JP2008540666A - イオンチャネルのモジュレーターとして有用なキノリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
Wang,D.W.,K.Yazawaら(1997)「Pharmacological targeting of long QT mutant sodium channels.」J Clin Invest 99(7):1714−20参照 Bowersox SS,Gadbois T,Singh T,Pettus M,Wang YX,Luther RR.1996.J Pharmacol Exp Ther 279:1243−9 Jain KK. 2000.Exp.Opin.Invest.Drugs 9:2403−10 Vanegas H,Schaible H.2000.Pain 85:9−18
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物が電位依存ナトリウムチャネルおよび/またはカルシウムチャネルの阻害剤として有用であることがわかっている。これらは式IA、式IB、式ICまたは式IDの化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
(I.本発明の化合物の一般的な記載)
一実施形態では、本発明は、式I−A、式I−B、式I−Cまたは式I−Dの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する:
Wは、ハロ、OR’、SR’、N(R’)2、CHF2、CH2FまたはCF3であり;
R1とR2とはそれらが結合している窒素原子とともに必要に応じて置換された飽和または部分的に不飽和の3〜8員単環を形成し、この単環は窒素、硫黄または酸素から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子をさらに含み;R1およびR2がともに形成した環は、それぞれ独立して1個以上の置換可能な炭素、窒素または硫黄原子でそれぞれのz個の独立した−R4で必要に応じて置換され、zは0〜5であり;
yは0〜5であり;
xは0〜5であり;
R3、R4およびR5はそれぞれ独立してQ−RXであり;Qは単結合またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、C1〜C6アルキリデン鎖である場合、Qの2個までの隣接しないメチレン単位は、必要に応じて独立して、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、−OP(O)(OR)−または−POR−と交換され;それぞれの場合にRXは独立して、−R’、ハロゲン、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2または−OPO(R’)2から選択され;
Rはそれぞれ独立して水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;
R’はそれぞれ独立して、水素であるか、または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の3〜8員単環、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の8〜12員二環であるか;またはRおよびR’、2個のR、または2個のR’はそれらが結合している原子とともに必要に応じて置換された飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の3〜12員単環または二環を形成し、この単環または二環は窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含む。〕
特定の実施形態では、以下の化合物は除外される。
(ii)式I−Bの化合物では、WがOHまたはOMeである場合、一緒になったR1およびR2は
(iii)式I−Bの化合物では、Wがクロロである場合、一緒になったR1およびR2は4−メチル−ピペラジン−1−イルではなく;
(iv)式I−Bの化合物では、Wが−NH2である場合、一緒になったR1およびR2はモルホリン−4−イルまたは2−(メトキシカルボニル)−ピロリジン−1−イルではなく;
(v)式I−Cの化合物では、WがOHまたはOMeである場合、一緒になったR1およびR2は
(vi)式I−Cの化合物では、Wがハロまたは−OMeである場合、一緒になったR1およびR2は4−メチル−ピペラジン−1−イルではなく;
(vii)式I−Dの化合物では、Wがハロである場合、一緒になったR1およびR2はピペリジン−1−イル、4−メトキシカルボニル−ピペリジン−1−イルまたはモルホリン−4−イルではなく;
(viii)式I−Dの化合物では、WがハロまたはOHである場合、一緒になったR1およびR2は4−メチル−ピペラジン−1−イルではない。〕
(2.化合物および定義)
本発明の化合物として上に一般的に述べられるものが挙げられ、本明細書中に開示される分類、副分類および種によってさらに説明される。本明細書で使用される場合、他に言及されない限り、以下の定義が適用される。本発明の目的のために、化学元素は、元素周期表、CAS、Handbook of Chemistry and Physics 第75版に従って同定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、「Organic Chemistry」(Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999)および「March’s Advanced Organic Chemistry」第5版、Smith,M.B.およびMarch,J.,John Wiley & Sons,New York編集:2001)に記載されており、これらの内容全体は本明細書に参考として組み込まれる。
本発明の一実施形態では、R1とR2とがアゼチジル環
G1は、−N−、−CH−NH−または−CH−CH2−NH−であり;
m1およびn1はそれぞれ独立して0〜3であり、ただし、m1+n1は2〜6であり;
p1は0〜2であり;
zは0〜4であり;
各RXXは、水素、C1〜6脂肪族基、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の3〜8員単環、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の8〜12員二環であり;RXXは、それぞれw1個の独立した−R11で必要に応じて置換され、w1は0〜3であり;
ただし、RXXが2個とも同時に水素ではなく;
RYYは、水素、−COR’、−CO2R’、−CON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−P(O)(OR’)2、−P(O)2OR’または−PO(R’)であり;
R11はそれぞれ独立してQ−RXであり;Qは単結合またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、C1〜C6アルキリデン鎖である場合、Qの2個までの隣接しないメチレン単位は、必要に応じて独立して、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、−OP(O)(OR)−または−POR−と交換され;RXはそれぞれ独立して、−R’、ハロゲン、=O、=NR’、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2または−OPO(R’)2から選択され;
Rはそれぞれ独立して水素であるか、または3個までの置換基を有するC1〜6脂肪族基であり;R’はそれぞれ独立して、水素、またはC1〜6脂肪族基、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の3〜8員単環、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の8〜12員二環であり、R’は4個までの置換基を有するか;またはRおよびR’、2個のR、または2個のR’はそれらが結合している原子とともに必要に応じて置換された飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の3〜12員単環または二環を形成し、この単環または二環は窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含む。〕
本発明の一実施形態では、1個のRXXが水素であり、他のRXXが水素ではない。
G3は−N−またはCHであり;
m2およびn2はそれぞれ独立して0〜3であり、ただし、m2+n2は2〜6であり;
p2は0〜2であり;ただし、G3がNである場合、p2は0ではなく;
q2は0または1であり;
zは0〜4であり;
Spは、単結合またはC1〜C6アルキリデンリンカーであり、C1〜C6アルキリデンリンカーである場合、2個までのメチレン単位は、必要に応じて独立して、−O−、−S−、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO2−、−OCO−、−NR’CO2−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−SO、−SO2−、−NR’−、−SO2NR’−、NR’SO2−または−NR’SO2NR’−と交換され;
