JP2016516691A - カリウムイオンチャネル阻害剤としてのイソキノリン - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）：（Ｉ）［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ３およびＲ２４は明細書に記載のとおりである］で示される化合物を提供する。該化合物は、カリウムチャネル機能の阻害剤として、ならびに不整脈、ＩＫｕｒ関連障害、およびイオンチャネル機能が介在する他の障害の治療および予防において有用である。

Description

（関連出願の相互参照）
本願は、その内容がそのまま本明細書に組み込まれる、２０１３年３月１１日付け出願の米国仮出願番号６１／７７５，７３５の利益を主張する。
（発明の分野）
本発明はカリウムチャネル機能の阻害剤（特に電位開口型Ｋ＋チャネルのＫｖ１サブファミリーの阻害剤、より具体的には（超迅速活性化遅延整流性Ｋ＋電流（ＩＫｕｒ）と関連付けられる）Ｋｖ１．５の阻害剤、および／またはＫｖ１．３チャネル、および／またはＫｖ１．１チャネルの阻害剤）として有用なイソキノリン、ならびにかかる化合物を含有する医薬組成物を提供する。本発明はさらには、かかる化合物を用いて、不整脈、ＩＫｕｒ関連障害、およびイオンチャネル機能が介在する他の障害の治療および予防する方法を提供する。
超迅速活性化遅延整流性Ｋ＋電流（ＩＫｕｒ）は、Ｋｖ１．５と称される、ヒト心房に存在するが、ヒト心室には不在であるような、クローン化カリウムチャネルのネイティブカウンターパートを代表すると考えられる。その上、その活性化が迅速であり、不活性化が遅く限定されるため、ＩＫｕｒはヒト心房における再分極に大いに貢献していると考えられる。その結果、Ｋｖ１．５を遮断する化合物である、ＩＫｕｒの特異的遮断剤は、脱分極後に不整脈を生じさせる心室性再分極の遅れと、現行のクラスＩＩＩ抗不整脈剤で治療する間に観察される後天性ＱＴ延長症候群とを生じさせることなく、ヒト心房における再分極を遅らせることで不応期を長くすることによって他の化合物の欠点を克服するであろう。（クラスＩＩＩ抗不整脈剤は有意な心抑制なしで活動電位の持続期間を選択的に延長させる薬物である。）
免疫調節異常は、全身性紅斑性狼瘡、慢性 関節リウマチ、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、ならびにクローン病、潰瘍性大腸炎、水疱類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、先天性魚鱗癬、グレーブス眼症および喘息などの他の障害を含む、多種多様な自己免疫および慢性炎症疾患に存することが明らかにされた。これらの症状は、その各々で、基礎となる発症機序が異なるかもしれないが、種々の自己抗体および自己反応性リンパ球が存在することで共通している。かかる自己反応性は、一部には、恒常性コントロールを失い、正常な免疫系の機能を下回ったことに起因するかもしれない。同様に、リンパ球が、骨髄または臓器移植後に、外部組織を抗原と認識し、移植片拒絶反応または対宿主移植片拒絶反応に至る免疫メディエータを産生し始める。
自己免疫または拒絶反応工程の一の最終結果が、炎症細胞と、炎症細胞が放出するメディエータとにより惹起される組織破壊である。ＮＳＡＩＤなどの抗炎症剤は、主に、これらメディエータの作用または分泌を遮断することで作用するものであり、何ら該疾患の免疫学的原理を修飾するものではない。他方、シクロホスファミドなどの細胞毒性剤は、正常な応答および自己免疫応答の両方をシャットオフするなどの非特異的手段で作用する。事実、かかる非特異的免疫抑制剤で治療される患者は、自身の自己免疫疾患に屈するのと同様に、感染に屈する可能性がある。
１９８３年にＵＳ ＦＤＡで承認されたサイクロスポリンＡは、近年、臓器移植の拒絶反応を妨げるのに使用されるリーディング薬物である。１９９３年に、ＦＫ−５０６（PROGRAF（登録商標））が肝移植における拒絶反応を防止するとＵＳ ＦＤＡによって承認された。サイクロスポリンＡおよびＦＫ−５０６は、移植体の外部蛋白を拒絶するために体内免疫系が莫大なアーセナルの天然の保護剤を動員することを妨げることで作用する。１９９４年に、ＵＳ ＦＤＡが、サイクロスポリンＡによる重度の乾癬の治療について承認し、欧州規制局がアトピー性皮膚炎の治療について承認した。これらの薬物は移植体の拒絶反応と戦うのに効果的であるが、サイクロスポリンＡおよびＦＫ−５０６は、腎毒性、神経毒性および胃腸の不快感を含む、いくつかの副作用を惹起することが分かっている。従って、これらの副作用のない選択的免疫抑制剤は未だ開発の途中である。例えば、Ｋｖ１．３の阻害剤は免疫抑制剤であるから、本発明のカリウムチャネル阻害剤はこの問題の解決手段である可能性がある。Wulffら、「Potassium channels as therapeutic targets for autoimmune disorders」, Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 6 (5) ：640-647（Sep. 2003）；Shahら、「Immunosuppressive effects of a Kv1.3 inhibitor」、Cell Immunol., 221 (2) ：100-106（Feb. 2003）；Hansonら、「UK-78，282, a novel piperidine compound that potently blocks the Kv1.3 voltage-gated potassium channel and inhibits human T cell activation」, Br. J. Pharmacol., 126 (8)：1707-1716 (Apr. 1999）を参照のこと。
Ｋｖ１．５および他のＫｖ１．ｘチャネルの阻害剤は、胃腸運動を刺激する。かくして、本発明の化合物は、逆流性食道炎などの運動障害の治療に有用であると考えられる。Freyら、「Blocking of cloned and native delayed rectifier K channels from visceral smooth muscles by phencyclidine」, Neurogastroenterol. Motil., 12 (6)：509-516 (Dec. 2000）；Hattonら、「Functional and molecular expression of a voltage-dependent K(+) channel（Kv1.1） in interstitial cells of Cajal」, J. Physiol., 533 (Pt2),：315-327 (Jun. 1, 2001）；Vianna-Jorgeら、「Shaker-type Kv1 channel blockers increase the peristaltic activity of guinea-pig ileum by stimulating acetylcholine and tachykinins release by the enteric nervous system」, Br. J. Pharmacol., 138 (1)：57-62 (Jan. 2003）；Kohら、「Contribution of delayed rectifier potassium currents to the electrical activity of murine colonic smooth muscle」、J. Physiol., 515 (Pt. 2）：475−487 (Mar. 1, 1999）を参照のこと。
Ｋｖ１．５の阻害剤は肺動脈平滑筋を弛緩させる。かくして、本発明の化合物は高血圧の治療に、他に血管の健康状態を改善するのに有用であると考えらえる。Daviesら、「Kv channel subunit expression in rat pulmonary arteries」, Lung, 179 (3)：147-161 (2001), Epub. Feb. 4, 2002；Pozegら、「In vivo gene transfer of the O2-sensitive potassium channel Kv1.5 reduces pulmonary hypertension and restores hypoxic pulmonary vasoconstriction in chronically hypoxic rats」, Circulation, 107 (15)：2037-2044 (Apr. 22, 2003) Epub. Apr. 14, 2003を参照のこと。
Ｋｖ１．３の阻害剤はインスリン感受性を増大させる。かくして、本発明の化合物は糖尿病の治療に有用であると考えられる。Xuら、「The voltage-gated potassium channel Kv1.3 regulates peripheral insulin sensitivity」, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 101 (9)：3112-3117 (Mar. 2, 2004), Epub. Feb. 23, 2004；MacDonaldら、「Members of the Kv1 and Kv2 voltage-dependent K(+) channel families regulate insulin secretion」, Mol. Endocrinol., 15 (8)：1423-1435 (Aug. 2001)；MacDonaldら、「Voltage-dependent K (+) channels in pancreatic beta cells : role, regulation and potential as therapeutic targets」, Diabetologia, 46 (8)：1046-1062 (Aug. 2003), Epub. Jun. 27, 2003を参照のこと。
Ｋｖ１．１の刺激はニューロンを過分極させることで発作活動を減少させると考えられる。かくして、本発明の化合物は、てんかんおよび他の神経系疾患に付随する発作を含む、発作の治療に有用であると考えられる。Rhoら、「Developmental seizure susceptibility of kv1.1 potassium channel knockout mice」, Dev. Neurosci., 21 (3-5)：320-327 (Nov. 1999）；Colemanら、「Subunit composition of Kv1 channels in human CNS」, J. Neurochem., 73 (2)：849-858 (Aug. 1999）；Lopantsevら、「Hyperexcitability of CA３ pyramidal cells in mice lacking the potassium channel subunit Kv1.1」, Epilepsia, 44（12）：1506-1512（Dec. 2003）；Wickenden, 「potassium channels as anti-epileptic drug targets」, Neuropharmacology, 43（7）：1055-1060（Dec. 2002）を参照のこと。
Ｋｖ１．ｘチャネルの阻害は動物実験において認識力を改善する。かくして、本発明の化合物は、認識力の改善および／または認知障害の治療に有用であると考えられる。Cochranら、「Regionally selective alterations in local cerebral glucose utilization evoked by charybdotoxin, a blocker of central voltage-activated K+-channels」, Eur. J. Neurosci., 14（9）：1455-1463（Nov. 2001）；Kourrichら、「Kaliotoxin, a Kv1.1 and Kv1.3 channel blocker, improves associative learning in rats」, Behav. Brain Res., 120（1）：35-46（Apr. 8, 2001）を参照のこと。
本発明によれば、一般的な構造式（Ｉ）：
Figure 2016516691
 ［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ３、およびＲ２４は下記に定義されるとおりである］
で示される化合物および関連する化合物が提供される。
本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を個々に効果的な量で使用することで、不整脈、心房細動、心房粗動、上室性不整脈、胃腸障害（逆流性食道炎または運動障害など）、炎症性または免疫学的疾患（慢性閉塞性肺疾患など）、糖尿病、認知障害、片頭痛、てんかん、高血圧症を治療（改善を含む）するか、その危険を減らすか、または防止する方法、ＩＫｕｒ関連症状を治療する方法、あるいは心拍数を調整する方法が提供される。
治療上有効量の本明細書に記載の少なくとも１つの化合物、および医薬的に許容されるベヒクルまたは担体を含む医薬組成物も提供される。かかる組成物は１または複数の別の薬剤をさらに含み得る。例えば、少なくとも１つの別の抗不整脈剤（ソタロール、ドフェチリド、ジルチアゼムまたはベラパミルなど）、または少なくとも１つのカルシウムチャンネルブロッカー、または少なくとも１つの抗血小板薬（クロピドグレル、カングレロール（cangrelor）、チクロピジン、ＣＳ−７４７、イフェトロバンおよびアスピリンなど）、または少なくとも１つの抗高血圧剤（ベータアドレナリン作動性遮断剤、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、チラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、またはリシノプリル）、ＡＩＩアンタゴニスト、ＥＴアンタゴニスト、デュアルＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト、またはバソペプチダーゼ（vasopepsidase）阻害剤（例えば、オマパトリラトまたはゲモパトリラット）など）、または少なくとも１つの抗血栓／抗血栓溶解剤（ｔＰＡ、組換えｔＰＡ、ＴＮＫ、ｎＰＡ、ＶＩＩａ因子阻害剤、Ｘａ因子阻害剤（アピキサバン）、ＸＩａ因子阻害剤またはトロンビン阻害剤など）、または少なくとも１つの抗凝血剤（ワルファリンまたはヘパリンなど）、または少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ＮＫ−１０４またはＺＤ−４５２２）、または少なくとも１つの抗糖尿病剤（ビグアナイドまたはビグアナイド／グリブリドの併用など）、または少なくとも１つの甲状腺模倣剤、または少なくとも１つの鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト（スピロノラクトンまたはエプレリノンなど）、または少なくとも１つの強心性配糖体（ジギタリスまたはウワバインなど）が挙げられる。
別の態様において、本発明は、カリウムチャネル機能の阻害剤（特に、電位開口型Ｋ＋チャネルのＫｖ１サブファミリーの阻害剤、より具体的にはＫｖ１．５（極めて迅速に活性化する遅延整流型Ｋ＋電流ＩＫｕｒと関連付けられるチャネル）の阻害剤、および／またはＫｖ１．３チャネル、および／またはＫｖ１．１チャネルの阻害剤）によって調整されるか、あるいはそうではなく影響を受ける疾患または障害の症状を治療、阻害または改善する方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効量の本発明の化合物あるいはその個々の異性体もしくは異性体の混合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法を対象とする。
別の態様において、本発明は、不整脈を治療、阻害または改善するか、あるいは洞リズムを正常に維持する方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効量の本発明の化合物あるいはその個々の異性体もしくは異性体の混合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法を対象とする。
別の態様において、本発明は、心拍数を調整する方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効量の本発明の化合物あるいはその個々の異性体もしくは異性体の混合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法を対象とする。
定義
「アルク」または「アルキル」なる語は、１〜１２個の炭素原子、あるいはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、またはこれらのいずれかのサブセットなどの１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、または１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。「置換アルキル」なる語は、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、カルボシクロ、置換カルボシクロ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ（所望により置換されてもよいアルコキシ）、アリールオキシ（所望により置換されてもよいアリールオキシ）、アルキルエステル（所望により置換されてもよいアルキルエステル）、アリールエステル（所望により置換されてもよいアリールエステル）、アルカノイル（所望により置換されてもよいアルカノイル）、アリオール（aryol）（所望により置換されてもよいアリオール）、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アミド、ラクタム、尿素、ウレタンまたはスルホニルより、あるいはこれらのいずれかのサブセットより選択されるような１または複数の基で（例えば、Ｒ１０の定義で上記される基によって）置換されるアルキル基をいう。
「アルケニル」なる語は、２〜１２個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合（シスまたはトランスのいずれか）を有する、エテニルなどの直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。「置換アルケニル」なる語は、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、カルボシクロ、置換カルボシクロ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ（所望により置換されてもよいアルコキシ）、アリールオキシ（所望により置換されてもよいアリールオキシ）、アルキルエステル（所望により置換されてもよいアルキルエステル）、アリールエステル（所望により置換されてもよいアリールエステル）、アルカノイル（所望により置換されてもよいアルカノイル）、アリオール（所望により置換されてもよいアリオール）、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アミド、ラクタム、尿素、ウレタンまたはスルホニルより、あるいはこれらのいずれかのサブセットより選択されるような１または複数の基で（例えば、Ｒ１０の定義で上記される基によって）置換されるアルケニル基をいう。
「アルキニル」なる語は、２〜１２個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素の三重結合を有する、エチニルなどの直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。「置換アルキニル」なる語は、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、カルボシクロ、置換カルボシクロ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ（所望により置換されてもよいアルコキシ）、アリールオキシ（所望により置換されてもよいアリールオキシ）、アルキルエステル（所望により置換されてもよいアルキルエステル）、アリールエステル（所望により置換されてもよいアリールエステル）、アルカノイル（所望により置換されてもよいアルカノイル）、アリオール（所望により置換されてもよいアリオール）、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アミド、ラクタム、尿素、ウレタンまたはスルホニルより、あるいはこれらのいずれかのサブセットより選択されるような１または複数の基で（例えば、Ｒ１０の定義で上記される基によって）置換されるアルキニル基をいう。
「アリール」なる語は、フェニル、ナフチルおよびビフェニルなどの、６〜１２個の構成員を有するなどの芳香族同素環状（すなわち、炭化水素）の単環、二環または三環式環を含有する基をいう。フェニルはアリール基の一例である。「置換アリール」なる語は、アルキル、置換アルキル、アルケニル（所望により置換されてもよいアルケニル）、アリール（所望により置換されてもよいアリール）、ヘテロシクロ（所望により置換されてもよいヘテロシクロ）、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ（所望により置換されてもよいアルコキシ）、アリールオキシ（所望により置換されてもよいアリールオキシ）、アルカノイル（所望により置換されてもよいアルカノイル）、アロイル（所望により置換されてもよいアロイル）、アルキルエステル（所望により置換されてもよいアルキルエステル）、アリールエステル（所望により置換されてもよいアリールエステル）、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アミド、ラクタム、尿素、ウレタンまたはスルホニル、あるいはこれらのいずれかのサブセットより選択されるような１または複数の基で（例えば、Ｒ１０の定義で上記される基によって）置換されるアリール基をいい、ここで必要とあれば１または複数の置換基の対はそれらの結合する原子と一緒になって３ないし７員の環を形成してもよい。
「シクロアルキル」なる語は、３〜１５個の炭素原子を有する単環、二環または三環の同素環式環基であって、その各々が、完全に飽和しており、一部が不飽和である、環基をいう。多環式シクロアルキル基の環は縮合しても、架橋しても、および／または１または複数のスピロ結合を介して接合してもよい。「置換シクロアルキル」なる語は、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、カルボシクロ、置換カルボシクロ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ（所望により置換されてもよいアルコキシ）、アリールオキシ（所望により置換されてもよいアリールオキシ）、アルキルエステル（所望により置換されてもよいアルキルエステル）、アリールエステル（所望により置換されてもよいアリールエステル）、アルカノイル（所望により置換されてもよいアルカノイル）、アリオール（所望により置換されてもよいアリオール）、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アミド、ラクタム、尿素、ウレタンまたはスルホニル、あるいはこれらのいずれかのサブセットより選択されるような１または複数の基で（例えば、Ｒ１０の定義で上記される基によって）置換されるシクロアルキル基をいう。
「ハロゲン」または「ハロ」なる語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
「ハロアルキル」なる語は、１または複数のハロゲン（最大ペルハロ）で置換された特定数の炭素原子を有する、分岐した、および直鎖の両方の飽和脂肪酸炭化水素基（ペルハロアルキル（あらゆる水素原子がハロゲンで置換されているアルキル）を含む）、例えば、ＣＦ３を包含するものとする。
「ヘテロサイクル」、「ヘテロ環」、「ヘテロ環基」または「ヘテロシクロ」なる語は、完全に飽和しているか、あるいは一部にてまたは完全に不飽和である（芳香族（「ヘテロアリール」）または非芳香族の）環状基（例えば、３〜１３個の環構成員の単環式、７〜１７個の環構成員の二環式、または１０〜２０個の環構成員の三環式環系、例えば、ある実施態様において、合計で３〜１０個の環原子を含有する単環式または二環式環）であって、少なくとも１個の炭素原子を含有する環において少なくとも１個のヘテロ原子を有する環状基をいう。ヘテロ原子を含有するヘテロ環基の各環は、窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有してもよく、ここでその窒素および硫黄のヘテロ原子は、所望により、酸化されてもよく、窒素のヘテロ原子は所望により四級化されてもよい。ヘテロ環基は、環または環系のヘテロ原子または炭素原子のいずれで結合してもよい。多環式ヘテロ環の環は縮合しても、架橋しても、および／または１または複数のスピロ結合を介して接合してもよい。
典型的な単環式ヘテロ環基として、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾイル、トリアゾリル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、
Figure 2016516691
 等が挙げられる。
典型的な二環式ヘテロ環基として、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル］またはフロ［２，３−ｂ］ピリジニルなど）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニルなど）、テトラヒドロキノリニル、アザビシクロアルキル（６−アザビシクロ［３.２.１］オクタンなど）、アザスピロアルキル（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４.５］デカンなど）、イミダゾピリジニル（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルなど）、トリアゾロピリジニル（１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルなど）、およびヘキサヒドロイミダゾピリジニル（１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルなど）、
Figure 2016516691
 等が挙げられる。
典型的な三環式ヘテロ環基として、カルバゾリル、ベンゾインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等が挙げられる。
「置換ヘテロサイクル」、「置換ヘテロ環」、「置換ヘテロ環基」および「置換ヘテロシクロ」なる語は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、オキソ、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、カルボシクロ（所望により置換されてもよいカルボシクロ）、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ（所望により置換されてもよいアルコキシ）、アリールオキシ（所望により置換されてもよいアリールオキシ）、アルカノイル（所望により置換されてもよいアルカノイル）、アロイル（所望により置換されてもよいアロイル）、アルキルエステル（所望により置換されてもよいアルキルエステル）、アリールエステル（所望により置換されてもよいアリールエステル）、シアノ、ニトロ、アミド、アミノ、置換アミノ、ラクタム、尿素、ウレタン、スルホニル、あるいはこれらのいずれかのサブセットより選択されるような１または複数の基で（例えば、Ｒ１０の定義で上記される基によって）置換されるヘテロサイクル、ヘテロ環およびヘテロシクロ基をいい、ここで必要とあれば１または複数の置換基の対はそれらの結合する原子と一緒になって３ないし７員の環を形成してもよい。
「アルカノイル」なる語は、カルボニル基に連結したアルキル基（上記のように所望により置換されてもよい）（すなわち、−Ｃ（Ｏ）−アルキル）をいう。同様に、「アロイル」なる語は、カルボニル基に連結したアリール基（上記のように所望により置換されてもよい）（すなわち、−Ｃ（Ｏ）−アリール）をいう。
明細書を通して、基およびその置換基は、安定した部分および化合物を提供するように選択されてもよい。
本明細書に記載の化合物は、本発明の範囲内でもある、塩または溶媒和物を形成してもよい。本明細書に記載の化合物への言及は、特記されない限り、その塩への言及を含むものと解される。本明細書で使用される「塩」なる語は、無機および／または有機酸ならびに塩基とで形成される酸性および／または塩基性塩を意味する。加えて、本明細書に記載の化合物が塩基性の部分と酸性の部分の両方を含有する場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成されてもよく、本明細書にて使用される「塩」なる語に含まれる。一の実施態様において、当該塩は医薬的に許容される（すなわち、非毒性で、生理学的に許容される）が、その他の塩も、例えば、調製の間に利用され得る単離または精製工程において有用である。本明細書に記載の化合物の塩は、一の化合物を、塩が沈殿する溶媒中、対応量などの一定量の酸または塩基と反応させるか、あるいは水性媒体中で反応させ、続いて凍結乾燥することで形成されてもよい。
本発明は、その中性状態にある化合物、それらの化合物の塩、あるいは中性状態にある化合物と１または複数の塩の形態の化合物の混合物、あるいは塩の形態の化合物の混合物を包含するものとする。
塩基性の部分を含有する本明細書に記載の化合物は、種々の有機および無機酸と塩を形成し得る。典型的な酸付加塩として、酢酸塩（酢酸またはトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸で形成される塩など）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩（塩化水素酸で形成される塩）、臭化水素酸塩（臭化水素で形成される塩）、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩（マレイン酸で形成される塩）、メタンスルホン酸塩（メタンスルホン酸で形成される塩）、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（硫酸で形成される塩など）、スルホン酸塩（上記される塩など）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トリラートなどのトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩等が挙げられる。
酸性の部分を含有する本明細書に記載の化合物は、種々の有機および無機塩基と塩と形成し得る。典型的な塩基性塩として、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンで形成されるアミン）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩等が挙げられる。
塩基性窒素を含有する基は、低級アルキルハライド（例えば、塩化、臭化またはヨウ化メチル、エチル、プロピルまたはブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルまたはジアミル）、長鎖ハライド（例えば、塩化、臭化またはヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルまたはステアリル）、アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジルまたはフェネチル）等などの試薬で四級化されてもよい。
インビボにて変換されて生物活性な薬剤（すなわち、式（Ｉ）の化合物）を提供しうるいずれの化合物も、本発明の範囲および精神に含まれるプロドラッグである。
本明細書で使用される「プロドラッグ」なる語は、式（Ｉ）の化合物の１または複数のヒドロキシル基を、アセタート、ピバラ−ト、メチルカルボナート、ベンゾアート等を生成するのに当業者に公知の操作を利用して、アルキル、アルコキシ、またはアリール置換のアシル化剤と反応させることで形成されるエステルまたはカルボナートを包含する。
種々の形態のプロドラッグが当該分野にて周知であり、それらは、以下の文献：
ａ）Wermuth, C.G.ら、The Practice of Medicinal Chemistry, Chapter 31, Academic Press (1996)；
ｂ）Bundgaard, H.編、Design of prodrugs, Elsevier (1985)；
ｃ）Bundgaard, H.、Chapter 5, 「Design and Application of Prodrugs」、Krosgaard-Larsen, P.ら編、A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191、Harwood Academic Publishers (1991)；および
ｄ）Testa, B.ら、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH (2003)
に記載される。
「医薬的に許容される」なる語は、正当な医学的判断の範囲内にて、合理的な利益／危険の割合に見合うか、さもなければヒトまたは家畜動物における使用にて許容されると米国食品医薬品局で承認されているもので、過度の毒性、刺激、アレルギー応答あるいは他の問題または合併症がなく、ヒトおよび動物の組織との接触に適する、化合物、物質、組成物および／または剤形についていう。
本明細書に記載の種々の化合物あるいはその医薬的に許容される塩は１または複数の不斉中心を有してもよく、かくしてエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体などの異性体が得られるかもしれない。かかる形態は、絶対立体化学の立場から、（Ｒ）−または（Ｓ）−として、あるいはアミノ酸についての（Ｄ）−または（Ｌ）−として定義されてもよい。本発明は、かかる可能性のある個々の立体異性体およびその混合物（そのラセミ体ならびに光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマーを含む）を包含するものとする。該化合物は、ラセミ体として調製されてもよく、都合よくは、そのままで、または光学活性な（＋）および（−）、（Ｒ）−および（Ｓ）−、もしくは（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体で使用することができ、あるいはキラルシントンまたはキラル試薬を用いて対応するジアステレオマーを調製するか、またはキラルクロマトグラフィーまたは逆相ＨＰＬＣなどの慣用的操作を用いてラセミ混合物より分割されてもよい。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合または幾何非対称の他の中心を有する場合、特に断りがなければ、該化合物はＥおよびＺの両方の幾何異性体を包含するものとする。
本発明はまた、同位体標識された本発明の化合物（１または複数の原子が、原子番号は同じであるが、原子量または質量数が自然界で一般に認められる原子量または質量数と異なる原子と置き換えられている化合物）を包含する。本発明の化合物に含めるのに適する同位体の例として、２ＨまたはＤおよび３ＨまたはＴなどの水素の同位体、１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃなどの炭素の同位体、３６Ｃｌなどの塩素の同位体、１８Ｆなどのフッ素の同位体、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素の同位体、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素の同位体、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素の同位体、３２Ｐなどのリンの同位体、および３５Ｓなどの硫黄の同位体が挙げられる。本発明の特定の同位体標識された化合物、例えば放射性同位元素を組み込んだ化合物は、薬物および／または基質の組織分布の実験において有用である。放射性同位元素トリチウム、３Ｈ、および炭素−１４、１４Ｃが、その組み込みの容易性および便利な検出手段の観点から、この目的のために特に有用である。重水素、２ＨまたはＤなどの重い同位元素と置き換えることで、結果として代謝安定性が大きくなる、例えばインビボにおける半減期が増大するか、または必要とされる投与量が減るという特定の治療上の利点を得ることができ、かくしてある環境においては好ましいかもしれない。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出性同位元素での置き換えは、基質受容体占有率を試験するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）実験で有用でありうる。
本明細書に記載の化合物およびその塩がその互変異性体にて存在し得る限りでは、かかるすべての互変異性体は本発明の一部を形成するものとする。
種々の置換基にある不斉炭素のために存在しうる異性体（エナンチオマー（不斉炭素がなくても存在しうる）およびジアステレオマー）などの、本発明の化合物のすべての立体異性体は本発明の範囲内にあるものとする。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないものであってもよく、あるいは例えば、ラセミ体として、または他のあらゆる、もしくは他の選択された立体異性体と混合するものであってもよい。
「安定した化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から単離して有用な純度とし、有効な治療薬に処方しても残存するのに十分に頑丈である化合物をいうものとする。本発明は安定した化合物を含むものとする。
いずれかの可変基（例えば、Ｒ１３）が一の化合物のいずれかの構成要素または基にて１回より多く存在する場合、その定義は、各々、その他の定義から独立する。よって、例えば、一の基が０〜２個のＲ１３で置換されて示されているとした場合、該基は２個までのＲ１３基で所望により置換されてもよく、Ｒ１３は、各々、Ｒ１３の定義より独立して選択される。また、置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容可能である。
「治療上有効量」なる語は、対象に投与した場合に、本明細書に記載の疾患または障害に対する治療を行うのに十分な化合物の量をいう。「治療上有効量」を構成する化合物の量は、その化合物、障害およびその重度、ならびに治療される対象の年齢に応じて変化するであろうが、当業者が慣用的に決定しうる。
本明細書にて使用される「治療する」または「治療」なる語は、本明細書に記載の疾患または障害の治療、予防、および／または危険性の減少に、あるいはヒトなどの対象における疾患または障害の症状の治療、予防、および／または危険性の減少にまで及び、次の事象：
ｉ． 疾患または障害の阻害、すなわち、その進行を止めること；または
ｉｉ． 疾患または障害の寛解、すなわち、障害の退行を生じさせること
を包含する。
「対象」なる語は、本明細書に記載の疾患または障害を１または複数で患っているか、患っている可能性のある、哺乳類、例えばヒトまたは人間の子供などの温血動物をいう。
「包含する」、「など」、「例えば」等の語は、典型的な実施態様をいうものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
本発明によれば、式（Ｉ）：
Figure 2016516691
 ［式中：
Ａは−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２、−ＣＨ（Ｒ２６）−Ｒ２、−（ＣＨ２）ｎ−１−Ｏ−Ｒ２、−（ＣＨ２）ｎ−１−ＮＲ２５−Ｒ２、−ＣＨ（Ｒ２６）−ＣＯ２−Ｒ２、または−（ＣＨ２）ｎ−１−ＮＲ２５−ＣＯ２−Ｒ２であり；
Ｒ１またはＲ１ａの一方は１−２個の−ＯＨで置換されるＣ１−１０アルキル、ハロＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、ここでシクロアルキルは０−２個のＲ１３で置換されてもよく；あるいは
Ｒ１は
