JP2003055209A - フェニルナフチル尿素誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】活性成分としてのフェニルナフチル尿素誘導体
またはその塩を含有する医薬を開示する。 【解決手段】本医薬は、ＶＲ１アンタゴニストとして優
れた活性を有し、ＶＲ１活性に関する病気の予防および
治療、特に切迫性尿失禁、膀胱過活動、慢性痛、神経障
害痛、術後疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニュー
ロパチー、痛覚過敏、神経損傷、虚血症、神経変性、脳
卒中、失禁および／または炎症性疾患の治療に有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は薬学的製剤の有効成
分として有用な尿素誘導体に関する。本発明の尿素誘導
体はバニロイド受容体（ＶＲ１）拮抗活性を有し、ＶＲ
１活性に関する病気、特に切迫性尿失禁、膀胱過活動、
慢性痛、神経障害痛、術後疼痛、慢性関節リウマチ痛、
神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏、神経損傷、虚血
症、神経変性、脳卒中、失禁および／または炎症性疾患
の予防と治療に有用である。

【０００２】

【従来の技術】バニロイド化合物は、バニリル基または
機能的に同一の基の存在により特徴づけられる。バニロ
イド化合物またはバニロイド受容体モジュレーターのい
くつかの例は、バニリン（４−ヒドロキシ−３−メトキ
シ−ベンズアルデヒド）、グアイアコール（２−メトキ
シ−フェノール）、ジンゲロン（４−／４−ヒドロキシ
−３−メトキシフェニル／−２−ブタノン）、オイゲノ
ール（２−メトキシ４−／２−プロペニル／フェノー
ル）、およびカプサイシン（８−メチル−Ｎ−バニリル
−６−ノネンアミド）である。

【０００３】中でも、唐辛子の主な刺激成分でもあるカ
プサイシンは、Ｃ線維求心性ニューロンを脱感作させる
特異的な神経毒である。カプサイシンは、バニロイド受
容体（ＶＲ１）と相互作用し、前記ＶＲ１は、後根神経
節（ＤＲＧ）の細胞体内か、または、Ｃ線維神経末端を
含む求心性感覚線維の神経末端に主に発現する[Tominag
a M, Caterina MJ, Malmberg AB, Rosen TA, Gilbert
H, Skinner K, RaumannBE, Basbaum AI, Julius D: Th
e cloned capsaicin receptor integrates multiple pa
in-producing stimuli. Neuron. 21: 531-543, 1998]。
ＶＲ１は、最近クローン化され[Caterina MJ, Schumach
er MA, Tominaga M, Rosen TA, LevineJD, Juius D: Na
ture 389:816-824(1997)]そして構造的にＴＲＰ（トラ
ンジェント レセプター ポテンシャル）チャンネルフ
ァミリーに関連する６個の膜貫通ドメインを有する非選
択性カチオンチャンネルであることが同定された。カプ
サイシンとＶＲ１の結合により、ナトリウム、カルシウ
ム、およびおそらくカリウムイオンは、その濃度勺配の
低い方へ流れ、最初に脱分極、そして神経末端からの神
経伝達物質の遊離を引き起こす。このため、ＶＲ１は、
病的状態または疾患時のニューロン性シグナルを誘起す
る化学的または物理的刺激物質の分子インテグレーター
と考えられている。

【０００４】ＶＲ１活性と、痛み、虚血症、および炎症
等の疾患との関係を示す直接または間接的な証拠が数多
く存在する（例えば、ＷＯ ９９／００１１５および０
０／５０３８７）。さらに、ＶＲ１は、ダメージを受け
たかまたは異常な脊髄反射経路を持つ患者の膀胱過活動
に関係する反射シグナルを伝達することが実証されてい
る[De Groat WC: A neurologic basis for the overac
tive bladder. Urology 50 (6A Suppl): 36-52, 199
7]。カプサイシンなどのＶＲ１アゴニストを使用する神
経伝達物質の枯渇による求心性神経の脱感作は、脊髄損
傷や多発性硬化症に関係する膀胱機能障害の治療に有意
な効果があることが示されている[(MaggiCA: Therapeu
tic potential of capsaicin-like molecules - Studie
s in animals and humans. Life Sciences 51: 1777-17
81, 1992) および (DeRidder D; Chandiramani V; Dasg
upta P; VanPoppel H; Baert L; Fowler CJ: Intraves
ical capsaicin as a treatment for refractory detru
sor hyperreflexia: A dual center study with long-
term followup. J. Urol. 158: 2087-2092, 1997)]。

【０００５】ＶＲ１受容体の拮抗は、神経伝達物質の遊
離を阻害し、ＶＲ１活性に関連する症状や病気の予防ま
た治療に結びつくと期待される。

【０００６】その為、ＶＲ１受容体のアンタゴニスト
は、慢性痛、神経障害痛、術後疼痛、慢性関節リウマチ
痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏、神経損傷、虚
血症、神経変性，脳卒中、失禁、炎症性疾患、切迫性尿
失禁（ＵＵＩ）、および／または膀胱過活動を含む症状
および病気の予防と治療に有用であると考えられる。

【０００７】ＷＯ ２０００／５０３８７は、下記の一
般式または薬学的に許容可能なその塩で表されるバニロ
イドアゴニスト活性を有する化合物を開示している。

【化８】 式中；Ｘ^Pは酸素または硫黄原子であり、Ａ^Pは−ＮＨＣ
Ｈ₂−または−ＣＨ₂−であり、Ｒ^aは置換または無置換
Ｃ_1-4アルキル基、またはＲ^alＣＯ−であり、式中、Ｒ
^alは、１から１８個の炭素原子を有するアルキル基、２
から１８個の炭素原子を有するアルケニル基、または６
から１０個の炭素原子を有する置換もしくは無置換アリ
ール基であり、Ｒ^bは、水素原子、１から６個の炭素原
子を有するアルキル基、１から６個の炭素原子を有する
アルコキシ基、１から６個の炭素原子を有するハロアル
キル基、またはハロゲン原子であり、Ｒ^cは、水素原
子、１から４個の炭素原子を有するアルキル基、アミノ
アルキル基、二酸モノエステルまたはα−アルキル酸、
そして星印＊はキラル炭素原子である。

【０００８】ＷＯ ２０００／６１５８１は、下記の一
般式で表されるアミン誘導体を、糖尿病、高脂血症、動
脈硬化症、または癌に有用な薬剤として開示している。

【化９】 式中（Ｒ’，Ｒ’’）は、（Ｆ，Ｆ）、（ＣＦ₃，Ｈ）
または（ｉＰｒ，ｉＰｒ）である。

【０００９】ＷＯ ２０００／７５１０６は、下記の一
般式で表される化合物を、ＭＭＰが介在する哺乳類の病
の治療に有用な物質として開示している。

【化１０】 式中Ｚは、

【化１１】 を表し、Ｒ⁹⁰は水素、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_3-8シクロア
ルキル等であり、Ｒ⁹¹はアミノ−Ｃ_1-6アルキル、アミ
ノカルボニル−Ｃ_1-6アルキル、またはヒドロキシアミ
ノカルボニル−Ｃ_1-6アルキルであり；また、Ｒ⁹⁰とＲ
⁹¹は、Ｈ，Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6
アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよび
ニトロからなる群から個別に選択される。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の引例は薬学的な活性を持つシンプルなフェニチル‐ナ
フチル尿素誘導体は開示していない。

【００１１】効果的なＶＲ１拮抗活性を有し、ＶＲ１活
性に関係した病気の予防および治療、特に、切迫性失禁
および／または膀胱過活動の治療に使用できる化合物の
開発が望まれてきた。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）のフ
ェニル−ナフチル尿素誘導体またはその塩を活性成分と
して含む医薬を提供する。