環Bは、O、SまたはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または芳香族の4〜8員ヘテロ単環であり、環Bは、それぞれw個の独立した−R12で必要に応じて置換され、w2は0〜4であり;
R12はそれぞれ独立してQ−RXであり;Qは単結合またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、C1〜C6アルキリデン鎖である場合、Qの2個までの隣接しないメチレン単位は、必要に応じて独立して、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、−OP(O)(OR)−または−POR−と交換され;RXはそれぞれ独立して−R’、ハロゲン、=O、=NR’、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2または−OPO(R’)2から選択され;
Rはそれぞれ独立して水素であるか、または3個までの置換基を有するC1〜6脂肪族基であり;R’はそれぞれ独立して、水素、またはC1〜6脂肪族基、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の3〜8員単環、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の8〜12員二環であり、R’は4個までの置換基を有するか;またはRおよびR’、2個のR、または2個のR’はそれらが結合している原子とともに必要に応じて置換された飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の3〜12員単環または二環を形成し、この単環または二環は窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含む。〕
一実施形態では、G3がNである。または、G3がCHである。
(i)Spが単結合、Oまたは−O−CH2−であり;
(ii)p2が1であり;
(iii)Rが水素であり;
(iv)n2およびm2は両方とも同時に1または2である。
m3およびn3はそれぞれ独立して0〜3であり、ただし、m3+n3は2〜6であり;
zは0〜4であり;
Sp3は、−O−、−S−、−NR’−またはC1〜C6アルキリデンリンカーであり、C1〜C6アルキリデンリンカーである場合、2個までのメチレン単位は、必要に応じて独立して、−O−、−S−、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO2−、−OCO−、−NR’CO2−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−SO、−SO2−、−NR’−、−SO2NR’−、NR’SO2−または−NR’SO2NR’−と交換され、ただし、Sp3は炭素原子以外の原子を介してカルボニル基に結合しており;
環B3は、O、SまたはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または芳香族の4〜8員ヘテロ単環であり、環B3は、それぞれw個の独立した−R13で必要に応じて置換され、w3は0〜4であり;
R13はそれぞれ独立してQ−RXであり;Qは単結合またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、C1〜C6アルキリデン鎖である場合、Qの2個までの隣接しないメチレン単位は、必要に応じて独立して、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、−OP(O)(OR)−または−POR−と交換され;RXはそれぞれ独立して−R’、ハロゲン、=O、=NR’、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2または−OPO(R’)2から選択され;
Rはそれぞれ独立して水素であるか、または3個までの置換基を有するC1〜6脂肪族基であり;R’はそれぞれ独立して、水素、またはC1〜6脂肪族基、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の3〜8員単環、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の8〜12員二環であり、R’は4個までの置換基を有するか;またはRおよびR’、2個のR、または2個のR’はそれらが結合している原子とともに必要に応じて置換された飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の3〜12員単環または二環を形成し、この単環または二環は窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含む。〕
一実施形態では、Sp3が、−O−、−S−または−NR’−から選択される。または、Spが−O−である。または、Sp3が−O−CH2−である。別の実施形態では、Sp3が−NR’−である。または、Sp3が−NH−である。または、Sp3が−NH−CH2−である。
m4およびn4はそれぞれ独立して0〜3であり、ただし、m4+n4は2〜6であり;
p4は1〜2であり;
RYZはw4個の独立した−R14で必要に応じて置換されるC1〜C6脂肪族基であり、w4は0〜3であり;
R14はそれぞれ独立してQ−RXであり;Qは単結合またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、C1〜C6アルキリデン鎖である場合、Qの2個までの隣接しないメチレン単位は、必要に応じて独立して、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、−OP(O)(OR)−または−POR−と交換され;RXはそれぞれ独立して−R’、ハロゲン、=O、=NR’、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2または−OPO(R’)2から選択され;
Rはそれぞれ独立して水素であるか、または3個までの置換基を有するC1〜6脂肪族基であり;R’はそれぞれ独立して、水素、またはC1〜6脂肪族基、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の3〜8員単環、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の8〜12員二環であり、R’は4個までの置換基を有するか;またはRおよびR’、2個のR、または2個のR’はそれらが結合している原子とともに必要に応じて置換された飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の3〜12員単環または二環を形成し、この単環または二環は窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含む。〕
一実施形態では、p4が1である。または、p4が2である。
m4およびn4はそれぞれ独立して0〜3であり、ただし、m4+n4は2〜6であり;
p4は1〜2であり;
RYZはw4個の独立した−R14で必要に応じて置換されるC1〜C6脂肪族基であり、w4は0〜3であり;
RYZの2個までのメチレン単位が、−NR−、−O−、−CO2−、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−CO−、−SO2NR−または−NRSO2−と必要に応じて交換され、
R14はそれぞれ独立してQ−RXであり;Qは単結合またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、C1〜C6アルキリデン鎖である場合、Qの2個までの隣接しないメチレン単位は、必要に応じて独立して、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、−OP(O)(OR)−または−POR−と交換され;RXはそれぞれ独立して−R’、ハロゲン、=O、=NR’、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2または−OPO(R’)2から選択され;
Rはそれぞれ独立して水素であるか、または3個までの置換基を有するC1〜6脂肪族基であり;R’はそれぞれ独立して、水素、またはC1〜6脂肪族基、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の3〜8員単環、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の8〜12員二環であり、R’は4個までの置換基を有するか;またはRおよびR’、2個のR、または2個のR’はそれらが結合している原子とともに必要に応じて置換された飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の3〜12員単環または二環を形成し、この単環または二環は窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含む。〕
一実施形態では、p4が1である。または、p4が2である。
式IC−iの化合物は、以下のスキーム21に示されるように調製されてもよい。
(薬学的に受容可能な組成物)
