JP2008533087A - カリウムチャネル調節剤及び医療における使用 - Google Patents
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Abstract
Description
の新規なピラゾリル−キナゾリン誘導体、
異性体若しくはその異性体の混合物、そのN−オキシド又はその医薬として許容できる塩を提供する。
[式中、
nは、0、1、2又は3であり;
Xは、O、S又はNR’を表し;ここで、
R’は、水素、アルキル、シクロアルキル若しくはシクロアルキル−アルキルを表し;
又はnが0であり、XがNR’である場合、R’は、Yと一緒になって、及びそれらに結合している窒素と一緒になって複素環を形成し、この複素環はアルキル若しくはフェニルで場合によって置換されていてもよく;
Yは、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、アルケニル、又は単環式若しくは多環式の、炭素環基若しくは複素環基を表し、この炭素環基又は複素環基は、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メチレンジオキシ、フェニル及びモルホリニルからなる群から選択される置換基で1回又は複数回、場合によって置換されていてもよく;
又はnが0であり、XがNR’である場合、Yは、R’と一緒になって、及びそれらに結合している窒素と一緒になって複素環を形成し、この複素環はアルキル若しくはフェニルで場合によって置換されていてもよく;
R1、R2及びR3は、互いに独立して、水素、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ及びアミノを表す。]
この第1の態様では、本発明は、式I
によって表される新規なピラゾリル−キナゾリン誘導体、
異性体若しくはその異性体の混合物、そのN−オキシド又はその医薬として許容できる塩を提供する。
[式中、
nは、0、1、2又は3であり;
Xは、O、S又はNR’を表し;ここで、
R’は、水素、アルキル、シクロアルキル若しくはシクロアルキル−アルキルを表し;
又はnが0であり、XがNR’である場合、R’は、Yと一緒になって、及びそれらに結合している窒素と一緒になって複素環を形成し、この複素環はアルキル若しくはフェニルで場合によって置換されていてもよく;
Yは、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、アルケニル、又は単環式若しくは多環式の、炭素環基若しくは複素環基を表し、この炭素環基又は複素環基は、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メチレンジオキシ、フェニル及びモルホリニルからなる群から選択される置換基で1回又は複数回、場合によって置換されていてもよく;
又はnが0であり、XがNR’である場合、Yは、R’と一緒になって、及びそれらに結合している窒素と一緒になって複素環を形成し、この複素環はアルキル若しくはフェニルで場合によって置換されていてもよく;
R1、R2及びR3は、互いに独立して、水素、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ及びアミノを表す。]
[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−プロピルアミン;
[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−エチルアミン;
[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−ジエチル−アミン;
ブチル−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
アリル−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
シクロプロピル−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
シクロペンチル−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
シクロヘキシル−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
シクロヘプチル−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
シクロオクチル−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−4−ピペリジン−1−イル−キナゾリン;
[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−ピペリジン−4−イル−アミン;
ベンジル−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
(4−クロロ−ベンジル)−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−フラン−2−イルメチル−アミン;
[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−チオフェン−2−イルメチル−アミン;
[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−フェニル−アミン;
(4−クロロ−フェニル)−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
(3−クロロ−フェニル)−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
(2−クロロ−フェニル)−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
(3,4−ジクロロ−フェニル)−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
(4−ブロモ−フェニル)−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン;
[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン;
[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−(3−メトキシ−フェニル)−アミン;
[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−p−トリル−アミン;
[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−m−トリル−アミン;
[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−o−トリル−アミン;
[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−ナフタレン−2−イル−アミン;