【化１２】 式中、Ｘは

【化１３】 を表し、式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、異なるかまたは
同一であり、水素、ハロゲン、直鎖もしくは分枝Ｃ_1-6
アルキル、直鎖もしくは分枝Ｃ_1-6アルキルカルバモイ
ル、カルバモイル、直鎖もしくは分枝Ｃ_1-6アルコキ
シ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、直鎖もしくは分枝
Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ（直鎖もしくは分枝Ｃ_1-6アル
キル）アミノ、モルホリノ、直鎖もしくは分枝Ｃ_1-6ア
ルコキシカルボニル、フェニル、ベンジル、フェノキ
シ、ハロゲン置換フェノキシ、直鎖もしくは分枝Ｃ_1-6
アルキルチオ、直鎖もしくは分枝Ｃ_1-6アルカノイル、
直鎖もしくは分枝Ｃ _1-6アルカノイルアミノ、ヒドロキ
シ置換された直鎖もしくは分枝Ｃ_1-6アルキル、モノ、
ジ、もしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝
Ｃ_1-6アルキル、モノ、ジ、もしくはトリハロゲン置換
された直鎖もしくは分枝Ｃ_1-6アルコキシ、または −
ＳＯ₂−Ｎ−Ｒ¹¹の式で表される置換基であり、式中、
Ｒ¹¹は水素、５−メチル−イソオキサゾールまたは２，
４−ジメチルピリミジンであり、Ｒ⁴は水素、ヒドロキ
シ、または直鎖もしくは分枝Ｃ_1-6アルコキシ基であ
り、Ｒ⁵は水素、ヒドロキシ、または直鎖もしくは分枝
Ｃ_1-6アルコキシ基であり、Ｒ⁶は水素またはメチルであ
り、Ｒ⁷は水素またはメチルであり、そして、−Ｙは、

【化１４】 を表し、式中、Ｒ⁸は、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝
Ｃ_1-6アルコキシ、シクロプロピルメトキシ、直鎖もし
くは分枝Ｃ_2-6アルケニルオキシ、ベンゾイルオキシ、
または下記式で表わされる基

【化１５】 であり、式中、Ｒ⁸⁰とＲ⁸¹は同一かまたは異なり、水
素、ハロゲン、または直鎖もしくは分枝Ｃ_1-6アルコキ
シである。

【００１３】前記式（Ｉ）のフェニチル−ナフチル尿素
誘導体は、非常に優れたＶＲ１拮抗活性を示す。それら
は、それゆえに、ＶＲ１活性に関係する病気の予防およ
び治療、特に、切迫性失禁および／または膀胱過活動の
治療に大変好適である。

【００１４】好ましくは、前記式（Ｉ）のフェニル−ナ
フチル尿素誘導体は、−Ｘが

【化１６】 を表し、式中、Ｒ¹は水素、ハロゲン、直鎖もしくは分
枝Ｃ_1-6アルキル、直鎖もしくは分枝Ｃ_1-6アルキルカル
バモイル、カルバモイル、直鎖もしくは分枝Ｃ_1-6アル
コキシ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、直鎖もしくは
分枝Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ（直鎖もしくは分枝Ｃ_1-6
アルキル）アミノ、モルホリノ、直鎖もしくは分枝Ｃ
_1-6アルコキシカルボニル、フェニル、ベンジル、フェ
ノキシ、ハロゲン置換フェノキシ、直鎖もしくは分枝Ｃ
_1-6アルキルチオ、直鎖もしくは分枝Ｃ_1-6アルカノイ
ル、直鎖もしくは分枝Ｃ_1-6アルカノイルアミノ、ヒド
ロキシ置換された直鎖もしくは分枝Ｃ_1-6アルキル、モ
ノ、ジ、もしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは
分枝Ｃ_1-6アルキル、モノ、ジ、もしくはトリハロゲン
置換された直鎖もしくは分枝Ｃ_1-6アルコキシ、または
−ＳＯ₂−Ｎ−Ｒ¹¹の式で表される置換基であり、式
中、Ｒ¹¹は水素、５−メチル−イソオキサゾールまたは
２，４−ジメチルピリミジンであり、Ｒ²は水素、メチ
ル、プロピル、イソプロピル、またはメトキシであり、
Ｒ³は水素またはメチルであり、Ｒ⁴は水素、ヒドロキ
シ、または直鎖もしくは分枝Ｃ_1-6アルコキシであり、
Ｒ⁵は水素、ヒドロキシ、または直鎖もしくは分枝Ｃ_1-6
アルコキシであり、Ｒ⁶は水素またはメチルであり、Ｒ⁷
は水素またはメチルであり、および、−Ｙは

【化１７】 を表し、式中、Ｒ⁸はヒドロキシ、メトキシ、エトキ
シ、ブトキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルメトキ
シ、アリルオキシ、ベンゾイルオキシ、または下記式で
表わされる基であり、

【化１８】 式中、Ｒ⁸⁰は水素、ハロゲン、またはメトキシである。

【００１５】さらに好ましくは、前記式（Ｉ）のフェニ
ル−ナフチル尿素誘導体は、Ｎ−（７−ヒドロキシ−１
−ナフチル）−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フ
ェニル］尿素、３−（｛［（７−ヒドロキシ−１−ナフ
チル）アミノ］カルボニル｝アミノ）安息香酸エチル、
Ｎ−（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）−Ｎ’−（４−
フェノキシフェニル）尿素、Ｎ−［４−クロロ−３−
（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（７−ヒド
ロキシ−１−ナフチル）尿素、Ｎ−（７−ヒドロキシ−
１−ナフチル）−Ｎ’−（４−イソプロピルフェニル）
尿素、Ｎ−（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）−Ｎ’−
［３−（メチルスルファニル）フェニル］尿素、Ｎ−
（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）−Ｎ’−（２−ナフ
チル）尿素、Ｎ−［４−（４−クロロフェノキシ）フェ
ニル］−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）尿
素、Ｎ−（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）−Ｎ’−
（１−ナフチル）尿素、Ｎ−（４−ベンジルフェニル）
−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）尿素、Ｎ−
（１，１’−ビフェニル−３−イル）−Ｎ’−（７−ヒ
ドロキシ−１−ナフチル）尿素、Ｎ−（７−ヒドロキシ
−１−ナフチル）−Ｎ’−（３−フェノキシフェニル）
尿素、および３−（｛［（７ヒドロキシ−１−ナフチ
ル）アミノ］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチルから
なる群から選択される。

【００１６】好ましくは、本発明の医薬は、一以上の薬
学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。

【００１７】前記式（Ｉ）のフェニルナフチル尿素誘導
体は、切迫性尿失禁、膀胱過活動、慢性痛、神経障害
痛、術後疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロ
パチー、痛覚過敏、神経損傷、虚血症、神経変性および
／または脳卒中から選択される疾患の治療または予防に
有用である。これらの疾患もＶＲ１活性に関係するから
である。

【００１８】

【発明の実施の形態】本発明の前記式（Ｉ）の化合物
は、下記の［Ａ］−［Ｃ］の方法で製造することができ
るが、これらの方法に限定されるものではない。いくつ
かの実施形態では、出発原料または中間体として使用さ
れる化合物におけるアミノ基、カルボキシル基およびヒ
ドロキシル基等の一以上の置換基は、当業者に公知の保
護基で保護することが有利である。前記保護基の例は、
Greene and Wutsの"Protective Groups in Organic Syn
thesis (2^nd Edition)"に記述されている。

【００１９】［方法Ａ］

【化１９】

【００２０】前記化合物［Ｉ−ａ］および化合物［Ｉ−
ａ’］において、式中Ｒ^8'は、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アル
コキシ、ベンゾイルオキシ、アルケニルオキシ、または
Ｃ_3-8シクロアルキルメトキシであり、そしてＸおよび
Ｒ⁷は上記で定義した通りである。これらの化合物は、
置換基を有するナフチルアミンとイソシアネートとの反
応により調製することができる。前記反応は、例えば、
ジオキサンおよびテトラヒドラフラン等のエーテルや、
ベンゼン、トルエンおよびキシレン等の芳香族炭化水素
や、アセトニトリル等のニトリルや、ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）およびジメチルアセトアミド等のアミド
や、ジメチルスルホキシド等のスルホキシドや、その他
の溶媒を含む溶媒中で行うことができる。

【００２１】反応温度は、反応させる化合物次第で任意
に設定される。前記反応温度は限定されないが、通常約
３０℃から１００℃である。前記反応は、通常３０分か
ら４８時間行われ、好ましくは１時間から２４時間行わ
れる。