Figure 2016516691
 であり、そのいずれも０−２個のＲ１３で置換されてもよく；
Ｒ１またはＲ１ａの他方は水素、Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｓ−ＣＨ３、シアノ、またはハロであり；
Ｒ２はフェニル、シクロペンチル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピリジノン、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、またはチアゾリルであり、そのいずれも０−２個のＲ２ａで置換され；
Ｒ２ａは、各々独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロＣ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、４ないし１２員のヘテロアリール、４ないし１２員のヘテロサイクリル、４ないし１２員のヘテロアリールＣ１−１０アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１４、＝Ｏ、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１４ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＣＯ２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４ＣＯ２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４ＣＯＲ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４ＣＯＲ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４ＣＯＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４ＣＯ２Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４ＣＯＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（＝ＮＯＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１４ＯＲ１４または−ＮＲ１４ＣＯＲ１４であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、０−２個のＲ１４ａで置換されてもよく、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、炭素原子と、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とからなり；
Ｒ３はフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ジヒドロピラン、またはテトラヒドロピランであり、そのいずれも０−１個のＲ３ａで置換されてもよく；
Ｒ３ａはハロ、ＣＮ、ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、またはモルホリニルであり；
Ｒ１３は、各々独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロＣ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、４ないし１２員のヘテロアリール、４ないし１２員のヘテロサイクリル、４ないし１２員のヘテロアリールＣ１−１０アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１４、＝Ｏ、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１４ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＣＯ２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４ＣＯ２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４ＣＯＲ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４ＣＯＲ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４ＣＯＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４ＣＯ２Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４ＣＯＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（＝ＮＯＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１４ＯＲ１４、−ＮＲ１４ＣＯＲ１４、またはＯＲ１４であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは０−２個のＲ１４ａで置換されてもよく、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、炭素原子と、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とからなり；
Ｒ１４は、各々、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、４ないし１２員のヘテロアリール、または４ないし１２員のヘテロサイクリルより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、０−３個のＲ１４ａで置換されてもよく、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、炭素原子と、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とからなり；あるいは
また、２個のＲ１４は、それらの結合する原子と一緒になって、環式環を形成し、ここで該環式環は０−１個のＲ１４ａで置換されてもよく、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を所望により有してもよく；
Ｒ１４ａは、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−１０アルキル、ハロＣ１−１０アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、４ないし１２員のヘテロアリール、４ないし１２員のヘテロサイクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ２６、−ＣＯ２ＮＲ２４Ｒ２４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２５、＝Ｏ、−ＣＯＮＲ２４Ｒ２４、−ＣＯＲ２４、−ＳＯ２Ｒ２４、−ＮＲ２４Ｒ２４、−ＮＲ２４ＣＯ２Ｒ２４、−ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２４、またはＣ６−１０アリールＣ１−１０アルキルより独立して選択され、ここで該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、炭素原子と、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とからなり；
Ｒ２４は、各々、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択され；
Ｒ２５は、各々、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択され；
Ｒ２６は、各々、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択され；
ｍは０〜４であり；
ｎは０〜４であり；および
ｎ−１は２〜４である］
で示される化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉａ）：
Figure 2016516691
 で示される化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉｂ）：
Figure 2016516691
 で示される化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体または塩を提供する。
別の態様において、本発明、式（Ｉｂ）：
Figure 2016516691
 ［式中：
Ｒ１は水素またはハロより選択され；および
Ｒ１ａは
Figure 2016516691
 より選択され、そのいずれも０−２個のＲ１３で置換されてもよい］
で示される化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体または塩を提供する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉｂ）：
Figure 2016516691
 ［式中：
Ｒ１はフェニルまたは
Figure 2016516691
 であり、そのいずれも０−２個のＲ１３で置換されてもよい］
で示される化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体または塩を提供する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物であって、ここで：
Ｒ１またはＲ１ａの１つが、１−２個の−ＯＨで置換されるＣ１−１０アルキル、ハロＣ１−１０アルキル、またはＣ３−１０シクロアルキル（ここで該シクロアルキルは０−２個のＲ１３で置換されてもよい）であるか、あるいは
Figure 2016516691
 であって、そのいずれも０−２個のＲ１３で置換されてもよい、化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグ、または塩であって、ここで：
Ｒ１またはＲ１ａの一方が１−２個の−ＯＨで置換されるＣ１−１０アルキル、ハロＣ１−１０アルキル、またはＣ３−１０シクロアルキル（ここで該シクロアルキルは０−２個のＲ１３で置換されてもよい）であるか、あるいは
Ｒ１が
Figure 2016516691
 であって、そのいずれも０−２個のＲ１３で置換されてもよい、化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグ、または塩を提供する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグ、または塩であって、ここで：
Ｒ１が１−２個の−ＯＨで置換されるＣ１−１０アルキル、ハロＣ１−１０アルキル、またはＣ３−１０シクロアルキル（ここで該シクロアルキルは０−１個のＲ１３で置換されてもよい）であるか；あるいは
Ｒ１が
Figure 2016516691
 であって、そのいずれも０−２個のＲ１３で置換されてもよい、化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグ、または塩を提供する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグ、または塩であって、ここで：
Ｒ１が１−２個の−ＯＨで置換されるＣ１−１０アルキル、ハロＣ１−１０アルキル、またはＣ３−１０シクロアルキル（ここで該シクロアルキルは０−１個のＲ１３で置換されてもよい）であるか；あるいは
Ｒ１が
Figure 2016516691
 であり、そのいずれも０−２個のＲ１３で置換されてもよい、化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグ、または塩を提供する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグ、または塩であって、ここで：
Ｒ１が
Figure 2016516691
 である、化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグ、または塩を提供する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグ、または塩であって、ここで：
Ｒ１３が、各々独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、４ないし１２員のヘテロアリール（該ヘテロアリールはテトラゾリルより選択される）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４ＣＯ２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４ＣＯ２ＮＲ１４ｂＲ１４ｂ、−ＮＲ１４ＣＯＲ１４、−ＮＲ１４ＣＯ２Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、または−ＮＲ１４Ｒ１４であって、ここで該アルキル、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールは０−２個のＲ１４ａで置換されてもよく、該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、炭素原子と、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とからなり；
Ｒ１４が、各々、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、およびフェニルは０−３個のＲ１４ａで置換されてもよく；あるいは
また、２個のＲ１４ｂがそれらの連結する原子と一緒になって環式環を形成し、ここで該環式環はモルホリニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、０−１個のＣ１−６アルキルで置換されてもよく；および
Ｒ１４ａが、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、フェニル、またはＣ３−６シクロアルキルより独立して選択される、化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグ、または塩を提供する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグ、または塩であって、ここで：
Ｒ１３が、各々独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、４ないし１２員のヘテロアリール（該ヘテロアリールはテトラゾリルより選択される）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４ＣＯ２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４ＣＯ２ＮＲ１４Ｒ１ｂ、−ＮＲ１４ＣＯＲ１４、−ＮＲ１４ＣＯ２Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、または−ＮＲ１４Ｒ１４であって、ここで該アルキル、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールは０−２個のＲ１４ａで置換されてもよく、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、炭素原子と、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とからなり；
Ｒ１４が、各々、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、およびフェニルは、０−３個のＲ１４ａで置換されてもよく；あるいは
また、２個のＲ１４が、それらの結合する原子と一緒になって、環式環を形成し、ここで該環式環はモルホリニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、０−１個のＣ１−６アルキルで置換されてもよく；および
Ｒ１４ａが、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、フェニル、またはＣ３−６シクロアルキルより独立して選択される、化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグ、または塩を提供する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグ、または塩であって、ここで：
Ｒ１３が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、４ないし１２員のヘテロアリール（該ヘテロアリールはテトラゾリルより選択される）、−ＣＮ、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４ＣＯ２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４ＣＯ２ＮＲ１４ｂＲ１４ｂ、−ＮＲ１４ＣＯＲ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、または−ＮＲ１４Ｒ１４であり、ここで該アルキルおよびヘテロアリールは０−２個のＲ１４ａで置換されてもよく；
Ｒ１４が、各々、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、およびフェニルは、０−３個のＲ１４ａで置換されてもよく；あるいは
２個のＲ１４ｂが、それらの連結する原子と一緒になって、環式環を形成し、ここで該環式環はモルホリニルであり、０−１個のＣ１−６アルキルで置換されてもよく；および
Ｒ１４ａが、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、フェニル、またはＣ３−６シクロアルキルより独立して選択される、化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグ、または塩を提供する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグ、または塩であって、ここで：
Ｒ１３が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、４ないし１２員のヘテロアリール（該ヘテロアリールはテトラゾリルより選択される）、−ＣＮ、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４ＣＯ２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４ＣＯ２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４ＣＯＲ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、または−ＮＲ１４Ｒ１４であって、ここで該アルキルおよびヘテロアリールは０−２個のＲ１４ａで置換されてもよく；
Ｒ１４が、各々、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、およびフェニルは、０−３個のＲ１４ａで置換されてもよく；あるいは
２個のＲ１４が、それらの連結する原子と一緒になって、環式環を形成し、ここで該環式環がモルホリニルであり、０−１個のＣ１−６アルキルで置換されてもよく；および
Ｒ１４ａが、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、フェニル、またはＣ３−６シクロアルキルより独立して選択される、化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグ、または塩を提供する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグ、または塩であって、ここで：
Ｒ１３が、各々独立して、Ｈ、−ＣＮ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１４、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＨＣＯ２ＮＲ１４ｂＲ１４ｂ、−ＮＨＣＯＲ１４、または−ＮＨ２であり；および
Ｒ１４が、各々、水素、またはメチルより独立して選択される、化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグ、または塩を提供する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグ、または塩であって、ここで：
Ｒ１３が、各々独立して、Ｈ、−ＣＮ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１４、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＨＣＯ２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＨＣＯＲ１４、または−ＮＨ２であり；および
Ｒ１４が、各々、水素またはメチルより独立して選択される、、化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグ、または塩を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｒ１３が、各々、−ＳＯ２ＮＨ２である、式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグ、または塩を提供する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグ、または塩であって、ここで：
Ａが−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２、−ＣＨ（Ｒ２６）−Ｒ２、−（ＣＨ２）ｎ−１−Ｏ−Ｒ２、−（ＣＨ２）ｎ−１−ＮＲ２５−Ｒ２、−ＣＨ（Ｒ２６）−ＣＯ２−Ｒ２、または−（ＣＨ２）ｎ−１−ＮＲ２５−ＣＯ２−Ｒ２であり；
Ｒ２がフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、またはピリジノンであり、そのいずれも０−２個のＲ２ａで置換され；および
Ｒ２ａが、各々独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、または６−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１４である、化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグ、または塩を提供する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグ、または塩であって、ここで：
Ａが−（ＣＨ２）−Ｒ２であり；
Ｒ２がフェニル、
Figure 2016516691
 であり、そのいずれも０−１個のＲ２ａで置換され；および
Ｒ２ａが、各々独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、またはＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１４である、化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグ、または塩を提供する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグ、または塩であって、ここで：
Ａが−（ＣＨ２）−Ｒ２であり；
Ｒ２がフェニル、
Figure 2016516691
 であり、そのいずれも０−１個のＲ２ａで置換され；および
Ｒ２ａが、各々独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、またはＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１４である、化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグ、または塩を提供する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグ、または塩であって、ここで：
Ａが−（ＣＨ２）−Ｒ２であり；および
Ｒ２がフェニル、または
Figure 2016516691
 である、化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグ、または塩を提供する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグ、または塩であって、ここで：
Ａが−（ＣＨ２）−Ｒ２であり；
Ｒ２がフェニル、
Figure 2016516691
 またはＣ１−６アルキルであり、そのいずれも０−１個のＲ２ａで置換され；および
Ｒ２ａが、各々独立して、ＨまたはＦである、化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグ、または塩を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｒ３がフェニルである、式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグ、または塩を提供する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグ、または塩であって、ここで：
Ｒ２４が、各々、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択され；
Ｒ２５が、各々、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択され；および
Ｒ２６が、各々、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択される、化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグ、または塩を提供する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグ、または塩であって、ここで：
Ｒ２４が、各々、水素、メチルまたはエチルより独立して選択され；
Ｒ２５が、各々、水素、メチルまたはエチルより独立して選択され；および
Ｒ２６が、各々、水素、メチルまたはエチルより独立して選択される、化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグ、または塩を提供する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグ、または塩であって、ここで：
ｍが０−２であり；および
ｎ−１が１−２である、化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグ、または塩を提供する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグ、または塩であって、ここで：
ｍが１または２であり；
ｎ−１が２であり；および
ｎが１である、化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグ、または塩を提供する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグ、または塩であって、ここで：
Ｒ２がフェニル、シクロペンチル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピリジノン、ピロリジニル、テトラヒドロピラニルまたはチアゾリルであり、そのいずれも０−２個のＲ２ａで置換され；および
Ｒ２がＣ１−６アルキルである、化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグ、または塩を提供する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグ、または塩であって、ここで：
Ｒ２がフェニル、シクロペンチル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピリジノン、ピロリジニル、テトラヒドロピラニルまたはチアゾリルであり、そのいずれも０−２個のＲ２ａで置換され；および
Ｒ２がＣ１−６アルキルである、化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグ、または塩を提供する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩であって、ここで
Ａが−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２、−ＣＨ（Ｒ２６）−Ｒ２、−（ＣＨ２）ｎ−１−Ｏ−Ｒ２、−（ＣＨ２）ｎ−１−ＮＲ２５−Ｒ２、−ＣＨ（Ｒ２６）−ＣＯ２−Ｒ２、または−（ＣＨ２）ｎ−１−ＮＲ２５−ＣＯ２−Ｒ２であり；
Ｒ１またはＲ１ａの一方が１−２個の−ＯＨで置換されるＣ１−１０アルキル、ハロＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは０−２個のＲ１３で置換されてもよく；あるいは
Ｒ１が
Figure 2016516691
 であり、そのいずれも０−２個のＲ１３で置換されてもよく；
Ｒ１またはＲ１ａの他方が水素またはハロであり；
Ｒ２がフェニル、シクロペンチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、またはテトラヒドロピラニルであり、そのいずれも０−２個のＲ２ａで置換され；
Ｒ２ａが、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４ＣＯＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（＝ＮＯＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１４ＯＲ１４、または−ＮＣＯＲ１４であり、該アルキルおよびアルコキシは０−２個のＲ１４ａで置換されてもよく；
Ｒ３がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ジヒドロピラニル、またはテトラヒドロピランであり、そのいずれも０−１個のＲ３ａで置換されてもよく；および
Ｒ３ａがハロである、化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、プロドラッグまたは塩を提供する。
別の実施態様において、本発明の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体または塩は、実施例にて説明される化合物より選択される。
一の実施態様において、治療上有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）、（Ｉａ）の化合物および／または実施例にて説明される化合物を含む医薬組成物が提供される。
別の実施態様において、治療上有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）、（Ｉａ）の化合物および／または実施例にて説明される化合物と、少なくとも１つの他の治療剤、例えば、抗不整脈薬、カルシウムチャンネルブロッカー、抗血小板薬、抗高血圧薬、抗血栓／抗血栓溶解剤、抗凝血剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、抗糖尿病薬、甲状腺ホルモン模倣薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、および強心性配糖体とを含む医薬組成物が提供される。
さらに別の実施態様において、治療上有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）、（Ｉａ）の化合物または実施例にて説明される化合物と、少なくとも１つの他の治療薬、例えば、ソタロール、ドフェチリド、ジルチアゼム、ベラパミル、クロピドグレル、カングレロール、チクロピジン、ＣＳ−７４７、イフェトロバン、アスピリン、ベータアドレナリン作動性遮断剤、ＡＣＥ阻害剤、ＡＩＩアンタゴニスト、ＥＴアンタゴニスト、デュアルＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト、バソペプチダーゼ阻害剤、ｔＰＡ、組換えｔＰＡ、ＴＮＫ、ｎＰＡ、第ＶＩＩａ因子阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤、第ＸＩａ因子阻害剤、トロンビン阻害剤、ワルファリン、ヘパリン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ＮＫ−１０４、ＺＤ−４５２２、ビグアナイド、ビグアナイド／グリブリド併用剤、スピロノラクトン、エプレリノン、ジギタリスおよびウワバインとを含む医薬組成物が提供される。
もう一つ別の実施態様において、治療上有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）、（Ｉａ）の化合物、または実施例にて説明される化合物と、少なくとも１つの他の治療薬、例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラザプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル、オマパトリラト、ゲモパトリラト、およびアピキサバンとを含む医薬組成物が提供される。
一の実施態様において、不整脈を治療または防止する方法であって、その治療等を必要とする患者に、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）、（Ｉａ）の化合物、または実施例にて説明される化合物を投与することを含む方法が提供される。
別の態様において、上室性不整脈、例えば心房細動および心房粗動を治療または防止する方法であって、その治療等を必要とする患者に、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）、（Ｉａ）の化合物、または実施例にて説明される化合物を投与することを含む方法が提供される。
一の実施態様において、心拍数を制御する方法であって、その制御を必要とする患者に、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）、（Ｉａ）の化合物、または実施例にて説明される化合物を投与することを含む方法が提供される。
別の態様において、Ｉｋｕｒ関連症状、例えば、逆流性食道炎および運動障害などの胃腸障害；慢性閉塞性肺疾患などの炎症性および／または免疫性疾患；糖尿病；認知障害；片頭痛；てんかん；および高血圧症を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）、（Ｉａ）の化合物、または実施例にて説明される化合物を投与することを含む方法が提供される。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物と、医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを一緒に含む組成物を対象とする。水が担体または希釈剤である場合、該組成物は所望によりさらに別の医薬的に許容される担体または希釈剤および／または医薬的に許容される賦形剤を含んでもよい。かかる組成物を医薬として用いることはこの態様の範囲内である。
別の態様において、本発明は、カリウムチャネル機能の阻害に付随する疾患または障害、すなわち心房細動の治療、心拍数の制御、および／または不整脈の予防的処置であって、治療上有効量の本発明の化合物あるいはその個々の異性体もしくは異性体の混合物またはそれらの医薬的に許容される塩を投与することを含む、治療、制御および／または予防的処置を対象とする。
本発明の化合物は療法において有用でありうる。
本発明の化合物は、カリウムチャネル機能の、すなわち電位開口型Ｋ＋チャネルのＫｖ１サブファミリーの、（超迅速活性化遅延整流性Ｋ＋電流（ＩＫｕｒ）と関連付けられる）Ｋｖ１．５、および／またはＫｖ１．３チャネル、および／またはＫｖ１．１チャネルの阻害に付随する疾患または障害の治療および／または予防のための医薬を製造するのに使用されてもよい。
本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わさって、あるいは１または複数の、好ましくは１ないし２個の他の薬剤と組み合わさって使用され得る。
本発明はその精神および本質から逸脱することなく別の特定の形態に具体化され得る。本発明は、本明細書中に記載される本発明の全ての別個の態様の組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様が任意の他の実施態様と組み合わさって本発明のさらなる実施態様を記載すると理解される。さらには、実施態様の任意の要素が任意の実施態様のありとあらゆる別の要素と組み合わされ、さらなる実施態様を記載すると理解される。
合成
本発明の化合物は有機合成の分野の当業者に公知の多数の方法にて調製され得る。本発明の化合物は、下記の方法を、有機合成化学の分野にて公知の合成方法と一緒に用いて、あるいは当業者に明らかなようにそれに変形を加えて合成され得る。好ましい方法は、以下に限定されないが、下記の方法を包含する。該反応は使用される試薬および材料に適し、変換が行われるのに適する溶媒または溶媒混合液中で実施される。有機合成の分野における当業者であれば、分子上に存在する官能基が提案される変形に整合するものでなければならないことを理解するであろう。このことは、時に、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を修飾するか、他のスキームと比べて優れた一の特定のプロセススキームを選択する判断を迫ることとなる。
本発明の新規な化合物はこのセクションに記載の反応および技法を用いて調製され得る。また、下記の合成方法の記載にて、溶媒、反応環境、反応温度、実験の継続期間、後処理の選択を含む、提案される反応条件はすべて、その反応で標準的な条件であるように選択されていると理解すべきであり、そのことは当業者であれば容易に認識するはずである。該反応条件と適合する置換基に対する制限は当業者に明らかであり、制限がある場合、別の方法を用いる必要がある。
本発明の化合物は、下記のスキームおよび実施例に記載の典型的な方法、ならびに当業者が使用する関連する公開文献に記載の操作に従って調製されてもよい。これらの反応の典型的な試薬および操作を下記に、および実施例にて示す。該方法における官能基の保護および脱保護は当該分野において周知の操作により実施されてもよい（例えば、Greene, T.W.ら、Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley (1999) を参照のこと）。有機合成および官能基変換の一般的方法は：Trost, B.M.ら編、Comprehensive Organic Synthesis：Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY (1991)；March, J.、Advanced Organic Chemistry：Reactions, Mechanisms, and Structure, Fourth Edition, Wiley & Sons, New York, NY (1992)；Katritzky, A.R.ら編、Comprehensive Organic Functional Groups Transformations, First Edition, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (1995)；Larock, R.C.、Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., New York, NY（1989）；および本明細書に記載の文献に記載されている。
略語