[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−アミン;
[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アミン;
シクロヘキシル−[2−(3−メチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
S−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−(S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル−アミン;
[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−(1−エチル−プロピル)−アミン;
[2−(3,5−ジイソプロピル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−(4−メチル−シクロヘキシル)−アミン;
[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−ピリジン−2−イル−アミン;
[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−(4−メチル−シクロヘキシル)−アミン;
(4−tert−ブチル−シクロヘキシル)−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミン;
シクロヘキシル−[2−(3,5−ジイソプロピル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−インダン−2−イル−アミン;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン;
[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−キノリン−8−イル−アミン;
[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−(4−ヨード−フェニル)−アミン;
ビフェニル−4−イル−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−(1H−インドール−7−イル)−アミン;又は
シクロヘキシル−(2−ピラゾール−1−イル−キナゾリン−4−イル)−アミン;
又はこれらの医薬として許容できる塩である。
本発明の文脈において、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。したがって、トリハロメチル基は、例えば、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基及び類似のトリハロ置換メチル基を表す。
本発明の化合物が、エナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体(シス−トランス異性体)などの異なった立体異性の形で存在し得ることは、当業者によって認識されるであろう。本発明には、かかるすべての異性体、及びラセミ混合物を含めたこれらの任意の混合物が含まれる。
本発明の化合物は、目的とする投与に適した任意の形態で提供され得る。適当な形態には、本発明の化合物の、医薬として(すなわち生理的に)許容できる塩、及びプレドラッグ又はプロドラッグの形態が含まれる。
本発明の化合物は、従来の化学合成法、例えば実施例に記載されている方法によって調製することができる。本明細書に記載されている工程のための出発物質は、知られているか、又は市販の薬品から従来の方法によって容易に調製することができる。
本発明の化合物をin vitro実験に供し、カリウムチャネル調節剤として特に有用であることを見い出している。より具体的には、本発明の化合物は、SK1、SK2及び/又はSK3チャネルを選択的に調節することができる。
本発明のさらに他の態様では、本発明の化合物の治療有効量を含む新規医薬組成物を提供する。
他の態様では、本発明は、ヒトを含む動物の生体の疾患又は障害又は状態であり、カリウムチャネル、具体的にはSKチャネルの調節に反応する疾患、障害又は状態の、予防、治療又は緩和方法であって、これを必要とする、ヒトを含むかかる動物の生体に、本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
調製例
方法A
[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−プロピルアミン、塩酸塩(化合物A1)
2,4−ジクロロキナゾリン(600mg、3.01mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶かした。プロピルアミン(200mg、3.3mmol)及びトリエチルアミン(2.1mL、15mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。濾過して濾液を蒸発させ、黄色固体を得た。この黄色固体を酢酸エチルに溶かし、水で3回洗浄した。乾燥(硫酸マグネシウム)させ、濾過し、蒸発させることにより、(2−クロロ−キナゾリン−4−イル)−プロピルアミンを黄色固体として得た。
方法Aに従って、2,4−ジクロロキナゾリン、エチルアミン及び3,5−ジメチルピラゾールから調製した。融点286℃。
方法Aに従って、2,4−ジクロロキナゾリン、ジエチルアミン及び3,5−ジメチルピラゾールから調製した。融点156.3℃。
方法Aに従って、2,4−ジクロロキナゾリン、ブチルアミン及び3,5−ジメチルピラゾールから調製した。融点98.4℃。
方法Aに従って、2,4−ジクロロキナゾリン、アリルアミン及び3,5−ジメチルピラゾールから調製した。融点211〜212℃。
方法Aに従って、2,4−ジクロロキナゾリン、シクロプロピルアミン及び3,5−ジメチルピラゾールから調製した。融点254℃。
方法Aに従って、2,4−ジクロロキナゾリン、シクロペンチルアミン及び3,5−ジメチルピラゾールから調製した。融点263.2℃。
方法Aに従って、2,4−ジクロロキナゾリン、シクロヘキシルアミン及び3,5−ジメチルピラゾールから調製した。融点137.6〜142.7℃。
方法Aに従って、2,4−ジクロロキナゾリン、シクロヘプチルアミン及び3,5−ジメチルピラゾールから調製した。融点207℃。
方法Aに従って、2,4−ジクロロキナゾリン、シクロオクチルアミン及び3,5−ジメチルピラゾールから調製した。融点211℃。
方法Aに従って、2,4−ジクロロキナゾリン、ピペリジン及び3,5−ジメチルピラゾールから調製した。融点157℃。
方法Aに従って、2,4−ジクロロキナゾリン、ベンジルアミン及び3,5−ジメチルピラゾールから調製した。融点160.2℃。
方法Aに従って、2,4−ジクロロキナゾリン、4−クロロベンジルアミン及び3,5−ジメチルピラゾールから調製した。LC−ESI−HRMS [M+H]+ 364.1319Da.Calc.364.132898Da.