【００２２】前記置換ナフチルアミンおよびイソシアネ
ートは、市販ルートで入手するか、または、公知技術の
使用により調製することができる。

【００２３】［方法Ｂ］

【化２０】

【００２４】前記化合物［Ｉ−ａ’’］および化合物
［Ｉ−ａ’’’］において、式中、Ｒ ^8'およびＸは上記
で定義した通りである。これらの化合物は、（１）置換
基を有するナフチルアミンと１，１’−カルボニルジ
（１，２，４−トリアゾール）（ＣＤＴ）を反応させ、
そして（２）Ｘ−ＮＨ−Ｒ⁶（式中、Ｒ⁶およびＸは上記
で定義した通りである）の式で表されるアミンを前記反
応混合物に加えることにより調製することができる。前
記反応（１）は、例えば、ジオキサンおよびテトラヒド
ラフラン等のエーテルや、ベンゼン、トルエンおよびキ
シレン等の芳香族炭化水素や、アセトニトリル等のニト
リルや、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチ
ルアセトアミド等のアミドや、ジメチルスルホキシド等
のスルホキシドや、その他の溶媒を含む溶媒中で行うこ
とができる。

【００２５】反応温度は、反応させる化合物次第で任意
に設定される。前記反応温度は限定されないが、通常約
２０℃から５０℃である。前記反応は、通常３０分から
１０時間行われ、好ましくは１時間から２４時間行われ
る。

【００２６】前記反応（２）は、例えば、ジオキサンお
よびテトラヒドラフラン等のエーテルや、ベンゼン、ト
ルエンおよびキシレン等の芳香族炭化水素や、アセトニ
トリル等のニトリルや、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）およびジメチルアセトアミド等のアミドや、ジメチ
ルスルホキシド等のスルホキシドや、その他の溶媒を含
む溶媒中で行うことができる。

【００２７】反応温度は、反応させる化合物次第で任意
に設定される。前記反応温度は限定されないが、通常約
３０℃から１００℃である。前記反応は、通常３０分か
ら４８時間行われ、好ましくは２時間から２４時間行わ
れる。

【００２８】ＣＤＴおよびアミンは、市販ルートで入手
するか、または、公知技術の使用により調製することが
できる。

【００２９】［方法Ｃ］

【化２１】

【００３０】前記化合物［Ｉ−ａ’’］および化合物
［Ｉ−ａ’’’］は、（１）アミンとＣＤＴを反応さ
せ、そして（２）置換基を有するナフチルアミンを前記
反応混合物に加えることにより調製することができる。
前記反応（１）は、例えば、ジオキサンおよびテトラヒ
ドラフラン等のエーテルや、ベンゼン、トルエンおよび
キシレン等の芳香族炭化水素や、アセトニトリル等のニ
トリルや、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメ
チルアセトアミド等のアミドや、ジメチルスルホキシド
等のスルホキシドや、その他の溶媒を含む溶媒中で行う
ことができる。

【００３１】反応温度は、反応させる化合物次第で任意
に設定される。前記反応温度は限定されないが、通常約
２０℃から５０℃である。前記反応は、通常３０分から
４０時間行われ、好ましくは１時間から２４時間行われ
る。

【００３２】前記反応（２）は、例えば、ジオキサンお
よびテトラヒドラフラン等のエーテルや、ベンゼン、ト
ルエンおよびキシレン等の芳香族炭化水素や、アセトニ
トリル等のニトリルや、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）およびジメチルアセトアミド等のアミドや、ジメチ
ルスルホキシド等のスルホキシドや、その他の溶媒を含
む溶媒中で行うことができる。

【００３３】反応温度は、反応させる化合物次第で任意
に設定される。前記反応温度は限定されないが、通常約
３０℃から１００℃である。前記反応は、通常１時間か
ら４８時間行われ、好ましくは２時間から２４時間行わ
れる。

【００３４】ＣＤＴおよびアミンは、市販ルートで入手
するか、または、公知技術の使用により調製することが
できる。

【００３５】化合物（Ｉ−ｂ）において、

【化２２】 式中Ｘ、Ｒ⁶およびＲ⁷は上記で定義した通りであり、Ｒ
⁸⁰とＲ⁸¹は同一または異なり、水素、ハロゲン、または
Ｃ_1-6アルコキシを意味する。この化合物は、以下の反
応Ｄにより調製することができるが、これに限定される
ものではない。

【化２３】

【００３６】反応Ｄでは、式（Ｉ−ａ−１）の化合物
が、アリールボロン酸（II）と反応する。式中Ｒ⁸⁰とＲ
⁸¹は上記で定義した通りである。

【００３７】前記反応は、例えば、ジオキサンおよびテ
トラヒドロフラン等のエーテルや、ベンゼン、トルエン
およびキシレン等の芳香族炭化水素や、アセトニトリル
等のニトリルや、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およ
びジメチルアセトアミド等のアミドや、ジメチルスルホ
キシド等のスルホキシドや、ジクロロメタン等のハロゲ
ン化溶媒を含む溶媒中で行うことができる。任意に、上
記で列挙した溶媒から選択した二種以上を混合して使用
することができる。

【００３８】反応温度は、反応させる化合物次第で任意
に設定される。前記反応温度は限定されないが、通常約
２０℃から５０℃である。前記反応は、通常３０分から
４０時間行われ、好ましくは１時間から２４時間行われ
る。

【００３９】前記反応は、触媒活性を有する物質の存在
下で行うことが有利である。そのような物質としては、
酢酸銅（II）等の銅エステルおよび／またはトリエチル
アミン等のアミンを含むが、これらに限定されるもので
はない。

【００４０】前記式（Ｉ）で示した化合物またはその塩
が、互変異性体または立体異性体（例：幾何異性体およ
び配座異性体）を有するときは、それらの分離した各異
性体および混合物もまた本発明の範囲に含まれる。

【００４１】式（Ｉ）の化合物またはその塩が、その構
造に不斉炭素を有するときは、それらの光学活性体およ
びラセミ混合物もまた本発明の範囲に含まれる。

【００４２】式（Ｉ）で示される化合物の代表的な塩に
は、本発明の化合物と鉱酸もしくは有機酸、または有機
塩基もしくは無機塩基との反応によって製造される塩を
含む。そのような塩は酸付加塩および塩基付加塩とし
て、それぞれ知られている。

【００４３】酸付加塩を形成する酸は、特に限定されな
いが、硫酸、燐酸、塩酸、臭化水素酸およびヨウ化水素
酸等の無機酸、ならびに、特に限定されないが、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、蓚酸、ｐ−ブロ
モベンゼンスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安
息香酸、酢酸等の有機酸を含む。

【００４４】塩基付加塩は、特に限定されないが、水酸
化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類
金属水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩等の無機塩基、なら
びに、特に限定されないが、エタノールアミン、トリエ
チルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
等の有機塩基から誘導される塩を含む。無機塩基の例と
しては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム等を含
む。

【００４５】本発明の化合物またその塩は、その置換基
次第で、低級アルキルエステルまたは公知の他のエステ
ル、および／または水和物もしくは別の溶媒和物を形成
するように修飾しても良い。それらのエステル、水和
物、および溶媒和物は本発明の範囲に含まれる。

【００４６】本発明の化合物は、特に限定されないが、
通常のおよび腸溶性錠剤、カプセル、ピル、散剤、顆粒
剤、エリキシル剤、チンキ剤、溶剤、懸濁剤、シロッ
プ、固体もしくは液体エアロゾル、および乳濁液等の経
口剤の形で投与して良い。また、本発明の化合物は、特
に限定されないが、静脈内投与、腹腔内投与、皮下投
与、筋肉内投与のような薬学の分野の当業者によく知ら
れている形態等により非経口投与しても良い。本発明の
化合物は、当業者によく知られている適切な経鼻用ビヒ
クルの局所的使用を介した鼻腔内投与形態または経皮配
送システムを用いた経皮ルートを介した投与形態で投与
されうる。

【００４７】本発明の化合物の使用に関する投与計画
は、特に限定されないが、年齢、体重、性別、患者の医
学的状態、病状、投与経路、患者の代謝・排泄機能のレ
ベル、使用される剤形、投与される特定の化合物および
その塩を含む、種々の要素を考慮して、当業者によって
選定される。

【００４８】本発明の化合物は、投与に先立ち、１種以
上の薬学的に許容可能な添加物と共に製剤されるのが好
ましい。その添加物は、特に限定されないが、担体、希
釈剤、香料、甘味料、滑沢剤、溶解剤、懸濁剤、結合
剤、錠剤崩壊剤、およびカプセル化材のような不活性物
質である。