本明細書で使用される略語は、次のように：「１ｘ」が１回に、「２ｘ」が２回に、「３ｘ」が３回に、「℃」が摂氏温度に、「ｅｑ」が当量に、「ｇ」がグラムに、「ｍｇ」がミリグラムに、、「Ｌ」がリットルに、「ｍＬ」がミリリットルに、「μＬ」がマイクロリットルに、「Ｎ」が規定に、「Ｍ」がモル濃度に、「ｎＭ」がナノモル濃度に、「ｍｏｌ」がモルに、「ｍｍｏｌ」がミリモルに、、「ｍｉｎ」が分に、、「ｈ」が時間に、「ｒｔ」が室温に、「ＲＴ」が保持時間に、「ａｔｍ」が大気に、「ｐｓｉ」がポンド毎平方インチに、「ｃｏｎｃ．」が濃縮液に、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」が飽和に、「ＭＷ」が分子量に、「ｍｐ」が融点に、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」が質量分析に、「ＥＳＩ」がエレクトロスプレーイオン化質量分析に、「ＨＲ」が高分解能に、「ＨＲＭＳ」が高分解能質量分析に、「ＬＣＭＳ」が液体クロマトグラフィー質量分析に、「ＨＰＬＣ」が高速液体クロマトグラフィーに、「ＲＰ ＨＰＬＣ」が逆相ＨＰＬＣに、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」が薄層クロマトグラフィーに、ＳＦＣが超臨界液体クロマトグラフィーに、「ＮＭＲ」が核磁気共鳴分光法に、「ｎＯｅ」が核オーバーハウザー効果分光学に、「１Ｈ」がプロトンに、「δ」がデルタに、「ｓ」が一重項に、「ｄ」がニ重項に、「ｔ」が三重項に、「ｑ」が四重項に、「ｍ」が多重項に、「ｂｒ」がブロードに、「Ｈｚ」がヘルツに、ならびに「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」および「Ｚ」が当業者に周知の立体化学の名称について定義する。
溶媒、温度、圧力および他の反応条件は当業者により容易に選択され得る。出発物質は市販品として入手可能であるか、または当業者により既知の方法を用いて容易に調製され得る。下記のスキームおよび化合物のすべてにおいて、Ｘ１、Ｘ２、ＡおよびＲ１等は式（Ｉ）の化合物について記載されるとおりである。以下の記載は、スキームおよび実施例を通して使用される符号の定義である：
Figure 2016516691
Figure 2016516691
合成
本発明の化合物の調製に適用しうる特に有用な合成方法の概要が、Larock, R.C.、Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York (1989)に記載される。好ましい方法として、以下に限定されないが、下記の方法が挙げられる。本明細書中に引用されるすべての参考文献は出典を示すことでその内容のすべてを本明細書に組み込むものとする。
本発明の新規な化合物はこのセクションに記載の反応および技法を用いて調製され得る。また、下記の合成方法の記載にて、溶媒、反応環境、反応温度、実験の継続期間、後処理の選択を含む、提案される反応条件はすべて、その反応で標準的な条件であるように選択されていると理解すべきであり、そのことは当業者であれば容易に認識するはずである。該反応条件と適合する置換基に対する制限は当業者に明らかであり、制限がある場合、別の方法を用いる必要がある。
当該分野にていずれかの合成経路を計画するにおいてもう一つ別の主に考慮すべきことは、本発明の化合物に存在する反応性官能基の保護に使用される保護基を思慮分別をもって選択することであることも理解されよう。当業者に対して多くの代替となる保護基を記載する権威ある記述がグリーンらによるものである（Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons (1991)）。
一般的スキーム
Figure 2016516691
一般式（Ｉ）の化合物は、次の一般的な反応経路により調製されてもよい。工程１にて、市販のブロモ−６−メチル安息香酸を、ＣＨ２Ｃｌ２などの非極性溶媒中、ｔｅｒｔ−ブチル ２，２，２−トリクロロアセチミダートを用いて、３−メチルフェニル−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２）に変換した。工程２において、所望により置換されてもよいボロン酸またはエステル（ＲＢ（ＯＨ）２）と、スズキクロスカップリング反応条件（パラジウム（０）触媒ならびにジオキサン、ＤＭＦ、トルエン等などの溶媒を用いる反応条件）を用いて反応させることで、化合物（３）を（２）より調製した。工程３にて、化合物（３）を、ＣＣｌ４中、ラジカル条件下でＮＢＳなどの臭素化剤で処理してアルファブロモ化合物（４）を得た。その後で、化合物（４）のブロミドを、例えば相間移動条件下でＫＣＮを用いてシアニドと置き換えて化合物（５）を得た。工程５は、ＴＦＡを用いて、化合物（５）の保護基、例えば第三級ブチル基を脱保護し、カルボン酸（６）を生成することを記載する。化合物（６）を、その後で、塩素化剤、例えばＰＯＣｌ３で処理して１，３−ジクロロ−８−フェニルイソキノリン（７）を得た。アミンを用いて（７）のＣ１位のクロロを選択的に置換し、化合物（８）を得ることができ、それをスズキクロスカップリング反応に付して一般式（Ｉ）の化合物を得た（工程７および８）。
Figure 2016516691
別法として、一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に示される一般的な反応経路により調製されてもよい。１，３−ジクロロ−イソキノリン（７）を強塩基、例えば、ＬＤＡで処理し、その後でヨウ素で処理して化合物（９）を得た。工程２において、パラジウム介在のスズキクロスカップリング反応に供して、（１０）を生成した（好ましい溶媒はＤＭＦ、ジオキサン、トルエン等である）。工程３は、アミンが、さらなる塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ、Ｅｔ３Ｎ等）を用いて、（１０）のＣ１位のクロロを選択的に置換し、化合物（１２）を生成し得ることを示す。工程４は、Ｃ３でのハロゲンのクロスカップリング反応または置換反応が異なる官能基（例えば、対応するボロン酸またはエステルを介してアルキル基、あるいは求核置換を介してシアノ基）を導入し、一般式（Ｉｂ）の化合物を生成することを記載する。別法として、化合物（１２）は、工程３および工程２にて個々に使用されるプロトコルに従って、工程６および工程７より得ることができる。Ｃ３を脱ハロゲン化に供し、一般式（Ｉａ）の化合物を生成するのは、２工程シーケンスを介して達成された。工程６にて、チオメチルなどの置換基を求核置換を介して導入し；工程７にて、そのチオメチル中間体を、例えば水素圧下で炭素上パラジウムまたはラネーニッケル触媒を用いて水素化して式（Ｉａ）の化合物を生成した。
Figure 2016516691
別法として、一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム３に示される一般的な反応経路により調製されてもよい。工程１（スキーム３）において、１，３−ジクロロ−イソキノリン（７）を、強塩基、例えばＬＤＡと、つづいて求電子試薬、例えば、メチルトリフルオロメタンスルホナートと反応させて一般式２の化合物を得た。工程２に示されるように、塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ、Ｅｔ３Ｎ等）および溶媒、例えば、ジオキサンの存在下で（２）のＣ１クロロをアミンによる位置選択的置換に付して化合物（３）を得た。工程３において、ボロン酸またはエステルとのパラジウム介在のスズキクロスカップリング反応に付し、一般式（Ｉ）の化合物を生成した（好ましい溶媒はＤＭＦ、ジオキサン、トルエン等である）。
実施例
以下の実施例は、本願の好ましい実施態様を説明するものであって、その実施態様を限定すること、あるいは本発明の範囲を限定するものではない。略語および化学的記号は、特記されない限り、その一般的および慣用的意義を有する。特記されない限り、記載の化合物は開示されている一般的スキームを用いて調製され、単離され、そして特徴付けられる。
一般的方法
他に注意書きがある場合を除いて、実施例にて次の方法を用いた。
実施例の化合物の特徴付けに利用されるＨＰＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳ分析方法
ウォーターズ（Waters）ＺＭＤ質量分析計を組み合わせた島津ＬＣ１０ＡＳシステム、またはウォーターズＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標）ＺＱ質量分析計を組み合わせたウォーターズＡＱＵＩＴＹ（登録商標）システムで逆相ＨＰＬＣ／ＭＳ分析を行った。キラルＬＣ分析をベルガー（Berger）ＳＦＣ分析装置で行った。
条件Ｂ−１：
カラム＝ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ、４.６ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ
溶媒Ａ＝緩衝液：ＣＨ３ＣＮ（９５：５）
溶媒Ｂ＝緩衝液：ＣＨ３ＣＮ（５：９５）
緩衝液＝０.０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（ｐＨ２.５、希アンモニアで調整）
出発％Ｂ＝１０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１２分；停止時間＝２３分
無勾配時間＝３分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０および２５４ｎｍ
条件Ｂ−２：
カラム＝ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、４.６ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ
溶媒Ａ＝緩衝液：ＣＨ３ＣＮ（９５：５）
溶媒Ｂ＝緩衝液：ＣＨ３ＣＮ（５：９５）
緩衝液＝０.０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（ｐＨ２.５、希アンモニアで調整）
出発％Ｂ＝１０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１２分；停止時間＝２３分
無勾配時間＝３分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０および２５４ｎｍ
条件Ｂ−３：
カラム＝ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ、４.６ｘ１５０ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ＝緩衝液：ＣＨ３ＣＮ（９５：５）
溶媒Ｂ＝緩衝液：ＣＨ３ＣＮ（５：９５）
緩衝液＝０.０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（ｐＨ２.５、希アンモニアで調整）
出発％Ｂ＝１０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１２分；停止時間＝１５分
無勾配時間＝３分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０および２５４ｎｍ
条件Ｂ−４：
カラム＝ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、４.６ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ
溶媒Ａ＝緩衝液：ＣＨ３ＣＮ（９５：５）
溶媒Ｂ＝緩衝液：ＣＨ３ＣＮ（５：９５）
緩衝液＝０.０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（ｐＨ２.５、希アンモニアで調整）
出発％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝５０
勾配時間−１＝１５分
最終％Ｂ＝１００
勾配時間−２＝３分
無勾配時間＝５分
停止時間＝２８分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０および２５４ｎｍ
条件Ｂ−５：
カラム＝ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、４.６ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ
溶媒Ａ＝緩衝液：ＣＨ３ＣＮ（９５：５）
溶媒Ｂ＝緩衝液：ＣＨ３ＣＮ（５：９５）
緩衝液＝０.０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（ｐＨ２.５、希アンモニアで調整）
出発％Ｂ＝１０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝２５分；停止時間＝３０分
無勾配時間＝５分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０および２５４ｎｍ
条件Ｂ−６：
カラム＝ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ、４.６ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ
溶媒Ａ＝緩衝液：ＣＨ３ＣＮ（９５：５）
溶媒Ｂ＝緩衝液：ＣＨ３ＣＮ（５：９５）
緩衝液＝０.０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（ｐＨ２.５、希アンモニアで調整）
出発％Ｂ＝１０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝２５分；停止時間＝３０分
無勾配時間＝５分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０および２５４ｎｍ
条件Ｂ−７：
カラム＝Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ Ｃ１８、４.６ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ
溶媒Ａ＝２０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ
溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
出発％Ｂ＝１０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝２５分；停止時間＝３６分
無勾配時間＝５分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０および２５４ｎｍ
条件Ｂ−８：
カラム＝Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ Ｃ１８、４.６ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ
溶媒Ａ＝２０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ
溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
出発％Ｂ＝１０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１２分；停止時間＝２６分
無勾配時間＝８分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０および２５４ｎｍ
条件Ｂ−９：
カラム＝ＺＯＲＢＡＸ（登録商標）ＳＢ Ｃ１８、４.６ｘ５０ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ＝ＭｅＯＨ（１０％）＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（９０％）
溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ（９０％）＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（１０％）
出発％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝２分；停止時間＝３分
流速＝５ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−１０：
カラム＝ＰＵＲＯＳＰＨＥＲ（登録商標）ＳＴＡＲ ＲＰ−１８、４.０ｘ５５ｍｍ、３μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ３ＣＮ（１０％）＋２０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（９０％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ（９０％）＋２０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１０％）
出発％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝２分；停止時間＝３分
無勾配時間＝０.５分
流速＝２.５ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−１１：
カラム＝ＰＵＲＯＳＰＨＥＲ（登録商標）ＳＴＡＲ ＲＰ−１８、４.０ｘ５５ｍｍ、３μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ３ＣＮ（１０％）＋２０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（９０％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ（９０％）＋２０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１０％）
出発％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１.８分；停止時間＝４分
無勾配時間＝１.５分
流速＝２.５ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−１２：
カラム＝Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、２.７μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ３ＣＮ（２％）＋１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ（９８％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ（９８％）＋１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ（２％）
出発％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１.４分；停止時間＝４分
無勾配時間＝１.６分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−１３：
カラム＝Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ８、２.１ｘ５０ｍｍ、２.７μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ３ＣＮ（２％）＋１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ（９８％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ（９８％）＋１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ（２％）
出発％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１.５分；停止時間＝４分
無勾配時間＝１.７分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−１４：
カラム＝Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ８、２.１ｘ５０ｍｍ、２.７μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ３ＣＮ（１０％）＋１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ（９０％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ（９０％）＋１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０％）
出発％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１.６分；停止時間＝４分
無勾配時間＝１.６分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−１５：
カラム＝Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ、２.７μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ３ＣＮ（２％）＋１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ（９８％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ（９８％）＋１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ（２％）
出発％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１.５分；停止時間＝４分
無勾配時間＝１.７分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−１６：
カラム＝Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＴ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、３μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ３ＣＮ（５％）＋５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（９５％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ（９５％）＋５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（５％）
出発％Ｂ＝５；最終％Ｂ＝９５
勾配時間＝１.１分；停止時間＝２.４分
無勾配時間＝０.６分
流速＝０.８ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−１７：
カラム＝ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ１８、３.０ｘ５０ｍｍ、２.０μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ３ＣＮ（２％）＋１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ（９８％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ（９８％）＋１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ（２％）
出発％Ｂ＝５；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１.８分；停止時間＝４分
無勾配時間＝０.８分
流速＝１.２ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−１８：
カラム＝ＢＥＴ Ｃ１８、３.０ｘ５０ｍｍ、５.０μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ３ＣＮ（５％）＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（９５％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ（９５％）＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（５％）
出発％Ｂ＝５；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１.８分；停止時間＝４分
無勾配時間＝１.４分
流速＝１.２ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−１９：
カラム＝ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、２.５μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ３ＣＮ（５％）＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ（９５％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ（９５％）＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ（５％）
出発％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１.７分；停止時間＝４分
無勾配時間＝１.５分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−２０：
カラム＝ＺＯＲＢＡＸ（登録商標）ＳＢ−Ａｑ、４.６ｘ５０ｍｍ、３.５μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ３ＣＮ（５％）＋１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ（９５％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ（９５％）＋１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ（５％）
出発％Ｂ＝５；最終％Ｂ＝９５
勾配時間＝１.７分；停止時間＝４分
無勾配時間＝１.５分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−２１：
カラム＝Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、２.７μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ３ＣＮ（２％）＋１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ（９８％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ（９８％）＋１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ（２％）
出発％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１.６分；停止時間＝４分
無勾配時間＝１.６分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−２２：
カラム＝Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ８、２.１ｘ５０ｍｍ、２.７μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ３ＣＮ（２％）＋１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ（９８％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ（９８％）＋１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ（２％）
出発％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１.５分；停止時間＝４分
無勾配時間＝１.７分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−２３：
カラム＝ＺＯＲＢＡＸ（登録商標）ＳＢ Ｃ１８、４.６ｘ５０ｍｍ、３.５μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ３ＣＮ（１０％）＋２０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（９０％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ（９０％）＋２０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１０％）
出発％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝２.５分；停止時間＝３分
流速＝２.５ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−２４：
カラム＝ＺＯＲＢＡＸ（登録商標）ＳＢ Ｃ１８、２.１ｘ３０ｍｍ、３.５μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ３ＣＮ（２％）＋１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ（９８％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ（９８％）＋１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ（２％）
出発％Ｂ＝６；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１.５分；停止時間＝３分
無勾配時間＝１.７分
流速＝２.５ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−２５：
カラム＝ＺＯＲＢＡＸ（登録商標）ＳＢ−Ａｑ、４.６ｘ５０ｍｍ、３.５μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ３ＣＮ（１０％）＋０.１％ＨＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ（９０％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ（９０％）＋０.１％ＨＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０％）
出発％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝２０
勾配時間−１＝１.５分；
最終％Ｂ＝９５
勾配時間−２＝２.５分；停止時間＝４分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−２６：
カラム＝ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＴ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、２.５μｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＨＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ
溶媒Ｂ＝０.０７％ＨＣＯＯＨ／ＣＨ３ＣＮ
出発％Ｂ＝１０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝２.０分；停止時間＝４.０分
無勾配時間＝１分
流速＝１.２ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−２７：
カラム＝ＺＯＲＢＡＸ（登録商標）ＳＢ Ｃ１８、２.１ｘ３０ｍｍ、３.５μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ３ＣＮ（２％）＋１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ（９８％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ（９８％）＋１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ（２％）
出発％Ｂ＝６；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１.５分；停止時間＝３分
無勾配時間＝０.７分
流速＝１.５ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−２８：
カラム＝Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、４.６ｘ５０ｍｍ、２.７μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ３ＣＮ（５％）＋１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ（９５％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ（９５％）＋１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ（５％）
出発％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝４分；停止時間＝５分
流速＝４ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−２９：
カラム＝ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、２.５μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３
溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
出発％Ａ＝１００；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１.７分；停止時間＝４分
無勾配時間＝１.５分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−３０：
カラム＝ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、４.６ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ
溶媒Ａ＝緩衝液：ＣＨ３ＣＮ（９５：５）
溶媒Ｂ＝緩衝液：ＣＨ３ＣＮ（５：９５）
緩衝液＝０.０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（ｐＨ２.５、希アンモニアで調整）
出発％Ｂ＝１０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１２分；停止時間＝１８分
無勾配時間＝３分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０および２５４ｎｍ
条件Ｂ−３１：
カラム＝ＸＢｒｉｄｇｅ 、４.６ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ
溶媒Ａ＝緩衝液：ＣＨ３ＣＮ（９５：５）
溶媒Ｂ＝緩衝液：ＣＨ３ＣＮ（５：９５）
緩衝液＝０.０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（ｐＨ２.５、希アンモニアで調整）
出発％Ｂ＝１０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１２分；停止時間＝１８分
無勾配時間＝３分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０および２５４ｎｍ
条件Ｂ−３２：
カラム＝ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、４.６ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ
溶媒Ａ＝緩衝液：ＣＨ３ＣＮ（９５：５）
溶媒Ｂ＝緩衝液：ＣＨ３ＣＮ（５：９５）
緩衝液＝０.０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（ｐＨ２.５、希アンモニアで調整）
出発％Ｂ＝１０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１２分；停止時間＝１５分
無勾配時間＝３分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０および２５４ｎｍ
条件Ｂ−３３：
カラム＝ＺＯＲＢＡＸ（登録商標）−ＳＢ−ＣＮ、４.６ｘ１５０ｍｍ、５.０μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ３ＣＮ（１０％）＋１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ（９０％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ（９０％）＋１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０％）
出発％Ｂ＝１０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝２０分；停止時間＝２７分
無勾配時間＝５分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０および２５４ｎｍ
条件Ｂ−３４：
カラム＝Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ−１８、２.１ｘ５０ｍｍ、２.６μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ３ＣＮ（２％）＋０.１％ＮＨ４ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ（９８％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ（９８％）＋０.１％ＮＨ４ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ（２％）
出発％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１.７分；停止時間＝４分
無勾配時間＝１.５分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−３５：
カラム＝ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ、４.６ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ
溶媒Ａ＝緩衝液：ＣＨ３ＣＮ（９５：５）
溶媒Ｂ＝緩衝液：ＣＨ３ＣＮ（５：９５）
緩衝液＝０.０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（ｐＨ２.５、希アンモニアで調整）
出発％Ｂ＝１０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１２分；停止時間＝１８分
無勾配時間＝３分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０および２５４ｎｍ
条件Ｂ−３６：
カラム＝Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ Ｃ１８、４.６ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ
溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
出発％Ｂ＝１０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１２分；停止時間＝１７分
無勾配時間＝３分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０および２５４ｎｍ
条件Ｂ−３７：
カラム＝ＺＯＲＢＡＸ（登録商標）ＳＢ Ｃ１８、４.６ｘ５０ｍｍ、３.５μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ３ＣＮ（１０％）＋２０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（９０％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ（９０％）＋２０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１０％）
出発％Ｂ＝１０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝２.０分；停止時間＝３分
流速＝２.５ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−３８：
カラム＝Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、５ｘ２.１ｍｍ、２.７μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ３ＣＮ（２％）＋１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ（９８％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ（９８％）＋１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ（２％）
出発％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１.５分；停止時間＝４分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−３９：
カラム＝Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、５ｘ２.１ｍｍ、２.７μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ３ＣＮ（２％）＋１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ（９８％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ（９８％）＋１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ（２％）
出発％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１.５分；停止時間＝４分
無勾配時間＝１.７分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−４０：
カラム＝Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＴ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ
溶媒Ａ＝緩衝液：ＣＨ３ＣＮ（９５：５）
溶媒Ｂ＝緩衝液：ＣＨ３ＣＮ（５：９５）
緩衝液＝１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（ｐＨ５、ＨＣＯＯＨで調整）
出発％Ｂ＝５；最終％Ｂ＝９５
勾配時間＝１.１分；停止時間＝２.４分
無勾配時間＝０.６分
流速＝０.８ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−４１：
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＴ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ
溶媒Ｂ＝０.１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ
出発％Ｂ＝２；最終％Ｂ＝９８
勾配時間＝１分；停止時間＝２.２分
無勾配時間＝０.６分
流速＝０.８ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−４２：
カラム＝ＺＯＲＢＡＸ（登録商標）ＳＢ Ｃ１８、４.６ｘ５０ｍｍ、３.５μｍ
溶媒Ａ＝ＭｅＯＨ（１０％）＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（９０％）
溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ（９０％）＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（１０％）
出発％Ｂ＝１０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１.８分；停止時間＝３分
無勾配時間＝０.５分
流速＝４ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−４３：
カラム＝ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＴ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、２.５μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ３ＣＮ（２％）＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（９８％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ（９８％）＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（２％）
出発％Ｂ＝３；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１.３分；停止時間＝３分
無勾配時間＝０.５分
流速＝１.１ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−４４：
カラム＝ＰＯＲＯＳＨＥＬＬ（登録商標）１２０、５０ｘ３.０ｍｍ、２.７μｍ
溶媒Ａ＝緩衝液：ＣＨ３ＣＮ（９０：１０）
溶媒Ｂ＝緩衝液：ＣＨ３ＣＮ（１０：９０）
緩衝液＝１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（ｐＨ５、ＨＣＯＯＨで調整）
出発％Ｂ＝５；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１.５分；停止時間＝３分
無勾配時間＝０.７分
流速＝１.５ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−４５：
カラム＝Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、５ｘ２.１ｍｍ、２.７μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３
溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
出発％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝１.７分；停止時間＝４分
無勾配時間＝１.５分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−４６：
カラム＝Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、５ｘ２.１ｍｍ、２.７μｍ
溶媒Ａ＝０.１％ＨＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ
溶媒Ｂ＝０.０７％ＨＣＯＯＨ／ＣＨ３ＣＮ
出発％Ｂ＝１０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝２分；停止時間＝４分
無勾配時間＝１分
流速＝１.２ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−４７：
カラム＝ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＴ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、２.５μｍ
溶媒Ａ＝ＣＨ３ＣＮ（２％）＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（９８％）
溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ（９８％）＋０.０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（２％）
出発％Ｂ＝２；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝２.６分；停止時間＝４.１分
無勾配時間＝０.６分
流速＝１.２ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−４８：
カラム＝Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ３ Ｖ ＯＤＳ Ｃ１８、２０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ
溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
出発％Ｂ＝７０；最終％Ｂ＝９０
勾配時間＝１６分；停止時間＝３０分
無勾配時間＝９分
流速＝１６ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−４９：
カラム＝ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ、４.６ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（ｐＨ５.０）
溶媒Ｂ＝メタノール
緩衝液 ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ
出発％Ｂ＝２０；最終％Ｂ＝７０
勾配時間−１＝８分；
出発％Ｂ＝７０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間−２＝４分；停止時間＝２０分
無勾配時間＝３分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−５０：
カラム＝ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪＨ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ＝ｎ−ヘキサン
溶媒Ｂ＝エタノール
無勾配＝Ａ：Ｂ（５０：５０）
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−５１：
カラム＝ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、２０ｘ２５０ｍｍ、５.０μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（ｐＨ４.６、ＡｃＯＨで調整）
溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
出発％Ｂ＝２０；最終％Ｂ＝９０
勾配時間＝１５分；停止時間＝３５分
流速＝１５ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−５２：
カラム＝ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪＨ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ＝−ＣＯ２
溶媒Ｂ＝０.３％ＤＥＡ／ＭｅＯＨ
無勾配＝Ａ：Ｂ（４０：６０）
流速＝３ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−５３：
カラム＝Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ｏｄｓ、２０ｘ２５０ｍｍ、５.０μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ
溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
出発％Ｂ＝１５；最終％Ｂ＝９５
勾配時間＝１４分；停止時間＝２５分
流速＝１５ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−５４：
カラム＝Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５.０μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（ｐＨ４.６、ＡｃＯＨで調整）
溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
出発％Ｂ＝１０；最終％Ｂ＝８０
勾配時間＝２０分；停止時間＝３５分
流速＝１７ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−５５：
カラム＝ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、４.６ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ
溶媒Ａ＝緩衝液：ＣＨ３ＣＮ（９５：５）
溶媒Ｂ＝緩衝液：ＣＨ３ＣＮ（５：９５）
緩衝液＝０.０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ
出発％Ｂ＝１０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝２５分；停止時間＝３０分
無勾配時間＝５分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−５６：
カラム＝ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＴ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、２.５μｍ
溶媒Ａ＝１％ＨＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ
溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
出発％Ｂ＝５；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝２.５分；停止時間＝４分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−５７：
カラム＝ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（ｐＨ４.５、ＡｃＯＨで調整）
溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
出発％Ｂ＝６；最終％Ｂ＝６０
勾配時間＝２０分；停止時間＝３５分
流速＝１６ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−５８：
カラム＝ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、２０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（ｐＨ４.５、ＡｃＯＨで調整）
溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
出発％Ｂ＝５０；最終％Ｂ＝９０
勾配時間＝１０分；停止時間＝２０分
無勾配時間＝５分
流速＝１６ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−５９：
カラム＝ＹＭＣ Ｃ１８、１５０ｘ２０ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（ｐＨ４.６、ＡｃＯＨで調整）
溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
出発％Ｂ＝３０；最終％Ｂ＝７０
勾配時間−１＝１０分；
出発％Ｂ＝７０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間−２＝７.１分；停止時間＝２０分
無勾配時間＝５分
流速＝１５ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−６０：
カラム＝ＳＹＭＭＥＴＲＹ（登録商標） Ｃ１８、２１.２ｘ２５０ｍｍ、７μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（ｐＨ４.５、ＡｃＯＨで調整）
溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
出発％Ｂ＝３０；最終％Ｂ＝６５
勾配時間＝５分；停止時間＝２５分
流速＝１６ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−６１：
カラム＝Ｌｕｎａ Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、７μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ
溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
出発％Ｂ＝３０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝８分；停止時間＝２０分
無勾配時間＝７分
流速＝１６ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−６２：
カラム＝ＳＹＭＭＥＴＲＹ（登録商標） Ｃ１８、３００ｘ１９ｍｍ、７μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ
溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
出発％Ｂ＝２０；最終％Ｂ＝６０
勾配時間＝１０分；停止時間＝２４分
流速＝１６ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−６３：
カラム＝ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ、４.６ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３（ｐＨ９.５、希ＮＨ３で調整）
溶媒Ｂ＝メタノール
出発％Ｂ＝１０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝２５分；停止時間＝３０分
無勾配時間＝５分
流速＝１ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−６４：
カラム＝ＸＴＥＲＲＡ（登録商標） Ｃ１８、２５０ｘ１９ｍｍ、１０μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（ｐＨ４.５、ＡｃＯＨで調整）
溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
出発％Ｂ＝３０；最終％Ｂ＝５０
勾配時間−１＝１０分；
無勾配時間＝７分
出発％Ｂ＝５０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間−２＝１分；停止時間＝２２分
流速＝１６ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−６５：
カラム＝ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ＯＪＨ、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ＝ｎ−ヘキサン
溶媒Ｂ＝ＥｔＯＨ
無勾配＝Ａ：Ｂ（８０：２０）
流速＝１５ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−６６：
カラム＝ＹＭＣ Ｔｒｉａｔ Ｃ１８、１５０ｘ１９ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ
溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
出発％Ｂ＝６０；最終％Ｂ＝９０
勾配時間＝１０分；停止時間＝１９分
流速＝１５ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−６７：
カラム＝Ａｔｌａｎｔｉｓ ＤＣ１８、２５０ｘ１９ｍｍ、１０μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ
溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
出発％Ｂ＝２０；最終％Ｂ＝７５
勾配時間−１＝１０分；
無勾配時間＝４分
出発％Ｂ＝７５；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝０.２分；停止時間＝２３分
無勾配時間＝３.８分
流速＝１５ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−６８：
カラム＝ＳＹＭＭＥＴＲＹ（登録商標） Ｃ１８、２５０ｘ１９ｍｍ、７μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（ｐＨ４.５、ＡｃＯＨで調整）
溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
出発％Ｂ＝５０；最終％Ｂ＝９０
勾配時間＝１０分；停止時間＝１９分
無勾配時間＝５分
流速＝１７ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−６９：
カラム＝ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（ｐＨ４.５、ＡｃＯＨで調整）
溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
無勾配＝Ａ：Ｂ（２０：８０）
流速＝１６ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−７０：
カラム＝Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（ｐＨ４.５、ＡｃＯＨで調整）
溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
無勾配＝Ａ：Ｂ（３０：７０）
流速＝１６ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−７１：
カラム＝ＸＳｅｌｅｃｔ Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ
溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
出発％Ｂ＝３０；最終％Ｂ＝７０
勾配時間−１＝１２分；
出発％Ｂ＝７０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝３分；停止時間＝１９分
流速＝１６ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
条件Ｂ−７２：
カラム＝ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（ｐＨ４.５、ＡｃＯＨで調整）
溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
出発％Ｂ＝３０；最終％Ｂ＝７０
勾配時間−１＝８分；
出発％Ｂ＝７０；最終％Ｂ＝１００
勾配時間＝７分；停止時間＝１９分
流速＝１７ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
実施例の化合物の特徴付けに利用されるＮＭＲ
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、ブルガー（Bruker）またはＪＥＯＬ（登録商標）フーリエ変換分光計を用い、以下の周波数で操作して得た：１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ（ブルガーまたはＪＥＯＬ（登録商標）または５００ＭＨｚ（ＪＥＯＬ（登録商標））；１３Ｃ ＮＭＲ：１００ＭＨｚ（ブルガーまたはＪＥＯＬ（登録商標））。スペクトルデータを化学シフトの形式（多重度、カップリング常数および水素数）にて報告する。化学シフトはテトラメチルシランである内部標準物質の低磁場のｐｐｍ（δ単位、テトラメチルシラン＝０ｐｐｍ）において特定され、および／または１Ｈ ＮＭＲスペクトルではＣＤ２ＨＳＯＣＤ３にて２.４９ｐｐｍで、ＣＤ２ＨＯＤにて３.３０ｐｐｍで、およびＣＨＣｌ３にて７.２４ｐｐｍで現れ、１３Ｃ ＮＭＲスペクトルではＣＤ３ＳＯＣＤ３にて３９.７ｐｐｍで、ＣＤ３ＯＤにて４９.０ｐｐｍで、およびＣＤＣｌ３にて７７.０ｐｐｍで現れる溶媒ピークと関連付けられる。すべての１３Ｃ ＮＭＲスペクトルをプロトンデカップルに付した。
実施例１
５−（８−フェニル−１−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）イソキノリン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
Figure 2016516691
Figure 2016516691
 ２−ブロモ−６−メチル安息香酸（１０.００ｇ、４６.５０ミリモル）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル ２，２，２−トリクロロアセトイミダート（１６.６６ｍＬ、９３.００ミリモル）を室温で添加した。内容物を室温で１２時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を溶出液として５％酢酸エチル／ヘキサンを利用してコンビフラッシュ（４０ｇ ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）カラム）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモ−６−メチルベンゾアート（１２ｇ、９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：１.５６（ｓ，９Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、７.２４−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.４７−７.４９（ｍ，１Ｈ）；
Figure 2016516691
 ｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモ−６−メチルベンゾアート（１２.００ｇ、４４.３０ミリモル）の１，４−ジオキサン／水（１２０／３０ｍＬ）中攪拌溶液に、フェニルボロン酸（６.４８ｇ、５３.１ミリモル）および炭酸カリウム（１８.３５ｇ、１３.００ミリモル）を添加した。内容物に窒素を３０分間にわたってパージし、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１.５５ｇ、２.２１ミリモル）を加えた。反応混合液を密封管中で１２時間１００℃で加熱し、室温に冷却した。反応混合液をセライト（登録商標）パッドを通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて褐色残渣を得た。残渣を酢酸エチルに溶かし、水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、残渣を溶出液として５％酢酸エチル／ヘキサンを利用してコンビフラッシュ（４０ｇ ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）カラム）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、３−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１ｇ、９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：１.２５（ｓ，９Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、７.１７−７.２７（ｍ，１Ｈ）、７.２８−７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.３２−７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.３７−７.４４（ｍ，４Ｈ）；
Figure 2016516691
 ３−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１.００ｇ、４１.００ミリモル）のＣＣｌ４（２２０ｍＬ）中溶液に、ＡＩＢＮ（１.３５ｇ、８.２０ミリモル）を、つづいてＮ−ブロモコハク酸イミド（８.０３ｇ、４５.１ミリモル）を添加した。反応混合液を８０℃で１２時間攪拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮して褐色残渣を得た。残渣を溶出液として２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇ ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）カラム）に付して精製し、３−（ブロモメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３ｇ、９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：１.２５（ｓ，９Ｈ）、４.７９（ｓ，２Ｈ）、７.３２−７.５４（ｍ，８Ｈ）；
Figure 2016516691
 ３−（ブロモメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３.００ｇ、３７.４０ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中攪拌溶液に、臭化テトラブチルアンモニウム（１.８１ｇ、５.６０ミリモル）を加え、つづいて水（１００ｍＬ）およびシアン化カリウム（７.３１ｇ、１１２ミリモル）を添加した。得られた溶液を室温で１２時間攪拌させた。反応混合液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、残渣を溶出液として１０％酢酸エチル／ヘキサンを利用してコンビフラッシュ（４０ｇ ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）カラム）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、３−（シアノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８.０ｇ、７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：１.２４（ｓ，９Ｈ）、４.０３（ｓ，２Ｈ）、７.３１−７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.３３−７.４２（ｍ，４Ｈ）、７.４３−７.５１（ｍ，２Ｈ）；
Figure 2016516691
 ３−（シアノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２.３０ｇ、７.８４ミリモル）のメタノール（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中溶液に、濃ＨＣｌ（６.００ｍＬ、１９７ミリモル）を０℃で添加した。得られた溶液を７０℃で６時間攪拌した。反応混合液を冷水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて３−（シアノメチル）ビフェニル−２−カルボン酸を得、それをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ方法 Ｂ−１０：保持時間 １.０７分、［Ｍ−１］＝２３６.２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：４.０６（ｓ，２Ｈ）、７.３８−７.４５（ｍ，７Ｈ）、７.５３−７.５７（ｍ，１Ｈ）；
Figure 2016516691
 ３−（シアノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（２.００ｇ、８.４３ミリモル）のＰＯＣｌ３（２５ｍＬ）中溶液に、ＰＣｌ５（４.３９ｇ、２１.１ミリモル）を室温で添加した。反応混合液を７０℃で１４時間加熱した。反応混合液を冷却させ、減圧下で蒸発させて残渣を得た。残渣を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて残渣を得、それを溶出液として２０％酢酸エチル／ヘキサンを用い、コンビフラッシュ（２４ｇ ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）カラム）を利用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、１，３−ジクロロ−８−フェニルイソキノリン（０.４０ｇ、１７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ方法 Ｂ−１０：保持時間 ２.１８分、［Ｍ＋１］＝２７４.００；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：７.３６−７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.４４−７.４７（ｍ，３Ｈ）、７.６０（ｄｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ、Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０−７.９４（ｍ，１Ｈ）、８.１０−８.１３（ｍ，１Ｈ）、８.２４（ｓ，１Ｈ）；
Figure 2016516691
 １，３−ジクロロ−８−フェニルイソキノリン（０.４０ｇ、１.５ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、２−（アミノメチル）ピリジン（０.３０ｍＬ、２.９ミリモル）を、つづいてＤＩＰＥＡ（０.５１ｍＬ、２.９ミリモル）を室温で添加した。得られた反応混合液を密封管中にて１００℃で１２時間加熱した。反応混合液を氷水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて残渣を得、それを溶出液として１０％酢酸エチル／ヘキサンを用い、コンビフラッシュ（１２ｇ ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）カラム）を利用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、３−クロロ−８−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）イソキノリン−１−アミン（０.２３ｇ、３４％）を得た。ＬＣＭＳ方法 Ｂ−１０：保持時間 ２.３３分、［Ｍ＋１］＝３４６.００；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：４.４８（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，２Ｈ） ６.４３（ｔ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｓ，１Ｈ）、７.１９−２６（ｍ，３Ｈ）、７.４３−７.５２（ｍ，５Ｈ）、７.６５−７.７１（ｍ，２Ｈ）、７.７７（ｄｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ、Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）；
Figure 2016516691
 ３−クロロ−８−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）イソキノリン−１−アミン（０.２３ｇ、０.６６ミリモル）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（４ｍＬ）中溶液に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（ＷＯ２０１１／０２８７４１の記載に従って調製した）（０.３４ｇ、０.９９ミリモル）および炭酸カリウム（０.２８ｇ、２.０ミリモル）を添加した。反応混合液にＮ２を１０分間パージした。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（０.０３ｇ、０.０３ミリモル）を該反応混合物に加え、密封管中１００℃で１２時間加熱した。反応混合液を冷却させ、セライト（登録商標）パッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得、それを水（１００ｍＬ）に懸濁させ、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて残渣を得、それを溶出液として１０％酢酸エチル／ヘキサンを用い、コンビフラッシュ（１２ｇ ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）カラム）を利用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（８−フェニル−１−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）イソキノリン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.２０ｇ、４７％）を得た。ＬＣＭＳ方法 Ｂ−１０：保持時間 ２.１０分、［Ｍ＋１］＝５２４.２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：１.１７（ｓ，９Ｈ）、４.６５（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.１８（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９−７.２３（ｍ，２Ｈ）、７.３１（ｄｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ、Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８−７.５３（ｍ，５Ｈ）、７.６６−７.７３（ｍ，２Ｈ）、７.９０−７.９３（ｍ，２Ｈ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、８.２７−８.３１（ｍ，１Ｈ）、８.８９（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８.９５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、９.５２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；