方法Aに従って、2,4−ジクロロキナゾリン、3,4−ジフルオロベンジルアミン及び3,5−ジメチルピラゾールから調製した。融点165℃。
方法Aに従って、2,4−ジクロロキナゾリン、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフチルアミン及び3,5−ジメチルピラゾールから調製した。融点221℃。
方法Aに従って、2,4−ジクロロキナゾリン、S−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフチルアミン及び3,5−ジメチルピラゾールから調製した。融点214℃。
方法Aに従って、2,4−ジクロロキナゾリン、シクロヘキシルアミン及び3−メチルピラゾールから調製した。融点269〜274.3℃。
方法Aに従って、2,4−ジクロロキナゾリン、3−アミノペンタン及び3,5−ジメチルピラゾールから調製した。融点96.4℃。
方法Aに従って、2,4−ジクロロキナゾリン、4−メチルシクロヘキシルアミン及び3,5−ジイソプロピルピラゾールから調製した。融点134.6℃。
方法Aに従って、2,4−ジクロロキナゾリン、4−メチルシクロヘキシルアミン及び3,5−ジメチルピラゾールから調製した。融点80.4〜81.6℃。
方法Aに従って、2,4−ジクロロキナゾリン、4−tert−ブチルシクロヘキシルアミン及び3,5−ジメチルピラゾールから調製した。融点253〜255℃。
方法Aに従って、2,4−ジクロロキナゾリン、4−アミノテトラヒドロプラン及び3,5−ジメチルピラゾールから調製した。融点269〜272.3℃。
方法Aに従って、2,4−ジクロロキナゾリン、シクロヘキシルアミン及び3,5−ジイソプロピルピラゾールから、塩基としてトリエチルアミンの代わりに水素化ナトリウムを用いて調製した。融点83.4〜85.3℃。
方法Aに従って、2,4−ジクロロキナゾリン、シクロヘキサニルチオール及び3,5−ジメチルピラゾールから、塩基としてトリエチルアミンの代わりに水素化ナトリウムを用いて調製した。融点92.7〜94.1℃。
方法Aに従って、2,4−ジクロロキナゾリン、シクロヘキサノール及び3,5−ジメチルピラゾールから調製した。融点152.9〜153.5℃。
方法Aに従って、2,4−ジクロロキナゾリン、2−アミノインダン及び3,5−ジメチルピラゾールから調製した。融点212〜215℃。
方法Aに従って、2,4−ジクロロキナゾリン、シクロヘキシルアミン及びピラゾールから調製した。[M+H]+についてLC−ESI−HRMSは294.173Da.Calc.294.17187Da,dev.3.8ppmを示す。
[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−フェニル−アミン(化合物B1)
2,4−ジクロロキナゾリン(500mg、2.5mmol)をアセトニトリル(3mL)に溶かした。アニリン(260mg、2.76mmol)及びトリエチルアミン(380mg、3.75mmol)を加えた。混合物を密封バイアル中で、砂浴上、60℃にて12時間振盪した。濾過して濾液を蒸発させ、黄色固体を得た。カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン)によって、(2−クロロ−キナゾリン−4−イル)−プロピルアミン(350mg、55%)を得た。
方法Bに従って、2,4−ジクロロキナゾリン、4−クロロアニリン及び3,5−ジメチルピラゾールから調製した。融点209.3〜211.2℃。
方法Bに従って、2,4−ジクロロキナゾリン、3−クロロアニリン及び3,5−ジメチルピラゾールから調製した。融点259.1〜262.4℃。
方法Bに従って、2,4−ジクロロキナゾリン、2−クロロアニリン及び3,5−ジメチルピラゾールから調製した。融点210.4〜217.1℃。
方法Bに従って、2,4−ジクロロキナゾリン、3,4−ジ−クロロアニリン及び3,5−ジメチルピラゾールから調製した。融点223.9〜226.5℃。
方法Bに従って、2,4−ジクロロキナゾリン、4−ブロモアニリン及び3,5−ジメチルピラゾールから調製した。融点116.2〜168.3℃。
方法Bに従って、2,4−ジクロロキナゾリン、4−トリフルオロメチルアニリン及び3,5−ジメチルピラゾールから調製した。融点218.8〜220.1℃。
方法Bに従って、2,4−ジクロロキナゾリン、m−アニシジン及び3,5−ジメチルピラゾールから調製した。融点193.1〜194.7℃。
方法Bに従って、2,4−ジクロロキナゾリン、p−トルイジン及び3,5−ジメチルピラゾールから調製した。融点210.4〜216.2℃。
方法Bに従って、2,4−ジクロロキナゾリン、m−トルイジン及び3,5−ジメチルピラゾールから調製した。融点249.2〜250.4℃。
方法Bに従って、2,4−ジクロロキナゾリン、o−トルイジン及び3,5−ジメチルピラゾールから調製した。融点240.1〜244.4℃。
方法Bに従って、2,4−ジクロロキナゾリン、2−ナフチルアミン及び3,5−ジメチルピラゾールから調製した。融点213.3〜215.6℃。
方法Bに従って、2,4−ジクロロキナゾリン、3,4−(メチレンジオキシ)アニリン及び3,5−ジメチルピラゾールから調製した。[M+H]+についてLC−ESI−HRMSは360.148Da.Calc.360.14605Da,dev.5.4ppmを示す。
方法Bに従って、2,4−ジクロロキナゾリン、3,5−ビス(トリフルオロメチルメチル)アニリン及び3,5−ジメチルピラゾールから調製した。融点169.2〜172.4℃。
方法Bに従って、2,4−ジクロロキナゾリン、N−(4−アミノフェニル)−モルホリン及び3,5−ジメチルピラゾールから調製した。融点268.2〜270.4℃。
方法Bに従って、2,4−ジクロロキナゾリン、8−アミノキノリン及び3,5−ジメチルピラゾールから調製した。融点183.5〜184.8℃。
