JP2016514129A - カリウムイオンチャネル阻害剤としてのフタラジン - Google Patents
カリウムイオンチャネル阻害剤としてのフタラジン Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016514129A JP2016514129A JP2016500926A JP2016500926A JP2016514129A JP 2016514129 A JP2016514129 A JP 2016514129A JP 2016500926 A JP2016500926 A JP 2016500926A JP 2016500926 A JP2016500926 A JP 2016500926A JP 2016514129 A JP2016514129 A JP 2016514129A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- cycloalkyl
- substituted
- phenyl
- heteroaryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- IKCMGHUSBSICET-UHFFFAOYSA-N CC(C)(OC1)OC1c1cncc(-c(nn2)c(cccc3-c4ccccc4)c3c2Cl)c1 Chemical compound CC(C)(OC1)OC1c1cncc(-c(nn2)c(cccc3-c4ccccc4)c3c2Cl)c1 IKCMGHUSBSICET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKAOCLHXWUQOMM-UHFFFAOYSA-N CC1(C)OB(c2cncc(C3OC(C)(C)OC3)c2)OC1(C)C Chemical compound CC1(C)OB(c2cncc(C3OC(C)(C)OC3)c2)OC1(C)C MKAOCLHXWUQOMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVMYRXACKBSGRO-UHFFFAOYSA-N CC1(C)OC(CNC(c2cc(-c3c(cccc4-c5ccccc5)c4c(NCc4ccccn4)nn3)cnc2)=O)CO1 Chemical compound CC1(C)OC(CNC(c2cc(-c3c(cccc4-c5ccccc5)c4c(NCc4ccccn4)nn3)cnc2)=O)CO1 DVMYRXACKBSGRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKZBCSLLXRVZNI-UHFFFAOYSA-N Clc(nn1)c(cccc2-c3ccccc3)c2c1Cl Chemical compound Clc(nn1)c(cccc2-c3ccccc3)c2c1Cl BKZBCSLLXRVZNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQPNKFGBCCNVSY-UHFFFAOYSA-N NS(Nc1cc(NC(c2cncc(-c3c(cccc4-c5ccccc5)c4c(NCc4ccccn4)nn3)c2)=O)ccc1)(=O)=O Chemical compound NS(Nc1cc(NC(c2cncc(-c3c(cccc4-c5ccccc5)c4c(NCc4ccccn4)nn3)c2)=O)ccc1)(=O)=O FQPNKFGBCCNVSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
本願は、その内容がそのまま本明細書に組み込まれる、2014年3月7日付け出願の米国非仮出願番号14/200,063および米国仮出願番号61/775,748の利益を主張する。
本発明はカリウムチャネル機能の阻害剤(特に電位開口型K+チャネルのKv1サブファミリーの阻害剤、より具体的には(超迅速活性化遅延整流性K+電流(IKur)と関連付けられる)Kv1.5の阻害剤、および/またはKv1.3チャネル、および/またはKv1.1チャネルの阻害剤)として有用なフタラジン、ならびにかかる化合物を含有する医薬組成物を提供する。本発明はさらには、かかる化合物を用いて、不整脈、IKur関連障害、およびイオンチャネル機能が介在する他の障害の治療および予防する方法を提供する。
「アルク」または「アルキル」なる語は、1〜12個の炭素原子、あるいはメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、またはこれらのいずれかのサブセットなどの1〜8個の炭素原子、1〜6個の炭素原子、1〜4個の炭素原子、または1〜3個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。「置換アルキル」なる語は、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、カルボシクロ、置換カルボシクロ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ(所望により置換されてもよいアルコキシ)、アリールオキシ(所望により置換されてもよいアリールオキシ)、アルキルエステル(所望により置換されてもよいアルキルエステル)、アリールエステル(所望により置換されてもよいアリールエステル)、アルカノイル(所望により置換されてもよいアルカノイル)、アリオール(aryol)(所望により置換されてもよいアリオール)、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アミド、ラクタム、尿素、ウレタンまたはスルホニルより、あるいはこれらのいずれかのサブセットより選択されるような1または複数の基で(例えば、R10の定義で上記される基によって)置換されるアルキル基をいう。
a)Wermuth, C.G.ら、The Practice of Medicinal Chemistry, Chapter 31, Academic Press (1996);
b)Design of prodrugs, H, Bundgaard編、Elsevier (1985);
c)Bundgaard, H.、Chapter 5, 「Design and Application of Prodrugs」、Krosgaard-Larsen, P.ら編、A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191、Harwood Academic Publishers (1991);および
d)Testa, B.ら、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH (2003)
に記載される。
i. 疾患または障害の阻害、すなわち、その進行を止めること;または
ii. 疾患または障害の寛解、すなわち、障害の退行を生じさせること
を包含する。
Aは−(CH2)m−R2、−CH(R26)−R2、−(CH2)n−1−O−R2、−(CH2)n−1−NR25−R2、−CH(R26)−CO2−R2、または−(CH2)n−1−NR25−CO2−R2であり;
R1は1−2個の−OHで置換されるC1−10アルキル、ハロC1−10アルキル、C2−12アルケニル、またはC3−10シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは0−2個のR13で置換されてもよく;あるいは
R1は
R2はフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピリジノン、ピロリジニル、テトラヒドロピラン、またはチアゾリルであり、そのいずれも0−2個のR2aで置換され;
R2aは、各々独立して、H、−OH、F、Cl、Br、I、C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、ハロC1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、4ないし12員のヘテロアリール、4ないし12員のヘテロサイクリル、4ないし12員のヘテロアリール−C1−10アルキル、−CN、−NO2、−(CH2)m−SO2R14、−NR14SO2R14、=O、−CONR14R14、−(CH2)m−SO2NR14R14、−(CH2)m−NR14SO2R14、−(CH2)n−NR14SO2NR14R14、−NR14SO2NR14R14、−CO2NR14R14、−NR14CO2NR14R14、−NR14COR14、−SO2NR14COR14、−SO2NR14CONR14R14、−NR14CO2R14、−CO2R14、−NR14R14、−NR14CONR14R14、−C(=NOR14)NR14R14、−CONR14OR14、または−NCOR14であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは0−2個のR14aで置換されてもよく、該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは炭素原子と、N、SおよびOからなる群より独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とからなり;
R3はフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ジヒドロピラン、またはテトラヒドロピランであり、そのいずれも0−1個のR3aで置換されてもよく;
R3aはハロ、CN、NH2、−O−C1−3アルキル、またはモルホリニルであり;
R13は、各々独立して H、−OH、F、Cl、Br、I、CN、C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、ハロC1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、4ないし12員のヘテロアリール、4ないし12員のヘテロサイクリル、4ないし12員のヘテロアリール−C1−10アルキル、−CN、−NO2、−(CH2)m−SO2R14、−NR14SO2R14、=O、−CONR14R14、−(CH2)m−SO2NR14R14、−(CH2)m−NR14SO2R14、−(CH2)n−NR14SO2NR14R14、−NR14SO2NR14R14、−CO2NR14R14、−NR14CO2NR14R14、−NR14COR14、−SO2NR14COR14、−SO2NR14CONR14R14、−NR14CO2R14、−CO2R14、−NR14R14、−NR14CONR14R14、−C(=NOR14)NR14R14、−CONR14OR14、−NCOR14、またはOR14であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは0−2個のR14aで置換されてもよく、該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは炭素原子と、N、SおよびOからなる群より独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とからなり;
R14は、各々、水素、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C6−10アリール、4ないし12員のヘテロアリールまたは4ないし12員のヘテロサイクリルより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは0−3個のR14aで置換されてもよく、該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは炭素原子と、N、SおよびOからなる群より独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とからなるか;あるいは