【００４９】本発明のさらに他の実施形態は、本発明の
化合物と、１種以上の薬学的に許容される添加物であっ
て、製剤の他の成分と共存でき、患者に有害でない添加
物とからなる薬学的製剤である。本発明の薬学的製剤
は、本発明の化合物の治療的有効量と１種以上の薬学的
に許容される添加物を混ぜて調製される。本発明の調合
物を作製するには、活性物質を希釈剤と混合しても担体
に封入しても良く、その担体は、カプセル、小袋、紙ま
たは他の容器の形でも良い。前記担体は希釈剤を兼ねて
もよく、固体、半固体、ビヒクルとして作用する液体で
もよく、または、例えば活性化合物を重量で１０％まで
含有する錠剤、ピル、散剤、ローゼンジ、エリキシル、
懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル、軟膏、
軟・硬ゼラチンカプセル、坐薬、滅菌注射用液および包
装滅菌散剤の形になりうる。

【００５０】経口投与のために、活性成分は、経口用で
非毒性の薬学的に許容される担体（特に限定されない
が、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、
炭酸ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、炭酸カ
ルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、メチル
セルロース等）と、そして必要に応じ、崩壊剤（特に限
定されないが、トウモロコシ粉、デンプン、メチルセル
ロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、アルギ
ン酸等）と、そして必要に応じ、結合剤（特に限定され
ないが、ゼラチン、アラビアゴム、天然糖、ベータラク
トース、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、ア
ラビアゴム、トラガカントゴム、アルギン酸ナトリウ
ム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコ
ール、ワックス等）と、そして必要に応じ、滑沢剤（特
に限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸ナトリウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウ
ム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、食塩、タル
ク等）と共に混合してもよい。

【００５１】散剤では、担体は細かく砕いた固体でもよ
く、それが細かく砕いた活性成分と混合される。活性成
分は、結合力を有する担体と適当な割合で混合し、所望
の形と大きさに圧縮し、錠剤にしてもよい。前記散剤お
よび錠剤は、好ましくは、本発明の新規組成物である活
性成分を約１〜約９９重量％含んでいる。適切な固体担
体は、カルボキシメチルセルロースマグネシウム、低融
点ワックスおよびカカオ脂である。

【００５２】滅菌溶液製剤は、懸濁液、乳濁液、シロッ
プ、およびエリキシル剤を含む。活性成分は、薬学的に
許容される担体、例えば滅菌水、滅菌有機溶媒またはそ
れらの混合物に溶解または懸濁することができる。

【００５３】活性成分はまた、適切な有機溶媒、例えば
プロピレングリコール水溶液に溶かすこともできる。他
の調合物は、細かく砕いた活性成分をデンプン水溶液、
ＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース）ナトリウム水溶
液または適切なオイルに分散させて作製できる。

【００５４】製剤は単位用量形態、すなわちヒトまたは
他の哺乳類への投与に適した単位用量を含む物理的に分
割した単位でも良い。単位用量形態は１個のカプセルも
しくは錠剤、または多数のカプセルもしくは錠剤で良
い。「単位用量」とは、所望の治療効果を生みだすため
に計算された、１種以上の添加物と混合された本発明の
活性化合物の予め決められた量である。単位用量中の活
性成分の量は、関係する特定の処置に応じて、約０．１
から約１０００ｍｇまたはそれ以上に変化または調整す
ることができる。

【００５５】本発明の典型的経口投与量は、指示された
効果のために使用するときは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／
日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１ｍｇ
／ｋｇ／日から３０ｍｇ／ｋｇ／日、そして最も好まし
くは約０．５ｍｇ／ｋｇ／日から約１０ｍｇ／ｋｇ／日
である。非経口投与の場合、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／
日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１ｍ
ｇ／ｋｇ／日から１ｍｇ／ｋｇ／日の量を投与すること
が一般的に有利であることが証明されている。本発明の
化合物は、一日一回のみ投与しても良く、または、１日
の全用量を、１日２回、３回またはそれ以上に分割して
投与しても良い。勿論、経皮形態を経由するときは、投
与は継続的である。

【００５６】本発明の化合物の効果は、以下のアッセイ
および薬理学テストで試験した。

【００５７】［ＶＲ１形質移入ＣＨＯ細胞系中のカプサ
シン誘導Ｃａ²⁺流入の測定］（アッセイ１） （１）ヒトＶＲ１−ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞系の確立 ヒトバニロイド受容体（ｈＶＲ１）ｃＤＮＡは、軸索切
断した後根神経節のライブラリーでクローン化した（Ｗ
Ｏ２０００／２９５７７）。前記クローン化したｈＶＲ
１ ｃＤＮＡは、ｐｃＤＮＡ３ベクターと共に構築さ
れ、ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞系に形質移入させた。前
記細胞系はエクオリンおよびＣＲＥ‐ルシフェラーゼレ
ポーター遺伝子を解読シグナルとして有する。前記形質
移入細胞は、１０％ ＦＣＳ、１．４ｍＭ ピルビン酸
ナトリウム、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１５％ 炭酸
水素ナトリウム、１００Ｕ／ｍｌ ペニシリン、１００
μｇ／ｍｌ ストレプトマイシン、２ｍＭグルタミン、
非必須アミノ酸および２ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８を含む選
択培地(DMEM/F12 medium, Gibco BRL)中で、限定希釈法
によりクローニングした。Ｃａ²⁺流入は、カプサイシン
刺激されたクローンについて試験した。高応答クローン
は、このプロジェクトにおける更なる実験のために選択
し、使用した。前記ヒトＶＲ１−ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ
細胞は、前記選択培地中で保持し、１〜２．５×１０⁵
細胞／フラスコ（７５ｍｍ²）で３〜４日に一度継代し
た。

【００５８】（２）ＦＤＳＳ−３０００を使用したＣａ
²⁺流入の測定 ヒトＶＲ１−ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞を、前記選択培
地からＧ４１８を除いた培地中で懸濁させ、ウェル当た
り１，０００細胞の密度で３８４−ウェルプレート(bla
ck walled clear-base/Nalge Nunc International)中に
接種した。４８時間培養後、前記培地を、２μＭ Ｆｌ
ｕｏ−３ ＡＭ(Molecular Probes)および０．０２％
Ｐｕｒｏｎｉｃ Ｆ−１２７を含むアッセイ用緩衝液
（Ｈａｎｋ’ｓ平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）、１７ｍＭ
ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭプロベネシッド、
０．１％ ＢＳＡ）と交換し、前記細胞を、２５℃で６
０分間インキュベートした。アッセイ用緩衝液で２回洗
浄した後、前記細胞を試験用化合物または媒体で、２５
℃において２０分間インキュベートした。細胞質中のＣ
ａ²⁺の移動は、ＦＤＳＳ−３０００（λ_ex＝４８８ｎ
ｍ、λ_em＝５４０ｎｍ／Hamamatsu Photonics）を用い
て、１０ｎＭ カプサイシンによる刺激後６０秒で測定
した。積分比を計算し、対照と比較した。

【００５９】［ラット後根神経節の初代培養神経細胞を
使ったカプサイシンによるＣａ²⁺流入誘導の測定］（ア
ッセイ２） （１）ラット後根神経節神経細胞の調製 ウィスター系ラットの新生児（生後５〜１１日）を殺
し、後根神経節（ＤＲＧ）を摘出した。ＤＲＧは、ＰＢ
Ｓ（−）(Gibco BRL)中０．１％ トリプシン(Gibco BR
L)を用いて３７℃で３０分間インキュベートし、次に、
半量のウシ胎児血清（ＦＣＳ）を加え、そして、細胞を
遠心分離により沈殿させた。前記ＤＲＧ神経細胞は、Ｈ
ａｍ Ｆ１２／５％ ＦＣＳ／５％ ウマ血清(Gibco B
RL)で再懸濁させ、ピペッティングの繰り返しおよび７
０μｍ メッシュ(Falcon)の通過により分散させた。培
養プレートは、混入Ｓｃｈｗａｎｎ細胞を除去するため
に３７℃で３時間インキュベートした。非付着細胞は、
回収し、ラミニンでコートした３８４ウェルプレート(N
unc)中、５０ｎｇ／ｍｌ 組換えラットＮＧＦ(Sigma)
および５０μＭ ５−フルオロデオキシウリジン(Sigm
a)の存在下、１×１０⁴細胞／５０μｌ／ウェルで２日
間さらに培養した。 （２）Ｃａ²⁺移動アッセイ ＤＲＧ神経細胞は、１７ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．
４）および０．１％ ＢＳＡを含むＨＢＳＳで２回洗浄
した。２μＭ ｆｌｕｏ−３Ｍ(Molecular Probe)、
０．０２％ ＰＦ１２７(Gibco BRL)および１ｍＭ プ
ロベネシッド(Sigma)を用いて３７℃で４０分間インキ
ュベートした後、細胞を３回洗浄した。前記細胞は、Ｖ
Ｒ１アンタゴニストまたは溶媒（ジメチルスルホキシ
ド）と、続いて１μＭのカプサイシンでＦＤＳＳ−６０
００中（λ_ex＝４８０ｎｍ、λ_em＝５２０ｎｍ／Hamama
tsu Photonics）インキュベートした。４８０ｎｍでの
蛍光の変化は、２．５分間追跡した。積分比を計算し、
対照と比較した。

