JP2009507851A - 電位型イオンチャネルの調節因子としての二環式誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、米国仮特許出願第60/715,980号(2005年9月9日出願)に基づく、米国特許法第119条(e)の下における利益を主張し、上の出願の内容全体は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
本発明は、イオンチャネルの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物および様々な障害の治療において前記組成物を使用する方法をさらに提供する。
Naチャネルは、ニューロンおよび筋細胞などのすべての興奮性細胞内での活動電位発生の中心である。Naチャネルは、脳、消化管の平滑筋、骨格筋、末梢神経系、脊髄および気道を含む興奮性組織内で重要な役割を果たす。そのようなものとして、Naチャネルは、てんかん(非特許文献1を参照)、疼痛(非特許文献2および非特許文献3を参照)、筋緊張症(非特許文献4および非特許文献5を参照)、運動失調症(非特許文献6を参照)、多発性硬化症(非特許文献7および非特許文献8を参照)、過敏性腸(非特許文献9および非特許文献10を参照)、尿失禁および内臓痛(非特許文献11を参照)、ならびに不安および抑うつなどの数々の精神的機能障害(非特許文献12を参照)などの様々な疾患状態において重要な役割を果たす。
Moulard,B.およびD.Bertrand、「Epilepsy and sodium channel blockers」2002年、Expert Opin.Ther.Patents 12(1):85−91 Waxman,S.G.,S.Dib−Hajjら、「Sodium channels and pain」1999年、Proc Natl Acad Sci USA 96(14):7635−9 Waxman,S.G.,T.R.Cumminsら、「Voltage−gated sodium channels and the molecular pathogenesis of pain:a review」2000年、J Rehabil Res Dev 37(5):517−28 Meola,G.and V.Sansone「Therapy in myotonic disorders and in muscle channelopathies」2000年」Neurol Sci 21(5):S953−61 Mankodi,A.およびC.A.Thornton「Myotonic syndromes」2002年、Curr Opin Neurol 15(5):545−52 Meisler,M.H.,J.A.Kearneyら、「Mutations of voltage−gated sodium channels in movement disorders and epilepsy」2002年、Novartis Found Symp 241:72−81 Black,J.A.,S.Dib−Hajjら、「Sensory neuron−specific sodium channel SNS is abnormally expressed in the brains of mice with experimental allergic encephalomyelitis and humans with multiple sclerosis」2000年、Proc Natl Acad Sci USA 97(21):11598−602 Renganathan,M.,M.Gelderblomら、「Expression of Na(v)1.8 sodium channels perturbs the firing patterns of cerebellar purkinje cells」2003年、Brain Res 959(2):235−42 Su,X.,R.E.Wachtelら、「Capsaicin sensitivity and voltage−gated sodium currents in colon sensory neurons from rat dorsal root ganglia」1999年、Am J Physiol 277(6 Pt 1):G1180−8 Laird,J.M.,V.Souslovaら、「Deficits in visceral pain and referred hyperalgesia in Nav1.8(SNS/PN3)−null mice」2002年、J Neurosci 22(19):8352−6 Yoshimura,N.,S.Sekiら、「The involvement of the tetrodotoxin−resistant sodium channel Na(v)1.8(PN3/SNS)in a rat model of visceral pain」2001年、J Neurosci 21(21):8690−6 Hurley,S.C.「Lamotrigine update and its use in mood disorders」2002年、Ann Pharmacother 36(5):860−73 Goldin,A.L.「Resurgence of sodium channel research」2001年、Annu Rev Physiol 63:871−94 Noda,M.,H.Suzukiら、「A single point mutation confers tetrodotoxin and saxitoxin insensitivity on the sodium channel II」1989年、FEBS Lett 259(1):213−6 Goldin,A.L.「Resurgence of sodium channel research」2001年、Annu Rev Physiol 63:871−94 Khasar,S.G.,M.S.Goldら「A tetrodotoxin−resistant sodium current mediates inflammatory pain in the rat」1998年、Neurosci Lett 256(1):17−20 Akopian,A.N.,V.Souslovaら、「The tetrodotoxin−resistant sodium channel SNS has a specialized function in pain pathways」1999年、Nat Neurosci 2(6):541−8 Akopian,A.N.,L.Sivilottiら、「A tetrodotoxin−resistant voltage−gated sodium channel expressed by sensory neurons」1996年、Nature 379(6562):257−62 Lai,J.,M.S.Goldら、「Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin−resistant sodium channel,NaV1.8」2002年、Pain 95(1−2):143−52 Lai,J.,J.C.Hunterら、「Blockade of neuropathic pain by antisense targeting of tetrodotoxin−resistant sodium channels in sensory neurons」2000年、Methods Enzymol 314:201−13 Dib−Hajj,S.D.,J.Fjellら、「Plasticity of sodium channel expression in DRG neurons in the chronic constriction injury model of neuropathic pain.」1999年、Pain 83(3):591−600 Cummins,T.R.,F.Agliecoら、「Nav1.3 sodium channels:rapid repriming and slow closed−state inactivation display quantitative differences after expression in a mammalian cell line and in spinal sensory neurons」2001年、J Neurosci 21(16):5952−61 Fang,X.,L.Djouhriら、「The presence and role of the tetrodotoxin−resistant sodium channel Na(v)1.9(NaN)in nociceptive primary afferent neurons.」2002年、J Neurosci 