また、2個のR14は、それらの結合する原子と一緒になって、環式環を形成し、ここで該環式環は0−1個のR14aで置換され、N、SおよびOからなる群より独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を所望により有してもよく;
R14aは、各々、F、Cl、Br、I、C1−10アルキル、ハロC1−10アルキル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、4ないし12員のヘテロアリール、4ないし12員のヘテロサイクリル、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−CO2R26、−CO2NR24R24、−OCF3、−OR25、=O、−CONR24R24、−COR24、−SO2R24、−NR24R24、−NR24CO2R24、−SO2NR24R24、またはC6−10アリールC1−10アルキルより独立して選択され、ここで該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは炭素原子と、N、SおよびOからなる群より独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とからなり;
R24は、各々、水素、C1−10アルキル、C3−6シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択され;
R25は、各々、水素、C1−10アルキル、C3−6シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択され;
R26は、各々、水素、C1−10アルキル、C3−6シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択され;
mは0ないし4であり;
nは0ないし4であり;および
n−1は2ないし4である]
で示される化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩が提供される。
Aが−(CH2)m−R2、−CH(R26)−R2、−(CH2)n−1−O−R2、−(CH2)n−1−NR25−R2、−CH(R26)−CO2−R2、または−(CH2)n−1−NR25−CO2−R2であり;
R1が1−2個の−OHで置換されるC1−10アルキル、ハロC1−10アルキル、C2−12アルケニル、またはC3−10シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは0−2個のR13で置換されてもよく;あるいは
R1が
R2がフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピリジノン、ピロリジニル、テトラヒドロピラン、またはチアゾリルであり、そのいずれも0−2個のR2aで置換され;
R2aが、各々独立して、H、−OH、F、Cl、Br、I、C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、ハロC1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、4ないし12員のヘテロアリール、4ないし12員のヘテロサイクリル、4ないし12員のヘテロアリール−C1−10アルキル、−CN、−NO2、−(CH2)m−SO2R14、−NR14SO2R14、=O、−CONR14R14、−(CH2)m−SO2NR14R14、−(CH2)m−NR14SO2R14、−(CH2)n−NR14SO2NR14R14、−NR14SO2NR14R14、−CO2NR14R14、−NR14CO2NR14R14、−NR14COR14、−SO2NR14COR14、−SO2NR14CONR14R14、−NR14CO2R14、−CO2R14、−NR14R14、−NR14CONR14R14、−C(=NOR14)NR14R14、−CONR14OR14または−NR14COR14であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは0−2個のR14aで置換されてもよく、該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは炭素原子と、N、SおよびOからなる群より独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とからなり;
R3がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ジヒドロピラン、またはテトラヒドロピランであり、そのいずれも0−1個のR3aで置換されてもよく;
R3aがハロ、CN、NH2、−O−C1−3アルキル、またはモルホリニルであり;
R13が、各々独立して、H、−OH、F、Cl、Br、I、CN、C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、ハロC1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、4ないし12員のヘテロアリール、4ないし12員のヘテロサイクリル、4ないし12員のヘテロアリール−C1−10アルキル、−CN、−NO2、−(CH2)m−SO2R14、−NR14SO2R14、=O、−CONR14R14、−(CH2)m−SO2NR14R14、−(CH2)m−NR14SO2R14、−(CH2)n−NR14SO2NR14R14、−NR14SO2NR14R14、−CO2NR14R14、−NR14CO2NR14R14、−NR14COR14、−SO2NR14COR14、−SO2NR14CONR14R14、−NR14CO2R14、−CO2R14、−NR14R14、−NR14CONR14R14、−C(=NOR14)NR14R14、−CONR14OR14、−NR14COR14、またはOR14であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは0−2個のR14aで置換されてもよく、該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは炭素原子と、N、SおよびOからなる群より独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とからなり;
R14が、各々独立して、水素、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C6−10アリール、4ないし12員のヘテロアリールまたは4ないし12員のヘテロサイクリルより選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは0−3個のR14aで置換されてもよく、該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは炭素原子と、N、SおよびOからなる群より独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とからなり;あるいは
また、2個のR14が、それらの結合する原子と一緒になって、環式環を形成し、ここで該環式環は0−1個のR14aで置換され、N、SおよびOからなる群より独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を所望により有してもよく;
R14aが、各々独立して、F、Cl、Br、I、C1−10アルキル、ハロC1−10アルキル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、4ないし12員のヘテロアリール、4ないし12員のヘテロサイクリル、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−CO2R26、−CO2NR24R24、−OCF3、−OR25、=O、−CONR24R24、−COR24、−SO2R24、−NR24R24、−NR24CO2R24、−SO2NR24R24、またはC6−10アリールC1−10アルキルより選択され、ここで該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは炭素原子と、N、SおよびOからなる群より独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とからなり;
R24が、各々独立して、水素、C1−10アルキル、C3−6シクロアルキル、またはフェニルより選択され;
R25が、各々独立して、水素、C1−10アルキル、C3−6シクロアルキル、またはフェニルより選択され;
R26が、各々独立して、水素、C1−10アルキル、C3−6シクロアルキル、またはフェニルより選択され;
mが0〜4であり;
nが0〜4であり;および
n−1が2〜4である、ところの化合物等を提供する。
Aが−(CH2)m−R2、−CH(R26)−R2、−C(R26)2−R2、−(CH2)n−1−O−R2、−(CH2)n−1−NR25−R2、−CH(R26)−CO2−R2、または−(CH2)n−1−NR25−CO2−R2であり;
R1が1−2個の−OHで置換されるC1−10アルキル、ハロC1−10アルキル、C2−12アルケニル、またはC3−10シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは0−2個のR13で置換されてもよく;あるいは
R1が
R2がフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピリジノン、ピロリジニル、テトラヒドロピラン、またはチアゾリルであり、そのいずれも0−2個のR2aで置換され;
R2aが、各々独立して、H、−OH、F、Cl、Br、I、C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、ハロC1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、4ないし12員のヘテロアリール、4ないし12員のヘテロサイクリル、4ないし12員のヘテロアリール−C1−10アルキル、−CN、−NO2、−(CH2)m−SO2R14、−NR14SO2R14、=O、−CONR14R14、−(CH2)m−SO2NR14R14、−(CH2)m−NR14SO2R14、−(CH2)n−NR14SO2NR14R14、−NR14SO2NR14R14、−CO2NR14R14、−NR14CO2NR14R14、−NR14COR14、−SO2NR14COR14、−SO2NR14CONR14R14、−NR14CO2R14、−CO2R14、−NR14R14、−NR14CONR14R14、−C(=NOR14)NR14R14、−CONR14OR14、または−NR14COR14であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは0−2個のR14aで置換されてもよく、該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは炭素原子と、N、SおよびOからなる群より独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とからなり;
R3がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ジヒドロピラン、またはテトラヒドロピランであり、そのいずれも0−1個のR3aで置換されてもよく;
R3aがハロ、CN、NH2、−O−C1−3アルキル、またはモルホリニルであり;