【００６０】［カプサイシン誘導膀胱収縮を測定するた
めのマグヌスアッセイ］（アッセイ３） オスのウィスター系ラット（生後１０週）をエーテルで
麻酔し、頚椎骨折により殺した。膀胱の全体を切除し、
酸素を通したModified Krebs-Henseleit溶液（ｐＨ７．
４）に浸した。前記溶液は、１１２ｍＭ ＮａＣｌ、
５．９ｍＭ ＫＣｌ、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ₂、１．２
ｍＭ ＮａＨ₂ＰＯ₄、２ｍＭ ＣａＣｌ₂、２．５ｍＭ
ＮａＨＣＯ₃、１２ｍＭ グルコースの組成を有す
る。前記膀胱の収縮反応は、すでに記述されているよう
にして研究した[Maggi CA et al: Br.J.Pharmacol. 10
8: 801-805, 1993]。等尺性張力は、ラット排尿筋の縦
方向細片を使用して１ｇの負荷で記録した。膀胱細片
は、各刺激に先立って６０分間平衡化させた。８０ｍＭ
ＫＣｌに対する収縮反応は、反復可能な応答が得られ
るまで、１５分間隔で測定した。前記ＫＣｌに対する応
答は、カプサイシンに対する最大応答値を評価するため
の内部標準として使用した。前記化合物の効果は、前記
小片を、１μＭ カプサイシンによる刺激（媒体：８０
％ 生理食塩水、１０％エタノール、および１０％ Ｔ
ｗｅｅｎ ８０）に先立って、化合物で３０分間インキ
ュベートすることにより調べた。同一の動物から作製さ
れた試料のうちの一つを対照として供し、その他を評価
しようとする化合物のために使用した。内部標準（すな
わちＫＣｌ誘導収縮）に対する各々のカプサイシン誘導
収縮を計算し、カプサイシン誘導収縮に対する試験化合
物の効果を評価した。

【００６１】［ヒトＰ２Ｘ１形質移入ＣＨＯ細胞系への
Ｃａ²⁺流入の測定］ （１）ヒトＰ２Ｘ１形質移入ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞
系の調製 ヒトＰ２Ｘ１形質移入ＣＨＯｌｕｃ９ａｅｑ細胞系を確
立し、７．５％ ＦＣＳ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＫＯ
Ｈ（ｐＨ７．４）、１．４ｍＭ ピルビン酸ナトリウ
ム、１００Ｕ／ｍｌ ペニシリン、１００μｇ／ｍｌ
ストレプトマイシン、２ｍＭ グルタミン(Gibco BRL)
および０．５ユニット／ｍｌ アピラーゼ（一級、Sigm
a)を含むダルベッコの修飾型イーグル培地（ＤＭＥＭ／
Ｆ１２）中で保持した。懸濁させた細胞を、384-well o
ptical bottom black plates (Nalge Nunc Internation
al)の各ウェルに、３×１０³／５０μｌ／ウェルで接種
した。前記細胞は、続いて４８時間培養し、前記プレー
トに接着させた。 （２）細胞内Ｃａ²⁺レベルの測定 Ｐ２Ｘ１受容体アゴニストが媒介する細胞質中のＣａ²⁺
レベルの上昇は、蛍光性Ｃａ²⁺キレート色素Ｆｌｕｏ−
３ ＡＭ(Molecular Probes)を用いて測定した。プレー
トに接着した細胞は、洗浄用緩衝液（ＨＢＳＳ、１７ｍ
Ｍ ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ（ｐＨ７．４）、０．１％ Ｂ
ＳＡおよび０．５ユニット／ｍｌ アピラーゼ）で２回
洗浄し、４０μｌの添加液（洗浄用緩衝液中１μＭ Ｆ
ｌｕｏ−３ ＡＭ、１ｍＭ プロベネシッド、１μＭ
シクロスポリン Ａ、０．０１％pluronic (Molecular
Probes)）中、暗所で１時間インキュベートした。前記
プレートは、４０μｌの洗浄用緩衝液で２回洗浄し、３
５μｌの洗浄用緩衝液を、各ウェルに、５μｌの試験用
化合物または対照用としての２’，３’−ｏ−（２，
４，６−トリニトロフェニル）アデノシン５’−三リン
酸(Molecular Probes)と共に加えた。さらに暗所で１０
分間インキュベートした後、２００ｎＭ α，β−メチ
レンＡＴＰアゴニストを添加して、Ｃａ²⁺移動を開始さ
せた。蛍光強度は、ＦＤＳＳ−６０００（λ_ex＝４１０
ｎｍ、λ_em＝５１０ｎｍ／HamamatsuPhotonics）によ
り、２５０ｍｓｅｃ間隔で測定した。そのデータから積
分比を計算し、対照と比較した。

【００６２】［麻酔下でのラットを使ったカプサイシン
により誘導される膀胱収縮の測定］（アッセイ４） （１）動物 雌のSprague-Dawleyラット（２００〜２５０ｇ／Charle
s River Japan）を使用した。 （２）カテーテル植え込み ラットを、ウレタン(Sigma)の１．２ｇ／ｋｇ腹腔内投
与により麻酔した。正中線切開により開腹し、ポリエチ
レンカテーテル(BECTON DICKINSON, PE50)を、膀胱に、
その頂部を通じて植え込んだ。一方、鼠径部を切り込
み、生理食塩水(Otsuka)中２ＩＵ／ｍｌのヘパリン（ノ
ボ・ヘパリン、Aventis Pharma）で満たしたポリウレタ
ンカテーテル(Hibiki，サイズ５)を、総腸骨動脈中に挿
入した。 （３）シストメトリー調査 前記膀胱カテーテルは、Ｔ−チューブを通じて圧力変換
器(Viggo-SpectramedPte Ltd, DT-XXAD)およびマイクロ
インジェクションポンプ(TERUMO)と接続した。生理食塩
水を、膀胱に、室温下、２．４ｍｌ／ｈｒの速度で注入
した。膀胱内圧力は、チャートペンレコーダー(Yokogaw
a)で連続的に記録した。２０分間に相当する、少なくと
も三回の反復可能な排尿サイクルを、試験化合物投与前
に記録し、それをベースライン値として用いた。 （４）試験化合物の投与と、カプサイシンによる膀胱刺
激 化合物投与前に、生理食塩水の注入を停止した。エタノ
ール、Ｔｗｅｅｎ ８０(ICN Biomedicals Inc.)および
生理食塩水（１：１：８、ｖ／ｖ／ｖ）の混合物に溶解
した試験化合物を、１０ｍｇ／ｋｇで動脈内投与した。
前記化合物の投与から２分後に、エタノールに溶解した
１０μｇのカプサイシン(Nacalai Tesque)を動脈内投与
した。 （５）シストメトリーパラメータの解析 カプサイシン誘導による膀胱内圧力上昇は、シストメト
リーデータから解析した。カプサイシン誘導による膀胱
圧力は、カプサイシン刺激が無いときの排尿中最大膀胱
圧力と比較した。試験化合物媒介による膀胱圧力上昇の
阻害は、Studentのｔ−テストを用いて評価した。５％
よりも小さい確率レベルは、有意差とみなした。

【００６３】ヒトＶＲ１形質移入ＣＨＯ細胞系における
カプサイシン誘導Ｃａ²⁺流入のＩＣ ₅₀値の結果を、以下
の実施例および実施例の表に示す。データは、固相合成
法により得られ、したがって純度レベルが約４０から９
０％である化合物に対応する。実用上の理由から、前記
化合物は、以下の４クラスの活性に分類した。 ＩＣ₅₀＝Ａ≦０．１μΜ＜Ｂ≦０．５μＭ＜Ｃ≦１μΜ
＜Ｄ