22(17):7425−33 Dib−Hajj,S.,J.A.Blackら、「NaN/Nav1.9:a sodium channel with unique properties」2002年、Trends Neurosci 25(5):253−9 Kretschmer,T.,L.T.Happelら、「Accumulation of PN1 and PN3 sodium channels in painful human neuroma−evidence from immunocytochemistry」2002年、Acta Neurochir(Wien)144(8):803−10;discussion 810 Klugbauer,N.,L.Lacinovaら、「Structure and functional expression of a new member of the tetrodotoxin−sensitive voltage−activated sodium channel family from human neuroendocrine cells」1995年、Embo J 14(6):1084−90 Westenbroek RE,Hoskins L,Catterall WA,1998年、J Neurosci 18:6319−30 Cizkova D,Marsala J,Lukacova N,Marsala M,Jergova Sら、2002年、Exp Brain Res 147:456−63
現在では、本発明の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な組成物は、電位型ナトリウムチャネルおよびカルシウムチャネルの阻害剤として有用であることが見いだされている。これらの化合物は、一般式I:
1つの実施形態では、本発明は、電位型ナトリウムチャネルおよびカルシウムチャネルの阻害剤として有用である式I:
式中、
XおよびWの1つはNもしくはCHであり、XおよびWのもう1つはCHである;
環Zは、O、S、N、もしくはNHから選択された少なくとも1つの環状ヘテロ原子を有する5〜7員の不飽和もしくは芳香族環であるが、このときZは、RZのzまでの存在で必要に応じて置換される;
zは、0〜4である;
各RZは、R1、R2、R3、R4、もしくはR5から独立して選択される;
SO2基は、第1もしくは第2のいずれかの炭素に結合している;
WおよびXを含有する環は、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OR6、SR6、S(O)R2、SO2R2、NH2、N(R2)2、COOR2、もしくはC1−C6直鎖状もしくは分枝状アルキリジン鎖から選択された4つまでの置換基で必要に応じて置換されており、このとき前記アルキリジンの2つまでの非隣接メチレン単位は、任意かつ独立して−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR2−、−CONR2NR2−、−CO2−、−OCO−、−NR2CO2−、−O−、−NR2CONR2−、−OCONR2−、−NR2NR2、−NR2NR2CO−、−NR2CO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR2−、−SO2NR2−、NR2SO2−、もしくは−NR2SO2NR2−で置換される;
Qは結合である、またはC1−C6直鎖状もしくは分枝状アルキリジン鎖であるが、このときQの2つまでの非隣接メチレン単位は、任意かつ独立して−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR2−、−CONR2NR2−、−CO2−、−OCO−、−NR2CO2−、−O−、−NR2CONR2−、−OCONR2−、−NR2NR2、−NR2NR2CO−、−NR2CO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR2−、−SO2NR2−、NR2SO2−、−NR2SO2NR2−、またはスピロシクロアルキレン成分で置換される;
RQは、C1−6脂肪族基、O、S、N、もしくはNHから独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和単環式環、またはO、S、N、もしくはNHから独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜12員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和二環式環系である;
このときRQは、R1、R2、R3、R4、もしくはR5から選択された4つまでの置換基で必要に応じて置換される;
RMおよびRNは、独立してR2である;
R1は、オキソ、=NN(R6)2、=NN(R7)2、=NN(R6R7)、R6、もしくは(CH2)n−Yである;
nは、0、1、もしくは2である;
Yは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6、もしくはOR6である;または
隣接環原子上の2つのR1は、一緒に、1,2−メチレンジオキシもしくは1,2−エチレンジオキシを形成する;
R2は、水素もしくはC1−C6脂肪族であるが、このとき各R2は、R1、R4、もしくはR5から独立して選択される2つまでの置換基で必要に応じて置換される;
R3は、R1、R2、R4、もしくはR5から独立して選択される3つまでの置換基で必要に応じて置換されたC3−C8脂環式、C6−C10アリール、C3−C8複素環式、もしくはC5−C10ヘテロアリール環である;
R4は、OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、OP(O)(OR6)2、OP(O)(OR5)2、OP(O)(OR6)(OR5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、N(OR5)R6、P(O)(OR6)N(R6)2、P(O)(OR6)N(R5R6)、P(O)(OR6)N(R5)2、P(O)(OR5)N(R5R6)、P(O)(OR5)N(R6)2、P(O)(OR5)N(R5)2、P(O)(OR6)2、P(O)(OR5)2、もしくはP(O)(OR6)(OR5)である;
R5は、3つまでのR1置換基で必要に応じて置換されたC3−C8脂環式、C6−C10アリール、C3−C8複素環式、もしくはC5−C10ヘテロアリール環である;
R6は、HもしくはC1−C6脂肪族であるが、このときR6はR7置換基で必要に応じて置換される;
R7は、C3−C8脂環式、C6−C10アリール、C3−C8複素環式、C5−C10ヘテロアリール環であり、各R7は、H、C1−C6脂肪族、もしくは(CH2)m−Z’(式中、mは0〜2である)から独立して選択される2つまでの置換基で必要に応じて置換される;
Z’は、ハロ、CN、NO2、C(ハロ)3、CH(ハロ)2、CH2(ハロ)、−OC(ハロ)3、−OCH(ハロ)2、−OCH2(ハロ)、OH、S−(C1−C6)脂肪族、S(O)−(C1−C6)脂肪族、SO2−(C1−C6)脂肪族、NH2、NH−(C1−C6)脂肪族、N((C1−C6)脂肪族)2、N((C1−C6)脂肪族)R8、COOH、C(O)O(−(C1−C6)脂肪族)、もしくはO−(C1−C6)脂肪族から選択される;および
R8は、アセチル、C6−C10アリールスルホニル、もしくはC1−C6アルキルスルホニルである;
ただし、
(i)環Zが必要に応じて置換されたピリジルであり、WがCであり、そしてXがCである場合は、Q−RQは一緒になって必要に応じて置換されたフェニルではない;
(ii)WがCHであり、XがCHである場合は、Q−RQは一緒になってメチルではない、ことを前提とする。
式中、
環Zは、O、S、N、もしくはNHから選択された少なくとも1つの環状ヘテロ原子を有する5〜7員の不飽和もしくは芳香族環であるが、このときZは、RZのzまでの存在で必要に応じて置換される;
zは、0〜4である;
各RZは、R1、R2、R3、R4、もしくはR5から独立して選択される;
SO2基は、第1もしくは第2のいずれかの炭素に結合している;
NR2C(O)基は、第5もしくは第6のいずれかの炭素に結合している;
第5および第6の炭素を含有する環は、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OR6、SR6、S(O)R2、SO2R2、NH2、N(R2)2、COOR2、もしくはC1−C6直鎖状もしくは分枝状アルキリジン鎖から選択された4つまでの置換基で必要に応じて置換されており、このとき前記アルキリジンの2つまでの非隣接メチレン単位は、任意かつ独立して−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR2−、−CONR2NR2−、−CO2−、−OCO−、−NR2CO2−、−O−、−NR2CONR2−、−OCONR2−、−NR2NR2、−NR2NR2CO−、−NR2CO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR2−、−SO2NR2−、NR2SO2−、もしくは−NR2SO2NR2−で置換される;