Figure 2016516691
 Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（８−フェニル−１−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）イソキノリン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.２０ｇ、０.３８ミリモル）をＴＦＡ（１５ｍＬ）に溶かし、室温で１２時間攪拌した。ＴＦＡを減圧下で除去し、反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて残渣を得、それを溶出液として３％メタノール／クロロホルムを用い、コンビフラッシュ（１２ｇ ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）カラム）を利用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、５−（８−フェニル−１−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）イソキノリン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.０６０ｇ、３４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ方法 Ｂ−１０：保持時間 １.９１分、［Ｍ＋１］＝４６８.２０；ＨＰＬＣ方法 Ｂ−２：保持時間 ７.２０分、純度 ９８％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：４.６５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、６.１８（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０−７.３２（ｍ，３Ｈ）、７.４８−７.５２（ｍ，５Ｈ）、７.６６−７.７３（ｍ，４Ｈ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｄｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ、Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８（ｄｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ、Ｊ＝０.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.８８（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８.９７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、９.５４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；
実施例２
３−（５−アミノピリジン−３−イル）−８−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）イソキノリン−１−アミン
Figure 2016516691
Figure 2016516691
 ３−クロロ−８−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）イソキノリン−１−アミン（実施例１の記載に従って調製した）（０.１０ｇ、０.２９ミリモル）を、実施例１に記載の条件を用いるスズキクロスカップリング反応を介して３−（５−アミノピリジン−３−イル）−８−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）イソキノリン−１−アミンに変換した。以下の試薬：５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン（０.０９０ｇ、０.４３ミリモル）、炭酸カリウム（０.１２ｇ、０.８７ミリモル）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（０.０１ｇ、０.０１ミリモル）をこの反応に利用する。得られた残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−６９）に付して精製し、３−（５−アミノピリジン−３−イル）−８−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）イソキノリン−１−アミン（０.０３０ｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ方法 Ｂ−１０：保持時間 １.９５分、［Ｍ＋１］＝４０４.２０；ＨＰＬＣ方法 Ｂ−２：保持時間 ５.６９分、純度 ９９.３４％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：４.６４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、５.３６（ｓ，２Ｈ）、６.０３（ｔ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９−７.２４（ｍ，３Ｈ）、７.４５−７.５１（ｍ，５Ｈ）、７.６２−７.７０（ｍ，４Ｈ）、７.８６（ｄｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ、Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８（ｄｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ、Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.５１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；
Figure 2016516691
 ３−（５−アミノピリジン−３−イル）−８−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）イソキノリン−１−アミン（０.１５ｇ、０.３７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中溶液に、ピリジン（０.０６ｍＬ、０.７ミリモル）を、つづいて塩化メタンスルホニル（０.０３ｍＬ、０.４ミリモル）を室温で添加した。反応混合液を１２時間攪拌し、水（１００ｍＬ）で希釈した。該水性混合液をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５０ｍＬ）に抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて残渣を得、それをプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−６９）に付して精製し、Ｎ−（５−（８−フェニル−１−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）イソキノリン−３−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（０.０３０ｇ、２０％）を得た。ＬＣＭＳ方法 Ｂ−１３：保持時間 ２.０１分、［Ｍ−１］＝４８０.００；ＨＰＬＣ方法 Ｂ−２：保持時間 ７.０９分、純度 ９５.２７％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：３.１１（ｓ，３Ｈ）、４.６４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、６.０９（ｔ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９−７.２６（ｍ，３Ｈ）、７.４７−７.５２（ｍ，５Ｈ）、７.６６−７.７１（ｍ，２Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ、Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２７（ｍ，１Ｈ）、８.３９（ｔ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.４５（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、９.０９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、１０.０９（ｓ，１Ｈ）；
実施例３
Ｎ−（５−（８−フェニル−１−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）イソキノリン−３−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド
Figure 2016516691
Figure 2016516691
 ３−（５−アミノピリジン−３−イル）−８−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）イソキノリン−１−アミン（実施例２の記載に従って調製された）（０.１５ｇ、０.３７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中溶液に、ピリジン（０.０６ｍＬ、０.７ミリモル）を、つづいて塩化アセチル（０.０３ｍＬ、０.４ミリモル）を室温で添加した。反応混合液を６時間攪拌し、水（５０ｍＬ）で希釈した。この混合水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５０ｍＬ）に抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて残渣を得、それをプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−６６）に付して精製し、Ｎ−（５−（８−フェニル−１−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）イソキノリン−３−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド（０.０３０ｇ、２０％）を得た。ＬＣＭＳ方法 Ｂ−１２：保持時間 １.９０分、［Ｍ＋１］＝４６４.４０；ＨＰＬＣ方法 Ｂ−２：保持時間 ８.０２分、純度 ９６.３２％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：２.１３（ｓ，３Ｈ）、４.６４（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.０８（ｔ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９−７.２７（ｍ，３Ｈ）、７.４６−７.５１（ｍ，５Ｈ）、７.６６−７.７１（ｍ，３Ｈ）、７.９０−７.９２（ｍ，１Ｈ）、８.２７−８.２８（ｍ，１Ｈ）、８.７２（ｔ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.７７（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、９.０１（ｓ，１Ｈ）、１０.２１（ｓ，１Ｈ）；
実施例４
１−（５−（８−フェニル−１−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）イソキノリン−３−イル）ピリジン−３−イル）尿素
Figure 2016516691
Figure 2016516691
 実施例２に記載の３−（５−アミノピリジン−３−イル）−８−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）イソキノリン−１−アミン（０.１０ｇ、０.２５ミリモル）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に、イソシアン酸クロロスルホニル（０.０３ｍＬ、０.４ミリモル）を室温で添加した。反応混合液を室温で３時間攪拌した。濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を該反応混合液に加え、水で希釈した。水性混合液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、その水層をＮａＯＨ飽和溶液を添加して塩基性にした。該塩基性溶液を酢酸エチル（２ｘ５００ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。有機層を減圧下で蒸発させて残渣を得、それをプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−７２）に付して精製し、１−（５−（８−フェニル−１−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）イソキノリン−３−イル）ピリジン−３−イル）尿素（０.０２０ｇ、２０％）を得た。ＬＣＭＳ方法 Ｂ−１３：保持時間 １.８８分、［Ｍ＋１］＝４４７.２０；ＨＰＬＣ方法 Ｂ−６：保持時間 ９.２４分、純度 ９９.６０％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：４.６３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、６.０９（ｍ，３Ｈ）、７.１９−７.２７（ｍ，３Ｈ）、７.４８−７.５２（ｍ，５Ｈ）、７.６６−７.７０（ｍ，３Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２７（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.５７（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８.６１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.８５（ｓ，１Ｈ）、８.９０（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）；
実施例５
３−（５−アミノピリジン−３−イル）−８−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）イソキノリン−１−スルホニル尿素
Figure 2016516691
Figure 2016516691
 イソシアン酸クロロスルホニル（０.０１３ｍＬ、０.１５ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、ｔ−ＢｕＯＨ（０.０１４ｍＬ、０.１５ミリモル）を室温で添加した。反応混合液を室温で１０分間攪拌した。実施例２に記載される３−（５−アミノピリジン−３−イル）−８−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）イソキノリン−１−アミン（０.０５０ｇ、０.１２ミリモル）を、該反応混合液に添加し、３時間攪拌した。濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を該反応混合液に添加し、水で希釈した。混合水溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、水層をＮａＯＨ飽和溶液を添加して塩基性にした。該塩基性溶液を酢酸エチル（２ｘ５００ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。有機層を減圧下で蒸発させて残渣を得、それをプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−６４）に付して精製し、３−（５−アミノピリジン−３−イル）−８−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）イソキノリン−１−スルホニル尿素（０.０１３ｇ、２２％）を得た。ＬＣＭＳ方法 Ｂ−１３：保持時間 ２.１７分、［Ｍ＋１］＝４８３.２０；ＨＰＬＣ方法 Ｂ−２：保持時間 ６.２１分、純度 ９８.７７％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：４.６４（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.０９（ｔ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９−７.２７（ｍ，５Ｈ）、７.４６−７.５２（ｍ，５Ｈ）、７.６６−７.７２（ｍ，３Ｈ）、７.８０（ｄｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ、Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.２６−８.４１（ｍ，２Ｈ）、８.９６（ｓ，１Ｈ）、８.９９（ｓ，１Ｈ）、１０.０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；
実施例６
Ｎ−（３−（８−フェニル−１−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）イソキノリン−３−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド
Figure 2016516691
Figure 2016516691
 ３−クロロ−８−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）イソキノリン−１−アミン（０.３０ｇ、０.８７ミリモル）を、実施例１に記載の条件を用いるスズキクロスカップリング反応を介して、３−（３−アミノフェニル）−８−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）イソキノリン−１−アミンに変換した。その変換に次の試薬：３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（０.２１ｇ、０.９５ミリモル）、炭酸カリウム（０.３６ｇ、２.６ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（０.０３ｇ、０.０４ミリモル）を用いる。得られた残渣を、溶出液として５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてコンビフラッシュ（１２ｇ ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）カラム）を利用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、３−（３−アミノフェニル）−８−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）イソキノリン−１−アミン（０.２５ｇ、７２％）を得た。ＬＣＭＳ方法 Ｂ−１２：保持時間 ２.０９分、［Ｍ＋１］＝４０３.３０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：４.６４（ｄ，Ｊ＝４.４０Ｈｚ，２Ｈ）、５.１９（ｓ，２Ｈ）、５.９８（ｔ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.５８−６.６１（ｍ，１Ｈ）、７.０９−７.１２（ｍ，３Ｈ）、７.１９−７.２０（ｍ，１Ｈ）、７.２０−７.２１（ｍ，１Ｈ）、７.２１−７.５１（ｍ，６Ｈ）、７.５３−７.６８（ｍ，２Ｈ）、７.８４−７.８６（ｍ，２Ｈ）、８.２８−８.２９（ｍ，１Ｈ）；
Figure 2016516691
 ３−（３−アミノフェニル）−８−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）イソキノリン−１−アミン（０.１０ｇ、０.２５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液に、ピリジン（０.０４０ｍＬ、０.４９ミリモル）を、つづいて塩化モルホリン−４−カルボニル（０.０４０ｇ、０.２７ミリモル）を室温で添加し、６時間攪拌した。反応混合液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５０ｍＬ）に抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、それをプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−７２）に付して精製し、Ｎ−（３−（８−フェニル−１−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）イソキノリン−３−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド（０.０７０ｇ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ方法 Ｂ−１２：保持時間 ２.０８分、［Ｍ＋１］＝５１６.５０；ＨＰＬＣ方法 Ｂ−２：保持時間 ７.８０分、純度 ９９.００％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：３.４７（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ、４Ｈ）、３.６４（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ、４Ｈ）、４.６４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、６.０１（ｔ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１−７.３６（ｍ，４Ｈ）、７.４６−７.５４（ｍ，５Ｈ）、７.５７（ｓ，１Ｈ）、７.６３−７.７０（ｍ，３Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ、Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８.６４（ｓ，１Ｈ）；
実施例７
２−（３−（８−フェニル−１−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）イソキノリン−３−イル）フェニルスルホニル）アセトアミド
Figure 2016516691
Figure 2016516691
 ３−ブロモベンゼンチオール（０.１５ｇ、０.７９ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中攪拌溶液に、炭酸カリウム（０.３２９ｇ、２.３８ミリモル）および２−ブロモ酢酸エチル（０.１３２ｇ、０.７９３ミリモル）を添加した。得られた混合物を１２０℃で１６時間加熱した。反応混合液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）に抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶出液として８％酢酸エチル／ヘキサンを用い、コンビフラッシュ（１２ｇ ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）カラム）を利用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、２−（（３−ブロモフェニル）チオ）酢酸エチル（０.１４ｇ、６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ：１.２５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、４.２１（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.１７（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５−７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）；
Figure 2016516691
 ２−（（３−ブロモフェニル）チオ）酢酸エチル（０.８１０ｇ、２.９１ミリモル）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）および水（２.５ｍＬ）中攪拌溶液に、ＯＸＯＮＥ（登録商標）（１.９７ｇ、３.２０ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶出液として２０％酢酸エチル／ヘキサンを用い、コンビフラッシュ（１２ｇ ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）カラム）を利用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、２−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）酢酸エチル（０.５８ｇ、収率６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ：１.２５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、４.２０（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.４７（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ、Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄｄ，Ｊ＝０.４Ｈｚ、Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｓ，１Ｈ）；
Figure 2016516691
 密封管中、−７８℃での２−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）酢酸メチル（０.１０ｇ、０.３４ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、アンモニアを−７８℃で１０分間パージした。反応混合液を室温で１４時間攪拌し、濃縮して粗残渣の２−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）アセトアミド（８０ｍｇ、８４％）を得た。その粗残渣をさらに精製することなく次の工程に適用した。ＬＣＭＳ方法 Ｂ−１０：保持時間 ０.８９分、［Ｍ＋１］＝２７９.０；
Figure 2016516691
 ２−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）アセトアミド（０.１００ｇ、０.３６０ミリモル）のジオキサン中攪拌溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（０.１１９ｇ、０.４６７ミリモル）および酢酸カリウム（０.１０６ｇ、１.０８ミリモル）を添加した。その内容物に窒素を１０分間パージし、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（０.０２３ｇ、０.０２９ミリモル）を加えた。反応混合液を１００℃で１２時間加熱し、室温に冷却した。反応混合液をセライト（登録商標）パッドを通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて褐色残渣（０.１０ｇ、８６％）を得た。その残渣を精製することなく次工程に適用した。
Figure 2016516691
 ３−クロロ−８−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）イソキノリン−１−アミン（実施例１の記載に従って調製した）（０.１０ｇ、０.２９ミリモル）を、実施例１に記載の条件を用いてスズキクロスカップリング反応を介して、２−（３−（８−フェニル−１−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）イソキノリン−３−イル）フェニルスルホニル）アセトアミドに変換した。この反応に、次の試薬：２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルスルホニル）アセトアミド（０.０８７ｇ、０.２７ミリモル）、炭酸カリウム（０.１２ｇ、０.８７ミリモル）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（０.０２２ｇ、０.０２７ミリモル）を利用する。得られた残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−６６）に付して精製し、２−（３−（８−フェニル−１−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）イソキノリン−３−イル）フェニルスルホニル）アセトアミド（０.０３０ｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ方法 Ｂ−１３：保持時間 ２.０６分、［Ｍ＋１］＝５０９.２０；ＨＰＬＣ方法 Ｂ−２：保持時間 ７.２４分、純度 ９８.８５％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：４.３３（ｓ，１Ｈ）、４.６４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、６.０９（ｔ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９−７.２２（ｍ，２Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｄｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ、Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７.４９−７.５３（ｍ，５Ｈ）、７.６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７.６６−７.７６（ｍ，３Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.８７−７.８９（ｍ，１Ｈ）、７.９５（ｄｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ、Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９−８.３１（ｍ，１Ｈ）、８.５０（ｍ，１Ｈ）、８.６３（ｔ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）；
実施例８
５−（４−メチル−８−フェニル−１−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）イソキノリン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
Figure 2016516691
Figure 2016516691
 ジイソプロピルアミン（０.３１ｍＬ、２.２ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１.６０Ｍ、１.３０ｍＬ、２.１８ミリモル）を−４０℃で添加した。該反応混合液を−１０℃で１０分間攪拌した。次に１，３−ジクロロ−８−フェニルイソキノリン（０.３０ｇ、１.１ミリモル）（実施例１の記載に従って得られた）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）を−７８℃で滴下して加え、１時間攪拌した。トリフルオロメタンスルホン酸メチル（０.３６ｍＬ、３.３ミリモル）／ＴＨＦ（５ｍＬ）を該反応混合液に−７８℃で滴下して加え、３０分間攪拌した。０℃で塩化アンモニウム飽和溶液（５０ｍＬ）を添加することで反応混合液をクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて残渣を得、それを溶出液として３０％酢酸エチル／ヘキサンを用い、コンビフラッシュ（１２ｇ ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）カラム）を利用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、１，３−ジクロロ−４−メチル−８−フェニルイソキノリン（０.２８ｇ、７５％）を得た。ＬＣＭＳ方法 Ｂ−１１：保持時間 ２.４５分、［Ｍ＋１］＝２８８.００；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：２.７４（ｓ，３Ｈ）、７.３３−７.３７（ｍ，２Ｈ）、７.３７−７.４７（ｍ，３Ｈ）、７.６１−７.６３（ｍ，１Ｈ）、７.９３−７.９８（ｍ，１Ｈ） ８.２３−８.２７（ｍ，１Ｈ）；
Figure 2016516691
 １，３−ジクロロ−４−メチル−８−フェニルイソキノリン（０.２８ｇ、０.９７ミリモル）を、実施例１に記載されるように、密封管中、１００℃で２−（アミノ メチル）ピリジン（５ｍＬ）を用いて３−クロロ−４−メチル−８−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）イソキノリン−１−アミンに変換した。得られた残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−６４）に付して精製し、３−クロロ−４−メチル−８−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）イソキノリン−１−アミン（０.２２ｇ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ： δ ２.５３（ｓ，３Ｈ）、４.４４（ｄ，Ｊ＝４.０２Ｈｚ，２Ｈ）、６.１９−６.２３（ｍ，１Ｈ）、７.１８−７.２４（ｍ，２Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１−７.５１（ｍ，５Ｈ）、７.６８（ｔ，Ｊ＝７.６５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｔ，Ｊ＝７.７８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｄ，Ｊ＝４.５２Ｈｚ，１Ｈ）；
Figure 2016516691
 ３−クロロ−４−メチル−８−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）イソキノリン−１−アミン（０.２０ｇ、０.５５ミリモル）を、実施例１の調製について記載されるスズキクロスカップリング条件を用いて、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（４−メチル−８−フェニル−１−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）イソキノリン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミドに変換した。該変換に次の試薬：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.２８ｇ、０.８３ミリモル）、炭酸カリウム（０.２３ｇ、１.７ミリモル）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（０.０２ｇ、０.０３ミリモル）を利用する。得られた残渣を、溶出液として５０％酢酸エチル／ヘキサンを用い、コンビフラッシュ（１２ｇ ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）カラム）を利用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（４−メチル−８−フェニル−１−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）イソキノリン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.１５ｇ、５０％）を得た。ＬＣＭＳ方法 Ｂ−１１：保持時間 ２.２９分、［Ｍ＋１］＝５３８.２０；
Figure 2016516691
 Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（４−メチル−８−フェニル−１−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）イソキノリン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.１５ｇ、０.２７ミリモル）を、実施例１に記載の操作に従って、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を用いて５−（４−メチル−８−フェニル−１−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）イソキノリン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミドに変換した。得られた残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−６４）に付して精製し、５−（４−メチル−８−フェニル−１−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）イソキノリン−３−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.０１ｇ、７％）を得た。ＬＣＭＳ方法 Ｂ−１１：保持時間 １.９３分、［Ｍ＋１］＝４８２.２０；ＨＰＬＣ方法 Ｂ−２：保持時間 ６.７６分、純度 ９６.５５％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：２.５７（ｓ，３Ｈ）、４.４９（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.００（ｔ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９−７.２０（ｍ，２Ｈ）、７.３７（ｄｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ、Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６−７.５１（ｍ，５Ｈ）、７.６３−７.６９（ｍ，３Ｈ）、７.８０（ｄｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ、Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｄｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ、Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８.９９（ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ、Ｊ＝２.４Ｈｚ，２Ｈ）；
実施例９
５−（８−フェニル−１−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）イソキノリン−３−イル）ニコチンアミド
Figure 2016516691
Figure 2016516691