R13が、各々独立して、H、−OH、F、Cl、Br、I、CN、C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、ハロC1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、4ないし12員のヘテロアリール、4ないし12員のヘテロサイクリル、4ないし12員のヘテロアリール−C1−10アルキル、−CN、−NO2、−(CH2)m−SO2R14、−NR14SO2R14、=O、−CONR14R14、−(CH2)m−SO2NR14R14、−(CH2)m−NR14SO2R14、−(CH2)n−NR14SO2NR14R14、−NR14SO2NR14R14、−CO2NR14R14、−NR14CO2NR14R14、−NR14COR14、−SO2NR14COR14、−SO2NR14CONR14R14、−NR14CO2R14、−CO2R14、−NR14R14、−NR14CONR14R14、−C(=NOR14)NR14R14、−CONR14OR14、−NR14COR14、またはOR14であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは0−2個のR14aで置換されてもよく、該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは炭素原子と、N、SおよびOからなる群より独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とからなるか;あるいは
R13がSO2NHP(O)(OH)2であり;
R14が、各々独立して、水素、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C6−10アリール、4ないし12員のヘテロアリールまたは4ないし12員のヘテロサイクリルより選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは0−3個のR14aで置換されてもよく、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは炭素原子と、N、SおよびOからなる群より独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とからなるか;あるいは
また、2個のR14が、それらの結合する原子と一緒になって、環式環を形成し、ここで該環式環が0−1個のR14aで置換され、N、SおよびOからなる群より独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を所望により有してもよく;
R14aが、各々独立して、F、Cl、Br、I、C1−10アルキル、ハロC1−10アルキル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、4ないし12員のヘテロアリール、4ないし12員のヘテロサイクリル、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−CO2R26、−CO2NR24R24、−OCF3、−OR25、=O、−CONR24R24、−COR24、−SO2R24、−NR24SO2R24、−NR24R24、−NR24CO2R24、−SO2NR24R24、またはC6−10アリールC1−10アルキルより選択され、ここで該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは炭素原子と、N、SおよびOからなる群より独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とからなり、該アリールおよびヘテロアリールは0−1個のハロ、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、−O−C1−3アルキル、または−O−C1−3ハロアルキルで所望により置換されてもよく;
R24が、各々独立して、水素、C1−10アルキル、C3−6シクロアルキル、またはフェニルより選択され;
R25が、各々独立して、水素、C1−10アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、−(CH2)−フェニル、またはフェニルより選択され;
R26が、各々独立して、水素、−OH、C1−10アルキル、C3−6シクロアルキル、またはフェニルより選択され;
mが0〜4であり;
nが0〜4であり;および
n−1が2〜4である、ところの化合物等を提供を提供する。
Aが−(CH2)m−R2であり;
R1が1−2個の−OHで置換されるC1−6アルキル、C2−6アルケニル、またはC3−6シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは0−2個のR13で置換されてもよく;あるいは
R1が
R2がフェニルまたはピリジニルであり;
R3がフェニルであり;
R13が、各々独立して、H、C1−6アルキル、−NR14SO2R14、−CONR14R14、−SO2NR14R14、−NR14CO2NR14R14、−NR14COR14、または−NR14R14であり、ここで該アルキルは0−2個のR14aで置換されてもよく;
R14が、各々独立して、水素、C1−6アルキル、またはフェニルより選択され、ここで該アルキルおよびフェニルは0−3個のR14aで置換されてもよく、該ヘテロサイクリルはピロリジニルまたはジオキサニルであり;
R14aが、各々独立して、F、Cl、Br、I、C1−6アルキル、フェニル、C3−6シクロアルキル、−OR25またはジオキサニルより選択され;
R24が、各々独立して、水素、C1−10アルキル、C3−6シクロアルキル、またはフェニルより選択され;
R25が、各々独立して、水素、C1−10アルキル、C3−6シクロアルキル、またはフェニルより選択され;
R26が、各々独立して、水素、C1−10アルキル、C3−6シクロアルキル、またはフェニルより選択され;
mが0〜4であり;
nが0〜2であり;および
n−1が2〜4である、ところの化合物等を提供する。
R1が1−2個の−OHで置換されるC1−10アルキル、ハロC1−10アルキル、またはC3−10シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは0−2個のR13で置換されてもよく;あるいは
R1が
R1が1−2個の−OHで置換されるC1−10アルキル、ハロC1−10アルキル、またはC3−10シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは0−1個のR13で置換されてもよく;あるいは
R1が
R1が1−2個の−OHで置換されるC1−10アルキル、ハロC1−10アルキル、C3−10シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは0−1個のR13で置換されてもよく;あるいは
R1が
R13が、各々独立して、H、−OH、F、Cl、Br、I、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、フェニル、4ないし12員のヘテロアリール(該ヘテロアリールはテトラゾリルより選択される)、−CN、−NO2、−(CH2)m−SO2R14、−NR14SO2R14、−CONR14R14、−(CH2)m−SO2NR14R14、−NR14CO2NR14R14、−NR14CO2NR14bR14b、−NR14COR14、−NR14CO2R14、−CO2R14、または−NR14R14であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールは0−2個のR14aで置換されてもよく、該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは炭素原子と、N、SおよびOからなる群より独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とからなり;
R14が、各々独立して、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、フェニルより選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、およびフェニルは0−3個のR14aで置換されてもよく;あるいは
また、2個のR14bが、それらの結合する原子と一緒になって、環式環を形成し、ここで該環式環はモルホリニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、0−1個のC1−6アルキルで置換されてもよく;および
R14aが、各々独立して、F、Cl、Br、I、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、フェニル、またはC3−6シクロアルキルより選択される、ところの化合物等を提供する。
R13が、各々独立して、H、C1−6アルキル、4ないし12員のヘテロアリール(該ヘテロアリールはテトラゾリルより選択される)、−CN、−NR14SO2R14、−CONR14R14、−SO2NR14R14、−NR14CO2NR14R14、−NR14CO2NR14bR14b、−NR14COR14、−CO2R14、または−NR14R14であり、ここで該アルキルおよびヘテロアリールは0−2個のR14aで置換されてもよく;
R14が、各々独立して、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、またはフェニルより選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、およびフェニルは0−3個のR14aで置換されてもよく;あるいは
2個のR14bが、それらの結合する原子と一緒になって、環式環を形成し、ここで該環式環はモルホリニルであり、0−1個のC1−6アルキルで置換されてもよく;および
R14aが、各々独立して、F、Cl、Br、I、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、フェニル、またはC3−6シクロアルキルより選択される、ところの化合物等を提供する。
R13が、各々独立して、H、−OH、F、Cl、Br、I、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、フェニル、4ないし12員のヘテロアリール(該ヘテロアリールはテトラゾリルより選択される)、−CN、−NO2、−(CH2)m−SO2R14、−NR14SO2R14、−CONR14R14、−(CH2)m−SO2NR14R14、−NR14CO2NR14R14、−NR14CO2NR14R1b、−NR14COR14、−NR14CO2R14、−CO2R14、または−NR14R14であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールは0−2個のR14aで置換されてもよく、該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは炭素原子と、N、SおよびOからなる群より独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とからなり;
R14が、各々独立して、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、フェニルより選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、およびフェニルは0−3個のR14aで置換されてもよく;あるいは
また、2個のR14が、それらの結合する原子と一緒になって、環式環を形成し、ここで該環式環はモルホリニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、0−1個のC1−6アルキルで置換されてもよく;
R14aが、各々独立して、F、Cl、Br、I、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、フェニル、C3−6シクロアルキルより選択される、ところの化合物を提供する。
R13が、各々独立して、H、−CN、−NHSO2R14、−CONH2、−SO2NR14R14、−NHCO2NR14bR14b、−NHCOR14、または−NH2であり;および
R14が、各々独立して、水素またはメチルより選択される、ところの化合物等を提供する。
R13が、各々、−SO2NH2である、ところの化合物等を提供する。
Aが−(CH2)m−R2、−CH(R26)−R2、−(CH2)n−1−O−R2、−(CH2)n−1−NR25−R2、−CH(R26)−CO2−R2、または−(CH2)n−1−NR25−CO2−R2であり;