Qは結合である、またはC1−C6直鎖状もしくは分枝状アルキリジン鎖であるが、このときQの2つまでの非隣接メチレン単位は、任意かつ独立して−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR2−、−CONR2NR2−、−CO2−、−OCO−、−NR2CO2−、−O−、−NR2CONR2−、−OCONR2−、−NR2NR2、−NR2NR2CO−、−NR2CO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR2−、−SO2NR2−、NR2SO2−、−NR2SO2NR2−、またはスピロシクロアルキレン成分で置換される;
RQは、C1−6脂肪族基、O、S、N、もしくはNHから独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和単環式環、またはO、S、N、もしくはNHから独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜12員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和二環式環系である;
このときRQは、R1、R2、R3、R4、もしくはR5から選択された4つまでの置換基で必要に応じて置換される;
RMおよびRNは、独立してR2である;
R1は、オキソ、=NN(R6)2、=NN(R7)2、=NN(R6R7)、R6、もしくは(CH2)n−Yである;
nは、0、1、もしくは2である;
Yは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6、もしくはOR6である;または
隣接環原子上の2つのR1は、一緒に、1,2−メチレンジオキシもしくは1,2−エチレンジオキシを形成する;
R2は、水素もしくはC1−C6脂肪族であるが、このとき各R2は、R1、R4、もしくはR5から独立して選択される2つまでの置換基で必要に応じて置換される;
R3は、R1、R2、R4、もしくはR5から独立して選択される3つまでの置換基で必要に応じて置換されたC3−C8脂環式、C6−C10アリール、C3−C8複素環式、もしくはC5−C10ヘテロアリール環である;
R4は、OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、OP(O)(OR6)2、OP(O)(OR5)2、OP(O)(OR6)(OR5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、N(OR5)R6、P(O)(OR6)N(R6)2、P(O)(OR6)N(R5R6)、P(O)(OR6)N(R5)2、P(O)(OR5)N(R5R6)、P(O)(OR5)N(R6)2、P(O)(OR5)N(R5)2、P(O)(OR6)2、P(O)(OR5)2、もしくはP(O)(OR6)(OR5)である;
R5は、3つまでのR1置換基で必要に応じて置換されたC3−C8脂環式、C6−C10アリール、C3−C8複素環式、もしくはC5−C10ヘテロアリール環である;
R6は、HもしくはC1−C6脂肪族であるが、このときR6はR7置換基で必要に応じて置換される;
R7は、C3−C8脂環式、C6−C10アリール、C3−C8複素環式、C5−C10ヘテロアリール環であり、各R7は、H、C1−C6脂肪族、もしくは(CH2)m−Z’(式中、mは0〜2である)から独立して選択される2つまでの置換基で必要に応じて置換される;
Z’は、ハロ、CN、NO2、C(ハロ)3、CH(ハロ)2、CH2(ハロ)、−OC(ハロ)3、−OCH(ハロ)2、−OCH2(ハロ)、OH、S−(C1−C6)脂肪族、S(O)−(C1−C6)脂肪族、SO2−(C1−C6)脂肪族、NH2、NH−(C1−C6)脂肪族、N((C1−C6)脂肪族)2、N((C1−C6)脂肪族)R8、COOH、C(O)O(−(C1−C6)脂肪族)、もしくはO−(C1−C6)脂肪族から選択される;および
R8は、アセチル、C6−C10アリールスルホニル、もしくはC1−C6アルキルスルホニルである;
ただし、
(i)Q−RQは、一緒になってメチルもしくはイソプロピルではない;
(ii)環Zは、必要に応じて置換されたイソキサゾリルではない;
(iii)環Zが必要に応じて置換されたピペラジニルである場合は、R2はメチルではない;および
(iv)環Zが必要に応じて置換されたピペラジニルであり、QがOである場合は、RQはベンジルではない、ことを前提とする。
式中、
X2は、R1、R4、もしくはR5から独立して選択される2つまでの置換基で必要に応じて置換されたC1−C6脂肪族である;および
pは0もしくは1である;および
X1は、O、S、もしくはNR2である。
(a)患者;または
(b)生物学的サンプル;
における1つまたは複数のNaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9、もしくはCaV2.2活性を阻害する方法であって、式I:
(a)患者;または
(b)生物学的サンプル;
における1つまたは複数のNaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9、もしくはCaV2.2活性を阻害する方法であって、式II:
(薬学的に受容可能な組成物)
上記で考察したように、本発明は、電位型ナトリウムイオンチャネルおよび/またはカルシウムチャネルの阻害剤である化合物を提供する。このため本化合物は、急性、慢性、神経因性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、てんかんもしくはてんかん状態、神経変性障害、例えば不安および抑うつなどの精神障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調症、多発性硬化症、過敏性腸症候群、および尿失禁を含むがそれらに限定されない疾患、障害、および状態を治療するために有用である。したがって、本発明のまた別の態様では、薬学的に受容可能な組成物が提供されるが、このときこれらの組成物は上記に記載した化合物のいずれかを含んでおり、さらに任意で薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントもしくはビヒクルを含んでいる。所定の実施形態では、これらの組成物は、1つまたは複数の追加の治療薬を任意でさらに含んでいる。
また別の態様では、急性、慢性、神経因性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、てんかんもしくはてんかん状態、神経変性障害、例えば不安および抑うつなどの精神疾患、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調症、多発性硬化症、過敏性腸症候群、尿失禁、内臓痛、骨関節症性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、神経根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、重度もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突発痛、術後疼痛、または癌性疼痛を治療または重症度を緩和するための方法であって、それを必要とする被験者に有効量の化合物、もしくは化合物を含む薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を含む方法が提供される。所定の実施形態では、急性、慢性、神経因性、もしくは炎症性の疼痛を治療する、または重症度を緩和するための方法であって、それを必要とする被験者に有効量の化合物または薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を含む方法が提供される。所定の他の実施形態では、神経根痛、坐骨痛、背痛、頭痛、もしくは頸痛を治療する、または重症度を緩和するための方法であって、それを必要とする被験者に有効量の化合物または薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を含む方法が提供される。さらに他の実施形態では、重度もしくは難治性疼痛、急性疼痛、術後疼痛、背痛、耳鳴もしくは癌性疼痛を治療する、または重症度を緩和するための方法であって、それを必要とする被験者に有効量の化合物または薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を含む方法が提供される。