【００６４】本発明の化合物はまた、優れた選択性を示
し、上記の他のアッセイ（２）〜（４）でも強い活性を
示す。

【００６５】

【実施例】本発明を以下に実施例の形態で記述するが、
これらは本発明の境界を何ら限定するように解釈される
べきではない。以下の実施例において、全ての量に関す
る値は、他に述べない限り、重量％である。マススペク
トルは、電子スプレー（ＥＳ）イオン化法(micromass P
latform LC)を使用して得た。

【００６６】出発化合物の調製：［出発化合物Ａ］

【化２４】 ８−アミノ−２−ナフトール（０．０５０ｇ、０．３１
４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨウ化物
（０．０１２ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）および１−ブロ
モブタン（０．０４ｍＬ、０．３４６ｍｍｏｌ）のアセ
トン（２ｍｌ）溶液を攪拌しながら、炭酸カリウム
（０．１３０ｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）を加えた。前記
混合物を室温で一日攪拌し、ついで６０℃で一日加温
し、ＡｃＯＥｔで希釈した。その混合物を酢酸エチルと
水で抽出した。次に、層を分離した。分離した有機相を
塩水で洗い、ついでＮａ₂ＳＯ₄で乾燥、ろ過し、減圧下
濃縮した。生成した残渣をシリカゲルの分取用薄層クロ
マトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）上で
精製し、７−ブトキシ−１−ナフチルアミン（０．０４
０ｇ、５９％）を得た。

【００６７】［出発化合物Ｂ］

【化２５】 沸騰しているＴＨＦ（１２ｍｌ）中、８−アミノ−２−
ナフトール（１．０ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）、ベンズア
ルデヒド（０．７３ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）、およびＮ
ａ₂ＳＯ₄（５．０ｇ、３５．２０ｍｍｏｌ）の混合物を
一晩攪拌した。前記混合物はろ過し、減圧下で濃縮し
た。生成した残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマト
グラフィー（Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ／Ｅｔ₃Ｎ＝７５／２
３／２）上で精製し、黄色い固体状の８｛［（ｌＺ）−
フェニルメチリデン］アミノ｝２−ナフトール（１．５
２ｇ、収率９８％）を得た。

【００６８】次に、アセトン中、８｛［（ｌＺ）−フェ
ニルメチリデン］アミノ｝２−ナフトール（０．５０
ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（０．５７ｇ、４．０
４ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＨ（０．２４ｇ、６．０６
ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。生成した
混合物を濃縮し、残渣をＥｔ₂Ｏ中に溶かし、水と塩水
で洗い、減圧下で濃縮した。残渣を２Ｎ ＨＣ１−ＴＨ
Ｆ（３０ｍｌ、２：１）に溶かし、室温で１時間３０分
攪拌した。生成した溶液をＥｔ₂Ｏで洗った。水層にＮ
ａ₂ＣＯ₃を加えて塩基性にし、Ｅｔ₂Ｏで抽出した。有
機層は塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、ろ過つい
で減圧下で濃縮した。生成した残渣は、シリカゲルのフ
ラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ＝３
／１）で精製し、白い固体状の７−メトキシ−１−ナフ
チルアミン（０．３３ｇ、９３％）を得た。

【００６９】ＭｅＩの代わりにＥｔＩ、ｉＰｒＢｒ、ま
たはブロモメチル−シクロプロパノンを使うことによ
り、７−エトキシ−１−ナフチルアミン、７−プロピル
−１−ナフチルアミン、または７−シクロプロピルメト
キシ−１−ナフチルアミンを各々製造した。

【００７０】［出発化合物Ｃ］

【化２６】 無水ジオキサン（３００ｍｌ）に溶かした８−アミノ−
２−ナフトール（１０．６２ｇ、６２．８２ｍｍｏｌ）
とピリジン（９．９４ｇ、１２５．６４ｍｍｏｌ）の溶
液に、０℃でトリフルオロ酢酸無水物（１９．７９ｇ、
９４．２３ｍｍｏｌ）を加えた。前記溶液を室温に暖
め、１時間３０分攪拌した。生成した溶液を濃縮した。
残渣はＥｔ₂Ｏに溶かし、１Ｎ ＨＣｌと塩水で洗浄
し、ついでＮａ₂ＳＯ₄で乾燥、ろ過、そして減圧下で濃
縮した。生成した残渣は、シリカゲルのフラッシュクロ
マトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝６：１）で精
製し、紫色固体状の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−
（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）−Ｎ−アセトアミド
（４．７３ｇ、３０％）を得た。

【００７１】次に、アセトン（１０ｍｌ）中、２，２，
２−トリフルオロ−Ｎ−（７−ヒドロキシ−１−ナフチ
ル）−Ｎ−アセトアミド（０．５０ｇ、１．９６ｍｍｏ
ｌ）、ＭｅＩ（０．３１ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、Ｋ₂
ＣＯ₃（１．３５ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）、およびＴＢ
ＡＩ（０．０７２ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の混合物
を、室温で２時間３０分攪拌した。生成した混合物は、
ろ過し濃縮した。残渣は、ＡｃＯＥｔで希釈し、塩水で
洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、ろ過ついで濃縮した。生成
された残渣はシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１０／１ついで４／１）で
精製し、白色固体状の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−
（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）−Ｎ−メチルアセト
アミド（０．３３ｇ、６３％）を得た。

【００７２】次に、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−
（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）−Ｎ−メチルアセト
アミド（０．０５８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ
（３ｍｌ）溶液にＮａＢＨ₄（０．１５ｇ、０．２１５
ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は、ＴＬＣにより原料
化合物が存在しないことがわかるまで室温で攪拌した。
前記溶液を濃縮した。残渣をＥｔ₂Ｏ中に溶かし、水と
塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ ₄で乾燥、ろ過し、ついで減圧
下で濃縮した。生成した残渣はシリカゲルのフラッシュ
クロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝４／１）
で精製し、白色固体状の８−（メチルアミノ）−２−ナ
フトール（０．０３２ｇ、８７％）を得た。

【００７３】［出発化合物Ｄ］

【化２７】 前記出発化合物Ｂの製造過程中ステップ（１）で製造し
た８｛［（ｌＺ）−フェニルメチリデン］アミノ｝２−
ナフトール（２３６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＫ
₂ＣＯ₃（２６３ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ
ＤＭＦ中懸濁液に、室温で臭化アリル（１５０ｍｇ、
１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、反応混合物を
水（５０ｍｌ）の中に注ぎ、Ｅｔ₂Ｏで抽出した。有機
層を合わせ、水、塩水で洗い、ＭｇＳＯ₄上で乾かし、
減圧下で濃縮した。残渣はカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１０）で精製し、７−
（アリルオキシ）−Ｎ−［（１Ｅ）−フェニルメチリデ
ン］−１−ナフチルアミン（２５９ｍｇ、９５％）の固
体を得た。

【００７４】次に、前記アリルエーテル誘導体を、ＴＨ
Ｆと２Ｎ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ，１：３）の混合液
に溶かした。室温で１時間攪拌した後、溶媒を減圧下で
除去し、水相をＥｔ₂Ｏで抽出し、有機層は破棄した。
前記水相に１Ｎ ＮａＯＨ溶液を加えてアルカリ性に
し、次にその混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。そのＥｔ
ＯＡｃ溶液をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、ついで減圧下で
濃縮して粗生成物を得た。次に、前記粗生成物をシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフィー上（ヘキサン／ＥｔＯ
Ａｃ＝１／８ついで１／５）で精製し、７−（アリルオ
キシ）−１−ナフチルアミン（１２８．５ｍｇ、６６
％）の固体を得た。

【００７５】［出発化合物Ｅ］

【化２８】 出発化合物Ｂの製造工程中ステップ（１）で作られた８
｛［（ｌＺ）−フェニルメチリデン］アミノ｝２−ナフ
トール（１０１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および塩化ベ
ンゾイル（７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の２０ｍｌ
ＣＨ₂Ｃｌ₂中混合物に、０℃でＴＥＡ（６８ｍｇ、０．
６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は、室温で１時間
攪拌した。溶媒を取り除いた後、残渣をヘキサンで洗浄
した。