方法Bに従って、2,4−ジクロロキナゾリン、4−ヨードアニリン及び3,5−ジメチルピラゾールから調製した。融点226.5〜229.1℃。
方法Bに従って、2,4−ジクロロキナゾリン、4−アミノビフェニル及び3,5−ジメチルピラゾールから調製した。融点267.5〜270.3℃。
方法Bに従って、2,4−ジクロロキナゾリン、3−トリフルオロメチルアニリン及び3,5−ジメチルピラゾールから調製した。融点233.1〜239.6℃。
方法Bに従って、2,4−ジクロロキナゾリン、2−アミノピリジン及び3,5−ジメチルピラゾールから調製した。融点126.1〜126.8℃。
方法Bに従って、2,4−ジクロロキナゾリン、6−アミノインドール及び3,5−ジメチルピラゾールから調製した。融点298.5〜303.4℃。
生物活性
この実施例は、本発明の代表的な化合物(化合物A8)の生物活性を実証するものである。小コンダクタンスCa2+活性型K+チャネル(SKチャネル、亜型3)を通過するイオン電流を、パッチクランプ法のホールセル型を使用して記録する。
ヒトSK3(hSK3)を、pcDNA3(InVitrogen)由来の特注作製されたベクターである、発現ベクターpNS3nにサブクローンし、プラスミドコンストラクトpNS3_hSK3を得た。HEK293組織培養細胞を、10%FCS(ウシ胎児血清)を補充したDMEM(ダルベッコ変法イーグル培地)中で、5%CO2中37℃にて培養した。T25細胞培養フラスコで密集度50%に培養した細胞を、リポフェクタミン(InVitrogen)を使用して2.5μgのpNS3_hSK3でトランスフェクションした。トランスフェクションした細胞を、0.25mg/mlゼオシンを補充した培地で選択した。単一クローンを選別し、凍結用に十分な細胞が得られるまで選択培地で増殖させた。その後、細胞を選択剤の非存在下に通常の培地中で培養した。機能性hSK3チャネルの発現がパッチクランプ測定値によって証明された。
数種のパッチクランプ配置のうちの1つで実験を行う。カバースリップ上で培養した細胞を、IMT−2顕微鏡に取り付けられた15μl灌流チャンバー(流速1ml/分まで)中に置く。アースしたファラデーケージ中の振動のないテーブル上に顕微鏡を置く。すべての実験を室温(20〜22℃)で行う。EPC−9パッチクランプアンプ(HEKA−electronics、ランブレヒト、ドイツ)を、ITC16インターフェースを介してマッキントッシュのコンピュータに接続する。データをハードディスクに直接保存し、IGORソフトウェア(WaveMetrics、レイクオスウェゴ、オレゴン州、米国)によって分析する。
細胞外液(バス溶液)は、140mM NaCl、4mM KCl、0.1mM CaCl2、3mM MgCl2、10mM HEPES(HClを用いてpH=7.4)を含む。試験化合物を濃縮ストック溶液からDMSOに1000倍に溶解し、次いで細胞外液で希釈する。
ホールセル型を確立した後、−80mVの固定電位から電圧ランプ(普通は−120〜+30mV)を5秒毎に細胞に適用する。安定な基準電流が100〜500秒間内に得られ、次いで試験化合物を含む細胞外液に変えることによって化合物を添加する。天然のHEK293細胞において、微小の内因性電流(2〜10nAのSK3電流に比べて30mVで<200pA)をこれらの条件下で活性化する。
Claims (21)
- 式Iのピラゾリル−キナゾリン誘導体、
異性体若しくはその異性体の混合物、そのN−オキシド又はその医薬として許容できる塩、
[式中、
nは、0、1、2又は3であり;
Xは、O、S又はNR’を表し;ここで、
R’は、水素、アルキル、シクロアルキル若しくはシクロアルキル−アルキルを表し;
又はnが0であり、XがNR’である場合、R’は、Yと一緒になって、及びそれらに結合している窒素と一緒になって複素環を形成し、この複素環はアルキル若しくはフェニルで場合によって置換されていてもよく;
Yは、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、アルケニル、又は単環式若しくは多環式の、炭素環基若しくは複素環基を表し、この炭素環基又は複素環基は、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メチレンジオキシ、フェニル及びモルホリニルからなる群から選択される置換基で1回又は複数回、場合によって置換されていてもよく;
又はnが0であり、XがNR’である場合、Yは、R’と一緒になって、及びそれらに結合している窒素と一緒になって複素環を形成し、この複素環はアルキル若しくはフェニルで場合によって置換されていてもよく;
R1、R2及びR3は、互いに独立して、水素、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ及びアミノを表す]。 - nが、0、1、2又は3である、請求項1に記載のピラゾリル−キナゾリン誘導体。
- Xが、O、S又はNR’を表し;ここで、
R’は、水素、アルキル、シクロアルキル若しくはシクロアルキル−アルキルを表し;
又はnが0であり、XがNR’である場合、R’は、Yと一緒になって、及びそれらに結合している窒素と一緒になって複素環を形成し、この複素環はアルキル若しくはフェニルで場合によって置換されていてもよい、請求項1又は2に記載のピラゾリル−キナゾリン誘導体。 - nが0であり;
XがNR’を表し;
R’が、Yと一緒になって、及びそれらに結合している窒素と一緒になって複素環を形成し、この複素環はアルキル又はフェニルで場合によって置換されていてもよい、請求項1に記載のピラゾリル−キナゾリン誘導体。 - Yが、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、アルケニル、又は単環式若しくは多環式の、炭素環基若しくは複素環基を表し、この炭素環基又は複素環基は、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メチレンジオキシ、フェニル及びモルホリニルからなる群から選択される置換基で1回又は複数回、場合によって置換されていてもよく;