R2がフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、またはピリジノンであり、そのいずれも0−2個のR2aで置換され;および
R2aが、各々独立して、H、−OH、F、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、または6−SO2NR14R14である、ところの化合物等を提供する。
Aが−(CH2)−R2であり;
R2がフェニル、
R2aが、各々独立して、H、−OH、F、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、またはSO2NR14R14である、ところの化合物等を提供する。
Aが−(CH2)−R2であり;
R2がフェニル、
R2aが、各々独立して、H、−OH、F、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、またはSO2NR14R14である、ところの化合物等を提供する。
Aが−(CH2)−R2であり;および
R2がフェニルまたは
Aが−(CH2)−R2であり;
R2がフェニル、
R2aが、各々独立して、HまたはFである、ところの化合物等を提供する。
R24が、各々独立して、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、またはフェニルより選択され;
R25が、各々独立して、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、またはフェニルより選択され;および
R26が、各々独立して、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、またはフェニルより選択される、ところの化合物等を提供する。
R24が、各々独立して、水素、メチルまたはエチルより選択され;
R25が、各々独立して、水素 メチルまたはエチルより選択され;および
R26が、各々独立して、水素、メチルまたはエチルより選択される、ところの化合物等を提供する。
mが0−2であり;および
n−1が1−2である、ところの化合物等を提供する。
mが1または2であり;
n−1が2であり;および
nが1である、ところの化合物等を提供する。
R1がR13で置換されるピリジニルであり;および
R13がSO2NHP(O)(OH)2である、ところの化合物等を提供する。
本発明の化合物は有機合成の分野の当業者に公知の多数の方法にて調製され得る。本発明の化合物は、下記の方法を、有機合成化学の分野にて公知の合成方法と一緒に用いて、あるいは当業者に明らかなようにそれに変形を加えて合成され得る。好ましい方法は、以下に限定されないが、下記の方法を包含する。該反応は使用される試薬および材料に適し、変換が行われるのに適する溶媒または溶媒混合液中で実施される。有機合成の分野における当業者であれば、分子上に存在する官能基が提案される変形に整合するものでなければならないことを理解するであろう。このことは、時に、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を修飾するか、他のスキームと比べて優れた一の特定のプロセススキームを選択する判断を迫ることとなる。
本明細書で使用される略語は、次のように:「1x」が1回に、「2x」が2回に、「3x」が3回に、「℃」が摂氏温度に、「eq」が当量に、「g」がグラムに、「mg」がミリグラムに、、「L」がリットルに、「mL」がミリリットルに、「μL」がマイクロリットルに、「N」が規定に、「M」がモル濃度に、「nM」がナノモル濃度に、「mol」がモルに、「mmol」がミリモルに、、「min」が分に、、「h」が時間に、「rt」が室温に、「RT」が保持時間に、「atm」が大気に、「psi」がポンド毎平方インチに、「conc.」が濃縮液に、「sat」または「sat’d」が飽和に、「MW」が分子量に、「mp」が融点に、「MS」または「Mass Spec」が質量分析に、「ESI」がエレクトロスプレーイオン化質量分析に、「HR」が高分解能に、「HRMS」が高分解能質量分析に、「LCMS」が液体クロマトグラフィー質量分析に、「HPLC」が高速液体クロマトグラフィーに、「RP HPLC」が逆相HPLCに、「TLC」または「tlc」が薄層クロマトグラフィーに、「NMR」が核磁気共鳴分光法に、「nOe」が核オーバーハウザー効果分光学に、「1H」がプロトンに、「δ」がデルタに、「s」が一重項に、「d」がニ重項に、「t」が三重項に、「q」が四重項に、「m」が多重項に、「br」がブロードに、「Hz」がヘルツに、ならびに「α」、「β」、「R」、「S」、「E」および「Z」が当業者に周知の立体化学の名称について定義する。
本発明の化合物の調製に適用しうる特に有用な合成方法の概要が、Larock, R.C.、Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York (1989)に記載される。好ましい方法として、以下に限定されないが、下記の方法が挙げられる。本明細書中に引用されるすべての参考文献は出典を示すことでその内容のすべてを本明細書に組み込むものとする。
以下の実施例は、本願の好ましいいくつかの実施態様をより詳細に説明するために付与されており、その実施態様を限定するものではなく、本発明の範囲を限定するものではない。略語および化学的記号は、特記されない限り、その一般的および慣用的意義を有する。特記されない限り、本明細書に記載の化合物はここに開示されているスキームおよび他の方法を用いて調製され、単離され、そして特徴付けられ、あるいはその同じ方法を用いて調製されてもよい。
他に注意書きがある場合を除いて、実施例にて次の方法を用いた。
プレパラティブHPLCを、AGILENT(登録商標)1200シリーズ、島津の代表的装置、またはウォーターズ(Waters)システムで行った。プレパラティブSFCをThar製装置で行った。逆相HPLC/MS分析を質量分析計を組み合わせたAGILENT(登録商標)1200システムで行った。LCMSを質量分析計を組み合わせたAGILENT(登録商標)1200またはウォーターズAQUITY(登録商標)システムで行った。キラルLC分析をThar製のSFC分析装置で行った。
カラム=Ascentis Express C18、2.1x50mm、2.7μm
溶媒A=CH3CN(2%)+10mM NH4COOH/H2O(98%)
溶媒B=CH3CN(98%)+10mM NH4COOH/H2O(2%)
出発%B=0;最終%B=100
勾配時間=1.4分;停止時間=4分
無勾配時間=1.6分
流速=1mL/分;波長=220nm
カラム=Ascentis Express C8、2.1x50mm、2.7μm
溶媒A=CH3CN(2%)+10mM NH4COOH/H2O(98%)
溶媒B=CH3CN(98%)+10mM NH4COOH/H2O(2%)
出発%B=0;最終%B=100
勾配時間=1.5分;停止時間=4分
無勾配時間=1.7分
流速=1mL/分;波長=220nm
カラム=Ascentis Express C8、2.1x50mm、2.7μm
溶媒A=CH3CN(10%)+10mM NH4COOH/H2O(90%)
溶媒B=CH3CN(90%)+10mM NH4COOH/H2O(10%)
出発%B=0;最終%B=100
勾配時間=1.6分;停止時間=4分
無勾配時間=1.6分
流速=1mL/分;波長=220nm
カラム=Ascentis Express C18 2.1x50mm、2.7μm
溶媒A=CH3CN(2%)+10mM NH4COOH/H2O(98%)
溶媒B=CH3CN(98%)+10mM NH4COOH/H2O(2%)
出発%B=0;最終%B=100
勾配時間=1.5分;停止時間=4分
無勾配時間=1.7分
流速=1mL/分;波長=220nm
カラム=XBridge C18、2.1x50mm、2.5μm
溶媒A=CH3CN(5%)+10mM NH4HCO3/H2O(95%)
溶媒B=CH3CN(95%)+10mM NH4HCO3/H2O(5%)
出発%B=0;最終%B=100
勾配時間=1.7分;停止時間=4分
無勾配時間=1.5分
流速=1mL/分;波長=220nm
カラム=ZORBAX(登録商標)SB−Aq、4.6x50mm、3.5μm
溶媒A=CH3CN(5%)+10mM NH4COOH/H2O(95%)
溶媒B=CH3CN(95%)+10mM NH4COOH/H2O(5%)
出発%B=5;最終%B=95
勾配時間=1.7分;停止時間=4分
無勾配時間=1.5分
流速=1mL/分;波長=220nm
カラム=Ascentis Express C8、2.1x50mm、2.7μm
溶媒A=CH3CN(2%)+10mM NH4COOH/H2O(98%)
溶媒B=CH3CN(98%)+10mM NH4COOH/H2O(2%)
出発%B=0;最終%B=100
勾配時間=1.5分;停止時間=4分
無勾配時間=1.7分
流速=1mL/分;波長=220nm
カラム=XBridge BEH C18、2.1x50mm、2.5μm
溶媒A=0.1%HCOOH/H2O
溶媒B=0.07%HCOOH/CH3CN
出発%B=10;最終%B=100
勾配時間=2.0分;停止時間=4.0分
無勾配時間=1分
流速=1.2mL/分;波長=220nm
カラム=ZORBAX(登録商標)SB C18、2.1x30mm、3.5μm
溶媒A=CH3CN(2%)+10mM NH4COOH/H2O(98%)
溶媒B=CH3CN(98%)+10mM NH4COOH/H2O(2%)
出発%B=6;最終%B=100
勾配時間=1.5分;停止時間=3分
無勾配時間=0.7分
流速=1.5mL/分;波長=220nm
カラム=Kinetex C−18、2.1x50mm、2.6μm
溶媒A=CH3CN(2%)+0.1%NH4COOH/H2O(98%)
溶媒B=CH3CN(98%)+0.1%NH4COOH/H2O(2%)
出発%B=0;最終%B=100
勾配時間=1.7分;停止時間=4分
無勾配時間=1.5分
流速=1mL/分;波長=220nm
カラム=Acquity BEH C18、2.1x50mm、1.7μm
溶媒A=緩衝液:CH3CN(95:5)
溶媒B=緩衝液:CH3CN(5:95)
緩衝液=10mM NH4OAc/H2O(pH5、HCOOHで調整)
出発%B=5;最終%B=95
勾配時間=1.1分;停止時間=2.4分
無勾配時間=0.6分
流速=0.8mL/分;波長=220nm
カラム:Acquity BEH C18、2.1x50mm、1.7μm
溶媒A=0.1%TFA/H2O
溶媒B=0.1%TFA/CH3CN
出発%B=2;最終%B=98
勾配時間=1分;停止時間=2.2分
無勾配時間=0.6分
流速=0.8mL/分;波長=220nm
カラム=SYMMETRY(登録商標) C18、250x19mm、7μm
溶媒A=10mM NH4OAc/H2O(pH4.5、AcOHで調整)
溶媒B=CH3CN
出発%B=50;最終%B=90
勾配時間=10分;停止時間=19分
無勾配時間=5分
流速=17mL/分;波長=220nm
カラム=SunFire C18、19x150mm、5μm
溶媒A=10mM NH4OAc/H2O(pH4.5、AcOHで調整)
溶媒B=CH3CN
無勾配=A:B(20:80)
流速=16mL/分;波長=220nm
カラム=XSelect C18、19x150mm、5μm
溶媒A=10mM NH4OAc/H2O
溶媒B=CH3CN
出発%B=30;最終%B=70
勾配時間−1=12分;
出発%B=70;最終%B=100
勾配時間=3分;停止時間=19分
流速=16mL/分;波長=220nm
カラム=Inertsil ods、19x250mm、5.0μm
溶媒A=10mM NH4OAc/H2O
溶媒B=CH3CN
出発%B=30;最終%B=70
勾配時間−1=5分;
最終%B=100
勾配時間−2=8分;停止時間=15分
流速=16mL/分;波長=220nm
カラム=Inertsil ods、19x250mm、5.0μm
溶媒A=10mM NH4OAc/H2O
溶媒B=CH3CN
出発%B=30;最終%B=70