(化合物のNaV阻害特性をアッセイするための光学的方法:)
本発明の化合物は、電位型ナトリウムイオンチャネルのアンタゴニストとして有用である。試験化合物のアンタゴニスト特性は、以下のとおりに評価した。対象のNaVを発現する細胞をマイクロタイタープレート内に配置した。インキュベーション期間後、細胞は膜貫通電位に感受性の蛍光色素を用いて染色した。試験化合物をマイクロタイタープレートに加えた。細胞は、化学的または電気的手段のいずれかを用いて刺激して遮断されていないチャネルからのNaV依存性膜電位変化を誘起し、これを膜貫通電位感受性色素を用いて検出および測定した。アンタゴニストは、刺激への膜電位反応の減少として検出された。光学膜電位アッセイには、Gonzalez and Tsien(Gonzalez,J.E.and R.Y.Tsien(1995)“Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells”Biophys J 69(4):1272−80およびGonzalez,J.E.and R.Y.Tsien(1997)“Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer”Chem Biol 4(4):269−77を参照)によって記載された電位感受性FRETセンサーおよび電位/イオンプローブリーダー(VIPR(登録商標))(Gonzalez,J.E.,K.Oadesら、(1999)“Cell−based assays and instrumentation for screening ion−channel targets”Drug Discov Today 4(9):431−439を参照)などの蛍光変化を測定するための機器と組み合わせて利用した。
(細胞の処理および色素負荷)
VIPRについてのアッセイの24時間前に、NaV1.2タイプの電位型NaVを内因性で発現するCHO細胞を、ポリ−リシンを塗布した96ウエルプレート内に1ウエル当たり60,000細胞で播種した。他のサブタイプは、対象のNaVを発現する細胞系において類似様式で実施する。
データは、460nmおよび580nmチャネルで測定したバックグラウンドを減算した発光強度の標準化比として分析して報告する。次にバックグラウンド強度を各アッセイチャネルから減じる。バックグラウンド強度は、同様に処置された細胞が存在していないアッセイウエルから同一期間中に発光強度を測定することによって入手する。時間の関数としての反応は、下記の式を用いて入手された比率として報告する:
R(t)=(強度460nm−バックグラウンド460nm)/(強度580nm−バックグラウンド580nm)。
浴溶液#1:NaCl 160、KCl 4.5、CaCl2 2、MgCl2 1、
HEPES 10、NaOHを用いてpH7.4
浴溶液#2:TMA−Cl 160、CaCl2 0.1、MgCl2 1、
HEPES 10、KOHを用いてpH7.4(最終K濃度:約5mM)
CC2−DMPE:DMSO中の5mMストック液として調製し、−20℃で保存する。
DiSBAC2(3):DMSO中の12mMストック液として調製し、−20℃で保存する。
ABSC1:蒸留したH2O中の200mMストック液として調製し、室温で保存する。
CHO細胞は、10% FBS(ウシ胎児血清、適格;GibcoBRL #16140−071)および1% Pen−Strep(ペニシリン−ストレプトマイシン;GibcoBRL #15140−122)を補給したDMEM(ダルベッコの改変イーグル培地;GibcoBRL #10569−010)中で増殖させる。細胞は、湿度90%および10% CO2中の空気抜きキャップ付きフラスコ内で100% コンフルエンスまで増殖させる。細胞は、通常は1:10もしくは1:20でのトリプシン処理によって分裂するので、スケジューリングの必要に依存して、次の分裂まで2〜3日間にわたって増殖させる。
以下は、光学膜電位法#2を用いてNaV1.3阻害活性を測定する方法の例である。他のサブタイプは、対象のNaVを発現する細胞系において類似様式で実施する。
無水DMSO中の、100mg/mLのPluronic F−127(Sigma社、#P2443)
無水DMSO中の10mM DiSBAC2(3)(Aurora社、#00−100−010)
無水DMSO中の10mM CC2−DMPE(Aurora社、#00−100−008)
H2O中の200mM ABSC1
10mM HEPES(Gibco #15630−080)が補給されたハンクス平衡食塩液溶液(Hyclone社、#SH30268.02)。
2×CC2−DMPE=20μM CC2−DMPE:10mM CC2−DMPEは、等価容積の10% pluronicと一緒にボルテックスミキサーにかけ、次に10mM HEPESを含有する必要量のHBSS中でボルテックスミキサーにかける。各細胞プレートは、5mLの2×CC2−DMPEを必要とするであろう。10μM 最終染色濃度を生じさせるために、洗浄した細胞を含有するウエルに50μLの2×CC2−DMPEを加える。細胞は室温の暗所で30分にわたり染色する。
アッセイバッファー#1
140mM NaCl、4.5mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES、10mMグルコース、pH7.40、330mOsm
Pluronicストック液(1000×):無水DMSO中の100mg/mL pluronic 127
オキソノールストック液(3333×):無水DMSO中の10mM DiSBAC2(3)
クマリンストック液(1000×):無水DMSO中の10mM CC2−DMPE
ABSC1ストック液(400×):水中の200mM ABSC1
(アッセイプロトコール)
1.アッセイ対象の各ウエル内に電極を挿入する、または使用する。
2.電流制御型増幅器を使用して3秒間にわたり刺激波パルスを送達する。刺激されていない強度を入手するために、2秒間の刺激前記録を実施する。静止状態への緩和を試験するために、5秒間の刺激後記録を実施する。
データは、460nmおよび580nmチャネルで測定したバックグラウンドを減算した発光強度の標準化比として分析して報告する。次にバックグラウンド強度を各アッセイチャネルから減じる。バックグラウンド強度は、同一期間中に、同一に処理されたが細胞の存在していないアッセイウエルから発光強度を測定することによって入手する。時間の関数としての反応は、下記の式を用いて入手された比率として報告する:
R(t)=(強度460nm−バックグラウンド460nm)/(強度580nm−バックグラウンド580nm)。
パッチクランプ電気生理学的検査を使用して後根神経節ニューロンにおけるナトリウムチャネル阻害薬の有効性および選択性を評価した。ラットニューロンは後根神経節から単離し、NGF(50ng/mL)の存在下で2〜10日間にわたり培地中で維持した(培養培地は、B27、グルタミンおよび抗生物質を補給したNeurobasalAから構成した)。より径の小さいニューロン(侵害受容器、径8〜120□m)は視覚的に同定され、増幅器(Axon Instruments社)へ接続した先の細いガラス電極を用いて試験されている。「電位クランプ」モードを使用して、−60mVで細胞を保持している化合物のIC50が評価されている。さらに、「電流クランプ」モードを使用して、電流注入に反応した活動電位生成を遮断する際の化合物の有効性が試験されている。これらの実験の結果は、本化合物の有効性プロフィールの定義に寄与している。
TTX耐性ナトリウム電流は、パッチクランプ技術の全細胞変形を用いてDRG細胞体から記録した。記録は、Axopatch 200B増幅器(Axon Instruments社)を使用して厚肉ホウケイ酸ガラス電極(WPI社;抵抗3〜4MΩ)を用いて室温(約22℃)で行った。全細胞構成を樹立させた後、記録を開始する前に約15分間をかけてピペット液を細胞内で平衡させた。電流を2〜5kHzで低域濾波し、10kHzでデジタルサンプリングした。直列抵抗は60〜70%補正し、実験を通して継続的に監視した。細胞内ピペット溶液および外部記録溶液間の液界電位(−7mV)は、データ分析において説明されなかった。試験溶液は、重力駆動式灌流システム(SF−77;Warner Instruments社)を用いて細胞に適用した。
細胞内溶液(単位:mM):Cs−F(130)、NaCl(10)、MgCl2(1)、EGTA(1.5)、CaCl2(0.1)、HEPES(10)、グルコース(2)、pH=7.42、290mOsm.