又はnが0であり、XがNR’である場合、Yは、R’と一緒になって、及びそれらに結合している窒素と一緒になって複素環を形成し、この複素環はアルキル若しくはフェニルで場合によって置換されていてもよい、請求項1から4までのいずれか一項に記載のピラゾリル−キナゾリン誘導体。 - Yが、アルキル、アルケニル又はシクロアルキルを表す、請求項5に記載のピラゾリル−キナゾリン誘導体。
- Yが、フェニル、ナフチル若しくは1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフチルから選択される、単環式若しくは多環式の炭素環基;又はピロリジニル、ピペリジニル、フラニル、チエニル及びピロリルから選択される、単環式若しくは多環式の複素環基を表し;このフェニル、ナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、フラニル、チエニル及びピロリル基は、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ及びアミノからなる群から選択される置換基で1回又は2回、場合によって置換されていてもよい、請求項5に記載のピラゾリル−キナゾリン誘導体。
- Yが、フェニル、ナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフチル及びインダニルから選択される、単環式又は多環式の炭素環基を表し、この炭素環基は、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メチレンジオキシ、フェニル及びモルホリニルからなる群から選択される置換基で1回又は複数回、場合によって置換されていてもよい、請求項5に記載のピラゾリル−キナゾリン誘導体。
- Yが、複素環基を表し、この炭素環基又は複素環基は、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノからなる群から選択される置換基で1回又は複数回、場合によって置換されていてもよい、請求項5に記載のピラゾリル−キナゾリン誘導体。
- R1、R2及びR3が、互いに独立して、水素、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ及びアミノを表す、請求項1から9までのいずれか一項に記載のピラゾリル−キナゾリン誘導体。
- R1及びR2が、互いに独立して、水素又はアルキルを表し;R3が水素を表す、請求項10に記載のピラゾリル−キナゾリン誘導体。
- nが0であり;
Xが、O、S又はNR’を表し;ここで、R’は、水素、メチル、エチル又はプロピルを表し;
Yが、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキルを表し;
R1及びR2が、メチル又はイソプロピルを表し;
R3が水素を表す、請求項1に記載のピラゾリル−キナゾリン誘導体。 - nが、0又は1であり;
XがNHを表し;
Yが、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、フェニル及びモルホリニルからなる群から選択される置換基で1回又は2回、場合によって置換されているフェニルを表し;
R1及びR2が、メチル又はイソプロピルを表し;
R3が水素を表す、請求項1に記載のピラゾリル−キナゾリン誘導体。 - nが0であり;
XがNR’を表し;
R’が、Yと一緒になって、及びそれらに結合している窒素と一緒になって、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環又はモルホリニル環を形成し;
R1及びR2が、互いに独立して、メチル、エチル又はプロピルを表し;
R3が水素を表す、請求項1に記載のピラゾリル−キナゾリン誘導体。 - [2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−プロピルアミン;
[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−エチルアミン;
[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−ジエチル−アミン;
ブチル−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
アリル−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
シクロプロピル−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
シクロペンチル−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
シクロヘキシル−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
シクロヘプチル−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
シクロオクチル−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−4−ピペリジン−1−イル−キナゾリン;
[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−ピペリジン−4−イル−アミン;
ベンジル−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