上述のように、本発明は、電位依存ナトリウムイオンチャネルおよび/またはカルシウムチャネルの阻害剤である化合物を提供し、本化合物は、疾患、障害または状態を処置するのに有用であり、種々の疾患、障害または状態としては、限定されないが、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性の疼痛、または炎症性痛覚、関節炎、偏頭痛、群発頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身性の神経痛(general neuralgias)、てんかんまたはてんかん状態、神経変性障害、精神疾患、例えば、不安神経症および鬱病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群および失禁が挙げられる。従って、本発明の別の局面では、本明細書に記載のいずれかの化合物を含み、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを必要に応じて含む薬学的に受容可能な組成物が提供される。特定の実施形態では、これらの組成物は、必要に応じて1個以上の治療薬剤をさらに含む。
さらに別の局面では、有効量の化合物またはこの化合物を含む薬学的に受容可能な組成物を必要とする被検体に投与する工程を含む、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性の疼痛、または炎症性痛覚、関節炎、偏頭痛、群発頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身性の神経痛(general neuralgias)、てんかんまたはてんかん状態、神経変性障害、精神疾患、例えば、不安神経症および鬱病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、骨関節炎の疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根の疼痛、坐骨神経痛、背中の疼痛、頭部または頸部の疼痛、重症の疼痛または難治性の疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、手術後の疼痛または癌の疼痛を処置するか、または重篤度を軽減させる方法が提供される。特定の実施形態では、有効量の化合物または薬学的に受容可能な組成物を必要とする被検体に投与する工程を含む、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性の疼痛、または炎症性痛覚を処置するか、または重篤度を軽減させる方法が提供される。特定の他の実施形態では、有効量の化合物または薬学的に受容可能な組成物を必要とする被検体に投与する工程を含む、神経根の疼痛、坐骨神経痛、背中の疼痛、頭部の疼痛または頸部の疼痛を処置するか、または重篤度を軽減させる方法が提供される。さらに他の実施形態では、有効量の化合物または薬学的に受容可能な組成物を必要とする被検体に投与する工程を含む、重症の疼痛または難治性の疼痛、急性疼痛、手術後の疼痛、背中の疼痛、耳鳴りまたは癌の疼痛を処置するか、または重篤度を軽減させる方法が提供される。
(化合物のNaV阻害性能をアッセイする光学的方法)
本発明の化合物は、電位依存ナトリウムイオンチャネルのアンタゴニストとして有用である。試験化合物のアンタゴニスト性能を以下のように評価した。目的のNaVを発現する細胞をマイクロタイタープレートに入れた。インキュベーション時間経過後、膜電位に感受性の蛍光染料で細胞を染色した。試験化合物をマイクロタイタープレートに添加した。細胞を化学的手段または電気的手段によって刺激し、ブロックされていないチャネルからのNaVに依存する膜電位変化を誘発し、膜電位に感受性の染料で検出し、測定した。アンタゴニストは、刺激に応答して膜電位の応答が下がることで検出された。光学的な膜電位アッセイは、GonzalezおよびTsien(Gonzalez,J.E.およびR.Y.Tsien(1995)「Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells」 Biophys J 69(4):1272−80、およびGonzalez,J.E.およびR.Y.Tsien(1997)「Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer」Chem Biol 4(4):269−77を参照)に記載される電位感受性のFRETセンサーと、蛍光変化を測定するための装置、例えばVoltage/Ion Probe Reader(VIPR(登録商標))(Gonzalez,J.E.,K.Oadesら(1999)「Cell−based assays and instrumentation for screening ion−channel targets」Drug Discov Today 4(9):431−439を参照)とを組み合わせて使用した。
(細胞ハンドリングおよび染料ローディング)
VIPRでのアッセイ24時間前に、NaV1.2型電位依存NaVを内因的に発現するCHO細胞をポリリジンコーティングした96ウェルプレートに60,000細胞/ウェルで接種した。他のサブタイプについても、目的のNaVを発現する細胞株を類似の様式で処理した。
データを分析し、460nm〜580nmチャネルで測定してバックグラウンドを差し引いた発光強度を正規化した比率で報告した。各アッセイチャネルについてバックグラウンド強度を差し引いた。細胞を含まないアッセイウェルを同じ方法で同じ時間処理して発光強度を測定することによって バックグラウンド強度を得た。この応答は時間の関数であり、以下の式を用いて得た比率を用いて報告した。
Bath Solution #1:NaCl 160、KCl 4.5、CaCl2 2、MgCl2 1、HEPES 10、NaOHでpH7.4
Bath Solution #2 TMA−Cl 160、CaCl2 0.1、MgCl2 1、HEPES 10、KOHでpH7.4(最終K濃度 約5mM)
CC2−DMPE:DMSO中で5mMストック溶液として調製し、−20℃で保存。
CHO細胞を10% FBS(ウシ胎児血清、指定;GibcoBRL #16140−071)および1% Pen−Strep(ペニシリン−ストレプトマイシン;GibcoBRL #15140−122)を追加したDMEM(Dulbecco’s Modified Eagle Medium;GibcoBRL #10569−010)中で成長させた。細胞を通気口付キャップをしたフラスコ中、湿度90%、10%CO2で密集率100%になるまで成長させた。これをスケジュールに応じてトリプシン処理1:10または1:20によって分割し、次の分割の2〜3日前に成長させた。
光学膜電位法#2を用いてNaV1.3阻害活性を測定する方法について以下の実施例で示す。他のサブタイプについて、目的のNaVを発現する細胞株を同じように測定した。
100mg/mL Pluronic F−127(Sigma#P2443)、乾燥DMSO中
10mM DiSBAC2(3)(Aurora#00−100−010)、乾燥DMSO中
10mM CC2−DMPE(Aurora#00−100−008)、乾燥DMSO中
200mM ABSC1 H2O中
10mM HEPES (Gibco #15630−080)を追加したHank’s Balanced Salt Solution(Hyclone#SH30268.02)
(ローディングプロトコル)
2XCC2−DMPE=20μM CC2−DMPE:10mM CC2−DMPEを等量の10% pluronicとともにボルテックスし、10mM HEPESを含むHBSSを必要量加えてボルテックスした。各細胞プレートには2XCC2−DMPE 5mLが必要であった。洗浄した細胞を含有するウェルに2XCC2−DMPE 50μLを入れ、最終染色濃度を10μMにした。暗室でRTで細胞を30分間染色した。
アッセイバッファー#1
140mM NaCl、4.5mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES、10mM グルコース、pH7.40、330mOsm
Pluronicストック(1000倍):100mg/mL pluronic 127、乾燥DMSO中
Oxonolストック(3333倍):10mM DiSBAC2(3)、乾燥DMSO中
Coumarinストック(1000倍):10mM CC2−DMPE、乾燥DMSO中
ABSC1ストック(400倍):200mM ABSC1、水中
(アッセイプロトコル)
1.アッセイする各ウェルに電極を挿入または使用した。
データを分析し、460nm〜580nmチャネルで測定してバックグラウンドを差し引いた発光強度を正規化した比率で報告した。各アッセイチャネルについてバックグラウンド強度を差し引いた。細胞を含まないアッセイウェルを同じ方法で同じ時間処理して発光強度を測定することによって バックグラウンド強度を得た。この応答は時間の関数であり、以下の式を用いて得た比率を用いて報告した。
パッチクランプ電気生理学を使用して、後根神経節ニューロンでのナトリウムチャネルブロッカーの効力および選択性を評価した。ラットニューロンを後根神経節から分離し、NGF(50ng/ml)存在下2〜10日間培養した(培地は、B27、グルタミンおよび抗生物質を追加したNeurobasalAからなる)。小さな直径のニューロン(侵害受容器、直径8〜12μm)を目で見て同定し、微細なチップガラス電極を取り付け、この電極を増幅器に接続した(Axon Instruments)。「電圧固定」法を使用して、細胞を−60mVに保ち、化合物のIC50を評価した。さらに、「電流固定」法を使用して、電流注入に応答するブロッキング作用電位発生に対する化合物の効力を試験した。これらの実験結果から、化合物の効力プロフィールを定義した。