勾配時間−1=12分;
最終%B=100
勾配時間−2=3分;停止時間=20分
流速=16mL/分;波長=220nm
カラム=XBridge C18、19x150mm、5μm
溶媒A=10mM NH4OAc/H2O(pH4.5、AcOHで調整)
溶媒B=CH3CN
出発%B=10;最終%B=40
勾配時間−1=10分;
最終%B=100
勾配時間−2=5分;停止時間=20分
流速=17mL/分;波長=220nm
カラム=XBridge C18、19x150mm、5μm
溶媒A=10mM NH4OAc/H2O(pH4.5、AcOHで調整)
溶媒B=CH3CN
出発%B=30;最終%B=70
勾配時間−1=10分;
最終%B=100
勾配時間−2=5分;停止時間=20分
流速=16mL/分;波長=220nm
カラム=Kinetex C18、19x150mm、5μm
溶媒A=10mM NH4OAc/H2O
溶媒B=CH3CN
出発%B=20;最終%B=50
勾配時間−1=10分;
最終%B=100
勾配時間−2=2分;停止時間=20分
流速=15mL/分;波長=220nm
カラム=Atlantis C18、19x250mm、7μm
溶媒A=10mM NH4OAc/H2O(pH4.5、AcOHで調整)
溶媒B=CH3CN
出発%B=30;最終%B=70
勾配時間−1=11分;
最終%B=100
勾配時間−2=4分;停止時間=20分
流速=16mL/分;波長=220nm
カラム=SunFire C18、19x150mm、5μm
溶媒A=10mM NH4OAc/H2O(pH4.5、AcOHで調整)
溶媒B=CH3CN
出発%B=20;最終%B=70
勾配時間−1=10分;
最終%B=100
勾配時間−2=5分;停止時間=20分
流速=16mL/分;波長=220nm
カラム=SYMMETRY(登録商標) C18、19x250mm、5μm
溶媒A=10mM NH4OAc/H2O(pH4.5、AcOHで調整)
溶媒B=CH3CN
出発%B=20;最終%B=90
勾配時間=10分;停止時間=20分
流速=16mL/分;波長=220nm
カラム=XBridge Phenyl、4.6x150mm、3.5μm
溶媒A=緩衝液:CH3CN(95:5)
溶媒B=緩衝液:CH3CN(5:95)
緩衝液=0.05%TFA/H2O(pH2.5、希アンモニアで調整)
出発%B=10;最終%B=100
勾配時間=12分;停止時間=23分
無勾配時間=3分
流速=1mL/分;波長=220および254nm
カラム=SunFire C18、4.6x150mm、3.5μm
溶媒A=緩衝液:CH3CN(95:5)
溶媒B=緩衝液:CH3CN(5:95)
緩衝液=0.05%TFA/H2O(pH2.5、希アンモニアで調整)
出発%B=10;最終%B=100
勾配時間=12分;停止時間=23分
無勾配時間=3分
流速=1mL/分;波長=220および254nm
カラム=SunFire C18、4.6x150mm、3.5μm
溶媒A=緩衝液:CH3CN(95:5)
溶媒B=緩衝液:CH3CN(5:95)
緩衝液=0.05%TFA/H2O(pH2.5、希アンモニアで調整)
出発%B=0;最終%B=50
勾配時間−1=15分
最終%B=100
勾配時間−2=3分
無勾配時間=5分
停止時間=28分
流速=1mL/分;波長=220および254nm
カラム=SunFire C18、4.6x150mm、3.5μm
溶媒A=緩衝液:CH3CN(95:5)
溶媒B=緩衝液:CH3CN(5:95)
緩衝液=0.05%TFA/H2O(pH2.5、希アンモニアで調整)
出発%B=10;最終%B=100
勾配時間=25分;停止時間=30分
無勾配時間=5分
流速=1mL/分;波長=220および254nm
カラム=SunFire C18、4.6x150mm、3.5μm
溶媒A=緩衝液:CH3CN(95:5)
溶媒B=緩衝液:CH3CN(5:95)
緩衝液=0.05%TFA/H2O(pH2.5、希アンモニアで調整)
出発%B=10;最終%B=100
勾配時間=12分;停止時間=15分
無勾配時間=3分
流速=1mL/分;波長=220および254nm
カラム=CHIRALCEL(登録商標)OJH、250x4.6mm、5μm
溶媒A=CO2
溶媒B=0.3%DEA/MeOH
無勾配=A:B(85:15)
流速=3mL/分;波長=220nm
カラム=SunFire C−18、19x150mm、5μm
溶媒A=10mM NH4OAc/H2O(pH4.5、AcOHで調整)
溶媒B=CH3CN
出発%B=10;最終%B=45
勾配時間=10分;
流速=16mL/分;波長=220nm
カラム=KROMASIL(登録商標)充填のC−18、19x250mm、5μm
溶媒A=10mM NH4OAc/H2O(pH4.5、AcOHで調整)
溶媒B=CH3CN
出発%B=40;最終%B=80
勾配時間−1=10分;
出発%B=80;最終%B=100
勾配時間−2=5分;
流速=16mL/分;波長=220nm
カラム=XSelect C−18、19x150mm、5μm
溶媒A=10mM NH4OAc/H2O(pH4.5、AcOHで調整)
溶媒B=CH3CN
出発%B=30;最終%B=70
勾配時間−1=10分;
出発%B=70;最終%B=100
勾配時間−2=5分;
流速=16mL/分;波長=220nm
カラム=SYMMETRY(登録商標) C8、19x300mm、7μm
溶媒A=10mM NH4OAc/H2O(pH4.5、AcOHで調整)
溶媒B=CH3CN
出発%B=50;最終%B=90
勾配時間=10分;
流速=15mL/分;波長=220nm
カラム=Ascentis Express C18、2.1x50mm、2.7μ
溶媒A=CH3CN(2%)+10mM NH4COOH/H2O(98%)
溶媒B=CH3CN(98%)+10mM NH4COOH/H2O(2%)
出発%B=0;最終%B=100
勾配時間=1.7分;停止時間=4分
無勾配時間=1.5分
流速=1mL/分;波長=220nm
カラム=XBridge Phenyl、4.6x150mm、5μ
溶媒A=緩衝液:CH3CN(95:5)
溶媒B=緩衝液:CH3CN(5:95)
緩衝液=10mM NH4OAc/H2O
出発%B=10;最終%B=100
勾配時間=25分;停止時間=32分
無勾配時間=5分
流速=1mL/分;波長=220および254nm
カラム=XBridge Prep OBD C18、19x150mm、5μm
溶媒A=10mM NH4OAc/H2O(pH4.5、AcOHで調整)
溶媒B=CH3CN
出発%B=10;最終%B=45
勾配時間−1=8分;
無勾配時間=8分;
出発%B=45;最終%B=100
勾配時間−2=2分;
無勾配時間=3分;
流速=15mL/分;波長=220nm
カラム=Ascentis Express C18、2.1x50mm、2.7μ
溶媒A=CH3CN(5%)+10mM NH4OAc/H2O(95%)
溶媒B=CH3CN(95%)+10mM NH4OAc/H2O(5%)
出発%B=0;最終%B=100
勾配時間=3.0分;停止時間=4分
流速=1.1mL/分;波長=220nm
カラム=Ascentis Express C18、2.1x50mm、2.7μ
溶媒A=CH3CN(2%)+10mM NH4COOH/H2O(98%)
溶媒B=CH3CN(98%)+10mM NH4COOH/H2O(2%)
出発%B=0;最終%B=100
勾配時間=1.7分;停止時間=4分
無勾配時間=1.7分
流速=1mL/分;波長=220nm
カラム=Kinetex C−18、2.1x50mm、2.6μ
溶媒A=CH3CN(2%)+10mM NH4COOH/H2O(98%)
溶媒B=CH3CN(98%)+10mM NH4COOH/H2O(2%)
出発%B=0;最終%B=100
勾配時間=1.7分;停止時間=4分
無勾配時間=1.5分
流速=1mL/分;波長=220nm
カラム=Ascentis Express C18、2.1x50mm、2.7μ
溶媒A=CH3CN(2%)+10mM NH4COOH/H2O(98%)
溶媒B=CH3CN(98%)+10mM NH4COOH/H2O(2%)
出発%B=0;最終%B=100
勾配時間=1.7分;停止時間=4分
無勾配時間=1.3分
流速=1mL/分;波長=220nm
カラム=WHELK−O(登録商標)1(R,R)、250x4.6mm、5μ
溶媒A=CO2
溶媒B=30mM アンモニア/MeOH
無勾配=A:B(3:2)
流速=4mL/分;波長=210nm
カラム=Gemini C18、21.1x250mm、5μ
溶媒A=H2O
溶媒B=CH3CN
出発%B=10;最終%B=55
勾配時間=16分;
流速=17mL/分;波長=220nm
1H NMRスペクトルを、ブルガー(Bruker)またはJEOL(登録商標)フーリエ変換分光計を用い、以下の周波数で操作して得た:1H NMR:400MHzまたは300MHz(ブルガー);13C NMR:100MHzまたは75MHz(ブルガー)。スペクトルデータを化学シフトの形式(多重度、カップリング常数および水素数)にて報告する。化学シフトはテトラメチルシランである内部標準物質の低磁場のppm(δ単位、テトラメチルシラン=0ppm)において特定され、および/または1H NMRスペクトルではCD2HSOCD3にて2.49ppmで、CD2HODにて3.30ppmで、およびCHCl3にて7.24ppmで現れ、13C NMRスペクトルではCD3SOCD3にて39.7ppmで、CD3ODにて49.0ppmで、およびCDCl3にて77.0ppmで現れる溶媒ピークと関連付けられる。すべての13C NMRスペクトルをプロトンデカップルに付した。
1−(5−(5−フェニル−4−((ピリジン−2−イルメチル)アミノ)フタラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)エタン−1,2−ジオール(18.0mg);キラルHPLC(条件29):保持時間 7.38分、純度 100%;LCMS(条件4):保持時間 2.15分、[M+1]=450.2;
1−(5−(5−フェニル−4−((ピリジン−2−イルメチル)アミノ)フタラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)エタン−1,2−ジオール(15.0mg);キラルHPLC(条件29):保持時間 8.83分、純度 98.16%;LCMS(条件2):保持時間 1.65分、[M+1]=450.2;
一般に、上記の実施例に開示される具体的な化合物等の本発明の化合物は、(例えば、以下に示されるアッセイなどの、一のアッセイにて0.3マイクロモルの濃度で、>14%の、好ましくは>30%の、より好ましくは>40%の、その上より好ましくは>50%の阻害%の値を示すことで)電位開口型K+チャネルのKv1サブファミリーを阻害することが明らかにされた。電位開口型K+チャネルのKv1サブファミリーの阻害剤としての活性を示すことにより、本発明の化合物は、電位開口型K+チャネルのKv1サブファミリーと関連するヒト疾患の治療で有用であると考えられる。
本発明はまた、上記した1または複数の障害の予防または治療能を有する少なくとも1の式(I)または(Ia)の化合物、または実施例にて説明される化合物、あるいはその塩をそのために有効量にて含み、さらに医薬的に許容されるベヒクルまたは希釈剤を含む、医薬組成物を提供する。本発明の組成物は、下記の他の治療薬を有してもよく、例えば、通常の固体または液体ベヒクルまたは希釈剤、ならびに所望の投与経路に適する型の医薬用添加剤(例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、矯味矯臭剤等))を利用することで、製薬の分野にて周知の方法に従って、処方されてもよい。
Claims (16)
- 式(I):
Aは−(CH2)m−R2、−CH(R26)−R2、−C(R26)2−R2、−(CH2)n−1−O−R2、−(CH2)n−1−NR25−R2、−CH(R26)−CO2−R2、または−(CH2)n−1−NR25−CO2−R2であり;