 ３−クロロ−８−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）イソキノリン−１−アミン（０.１０ｇ、０.２９ミリモル）を、実施例１に記載のスズキクロスカップリング反応を用いて、５−（８−フェニル−１−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）イソキノリン−３−イル）ニコチノニトリルに変換した。該変換に、次の試薬：５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチノニトリル（０.８０ｇ、０.３５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（０.１２ｍｇ、０.８７ミリモル）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（０.０１１ｍｇ、０.０１０ミリモル）を利用する。得られた残渣を、溶出液として５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてコンビフラッシュ（１２ｇ ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）カラム）を利用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、５−（８−フェニル−１−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）イソキノリン−３−イル）ニコチノニトリル（０.０７０ｇ、６０％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ方法 Ｂ−１２ 保持時間 ２.２１分、［Ｍ＋１］＝４１４.２０；ＨＰＬＣ方法 Ｂ−６：保持時間 ９.７６分、純度 ９５.５０％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：４.６５（ｄ，Ｊ＝４.００Ｈｚ，２Ｈ）、６.２３（ｔ，Ｊ＝４.００Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９−７.２８（ｍ，３Ｈ）、７.３０−７.３３（ｍ，５Ｈ）、７.４８−７.５４（ｍ，２Ｈ）、７.６５−７.７３（ｍ，１Ｈ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、８.２８−８.２９（ｄ，Ｊ＝２.００Ｈｚ，１Ｈ）、８.９１−８.９２（ｄ，Ｊ＝２.００Ｈｚ，１Ｈ）、９.０１−９.０３（ｄ，Ｊ＝２.００Ｈｚ，１Ｈ）、９.６５（ｓ，１Ｈ）；
Figure 2016516691
 ３−（８−フェニル−１−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）イソキノリン−３−イル）ベンゾニトリル（０.０５ｇ、０.１ミリモル）のｔ−ＢｕＯＨ（１.７４ｍＬ、１８.２ミリモル）中攪拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０.０４１ｇ、０.３６ミリモル）を加えた。反応混合液を８０℃で６時間攪拌し、室温に冷却した。反応混合液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、該溶液を１.５Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黄色固体を得、それを溶出液として４％メタノール／クロロホルムを用いてコンビフラッシュ（１２ｇ ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）カラム）を利用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、５−（８−フェニル−１−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）イソキノリン−３−イル）ニコチンアミド（１２ｍｇ、１４％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ方法 Ｂ−１２ 保持時間 ２.２１分、［Ｍ＋１］＝４３２.２０；ＨＰＬＣ方法 Ｂ−６：保持時間 ７.０６分、純度 ９６.２０％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：４.６６−４.６７（ｄ，Ｊ＝４.００Ｈｚ，２Ｈ）、６.１７（ｔ，Ｊ＝４.００Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９−７.３０（ｍ，３Ｈ）、７.５０−７.５６（ｍ，５Ｈ）、７.６６−７.８８（ｍ，２Ｈ）、７.９１−７.９３（ｍ，２Ｈ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、８.２７−８.２８（ｍ，２Ｈ）、８.９２（ｄ，Ｊ＝２.００Ｈｚ，１Ｈ）、９.０１（ｄ，Ｊ＝２.００Ｈｚ，１Ｈ）、９.５５（ｓ，１Ｈ）；
実施例１０
５−（３−クロロ−８−フェニル−１−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）イソキノリン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
Figure 2016516691
Figure 2016516691
 ジイソプロピルアミン（２.０８ｍＬ、１４.６ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１.６Ｍ、９.１０ｍＬ、６.５７ミリモル）を−４０℃で添加した。反応混合液を−１０℃で１０分間攪拌した。１，３−ジクロロ−８−フェニルイソキノリン（２.００ｇ、７.３０ミリモル）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）を該反応混合液に−７８℃で滴下して加え、１時間攪拌した。この反応混合液に、ヨウ素（５.５５ｇ、２１.９ミリモル）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）を−７８℃で滴下して加えた。１０分後、塩化アンモニウム飽和溶液（５０ｍＬ）を０℃で添加して該反応混合液をクエンチした。その混合水溶液を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、それを溶出液として３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてコンビフラッシュ（２４ｇ ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）カラム）を利用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、１，３−ジクロロ−４−ヨード−８−フェニルイソキノリン（１.７ｇ、５８％）を得た。ＬＣＭＳ方法 Ｂ−１１：保持時間 ２.４７分、［Ｍ＋１］＝４００.０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：７.３７−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.４４−７.４８（ｍ，３Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）；
Figure 2016516691
 １，３−ジクロロ−４−ヨード−８−フェニルイソキノリン（０.３０ｇ、０.７５ミリモル）の２−（アミノメチル）ピリジン（１０ｍＬ）中溶液を密封管中１００℃で１２時間加熱した。反応混合液を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し；有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて残渣を得、それを溶出液として１５％酢酸エチル／ヘキサンを用いてコンビフラッシュ（１２ｇ ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）カラム）を利用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、３−クロロ−４−ヨード−８−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）イソキノリン−１−アミン（０.２８ｇ、７９％）を得た。ＬＣＭＳ方法 Ｂ−１１：保持時間 ２.５８分、［Ｍ＋１］＝４７２.０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：４.４５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、６.５６（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０−７.３７（ｍ，３Ｈ）、７.４３−７.５１（ｍ，５Ｈ）、７.６４−７.８０（ｍ，２Ｈ）、８.０７（ｍ，１Ｈ）、８.１７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）；
Figure 2016516691
 ３−クロロ−４−ヨード−８−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）イソキノリン−１−アミン（０.２０ｇ、０.４２ミリモル）を、実施例１に記載のスズキクロスカップリング反応を用いて、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（３−クロロ−８−フェニル−１−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）イソキノリン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドに変換した。この変換に、次の試薬：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.２２ｇ、０.６４ミリモル）、炭酸カリウム（０.１８ｇ、１.３ミリモル）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（０.０２ｇ、０.０２ミリモル）を利用する。得られた残渣を、溶出液として５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてコンビフラッシュ（１２ｇ ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）カラム）を利用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（３−クロロ−８−フェニル−１−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）イソキノリン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.１３ｇ、５５％）を得た。ＬＣＭＳ方法 Ｂ−１７：保持時間 ２.４５分、［Ｍ−１］＝４８４.０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：１.１８（ｓ，９Ｈ）、４.５６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、６.６８（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５−７.３４（ｍ，４Ｈ）、７.０−７.５５（ｍ，５Ｈ）、７.６４−７.７２（ｍ，２Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、８.２１（ｍ，２Ｈ）、８.８１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、９.０８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；
Figure 2016516691
 Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（３−クロロ−８−フェニル−１−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）イソキノリン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.１３ｇ、０.２３ミリモル）を、実施例１に記載の操作に従って、室温でＴＦＡ（１０ｍＬ）を用いて５−（３−クロロ−８−フェニル−１−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）イソキノリン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドに変換した。得られた残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−６４）に付して精製し、５−（３−クロロ−８−フェニル−１−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）イソキノリン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.０８０ｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ方法 Ｂ−１３：保持時間 ２.２２分、［Ｍ＋１］＝５０２.２０；ＨＰＬＣ方法 Ｂ−５：保持時間 ７.４３分、純度 ９８.３３％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：４.５５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、６.６６（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３−７.３４（ｍ，４Ｈ）、７.４８−７.５４（ｍ，５Ｈ）、７.６４−７.７３（ｍ，４Ｈ）、８.１９（ｔ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、８.８１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、９.０８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；
実施例１１
５−（８−フェニル−１−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）イソキノリン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
Figure 2016516691
Figure 2016516691
 Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（３−クロロ−８−フェニル−１−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）イソキノリン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（実施例１０に記載の調製物）（０.３０ｇ、０.５４ミリモル）のメタノール（５０ｍＬ）中溶液に、１０％パラジウム炭素（０.５０ｇ、４.７０ミリモル）を添加した。反応混合液をオートクレーブ中の水素圧（５ｋｇ／ｃｍ２）の下で８時間攪拌した。反応混合液をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得、それをプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載の条件Ｂ−５８）に付して精製し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（８−フェニル−１−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）イソキノリン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.０４０ｇ、１０％）を得た。ＬＣＭＳ方法 Ｂ−４０：保持時間 １.１８分、［Ｍ＋１］＝５２４.３８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：１.１９（ｓ，９Ｈ）、４.６７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、７.３０−７.３２（ｍ，３Ｈ）、７.４８−７.７.６２（ｍ，７Ｈ）、７.８３−７.８７（ｍ，３Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、８.２７（ｍ，２Ｈ）、８.９３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、９.０８（ｓ，１Ｈ）；
Figure 2016516691
 Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（８−フェニル−１−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）イソキノリン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.０４ｇ、０.０８ミリモル）を、実施例１に記載されるように、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を用いて５−（８−フェニル−１−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）イソキノリン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドに変換した。得られた残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載の条件Ｂ−７２）に付して精製し、５−（８−フェニル−１−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）イソキノリン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.０１３ｇ、３６％）を得た。ＬＣＭＳ方法 Ｂ−１３：保持時間 １.８７分、［Ｍ＋１］＝４６８.２０；ＨＰＬＣ方法 Ｂ−５：保持時間 ６.２５分、純度 ９９.６５％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：４.５７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、６.２７（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０−７.２３（ｍ，２Ｈ）、７.３７（ｄｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ、Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９−７.６３（ｍ，５Ｈ）、７.６４−７.７４（ｍ，５Ｈ）、７.９９（ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｄｄ，Ｊ＝１.６、Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８.９２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、９.０３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；
実施例１２
５−（３−クロロ−８−フェニル−１−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）イソキノリン−４−イル）ニコチン酸
Figure 2016516691
Figure 2016516691
 ３−クロロ−４−ヨード−８−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）イソキノリン−１−アミン（０.１０ｇ、０.１０ミリモル）（実施例１０に記載されるように調製）を、実施例１に記載されるように、スズキクロスカップリング反応を用いて５−（３−クロロ−８−フェニル−１−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）イソキノリン−４−イル）ニコチノニトリルに変換した。この変換には、次の試薬：３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチノニトリル（０.０４０ｇ、０.２０ミリモル）、炭酸カリウム（０.０４０ｇ、０.３０ミリモル）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（０.０２ｇ、０.０２ミリモル）を利用する。得られた残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載の条件Ｂ−７０）に付して精製し、５−（３−クロロ−８−フェニル−１−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）イソキノリン−４−イル）ニコチノニトリル（０.０３０ｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ方法 Ｂ−１３：保持時間 ２.０７分、［Ｍ＋１］＝４４８.２０；ＨＰＬＣ方法 Ｂ−２：保持時間 ９.２０分、純度 ９８.０３％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：４.４１（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.５１（ｔ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９−７.０１（ｍ，２Ｈ）、７.２３−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.４１（ｄｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ、Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３−７.４８（ｍ，４Ｈ）、７.５５（ｄｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ、Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５−７.８２（ｍ，２Ｈ）、８.３３（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.９７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、９.１７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）；
Figure 2016516691
 ５−（３−クロロ−８−フェニル−１−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）イソキノリン−４−イル）ニコチノニトリル（０.１０ｇ、０.２２ミリモル）を、実施例９に記載の操作に従って、密封管中、８０℃で１０時間、ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）およびカリウムｔ−ブトキシド（０.０５ｇ、０.４ミリモル）を用いて５−（３−クロロ−８−フェニル−１−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）イソキノリン−４−イル）ニコチンアミドに変換した。得られた残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載の条件Ｂ−６６）に付して精製し、５−（３−クロロ−８−フェニル−１−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）イソキノリン−４−イル）ニコチンアミド（０.０１０ｇ、１０％）を得た。ＬＣＭＳ方法 Ｂ−１７：保持時間 ２.２９分、［Ｍ＋１］＝４６６.２０；ＨＰＬＣ方法 Ｂ−５：保持時間 ６.２８分、純度 ９７.４８％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：４.５４（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.６１（ｔ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９−７.３２（ｍ，４Ｈ）、７.５０−７.５４（ｍ，５Ｈ）、７.６３−７.７３（ｍ，３Ｈ）、８.２１（ｄｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ、Ｊ＝３.２Ｈｚ，２Ｈ）、８.２４（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.７１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、９.１４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）；
Figure 2016516691
 ５−（３−クロロ−８−フェニル−１−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）イソキノリン−４−イル）ニコチンアミド（０.１０ｇ、０.２２ミリモル）のｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（０.０５０ｇ、０.４５ミリモル）を添加した。反応混合液を密封管中８０℃で１０時間加熱した。反応混合液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載の条件Ｂ−６１）に付して精製し、５−（３−クロロ−８−フェニル−１−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）イソキノリン−４−イル）ニコチン酸（０.０１０ｇ、１６％）を得た。ＬＣＭＳ方法 Ｂ−１２ 保持時間 ２.０９分、［Ｍ＋１］＝４６７.２０；ＨＰＬＣ方法 Ｂ−５：保持時間 ７.０８分、純度 ９６.５３％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：４.５４（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.５８（ｔ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９−７.２４（ｍ，４Ｈ）、７.５０−７.５３（ｍ，５Ｈ）、７.６３（ｄｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ、Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ、Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８.２１（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９.１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；
実施例１３
Ｎ１−（３−（３−クロロ−８−フェニル−１−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）イソキノリン−４−イル）フェニル）マロンアミド
Figure 2016516691
Figure 2016516691
 ３−クロロ−４−ヨード−８−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）イソキノリン−１−アミン（０.５００ｇ、１.０６ミリモル）（実施例１０に記載されるように調製した）を、実施例１に記載されるように、スズキクロスカップリング反応を用いて４−（３−アミノフェニル）−３−クロロ−８−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）イソキノリン−１−アミンに変換した。該変換に、次の試薬：３，３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（０.３０２ｇ、１.３８ミリモル）、炭酸カリウム（０.４３９ｇ、３.１８ミリモル）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（０.０４３ｇ、０.０５３ミリモル）を利用する。得られた残渣を、溶出液として５０％酢酸エチル／ヘキサンを用い、コンビフラッシュ（１２ｇ ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）カラム）を利用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、４−（３−アミノフェニル）−３−クロロ−８−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）イソキノリン−１−アミン（０.４００ｇ、８６.０％）を得た。ＬＣＭＳ方法 Ｂ−２６：保持時間 １.８１分、［Ｍ＋１］＝４３７.２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：４.５１（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，２Ｈ）、５.２２（ｓ，２Ｈ）、６.３４（ｔ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７（ｍ，２Ｈ）、６.９６（ｍ，２Ｈ）、７.２０−７.２７（ｍ，３Ｈ）、７.４０（ｄｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ、Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ），７.４５−７.５２（ｍ，５Ｈ）、７.５８（ｍ，１Ｈ）、７.７１（ｄｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ、Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１−８.２３（ｍ，１Ｈ）；
Figure 2016516691
 ４−（３−アミノフェニル）−３−クロロ−８−フェニル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）イソキノリン−１−アミン（０.１００ｇ、０.２２９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中溶液に、ピリジン（０.０３７ｍＬ、０.４６ミリモル）を、つづいて塩化エチルマロニル（０.０５２ｇ、０.３４ミリモル）を室温で添加した。反応混合液を２時間攪拌し、水（１００ｍＬ）で希釈した。混合水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて残渣を得、それをプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−６９）に付して精製し、３−（３−（３−クロロ−８−フェニル−１−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）イソキノリン−４−イル）フェニルアミノ）−３−オキソプロパン酸エチル（０.０６０ｇ、４８％）を得た。ＬＣＭＳ方法 Ｂ−１７：保持時間 ２.４５分、［Ｍ＋１］＝５５１.２０；
Figure 2016516691
 密封管中、−７８℃での３−（３−（３−クロロ−８−フェニル−１−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）イソキノリン−４−イル）フェニルアミノ）−３−オキソプロパン酸エチル（０.１５ｇ、０.３７ミリモル）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、１０分間にわたってアンモニアをパージした。反応混合液を室温で４８時間攪拌し、濃縮して粗残渣を得た。この粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載される条件Ｂ−６４）に付して精製し、Ｎ１−（３−（３−クロロ−８−フェニル−１−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）イソキノリン−４−イル）フェニル）マロンアミド（０.０３０ｇ、２０％）を得た。ＬＣＭＳ方法 Ｂ−１２：保持時間 １.９０分、［Ｍ＋１］＝５２２.２０；ＨＰＬＣ方法 Ｂ−２：保持時間 ７.２７分、純度 ９６.９６％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：２.１３（ｍ，３Ｈ）、４.６４（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.０８（ｔ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９−７.２７（ｍ，３Ｈ）、７.４６−７.５１（ｍ，５Ｈ）、７.６６−７.７１（ｍ，３Ｈ）、７.９０−７.９２（ｍ，１Ｈ）、８.２７−８.２８（ｍ，２Ｈ）、８.７２（ｔ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.７７（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、９.０１（ｓ，１Ｈ）、１０.２１（ｓ，１Ｈ）；
実施例１４
５−（１−（ベンジルアミノ）−３−メチル−８−フェニルイソキノリン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
Figure 2016516691
Figure 2016516691
 １，３−クロロ−４−ヨード−８−フェニルイソキノリン（０.２０ｇ、０.５０ミリモル）（実施例７の記載に従って調製される）を、実施例１に記載されるようにスズキクロスカップリング反応を用いて、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１，３−ジクロロ−８−フェニルイソキノリン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドに変換した。該変換には、次の試薬：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.２２ｇ、０.６４ミリモル）、炭酸カリウム（０.１８ｇ、１.３ミリモル）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（０.０２ｇ、０.０２ミリモル）を利用する。得られた残渣を、溶出液として５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてコンビフラッシュ（１２ｇ ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）カラム）を利用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１，３−ジクロロ−８−フェニルイソキノリン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.１２ｇ、５５％）を得た。ＬＣＭＳ方法 Ｂ−４０：保持時間 ０.９１分、［Ｍ＋１］＝５７２.６０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：１.１６（ｓ，９Ｈ）、７.４０−７.４２（ｍ，３Ｈ）、７.４９（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，３Ｈ）、７.６９（ｄｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ、Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７−７.９２（ｍ，２Ｈ）、８.３５（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.９２（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、９.１８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）；
Figure 2016516691
 Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１，３−ジクロロ−８−フェニルイソキノリン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.１００ｇ、０.２００ミリモル）およびベンジルアミン（０.１３５ｇ、１.２６ミリモル）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液を、密封管中、１００℃で１２時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ３００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、食塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、それを溶出液として３０％ヘキサン／酢酸エチルを用い、コンビフラッシュ（１２ｇ ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）カラム）を利用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、５−（１−（ベンジルアミノ）−３−クロロ−８−フェニルイソキノリン−４−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−スルホンアミド（０.０８０ｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ方法 Ｂ−１２：保持時間 ２.３０分、［Ｍ＋１］＝５５７.２０；
Figure 2016516691
 水素化ナトリウム（１０.７７ｍｇ、０.４５００ミリモル、鉱油中６０％）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、５−（１−（ベンジルアミノ）−３−クロロ−８−フェニルイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.１０ｇ、０.１８ミリモル）の０℃でのＤＭＦ（５ｍＬ）中混合液を、つづいて塩化４−メトキシベンジル（０.０２ｍＬ、０.２ミリモル）を滴下して加えた。反応混合液を室温で３０分間攪拌した。反応混合液を０℃で塩化アンモニウム飽和溶液（１５ｍＬ）を用いてクエンチし、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて残渣を得、それを溶出液として３５％酢酸エチル／ヘキサンを用い、コンビフラッシュ（１２ｇ ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）カラム）を利用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、５−（１−（ベンジル（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−クロロ−８−フェニルイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.０５０ｇ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ方法 Ｂ−４０：保持時間 １.４４分、［Ｍ＋１］＝６７７.４３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：１.１８（ｓ，９Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）、３.９５−４.０３（ｍ，４Ｈ）、６.６０−６.９０（ｍ，６Ｈ）、７.２０−７.７５（ｍ，１１Ｈ）、７.８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８.２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８.８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９.１１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）；
Figure 2016516691