パッチクランプ技術の全細胞変化を用いてTTX耐性のナトリウム電流をDRG体細胞から記録した。Axopatch 200B増幅器(Axon Instruments)を用い、壁の厚いボロシリケートガラス電極(WPI;抵抗3〜4MΩ)を用いて室温(約22℃)で記録した。全細胞の構造が確立した後、記録前に約15分かけて細胞内でピペット溶液を平衡状態にした。電流は2〜5kHzの低域のみを通過させ、10kHzをデジタル処理で抽出した。直列抵抗を60〜70%に補正し、実験中に連続してモニタリングした。細胞内ピペット溶液と外部の記録溶液との間の液間電位(−7mV)はデータ分析には含まれない。重力によって駆動する高速灌流システム(SF−77;Warner Instruments)を用いて試験溶液を細胞に適用した。
細胞内溶液(mMで):Cs−F(130)、NaCl(10)、MgCl2(1)、EGTA(1.5)、CaCl2(0.1)、HEPES(10)、グルコース(2)、pH=7.42、290mOsm
細胞外溶液(mMで):NaCl(138)、CaCl2(1.26)、KCl(5.33)、KH2PO4(0.44)、MgCl2(0.5)、MgSO4(0.41)、NaHCO3(4)、Na2HPO4(0.3)、グルコース(5.6)、HEPES(10)、CdCl2(0.4)、NiCl2(0.1)、TTX(0.25x10−3)
(化合物のNaVチャネル阻害活性のための電流固定アッセイ)
細胞を全細胞構造でMultiplamp 700A増幅器(Axon Inst)を用いて電流固定した。ボロシリケートピペット(4〜5MOhm)を以下の液体で満たした(mMで):150 K−グルコネート、10 NaCl、0.1 EGTA、10 Hepes、2 MgCl2、(KOHでpH7.34に緩衝化)。細胞を以下の液体に浸した(mMで):140 NaCl、3 KCl、1 MgCl、1 CaClおよび10 Hepes)。ピペット電位をゼロにし、シールを作成した。液間電位は、取得時に補正しなかった。室温で記録した。
Claims (192)
- 式I−A、式I−B、式I−Cまたは式I−Dの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって:
Wは、ハロ、OR’、SR’、N(R’)2、CHF2、CH2FまたはCF3であり;
R1とR2とはそれらが結合している窒素原子とともに必要に応じて置換された飽和または部分的に不飽和の3〜8員単環を形成し、該単環は窒素、硫黄または酸素から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子をさらに含み;R1およびR2がともに形成した環は、それぞれ独立して1個以上の置換可能な炭素、窒素または硫黄原子でそれぞれのz個の独立した−R4で必要に応じて置換され、zは0〜5であり;
yは0〜5であり;
xは0〜5であり;
R3、R4およびR5はそれぞれ独立してQ−RXであり;Qは単結合またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、C1〜C6アルキリデン鎖である場合、Qの2個までの隣接しないメチレン単位は、必要に応じて独立して、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、−OP(O)(OR)−または−POR−と交換され;それぞれの場合にRXは独立して、−R’、ハロゲン、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2または−OPO(R’)2から選択され;
Rはそれぞれ独立して水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;
R’はそれぞれ独立して、水素であるか、または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の3〜8員単環、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の8〜12員二環であるか;またはRおよびR’、2個のR、または2個のR’はそれらが結合している原子とともに必要に応じて置換された飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の3〜12員単環または二環を形成し、この単環または二環は窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含み;
ただし、
(i)式I−Aの化合物では、一緒になったR1およびR2が4−エチル−ピペラジン−1−イルである場合、Wはクロロ、−OH、−OMeまたは−OCH2CH2OHではなく;
(ii)式I−Bの化合物では、WがOHまたはOMeである場合、一緒になったR1およびR2は
(iii)式I−Bの化合物では、Wがクロロである場合、一緒になったR1およびR2は4−メチル−ピペラジン−1−イルではなく;
(iv)式I−Bの化合物では、Wが−NH2である場合、一緒になったR1およびR2はモルホリン−4−イルまたは2−(メトキシカルボニル)−ピロリジン−1−イルではなく;
(v)式I−Cの化合物では、WがOHまたはOMeである場合、一緒になったR1およびR2は
vi)式I−Cの化合物では、Wがハロまたは−OMeである場合、一緒になったR1およびR2は4−メチル−ピペラジン−1−イルではなく;
(vii)式I−Dの化合物では、Wがハロである場合、一緒になったR1およびR2はピペリジン−1−イル、4−メトキシカルボニル−ピペリジン−1−イルまたはモルホリン−4−イルではなく;
(viii)式I−Dの化合物では、WがハロまたはOHである場合、一緒になったR1およびR2は4−メチル−ピペラジン−1−イルではない、化合物。 - R1とR2とが以下に示す環(ii)または(jj)を形成する、請求項1に記載の化合物であって:
G1は、−N−、−CH−NH−または−CH−CH2−NH−であり;
m1およびn1はそれぞれ独立して0〜3であり、ただし、m1+n1は2〜6であり;
p1は0〜2であり;
zは0〜4であり;
各RXXは、水素、C1〜6脂肪族基、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の3〜8員単環、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の8〜12員二環であり;RXXは、それぞれw1個の独立した−R11で必要に応じて置換され、w1は0〜3であり;
ただし、RXXが2個とも同時に水素ではなく;
RYYは、水素、−COR’、−CO2R’、−CON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−P(O)(OR’)2、−P(O)2OR’または−PO(R’)であり;
R11はそれぞれ独立してQ−RXであり;Qは単結合またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、C1〜C6アルキリデン鎖である場合、Qの2個までの隣接しないメチレン単位は、必要に応じて独立して、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、−OP(O)(OR)−または−POR−と交換され;RXはそれぞれ独立して、−R’、ハロゲン、=O、=NR’、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2または−OPO(R’)2から選択され;
Rはそれぞれ独立して水素であるか、または3個までの置換基を有するC1〜6脂肪族基であり;R’はそれぞれ独立して、水素、またはC1〜6脂肪族基、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の3〜8員単環、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の8〜12員二環であり、R’は4個までの置換基を有するか;またはRおよびR’、2個のR、または2個のR’はそれらが結合している原子とともに必要に応じて置換された飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の3〜12員単環または二環を形成し、この単環または二環は窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含む、化合物。 - 1個のRXXが水素であり、他のRXXが水素ではない、請求項10に記載の化合物。
- RXXが2個とも水素ではない、請求項10に記載の化合物。
- p1が0である、請求項10に記載の化合物。
- p1が1である、請求項10に記載の化合物。
- p1が2である、請求項10に記載の化合物。
- m1およびn1がそれぞれ1である、請求項10に記載の化合物。
- m1およびn1がそれぞれ2である、請求項10に記載の化合物。
- m1およびn1がそれぞれ3である、請求項10に記載の化合物。
- RXXがC1〜6脂肪族基であり、RXXがそれぞれw1個の独立した−R11で必要に応じて置換され、w1が0〜3である、請求項10〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- RXXがC1〜C6アルキル基であり、RXXがそれぞれw1個の独立した−R11で必要に応じて置換され、w1が0〜3である、請求項10〜19のいずれか1項に記載の化合物。