(4−クロロ−ベンジル)−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−フラン−2−イルメチル−アミン;
[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−チオフェン−2−イルメチル−アミン;
[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−フェニル−アミン;
(4−クロロ−フェニル)−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
(3−クロロ−フェニル)−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
(2−クロロ−フェニル)−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
(3,4−ジクロロ−フェニル)−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
(4−ブロモ−フェニル)−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン;
[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン;
[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−(3−メトキシ−フェニル)−アミン;
[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−p−トリル−アミン;
[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−m−トリル−アミン;
[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−o−トリル−アミン;
[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−ナフタレン−2−イル−アミン;
[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−アミン;
[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アミン;
シクロヘキシル−[2−(3−メチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
S−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−(S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル−アミン;
[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−(1−エチル−プロピル)−アミン;
[2−(3,5−ジイソプロピル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−(4−メチル−シクロヘキシル)−アミン;
[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−ピリジン−2−イル−アミン;
[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−(4−メチル−シクロヘキシル)−アミン;
(4−tert−ブチル−シクロヘキシル)−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミン;
シクロヘキシル−[2−(3,5−ジイソプロピル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−インダン−2−イル−アミン;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン;
[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−キノリン−8−イル−アミン;
[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−(4−ヨード−フェニル)−アミン;
ビフェニル−4−イル−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
[2−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−キナゾリン−4−イル]−(1H−インドール−7−イル)−アミン;又は
シクロヘキシル−(2−ピラゾール−1−イル−キナゾリン−4−イル)−アミン;
又はこれらの医薬として許容できる塩である、請求項1に記載のピラゾリル−キナゾリン誘導体。 - 医薬として許容できる少なくとも1種の担体又は希釈剤と共に、請求項1から15までのいずれか一項に記載のピラゾリル−キナゾリン誘導体、又はその医薬として許容できる付加塩、又はこのプロドラッグの治療有効量を含む医薬組成物。
- ヒトを含む哺乳類の疾患又は障害又は状態であり、カリウムチャネルの活性に関連する疾患、障害又は状態の、治療、予防又は緩和用の薬物を製造するための、請求項1から15までのいずれか一項に記載のピラゾリル−キナゾリン誘導体の使用。
- カリウムチャネルの活性に関連する疾患又は障害が、呼吸器疾患、てんかん、けいれん、発作、アブサンス発作、血管けいれん、冠動脈けいれん、腎障害、多発性嚢胞腎、膀胱けいれん、尿失禁、膀胱排出障害、勃起不全、胃腸障害、分泌性下痢、虚血、脳虚血、虚血性心疾患、狭心症、冠動脈性心疾患、運動失調、外傷性脳損傷、パーキンソン病、双極性障害、精神障害、統合失調症、不安、うつ病、気分障害、痴呆、記憶障害及び注意欠陥障害、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化(ALS)、月経困難、ナルコレプシー、レイノー病、間欠性跛行、シェーグレン症候群、不整脈、高血圧、筋緊張性ジストロフィー、痙縮、口腔乾燥、II型糖尿病、高インスリン血症、早産、脱毛症、癌、過敏性腸症候群、免疫抑制、片頭痛又は痛みである、請求項17に記載の使用。