 ５−（１−（ベンジル（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−クロロ−８−フェニルイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.１５ｇ、０.２２ミリモル）、ジヒドロキシメチルボラン（０.０４ｇ、０.７ミリモル）および炭酸カリウム（０.０９ｇ、０.７ミリモル）の１，４−ジオキサン／水（１０／３ｍＬ）中溶液に窒素を３０分間パージした。この溶液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（０.０１ｇ、０.０１ミリモル）を添加した。反応混合液を密封管中にて１００℃で１２時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、セライト（登録商標）パッドを通して濾過した。濾液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて残渣を得、それを溶出液として３０％酢酸エチル／ヘキサンを用い、コンビフラッシュ（１２ｇ ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）カラム）を利用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、５−（１−（ベンジル（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−メチル−８−フェニルイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.１０ｇ、５９％）を得た。ＬＣＭＳ方法 Ｂ−１８：保持時間 ２.６８分、［Ｍ＋１］＝６５７.２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：１.１９（ｓ，９Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、３.８５−４.０３（ｍ，４Ｈ）、６.５１−６.８１（ｍ，６Ｈ）、７.１６−７.２４（ｍ，６Ｈ）、７.４２−７.７３（ｍ，６Ｈ）、８.２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８.８３（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、９.０９（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）；
Figure 2016516691
 ５−（１−（ベンジル（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−メチル−８−フェニルイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.１０ｇ、０.１５ミリモル）をＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶かし、７０℃で２時間攪拌した。ＴＦＡを減圧下で除去し、その反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）で希釈した。その混合水溶液を酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて残渣を得、それをプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載の条件Ｂ−６８）に付して精製し、５−（１−（ベンジルアミノ）−３−メチル−８−フェニルイソキノリン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.０２ｇ、２０％）を得た。ＬＣＭＳ方法 Ｂ−１８：保持時間 ２.３７分、［Ｍ＋１］＝４８１.２０；ＨＰＬＣ方法 Ｂ−５：保持時間 ７.０５分、純度 ９９.８３％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：２.１９（ｓ，３Ｈ）、４.４３（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.１３（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｄｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ、Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.１２（ｄｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ、Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１−７.２７（ｍ，４Ｈ）、７.４１−７.５６（ｍ，５Ｈ）、７.５１−７.６７（ｍ，３Ｈ）、８.１２（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８.７５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、９.０６（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）；
実施例１５
５−（１−（ベンジルアミノ）−８−フェニルイソキノリン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
Figure 2016516691
Figure 2016516691
 ５−（１−（ベンジルアミノ）−３−クロロ−８−フェニルイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−スルホンアミド（実施例１４に記載、０.３０ｇ、０.５４ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ナトリウムメチルメルカプチド（０.０８ｇ、１ミリモル）を加え、反応混合液を１００℃で１２時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、冷水（５０ｍＬ）で希釈した。水溶液を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて残渣を得、それを溶出液として４０％酢酸エチル／ヘキサンを用い、コンビフラッシュ（１２ｇ ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）カラム）を利用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、５−（１−（ベンジルアミノ）−３−（メチルチオ）−８−フェニルイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.２０ｇ、６５％）を得た。ＬＣＭＳ方法 Ｂ−４０：保持時間 １.３９分、［Ｍ＋１］＝５６９.４２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：１.１８（ｓ，９Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）、４.４９（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.３５（ｔ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８−７.０５（ｍ，３Ｈ）、７.１７−７.５７（ｍ，１０Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、８.１２（ｄｄ，Ｊ＝２.０、Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.７２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、９.０５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）；
Figure 2016516691
 ５−（１−（ベンジルアミノ）−３−（メチルチオ）−８−フェニルイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.２０ｇ、０.３５ミリモル）のエタノール（１５ｍＬ）中溶液に、ラネーニッケル（０.５０ｇ）および水酸化アンモニウム溶液（３０％、５ｍＬ）を添加した。該反応混合液をオートクレーブ中の水素圧（５ｋｇ／ｃｍ２）の下で７０℃で１０時間攪拌した。反応混合液をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、そのセライト（登録商標）をメタノール（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、５−（１−（ベンジルアミノ）−８−フェニルイソキノリン−４−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−スルホンアミド（０.１０ｇ、５４％）を得、それをさらに精製することなく次の工程に適用した。ＬＣＭＳ方法 Ｂ−４０：保持時間 １.２７分、［Ｍ＋１］＝５２３.４５；
Figure 2016516691
 ５−（１−（ベンジルアミノ）−８−フェニルイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.１０ｇ、０.１９ミリモル）を、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を７０℃で２時間用いる、実施例１４に記載の操作に従って、５−（１−（ベンジルアミノ）−８−フェニルイソキノリン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドに変換した。得られた残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載の方法Ｂ−５４）に付して精製し、５−（１−（ベンジルアミノ）−８−フェニルイソキノリン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.０４０ｇ、５０％）を得た。ＬＣＭＳ方法 Ｂ−１３：保持時間 １.９７分、［Ｍ＋１］＝４６６.８０；ＨＰＬＣ方法 Ｂ−５：保持時間 ６.４６分、純度 ９８.７９％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：４.４２（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，２Ｈ）、５.２２（ｔ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｄｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ、Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.２１−７.２７（ｍ，３Ｈ）、７.３６（ｄｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ、Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１−７.４８（ｍ，５Ｈ）、７.６４−７.７３（ｍ，４Ｈ）、７.９７（ｓ，１Ｈ）、８.２７（ｔ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.９０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、９.０３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）；
実施例１６
５−（１−（ベンジルアミノ）−３−シアノ−８−フェニルイソキノリン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
Figure 2016516691
Figure 2016516691
 ５−（１−（ベンジル（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−クロロ−８−フェニルイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.２０ｇ、０.２９ミリモル）（実施例１４の記載に従って調製された）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、シアン化ナトリウム（０.０７ｇ、１ミリモル）を添加した。反応混合液を１００℃で１２時間加熱し、室温に冷却した。反応混合液を冷水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて残渣を得、それを３０％酢酸エチル／ヘキサンを用い、コンビフラッシュ（１２ｇ ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）カラム）を利用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、５−（１−（ベンジル（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−シアノ−８−フェニルイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.１２ｇ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ方法 Ｂ−４０：保持時間 １.３９分、［Ｍ＋１］＝６６８.５５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １.１８（ｓ，９Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、３.９０−４.０８（ｍ，４Ｈ）、５.７６−６.７６（ｍ，６Ｈ）、７.１９−７.２１（ｍ，３Ｈ）、７.４３−７.５１（ｍ，６Ｈ）、７.７１−７.９２（ｍ，３Ｈ）、８.４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９.０２（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、９.１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；
Figure 2016516691
 ５−（１−（ベンジル（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−シアノ−８−フェニルイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.１０ｇ、０.１５ミリモル）を、実施例１４に記載の操作に従って、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を用いて７０℃で２時間処理し、５−（１−（ベンジルアミノ）−３−シアノ−８−フェニルイソキノリン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドに変換した。得られた残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載の条件Ｂ−６４）に付して精製し、５−（１−（ベンジルアミノ）−３−シアノ−８−フェニルイソキノリン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.０３ｇ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ方法 Ｂ−２６：保持時間 ２.６０分、［Ｍ＋１］＝４９２.００；ＨＰＬＣ方法 Ｂ−５：保持時間 ２０.２８分、純度 ９９.５７％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ４.４２（ｄ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，２Ｈ）、５.００（ｔ，Ｊ＝５.２０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９−７.００（ｍ，２Ｈ）、７.００−７.０１（ｍ，３Ｈ）、７.０１−７.４８（ｍ，６Ｈ）、７.５３−７.５６（ｍ，１Ｈ）、７.７５−７.８１（ｍ，３Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、８.９２（ｓ，１Ｈ）、９.１４（ｓ，１Ｈ）；
実施例１７
１−（ベンジルアミノ）−８−フェニル−４−（５−スルファモイルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−カルボキサミド
Figure 2016516691
Figure 2016516691
 ５−（１−（ベンジル（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−シアノ−８−フェニルイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.１０ｇ、０.１５ミリモル）を、実施例１２に記載の操作に従って、密封管中、８５℃で１２時間、ｔ−ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）中でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０.０４ｇ、０.４ミリモル）を用いて１−（ベンジル（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−（５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）ピリジン−３−イル）−８−フェニルイソキノリン−３−カルボキサミドに変換した。得られた残渣の１−（ベンジル（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−（５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）ピリジン−３−イル）−８−フェニルイソキノリン−３−カルボキサミド（０.０９０ｇ、７０％）を精製することなく次の工程に適用した。ＬＣＭＳ方法 Ｂ−４０：保持時間 ０.９０分、［Ｍ＋１］＝６８６.６２；
Figure 2016516691
 １−（ベンジル（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−（５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）ピリジン−３−イル）−８−フェニルイソキノリン−３−カルボキサミド（０.０９ｇ、０.１ミリモル）を、実施例１４に記載の操作に従って、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を用いて７０℃で２時間処理し、１−（ベンジルアミノ）−８−フェニル−４−（５−スルファモイルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−カルボキサミドに変換した。得られた残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載の条件Ｂ−６４）に付して精製し、１−（ベンジルアミノ）−８−フェニル−４−（５−スルファモイルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−カルボキサミド（０.０４０ｇ、５０％）を得た。ＬＣＭＳ方法 Ｂ−１２：保持時間 ２.０１分、［Ｍ＋１］＝５１０.００；ＨＰＬＣ方法 Ｂ−５：保持時間 １０.４９分、純度 ９９.８８％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：４.５１（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.３１（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４−７.０５（ｍ，２Ｈ）、７.１９（ｄｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ、Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２−７.２８（ｍ，３Ｈ）、７.３３（ｓ，１Ｈ）、７.３９（ｄｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ、Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４−７.５０（ｍ，６Ｈ）、７.６７（ｄｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ、Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.６１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.９８（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）；
実施例１８
５−（３−クロロ−８−フェニル−１−（１−フェニルエチルアミノ）イソキノリン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
Figure 2016516691
Figure 2016516691
 Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１，３−ジクロロ−８−フェニルイソキノリン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.１５０ｇ、０.３００ミリモル）（実施例１４にて調製された）およびα−メチルベンジルアミン（０.１３５ｇ、０.９２０ミリモル）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液を、密封管中、１００℃で１２時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ３００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、食塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶出液として３０％ヘキサン／酢酸エチルを用い、コンビフラッシュ（１２ｇ ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）カラム）を利用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−クロロ−８−フェニル−１−（１−フェニルエチルアミノ）イソキノリン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.１２ｇ、６３％）を得た。ＬＣＭＳ方法 Ｂ−１２：保持時間 ２.３１分、［Ｍ＋Ｈ］＝５７２.２；
Figure 2016516691
 Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（３−クロロ−８−フェニル−１−（（１−フェニルエチル）アミノ）イソキノリン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.３８ｇ、０.６６ミリモル）を、実施例１５に記載の操作に従って、１００℃で１２時間、ＤＭＦ中でナトリウムメチルメルカプチド（０.０９ｇ、１ミリモル）を用いて、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（３−（メチルチオ）−８−フェニル−１−（（１−フェニルエチル）アミノ）イソキノリン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドに変換した。粗生成物を、溶出液として４０％酢酸エチル／ヘキサンを用い、コンビフラッシュ（１２ｇ ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）カラム）を利用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（３−（メチルチオ）−８−フェニル−１−（（１−フェニルエチル）アミノ）イソキノリン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.２５ｇ、６４％）を得た。ＬＣＭＳ方法 Ｂ−４０：保持時間 １.４１分、［Ｍ＋１］＝５８３.４６；
Figure 2016516691
 Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（３−（メチルチオ）−８−フェニル−１−（（１−フェニルエチル）アミノ）イソキノリン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.２５ｇ、０.４３ミリモル）を、ラネーニッケル（０.５０ｇ）およびアンモニア溶液（３０％、５ｍＬ）／エタノール（７０ｍＬ）を用い、実施例１５に記載の操作に従って、オートクレーブ中、水素圧（５ｋｇ／ｃｍ２）下、７０℃で１２時間にてＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（８−フェニル−１−（（１−フェニルエチル）アミノ）イソキノリン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドに変換した。Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（８−フェニル−１−（（１−フェニルエチル）アミノ）イソキノリン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.１８ｇ、６６％）はさらに精製することなく次の工程に適用された。ＬＣＭＳ方法 Ｂ−１２：保持時間 ２.４２分、［Ｍ＋１］＝５３７.２０；
Figure 2016516691
 Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（８−フェニル−１−（（１−フェニルエチル）アミノ）イソキノリン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.１２ｇ、０.２２ミリモル）を、実施例１４に記載の操作に従って、７０℃で２時間、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を用いて５−（８−フェニル−１−（（１−フェニルエチル）アミノ）イソキノリン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドに変換した。得られた残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載の条件Ｂ−６６）に付して精製し、ラセミ体をＳＦＣ（方法に記載の方法Ｂ−５２）によりエナンチオマーに分離した。ＬＣＭＳ方法 Ｂ−１２：保持時間 ２.１１分、［Ｍ＋１］＝４８１.００；ＨＰＬＣ方法 Ｂ−６：保持時間 ８.７０分、純度 ９６.７０％；
５−（８−フェニル−１−（（１−フェニルエチル）アミノ）イソキノリン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.０３ｇ、２８％）（異性体−Ｉ）：ＬＣＭＳ方法Ｂ−１２：保持時間 ２.１１分、［Ｍ＋１］＝４８１.２０；キラルＨＰＬＣ方法 Ｂ−８１：保持時間 ２.４６分、純度 １００％；
５−（８−フェニル−１−（（１−フェニルエチル）アミノ）イソキノリン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０.０３ｇ、２８％）（異性体−ＩＩ）：ＬＣＭＳ方法Ｂ−１２：保持時間 ２.１２分、［Ｍ＋１］＝４８１.２０；キラルＨＰＬＣ方法 Ｂ−８１：保持時間 ４.０６分、純度 ９９.４５％；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：１.０４（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、５.１３（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.２５（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８−７.０２（ｍ，２Ｈ）、７.１５−７.２５（ｍ，３Ｈ）、７.３７（ｄｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ、Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７−７.６４（ｍ，８Ｈ）、７.６９−７.７３（ｍ，１Ｈ）、７.８７（ｓ，１Ｈ）、８.２３（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.８７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、９.０１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）；
実施例１９
４−（５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−ベンジル−８−フェニルイソキノリン−１−アミン
Figure 2016516691
Figure 2016516691
 実施例１０に記載の一般的操作を用いて調製したＮ−ベンジル−３−クロロ−４−ヨード−８−フェニルイソキノリン−１−アミン（１.０１ｇ、２.１２ミリモル）を、実施例１に記載のスズキクロスカップリング反応を用いて、５−（１−（ベンジルアミノ）−３−クロロ−８−フェニルイソキノリン−４−イル）ニコチノニトリルに変換した。この変換のために、次の試薬：５−シアノピリジン−３−イルボロン酸（０.３３ｇ、２.５ミリモル）、炭酸カリウム（０.５８ｇ、４.２ミリモル）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（０.１５ｇ、０.２１ミリモル）を利用する。得られた残渣を、溶出液として５０％酢酸エチル／ヘキサンを用い、コンビフラッシュ（１２ｇ ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）カラム）を利用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、５−（１−（ベンジルアミノ）−３−クロロ−８−フェニルイソキノリン−４−イル）ニコチノニトリル（０.５２ｇ、５５％）を得た。ＬＣＭＳ方法 Ｂ−４０：保持時間 １.３８分、［Ｍ＋１］＝４４７.４０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：４.４０（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，２Ｈ）、５.３７（ｔ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.００−７.０２（ｍ，２Ｈ）、７.２１−７.２９（ｍ，５Ｈ）、７.３１−７.４７（ｍ，４Ｈ）、７.６７−７.７１（ｍ，２Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）、８.９２（ｍ，１Ｈ）、９.１９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）；
Figure 2016516691
 ５−（１−（ベンジルアミノ）−３−クロロ−８−フェニルイソキノリン−４−イル）ニコチノニトリル（０.４１ｇ、０.８９ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、アジ化ナトリウム（０.１１６ｇ、１.７９ミリモル）を添加した。反応混合液を１００℃で１２時間加熱した。反応混合液を減圧下で濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。得られた残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載の方法Ｂ−６２）に付して精製し、４−（５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−ベンジル−３−クロロ−８−フェニルイソキノリン−１−アミン（０.３１ｇ、７１％）を得た。ＬＣＭＳ方法 Ｂ−１２ 保持時間：２.７４分、［Ｍ＋１］＝４９０.２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ：４.３９（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.４０（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５−７.０８（ｍ，２Ｈ）、７.２１−７.３２（ｍ，６Ｈ）、７.４１−７.４７（ｍ，５Ｈ）、７.６４（ｄｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ、Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.６７（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、９.３０（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）；
Figure 2016516691
 ４−（５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−ベンジル−３−クロロ−８−フェニルイソキノリン−１−アミンを、ＤＭＦ中、１００℃で１２時間、実施例１５に記載の操作に従って、ナトリウムメチルメルカプチド（０.０６１ｇ、１.２ミリモル）を用いて４−（５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−ベンジル−３−（メチルチオ）−８−フェニルイソキノリン−１−アミンに変換した。得られた残渣を、溶出液として５０％酢酸エチル／ヘキサンを用い、コンビフラッシュ（１２ｇ ＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）カラム）を利用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、４−（５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−ベンジル−３−（メチルチオ）−８−フェニルイソキノリン−１−アミン（０.１８ｇ、６５％）を得た。ＬＣＭＳ方法 Ｂ−１２：保持時間 ２.０９分、［Ｍ＋１］＝５０２.２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：２.３９（ｓ，３Ｈ）、４.４９（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.３５（ｔ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４−７.２９（ｍ，８Ｈ）、７.４３−７.７５（ｍ，６Ｈ）、８.２９（ｔ，Ｊ＝２.０、１Ｈ）、８.６２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、９.２９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）；
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 ４−（５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−ベンジル−３−（メチルチオ）−８−フェニルイソキノリン−１−アミン（０.１１ｇ、０.１９ミリモル）のエタノール（１５ｍＬ）中溶液に、ラネーニッケル（０.５０ｇ）および水酸化アンモニウム溶液（３０％、５ｍＬ）を添加した。反応混合液を、実施例１５に記載の操作に従って、オートクレーブ中、水素圧（５ｋｇ／ｃｍ２）下、７０℃で１０時間攪拌した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（一般的方法に記載の方法Ｂ−６１）に付して精製し、４−（５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−ベンジル−８−フェニルイソキノリン−１−アミン（０.１０ｇ、５４％）を得た。ＬＣＭＳ方法 Ｂ−１２：保持時間 １.８３分、［Ｍ＋１］＝５５５.８；ＨＰＬＣ方法 Ｂ−２：保持時間 ６.９１分、純度 ９８.９０％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ：４.４４（Ｊ＝５.２Ｈｚ，２Ｈ）、５.２２（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｄｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ、Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.２１−７.２７（ｍ，３Ｈ）、７.３５（ｄｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ、Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１−７.４９（ｍ，５Ｈ）、７.６８−７.７６（ｍ，３Ｈ）、８.０１（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｍ，１Ｈ）、８.８４（br s １Ｈ）、９.２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；
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先行する実施例は、本発明を説明するが、連続して順序通りに記載されるものではなく、実施例番号が抜けているかもしれない。
有用性
一般に、上記の実施例に開示される具体的な化合物等の本発明の化合物は、（例えば、以下に示されるアッセイなどの、一のアッセイにて０.３マイクロモルの濃度で、＞２９％の、好ましくは＞３０％の、より好ましくは＞４０％の、その上より好ましくは＞５０％の阻害％の値を示すことで）電位開口型Ｋ＋チャネルのＫｖ１サブファミリーを阻害することが明らかにされた。電位開口型Ｋ＋チャネルのＫｖ１サブファミリーの阻害剤としての活性を示すことにより、本発明の化合物は、電位開口型Ｋ＋チャネルのＫｖ１サブファミリーと関連するヒト疾患の治療で有用であると考えられる。
化合物の、ＩＫｕｒ阻害剤としての活性度を測定するアッセイは当該分野にて周知であり、J.Gen.Physiol., 101（4）：513-543（Apr. 1993）、およびBr.J.Pharmacol., 115（2）：267-274（May 1995）等の文献に記載される。
化合物の、Ｋｖサブファミリーの他のメンバーの阻害剤としての活性度を測定するアッセイも当該分野にて周知である。例えば、Ｋｖ１.１、Ｋｖ１.２およびＫｖ１.３の阻害は、Grissmer,S.ら、Mol.Pharmacol., 45（6）：1227-1234（Jun. 1994）に記載の操作を用いて測定することができ；Ｋｖ１.４の阻害は、Petersen,K.R.ら、Pflugers Arch., 437（3）：381-392（Feb. 1999）に記載の操作を用いて測定することができ；Ｋｖ１.６の阻害は、Bowlby,M.R.ら、J.Neurophysiol. 73（6）：2221-2229（Jun. 1995）に記載の操作を用いて測定することができ；およびＫｖ１.７の阻害は、Kalman,K.ら、J.Biol.Chem., 273（10）：5851-5857（Mar. 6, 1998）に記載の操作を用いて測定することができる。
表２に示される実施例１−８５を、ヒトＫｖ１.５ｍＲＮＡと一緒に注入し、（下記の文献にて記載されるように）ＩＫｕｒ蛋白を安定して発現する、パッチクランプされた哺乳動物のＬ−９２９細胞におけるＩＫｕｒ電流の遮断についてアッセイした。実施例の化合物が０.３ｍＭ濃度での阻害データを表２に示す。
Synders,D.J.ら、「A rapidly activating and slowly inactivating potassium channel cloned from human heart：functional analysis after stable mammalian cell culture expression」, J.Gen.Physiol., 101：513-543（1993）；