- RXXがC1〜C6アルキル基である、請求項10〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- RXXが窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の3〜8員単環、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の8〜12員二環であり、RXXがそれぞれw1個の独立した−R11で必要に応じて置換され、w1が0〜3である、請求項10に記載の化合物。
- RXXが、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の3〜8員単環であり、RXXがそれぞれw個の独立した−R11で必要に応じて置換され、w1が0〜3である、請求項10に記載の化合物。
- RXXが窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の8〜12員二環であり、RXXがそれぞれw個の独立した−R11で必要に応じて置換され、w1が0〜3である、請求項23に記載の化合物。
- RYYが、水素、−COR’、−CO2R’、−CON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−P(O)(OR’)2、−P(O)2OR’または−PO(R’)である、請求項10〜24のいずれか1項に記載の化合物。
- RYYが水素である、請求項25に記載の化合物。
- RYYが、−COR’、−CO2R’、−CON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−P(O)(OR’)2、−P(O)2OR’または−PO(R’)である、請求項25に記載の化合物。
- Rが水素である、請求項10〜27のいずれか1項に記載の化合物。
- RがC1〜C6アルキルである、請求項10〜27のいずれか1項に記載の化合物。
- Rが、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである、請求項10〜27のいずれか1項に記載の化合物。
- RYYが水素であり、1個のRXXが水素であり、他のRXXがC1〜C6アルキルである、請求項10に記載の化合物。
- p1が0であり、RYYが水素であり、1個のRXXが水素であり、他のRXXがC1〜C6アルキルである、請求項10に記載の化合物。
- RYYが水素であり、1個のRXXが水素であり、他のRXXがC1〜C6アルキルである、請求項10に記載の化合物。
- p1が0であり、RYYが水素であり、1個のRXXが水素であり、他のRXXがC1〜C6アルキルである、請求項10に記載の化合物。
- RXXがC1〜C6アルキルである、請求項35に記載の化合物。
- RXXが、メチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチルまたはt−ブチルである、請求項35に記載の化合物。
- R1とR2とが以下に示す環(kk)を形成する、請求項1に記載の化合物であって:
G3は−N−またはCHであり;
m2およびn2はそれぞれ独立して0〜3であり、ただし、m2+n2は2〜6であり;
p2は0〜2であり;ただし、G3がNである場合、p2は0ではなく;
q2は0または1であり;
zは0〜4であり;
Spは、単結合またはC1〜C6アルキリデンリンカーであり、C1〜C6アルキリデンリンカーである場合、2個までのメチレン単位は、必要に応じて独立して、−O−、−S−、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO2−、−OCO−、−NR’CO2−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−SO、−SO2−、−NR’−、−SO2NR’−、NR’SO2−または−NR’SO2NR’−と交換され;
環Bは、O、SまたはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または芳香族の4〜8員ヘテロ単環であり、環Bは、それぞれw個の独立した−R12で必要に応じて置換され、w2は0〜4であり;
R12はそれぞれ独立してQ−RXであり;Qは単結合またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、C1〜C6アルキリデン鎖である場合、Qの2個までの隣接しないメチレン単位は、必要に応じて独立して、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、−OP(O)(OR)−または−POR−と交換され;RXはそれぞれ独立して−R’、ハロゲン、=O、=NR’、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2または−OPO(R’)2から選択され;
Rはそれぞれ独立して水素であるか、または3個までの置換基を有するC1〜6脂肪族基であり;R’はそれぞれ独立して、水素、またはC1〜6脂肪族基、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の3〜8員単環、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の8〜12員二環であり、R’は4個までの置換基を有するか;またはRおよびR’、2個のR、または2個のR’はそれらが結合している原子とともに必要に応じて置換された飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の3〜12員単環または二環を形成し、この単環または二環は窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含む、化合物。 - G3がNである、請求項38に記載の化合物。
- G3がCHである、請求項38に記載の化合物。
- p2が0である、請求項38〜40のいずれか1項に記載の化合物。
- p2が1である、請求項38〜40のいずれか1項に記載の化合物。
- p2が2である、請求項38〜40のいずれか1項に記載の化合物。
- q2が0である、請求項38〜43のいずれか1項に記載の化合物。
- q2が1である、請求項38〜43のいずれか1項に記載の化合物。
- p2が1であり、q2が1である、請求項38に記載の化合物。
- G3がCHであり、p2が0であり、q2が1である、請求項38に記載の化合物。
- m2およびn2がそれぞれ1である、請求項38に記載の化合物。
- m2およびn2がそれぞれ2である、請求項38〜48のいずれか1項に記載の化合物。
- Spが−O−、−S−または−NR’−から選択される、請求項38〜49のいずれか1項に記載の化合物。
- Spが−O−である、請求項38〜50のいずれか1項に記載の化合物。
- Spが−NR’−である、請求項38〜50のいずれか1項に記載の化合物。
- Spが−NH−である、請求項38〜50のいずれか1項に記載の化合物。
- 環Bが、O、SまたはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または芳香族の4〜8員ヘテロ単環であり、環Bは、それぞれw2個の独立した−R12で必要に応じて置換され、w2は0〜4である、請求項38〜53のいずれか1項に記載の化合物。
- 環Bが、O、SまたはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む飽和の4〜8員ヘテロ単環であり、環Bは、それぞれw2個の独立した−R12で必要に応じて置換され、w2は0〜4である、請求項38〜54のいずれか1項に記載の化合物。
- 環Bが、O、SまたはNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む飽和の5〜6員ヘテロ単環であり、環Bは、それぞれw2個の独立した−R12で必要に応じて置換され、w2は0〜4である、請求項38〜55のいずれか1項に記載の化合物。
- w2が0である、請求項38〜56のいずれか1項に記載の化合物。
- 環Bがテトラヒドロフラニルである、請求項38〜57のいずれか1項に記載の化合物。
- Spが単結合、Oまたは−O−CH2−であり;p2が1であり;Rが水素であり;n2およびm2は両方とも同時に1または2である、請求項38に記載の化合物。
- Rが水素である、請求項38〜59のいずれか1項に記載の化合物。
- RがC1〜C6アルキルである、請求項60に記載の化合物。
- Rが、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである、請求項61に記載の化合物。
- 環Bが、O、SまたはNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む飽和の5〜6員ヘテロ単環であり、環Bは、それぞれw個の独立した−R12で必要に応じて置換され、w2は0〜4である、請求項63に記載の化合物。
- Rが水素である、請求項63〜64のいずれか1項に記載の化合物。
- Rが水素であり、環Bがテトラヒドロフラニルである、請求項65に記載の化合物。
- Spが単結合、−O−または−O−CH2−である、請求項63〜66のいずれか1項に記載の化合物。