- カリウムチャネルの活性に関連する疾患又は障害が、呼吸器疾患、尿失禁、勃起不全、不安、てんかん、精神障害、統合失調症、筋萎縮性側索硬化(ALS)又は痛みである、請求項17に記載の使用。
- カリウムチャネルの活性が、呼吸器疾患、具体的には喘息、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)又は鼻漏である、請求項17に記載の使用。
- ヒトを含む動物の生体の疾患又は障害又は状態であり、カリウムチャネルの調節に反応する疾患、障害又は状態の、治療、予防又は緩和方法であって、これを必要とする、ヒトを含むかかる動物の生体に、請求項1から15までのいずれか一項に記載のピラゾリル−キナゾリン誘導体の治療有効量を投与することを含む方法。
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016514129A (ja) * | 2013-03-11 | 2016-05-19 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | カリウムイオンチャネル阻害剤としてのフタラジン |
JP2016516691A (ja) * | 2013-03-11 | 2016-06-09 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | カリウムイオンチャネル阻害剤としてのイソキノリン |
JP2018509377A (ja) * | 2014-12-05 | 2018-04-05 | サウザーン リサーチ インスチチュート | 生体アミン輸送モジュレータとしてのヘテロ環式化合物 |
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---|---|---|---|---|
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US20100130516A1 (en) * | 2007-03-28 | 2010-05-27 | Neurosearch A/S | Purinyl derivatives and their use as potassium channel modulators |
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US20110237607A1 (en) * | 2008-09-26 | 2011-09-29 | Neurosearch A/S | Substituted purinyl-pyrazol derivatives and their use as potassium channel modulators |
KR101123292B1 (ko) * | 2008-09-26 | 2012-03-19 | 주식회사 엘지생명과학 | 몬테루카스트 나트륨염의 제조방법 |
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AU2016333987A1 (en) * | 2015-10-05 | 2018-05-10 | Ny State Psychiatric Institute | Activators of autophagic flux and phospholipase D and clearance of protein aggregates including tau and treatment of proteinopathies |
AU2017275657B2 (en) | 2016-06-02 | 2021-08-19 | Novartis Ag | Potassium channel modulators |
US9975886B1 (en) | 2017-01-23 | 2018-05-22 | Cadent Therapeutics, Inc. | Potassium channel modulators |
EP3621434A4 (en) | 2017-05-10 | 2021-03-31 | University of Rochester | METHOD OF TREATMENT OF NEUROPSYCHIATRIC DISORDERS |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3340260A (en) * | 1962-12-03 | 1967-09-05 | Ciba Geigy Corp | 4-amino-pyrimidines |
JPH06192235A (ja) * | 1992-07-15 | 1994-07-12 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 4−アミノキナゾリン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬品 |
JPH1095776A (ja) * | 1991-09-30 | 1998-04-14 | Eisai Co Ltd | 含窒素複素環化合物 |
US6476031B1 (en) * | 1998-08-28 | 2002-11-05 | Scios, Inc. | Quinazoline derivatives as medicaments |