Zhou,Z.ら、「Block of HERG potassium channels by the antihistamine astemizole and its metabolites desmethylastemizole and norastemizole」, J.Cardiovasc.Electrophysiol., 10（6）：836-843（1999）
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本発明の範囲内にある化合物は、電位開口型Ｋ＋チャネルのＫｖ１サブファミリーを阻害し、それ自体が、種々の疾患：心律動異常（上室性不整脈、心房性不整脈、心房粗動、心房細動、心臓虚血の合併症を含む）；狭心症（プリンツメタル型症候群、血管攣縮性症候群および変形症候群の軽減を含む）；胃腸障害（逆流性食道炎、機能性消化不良、自動運動性障害（便秘および下痢を含む）、および過敏性大腸症候群を含む）；血管および内臓平滑筋の障害（喘息、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、末梢血管性疾患（間欠性跛行を含む）、静脈不全、勃起不全、脳性および冠攣縮およびレイノー病を含む）；炎症性および免疫性疾患（炎症性腸疾患、関節リウマチ、移植片拒絶反応、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症およびアテローム性動脈硬化症を含む）；細胞増殖性障害（再狭窄および癌（白血病を含む）を含む）；聴覚系障害；黄斑変性症および白内障を含む視覚系障害；糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害および糖尿病性神経障害を含む糖尿病；筋緊張症および筋肉の萎縮を含む筋疾患；末梢神経障害；認知障害；片頭痛；アルツハイマー病および認知症を含む記憶障害；パーキンソン病および運動失調症を含むＣＮＳ介在性運動機能不全；てんかん；および他のイオン介在性障害の治療および／または予防において、ならびに正常洞調律の維持を含む心拍数の調整剤として用いるのに有用であると考えられる。
電位開口型Ｋ＋チャネルのＫｖ１サブファミリーの阻害剤としての本発明の化合物は、臓器または組織の移植による耐性、骨髄移植により生じる対宿主移植片疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、若年性または再発性真性糖尿病、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、病原菌により惹起される感染症、炎症性および過増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、エリトマトーゼス、ざ瘡、円形脱毛症、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病に付随するブドウ膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮ジストロフィー、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍強膜炎、グレーブス眼症、フォークト・小柳・原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆性閉塞性気道、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、慢性または常習性喘息、遅発型喘息および気道過敏反応症、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症により惹起される血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性小腸大腸炎、熱損傷およびロイコトリエンＢ４介在性疾患に付随する腸病変、コイライアス（Coeliaz）疾患、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒性症候群、糖尿病性腎障害、多発筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病、多発神経炎、多発性神経筋炎、単神経炎、神経根疾患、甲状腺機能亢進症、バセドウ疾患、純赤血球無形成症、再生不良性貧血、形成不全性貧血、突発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤眼球性貧血、赤血球形成不全症、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺類線維腫、突発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性鱗癬、光アレルギー性過敏症、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ヴェグナー肉芽腫、シェーグレン症候群、脂肪過多症、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯周組織、歯槽骨、および歯のセメント質の病変、糸球体腎炎、脱毛を防止するか、または発毛を提供および／または発毛および育毛を促進することによる男性型脱毛症あるいは老人性脱毛症、筋ジストロフィー；膿皮症およびセザリー症候群、アジソン病、臓器の保存、移植または虚血性疾患の際に生じる虚血−再灌流傷害、エンドトキシンショック、偽膜性大腸炎、薬物または放射線照射により惹起される大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺−酸素または薬物により惹起される中毒症、肺癌、肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜炎、色素変性症（pigentosa）、老人性黄斑変性症、硝子体瘢痕化、角膜アルカリ熱傷、皮膚炎紅斑多形、リニアＩｇＡ水疱性皮膚炎およびセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染により惹起される疾患、老化、発癌（carcinogenis）、癌転移および高山病、ヒスタミンまたはロイコトリエンＣ４の放出により惹起される疾患、ベーチェット病、自己免疫肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、肝臓部分的切除、急性肝臓壊死、トキシンにより惹起される壊死、ウイルス性肝炎、発作または無酸素症、Ｂ型ウイルス肝炎、非Ａ／非Ｂ型肝炎、硬変症、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝不全、遅発型肝不全、「アキュート−オン−クロニック」肝不全、化学療法作用の促進（augention）、サイトメガロウイルス感染、ＨＣＭＶ感染、ＡＩＤＳ、癌、老人性痴呆、トラウマ、および慢性細菌性感染を含む、さらなる種々の障害を治療するのに有用であると思われる。
本発明の化合物は、不整脈の予防および治療（部分的な軽減または治癒を含む）において有用である抗不整脈薬であると考えられる。Ｋｖ１.５の阻害剤としての本発明の範囲内にある化合物は、心房細動および心房粗動などの上室性不整脈の選択的予防および治療にて特に有用である。「上室性不整脈の選択的予防および治療」とは、心房の効果的な不応性期間の延長の、心室の効果的な不応性期間の延長に対する割合が１：１よりも大きい、上室性不整脈の予防または治療を意味する。この割合はまた、４：１よりも大きく、さらには１０：１よりも大きくすることができる。加えて、この割合は、心房の効果的な不応性期間の延長が検出可能な心室の効果的な不応性期間の有意な延長を伴うことなく、達成されるようにしてもよい。
加えて、本発明の範囲内にある化合物はＩＫｕｒを遮断し、かくしてあらゆるＩＫｕｒ関連症状の予防および治療にて有用であり得る。「ＩＫｕｒ関連症状」とは、ＩＫｕｒ遮断薬の投与により予防、部分的に軽減、または治癒され得る障害である。Ｋｖ１.５遺伝子は、胃組織、腸／結腸組織、肺動脈、および膵臓ベータ細胞にて発現されることが知られている。かくして、ＩＫｕｒ遮断剤の投与は、逆流性食道炎、機能性消化不良、便秘、喘息および糖尿病などの障害において有用な治療作用を提供しうる。加えて、Ｋｖ１.５は脳下垂体前葉中で発現することも知られている。よって、ＩＫｕｒ遮断剤の投与は成長ホルモンの分泌を刺激し得る。ＩＫｕｒ阻害剤はさらに、白血病などの細胞増殖性障害、および関節リウマチおよび移植片拒絶反応などの自己免疫疾患において有用であり得る。
かくして、本発明は、上記される１または複数の障害の予防または治療方法であって、その予防または治療を必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいは実施例で説明される化合物を少なくとも一つ投与する工程を含む、方法を提供する。下記の治療剤などの他の治療薬を本発明の方法にて本発明の化合物と一緒に利用してもよい。本発明の方法にて、かかる他の治療薬は、本発明の化合物を投与する前に、同時に、あるいはその後に投与してもよい。
投与量および製剤化
本発明はまた、上記した１または複数の障害の予防または治療能を有する少なくとも１の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、または実施例に記載の化合物、あるいはその塩をそのために有効量にて含み、さらに医薬的に許容されるベヒクルまたは希釈剤を含む、医薬組成物を提供する。本発明の組成物は、下記の他の治療薬を有してもよく、例えば、通常の固体または液体ベヒクルまたは希釈剤、ならびに所望の投与経路に適する型の医薬用添加剤（例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、矯味矯臭剤等））を利用することで、製薬の分野にて周知の方法に従って、処方されてもよい。
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいは実施例に記載の化合物は、錠剤、カプセル、顆粒または散剤の形態のようないずれか適当な手段により、例えば経口的に；舌下的に；バッカル的に；皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内注射または注入技法（例えば、滅菌注射用水性または非水性溶液または懸濁液等）によるように非経口的に；吸入スプレーによるように経鼻的に；クリームまたは軟膏の形態のように局所的に；坐剤の形態のように経直腸的に；非毒性の医薬的に許容されるベヒクルまたは希釈剤を含む用量単位製剤にて、投与されてもよい。本発明の化合物は、例えば、即時放出または長期放出に適する形態にて投与されてもよい。即時放出または長期放出は、本発明の化合物を含む適当な医薬組成物の使用により達成されてもよく、あるいは特に長期放出の場合は、皮下用インプラントまたは浸透圧性ポンプなどの装置の使用により達成されてもよい。式（Ｉ）の化合物、あるいは実施例に記載の化合物が不整脈の予防または治療に投与される場合には、該化合物は正常な洞調律への化学的変換を達成するために投与されてもよく、あるいは所望により電気的除細動（electrical cardioconversion）と組み合わせて使用されてもよい。
経口投与用の典型的な組成物として、懸濁液（例えば、バルクを分け与えるための微結晶セルロース、沈殿防止剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および甘味剤または香料（当該分野にて知られている甘味剤または香料等）を含有してもよい）；および即放性錠剤（例えば、微結晶セルロース、リン酸ジカルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／または乳糖 および／または他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、および滑沢剤（当該分野にて知られているもの等）を含有してもよい）が挙げられる。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいは実施例に記載の化合物はまた、舌下および／またはバッカル投与により口腔を通して送達されてもよい。成型錠、圧縮錠または凍結乾燥錠は使用され得る典型的な形態である。典型的な組成物として、本発明の化合物を急速溶解希釈剤（マンニトール、乳糖、ショ糖および／またはシクロデキストリンなど）と一緒に処方した組成物が挙げられる。そのような製剤にはまた、セルロース（アビセル（登録商標））またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの高分子量賦形剤が含まれてもよい。かかる製剤はまた、粘膜接着を助けるための賦形剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸コポリマー（例えば、ガントレッツ（Gantrez））等）、および放出を調整するための試剤（例えば、ポリアクリル酸コポリマー（例えば、カルボポール（Carbopol）９３４）等）を含んでもよい。滑沢剤、流動促進剤、芳香剤、着色剤、および安定化剤も、製造および使用を容易にするために添加されてもよい。
経鼻用エアロゾルまたは吸入投与のための典型低な組成物として、例えば、ベンジルアルコールまたは他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティを増大するための吸収促進剤、および／または他の可溶化剤もしくは分散剤（当該分野にて知られるもの等）が挙げられる。
非経口投与用の典型的な組成物として、注射用溶液または懸濁液が挙げられ、それは、例えば、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒（マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンガー溶液、等張性塩化ナトリウム溶液等）、あるいは他の適当な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤（合成モノ−またはジ−グリセリド、および脂肪酸（オレイン酸を含む））を含んでもよい。
経直腸投与のための典型的な組成物として、例えば、適切な非刺激性賦形剤（常温で固体であるが、直腸腔で液化および／または溶解して薬物を放出する、カカオ脂、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコール等）を含有してもよい坐剤が挙げられる。
局所投与のための典型的な組成物は、プラスチベース（Plastibase）（ポリエチレンでゲル化された鉱油）などの局所用担体を含む。
本発明の化合物の有効量は、当業者であれば決定することができ、成人では典型的な投与量として、活性化合物が一日当たり約０.００１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇであり、これを単回投与で、または個別に分割された投与の形態で（１日当たり１ないし４回等で）投与されてもよい。どの特定の対象の具体的な用量レベルおよび投与頻度も変更可能であり、それは種々の因子（使用する具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用期間、対象の種類、年齢、体重、一般的な健康、性別および食餌、投与の様式および時間、排泄の割合、薬物の組み合わせ、および特定の病態の重篤度）に依存すると理解される。治療するのに好ましい対象として、上記した障害に罹患している動物が、最も好ましくはヒトなどの哺乳動物の種類、およびイヌ、ネコ等などの家庭内の動物が挙げられる。
本発明の化合物は、単独で、または相互に組み合わせて、および／または上記した障害または他の障害の治療に有用な他の適切な治療剤と組み合わせて利用されてもよく、その他の適切な治療剤として、他の抗不整脈薬（クラスＩ薬（例えば、プロパフェノン）、クラスＩＩ薬（例えば、カルバジオールおよびプロプラノロール）、クラスＩＩＩ薬（例えば、ソタロール、ドフェチリド、アミオダロン、アジミライドおよびイブチリド）、クラスＩＶ薬（例えば、ジルチアゼムおよびベラパミル）、５ＨＴアンタゴニスト（例えば、スラムセロド、セラリンおよびトロプセトロン）およびドロネダロン等）；カルシウムチャンネル遮断薬（Ｌ型およびＴ型の両方）（ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン、およびミベフラジル等）；シクロオキシゲナーゼ阻害剤（すなわち、ＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２阻害剤）（アスピリン、インドメタシン、イブプロフェン、ピロキシカム、ナプロキセン、セレブレックス（登録商標）、ビオックス（登録商標）およびＮＳＡＩＤ等）；抗血小板薬（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断薬（例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチドおよびチロフィバン）、Ｐ２Ｙ１２アンタゴニスト（例えば、クロピドグレル、カングレロール、チクロピジンおよびＣＳ−７４７）、Ｐ２Ｙ１アンタゴニスト、トロンボキサン受容体アンタゴニスト（例えば、イフェトロバン）、アスピリン、およびアスピリンを含むまたは含まないＰＤＥ−ＩＩＩ阻害剤（例えば、ジピリダモール）等）；利尿薬（クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロルサリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムトレネン、アミロライド、およびスピロノラクトン等）；降圧剤（アルファアドレナリン作動性遮断薬、ベータアドレナリン作動性遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿薬、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、ソフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、ＡＩＩアンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ＥＴアンタゴニスト（例えば、シタキシセンタン、アトルセンタン、および米国特許第５，６１２，３５９号および第６，０４３，２６５号に開示の化合物）、デュアルＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト（例えば、ＷＯ００／０１３８９に開示の化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤（デュアルＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）（例えば、オマパトリラトおよびゲモパトリラト）、硝酸塩、およびかかる降圧薬の組み合わせ等）；抗血栓薬／血栓溶解薬（組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）、組換えｔＰＡ、テネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、ラノテプラーゼ（ｎＰＡ）、第ＶＩＩａ因子阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤（アピキサバン等）、第ＸＩａ因子阻害剤、トロンビン阻害剤（例えば、ヒルジンおよびアルガトロバン）、ＰＡＩ−１阻害剤（すなわち、組織プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤の失活剤）、α２−抗プラスミン阻害剤、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化剤複合体、および動物または唾液腺プラスミノーゲンアクチベーター等）；抗凝血剤（ワルファリンおよびヘパリン等（未分画および低分子量ヘパリン（エノキサパリンおよびダルテパリン等）を含む）；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ＮＫ−１０４（別名：イタバスタチン、ニスバスタチンまたはニスバスタチン）およびＺＤ−４５２２（別名：ロスバスタチン、アタバスタチンまたはビサスタチン）等）；他のコレステロール／脂質低下薬（スクアレン合成酵素阻害剤、フィブラート、および胆汁酸金属イオン封鎖剤（例えば、ケストラン（登録商標））等）；抗増殖性薬（サイクロスポリンＡ、タキソール（登録商標）、ＦＫ５０６、およびアドリアマイシン等）；抗腫瘍薬（タキソール（登録商標）、アドリアマイシン、エポシロン、シスプラチンおよびカルボプラチン等）；抗糖尿病性薬（ビグアナイド（例えば、メトホルミン）、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）、インスリン、メグリチナイド（例えば、レパグリニド）、スルホニル尿素（例えば、グリメピリド、グリブリドおよびグリピジド）、ビグアナイド／グリブリドの併用薬（すなわち、グルコバンス（登録商標））、チオゾリジンジオン（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、ａｐ２阻害剤、およびＤＰ４阻害剤等）；甲状腺模倣薬（甲状腺受容体アンタゴニストを含む）（例えば、サイロトロピン、ポリチロイド、ＫＢ−１３００１５、およびドロネダロン）；鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト（スピロノラクトンおよびエピレリノン等）；成長ホルモン分泌促進物質；抗骨粗鬆症薬（例えば、アレンドロネートおよびラロキシフェン）；ホルモン補充治療薬（エストロゲン（プレマリン中結合型エストロゲンを含む）およびエストラジオール等）；抗うつ薬（ネファゾドンおよびセルトラリン等）；抗不安薬（ジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロン、およびヒドロキシジン・パモ酸塩等）；経口避妊薬；抗潰瘍および胃食道逆流症薬（ファモチジン、ラニチジン、およびオメプラゾール等）；抗肥満薬（オーリスタット等）；強心性配糖体（ジギタリスおよびウワバインを含む）；ホスホジエステラーゼ阻害剤（ＰＤＥＩＩＩ阻害剤（例えば、シロスタゾール）、およびＰＤＥＶ阻害剤（例えば、シルデナフィル）等）；タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；ステロイド系抗炎症薬（プレドニゾンおよびデキサメタゾン等）；および他の抗炎症薬（エンブレル（登録商標）等）が挙げられる。併用薬は一緒に処方することも、あるいは共投与するめの適切な投与量を提供するのにパッケージしたキットの形態とすることもできる。
上記した他の治療薬が、本発明の化合物と組み合わせて用いられる場合、該治療薬は、例えば、Physicians' Desk Reference（ＰＤＲ）に記載の用量で使用されてもよく、さもなければ当業者が決定してもよい。
特許および特許出願に限定されるものではないが、本明細書中に引用される刊行物および参考文献は、たとえ個々の各刊行物および参考文献が十分に記載されている場合に出典明示によりその明細書の一部とすると記載するとしても、その内容すべてを出典を明示することで本明細書に組み込まれるものとする。
本発明が特定の実施態様を強調して記載されるとしても、特定の化合物および方法における変形を用いてもよく、本発明が明細書に具体的に記載される以外の態様で実施されるものとすることは当業者に明らかである。従って、本発明は、添付する特許請求の範囲により限定される発明の精神および範囲内に含まれるすべての修飾を包含するものである。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2016516691
     ［式中：
    Ａは−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２、−ＣＨ（Ｒ２６）−Ｒ２、−（ＣＨ２）ｎ−１−Ｏ−Ｒ２、−（ＣＨ２）ｎ−１−ＮＲ２５−Ｒ２、−ＣＨ（Ｒ２６）−ＣＯ２−Ｒ２、または−（ＣＨ２）ｎ−１−ＮＲ２５−ＣＯ２−Ｒ２であり；
    Ｒ１またはＲ１ａの一方は１−２個の−ＯＨで置換されるＣ１−１０アルキル、ハロＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、ここでシクロアルキルは０−２個のＲ１３で置換されてもよく；あるいは
    Figure 2016516691
     であり、そのいずれも０−２個のＲ１３で置換されてもよく；
    Ｒ１またはＲ１ａの他方は水素、Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｓ−ＣＨ３、シアノ、またはハロであり；
    Ｒ２はフェニル、シクロペンチル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピリジノン、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、またはチアゾリルであり、そのいずれも０−２個のＲ２ａで置換され；
    Ｒ２ａは、各々独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロＣ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、４ないし１２員のヘテロアリール、４ないし１２員のヘテロサイクリル、４ないし１２員のヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１４、＝Ｏ、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１４ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＣＯ２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４ＣＯ２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４ＣＯＲ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４ＣＯＲ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４ＣＯＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４ＣＯ２Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４ＣＯＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（＝ＮＯＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１４ＯＲ１４、または−ＮＣＯＲ１４であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルは、０−２個のＲ１４ａで置換されてもよく、該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、炭素原子と、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とからなり；
    Ｒ３はフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ジヒドロピラニル、またはテトラヒドロピランであり、そのいずれも０−１個のＲ３ａで置換されてもよく；
    Ｒ３ａはハロ、ＣＮ、ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、またはモルホリニルであり；
    Ｒ１３は、各々独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロＣ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、４ないし１２員のヘテロアリール、４ないし１２員のヘテロサイクリル、４ないし１２員のヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１４、＝Ｏ、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１４ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＣＯ２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４ＣＯ２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４ＣＯＲ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４ＣＯＲ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４ＣＯＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４ＣＯ２Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４ＣＯＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（＝ＮＯＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１４ＯＲ１４、−ＮＣＯＲ１４、またはＯＲ１４であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルは０−２個のＲ１４ａで置換されてもよく、該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、炭素原子と、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とからなり；
    Ｒ１４は、各々、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、４ないし１２員のヘテロアリール、または４ないし１２員のヘテロサイクリルより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、０−３個のＲ１４ａで置換されてもよく、該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、炭素原子と、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とからなり；あるいは
    また、２個のＲ１４は、それらの結合する原子と一緒になって、環式環を形成し、ここで該環式環は０−１個のＲ１４ａで置換されてもよく、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を所望により有してもよく；
    Ｒ１４ａは、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−１０アルキル、ハロＣ１−１０アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、４ないし１２員のヘテロアリール、４ないし１２員のヘテロサイクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ２６、−ＣＯ２ＮＲ２４Ｒ２４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２５、＝Ｏ、−ＣＯＮＲ２４Ｒ２４、−ＣＯＲ２４、−ＳＯ２Ｒ２４、−ＮＲ２４Ｒ２４、−ＮＲ２４ＣＯ２Ｒ２４、−ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２４、またはＣ６−１０アリールＣ１−１０アルキルより独立して選択され、ここで該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、炭素原子と、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とからなり；
    Ｒ２４は、各々、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択され；
    Ｒ２５は、各々、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択され；
    Ｒ２６は、各々、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択され；
    ｍは０ないし４であり；
    ｎは０ないし４であり；および
    ｎ−１は２ないし４である］
    で示される化合物、またはその塩。
  2. Ｒ１またはＲ１ａの一方が、１−２個の−ＯＨで置換されるＣ１−１０アルキル、ハロＣ１−１０アルキル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは０−２個のＲ１３で置換されてもよく；あるいは
    Figure 2016516691
     であり、そのいずれも０−２個のＲ１３で置換されてもよい、ところの請求項１に記載の化合物またはその塩。
  3. Ｒ１３が、各々独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、４ないし１２員のヘテロアリール（該ヘテロアリールはテトラゾリルより選択される）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４ＣＯ２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４ＣＯ２ＮＲ１４ｂＲ１４ｂ、−ＮＲ１４ＣＯＲ１４、−ＮＲ１４ＣＯ２Ｒ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、または−ＮＲ１４Ｒ１４であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールは０−２個のＲ１４ａで置換されてもよく、該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、炭素原子と、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とからなり；
    Ｒ１４が、各々、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、およびフェニルは０−３個のＲ１４ａで置換されてもよく；あるいは
    また、２個のＲ１４ｂが、それらの結合する原子と一緒になって、環式環を形成し、ここで該環式環はモルホリニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、０−１個のＣ１−６アルキルで置換されてもよく；および
    Ｒ１４ａが、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、フェニル、またはＣ３−６シクロアルキルより独立して選択される、ところの請求項１−２に記載の化合物またはその塩。
  4. Ａが−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２、−ＣＨ（Ｒ２６）−Ｒ２、−（ＣＨ２）ｎ−１−Ｏ−Ｒ２、−（ＣＨ２）ｎ−１−ＮＲ２５−Ｒ２、−ＣＨ（Ｒ２６）−ＣＯ２−Ｒ２、または−（ＣＨ２）ｎ−１−ＮＲ２５−ＣＯ２−Ｒ２であり；
    Ｒ２がフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、またはピリジノンであり、そのいずれも０−２個のＲ２ａで置換され；および
    Ｒ２ａが、各々独立して Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、または６−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１４である、ところの請求項１−３に記載の化合物またはその塩。
  5. 式（Ｉａ）：
    Figure 2016516691
     で示される、ところの請求項１−４に記載の化合物またはその塩。
  6. Ｒ１が１−２個の−ＯＨで置換されるＣ１−１０アルキル、ハロＣ１−１０アルキル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは０−１個のＲ１３で置換されてもよく；あるいは
    Ｒ１が
    Figure 2016516691
     であり、そのいずれも０−２個のＲ１３で置換されてもよい、ところの請求項１−５に記載の化合物またはその塩。
  7. Ｒ１３が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、４ないし１２員のヘテロアリール（該ヘテロアリールはテトラゾリルより選択される）、−ＣＮ、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４ＣＯ２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４ＣＯ２ＮＲ１４ｂＲ１４ｂ、−ＮＲ１４ＣＯＲ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、または−ＮＲ１４Ｒ１４であり、ここで該アルキルおよびヘテロアリールは０−２個のＲ１４ａで置換されてもよく；
    Ｒ１４が、各々、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、およびフェニルは０−３個のＲ１４ａで置換されてもよく；あるいは
    ２個のＲ１４ｂが、それらの結合する原子と一緒になって、環式環を形成し、ここで該環式環はモルホリニルであり、０−１個のＣ１−６アルキルで置換されてもよく；および
    Ｒ１４ａが、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、フェニル、またはＣ３−６シクロアルキルより独立して選択される、ところの請求項１−６に記載の化合物。
  8. Ａが−（ＣＨ２）−Ｒ２であり；
    Ｒ２がフェニル、
    Figure 2016516691
     であり、そのいずれも０−１個のＲ２ａで置換され；および
    Ｒ２ａが、各々独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、またはＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１４である、ところの請求項１−７に記載の化合物またはその塩。
  9. Ｒ２４が、各々、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択され；
    Ｒ２５が、各々、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択され；および
    Ｒ２６が、各々、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択される、ところの請求項１−３に記載の化合物またはその塩。
  10. 実施例に記載の化合物より選択される化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは塩。
  11. 請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を治療上有効量にて含む医薬組成物。
  12. 少なくとも１つの別の治療薬をさらに含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 不整脈の治療方法であって、請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物をその治療を必要とする患者に有効量にて投与することを含む、方法。
  14. 心拍数の制御方法であって、請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物をその制御を必要とする患者に有効量にて投与することを含む、方法。
  15. ＩＫｕｒ関連症状の治療方法であって、請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物をその治療を必要とする患者に有効量にて投与することを含む、方法。
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