- R1とR2とが以下に示す環(II)
式中、
m3およびn3はそれぞれ独立して0〜3であり、ただし、m3+n3は2〜6であり;
zは0〜4であり;
Sp3は、−O−、−S−、−NR’−またはC1〜C6アルキリデンリンカーであり、C1〜C6アルキリデンリンカーである場合、2個までのメチレン単位は、必要に応じて独立して、−O−、−S−、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO2−、−OCO−、−NR’CO2−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−SO、−SO2−、−NR’−、−SO2NR’−、NR’SO2−または−NR’SO2NR’−と交換され、ただし、Sp3は炭素原子以外の原子を介してカルボニル基に結合しており;
環B3は、O、SまたはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または芳香族の4〜8員ヘテロ単環であり、環B3は、それぞれw個の独立した−R13で必要に応じて置換され、w3は0〜4であり;
R13はそれぞれ独立してQ−RXであり;Qは単結合またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、C1〜C6アルキリデン鎖である場合、Qの2個までの隣接しないメチレン単位は、必要に応じて独立して、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、−OP(O)(OR)−または−POR−と交換され;RXはそれぞれ独立して−R’、ハロゲン、=O、=NR’、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2または−OPO(R’)2から選択され;
Rはそれぞれ独立して水素であるか、または3個までの置換基を有するC1〜6脂肪族基であり;R’はそれぞれ独立して、水素、またはC1〜6脂肪族基、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の3〜8員単環、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の8〜12員二環であり、R’は4個までの置換基を有するか;またはRおよびR’、2個のR、または2個のR’はそれらが結合している原子とともに必要に応じて置換された飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の3〜12員単環または二環を形成し、この単環または二環は窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含む、化合物。 - Sp3が、−O−、−S−または−NR’−から選択される、請求項68に記載の化合物。
- Sp3が−O−である、請求項68または69に記載の化合物。
- Sp3が−O−CH2−である、請求項68に記載の化合物。
- Sp3が−NR’−である、請求項69に記載の化合物。
- Sp3が−NH−である、請求項69に記載の化合物。
- Sp3が−NH−CH2−である、請求項68に記載の化合物。
- m3およびn3がそれぞれ1である、請求項68〜74のいずれか1項に記載の化合物。
- m3およびn3が2である、請求項75に記載の化合物。
- 環B3が、O、SまたはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または芳香族の4〜8員ヘテロ単環であり、環B3は、それぞれw個の独立した−R13で必要に応じて置換され、w3は0〜4である、請求項68〜76のいずれか1項に記載の化合物。
- 環B3が、O、SまたはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む飽和の4〜8員ヘテロ単環であり、環B3は、それぞれw個の独立した−R13で必要に応じて置換され、w3は0〜4である、請求項77に記載の化合物。
- 環B3が、O、SまたはNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む飽和の5〜6員ヘテロ単環であり、環B3は、それぞれw個の独立した−R13で必要に応じて置換され、w3は0〜4である、請求項68〜76のいずれか1項に記載の化合物。
- w3が0である、請求項68〜79のいずれか1項に記載の化合物。
- 環B3がテトラヒドロフラニルである、請求項68〜80のいずれか1項に記載の化合物。
- Sp3が単結合、Oまたは−O−CH2−であり;Rが水素であり;n3およびm3が両方とも同時に1または2である、請求項68に記載の化合物。
- Rが水素である、請求項68〜82のいずれか1項に記載の化合物。
- RがC1〜C6アルキルである、請求項68〜82のいずれか1項に記載の化合物。
- Rが、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである、請求項84に記載の化合物。
- zが0である、請求項68〜85のいずれか1項に記載の化合物。
- 環B3が、O、SまたはNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む飽和の5〜6員ヘテロ単環であり、環B3は、それぞれw3個の独立した−R13で必要に応じて置換され、wは0〜4である、請求項68〜76のいずれか1項に記載の化合物。
- R1とR2とが以下に示す環(mm)
式中、
m4およびn4はそれぞれ独立して0〜3であり、ただし、m4+n4は2〜6であり;
p4は1〜2であり;
RYZはw4個の独立した−R14で必要に応じて置換されるC1〜C6脂肪族基であり、w4は0〜3であり;
R14はそれぞれ独立してQ−RXであり;Qは単結合またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、C1〜C6アルキリデン鎖である場合、Qの2個までの隣接しないメチレン単位は、必要に応じて独立して、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、−OP(O)(OR)−または−POR−と交換され;RXはそれぞれ独立して−R’、ハロゲン、=O、=NR’、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2または−OPO(R’)2から選択され;
Rはそれぞれ独立して水素であるか、または3個までの置換基を有するC1〜6脂肪族基であり;R’はそれぞれ独立して、水素、またはC1〜6脂肪族基、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の3〜8員単環、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の8〜12員二環であり、R’は4個までの置換基を有するか;またはRおよびR’、2個のR、または2個のR’はそれらが結合している原子とともに必要に応じて置換された飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の3〜12員単環または二環を形成し、この単環または二環は窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含む、化合物。 - p4が1である、請求項88に記載の化合物。
- p4が2である、請求項89に記載の化合物。
- m4およびn4がそれぞれ1である、請求項87〜90のいずれか1項に記載の化合物。
- m4およびn4がそれぞれ2である、請求項87〜90のいずれか1項に記載の化合物。
- m4およびn4がそれぞれ3である、請求項87〜90のいずれか1項に記載の化合物。
- RYZがw4個の独立した−R14で必要に応じて置換されるC1〜C6アルキルであり、w4が0〜3である、請求項88〜93のいずれか1項に記載の化合物。
- RYZがw4個の独立した−R14で必要に応じて置換されるC1〜C4アルキル基であり、w4が0〜3である、請求項94に記載の化合物。
- RYがC1〜C6アルキル基である、請求項94に記載の化合物。
- Rが水素である、請求項87〜96のいずれか1項に記載の化合物。
- RがC1〜C6アルキルである、請求項87〜96のいずれか1項に記載の化合物。
- Rがメチル、エチル、プロピルまたはブチルである、請求項98に記載の化合物。
- G1が−N−である、請求項100に記載の化合物。
- G1が−CH−NH−である、請求項100に記載の化合物。
- G1が−CH−CH2−NH−である、請求項100に記載の化合物。
- RYYが水素であり、1個のRXXが水素であり、他のRXXがC1〜C6アルキルである、請求項100〜103のいずれか1項に記載の化合物。
- p4が0であり、RYYは水素であり、1個のRXXが水素であり、他のRXXがC1〜C6アルキルである、請求項100〜104のいずれか1項に記載の化合物。
- RYYが水素であり、1個のRXXが水素であり、他のRXXがC1〜C6アルキルである、請求項106に記載の化合物。
- p4が0であり、RYYは水素であり、1個のRXXが水素であり、他のRXXがC1〜C6アルキルである、請求項100〜107のいずれか1項に記載の化合物。
- WがOR’である、請求項1〜108のいずれか1項に記載の化合物。
- WがOHである、請求項109に記載の化合物。
- WがSR’である、請求項1〜108のいずれか1項に記載の化合物。