【００７６】前記粗生成物を、ＴＨＦ（５ｍＬ）と２Ｎ
ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）の混合物に溶かした。室温
で１時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、水相をＥ
ｔ₂Ｏで抽出し、有機層を破棄した。前記水相に１Ｎ
ＮａＯＨ溶液を加えてアルカリ性にし、次にその混合物
をＥｔＯＡｃで抽出した。そのＥｔＯＡｃ溶液をＮａ ₂
ＳＯ₄上で乾燥し、ついで減圧下で濃縮し粗生成物を得
た。前記粗生成物をＥｔ ₂Ｏで再結晶し、８−アミノ−
２−ナフチル安息香酸エステル（１０８ｍｇ、９２％）
の固体を得た。

【００７７】実施例１−１ Ｎ−（６−ヒドロキシ−１−ナフチル）−Ｎ’−（４−
イソプロピルフェニル）尿素

【化２９】 本実施例は前記方法Ａによって行なわれた。

【００７８】４−イソプロピルフェニルイソシアネート
（１０１．３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオ
キサン（１．４ｍＬ、０．４５Ｍ）溶液を攪拌しなが
ら、室温で１−アミノ−６−ナフトール（１００．０ｍ
ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．４
ｍＬ、０．４５Ｍ）溶液を加えた。反応混合物は、５０
℃に温め、同じ温度で２０時間攪拌した。溶媒を減圧下
で取り除き、残渣はⁱＰｒ₂Ｏ／ＭｅＯＨで洗い、灰色粉
末状のＮ−（６−ヒドロキシ−１−ナフチル）−Ｎ’−
（４−イソプロピルフェニル）尿素（１１９．０ｍｇ、
収率５９％）を得た。 融点２０７．５℃； 分子量３２０．３９ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３２１ 活性度：Ａ

【００７９】前記出発原料Ａ〜Ｅのうちいずれか、また
は１−アミノナフトールを使用し、実施例１−１と同様
の方法に従って、下記の化合物を合成し、試験した。

【００８０】表１（化３０〜化４８）

【化３０】

【００８１】

【化３１】

【００８２】

【化３２】

【００８３】

【化３３】

【００８４】

【化３４】

【００８５】

【化３５】

【００８６】

【化３６】

【００８７】

【化３７】

【００８８】

【化３８】

【００８９】

【化３９】

【００９０】

【化４０】

【００９１】

【化４１】

【００９２】

【化４２】

【００９３】

【化４３】

【００９４】

【化４４】

【００９５】

【化４５】

【００９６】

【化４６】

【００９７】

【化４７】

【００９８】

【化４８】

【００９９】実施例２−１ ３−（｛［（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）アミノ］
カルボニル｝−アミノ）安息香酸メチル

【化４９】 本実施例は前記方法Ｂによって行なわれた。

【０１００】１，１’−カルボニルジ（１，２，４−ト
リアゾール）（６５．７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ（０．８ｍｌ）懸濁液に、１−アミノ−７−ナフトー
ル（６３．７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８
ｍｌ）溶液を室温で滴下した。その懸濁液を一時間攪拌
した。

【０１０１】前記懸濁液に、３−アミノ安息香酸メチル
（６０．５ｍｇ、０．４ｍｌ）を室温で加えた。反応混
合物は５０℃で１５時間攪拌した。室温まで冷ました
後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルとエタ
ノール（１：１）の混合物に溶解し、シリカゲル上の短
いカートリッジに通した（１ｇＳｉ／６ｍｌ）。前記カ
ートリッジは、酢酸エチルとエタノール（１：１）の混
合物で洗った。濾液を合わせ、濃縮し、濃紫色の固体を
得た。

【０１０２】前記粗生成物をイソプロパノールとイソプ
ロピルエーテルの混合物で洗い、３−（｛［（７−ヒド
ロキシ‐１−ナフチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）
安息香酸メチル（５７．５ｍｇ、４２％）を、灰色がか
った紫色の粉末として得た。 分子量３３６．３５０４ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３３７ 活性度：Ａ

【０１０３】前記出発原料Ａ〜Ｅのうちいずれか、また
は１−アミノナフトールを使用し、実施例２−１と同様
の方法に従って、下記の化合物を合成し、試験した。

【０１０４】表２（化５０〜化５５）

【化５０】

【０１０５】

【化５１】

【０１０６】

【化５２】

【０１０７】

【化５３】

【０１０８】

【化５４】

【０１０９】

【化５５】

【０１１０】実施例３−１ ３−（｛［（６−ヒドロキシ−１−ナフチル）アミノ］
カルボニル｝−アミノ）安息香酸メチル

【化５６】 本実施例は前記方法Ｃによって行なわれた。

【０１１１】３−アミノ安息香酸メチル（３０．２ｍ
ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．６ｍＬ）溶液に、
１，１’−カルボニルジ−（１，２，４−トリアゾー
ル）（３２．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を室温で加え
た。混合物は室温で１時間攪拌した。得られた混合物
に、６−ヒドロキシ−１−ナフチルアミン（３１．８ｍ
ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０℃で１５時間
攪拌した。溶媒は減圧下で取り除いた。残渣は、酢酸エ
チル（１ｍＬ）で溶解し、シリカゲルの短いカートリッ
ジ（１ｇ／６ｍＬ シリンジ）に通した。濾液を減圧下
で濃縮し、紫色の固体を得た。前記固体を、イソプロピ
ルエーテル（１．５ｍＬ）中で粉砕し、薄紫色粉末状の
３−（｛［（６−ヒドロキシ−１−ナフチル）アミノ］
カルボニル｝−アミノ）安息香酸メチル（４５．０ｍ
ｇ、６７％）を得た。 分子量 ３３６．３５０４ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３３７ 活性度：Ａ

【０１１２】前記出発原料Ａ〜Ｅのうちいずれか、また
は１−アミノナフトールを使用し、実施例３−１と同様
の方法に従って、下記の化合物を合成し、試験した。

【０１１３】表３（化５７〜化５９）

【化５７】

【０１１４】

【化５８】

【０１１５】

【化５９】

【０１１６】実施例４−１ Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（７−フェノキ
シ−１−ナフチル）尿素

【化６０】 本実施例は前記反応Ｄによって行なわれた。

【０１１７】実施例１−６で得られたＮ−（４−フルオ
ロフェニル）−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−１−ナフチ
ル）尿素（０．１００ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、フェ
ニルボロン酸（０．０８２ｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）、
酢酸銅（II）（０．０６１ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）お
よびモレキュラーシーブ４Ａ（０．１００ｇ）のジクロ
ロメタン（３．５ｍＬ）懸濁液を攪拌し、トリエチルア
ミン（０．２４０ｍＬ、１．６８７ｍｍｏｌ）を加え
た。混合物は、室温で１８時間攪拌し、ついでセライド
パッドに通した。濾液は減圧下で濃縮した。生成した残
渣は、イソプロピルエーテル中で粉砕し、Ｎ−（４−フ
ルオロフェニル）−Ｎ’−（７−フェノキシ−１−ナフ
チル）尿素（０．０８８ｇ、７０％）を得た。 分子量３７２．４０２５ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３７３ 活性度：Ｄ

【０１１８】実施例１、２、または３で製造された化合
物のいずれかを使用し、実施例４−１と同様の方法に従
って、下記の化合物を合成し、試験した。

【０１１９】表４（化６１）

【化６１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5375 Ａ６１Ｋ 31/5375 Ａ６１Ｐ 13/02 Ａ６１Ｐ 13/02 13/10 13/10 25/02 25/02 25/28 25/28 29/00 29/00 １０１ １０１ Ｃ０７Ｃ 275/32 Ｃ０７Ｃ 275/32 275/34 275/34 275/36 275/36 275/38 275/38 275/42 275/42 311/45 311/45 321/28 321/28 Ｃ０７Ｄ 239/42 Ｃ０７Ｄ 239/42 Ｚ 261/14 261/14 295/12 295/12 Ｚ 333/54 333/54 (72)発明者 池上 由香 京都府京都市伏見区西奉行町伏見合同宿舎 942 (72)発明者 桝田 努 奈良県奈良市神功３−15−６−６Ａ (72)発明者 小久保 利雄 奈良県奈良市神功３−15−18Ｂ (72)発明者 ローウィンジャー、ティモシー ビー. 兵庫県西宮市千歳町５−７−203 (72)発明者 吉田 長弘 京都府相楽郡木津町相楽台５−18−15 (72)発明者 フライターク、ヨアヒム ドイツ連邦共和国、42115 ヴッパーター ル、ラーベンヴェーク 69 (72)発明者 マイヤー、ハインリッヒ ドイツ連邦共和国、42115 ヴッパーター ル、クラウディウスヴェーク ３ (72)発明者 ヴィトカ−ノッペル、ライリンデ ドイツ連邦共和国、79639 グレンツァッ ハ−ヴィーレン、キルヒシュトラーセ 26 (72)発明者 丸茂 真紀子 奈良県奈良市西大寺南町４−９−307 (72)発明者 城尾 昌宏 奈良県生駒市鹿ノ台南１−３−17 (72)発明者 多治見 政臣 京都府相楽郡精華町桜が丘１−８−17 (72)発明者 竹下 慶亮 京都府京都市下京区七条通大宮東入大工町 118−405 (72)発明者 森脇 俊哉 奈良県生駒市北大和２−25−４ Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AC01 AD01 FA14 4C086 AA01 BB03 BC42 BC67 BC73 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA08 ZA15 ZA20 ZA81 ZB11 ZB15 4C206 AA01 EA02 HA29 JA14 JA32 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA08 ZA20 ZA21 ZA81 ZB11 ZB15 4H006 AA03 AB21 AB22 AB23 AB24 TA04