細胞外溶液(単位:mM):NaCl(138)、CaCl2(1.26)、KCl(5.33)、KH2PO4(0.44)、MgCl2(0.5)、MgSO4(0.41)、NaHCO3(4)、Na2HPO4(0.3)、グルコース(5.6)、HEPES(10)、CdCl2(0.4)、NiCl2(0.1)、TTX(0.25×10−3)。
細胞は、MultiClamp 700A増幅器(Axon Inst社)を用いて全細胞構成で電流クランプした。ホウケイ酸ガラス製ピペット(4〜5MΩ)に(単位:mM)150 K−グルコン酸塩、10 NaCl、0.1 EGTA、10 HEPES、2 MgCl2、(KOHを用いてpH7.34へ緩衝した)を充填した。細胞は、(単位:mM):140 NaCl、3 KCl、1 MgCl、1 CaCl、および10 HEPES)中に浸漬した。ピペット電位は、シール形成の前にゼロにした;獲得中には液間電位を補正しなかった。記録は室温で実施した。
Claims (73)
- 式I:
式中、
XおよびWの1つはNもしくはCHであり、XおよびWのもう1つはCHであり;
環Zは、O、S、N、もしくはNHから選択される少なくとも1つの環状ヘテロ原子を有する5〜7員の不飽和もしくは芳香族環であるが、ここでZは、RZのzまでの存在で必要に応じて置換され;
zは、0〜4であり;
各RZは、R1、R2、R3、R4、もしくはR5から独立して選択され;
該SO2基は、第1もしくは第2のいずれかの炭素に結合され;
WおよびXを含む該環は、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OR6、SR6、S(O)R2、SO2R2、NH2、N(R2)2、COOR2、もしくはC1−C6直鎖状もしくは分枝状アルキリジン鎖から選択される4つまでの置換基で必要に応じて置換され、ここで該アルキリジンの2つまでの非隣接メチレン単位は、必要に応じてかつ独立して−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR2−、−CONR2NR2−、−CO2−、−OCO−、−NR2CO2−、−O−、−NR2CONR2−、−OCONR2−、−NR2NR2、−NR2NR2CO−、−NR2CO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR2−、−SO2NR2−、NR2SO2−、もしくは−NR2SO2NR2−で置換され;
Qは結合であるか、またはC1−C6直鎖状もしくは分枝状アルキリジン鎖であるが、ここでQの2つまでの非隣接メチレン単位は、必要に応じてかつ独立して−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR2−、−CONR2NR2−、−CO2−、−OCO−、−NR2CO2−、−O−、−NR2CONR2−、−OCONR2−、−NR2NR2、−NR2NR2CO−、−NR2CO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR2−、−SO2NR2−、NR2SO2−、−NR2SO2NR2−、またはスピロシクロアルキレン成分で置換され;
RQは、C1−6脂肪族基、O、S、N、もしくはNHから独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和環、部分不飽和環、もしくは完全不飽和単環式環、またはO、S、N、もしくはNHから独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜12員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和二環式環系であり;
ここでRQは、R1、R2、R3、R4、もしくはR5から選択された4つまでの置換基で必要に応じて置換され;
RMおよびRNは、独立してR2であり;
R1は、オキソ、=NN(R6)2、=NN(R7)2、=NN(R6R7)、R6、もしくは(CH2)n−Yであり;
nは、0、1、もしくは2であり;
Yは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6、もしくはOR6であるか;または
隣接環原子上の2つのR1は、一緒に、1,2−メチレンジオキシもしくは1,2−エチレンジオキシを形成し;
R2は、水素もしくはC1−C6脂肪族であるが、ここで各R2は、R1、R4、もしくはR5から独立して選択される2つまでの置換基で必要に応じて置換され;
R3は、R1、R2、R4、もしくはR5から独立して選択される3つまでの置換基で必要に応じて置換されるC3−C8脂環式、C6−C10アリール、C3−C8複素環式、もしくはC5−C10ヘテロアリール環であり;
R4は、OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、OP(O)(OR6)2、OP(O)(OR5)2、OP(O)(OR6)(OR5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、N(OR5)R6、P(O)(OR6)N(R6)2、P(O)(OR6)N(R5R6)、P(O)(OR6)N(R5)2、P(O)(OR5)N(R5R6)、P(O)(OR5)N(R6)2、P(O)(OR5)N(R5)2、P(O)(OR6)2、P(O)(OR5)2、もしくはP(O)(OR6)(OR5)であり;
R5は、3つまでのR1置換基で必要に応じて置換されるC3−C8脂環式、C6−C10アリール、C3−C8複素環式、もしくはC5−C10ヘテロアリール環であり;
R6は、HもしくはC1−C6脂肪族であるが、ここでR6はR7置換基で必要に応じて置換され;
R7は、C3−C8脂環式、C6−C10アリール、C3−C8複素環式、もしくはC5−C10ヘテロアリール環であり、各R7は、H、C1−C6脂肪族、もしくは(CH2)m−Z’(式中、mは0〜2である)から独立して選択される2つまでの置換基で必要に応じて置換され;
Z’は、ハロ、CN、NO2、C(ハロ)3、CH(ハロ)2、CH2(ハロ)、−OC(ハロ)3、−OCH(ハロ)2、−OCH2(ハロ)、OH、S−(C1−C6)脂肪族、S(O)−(C1−C6)脂肪族、SO2−(C1−C6)脂肪族、NH2、NH−(C1−C6)脂肪族、N((C1−C6)脂肪族)2、N((C1−C6)脂肪族)R8、COOH、C(O)O(−(C1−C6)脂肪族)、もしくはO−(C1−C6)脂肪族から選択され;そして
R8は、アセチル、C6−C10アリールスルホニル、もしくはC1−C6アルキルスルホニルである;
ただし、
(i)環Zが必要に応じて置換されたピリジルであり、WがCであり、そしてXがCHである場合は、Q−RQは一緒になって必要に応じて置換されたフェニルではない;
(ii)WがCHであり、XがCHである場合は、Q−RQは一緒になってメチルではない、ことを前提とする、化合物。 - Zは0〜2である、請求項1に記載の化合物。
- 各RZは、R1、R2、またはR5から独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
- 各RZは、水素、ハロ、OR6、C1−C6脂肪族、またはC3−C8脂環式、C6−C10アリール、C3−C8複素環式、もしくはC5−C10ヘテロアリール環から独立して選択される必要に応じて置換された基から独立して選択され;ここで該脂環式、該アリール、該複素環式もしくは該ヘテロアリールは、R1、R2、R4、もしくはR5から独立して選択される3つまでの置換基で必要に応じて置換される、請求項1に記載の化合物。
- 各RZは、水素、ハロ、O(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、もしくはフェニルから独立して選択される、請求項6に記載の化合物。
- XはNであり、WはCHである、請求項1に記載の化合物。
- XはCHであり、WはNである、請求項1に記載の化合物。
- 各XおよびWは独立してCHである、請求項1に記載の化合物。
- RMは水素である、請求項1に記載の化合物。
- RNは水素である、請求項1に記載の化合物。
- Qは、結合、またはC1−C6直鎖状もしくは分枝状アルキリデン鎖から選択され、ここで該アルキリデンの2つまでのメチレン単位は、O、S、OCO、NH、N(C1−C4アルキル)、またはスピロシクロアルキレン基で独立して置換される、請求項1に記載の化合物。
- Qは、−X2−(X1)p−であり:
式中、
X2は、結合、またはR1、R4、もしくはR5から独立して選択される2つまでの置換基で必要に応じて置換されるC1−C6脂肪族であり;
pは0もしくは1であり;そして
X1は、O、S、もしくはNR2である、請求項13に記載の化合物。 - X2は、結合、C1−C6アルキル、もしくはC2−C6アルキリデンであり、該アルキルおよびアルキリデンはR1またはR4で独立してかつ必要に応じて置換される、請求項14に記載の化合物。
- X2は、結合、−CH2−、−CH2−CH2−、−(CH2)3−、−C(Me)2−、−CH(Me)−、−C(Me)=CH−、−CH=CH−、−CH(Ph)−、−CH2−CH(Me)−、−CH(Et)−、もしくは−CH(i−Pr)−から選択される、請求項15に記載の化合物。
- RQは、必要に応じて置換されたC1−6脂肪族である、請求項1に記載の化合物。