WO2004065392A1 (en) * | 2003-01-24 | 2004-08-05 | Smithkline Beecham Corporation | Condensed pyridines and pyrimidines and their use as alk-5 receptor ligands |
JP2004524350A (ja) * | 2001-03-23 | 2004-08-12 | バイエル コーポレイション | Rhoキナーゼ阻害剤 |
JP2006522119A (ja) * | 2003-03-03 | 2006-09-28 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | イオンチャネルのモジュレーターとして有用なキナゾリン |
JP2007532669A (ja) * | 2004-04-13 | 2007-11-15 | イカジェン インコーポレイテッド | カリウムイオンチャネル調節剤としての多環式ピリミジン |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL88507A (en) | 1987-12-03 | 1993-02-21 | Smithkline Beckman Intercredit | 2,4-diaminoquinazolines, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
US5539895A (en) * | 1994-05-12 | 1996-07-23 | International Business Machines Corporation | Hierarchical computer cache system |
JP2008526734A (ja) | 2004-12-31 | 2008-07-24 | エスケー ケミカルズ カンパニー リミテッド | 糖尿及び肥満治療予防に有効なキナゾリン誘導体 |
US20090036475A1 (en) | 2005-03-22 | 2009-02-05 | Neurosearch A/S | Pyrazolyl-Pyrimidines as Potassium Channel Modulating Agents and Their Medical Use |
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Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3340260A (en) * | 1962-12-03 | 1967-09-05 | Ciba Geigy Corp | 4-amino-pyrimidines |
JPH1095776A (ja) * | 1991-09-30 | 1998-04-14 | Eisai Co Ltd | 含窒素複素環化合物 |
JPH06192235A (ja) * | 1992-07-15 | 1994-07-12 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 4−アミノキナゾリン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬品 |
US6476031B1 (en) * | 1998-08-28 | 2002-11-05 | Scios, Inc. | Quinazoline derivatives as medicaments |
JP2004524350A (ja) * | 2001-03-23 | 2004-08-12 | バイエル コーポレイション | Rhoキナーゼ阻害剤 |
WO2004065392A1 (en) * | 2003-01-24 | 2004-08-05 | Smithkline Beecham Corporation | Condensed pyridines and pyrimidines and their use as alk-5 receptor ligands |
JP2006522119A (ja) * | 2003-03-03 | 2006-09-28 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | イオンチャネルのモジュレーターとして有用なキナゾリン |
JP2007532669A (ja) * | 2004-04-13 | 2007-11-15 | イカジェン インコーポレイテッド | カリウムイオンチャネル調節剤としての多環式ピリミジン |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016514129A (ja) * | 2013-03-11 | 2016-05-19 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | カリウムイオンチャネル阻害剤としてのフタラジン |
JP2016516691A (ja) * | 2013-03-11 | 2016-06-09 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | カリウムイオンチャネル阻害剤としてのイソキノリン |
JP2018509377A (ja) * | 2014-12-05 | 2018-04-05 | サウザーン リサーチ インスチチュート | 生体アミン輸送モジュレータとしてのヘテロ環式化合物 |
JP2020520982A (ja) * | 2017-05-23 | 2020-07-16 | サントル ナシオナル ドゥ ラ ルシェルシェ サイアンティフィク | がん治療のためのイオンチャネル阻害剤化合物 |
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