- WがSHである、請求項111に記載の化合物。
- WがN(R’)2である、請求項1〜108のいずれか1項に記載の化合物。
- WがNHR’である、請求項113に記載の化合物。
- WがNH2である、請求項114に記載の化合物。
- WがCHF2またはCH2Fである、請求項1〜108のいずれか1項に記載の化合物。
- WがCHF2である、請求項116に記載の化合物。
- WがCH2Fである、請求項116に記載の化合物。
- zが0〜5である、請求項1〜118のいずれか1項に記載の化合物。
- zが1〜3である、請求項119に記載の化合物。
- zが1〜2である、請求項120に記載の化合物。
- zが1である、請求項121に記載の化合物。
- R4が独立して、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、COR’、−NHCOOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2であるか、C1〜C6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、環状脂肪族、ヘテロ環状脂肪族、アリールC1〜C6アルキル、ヘテロアリールC1〜C6アルキル、環状脂肪族C1〜C6アルキルまたはヘテロ環状脂肪族C1〜C6アルキルから選択される必要に応じて置換された基である、請求項1〜122のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が独立して、Cl、Br、F、CF3、CH3、−CH2CH3、CN、−COOH、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2(CH2)3CH3、−SO2CH(CH3)2、−SO2N(CH3)2、−SO2CH2CH3、−C(O)OCH2CH(CH3)2、−C(O)NHCH2CH(CH3)2、−NHCOOCH3、−C(O)C(CH3)3、−COO(CH2)2CH3、−C(O)NHCH(CH3)2、−C(O)CH2CH3であるか、または−ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル、モルホリノ、C1〜4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−CH2シクロヘキシル、ピリジル、−CH2ピリジルまたは−CH2チアゾリルから選択される必要に応じて置換された基である、請求項123に記載の化合物。
- 一緒になったR1およびR2が、必要に応じて置換されたアゼチジン−1−イル(aa)であり、zが1または2であり、R4の少なくとも1個がそれぞれ−NRSO2R’、−NRCOOR’または−NRCOR’である、請求項1に記載の化合物。
- 一緒になったR1およびR2が、必要に応じて置換されたアゼチジン−1−イル(aa)であり、zが1であり、R4が−NRSO2R’である、請求項125に記載の化合物。
- 一緒になったR1およびR2が、必要に応じて置換されたアゼチジン−1−イル(aa)であり、zが1であり、R4が−NRCOOR’である、請求項125に記載の化合物。
- 一緒になったR1およびR2が、必要に応じて置換されたアゼチジン−1−イル(aa)であり、zが1であり、R4が−NRCOR’である、請求項125に記載の化合物。
- 一緒になったR1およびR2が、必要に応じて置換されたピロリジン−1−イル(bb)であり、zが1または2であり、R4が、Cl、Br、F、CF3、CH3、−CH2CH3、−OR’または−CH2OR’である、請求項125に記載の化合物。
- 一緒になったR1およびR2が、必要に応じて置換されたピペリジン−1−イル(cc)であり、zが1または2であり、R4の少なくとも1個がそれぞれCl、Br、F、CF3、CH3、−CH2CH3、−OR’または−CH2OR’、−NRSO2R’、−NRCOOR’または−OCON(R’)2である、請求項125に記載の化合物。
- 一緒になったR1およびR2が、必要に応じて置換されたピペリジン−1−イル(cc)であり、zが1であり、R4が、F、CF3、CH3、−CH2CH3、−OR’または−CH2OR’である、請求項125に記載の化合物。
- 一緒になったR1およびR2が、必要に応じて置換されたピペリジン−1−イル(cc)であり、zが1であり、R4が−NRSO2R’である、請求項125に記載の化合物。
- 一緒になったR1およびR2が、必要に応じて置換されたピペリジン−1−イル(cc)であり、zが1であり、R4が−NRCOOR’である、請求項125に記載の化合物。
- 一緒になったR1およびR2が、必要に応じて置換されたピペラジン−1−イル(dd)であり、zが1または2であり、R4の少なくとも1個がそれぞれ−SOR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−COR’または−COOR’である、請求項1に記載の化合物。
- 一緒になったR1およびR2が、必要に応じて置換されたピペラジン−1−イル(dd)であり、zが1であり、R4が−SOR’である、請求項134に記載の化合物。
- 一緒になったR1およびR2が、必要に応じて置換されたピペラジン−1−イル(dd)であり、zが1であり、R4が−COOR’である、請求項134に記載の化合物。
- 一緒になったR1およびR2が、必要に応じて置換されたピペラジン−1−イル(dd)であり、zが1であり、R4が−CON(R’)2である、請求項134に記載の化合物。
- 一緒になったR1およびR2が、必要に応じて置換されたピペラジン−1−イル(dd)であり、zが1であり、R4が−SO2N(R’)2である、請求項134に記載の化合物。
- 一緒になったR1およびR2が、必要に応じて置換されたピペラジン−1−イル(dd)であり、zが1であり、R4が−COR’である、請求項134に記載の化合物。
- 一緒になったR1およびR2が、必要に応じて置換されたモルホリン−1−イル(ee)またはチオモルホリン−1−イル(ff)であり、zが1または2であり、R4の少なくとも1個がそれぞれ−SOR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−COR’または−COOR’である、請求項1に記載の化合物。
- 一緒になったR1およびR2が、必要に応じて置換されたモルホリン−1−イル(ee)またはチオモルホリン−1−イル(ff)であり、zが1であり、R4が−SOR’である、請求項140に記載の化合物。
- 一緒になったR1およびR2が、必要に応じて置換されたモルホリン−1−イル(ee)またはチオモルホリン−1−イル(ff)であり、zが1であり、R4が−COOR’である、請求項140に記載の化合物。
- 一緒になったR1およびR2が、必要に応じて置換されたモルホリン−1−イル(ee)またはチオモルホリン−1−イル(ff)であり、zが1であり、R4が−CON(R’)2である、請求項140に記載の化合物。
- 一緒になったR1およびR2が、必要に応じて置換されたモルホリン−1−イル(ee)またはチオモルホリン−1−イル(ff)であり、zが1であり、R4が−SO2N(R’)2である、請求項140に記載の化合物。
- 一緒になったR1およびR2が、必要に応じて置換されたモルホリン−1−イル(ee)またはチオモルホリン−1−イル(ff)であり、zが1であり、R4が−COR’である、請求項140に記載の化合物。
- 一緒になったR1およびR2が、必要に応じて置換されたアゼパン−1−イル(gg)であり、zが1または2であり、R4の少なくとも1個がそれぞれ−SOR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−COR’または−COOR’である、請求項1に記載の化合物。
- 一緒になったR1およびR2が、必要に応じて置換されたアゼパン−1−イル(gg)であり、zが1であり、R4が−SOR’である、請求項146に記載の化合物。
- 一緒になったR1およびR2が、必要に応じて置換されたアゼパン−1−イル(gg)であり、zが1であり、R4が−COOR’である、請求項146に記載の化合物。
- 一緒になったR1およびR2が、必要に応じて置換されたアゼパン−1−イル(gg)であり、zが1であり、R4が−CON(R’)2である、請求項146に記載の化合物。
- 一緒になったR1およびR2が、必要に応じて置換されたアゼパン−1−イル(gg)であり、zが1であり、R4が−SO2N(R’)2である、請求項146に記載の化合物。
- 一緒になったR1およびR2が、必要に応じて置換されたアゼパン−1−イル(gg)であり、zが1であり、R4が−COR’である、請求項146に記載の化合物。
- 一緒になったR1およびR2が、必要に応じて置換されたアゾカン−1−イル(hh)であり、zが1または2であり、R4の少なくとも1個がそれぞれ−SOR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−COR’または−COOR’である、請求項1に記載の化合物。
- 一緒になったR1およびR2が、必要に応じて置換されたアゾカン−1−イル(hh)であり、zが1であり、R4が−SOR’である、請求項152に記載の化合物。
- 一緒になったR1およびR2が、必要に応じて置換されたアゾカン−1−イル(hh)であり、zが1であり、R4が−COOR’である、請求項152に記載の化合物。
- 一緒になったR1およびR2が、必要に応じて置換されたアゾカン−1−イル(hh)であり、zが1であり、R4が−CON(R’)2である、請求項152に記載の化合物。