- RQは、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、OH、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C1−4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、C(O)NH2、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、NHC(O)C1−4アルキル、もしくはC(O)C1−4アルキルから独立して選択される3つまでの置換基で必要に応じて置換される、請求項17に記載の化合物。
- RQは、必要に応じて置換されたフェニルもしくはナフチルである、請求項1に記載の化合物。
- RQは、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、OH、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C1−4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、C(O)NH2、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、NHC(O)C1−4アルキル、もしくはC(O)C1−4アルキルから選択される3つまでの置換基で必要に応じて置換される、請求項17に記載の化合物。
- RQは、必要に応じて置換された3〜8員の脂環式環である、請求項1に記載の化合物。
- RQは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシルから選択される必要に応じて置換された環である、請求項22に記載の化合物。
- RQは、O、S、N、もしくはNHから独立して選択される3つまでのヘテロ原子を含む必要に応じて置換された5〜6員の単環式環、不飽和環、部分的不飽和環、もしくは芳香族環である、請求項1に記載の化合物。
- RQは、必要に応じて置換されたフェニル環に必要に応じて縮合される、請求項25に記載の化合物。
- RQは、必要に応じて置換された8〜10員の二環式環、複素環式環もしくはヘテロ芳香族環である、請求項1に記載の化合物。
- RQは、2−フルオロ−フェン−1−イル、フェニル、3−クロロ−フェン−1−イル、4−クロロ−フェン−1−イル、4−tert−ブチル−フェン−1−イル、2,5−ジフルオロ−フェン−1−イル、3,4−ジクロロ−フェン−1−イル、3−クロロ−4−フルオロ−フェン−1−イル、もしくはインドール−1−イルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- XはNであり、WはCHである、請求項30に記載の化合物。
- XはCHであり、WはNである、請求項30に記載の化合物。
- 各XおよびWは独立してCHである、請求項30に記載の化合物。
- 式II:
式中、
環Zは、O、S、N、もしくはNHから選択される少なくとも1つの環状ヘテロ原子を有する5〜7員の不飽和環もしくは芳香族環であるが、ここでZは、RZのzまでの存在で必要に応じて置換され;
zは、0〜4であり;
各RZは、R1、R2、R3、R4、もしくはR5から独立して選択され;
該SO2基は、第1もしくは第2のいずれかの炭素に結合され;
NR2C(O)基は、第5もしくは第6のいずれかの炭素に結合され;
第5および第6の炭素を含む環は、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OR6、SR6、S(O)R2、SO2R2、NH2、N(R2)2、COOR2、もしくはC1−C6直鎖状もしくは分枝状アルキリジン鎖から選択される4つまでの置換基で必要に応じて置換され、ここで該アルキリジンの2つまでの非隣接メチレン単位は、必要に応じてかつ独立して−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR2−、−CONR2NR2−、−CO2−、−OCO−、−NR2CO2−、−O−、−NR2CONR2−、−OCONR2−、−NR2NR2、−NR2NR2CO−、−NR2CO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR2−、−SO2NR2−、NR2SO2−、もしくは−NR2SO2NR2−で置換され;
Qは結合であるか、またはC1−C6直鎖状もしくは分枝状アルキリジン鎖であるが、ここでQの2つまでの非隣接メチレン単位は、任意かつ独立して−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR2−、−CONR2NR2−、−CO2−、−OCO−、−NR2CO2−、−O−、−NR2CONR2−、−OCONR2−、−NR2NR2、−NR2NR2CO−、−NR2CO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR2−、−SO2NR2−、NR2SO2−、−NR2SO2NR2−、またはスピロシクロアルキレン成分で置換され;
RQは、C1−6脂肪族基、O、S、N、もしくはNHから独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和環、部分不飽和環、もしくは完全不飽和単環式環、またはO、S、N、もしくはNHから独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜12員の飽和環、部分不飽和環、もしくは完全不飽和二環式環系であり;
ここでRQは、R1、R2、R3、R4、もしくはR5から選択された4つまでの置換基で必要に応じて置換され;
RMおよびRNは、独立してR2であり;
R1は、オキソ、=NN(R6)2、=NN(R7)2、=NN(R6R7)、R6、もしくは(CH2)n−Yであり;
nは、0、1、もしくは2であり;
Yは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6、もしくはOR6であるか;または
隣接環原子上の2つのR1は、一緒に、1,2−メチレンジオキシもしくは1,2−エチレンジオキシを形成し;
R2は、水素もしくはC1−C6脂肪族であるが、ここで各R2は、R1、R4、もしくはR5から独立して選択される2つまでの置換基で必要に応じて置換され;
R3は、R1、R2、R4、もしくはR5から独立して選択される3つまでの置換基で必要に応じて置換されるC3−C8脂環式環、C6−C10アリール環、C3−C8複素環式環、もしくはC5−C10ヘテロアリール環であり;
R4は、OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、OP(O)(OR6)2、OP(O)(OR5)2、OP(O)(OR6)(OR5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、N(OR5)R6、P(O)(OR6)N(R6)2、P(O)(OR6)N(R5R6)、P(O)(OR6)N(R5)2、P(O)(OR5)N(R5R6)、P(O)(OR5)N(R6)2、P(O)(OR5)N(R5)2、P(O)(OR6)2、P(O)(OR5)2、もしくはP(O)(OR6)(OR5)であり;
R5は、3つまでのR1置換基で必要に応じて置換されるC3−C8脂環式環、C6−C10アリール環、C3−C8複素環式環、もしくはC5−C10ヘテロアリール環であり;
R6は、HもしくはC1−C6脂肪族であるが、ここでR6はR7置換基で必要に応じて置換され;
R7は、C3−C8脂環式環、C6−C10アリール環、C3−C8複素環式環、C5−C10ヘテロアリール環であり、各R7は、H、C1−C6脂肪族、もしくは(CH2)m−Z’(式中、mは0〜2である)から独立して選択される2つまでの置換基で必要に応じて置換され;
Z’は、ハロ、CN、NO2、C(ハロ)3、CH(ハロ)2、CH2(ハロ)、−OC(ハロ)3、−OCH(ハロ)2、−OCH2(ハロ)、OH、S−(C1−C6)脂肪族、S(O)−(C1−C6)脂肪族、SO2−(C1−C6)脂肪族、NH2、NH−(C1−C6)脂肪族、N((C1−C6)脂肪族)2、N((C1−C6)脂肪族)R8、COOH、C(O)O(−(C1−C6)脂肪族)、もしくはO−(C1−C6)脂肪族から選択され;そして
R8は、アセチル、C6−C10アリールスルホニル、もしくはC1−C6アルキルスルホニルである;
ただし、
(i)Q−RQは、一緒になってメチルもしくはイソプロピルではない;
(ii)環Zは、必要に応じて置換されたイソキサゾリルではない;
(iii)環Zが必要に応じて置換されたピペラジニルである場合は、R2はメチルではない;および
(iv)環Zが必要に応じて置換されたピペラジニルであり、QがOである場合は、RQはベンジルではないことを前提とする、の化合物。 - Zは0〜2である、請求項34に記載の化合物。
- 各RZは、R1、R2、またはR5から独立して選択される、請求項34に記載の化合物。
- 各RZは、水素、ハロ、OR6、C1−C6脂肪族、またはC3−C8脂環式環、C6−C10アリール環、C3−C8複素環式環、もしくはC5−C10ヘテロアリール環から独立して選択される必要に応じて置換される基から選択され;ここで該脂環式、該アリール、該複素環式もしくは該ヘテロアリールは、R1、R2、R4、もしくはR5から独立して選択される3つまでの置換基で必要に応じて置換される、請求項34に記載の化合物。