R1は1−2個の−OHで置換されるC1−10アルキル、ハロC1−10アルキル、C2−12アルケニル、またはC3−10シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは0−2個のR13で置換されてもよく;あるいは
R1は
R2はフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピリジノン、ピロリジニル、テトラヒドロピラン、またはチアゾリルであり、そのいずれも0−2個のR2aで置換され;
R2aは、各々独立して、H、−OH、F、Cl、Br、I、C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、ハロC1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、4ないし12員のヘテロアリール、4ないし12員のヘテロサイクリル、4ないし12員のヘテロアリール−C1−10アルキル、−CN、−NO2、−(CH2)m−SO2R14、−NR14SO2R14、=O、−CONR14R14、−(CH2)m−SO2NR14R14、−(CH2)m−NR14SO2R14、−(CH2)n−NR14SO2NR14R14、−NR14SO2NR14R14、−CO2NR14R14、−NR14CO2NR14R14、−NR14COR14、−SO2NR14COR14、−SO2NR14CONR14R14、−NR14CO2R14、−CO2R14、−NR14R14、−NR14CONR14R14、−C(=NOR14)NR14R14、−CONR14OR14、または−NCOR14であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは0−2個のR14aで置換されてもよく、該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは炭素原子と、N、SおよびOからなる群より独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とからなり;
R3はフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ジヒドロピラン、またはテトラヒドロピランであり、そのいずれも0−1個のR3aで置換されてもよく;
R3aはハロ、CN、NH2、−O−C1−3アルキル、またはモルホリニルであり;
R13は、各々独立して H、−OH、F、Cl、Br、I、CN、C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、ハロC1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、4ないし12員のヘテロアリール、4ないし12員のヘテロサイクリル、4ないし12員のヘテロアリール−C1−10アルキル、−CN、−NO2、−(CH2)m−SO2R14、−NR14SO2R14、=O、−CONR14R14、−(CH2)m−SO2NR14R14、−(CH2)m−NR14SO2R14、−(CH2)n−NR14SO2NR14R14、−NR14SO2NR14R14、−CO2NR14R14、−NR14CO2NR14R14、−NR14COR14、−SO2NR14COR14、−SO2NR14CONR14R14、−NR14CO2R14、−CO2R14、−NR14R14、−NR14CONR14R14、−C(=NOR14)NR14R14、−CONR14OR14、−NR14COR14、またはOR14であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは0−2個のR14aで置換されてもよく、該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは炭素原子と、N、SおよびOからなる群より独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とからなるか;または
R13はSO2NHP(O)(OH)2であり;
R14は、各々、水素、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C6−10アリール、4ないし12員のヘテロアリールまたは4ないし12員のヘテロサイクリルより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは0−3個のR14aで置換されてもよく、該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは炭素原子と、N、SおよびOからなる群より独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とからなるか;あるいは
また、2個のR14は、それらの結合する原子と一緒になって、環式環を形成し、ここで該環式環は0−1個のR14aで置換され、N、SおよびOからなる群より独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を所望により有してもよく;
R14aは、各々、F、Cl、Br、I、C1−10アルキル、ハロC1−10アルキル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、4ないし12員のヘテロアリール、4ないし12員のヘテロサイクリル、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−CO2R26、−CO2NR24R24、−OCF3、−OR25、=O、−CONR24R24、−COR24、−SO2R24、−NR24SO2R24、−NR24R24、−NR24CO2R24、−SO2NR24R24、またはC6−10アリールC1−10アルキルより独立して選択され、ここで該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは炭素原子と、N、SおよびOからなる群より独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とからなり;
R24は、各々、水素、C1−10アルキル、C3−6シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択され;
R25は、各々、水素、C1−10アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、−(CH2)−フェニル、またはフェニルより独立して選択され;
R26は、各々、水素、C1−10アルキル、C3−6シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択され;
mは0ないし4であり;
nは0ないし4であり;および
n−1は2ないし4である]
で示される化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または塩。 - 式(I):
Aは−(CH2)m−R2、−CH(R26)−R2、−(CH2)n−1−O−R2、−(CH2)n−1−NR25−R2、−CH(R26)−CO2−R2、または−(CH2)n−1−NR25−CO2−R2であり;
R1は1−2個の−OHで置換されるC1−10アルキル、ハロC1−10アルキル、C2−12アルケニル、C3−10シクロアルキルであり、該シクロアルキルは0−2個のR13で置換されてもよく;あるいは
R1は
R2はフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピリジノン、ピロリジニル、テトラヒドロピラン、またはチアゾリルであり、そのいずれも0−2個のR2aで置換され;
R2aは、各々独立して、H、−OH、F、Cl、Br、I、C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、ハロC1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、4ないし12員のヘテロアリール、4ないし12員のヘテロサイクリル、4ないし12員のヘテロアリール−C1−10アルキル、−CN、−NO2、−(CH2)m−SO2R14、−NR14SO2R14、=O、−CONR14R14、−(CH2)m−SO2NR14R14、−(CH2)m−NR14SO2R14、−(CH2)n−NR14SO2NR14R14、−NR14SO2NR14R14、−CO2NR14R14、−NR14CO2NR14R14、−NR14COR14、−SO2NR14COR14、−SO2NR14CONR14R14、−NR14CO2R14、−CO2R14、−NR14R14、−NR14CONR14R14、−C(=NOR14)NR14R14、−CONR14OR14、または−NCOR14であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは0−2個のR14aで置換されてもよく、該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは炭素原子と、N、SおよびOからなる群より独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とからなり;
R3はフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ジヒドロピラン、またはテトラヒドロピランであり、そのいずれも0−1個のR3aで置換されてもよく;
R3aはハロ、CN、NH2、−O−C1−3アルキル、またはモルホリニルであり;
R13は、各々独立して、H、−OH、F、Cl、Br、I、CN、C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、ハロC1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C6−10アリール、4ないし12員のヘテロアリール、4ないし12員のヘテロサイクリル、4ないし12員のヘテロアリール−C1−10アルキル、−CN、−NO2、−(CH2)m−SO2R14、−NR14SO2R14、=O、−CONR14R14、−(CH2)m−SO2NR14R14、−(CH2)m−NR14SO2R14、−(CH2)n−NR14SO2NR14R14、−NR14SO2NR14R14、−CO2NR14R14、−NR14CO2NR14R14、−NR14COR14、−SO2NR14COR14、−SO2NR14CONR14R14、−NR14CO2R14、−CO2R14、−NR14R14、−NR14CONR14R14、−C(=NOR14)NR14R14、−CONR14OR14、−NCOR14、またはOR14であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは0−2個のR14aで置換されてもよく、該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは炭素原子と、N、SおよびOからなる群より独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とからなり;
R14は、各々、水素、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C6−10アリール、4ないし12員のヘテロアリール、または4ないし12員のヘテロサイクリルより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは0−3個のR14aで置換されてもよく、該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは炭素原子と、N、SおよびOからなる群より独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とからなるか;あるいは
また、2個のR14は、それらの結合する原子と一緒になって、環式環を形成し、ここで該環式環は0−1個のR14aで置換されてもよく、N、SおよびOからなる群より独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を所望により有してもよく;