- 一緒になったR1およびR2が、必要に応じて置換されたアゾカン−1−イル(hh)であり、zが1であり、R4が−SO2N(R’)2である、請求項152に記載の化合物。
- 一緒になったR1およびR2が、必要に応じて置換されたアゾカン−1−イル(hh)であり、zが1であり、R4が−COR’である、請求項152に記載の化合物。
- yが0〜5である、請求項124〜157のいずれか1項に記載の化合物。
- yが0である、請求項158に記載の化合物。
- yが1〜3である、請求項158に記載の化合物。
- yが1〜2である、請求項160に記載の化合物。
- yが1である、請求項161に記載の化合物。
- R5が独立して、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、−S(O)2N(R’)2、−OCOR’、−COR’、−CO2R’、−OCON(R’)2、−NR’SO2R’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2、−OPO(R’)2であるか、またはC1〜C6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、環状脂肪族、ヘテロ環状脂肪族、アリールC1〜C6アルキル、ヘテロアリールC1〜C6アルキル、環状脂肪族C1〜C6アルキルまたはヘテロ環状脂肪族C1〜C6アルキルから選択される必要に応じて置換された基である、請求項124〜162のいずれか1項に記載の化合物。
- R5が独立して、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、−COOH、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2NHC(CH3)2、−OCOC(CH3)3、−OCOCH2C(CH3)3、−O(CH2)2N(CH3)2、4−CH3−ピペラジン−1−イル、OCOCH(CH3)2、OCO(シクロペンチル)、−COCH3、必要に応じて置換されたフェノキシまたは必要に応じて置換されたベンジルオキシである、請求項163に記載の化合物。
- R5がFである、請求項164に記載の化合物。
- R5がOR’である、請求項163に記載の化合物。
- R5がOHである、請求項166に記載の化合物。
- R3が水素である、請求項168に記載の化合物。
- xが1であり、R3がX−RQである、請求項168に記載の化合物。
- XがC1〜C6アルキリデンである、請求項170に記載の化合物。
- XがC1〜C4アルキリデンである、請求項170に記載の化合物。
- Xが−CH2−である、請求項170に記載の化合物。
- RQが、独立して、−R’、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2または−OPO(R’)2から選択される、請求項170に記載の化合物。
- RQがR’である、請求項174に記載の化合物。
- R5が水素である、請求項170に記載の化合物。
- R3がそれぞれ、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、COR’、−NHCOOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2であるか、またはC1〜C6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、環状脂肪族、ヘテロ環状脂肪族、アリールC1〜C6アルキル、ヘテロアリールC1〜C6アルキル、環状脂肪族C1〜C6アルキルまたはヘテロ環状脂肪族C1〜C6アルキルから選択される必要に応じて置換された基である、請求項170に記載の化合物。
- R3がそれぞれ、Cl、Br、F、CF3、−OCF3、Me、Et、CN、−COOH、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−NHCOCH(CH3)2、−SO2NH2、−CONH(シクロプロピル)、−CONHCH3、−CONHCH2CH3であるか、または−ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルまたはベンジルオキシから選択される必要に応じて置換された基である、請求項177に記載の化合物。
- R3がそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、必要に応じて置換されたC1〜C6アルキル、OR’、N(R’)2、CON(R’)2またはNRCOR’である、請求項177に記載の化合物。
- 各R3が独立して、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、−CONH(シクロプロピル)、−OCH3、−NH2、−OCH2CH3または−CNである、請求項179に記載の化合物。
- R3が、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−CONHCH3、−CONHCH2CH3、−CONH(シクロプロピル)、−OCH3、−NH2、−OCH2CH3または−CNから選択される、請求項182に記載の化合物。
- R3が、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−F、−CF3、−OCF3、−OCH3または−OCH2CH3から選択される、請求項183に記載の化合物。
- R3が−CON(R’)2または−NRCOR’である、請求項170に記載の化合物。
- 請求項1〜185のいずれか1項に記載の化合物と薬学的に受容可能なアジュバントまたはキャリアとを含む、薬学的組成物。
- 有効量の請求項186に記載の組成物を患者に投与する工程を含む、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性の疼痛、または炎症性痛覚、関節炎、偏頭痛、群発頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身性の神経痛、てんかんまたはてんかん状態、神経変性障害、精神疾患、例えば、不安神経症および鬱病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、骨関節炎の疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根の疼痛、坐骨神経痛、背中の疼痛、頭部または頸部の疼痛、重症の疼痛または難治性の疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、手術後の疼痛または癌の疼痛から選択される疾患、障害または状態を処置するか、または重篤度を軽減させる方法。
- 前記疾患、障害または状態が、電位依存ナトリウムチャネルの活性化または過剰な活性化に関与すると考えられるものである、請求項187に記載の方法。
- 前記疾患、障害または状態が、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性の疼痛または炎症性痛覚である、請求項188に記載の方法。
- 前記疾患、障害または状態が、神経根の疼痛、坐骨神経痛、背中の疼痛、頭部の疼痛または頸部の疼痛である、請求項188に記載の方法。
- 前記疾患、障害または状態が、重症の疼痛または難治性の疼痛、急性疼痛、手術後の疼痛、背中の疼痛または癌の疼痛である、請求項188に記載の方法。
- 前記疾患が、大腿癌の疼痛;非悪性慢性の骨の疼痛;関節リウマチ;骨関節炎;脊髄狭窄症;神経因性の腰の疼痛;神経因性の腰の疼痛;筋筋膜疼痛症候群;線維筋痛;側頭骨顎関節痛;慢性内臓痛(腹部を含む);膵臓の疼痛;IBS疼痛;慢性の頭部の疼痛;偏頭痛;緊張性頭痛(群発頭痛を含む);慢性神経因性の疼痛(ヘルペス後神経痛を含む);糖尿病性神経障害;HIV関連ニューロパシー;三叉神経痛;シャルコー・マリー・ツース(Charcot−Marie Tooth)ニューロパシー;遺伝性感覚性ニューロパシー;末梢神経損傷;痛みを伴う神経腫;異所性の近位および遠位の放出;神経根障害;化学療法による神経因性の疼痛;放射線治療による神経因性の疼痛;乳腺切除術後の疼痛;中心性疼痛;脊髄損傷の疼痛;卒中後の疼痛;視床痛;複合性局所疼痛症候群;幻想痛;難治性の疼痛;急性疼痛、急性の術後疼痛;急性の筋骨格系疼痛;関節の疼痛;機械的な腰の疼痛;頸部の疼痛;腱炎;怪我/運動による疼痛;急性内臓痛(腹部疼痛を含む);腎盂腎炎;虫垂炎;胆嚢炎;腸閉塞;ヘルニアなど;胸部の疼痛(心臓の疼痛を含む);骨盤痛、腎疝痛、急性分娩痛(陣痛を含む);帝王切開術による疼痛;急性の炎症、火傷および外傷による疼痛;急性間欠性の疼痛(子宮内膜症を含む);急性帯状疱疹による疼痛;鎌状赤血球貧血;急性膵炎;突出痛;口腔顔面痛(静脈洞炎による疼痛、歯の疼痛を含む);多発性硬化症(MS)による疼痛;鬱病中の疼痛;ハンセン病による疼痛;ベーチェット病による疼痛;有痛脂肪症;静脈炎による疼痛;ギラン・バレー病による疼痛;痛む脚と動く足趾症候群;ハグルンド症候群;肢端紅痛症による疼痛;ファブリー病による疼痛;膀胱および泌尿生殖器の疾患(尿失禁を含む);過活動膀胱;痛みを伴う膀胱症候群;間質性膀胱炎(IC);または前立腺炎から選択される、請求項188に記載の方法。
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