- 各RZは、水素、ハロ、O(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、もしくはフェニルから独立して選択される、請求項39に記載の化合物。
- RMは水素である、請求項34に記載の化合物。
- RNは水素である、請求項34に記載の化合物。
- Qは、結合、またはC1−C6直鎖状もしくは分枝状アルキリデン鎖から選択され、ここで該アルキリデンの2つまでのメチレン単位は、O、S、OCO、NH、N(C1−C4アルキル)、またはスピロシクロアルキレン基で独立して置換される、請求項34に記載の化合物。
- Qは−X2−(X1)p−であって、
式中、
X2は、結合、またはR1、R4、もしくはR5から独立して選択される2つまでの置換基で必要に応じて置換されるC1−C6脂肪族であり;
pは0もしくは1であり;そして
X1は、O、S、もしくはNR2である、請求項34に記載の化合物。 - X2は、結合、C1−C6アルキル、もしくはC2−C6アルキリデンであり、該アルキルおよびアルキリデンはR1またはR4で独立してかつ必要に応じて置換される、請求項44に記載の化合物。
- X2は、結合、−CH2−、−CH2−CH2−、−(CH2)3−、−C(Me)2−、−CH(Me)−、−C(Me)=CH−、−CH=CH−、−CH(Ph)−、−CH2−CH(Me)−、−CH(Et)−、もしくは−CH(i−Pr)−から選択される、請求項45に記載の化合物。
- RQは、必要に応じて置換されたC1−6脂肪族である、請求項34に記載の化合物。
- RQは、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、OH、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C1−C4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、C(O)NH2、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、NHC(O)C1−4アルキル、もしくはC(O)C1−4アルキルから独立して選択される3つまでの置換基で必要に応じて置換される、請求項47に記載の化合物。
- RQは、必要に応じて置換されたフェニルもしくはナフチルである、請求項34に記載の化合物。
- RQは、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、OH、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C1−C4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、C(O)NH2、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、NHC(O)C1−4アルキル、もしくはC(O)C1−4アルキルから独立して選択される3つまでの置換基で必要に応じて置換される、請求項46に記載の化合物。
- RQは、必要に応じて置換された3〜8員の脂環式環である、請求項34に記載の化合物。
- RQは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシルから必要に応じて置換された環である、請求項52に記載の化合物。
- RQは、O、S、N、もしくはNHから独立して選択される3つまでのヘテロ原子を含む必要に応じて置換された5〜6員の単環式環の、不飽和環、部分不飽和環、もしくは芳香族環である、請求項34に記載の化合物。
- RQは、必要に応じて置換されたフェニル環に必要に応じて縮合される、請求項55に記載の化合物。
- RQは、必要に応じて置換された8〜10員の二環式環、複素環式環もしくはヘテロ芳香族環である、請求項34に記載の化合物。
- RQは、2−フルオロ−フェン−1−イル、フェニル、3−クロロ−フェン−1−イル、4−クロロ−フェン−1−イル、4−tert−ブチル−フェン−1−イル、2,5−ジフルオロ−フェン−1−イル、3,4−ジクロロ−フェン−1−イル、3−クロロ−4−フルオロ−フェン−1−イル、もしくはインドール−1−イルから選択される、請求項34に記載の化合物。
- 表1から選択される化合物。
- 請求項1、34および61のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む薬学的組成物。
- (a)患者;または
(b)生物学的サンプル;
において1つ以上のNaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9、もしくはCaV2.2活性を阻害する方法であって、式I:
式中、
XおよびWの1つはNもしくはCHであり、XおよびWのもう1つはCHであり;
環Zは、O、S、N、もしくはNHから選択される少なくとも1つの環状ヘテロ原子を有する5〜7員の不飽和環もしくは芳香族環であるが、ここでZは、RZのzまでの存在で必要に応じて置換され;
zは、0〜4であり;
各RZは、R1、R2、R3、R4、もしくはR5から独立して選択され;
該SO2基は、第1もしくは第2のいずれかの炭素に結合され;
WおよびXを含む環は、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OR6、SR6、S(O)R2、SO2R2、NH2、N(R2)2、COOR2、もしくはC1−C6直鎖状もしくは分枝状アルキリジン鎖から選択される4つまでの置換基で必要に応じて置換され、ここで該アルキリジンの2つまでの非隣接メチレン単位は、必要に応じてかつ独立して−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR2−、−CONR2NR2−、−CO2−、−OCO−、−NR2CO2−、−O−、−NR2CONR2−、−OCONR2−、−NR2NR2、−NR2NR2CO−、−NR2CO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR2−、−SO2NR2−、NR2SO2−、もしくは−NR2SO2NR2−で置換され;
Qは結合であるか、またはC1−C6直鎖状もしくは分枝状アルキリジン鎖であるが、ここでQの2つまでの非隣接メチレン単位は、必要に応じてかつ独立して−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR2−、−CONR2NR2−、−CO2−、−OCO−、−NR2CO2−、−O−、−NR2CONR2−、−OCONR2−、−NR2NR2、−NR2NR2CO−、−NR2CO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR2−、−SO2NR2−、NR2SO2−、−NR2SO2NR2−、またはスピロシクロアルキレン成分で置換され;
RQは、C1−6脂肪族基、O、S、N、もしくはNHから独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和環、部分不飽和環、もしくは完全不飽和単環式環、またはO、S、N、もしくはNHから独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜12員の飽和環、部分不飽和環、もしくは完全不飽和二環式環系であり;
ここでRQは、R1、R2、R3、R4、もしくはR5から選択された4つまでの置換基で必要に応じて置換され;
RMおよびRNは、独立してR2であり;
R1は、オキソ、=NN(R6)2、=NN(R7)2、=NN(R6R7)、R6、もしくは(CH2)n−Yであり;
nは、0、1、もしくは2であり;
Yは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6、もしくはOR6であるか;または
隣接環原子上の2つのR1は、一緒になって、1,2−メチレンジオキシもしくは1,2−エチレンジオキシを形成し;
R2は、水素もしくはC1−C6脂肪族であるが、ここで各R2は、R1、R4、もしくはR5から独立して選択される2つまでの置換基で必要に応じて置換され;
R3は、R1、R2、R4、もしくはR5から独立して選択される3つまでの置換基で必要に応じて置換されるC3−C8脂環式環、C6−C10アリール環、C3−C8複素環式環、もしくはC5−C10ヘテロアリール環であり;
R4は、OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、OP(O)(OR6)2、OP(O)(OR5)2、OP(O)(OR6)(OR5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、N(OR5)R6、P(O)(OR6)N(R6)2、P(O)(OR6)N(R5R6)、P(O)(OR6)N(R5)2、P(O)(OR5)N(R5R6)、P(O)(OR5)N(R6)2、P(O)(OR5)N(R5)2、P(O)(OR6)2、P(O)(OR5)2、もしくはP(O)(OR6)(OR5)である;