R14aは、各々、F、Cl、Br、I、C1−10アルキル、ハロC1−10アルキル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、4ないし12員のヘテロアリール、4ないし12員のヘテロサイクリル、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−CO2R26、−CO2NR24R24、−OCF3、−OR25、=O、−CONR24R24、−COR24、−SO2R24、−NR24R24、−NR24CO2R24、−SO2NR24R24、またはC6−10アリールC1−10アルキルより独立して選択され、ここで該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは炭素原子と、N、SおよびOからなる群より独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とからなり;
R24は、各々、水素、C1−10アルキル、C3−6シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択され;
R25は、各々、水素、C1−10アルキル、C3−6シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択され;
R26は、各々、水素、C1−10アルキル、C3−6シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択され;
mは0ないし4であり;
nは0ないし4であり;および
n−1は2ないし4である]
で示される化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または塩。 - R13が、各々独立して、H、−OH、F、Cl、Br、I、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、フェニル、4ないし12員のヘテロアリール(該ヘテロアリールはテトラゾリルより選択される)、−CN、−NO2、−(CH2)m−SO2R14、−NR14SO2R14、−CONR14R14、−(CH2)m−SO2NR14R14、−NR14CO2NR14R14、−NR14CO2NR14bR14b、−NR14COR14、−NR14CO2R14、−CO2R14、または−NR14R14であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールは0−2個のR14aで置換されてもよく、該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは炭素原子と、N、SおよびOからなる群より独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とからなり;
R14が、各々、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、およびフェニルは0−3個のR14aで置換されてもよく;あるいは
また、2個のR14bが、それらの結合する原子と一緒になって、環式環を形成し、ここで該環式環はモルホリニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、0−1個のC1−6アルキルで置換されてもよく;および
R14aが、各々、F、Cl、Br、I、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、フェニル、またはC3−6シクロアルキルより独立して選択される、ところの請求項1−3に記載の化合物またはその塩。 - Aが−(CH2)m−R2、−CH(R26)−R2、−(CH2)n−1−O−R2、−(CH2)n−1−NR25−R2、−CH(R26)−CO2−R2、または−(CH2)n−1−NR25−CO2−R2であり;
R2がフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、またはピリジノンであり、そのいずれも0−2個のR2aで置換され;および
R2aが、各々独立して、H、−OH、F、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、または6−SO2NR14R14である、ところの請求項1−4に記載の化合物またはその塩。 - R13が、各々独立して、H、C1−6アルキル、4ないし12員のヘテロアリール(該ヘテロアリールはテトラゾリルより選択される)、−CN、−NR14SO2R14、−CONR14R14、−SO2NR14R14、−NR14CO2NR14R14、−NR14CO2NR14bR14b、−NR14COR14、−CO2R14、または−NR14R14であり、ここで該アルキルおよびヘテロアリールは0−2個のR14aで置換されてもよく;
R14が、各々、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、およびフェニルは0−3個のR14aで置換されてもよく;
2個のR14bが、それらの結合する原子と一緒になって、環式環を形成し、ここで該環式環はモルホリニルであり、0−1個のC1−6アルキルで置換されてもよく;および
R14aが、各々、F、Cl、Br、I、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、フェニル、またはC3−6シクロアルキルより独立して選択される、ところの請求項1−6に記載の化合物またはその塩。 - R3がフェニルである、ところの請求項1−8に記載の化合物またはその塩。
- R13がSO2NHP(O)(OH)2である、ところの請求項1−9に記載の化合物またはその塩。
- R13が、各々独立して、H、−CN、−NHSO2R14、−CONH2、−SO2NR14R14、−NHCO2NR14bR14b、−NHCOR14、または−NH2であり;および
R14が、各々、水素またはメチルより独立して選択される、ところの請求項1−10に記載の化合物。 - 実施例に記載の化合物より選択される化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは塩。
- 請求項1ないし12のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物を治療上有効量にて含む医薬組成物。
- 少なくとも1つの別の治療薬をさらに含む、請求項13に記載の医薬組成物。
- 不整脈の治療方法であって、請求項1ないし12のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物をその治療を必要とする患者に有効量にて投与することを含む、方法。
- 心拍数の制御方法であって、請求項1ないし12のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物をその制御を必要とする患者に有効量にて投与することを含む、方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361775748P | 2013-03-11 | 2013-03-11 | |
US61/775,748 | 2013-03-11 | ||
US14/200,063 US9242966B2 (en) | 2013-03-11 | 2014-03-07 | Phthalazines as potassium ion channel inhibitors |
US14/200,063 | 2014-03-07 | ||
PCT/US2014/022252 WO2014143608A1 (en) | 2013-03-11 | 2014-03-10 | Phthalazines as potassium ion channel inhibitors |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016514129A true JP2016514129A (ja) | 2016-05-19 |
JP2016514129A5 JP2016514129A5 (ja) | 2017-04-13 |
JP6427164B2 JP6427164B2 (ja) | 2018-11-21 |
Family
ID=50382740
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016500926A Active JP6427164B2 (ja) | 2013-03-11 | 2014-03-10 | カリウムイオンチャネル阻害剤としてのフタラジン |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9242966B2 (ja) |
EP (1) | EP2970179A1 (ja) |
JP (1) | JP6427164B2 (ja) |
CN (1) | CN105073724A (ja) |
WO (1) | WO2014143608A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015521598A (ja) * | 2012-06-11 | 2015-07-30 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | 5−[5−フェニル−4−(ピリジン−2−イルメチルアミノ)キナゾリン−2−イル]ピリジン−3−スルホンアミドのホスホロアミド酸プロドラッグ |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014143609A1 (en) | 2013-03-11 | 2014-09-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Isoquinolines as potassium ion channel inhibitors |
WO2014143607A1 (en) | 2013-03-11 | 2014-09-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolopyridazines as potassium ion channel inhibitors |
WO2014143606A1 (en) | 2013-03-11 | 2014-09-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazines as potassium ion channel inhibitors |
WO2016021742A1 (en) * | 2014-08-07 | 2016-02-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compounds as ep4 receptor antagonists |
US20180093956A1 (en) * | 2015-02-06 | 2018-04-05 | Abbvie Inc. | Substituted phthalazines |
CN105669678B (zh) * | 2016-03-08 | 2017-11-03 | 中国农业大学 | 一种酞嗪并吡咯类化合物及其制备方法 |
CN115894416A (zh) * | 2022-12-02 | 2023-04-04 | 大连新阳光材料科技有限公司 | 一种选择性制备2,3,3`,4`-联苯四甲酸二酐的方法 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004527459A (ja) * | 2000-09-06 | 2004-09-09 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | キノリン類のcGMPホスホジエステラーゼ阻害剤 |
JP2006522119A (ja) * | 2003-03-03 | 2006-09-28 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | イオンチャネルのモジュレーターとして有用なキナゾリン |