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（Ｉ）のフェニルナフチル尿素誘
   導体またはその塩を活性成分として含有する医薬。 【化１】 【特許請求の範囲】 【請求項１】 下記式（Ｉ）のフェニルナフチル尿素誘
   導体またはその塩を活性成分として含有する医薬。 【化１】 式中、Ｘは 【化２】 を表し、 式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、異なるかまたは同一であ
   り、水素、ハロゲン、直鎖もしくは分枝Ｃ_1-6アルキ
   ル、直鎖もしくは分枝Ｃ_1-6アルキルカルバモイル、カ
   ルバモイル、直鎖もしくは分枝Ｃ_1-6アルコキシ、カル
   ボキシル、ニトロ、アミノ、直鎖もしくは分枝Ｃ_1-6ア
   ルキルアミノ、ジ（直鎖もしくは分枝Ｃ_1-6アルキル）
   アミノ、モルホリノ、直鎖もしくは分枝Ｃ_1-6アルコキ
   シカルボニル、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ハロ
   ゲン置換フェノキシ、直鎖もしくは分枝Ｃ_1-6アルキル
   チオ、直鎖もしくは分枝Ｃ_1-6アルカノイル、直鎖もし
   くは分枝Ｃ _1-6アルカノイルアミノ、ヒドロキシ置換さ
   れた直鎖もしくは分枝Ｃ_1-6アルキル、モノ、ジ、もし
   くはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝Ｃ_1-6ア
   ルキル、モノ、ジ、もしくはトリハロゲン置換された直
   鎖もしくは分枝Ｃ_1-6アルコキシ、または −ＳＯ₂−Ｎ
   −Ｒ¹¹の式で表される置換基であり、式中、Ｒ¹¹は水
   素、５−メチル−イソオキサゾールまたは２，４−ジメ
   チルピリミジンであり、 Ｒ⁴は水素、ヒドロキシ、または直鎖もしくは分枝Ｃ_1-6
   アルコキシ基であり、 Ｒ⁵は水素、ヒドロキシ、または直鎖もしくは分枝Ｃ_1-6
   アルコキシ基であり、 Ｒ⁶は水素またはメチルであり、 Ｒ⁷は水素またはメチルであり、そして、 −Ｙは、 【化３】 を表し、 式中、Ｒ⁸は、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝Ｃ_1-6アル
   コキシ、シクロプロピルメトキシ、直鎖もしくは分枝Ｃ
   _2-6アルケニルオキシ、ベンゾイルオキシ、または下記
   式で表わされる基 【化４】 であり、 式中、Ｒ⁸⁰とＲ⁸¹は同一かまたは異なり、水素、ハロゲ
   ン、または直鎖もしくは分枝Ｃ_1-6アルコキシである。
2. 【請求項２】−Ｘが 【化５】 を表し、 式中、Ｒ¹は水素、ハロゲン、直鎖もしくは分枝Ｃ_1-6ア
   ルキル、直鎖もしくは分枝Ｃ_1-6アルキルカルバモイ
   ル、カルバモイル、直鎖もしくは分枝Ｃ_1-6アルコキ
   シ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、直鎖もしくは分枝
   Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ（直鎖もしくは分枝Ｃ_1-6アル
   キル）アミノ、モルホリノ、直鎖もしくは分枝Ｃ_1-6ア
   ルコキシカルボニル、フェニル、ベンジル、フェノキ
   シ、ハロゲン置換フェノキシ、直鎖もしくは分枝Ｃ_1-6
   アルキルチオ、直鎖もしくは分枝Ｃ_1-6アルカノイル、
   直鎖もしくは分枝Ｃ_1-6アルカノイルアミノ、ヒドロキ
   シ置換された直鎖もしくは分枝Ｃ_1-6アルキル、モノ、
   ジ、もしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝
   Ｃ_1-6アルキル、モノ、ジ、もしくはトリハロゲン置換
   された直鎖もしくは分枝Ｃ_1-6アルコキシ、または −
   ＳＯ₂−Ｎ−Ｒ¹¹の式で表される置換基であり、式中、
   Ｒ¹¹は水素、５−メチル−イソオキサゾールまたは２，
   ４−ジメチルピリミジンであり、 Ｒ²は水素、メチル、プロピル、イソプロピル、または
   メトキシであり、 Ｒ³は水素またはメチルであり、 Ｒ⁴は水素、ヒドロキシ、または直鎖もしくは分枝Ｃ_1-6
   アルコキシであり、 Ｒ⁵は水素、ヒドロキシ、または直鎖もしくは分枝Ｃ_1-6
   アルコキシであり、 Ｒ⁶は水素またはメチルであり、 Ｒ⁷は水素またはメチルであり、および、 −Ｙは 【化６】 を表し、 式中、Ｒ⁸はヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ブトキ
   シ、イソプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、アリル
   オキシ、ベンゾイルオキシ、または下記式で表わされる
   基であり、 【化７】 式中、Ｒ⁸⁰は水素、ハロゲン、またはメトキシである、 請求項１に記載の医薬。
3. 【請求項３】 前記式（Ｉ）のフェニルナフチル尿素誘
   導体が、Ｎ−（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）−Ｎ’
   −［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素、３−
   （｛［（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）アミノ］カル
   ボニル｝アミノ）安息香酸エチル、Ｎ−（７−ヒドロキ
   シ−１−ナフチル）−Ｎ’−（４−フェノキシフェニ
   ル）尿素、Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチ
   ル）フェニル］−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−１−ナフチ
   ル）尿素、Ｎ−（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）−
   Ｎ’−（４−イソプロピルフェニル）尿素、Ｎ−（７−
   ヒドロキシ−１−ナフチル）−Ｎ’−［３−（メチルス
   ルファニル）フェニル］尿素、Ｎ−（７−ヒドロキシ−
   １−ナフチル）−Ｎ’−（２−ナフチル）尿素、Ｎ−
   ［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］−Ｎ’−
   （７−ヒドロキシ−１−ナフチル）尿素、Ｎ−（７−ヒ
   ドロキシ−１−ナフチル）−Ｎ’−（１−ナフチル）尿
   素、Ｎ−（４−ベンジルフェニル）−Ｎ’−（７−ヒド
   ロキシ−１−ナフチル）尿素、Ｎ−（１，１’−ビフェ
   ニル−３−イル）−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−１−ナフ
   チル）尿素、Ｎ−（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）−
   Ｎ’−（３−フェノキシフェニル）尿素、および３−
   （｛［（７ヒドロキシ−１−ナフチル）アミノ］カルボ
   ニル｝アミノ）安息香酸メチルからなる群から選択され
   る請求項１に記載の医薬。
4. 【請求項４】 一種以上の薬学的に許容される賦形剤を
   さらに含有する請求項１に記載の医薬。
5. 【請求項５】 前記式（Ｉ）のフェニルナフチル尿素誘
   導体がＶＲ１アンタゴニストである請求項１に記載の医
   薬。
6. 【請求項６】 前記式（Ｉ）のフェニルナフチル尿素誘
   導体が切迫性尿失禁、膀胱過活動、慢性痛、神経障害
   痛、術後疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロ
   パチー、痛覚過敏、神経損傷、虚血症、神経変性、脳卒
   中、失禁および炎症性疾患から選択される疾患の治療ま
   たは予防に有用である請求項１に記載の医薬。