R5は、3つまでのR1置換基で必要に応じて置換されたC3−C8脂環式環、C6−C10アリール環、C3−C8複素環式環、もしくはC5−C10ヘテロアリール環であり;
R6は、HもしくはC1−C6脂肪族であるが、ここでR6はR7置換基で必要に応じて置換され;
R7は、C3−C8脂環式環、C6−C10アリール環、C3−C8複素環式環、C5−C10ヘテロアリール環であり、各R7は、H、C1−C6脂肪族、もしくは(CH2)m−Z’(式中、mは0〜2である)から独立して選択される2つまでの置換基で必要に応じて置換され;
Z’は、ハロ、CN、NO2、C(ハロ)3、CH(ハロ)2、CH2(ハロ)、−OC(ハロ)3、−OCH(ハロ)2、−OCH2(ハロ)、OH、S−(C1−C6)脂肪族、S(O)−(C1−C6)脂肪族、SO2−(C1−C6)脂肪族、NH2、NH−(C1−C6)脂肪族、N((C1−C6)脂肪族)2、N((C1−C6)脂肪族)R8、COOH、C(O)O(−(C1−C6)脂肪族)、もしくはO−(C1−C6)脂肪族から選択され;そして
R8は、アセチル、C6−C10アリールスルホニル、もしくはC1−C6アルキルスルホニルである、方法。 - 前記化合物は、式I−A、または式I−Bを有する、請求項63に記載の方法。
- (a)患者;または
(b)生物学的サンプル;
において1つ以上のNaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9、もしくはCaV2.2活性を阻害する方法であって、式II:
式中、
環Zは、O、S、N、もしくはNHから選択された少なくとも1つの環状ヘテロ原子を有する5〜7員の不飽和環もしくは芳香族環であるが、ここでZは、RZのzまでの存在で必要に応じて置換され;
zは、0〜4であり;
各RZは、R1、R2、R3、R4、もしくはR5から独立して選択され;
該SO2基は、第1もしくは第2のいずれかの炭素に結合され;
NR2C(O)基は、第5もしくは第6のいずれかの炭素に結合され;
第5および第6の炭素を含有する環は、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OR6、SR6、S(O)R2、SO2R2、NH2、N(R2)2、COOR2、もしくはC1−C6直鎖状もしくは分枝状アルキリジン鎖から選択された4つまでの置換基で必要に応じて置換され、ここで該アルキリジンの2つまでの非隣接メチレン単位は、任意かつ独立して−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR2−、−CONR2NR2−、−CO2−、−OCO−、−NR2CO2−、−O−、−NR2CONR2−、−OCONR2−、−NR2NR2、−NR2NR2CO−、−NR2CO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR2−、−SO2NR2−、NR2SO2−、もしくは−NR2SO2NR2−で置換され;
Qは結合であるか、またはC1−C6直鎖状もしくは分枝状アルキリジン鎖であるが、ここでQの2つまでの非隣接メチレン単位は、任意かつ独立して−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR2−、−CONR2NR2−、−CO2−、−OCO−、−NR2CO2−、−O−、−NR2CONR2−、−OCONR2−、−NR2NR2、−NR2NR2CO−、−NR2CO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR2−、−SO2NR2−、NR2SO2−、−NR2SO2NR2−、またはスピロシクロアルキレン成分で置換され;
RQは、C1−6脂肪族基、O、S、N、もしくはNHから独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和環、部分不飽和環、もしくは完全不飽和単環式環、またはO、S、N、もしくはNHから独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜12員の飽和環、部分不飽和環、もしくは完全不飽和二環式環系である;
ここでRQは、R1、R2、R3、R4、もしくはR5から選択される4つまでの置換基で必要に応じて置換され;
RMおよびRNは、独立してR2であり;
R1は、オキソ、=NN(R6)2、=NN(R7)2、=NN(R6R7)、R6、もしくは(CH2)n−Yであり;
nは、0、1、もしくは2であり;
Yは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6、もしくはOR6であるか;または
隣接環原子上の2つのR1は、一緒に、1,2−メチレンジオキシもしくは1,2−エチレンジオキシを形成し;
R2は、水素もしくはC1−C6脂肪族であるが、ここで各R2は、R1、R4、もしくはR5から独立して選択される2つまでの置換基で必要に応じて置換され;
R3は、R1、R2、R4、もしくはR5から独立して選択される3つまでの置換基で必要に応じて置換されるC3−C8脂環式環、C6−C10アリール環、C3−C8複素環式環、もしくはC5−C10ヘテロアリール環である;
R4は、OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、OP(O)(OR6)2、OP(O)(OR5)2、OP(O)(OR6)(OR5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、N(OR5)R6、P(O)(OR6)N(R6)2、P(O)(OR6)N(R5R6)、P(O)(OR6)N(R5)2、P(O)(OR5)N(R5R6)、P(O)(OR5)N(R6)2、P(O)(OR5)N(R5)2、P(O)(OR6)2、P(O)(OR5)2、もしくはP(O)(OR6)(OR5)であり;
R5は、3つまでのR1置換基で必要に応じて置換されたC3−C8脂環式環、C6−C10アリール環、C3−C8複素環式環、もしくはC5−C10ヘテロアリール環であり;
R6は、HもしくはC1−C6脂肪族であるが、ここでR6はR7置換基で必要に応じて置換され;
R7は、C3−C8脂環式環、C6−C10アリール環、C3−C8複素環式環、C5−C10ヘテロアリール環であり、各R7は、H、C1−C6脂肪族、もしくは(CH2)m−Z’(式中、mは0〜2である)から独立して選択される2つまでの置換基で必要に応じて置換され;
Z’は、ハロ、CN、NO2、C(ハロ)3、CH(ハロ)2、CH2(ハロ)、−OC(ハロ)3、−OCH(ハロ)2、−OCH2(ハロ)、OH、S−(C1−C6)脂肪族、S(O)−(C1−C6)脂肪族、SO2−(C1−C6)脂肪族、NH2、NH−(C1−C6)脂肪族、N((C1−C6)脂肪族)2、N((C1−C6)脂肪族)R8、COOH、C(O)O(−(C1−C6)脂肪族)、もしくはO−(C1−C6)脂肪族から選択され;そして
R8は、アセチル、C6−C10アリールスルホニル、もしくはC1−C6アルキルスルホニルである、方法。 - 前記化合物は、式II−Aを有する、請求項65に記載の方法。
- 急性、慢性、神経因性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、てんかんもしくはてんかん状態、神経変性障害、例えば不安および抑うつなどの精神疾患、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調症、多発性硬化症、過敏性腸症候群、尿失禁、内臓痛、骨関節症性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、神経根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、重度もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突発痛、術後疼痛、脳卒中、双極性障害または癌性疼痛から選択される疾患、障害、もしくは状態を処置する方法、またはそれらの重症度を緩和するための方法であって、該患者に有効量の式I、式I−A、式I−B、式II、式II−Aの化合物、または請求項62に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 前記化合物は、請求項1、34および61のいずれか一項に記載されている、請求項67に記載の方法。
- 前記疾患、状態、もしくは障害は、電位型ナトリウムチャネルの活性化または活動亢進に関係する、請求項67に記載の方法。
- 前記疾患、状態、もしくは障害は、神経根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛、頸痛、またはニューロパシーである、請求項69に記載の方法。
- 前記疾患、状態、もしくは障害は、重度もしくは難治性の痛み、急性疼痛、術後疼痛、背痛、または癌性疼痛である、請求項69に記載の方法。
- 前記疾患、状態、もしくは障害は、電位型カルシウムチャネルの活性化または活動亢進に関係する、請求項67に記載の方法。
- 前記疾患、状態、もしくは障害は、急性、慢性、神経因性、炎症性疼痛、または炎症性突発痛である、請求項72に記載の方法。
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