JP2007506743A (ja) * | 2003-09-23 | 2007-03-22 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | イソキノリン系カリウムチャンネル阻害薬 |
JP2008517933A (ja) * | 2004-10-26 | 2008-05-29 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | c−JUNN末端キナーゼ(JNK)およびP−38キナーゼ阻害剤としての、ピロロ[1,2−D][1,2−4]トリアジン |
JP2008533087A (ja) * | 2005-03-14 | 2008-08-21 | ノイロサーチ アクティーゼルスカブ | カリウムチャネル調節剤及び医療における使用 |
JP2008540666A (ja) * | 2005-05-20 | 2008-11-20 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | イオンチャネルのモジュレーターとして有用なキノリン誘導体 |
JP2013503875A (ja) * | 2009-09-03 | 2013-02-04 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | カリウムイオンチャネルインヒビターとしてのキナゾリン |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5612359A (en) | 1994-08-26 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
US6331543B1 (en) | 1996-11-01 | 2001-12-18 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use |
TW536540B (en) | 1997-01-30 | 2003-06-11 | Bristol Myers Squibb Co | Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe |
RU2001103044A (ru) | 1998-07-06 | 2003-08-10 | Бристол-Маерс Сквибб Ко. (Us) | Бенилсульфонамиды в качестве двойных антагонистов ангиотензиновых эндотелиновых рецепторов |
US6599685B1 (en) | 2002-01-08 | 2003-07-29 | Eastman Kodak Company | Thermally developable imaging materials having improved shelf stability and stabilizing compositions |
EP1454910A1 (en) | 2003-03-07 | 2004-09-08 | Sanofi-Synthelabo | Substituted pyrimidinyl-2-(diaza-bicyclo-alkyl)-pyrimidone derivatives |
EP1454908B1 (en) | 2003-03-07 | 2008-02-27 | Sanofi-Aventis | Substituted pyridinyl-2-(diaza-bicyclo-alkyl)-pyrimidinone derivatives |
KR101179382B1 (ko) | 2004-06-09 | 2012-09-03 | 에릭 엠. 카레이라 | 모노포스핀 화합물, 그의 전이 금속 착체 및 상기 착체를비대칭 촉매로서 사용하는 광학 활성 화합물의 제조 방법 |
CN101115736A (zh) * | 2005-03-14 | 2008-01-30 | 神经研究公司 | 钾通道调节剂和它们的医药用途 |
KR20170093996A (ko) | 2007-03-20 | 2017-08-16 | 셀진 코포레이션 | 4'-o-치환된 아이소인돌린 유도체 및 이를 포함하는 조성물 및 이의 사용 방법 |
WO2012075393A2 (en) | 2010-12-02 | 2012-06-07 | President And Fellows Of Harvard College | Activators of proteasomal degradation and uses thereof |
US8642774B2 (en) | 2011-12-08 | 2014-02-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
-
2014
- 2014-03-07 US US14/200,063 patent/US9242966B2/en active Active
- 2014-03-10 CN CN201480013624.5A patent/CN105073724A/zh active Pending
- 2014-03-10 JP JP2016500926A patent/JP6427164B2/ja active Active
- 2014-03-10 EP EP14713003.3A patent/EP2970179A1/en not_active Withdrawn
- 2014-03-10 WO PCT/US2014/022252 patent/WO2014143608A1/en active Application Filing
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004527459A (ja) * | 2000-09-06 | 2004-09-09 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | キノリン類のcGMPホスホジエステラーゼ阻害剤 |
JP2006522119A (ja) * | 2003-03-03 | 2006-09-28 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | イオンチャネルのモジュレーターとして有用なキナゾリン |
JP2007506743A (ja) * | 2003-09-23 | 2007-03-22 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | イソキノリン系カリウムチャンネル阻害薬 |
JP2008517933A (ja) * | 2004-10-26 | 2008-05-29 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | c−JUNN末端キナーゼ(JNK)およびP−38キナーゼ阻害剤としての、ピロロ[1,2−D][1,2−4]トリアジン |
JP2008533087A (ja) * | 2005-03-14 | 2008-08-21 | ノイロサーチ アクティーゼルスカブ | カリウムチャネル調節剤及び医療における使用 |
JP2008540666A (ja) * | 2005-05-20 | 2008-11-20 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | イオンチャネルのモジュレーターとして有用なキノリン誘導体 |
JP2013503875A (ja) * | 2009-09-03 | 2013-02-04 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | カリウムイオンチャネルインヒビターとしてのキナゾリン |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
DING, SHENG ET AL.: "A combinatorial scaffold approach toward kinase-directed heterocycle libraries", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 124, no. 8, JPN6018015012, 2002, pages 1594 - 1596, XP002297379, ISSN: 0003786435, DOI: 10.1021/ja0170302 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015521598A (ja) * | 2012-06-11 | 2015-07-30 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | 5−[5−フェニル−4−(ピリジン−2−イルメチルアミノ)キナゾリン−2−イル]ピリジン−3−スルホンアミドのホスホロアミド酸プロドラッグ |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US9242966B2 (en) | 2016-01-26 |
EP2970179A1 (en) | 2016-01-20 |
WO2014143608A1 (en) | 2014-09-18 |
CN105073724A (zh) | 2015-11-18 |
JP6427164B2 (ja) | 2018-11-21 |
US20140303168A1 (en) | 2014-10-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6427551B2 (ja) | カリウムイオンチャネル阻害剤としてのピロロトリアジン | |
JP6427164B2 (ja) | カリウムイオンチャネル阻害剤としてのフタラジン | |
JP5950978B2 (ja) | カリウムイオンチャネルインヒビターとしてのキナゾリン | |
JP2009507849A (ja) | 非環状IKurインヒビター | |
JP2016516691A (ja) | カリウムイオンチャネル阻害剤としてのイソキノリン | |
JP6386527B2 (ja) | カリウムイオンチャネル阻害剤としてのピロロピリダジン | |
JP6395798B2 (ja) | カリウムイオンチャネル阻害剤としてのピロロトリアジン | |
TW201514162A (zh) | 作爲鉀離子通道抑制劑之呔 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20160219 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170308 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170308 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180508 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180807 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180821 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181001 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20181023 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20181026 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6427164 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |