MX2007010991A - Agentes que modulan el canal de potasio y su uso medico. - Google Patents

Agentes que modulan el canal de potasio y su uso medico.

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Abstract

La presente invencion se refiere a nuevos agentes que modulan el canal de potasio, y su uso en la preparacion de composiciones farmaceuticas. Ademas, la invencion se dirige a composiciones farmaceuticas utiles para el tratamiento o alivio de enfermedades o trastornos asociados con la actividad de canales de potasio, en particular, enfermedades respiratorias, epilepsia, convulsiones, espasmos vasculares, espasmos de arteria coronaria, trastornos renales, enfermedad renal poliquistica, espasmos de vejiga, incontinencia urinaria, obstruccion de flujo de vejiga, sindrome de intestino irritable, disfuncion gastrointestinal, diarrea secretoria, isquemia, isquemia cerebral, enfermedad cardiaca isquemica, angina de pecho, enfermedad cardiaca coronaria, lesion cerebral traumatica, psicosis, esquizofrenia, ansiedad, depresion, trastornos de humor, demencia, deficit de atencion y memoria, enfermedad de Alzheimer, dismenorrea, narcolepsia, enfermedad de Reynaud, claudicacion intermitente, sindrome de Sjorgren, migrana, arritmia, hipertension, ataques de ausencia, distrofia muscular miotonica, xerostomia, diabetes tipo II, hiperinsulinemia, trabajo de parto prematuro, calvicie, cancer, supresion inmune o dolor.

Description

AGENTES QUE MODULAN EL CANAL DE POTASIO Y SU USO MEDICO CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a nuevos agentes que modulan el canal de potasio, y su uso en la preparación de composiciones farmacéuticas. Además, la invención se dirige a composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento o alivio de enfermedades o trastornos asociados con la actividad de canales de potasio, en particular, enfermedades respiratorias, epilepsia, convulsiones, ataques, ataques de ausencia, espasmos vasculares, espasmos de arteria coronaria, trastornos renales, enfermedad renal poliquistica, espasmos de vejiga, incontinencia urinaria, obstrucción de flujo de vejiga, disfunción eréctil, disfunción gastrointestinal, diarrea secretoria, isquemia, isquemia cerebral, enfermedad cardiaca isquémica, angina de pecho, enfermedad cardiaca coronaria, ataxia, lesión cerebral traumática, enfermedad de Parkinson, trastorno bipolar, psicosis, esquizofrenia, ansiedad, depresión, trastornos de humor, demencia, déficit de atención y memoria, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , dismenorrea, narcolepsia, enfermedad de Reynaud, claudicación intermitente, síndrome de Sjorgren, arritmia, hipertensión, distrofia muscular miotónica, espasticidad, xerostomía, diabetes tipo II, hiperinsulinemia, trabajo de parto prematuro, calvicie, REF. : 183421 cáncer, síndrome del intestino irritable, supresión inmune, migraña o dolor.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los canales iónicos son proteínas de la transmembrana, las cuales catalizan el transporte de iones inorgánicos a través de membranas celulares. Los canales iónicos participan en procesos tan diversos como la generación y programación de potenciales de acción, transmisiones sinápticas, secreción de hormonas, contracción del músculo, etc. Todas las células de mamífero expresan canales de potasio (K+) en sus membranas celulares, y los canales juegan un papel dominante en la regulación del potencial de la membrana. En células del nervio y músculo, estas regulan la frecuencia y forma del potencial de acción, la liberación de neurotransmisores, y el grado de bronco y vasodilatación. A partir de un punto de vista molecular, los canales de K+ representan el más amplio y más diverso grupo de canales iónicos. Para una visión general, pueden ser divididos en cinco grande familias: canales K+ activados con voltaje (Kv) , canales K+ relacionados a QT (KvLQT) , rectificadores hacia dentro (K?R) , canales K+ de dos poros (KTP) y canales K+ activados con calcio (Kca) . El último grupo, los canales K+ activados por Ca2+, consisten de tres subtipos bien definidos: canales SK, canales IK y canales BK. SK, IK y BK se refieren a la conductancia de canal único (canal K de conductancia intermediaria, pequeño y grande) . Los canales SK, IK y BK exhiben diferencias en, por ejemplo, sensibilidad a voltaje y calcio, farmacología, distribución y función. Los canales SK están presentes en muchas neuronas centrales y ganglios, en donde su función primaria es hiperpolarizar células nerviosas después de uno o varios potenciales de acción, para prevenir que ocurran trayectos largos de actividad epileptogénica . Los canales de SK están también presentes en varias células periféricas, que incluyen músculo esquelético, células glandulares, células hepáticas y linfocitos T. La trascendencia de los canales SK en músculo esquelético normal no es clara, pero su número es significantemente incrementado en el músculo desnervado, y el número grande de canales de SK en el músculo de pacientes con distrofia muscular miotónica, que sugiere un papel en la patogénesis de la enfermedad. Estudios indican que los canales de K+ pueden ser un objetivo terapéutico en el tratamiento de un número de enfermedades, que incluyen asma, fibrosis cistica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y rinorrea, convulsiones, espasmos vasculares, espasmos de la arteria coronaria, trastornos renales, enfermedad renal poliquistica, espasmos de vejiga, incontinencia urinaria, obstrucción de flujo de vejiga, síndrome del intestino irritable, disfunción gastrointestinal, diarrea secretoria, isquemia, isquemia cerebral, enfermedad cardiaca isquémica, angina de pecho, enfermedad cardiaca coronaria, lesión cerebral traumática, psicosis, ansiedad, depresión, demencia, déficit de atención y memoria, enfermedad de Alzheimer, dismenorrea, narcolepsia, enfermedad de Reynaud, claudicación intermitente, síndrome de Sjorgren, migraña, arritmia, hipertensión, ataque de ausencia, distrofia muscular miotónica, xerostomia, diabetes tipo II, hiperinsulinemia, trabajo de parto prematuro, calvicie, cáncer e inmunosupresión.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención reside en la provisión de nuevos compuestos químicos, capaces de modular selectivamente canales de SK, o subtipos de canales de SK. Además, la invención se dirige a composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento o alivio de enfermedades o trastornos asociados con la actividad de canales de potasio, que incluye enfermedades o condiciones como, enfermedades respiratorias, epilepsia, convulsiones, ataques, ataques de ausencia, espasmos vasculares, espasmos de arteria coronaria, trastornos renales, enfermedad renal poliquistica, espasmos de vejiga, incontinencia urinaria, obstrucción de flujo de vejiga, disfunción eréctil, disfunción gastrointestinal, diarrea secretoria, isquemia, isquemia cerebral, enfermedad cardiaca isquémica, angina de pecho, enfermedad cardiaca coronaria, ataxia, lesión cerebral traumática, enfermedad de Parkinson, trastorno bipolar, psicosis, esquizofrenia, ansiedad, depresión, trastornos de humor, demencia, déficit de atención y memoria, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , dismenorrea, narcolepsia, enfermedad de Reynaud, claudicación intermitente, síndrome de Sjorgren, arritmia, hipertensión, distrofia muscular miotónica, espasticidad, xerostomia, diabetes tipo II, hiperinsulinemia, trabajo de parto prematuro, calvicie, cáncer, síndrome del intestino irritable, supresión inmune, migraña o dolor. Por consiguiente, en su primer aspecto, la invención proporciona nuevos derivados de pirazolil-quinazolina de Fórmula I: un isómero o una mezcla de sus isómeros, un N-óxido del mismo, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde n es O, 1, 2 ó 3; X representa O, S o NR' ; en donde R' representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo; o, cuando n es 0 y X es NR' , R' junto con Y y junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclico, en el cual, el anillo heterociclico puede ser opcionalmente sustituido con alquilo o fenilo; Y representa un grupo alquilo, amino-alquilo, alquil-amino, alquil-amino-alquilo, hidroxi-alquilo, alcoxialquilo, alquenilo, o monociclico o policiclico, carbocíclico o heterocíclico, en el cual, los grupos carbocíclico o heterocíclico, pueden ser opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, amino-alquilo, alquil-amino, alquil-amino-alquilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, metilendioxi, fenilo y morfolinilo; o, cuando n es 0 y X es NR' , Y junto con R' y junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclico, en el cual, el anillo heterocíclico puede opcionalmente, ser sustituido con alquilo o fenilo; y R1, R2 y R3 independientemente entre sí, representan hidrógeno, alquilo, amino-alquilo, alquil-amino, alqui-amino- alquilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, alcoxi-carboni lo , ciano, nitro y amino. En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto químico de la invención . En aspectos adicionales, la invención se refiere al uso de un compuesto químico de la invención, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o alivio de enfermedades o trastornos asociados con la actividad de canales de potasio, y a un método de tratamiento o alivio de trastornos o condiciones receptivas a la modulación de canales de potasio. Agentes de Modulación de Canales de Potasio En su primer aspecto, la invención proporciona nuevos derivados de pirazolil-quinazolina representados por la Fórmula I un isómero o una mezcla de sus isómeros, un N-óxido del mismo, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde n es O, 1, 2 ó 3 ; X representa 0, S o NR' ; en donde R' representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo; o, cuando n es 0 y X es NR' , R' junto con Y y junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico, en el cual, el anillo heterocíclico puede ser opcionalmente sustituido con alquilo o fenilo; Y representa un grupo alquilo, amino-alquilo, alquil-amino, alquil-amino-alquilo, hidroxi-alquilo, alcoxialquilo, alquenilo, o monociclico o policiclico, carbocíclico o heterocíclico, en el cual, los grupos carbocíclico o heterocíclico, pueden ser opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, amino-alquilo, alquil-amino, alquil-amino-alquilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, metilendioxi, fenilo y morfolinilo; o, cuando n es 0 y X es NR' , Y junto con R' y junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico, en el cual, el anillo heterocíclico puede opcionalmente, ser sustituido con alquilo o fenilo; y R1, R2 y R3 independientemente entre sí, representan hidrógeno, alquilo, amino-alquilo, alquil-amino, alqui-amino-alquilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, alcoxi-carbonilo, ciano, nitro y amino. En una modalidad preferida, el derivado de pirazolil-quinazolina de la invención, es un compuesto de Fórmula I, en donde n es 0, 1, 2 ó 3. En una modalidad más preferida, n es 0, 1 ó 2. En una modalidad aún más preferida, n es 0 ó 1. En una modalidad mayormente preferida, n es 0. En otra modalidad preferida, el derivado pirazolil-quinazolina de la invención, es un compuesto de Fórmula I, en donde X representa O, S u NR' ; en donde R' representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo; o, cuando n es 0 y X es NR' , R' junto con Y y junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico, en el cual, el anillo heterocíclico puede ser opcionalmente sustituido con alquilo o fenilo. En una modalidad más preferida, X representa NR' ; en donde R' representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo. En una modalidad aún más preferida, X representa NR' ; en donde R' representa hidrógeno o alquilo.
En una modalidad todavia más preferida, X representa NR' ; en donde R' representa hidrógeno, metilo, etilo o propilo. En una modalidad aún más preferida, X representa NH. En otra modalidad preferida, n es 0; X representa NR' ; y R' junto con Y y junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico, en el cual, el anillo heterocíclico puede opcionalmente, ser sustituido con alquilo o fenilo. En una modalidad más preferida, n es 0; X representa NR' ; y R' junto con Y y junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo. En una modalidad aún preferida, n es 0; X representa NR' ; y R' junto con Y y junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo piperidinilo. En una tercera modalidad preferida, el derivado de pirazolil-quinazolina de la invención, es un compuesto de Fórmula I, en donde Y representa un grupo alquilo, aminoalquilo, alquil-amino, alquil-amino-alquilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, alquenilo o monocíclico o policíclico, carbocíclico o heterocíclico, en el cual, los grupos carbociclico o heterocíclico, pueden ser opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, amino-alquilo, alquilamino, alquil-amino-alquilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, metilendioxi, fenilo y morfolinilo; o, cuando n es 0 y X es NR' ; Y junto con R' y junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico, en el cual, el anillo heterocíclico puede opcionalmente, ser sustituido con alquilo o fenilo. En una modalidad más preferida, Y representa alquilo, alquenilo o cicloalquilo. En una modalidad aún más preferida, Y representa metilo, etilo, propilo, butilo, pentil alilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. En una modalidad todavía más preferida, Y representa etilo, alilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo o ciclooctilo. En una modalidad aún más preferida, Y representa cicloalquilo, opcionalmente sustituido con alquilo. En una modalidad aún adicionalmente preferida, Y representa ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo, opcionalmente sustituido con alquilo. En una modalidad todavía adicionalmente preferida, Y representa ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo, opcionalmente sustituido con metilo o terc-butilo. En una modalidad todavía además preferida, Y representa ciciohexilo sustituido con alquilo. En una modalidad todavia adicionalmente preferida, Y representa ciciohexilo sustituido con metilo o terc-butilo. En otra modalidad preferida, Y representa un grupo monocíclico o policíclico carbocíclico, seleccionado de fenilo, naftilo, ó 1 , 2 , 3, -tetrahidro-naftilo; o un grupo heterociclico monocíclico o policíclico, seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, furanilo, tienilo y pirronicen el cual, los grupos fenilo, naftilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, furanilo, tienilo y pirrolilo, pueden ser opcionalmente sustituidos una o dos veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, amino-alquilo, alquil-amino, alquil-amino-alquilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, ciano, nitro y amino. En una modalidad más preferida, Y representa fenilo, naftilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, furanilo, tienilo o pirrolilo; en el cual, los grupos fenilo, naftilo, 1, 2, 3, -tetrahidro-naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, furanilo, tienilo y pirrolilo, pueden ser opcionalmente sustituidos una o dos veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, amino-alquilo, alquil-amino, alquil-amino-alquilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, ciano, nitro, y amino. En una modalidad aún más preferida, Y representa fenilo, naft-1-ilo, naft-2-ilo, 1, 2, 3, -tetrahidro-naft-1-ilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-naft-2-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-4-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tien-1-ilo, tien-2-ilo, pirrol-1-ilo ó pirrol-2-ilo; en el cual, los grupos fenilo, naftilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftil-pirrolidinilo, piperidinilo, furanilo, tienilo y pirrolilo, pueden ser opcionalmente sustituidos una o dos veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, amino-alquílo, alquil-amino, alquil-amino-alquilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, ciano, nitro y amino. En una modalidad todavía más preferida, los grupos fenilo, naftilo, 1, 2 , 3, -tetrahidro-naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, furanilo, tienilo y pirrolilo, pueden opcionalmente, ser sustituidos una o dos veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi. En una modalidad aún más preferida, los grupos fenilo, naftilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, furanilo, tienilo y pirrolilo, pueden opcionalmente, ser sustituidos una o dos veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, cloro, fluoro, bromo, trifluorometilo, metoxi o etoxi . En una modalidad adicionalmente preferida, Y representa un grupo carbociclico monocíclico o policíclico, seleccionado de grupos fenilo, naftilo, 1, 2, 3, -tetrahidro-naftilo e indanilo, en el cual, los grupos carbociclicos pueden opcionalmente, ser sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, amino-alquilo, alquil-amino, alquil-amino-alquilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, metilendioxi, fenilo y morfolinilo . En una modalidad todavía adicionalmente preferida, Y representa fenilo, naftilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftilo e indanilo, en el cual, los grupos carbocíclicos pueden opcionalmente, ser sustituidos una o dos veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, metilendioxi, fenilo y morfolinilo. En una modalidad todavía adicionalmente preferida, Y representa fenilo, naftilo, 1, 2 , 3, 4-tetrahidro-naftilo e indanilo, en el cual, los grupos carbocíclicos pueden ser opcionalmente sustituidos una o dos veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de metilo, terc-butilo, fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, metoxi, metilendioxi, fenilo y morfolinilo. En una modalidad todavía adicionalmente preferida, Y representa fenilo, opcionalmente sustituido una o dos veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de metilo, terc-butilo, fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, metoxi, metilendioxi, fenilo y morfolinilo. En una modalidad todavia adicionalmente preferida, Y representa fenilo, opcionalmente sustituido con alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, metilendioxi, fenilo o morfolinilo. En una modalidad todavía adicionalmente preferida, Y representa fenilo, opcionalmente sustituido con metilo, terc-butilo, fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, metoxi, metilendioxi, fenilo o morfolinilo. En una modalidad todavía adicionalmente preferida, Y representa un grupo heterocíclico, en el cual, los grupos carbocíclicos o heterocíclicos, pueden ser opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, amino-alquilo, alquil-amino, alquil-amino-alquilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, ciano, nitro, amino. En una modalidad todavía adicionalmente preferida, la modalidad Y representa tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, indolilo o quinolinilo. En una modalidad más preferida, Y representa tetrahidropiranilo, piridinilo, indolilo o quinolinilo. En una cuarta modalidad preferida, el derivado de pirazolil-quinazolina de la invención, es un compuesto de Fórmula I, en donde R1, R2 y R3 independientemente entre sí, representan hidrógeno, alquilo, amino-alquilo, alquil-amino, alquil-amino-alquilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, alcoxi-carbonilo, ciano, nitro y amino. En una quinta modalidad preferida, el derivado de pirazolil-quinazolina de la invención, es un compuesto de Fórmula I, en donde R1, R2 y R3 independientemente entre sí, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, alcoxi-carbonilo, ciano, nitro o amino. En una modalidad más preferida, R1, R2 y R3 independientemente entre sí, representan alquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo. En una modalidad aún más preferida, R1, R2 y R3 independientemente entre sí, representan hidrógeno o alquilo. En una modalidad todavía más preferida, R1, R2 y R3, independientemente entre sí, representan metilo, etilo o propilo. En una modalidad aún más preferida, R1 y R2 independientemente entre sí, representan hidrógeno o alquilo; y R3 representa hidrógeno. En una modalidad adicionalmente preferida, R1 y R2 independientemente entre sí, representan alquilo; y R3 representa hidrógeno. En una modalidad todavía adicionalmente preferida, R1 y R2 representan metilo o isopropilo; y R3 representa hidrógeno. En una modalidad todavía adicionalmente preferida, R1 y R2 representan metilo; y R3 representa hidrógeno. En una modalidad todavía adicionalmente preferida, R1 y R2 representan isopropilo; y R3 representa hidrógeno. En una modalidad todavía adicionalmente preferida, R1 representa metilo; y R2 y R3 representa hidrógeno. En una modalidad todavia adicionalmente preferida, R1, R2 y R3 representa hidrógeno. En una sexta modalidad preferida, el derivado de pirazolil-quinazolina de la invención, es un compuesto de Fórmula I, en donde n es 0; X representa O, S u NR' ; en donde R' representa hidrógeno, metilo, etilo o propilo; Y representa alquilo, alquenilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo; R1 y R2 representan metilo o isopropilo; y R3 representa hidrógeno. En una modalidad más preferida, n es 0; X representa NH; Y representa alquilo, alquenilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, naftilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftil indanilo, tetrahidropiranilo, piridinilo, indolilo o quinolinilo; R1 y R2 representan metilo o isopropilo; y R3 representa hidrógeno. En una séptima modalidad preferida, el derivado de pirazolil-quinazolina de la invención, es un compuesto de Fórmula I, en donde n es 0; X representa NR' ; en donde R' representa hidrógeno, metilo, etilo o propilo; Y representa alquilo (etilo, propilo, butilo) , cicloalquilo (ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclooctilo) , cicloalquil-alquilo o alquenilo (alilo) , piperidinilo o fenilo, en el cual, el fenilo puede ser opcionalmente sustituido una o dos veces con halo o trifluorometilo; y R1, R2 y R3 independientemente entre sí, representan metilo, etilo o propilo. En una octava modalidad preferida, el derivado de pirazolil-quinazolina de la invención, es un compuesto de Fórmula I, en donde n es 0 ó 1; X representa NH; Y representa fenilo, opcionalmente sustituido una o dos veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, metilendioxi, fenilo y morfolinilo; R1 y R2 representan metilo o isopropilo; y R3 representa hidrógeno. En una modalidad más preferida, n es 0; X representa NH; Y representa fenilo, opcionalmente sustituido una o dos veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, metilendioxi, fenilo y morfolinilo; R1 y R2 representan metilo o isopropilo; y R3 representa hidrógeno. En una modalidad aún más preferida n es 1; X representa NH; Y representa fenilo, opcionalmente sustituido una o dos veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, metilendioxi, fenilo y morfilinilo; R1 y R2 representa metilo o isopropilo; y R3 representa hidrógeno. En una modalidad todavía más preferida n es 1; X representa NH; Y representa fenilo, opcionalmente sustituido una o dos veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo o haloalquilo; R1 y R2 representa metilo; y R3 representa hidrógeno. En una novena modalidad preferida, el derivado de pirazolil-quinazolina de la invención es un compuesto de Fórmula I, en donde n es 0; X representa NR' ; R' junto con Y y junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo pirrolidinilo o piperidinilo; y R1, R2 y R3, independientemente entre sí, representan metilo, etilo o propilo . En una décima modalidad preferida, el derivado de pirazolil-quinazolina de la invención es un compuesto de Fórmula I, en donde n es 0; X representa NR' ; y R' junto con Y y junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo; R1 y R2 independientemente entre sí, representan metilo, etilo o propilo; y R3 representa hidrógeno. En una onceava modalidad preferida, el derivado de pirazolil-quinazolina de la invención es un compuesto de Fórmula I, en donde n es 1; y X representa NR' ; en donde R' representa hidrógeno, metilo, etilo o propilo; Y representa furanilo, tienilo o fenilo, en el cual fenilo puede ser opcionalmente sustituido una o dos veces con halo o trifluorometilo; y R1, R2 y R3, independientemente entre sí, representan metilo, etilo o propilo. En una modalidad más preferida el derivado de pirazolil-quinazolina de la invención es: [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -propilamina; [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -etilamina; [2- (3, 5- Dimetil-pira zol- 1-il) -quinazolin-4-il]- dietil-amina; Butil- [2- (3, 5-dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -amina; Alil- [2- (3, 5-dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -amina; Ciclopropil- [2- (3, 5-dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -amina; Ciclopentil- [2- (3, 5-dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -amina; Ciciohexil- [2- (3, 5-dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -amina; Cicloheptil- [2- (3, 5-dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -amina; Ciclooctil- [2- (3, 5-dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -amina; 2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -4-piperidin-l-il-quinazolina; [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -piperidin-4 -i1-amina; Bencil- [2- (3, 5-dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -amina; (4-Cloro-bencil) - [2- (3, 5-dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -amina; (3, 4-Difluoro-bencil) - [2- (3, 5-dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -amina; [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -furan-2-ilmetil-amina; [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -tiofen-2-ilmetil-amina; [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -fenil-amina; ( 4-Cloro-fenil) - [2- (3, 5-dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -amina; (3-Cloro-fenil) - [2- (3, 5-dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -amina; (2-Cloro-fenil) - [2- (3, 5-dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -amina; (3, 4-Dicloro-fenil) - [2- (3, 5-dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -amina; (4-Bromo-fenil) - [2- (3, 5-dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -amina; [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] - (3-trifluorometil-fenil ) -amina; [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] - (3-metoxi-fenil) -amina; [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -p-tolil-amina; [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-1-il) -qui azolin-4-il] -m- tolil-amina; [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -o-tolil-amina; [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-1-il) -quinazolin-4-il] -naftalen-2-il-amina; [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -(1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-1-il) -amina; [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] - (2-pirrolidin-1-il-etil) -amina; Ciciohexil- [2- (3-metil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -amina; S- [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il ] - (S) -1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il-amina; [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] - (1-etil-propil) -amina; [2- (3, 5-Diisopropil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] - (4-metil-ciclohexil) -amina; [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -piridin-2-il-amina; [2- (3, 5-Dimeti1-pirazol-1-il) -quinazolin-4-il] - (4-metil-ciclohexil) -amina; (4-terc-Butil-ciclohexil) - [2- (3, 5-dimetil-pirazol-1-il) -quinazolin-4-il] -amina; [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-1-il) -quinazolin-4-il] - ( tetrahidro-piran-4-íl) -amina; Ciciohexil- [2- (3, 5-diisopropil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -amina; [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -indan-2-il-amina; Benzo [1,3] dioxol-5-il- [2- (3, 5-dimetil-pirazol-1-il) -quinazolin-4-il] -amina; (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) - [2- (3, 5-dimetil-pirazol-1-il) -quinazolin-4-il] -amina; [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-1-il) -quinazolin-4-il]-(4-morfolin-4-il-fenil) -amina; [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -quinolin-8-il-amina; [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il]-(4-iodo-fenil) -amina; Bifenil-4-il- [2- (3, 5-dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -amina; [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l -il) -quinazolin-4-il] - (1-H-indol-7-il) -amina; ó Ciciohexil- (2-pirazol-l-il-quinazolin-4-il) -amina; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Cualquier combinación de dos o más de las modalidades descritas en este documento, está considerada dentro del alcance de la presente invención.
Definición de Sustituyentes En el contexto de esta invención, halo representa fluoro, cloro, bromo o yodo. De este modo, un grupo trihalometilo representa por ejemplo, un grupo trifluorometilo, un grupo triclorometilo y grupos metilo trihalo-sustituidos similares. En el contexto de esta invención, un grupo haloalquilo designa un grupo alquilo como se define en este documento, en el cual, el grupo alquilo es sutituido una o más veces con halo. Los grupos haloalquilo preferidos de la invención incluyen, trihalometilo, preferiblemente, trifluorometilo. En el contexto de esta invención, un grupo alquilo designa una cadena hidrocarburo lineal o ramificada, saturada univalente. La cadena de hidrocarburo preferiblemente contiene de uno a dieciocho átomos de carbono (alquilo Ci-iß) i^ás preferido de uno a seis átomos de carbono (alquilo C?-6; alquilo inferior) , que incluye pentilo, isopentilo, neopentilo, pentilo terciario, hexilo e isohexilo. En una modalidad preferida, alquilo representa un grupo alquilo CJ-C4 , que incluye, butilo, isobutilo, butilo secundario y butilo terciario. En una modalidad preferida de esta invención, alquilo representa un grupo alquilo C?~3, el cual puede en particular, ser metilo etilo, propilo o isopropilo.
En el contexto de esta invención, un grupo alquenilo designa una cadena de carbono que contiene uno o más enlaces dobles, que incluyen, di-enos, tri-enos y polienos. En una modalidad preferida, el grupo alquenilo de la invención comprende, de dos a ocho átomos de carbono (alquenilo C2-8) , más preferidos de dos a seis átomos de carbono (alquenilo C2-6) , que incluye al menos, un enlace doble. En una modalidad más preferida, el grupo alquenilo de la invención es etenilo; 1 ó 2-propenilo; 1, 2, ó 3-butenilo ó 1, 3-butenilo; 1, 2, 3, 4, ó 5-hexenilo ó 1,3-hexenilo ó 1, 3, 5-hexenilo; 1, 2, 3, 4, 5, 6, ó 7-octenilo, ó 1,3-octenilo, ó 1, 3, 5-octenilo ó 1, 3, 5, 7-octenilo. En el contexto de esta invención, un grupo cicloalquilo designa un grupo alquilo cíclico, preferiblemente, que contiene de tres a diez átomos de carbono (cicloalquilo C3~?o) , preferiblemente de tres a ocho átomos de carbono (cicloalquilo C3~s) , que incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. En el contexto de esta invención, un grupo cicloalquil-alquilo designa un grupo cicloalquilo como se define anteriormente, en el cual, un grupo cicloalquilo es sustituido en un grupo alquilo, tal como se define anteriormente. Ejemplos de grupos cicloalquil-alquilo preferidos de la invención incluyen, ciclopropilmetilo y ciclopropiletilo. En el contexto de esta invención, un grupo alcoxi designa un grupo "alquilo-O-", en donde alquilo es como se define anteriormente. En el contexto de esta invención, un grupo haloalcoxi designa un grupo alcoxi como se define en este documento, en el cual, el grupo alcoxi es sutituido una o más veces con halo. Grupos haloalcoxi preferidos de la invención incluyen, trihalometoxi, preferiblemente, trifluorometoxi. En el contexto de esta invención, un grupo amino puede ser un grupo amino primario (-NH2) , secundario (-NH-alquilo) , o terciario (-N (alquilo) 2) , es decir, puede ser sustituido una o dos veces con un grupo alquilo como se define anteriormente. En el contexto de esta invención, un grupo carboxíclico mono o poli-cíclico designa un grupo hidrocarburo mono o policíclico en el cual, el grupo puede ser en particular, un grupo hidrocarburo aromático, es decir, un grupo arilo mono o policíclico, o un grupo hidrocarburo saturado, o un grupo hidrocarburo parcialmente saturado. El grupo poli-carbocíclico preferido son los grupos carbocíclicos bicíclicos. En el contexto de esta invención, un grupo carbocíclico monocíclico o policíclico, designa un grupo hidrocarburo monocíclico o policíclico. Ejemplos de grupos carbocíclico preferidos de la invención incluyen, cicloalquilo, fenilo, naftilo, indenilo, azulenilo, antracenilo y fluorenilo. Los grupos carbocíclicos más preferidos de la invención incluyen fenilo, naftilo y 1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftilo. En el contexto de esta invención un grupo heterocíclico monocíclico o policíclico designa un grupo mono o policíclcio, en el cual el grupo mantiene uno o más heteroátomos en su estructura del anillo. Heteroátomos preferidos incluyen nitrógeno (N) , oxígeno (0) , y azufre (S) . Una o más de las estructuras del anillo pueden en particular, ser aromáticas (es decir, un heteroarilo) , saturado o parcialmente saturado. Grupos monocíclicos heterocíclicos preferidos de la invención incluyen grupos monocíclicos heterocíclicos de 5 y 6 elementos. Grupos poli-heterocíclicos preferidos de la invención son los grupos heterocíclicos bicíclicos . Ejemplos de grupos monocíclicos heterocíclicos preferidos de la invención incluyen pirrolidinilo, en particular, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo y pirrolidin-3-ilo; piperidinilo, en particular, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo y piperidin-4-ilo; furanilo, en particular furan-2-ilo y furan-3-ilo; tienilo, en particular, tien-2-ilo y tien-3-ilo; y pirrolilo, en particular, pirrol-1-ilo, pirrol-2-ilo y pirrol-3-ilo .
Isómeros Se apreciará por aquellos expertos en la técnica, que los compuestos de la presente invención pueden existir en formas, que incluyen enantiómeros, diastereómeros, así como también isómeros geométricos (isómeros cis-trans) . La invención incluye todos los isómeros y cualquiera de las mezclas de los mismos que incluyen mezclas racémicas. Las formas racémicas pueden ser resueltas en los antípodos ópticos por métodos y técnicas conocidas. Una forma de separar los compuestos enantioméricas (que incluyen intermediarios enantioméricos), es por el uso de una amina ópticamente activas y liberar la sal resuelta diastereomérica, por tratamiento con un ácido. Otro método por resolver racematos en los antípodos ópticos se basa en la cromatografía en una matriz activa óptica. Los compuestos racémicos de la presente invención pueden de este modo, ser resueltos en sus antípodos ópticos, por ejemplo, por cristalización fraccional de sales D ó L (tartratos, mandelatos o canforsulfonato) por ejemplo. Los compuestos químicos de la presente invención, pueden también ser resueltos por la formación de amidas diasteroméricas por reacción de los compuestos químicos de la presente invención con un ácido carboxílico activado ópticamente activo, tal como aquel derivado de (+) ó (-) fenilalanina, ( +) ó (-) fenilglicina, ( +) ó (-) ácido canfánico o por la formación de carbamatos diastereoméricos por reacción del compuesto químico de la presente invención con un cloroformiato ópticamente activo o similares. Métodos adicionales para la resolución de los isómeros ópticos se conocen en la técnica. Tales métodos incluyen aquellos descritos por Jaques J. Collet A, & Wilen S en "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", Joh Wiley and Sons, New York (1981) .' Compuestos ópticos activos pueden también ser preparados de materiales o intermediarios de partida activos ópticos .
Sales Farmacéuticamente Aceptables El compuesto químico de la invención puede ser proporcionado en cualquier forma adecuada para la administración propuesta. Las formas adecuadas incluyen sales y formas de pre o pro-fármacos farmacéuticamente (es decir, fisiológicamente) aceptables del compuesto químico de la invención . Ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, las sales de adición de ácido orgánico e inorgánico no tóxicas, tales como clorhidrato derivado de ácido clorhídrico, bromhidrato derivado de ácido bromhídrico, nitrato derivado de ácido nítrico, perclorato derivado de ácido perclórico, fosfato derivado de ácido fosfórico, sulfato derivado de ácido sulfúrico, formiato derivado de ácido fórmico, acetato derivado de ácido acético, aconato derivado de ácido aconítico, ascorbato derivado de ácido ascórbico, bencensulfonato derivado de ácido bencensulfónico, benzoato derivado de ácido benzoico, cinamato derivado de ácido cinámico, citrato derivado de ácido cítrico, embonato derivado de ácido embónico, enantato derivado de ácido enántico, fumarato derivado de ácido fumárico, glutamato derivado de ácido glutámico, glicolato derivado de ácido glicólico, lactato derivado de ácido láctico, maleato derivado de ácido maleico, malonato derivado de ácido malónico, mandelato derivado de ácido mandélico, metansulfonato derivado de ácido metansulfónico, naftalen-2-sulfonato derivado de ácido naftalen-2-sulfónico, ftalato derivado de ácido ftálico, derivado salicilato de ácido salicílico, sorbato derivado de ácido sórbico, estearato derivado de ácido esteárico, derivado succinato derivado de ácido succínico, tartrato derivado de ácido tartárico, toluen-p-sulfonato derivado de ácido p-toluen sulfónico y similares. Tales sales pueden ser formadas por procedimientos bien conocidos y descritos en la técnica. Otros ácidos tales como ácido oxálico, los cuales pueden no ser considerados farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en la preparación de sales empleadas como intermediarios en la obtención de un compuesto químico de la invención y su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Sales metálicas de un compuesto químico de la invención incluyen, sales de metales alquilo tales como la sal de sodio de un compuesto químico de la invención que contiene un grupo carboxi. En el contexto de esta invención las "sales de onio" de compuestos que contienen N, también están contempladas como sales farmacéuticamente aceptables. Las "sales de onio" preferidas incluyen las sales de alquil-onio, la sales de cicloalquil-onio y sales de cicloalquilalquil-onio . El compuesto químico de la invención puede ser proporcionado en formas disolubles o indisolubles, junto con un solvente farmacéuticamente aceptable, tal como agua, etanol y similares. Las formas disolubles pueden también incluir formas hidratadas tales como monohidrato, dihidrato, hemihidrato, trihidrato, tetrahidrato, y similares. En general, las formas disolubles son consideradas equivalentes a las formas indisolubles para los propósitos de esta invención .
Métodos de Preparación Los compuestos químicos de la invención, pueden ser preparados por métodos convencionales de síntesis química, por ejemplo, aquellos descritos en los ejemplos de trabajo. Los materiales de partida para los procesos descritos en la presente solicitud son conocidos o pueden ser fácilmente preparados por métodos convencionales a partir de químicos comercialmente disponibles. Los productos finales de las reacciones descritas en este documento, pueden ser aislados por técnicas convencionales, por ejemplo, por extracción, cristalización, destilación, cromatografía, etc.
Actividad Biológica Los compuestos químicos de la invención, han sido sometidos a experimentos in vi tro y se encuentran particularmente empleados como agentes de modulación de canal de potasio. Más particularmente, los compuestos de la invención son capaces de modular selectivamente canales de SKI, SK2 y/o SK3. Por lo tanto, en otro aspecto, la invención se refiere al uso de un compuesto químico de la invención para la manufactura de medicamentos, en el cual, el medicamento puede ser empleado para el tratamiento o alivio de una enfermedad o un trastorno asociado con la actividad de canales de potasio, en particular, canales de SK, más particularmente, canales SKI, SK2 y/o SK3.
En una modalidad preferida, la enfermedad o un trastorno asociado con la actividad de canales de potasio, es una enfermedades respiratorias, epilepsia, convulsiones, ataques, ataques de ausencia, espasmos vasculares, espasmos de arteria coronaria, trastornos renales, enfermedad renal poliquística, espasmos de vejiga, incontinencia urinaria, obstrucción de flujo de vejiga, disfunción eréctil, disfunción gastrointestinal, diarrea secretoria, isquemia, isquemia cerebral, enfermedad cardiaca isquémica, angina de pecho, enfermedad cardiaca coronaria, ataxia, lesión cerebral traumática, enfermedad de Parkinson, trastorno bipolar, psicosis, esquizofrenia, ansiedad, depresión, trastornos de humor, demencia, déficit de atención y memoria, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , dismenorrea, narcolepsia, enfermedad de Reynaud, claudicación intermitente, síndrome de Sjorgren, arritmia, hipertensión, distrofia muscular miotónica, espasticidad, xerostomía, diabetes tipo II, hiperinsulinemia, trabajo de parto prematuro, calvicie, cáncer, síndrome del intestino irritable, supresión inmune, migraña o dolor. En una modalidad más preferida, la enfermedad o un trastorno asociado con la actividad de canales de potasio es una enfermedad respiratoria, incontinencia urinaria, disfunción eréctil, ansiedad, epilepsia, psicosis, esquizofrenia esclerosis lateral amiotrópica (ALS) o dolor. En otra modalidad preferida, la enfermedad o un trastorno asociado con la actividad de canales de potasio es una enfermedad respiratoria, en particular asma, fibrosis cística, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) o rinorrea . En una tercera modalidad preferida, la enfermedad o un trastorno asociado con la actividad de canales de potasio es incontinencia urinaria. En una cuarta modalidad preferida, la enfermedad o un trastorno asociado con la actividad de canales de potasio es epilepsia, ataque, ataque de ausencia o convulsiones. En una quinta modalidad preferida, la enfermedad o un trastorno asociado con la actividad de canales de potasio es una enfermedad respiratoria, en particular asma, fibrosis cística, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) o rinorrea . Los compuestos probados, todos muestran una actividad biológica en el intervalo micromolar y sub-micromolar, es decir, de aproximadamente 1 hasta arriba de 100 µM. Compuestos preferidos de la invención, muestran una actividad biológica determinada como se describe en este documento en el rango sub-micromolar y micromolar, es decir de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 10 µM.
Composiciones Farmacéuticas En aún otro aspecto, la invención proporciona nuevas composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto químico de la invención. Mientras un compuesto químico de la invención para uso en terapia, puede ser administrado en la forma de un compuesto químico crudo, se prefiere introducir el ingrediente activo, opcionalmente en la forma de una sal fisiológicamente aceptable, en una composición farmacéutica junto con uno o más adyuvantes, excipientes, portadores y/o diluyentes . En una modalidad, la invención proporciona composiciones farmacéuticas, que comprenden el compuesto químico de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado del mismo, junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, por lo tanto y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. Los portadores pueden ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no nocivo al receptor del mismo. Las composiciones farmacéuticas de la invención, pueden ser aquellas adecuadas para administración oral, rectal, bronquial, nasal, tópica (que incluye bucal y sub-lingual), transdérmica, vaginal o parenteral (que incluye inyección o infusión cutánea, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, intracerebral, intraocular) o aquella en una forma adecuada para administración por inhalación o insulfatación, que incluye administración de polvos y aerosol líquido, o por sistemas de liberación sostenida. Ejemplos adecuados para sistemas de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos, que contienen el compuesto de la invención, dichas matrices pueden ser en la forma de artículos configurados, por ejemplo películas o microcápsulas . El compuesto químico de la invención, junto con un adyuvante, portador o diluyente convencional, puede ser así colocado en la forma de composiciones farmacéuticas y unidades de dosificación de los mismos. Tales formas incluyen sólidos, y en particular tabletas, cápsulas rellenas, polvos y formas de pelotillas, y líquidos, en partículas soluciones acuosas y no acuosas, suspensiones, emulsiones, elixires y cápsulas rellenas con el mismo, todos para uso oral, supositorios para administración rectal, y soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Tales composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitarias, por lo tanto, pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y tales formas de dosificación unitarias pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo acorde con el intervalo de dosificación diario pensado a ser empleado. El compuesto químico de la presente invención, puede ser administrado en una amplia variedad de formas de dosificación oral y parenteral. Será obvio para aquellos expertos en la técnica, que las siguientes formas de dosificación pueden comprender, como el componente activo, ya sea un compuesto químico de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de un compuesto químico de la presente invención, portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser ya sea sólido o líquido. Preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, trociscos, supositorios y granulos dispersables. Un portador sólido puede ser una o más sustancias, las cuales pueden también actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizadores, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, preservativos, agentes que desintegran tabletas o un material encapsulado. En polvos, el portador es un sólido finamente dividido, el cual está en una mezcla con el componente activo finamente dividido. En tabletas, el componente activo se mezcla con el portador, que tiene la capacidad necesaria de unión en proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseado. Los polvos y tabletas preferiblemente contienen de cinco a diez hasta aproximadamente setenta por ciento del compuesto activo. Portadores adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de fusión baja, manteca de cacao y similares. El término "preparación" se piensa incluir la formulación del compuesto activo con material de encapsulación como portador que proporciona una cápsula, en la cual el componente activo, con o sin portadores, es rodeado por un portador, el cual es así en asociación con este. Similarmente, los trociscos y grageas están incluidos. Se pueden usar tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, trociscos y grageas como formas sólidas adecuadas para administración oral. Para la preparación de supositorios, una cera de baja fusión, tal como una mezcla de glicérido de ácido graso o manteca de cacao, es primero fundido y el componente activo es dispersado homogéneamente en este, agitándolo. La mezcla homogénea fundida es después vertida en moldes clasificados convenientes, dejados a enfriar y con ello, solidificar. Las composiciones adecuadas para administración vaginal, pueden estar presentadas como presarios, tampones, cremas, geles, pasteles, espumas o atomizadores que contienen, además del ingrediente activo, tales portadores como se conoce en la técnica por ser apropiados. Las preparaciones liquidas incluyen, soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agua-propilenglicol. Por ejemplo, las preparaciones líquidas de inyección parenteral, pueden ser formuladas como soluciones en solución acuosa de polietilenglicol. El compuesto químico de conformidad con la presente invención, puede de este modo, ser formulado para administración parenteral (por ejemplo, por inyección, por ejemplo, inyección por bolo o infusión continua), y puede ser presentado en forma de dosis unitaria en ampolletas, jeringas pre-llenadas, infusión de volumen pequeño o en recipientes de dosis múltiples, con un preservativo agregado. Las composiciones pueden tomar tales formas como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de sólidos estériles o por liofilización de solución, por constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógeno, estéril, antes del uso. Pueden ser preparadas soluciones acuosas adecuadas para uso oral, disolviendo el componente activo en agua y agregando agentes colorantes, saborizantes, estabilizantes y espesantes adecuados, como se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral, pueden ser elaboradas dispersando el componente activo finamente dividido en agua, con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio u otros agentes de suspensión bien conocidos. También se incluyen preparaciones en formas sólidas, las cuales están propuestas para ser convertidas, prontamente antes del uso, a preparaciones de forma líquida para administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizadores, amortiguadores, endulzantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes, y similares. Para administración tópica a la epidermis, el compuesto químico de conformidad con la invención, puede ser formulado en ungüentos, cremas o lociones, o como un parche transdérmico. Los ungüentos y cremas pueden, por ejemplo, ser formulados con una base acuosa o aceitosa, con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden también ser formuladas con una base acuosa o aceitosa y en general, también contendrán uno o más agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes . Las composiciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen, grageas que comprenden el agente activo en una base saborizada, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador liquido adecuado. Las soluciones o suspensiones son aplicadas directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo, con un gotero, pipeta o atomizador. Las composiciones pueden ser proporcionadas en forma única o de dosis múltiples. En el último caso de un gotero o pipeta, este se puede lograr por el paciente, administrando un volumen predeterminado, apropiado de la suspensión o solución. En el caso de un atomizador, este se puede lograr por ejemplo, por medio de una bomba de rocío atomizadora dosificadora . La administración al tracto respiratorio, también se puede lograr por medio de una formulación en aerosol en la cual, el ingrediente activo se proporciona en un paquete presurizado con un propulsor adecuado, tal como un clorofluorocarburo (CFC) por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, o diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. El aerosol puede convenientemente, también contener un tensoactivo tal como lecitina. La dosis del fármaco puede ser controlada por provisión de una válvula medidora. Alternativamente, los ingredientes activos pueden ser proporcionados en la forma de un polvo seco, por ejemplo, una mezcla en polvo del compuesto en una base en polvo adecuada, tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP). Convenientemente, el portador en polvo, formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede ser presentada en forma de dosis unitaria por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina o paquetes en ampollas, a partir de los cuales el polvo puede ser administrado por medio de un inhalador. En composiciones propuestas para administración al tracto respiratorio, que incluyen composiciones intranasales, el compuesto en general, tendrá un tamaño de partícula pequeño por ejemplo, del orden de 5 micrones o menos. Tal tamaño de partícula se puede obtener por medios conocidos en la técnica, por ejemplo, por micronización. Cuando se desea, pueden ser empleadas composiciones adaptadas para dar liberación sostenida del ingrediente activo. Las preparaciones farmacéuticas son preferiblemente en formas de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación es subdividida en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria, puede ser una preparación envasada, el envase que contiene cantidades discretas de preparación, tales como tabletas, cápsulas y polvos envasados en viales o ampolletas. También, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, tableta, saquillo o gragea misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estos en forma envasada . Las tabletas o cápsulas para administración oral y líquidos para administración intravenosa e infusión continua, son composiciones preferidas. Detalles adicionales o técnicas de formulación y administración, se pueden encontrar en la última edición de Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co . , Easton, PA) . Una dosis terapéuticamente efectiva, se refiere a tal cantidad del ingrediente activo la cual alivia los síntomas o condiciones. La eficacia y toxicidad terapéutica, por ejemplo, ED50 y LD50, puede ser determinada por procedimientos farmacológicos estándares en cultivos celulares o animales experimentales. La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos, son el índice terapéutico y puede ser expresado por la relación LD50/ED50. Se prefiere composiciones farmacéuticas las cuales exhiben grandes índices terapéuticos. La dosis administrada debe por su puesto, ser cuidadosamente ajustada con la edad, peso y condición del individuo a ser tratado, así como también, la ruta de administración, forma y régimen de dosificación, y el resultado deseado, y la dosificación exacta debe por su puesto, ser determinada por el especialista. La dosificación actual depende de la naturaleza y severidad de la enfermedad a ser tratada y la ruta de administración, y está dentro de la discreción del especialista, y puede ser variada por titulación de la dosificación con las circunstancias particulares de esta invención, para producir el efecto terapéutico deseado. Sin embargo, se contempla actualmente, que las composiciones farmacéuticas que contienen desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 500 mg del ingrediente activo por dosis individual, preferiblemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100 mg, más preferido desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 mg, son adecuadas para tratamientos terapéuticos. El ingrediente activo puede ser administrado en una o varias dosis por día. Un resultado satisfactorio puede, en ciertas circunstancias, obtenerse a una dosificación tan baja como 0.1 µg/kg i.v. y 1 µg/kg p.o. El límite superior del intervalo de dosificación es actualmente considerado por ser aproximadamente 10 mg/kg i.v. y 100 mg/kg p.o. Los intervalos preferidos son desde aproximadamente 0.1 µg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg/día i.v., y desde aproximadamente 1 µg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg/dia p.o.
Métodos de Terapia En otro aspecto, la invención proporciona un método para la preparación, tratamiento o alivio de una enfermedad o trastorno o una condición de un cuerpo de animal viviente, que incluye un humano, en el cual, la enfermedad, trastorno o condición, es responsiva a la modulación de los canales de potasio, en particular, canales de SK, y en el cual, el método comprende, administrar a tal cuerpo de animal viviente que incluye un humano en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. Las indicaciones preferidas contempladas de conformidad con la invención, son aquellas declaradas anteriormente . En la actualidad, se contempla que los intervalos de dosificación adecuados son 0.1 a 1000 miligramos por día, 10-500 miligramos diariamente, y especialmente, 30-100 miligramos diariamente, dependiendo de cómo sea usual después del modo exacto de administración, la forma en la cual es administrada, la indicación hacia la cual se dirige la administración, el sujeto involucrado y el peso corporal del sujeto involucrado, y además, la preferencia y experiencia del especialista o veterinario a cargo. Se puede obtener un resultado satisfactorio en ciertos casos, a una dosificación tan baja como 0.005 mg/kg i.v., y 0.01 mg/kg p.o. El límite superior del intervalo de dosificación es aproximadamente 10 mg/kg i.v. y 100 mg/kg p.o. Los intervalos preferidos son desde aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 1 mg/kg i.v. y desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 10 mg/kg p.o.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN EJEMPLOS La invención es además ilustrada con referencia a los siguientes ejemplos, los cuales no están propuestos para estar en cualquier forma limitando el alcance de la invención como se reivindica. Ejemplo 1 Ejemplo Preparatorio Método A Clorhidrato de [2- (3, 5-dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -propilamina (Compuesto Al) Se disolvió 2, 4-dicloroquinazolina (600 mg, 3.01 mmol) en acetonitrilo (10 ml). Se agregaron propilamina (200 mg, 3.3 mmol) y trietilamina (2.1 ml, 15 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La filtración y evaporación del filtrado, proporcionaron un sólido amarillo, el cual se disolvió en acetato de etilo y se lavó tres veces con agua. El secado (sulfato de magnesio), filtración y evaporación, proporcionaron (2-cloro-quinazolin-4-il) -propilamina, como un sólido amarillo. Se disolvió (2-cloro-quinazolin-4-il) -propilamina (450 mg, 2.03 mmol) en acetonitrilo (7.5 ml) y se agregó 3,5-dimetilpirazol (215 mg, 2.23 mmol). La mezcla se calentó en un horno de microondas a 170°C por 20 minutos. La filtración proporcionó clorhidrato de [2- (3, 5-dimetilpirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -propilamina (290 mg, 51%), como un compuesto cristalino amarillo pálido. Pf. 208°C. Se prepararon los siguientes compuestos en analogía con estos. Clorhidrato de [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -etilamina (Compuesto A2 ) Se preparó de conformidad con el Método A, a partir de 2, 4-dicloroquinazolina, etilamina y 3, 5-dimetilpirazol . P.f. 286°C. Clorhidrato de [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -qulnazolin-4-il] -dietil-amina (Compuesto A3) Se preparó de conformidad con el Método A, a partir de 2, 4-dicloroquinazolina, dietilamina y 3, 5-dimetilpirazol .
P.f. 156.3°C. Clorhidrato de Butil- [2- (3, 5-dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -amina (Compuesto A4 ) Se preparó de conformidad con el Método A, a partir de 2, 4-dicloroquinazolina, butilamina y 3, 5-dimetilpirazol .
P.f. 98.4°C. Clorhidrato de Alil- [2- ( 3, 5-dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin- 4-il] -amina (Compuesto A5) Se preparó de conformidad con el Método A, a partir de 2, 4-dicloroquinazolina, alilamina y 3,5- dimetilpirazol.
P.f. 211-212°C. Clorhidrato de Ciclopropil- [2- (3, 5-dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -amina (Compuesto A6) Se preparó de conformidad con el Método A, a partir de 2, -dicloroquinazolina, ciclopropilamina y 3,5-dimetilpirazol. P.f. 254°C. Clorhidrato de Ciclopentil- [2- (3, 5-dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -amina (Compuesto A7 ) Se preparó de conformidad con el Método A, a partir de 2, -dicloroquinazolina, ciclopentilamina y 3,5-dimetilpirazol P.f. 263.2°C. Clorhidrato de ciciohexil- [2- (3, 5-dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -amina (Compuesto A8 ) Se preparó de conformidad con el Método A, a partir de 2 , 4-dicloroquinazolina, ciciohexilamina y 3,5-dimetilpirazol P.f. 137.6-142.7 °C . Clorhidrato de Cicloheptil- [2- (3, 5-dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -amina (Compuesto A9) Se preparó de conformidad con el Método A, a partir de 2 , 4-dicloroquinazolina, cicloheptilamina y 3,5-dimetilpirazol. P.f. 207°C. Clorhidrato de Ciclooctil- [2- (3, 5-dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -amina (Compuesto AlO) Se preparó de conformidad con el Método A, a partir de 2, 4-dicloroquinazolina, ciclooctilamina y 3,5-dimetilpirazol . P.f. 211°C. Clorhidrato de 2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -4-piperidin-l-il-quinazolina (Compuesto All) Se preparó de conformidad con el Método A, a partir de 2, 4-dicloroquinazolina, piperidina y 3,5- dimetilpirazol.
P.f. 157°C. Clorhidrato de Bencil- [2- (3, 5-dimeti1-pirazol-1-il) -quinazolin-4-il] -amina (Compuesto A12) Se preparó de conformidad con el Método A, a partir de 2 , 4-dicloroquinazolina, bencilamina y 3, 5-dimetilpirazol .
P.f. 160.2°C. Clorhidrato de (4-Cloro-bencil) - [2- (3, 5-dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -amina (Compuesto A13) Se preparó de conformidad con el Método A, a partir de 2 , 4-dicloroquinazolina, 4-clorbencilamina y 3,5-dimetilpirazol. CL-ERI-EMAR [M+H] + 364.1319 Da. Cale. 364.132898 Da. Clorhidrato de (3, 4-Difluoro-bencil) - [2- (3, 5-dimetil-pirazol-1-il) -quinazolin-4-il] -amina (Compuesto A14) Se preparó de conformidad con el Método A, a partir de 2, 4-dicloroquinazolina, 3,4- difluorobencilamina y 3,5-dimetilpirazol . P.f. 165°C. Clorhidrato de [2- ( 3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] - (1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il) -amina (Compuesto A15) Se preparó de conformidad con el Método A, a partir de 2, 4-dicloroquinazolina, 1, 2 , 3, 4-tetrahidro-l-naftilamina y 3,5-dimetilpirazol. P.f. 221 °C. Clorhidrato de S- [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] - (S) -1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il-amina (Compuesto A16) Se preparó de conformidad con el Método A, a partir de 2, 4-dicloroquinazolina, S-l, 2 , 3, -tetrahidro-l-naftilamina y 3, 5-dimetilpirazol. P.f. 214°C. Clorhidrato de Ciciohexil- [2- (3-metil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -amina (Compuesto A17) Se preparó de conformidad con el Método A, a partir de 2, 4-dicloroquinazolina, ciciohexilamina y 3-metilpirazol .
P.f. 269-274.3°C.
Clorhidrato de [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] - (1-etil-propil) -amina (Compuesto A18) Se preparó de conformidad con el Método A, a partir de 2, 4-dicloroquinazolina, 3-aminopentano y 3,5-dimetilpirazol. P.f. 96.4°C. Clorhidrato de [2- (3, 5-Diisopropil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] - (4-metil-ciclohexil) -amina (Compuesto A19) Se preparó de conformidad con el Método A, a partir de 2, 4-dicloroquinazolina, 4-metilciclohexilamina y 3,5-diisopropilpirazol . P.f. 134.6°C. Clorhidrato de [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] - (4-metil-ciclohexil) -amina (Compuesto A20) Se preparó de conformidad con el Método A, a partir de 2, 4-dicloroquinazolina, 4-metilciclohexilamina y 3,5-dimetilpirazol. P.f. 80.4-81.6°C. Clorhidrato de (4-terc-Butil-ciclohexil) - [2- (3, 5-dimetil-pirazol-1-il) -quinazolin-4-il] -amina (Compuesto A21) Se preparó de conformidad con el Método A, a partir de 2, 4-dicloroquinazolina, 4-terc-butilciclohexilamina y 3,5-dimetilpirazol. P.f. 253-255°C. Clorhidrato de [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] - (tetrahidro-piran-4-il) -amina (Compuesto A22) Se preparó de conformidad con el Método A, a partir de 2 , 4-dicloroquinazolina, 4-aminotetrahidropurano y 3,5-dimetilpirazol. P.f. 269-272.3°C.
Clorhidrato de Ciciohexil- [2- (3, 5-diisopropil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -amina (Compuesto A23) Se preparó de conformidad con el Método A, a partir de 2 , 4-dicloroquinazolina, ciciohexilamina y 3,5-diisopropilpirazol con hidruro de sodio como base, en lugar de trietilamina. P.f. 83.4-85.3°C Clorhidrato de 4-Ciclohexilsulfanil-2- (3, 5-dimetil-pirazol-l-il) -quinazolina (Compuesto A24) Se preparó de conformidad con el Método A, a partir de 2, 4-dicloroquinazolina, ciclohexaniltiol y 3,5-dimetilpirazol con hidruro de sodio como base, en lugar de trietilamina, P.f. 92.7-94.1°C. Clorhidrato de 4-Ciclohexiloxi-2- (3, 5-dimetil-pirazol-l-il) -quinazolina (Compuesto A25) Se preparó de conformidad con el Método A, a partir de 2, 4-dicloroquinazolina, ciciohexanol y 3, 5-dimetilpirazol .
P.f. 152.9-153, 5°C. Clorhidrato de [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -indan-2-il-amina (Compuesto A26) Se preparó de conformidad con el Método A, a partir de 2, 4-dicloroquinazolina, 2-aminoindano y 3,5-dimetilpirazol. P.f. 212-215°C. Ciciohexil- (2-pirazol-l -il-quinazolin-4-il) -amina (Compuesto A27) Se preparó de conformidad con el Método A, a partir de 2, 4-dicloroquinazolina, ciciohexilamina y pirazol. CL-ERI-EMAR de [M+H]+ mostró 294.173 Da. Cale. 294.17187 Da, dev. 3.8 ppm.
Método B [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -fenil-amina (Compuesto Bl) Se disolvió 2 , 4-Dicloroquinazolina (500 mg, 2.5 mmol) en acetonitrilo (3 ml) . Se agregaron anilina (260 mg, 2.76 mmol) y trietilamina (380 mg, 3.75 mmol). La mezcla se sacudió en un vial sellado y en un baño de arena a 60°C por 12 horas. La filtración y evaporación del filtrado, proporcionan un sólido amarillo. La cromatografía en columna (acetato de etilo: hexano) , proporcionó (2-cloro-quinazolin-4-il) -propilamina (350 mg, 55%). Se disolvió (2-cloro-quinazolin-4-il) -fenil amina (250 mg, 0.98) en acetonitrilo (4 ml) y se agregó 3,5-dimetilpirazol (140 mg, 1.47 mmol). La mezcla se calentó en un tubo sellado a 130°C por 12 horas. La mezcla se concentró y el residuo se basificó con hidrogencarbonato de sodio, se extrajo con cloroformo se secó sobre sulfato de sodio anhidro se filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano) para dar [2- (3, 5-dimeti1-pirazol-1-il) -quinazolin-4-il] -fenil-amina (150 mg, 49%). P. f. 262.4-265.3°C .
Los siguientes compuestos se prepararon en analogía junto con éstos: (4-Cloro-fenil) - [2- (3, 5-dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -amina (Compuesto B2) Se preparó de conformidad con el Método B, a partir de 2, 4-dicloroquinazolina, 4-cloroanilina y 3,5-dimetilpirazol. P.f. 209.3-211.2 °C . (3-Cloro-fenil) - [2- (3, 5-dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -amina (Compuesto B3) Se preparó de conformidad con el Método B, a partir de 2, 4-dicloroquinazolina, 3-cloroanilina y 3,5-dimetilpirazol. P.f. 259.1-262.4 °C. (2-Cloro-fenil) - [2- (3, 5-dimetil-pirazol-l-il ) -quinazolin-4-il] -amina (Compuesto B4) Se preparó de conformidad con el Método B, a partir de 2, 4-dicloroquinazolina, 2-cloroanilina y 3,5-dimetilpirazol. P.f. 210.4-217.1°C . (3, 4-Dicloro-fenil) - [2- (3, 5-dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -amina (Compuesto B5) Se preparó de conformidad con el Método B, a partir de 2, 4-dicloroquinazolina, 3, 4-di-cloroanilina y 3,5-dimetilpirazol. P.f. 223.9-226.5°C . ( 4-Bromo-fenil) - [2- (3, 5-dimetil-pirazol-1-il ) -quinazolin-4-il] -amina (Compuesto B6) Se preparó de conformidad con el Método B, a partir de 2, 4-dicloroquinazolina, 4-bromoanilina y 3,5-dimetilpirazol. P.f. 116.2-168.3°C. [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil) -amina 5 (Compuesto B7) Se preparó de conformidad con el Método B, a partir de 2, 4-dicloroquinazolina, 4-trifluorometilanilina y 3,5-dimetilpirazol. P.f. 218.8-220.1 °C . [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-1-il) -quinazolin-4-il]- (3-metoxy-fenil) -amina (Compuesto B8) Se preparó de conformidad con el Método B, a partir de 2, 4-dicloroquinazolina, m-anisidina y 3, 5-dimetilpirazol . P.f. 193.1-194.7°C. [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -p-tolil-amina (Compuesto B9) Se preparó de conformidad con el Método B, a partir de 2, 4-dicloroquinazolina, p-toluidina y 3,5- dimetilpirazol. P.f .210.4-216.2°C. [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -m-tolil-amina (Compuesto BIO) Se preparó de conformidad con el Método B, a partir de 2, 4-dicloroquinazolina, m-toluidina y 3, 5-dimetilpirazol . P.f. 249.2-250.4°C. [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -o-tolil-amina (Compuesto Bll) Se preparó de conformidad con el Método B, a partir de 2, 4-dicloroquinazolina, o-toluidina y 3,5- dimetilpirazol. P.f. 240.1 -244.4°C. [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -naftalen-2-il-amina (Compuesto B12) Se preparó de conformidad con el Método B, a partir de 2, 4-dicloroquinazolina, 2-naftilamina y 3,5-dimetilpirazol. P.f. 213.3-215.6°C . Benzo [1, 3]dioxol-5-il- [2- (3, 5-dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -amina (Compuesto B13) Se preparó de conformidad con el Método B, a partir de 2, 4-dicloroquinazolina, 3, 4- (metilendioxi) anilina y 3,5-dimetilpirazol. CL-ERI-EMAR de [M+H]+ mostró 360.148 Da. Cale. 360.14605 Da, dev. 5.4 ppm. (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) - [2- (3, 5-dimeti1-pirazol-1-il) -quinazolin-4-il] -amina (Compuesto B14) Se preparó de conformidad con el Método B, a partir de 2, 4-dicloroquinazolina, 3,5-bis (trifluorometilmetil) anilina y 3, 5-dimetilpirazol . P.f. 169.2-172.4°C. [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] - (4-morpholin-4-il-fenil) -amina (Compuesto B15) Se preparó de conformidad con el Método B, a partir de 2, 4-dicloroquinazolina, N- (4-aminofenil) -morfolina y 3,5-dimetilpirazol. P.f. 268.2-270.4 °C . [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -quinolin-8-il-amina (Compuesto B16) Se preparó de conformidad con el Método B, a partir de 2, 4-dicloroquinazolina, 8-aminoquinolina y 3,5-dimetilpirazol. P.f. 183, 5-184.8 °C . [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] - (4-iodo-fenil) -amina (Compuesto B17) Se preparó de conformidad con el Método B, a partir de 2 , 4-dicloroquinazolina, 4-iodoanilina y 3,5-dimetilpirazol. P.f. 226.5-229.1 °C . Bifenil-4-il- [2- (3, 5-dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -amina (Compuesto B18) Se preparó de conformidad con el Método B, a partir de 2, 4-dicloroquinazolina, 4-aminobifenil y 3,5-dimetilpirazol. P.f. 267.5-270.3°C . 2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] - (3-trifluorometil-fenil) -amina (Compuesto B19) Se preparó de conformidad con el Método B, a partir de 2, 4-dicloroquinazolina, 3- trifluorometilanilina y 3,5-dimetilpirazol. P.f. 233.1-239.6°C. [2- (3, 5-Dimeti1-pirazol-1-il) -quinazolin-4-il] -piridin-2-il-amina (Compuesto B20) Se preparó de conformidad con el Método B, a partir de 2, 4-dicloroquinazolina, 2-aminopiridina y 3,5-dimetilpirazol. P.f. 126.1-126.8 °C .
Clorhidrato de [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -( lH-indol-7-il) -amina (Compuesto B21) Se preparó de conformidad con el Método B, a partir de 2, 4-dicloroquinazolina, 6-aminoindol y 3, 5-dimetilpirazol . P.f. 298.5-303.4°C.
Ejemplo 2 Actividad Biológica Este ejemplo demuestra la actividad biológica de un compuesto representativo de la invención (Compuesto A8 ) . La corriente iónica a través de canales de K+ activados por Ca2+ de conductancia menor (canales de SK, subtipo 3), se registró usando la centrifugación de célula completa de la técnica de sujeción de parche. El canal de K+ activado por Ca2+ de conductancia menor, subtipo 3 (SK3) , se clonó a partir del músculo esqueleto humano y se expresó establemente en células HEK293.
Expresión Estable de SK3 en Células HEK293 Se subclonó SK3 humano (hSK3) en el vector de expresión pNS3n, un vector habituado derivado a partir de pcADN3 (Invitrogen), para dar el constructo de plásmido pNS3_hSK3. Las células de cultivo de tejido HEK293 se hicieron crecer en DMEM (Medio Eagle Modificado de Dulbeco) , suplementado con FCS al 10% (suero de bovino fetal) a 37°C en C02 al 5%. Las células cultivadas a 50% de confluencia en un matraz de cultivo celular de T25 se transfectó con 2.5 µg de pNS3_hSK3 usando lipofectamina ( Invitrogen) . Las células transfectadas se seleccionaron en medio suplementado con 0.25 mg/ml de Zeocin. Los clones únicos se eligieron y propagaron en medio de selección hasta que suficientes células para congelamiento están disponibles. Posteriormente, las células se cultivaron en medio regular sin agente de selección. La expresión de canales hSK3 funcionales, se verificó por mediciones de sujeción de parche.
Registros de Célula Completa Se llevaron a cabo experimentos en uno de las varias series superiores de parches de sujeción. Las células plaqueadas en cubreobjetos, se colocaron en una cámara de perfusión de 15 µl (velocidad de flujo ~1 ml/min) , montadas en un microscopio IMT-2. Los microscopios se colocaron en mesas libres de vibración en cajas Faraday conectadas a tierra. Todos los experimentos se realizaron a temperatura ambiente (20-22°C) . Los amplificadores de sujeción de parche EPC-9 (HEKA-electronics, Lambrect, Alemania) , se conectaron a ordenadores Macintosh via interfaces ITC16. Los datos son almacenados directamente en el disco duro y se analizaron por software IGOR (Wavemetrics, Lake Oswega, OR, USA) . Se aplica la configuración de célula completa de la técnica de sujeción de parche. En breve: La punta de la pipeta de borosilicato (resistencia 2-4 MO) es uniformemente colocada en la membrana celular usando sistemas de control remoto. La succión de luz resulta en la formación de un sello giga (la resistencia de la pipeta incrementa a más de 1 GO) y la membrana celular debajo de la pipeta es entonces rota por succión más poderosa. La capacitancia celular es electrónicamente compensada y la resistencia entre la pipeta y el interior celular (las resistencias de series, Rs), es medida y compensada. Usualmente, la capacitancia celular varía desde 5 a 20 pF (dependiendo del tamaño celular) y las resistencias de series están en el intervalo de 3 a 6 MO. Rs-así como también la compensación de capacitancia son actualizados durante los experimentos (antes de cada estímulo) . Todos los experimentos con valores Rs removidos son descargados. Las sustracciones débiles no son realizadas.
Soluciones La solución extracelular (baño) contiene (en mM) : 140 NaCl, 4 KCl, 0.1 CaCl2, 3 MgCl2, 10 HEPES (pH = 7.4 con HCl) . El compuesto de prueba entonces se disolvió 1000 veces en DSMO a partir de una solución base concentrada y después se diluyó en la solución extracelular. La solución intracelular (pipeta) , tiene la siguiente composición (en mM) : 105 KCl, 45 KOH, 10 EGTA, 1.21 MgCl2, 7.63 CaCl2, y 10 HEPES (pH = 7.2 con HCl). La concentración libre calculada de Ca2+ en esta solución, es 300 nM y aquella de Mg2+ es 1 mM.
Cuantificación Después del establecimiento de la configuración celular completa, las rampas de voltaje (normalmente -120 a +30 mV) son aplicadas a la célula cada 5 segundos a partir de un potencial de sujeción de -80 mV. Se obtiene una corriente de linea base estable dentro de un periodo de 100-500 segundos, y el compuesto es entonces agregado cambiando a una solución extracelular que contiene el compuesto de prueba. Se activa muy poca corriente endógena (<200 pA a 30 mV, comparada con corriente SK3 de 2-10 nA) , bajo estas circunstancias en células HEK293 nativas. Los compuestos activos son cuantificados calculando el cambio en la corriente de línea base a -20 mV. La corriente en la ausencia de un compuesto se establece a 100%. Los activadores tendrán valores mayores de 100, y un valor de 200%, indica un doblado de corriente. Por otro lado, un valor de 50% indica que el compuesto ha reducido la corriente de la línea base a la mitad de su valor. Para activadores, un valor SCioo puede ser estimado. El valor SCioo es definido como la Concentración de Estimulación requerida para incrementar la corriente de línea base por 100%. El valor de SCioo determinado para el Compuesto A8 de la invención fue, 0.035 µM, el cual es una indicación de sus fuertes propiedades de activación de SK3. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (21)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Derivado de pirazolil-quinazolina caracterizado porque es de Fórmula I: un isómero o una mezcla de sus isómeros, un N-óxido del mismo, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde n es 0, 1, 2 ó 3; X representa O, S o NR' ; en donde R' representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo; o, cuando n es 0 y X es NR' , R' junto con Y y junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico, en el cual, el anillo heterocíclico puede ser opcionalmente sustituido con alquilo o fenilo; Y representa un grupo alquilo, amino-alquilo, alquil-amino, alquil-amino-alquilo, hidroxi-alquilo, alcoxialquilo, alquenilo, o monocíclico o policíclico, carbocíclico o heterociclico, en el cual, los grupos carbocíclico o heterocíclico, pueden ser opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, amino-alquilo, alquil-amino, alquil-amino-alquilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, metilendioxi, fenilo y morfolinilo; o, cuando n es 0 y X es NR' , Y junto con R' y junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclico, en el cual, el anillo heterocíclico puede opcionalmente, ser sustituido con alquilo o fenilo; y R1, R2 y R3 independientemente entre sí, representan hidrógeno, alquilo, amino-alquilo, alquil-amino, alqui-amino-alquilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, alcoxi-carbonilo, ciano, nitro y amino.
  2. 2. Derivado de pirazolil-quinazolina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque n es 0, 1, 2 0 3.
  3. 3. Derivado de pirazolil-quinazolina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado porque X representa O, S o NR' ; en donde R' representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo; o, cuando n es 0 y X es NR' ; R' junto con Y y junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico, en el cual el anillo heterocíclico puede ser opcionalmente sustituido con alquilo o fenilo.
  4. 4. Derivado de pirazolil-quinazolina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque n es 0 ; X representa NR' ; y R' junto con Y y junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico, en el cual, el anillo heterociclico puede opcionalmente ser sustituido con alquilo o fenilo.
  5. 5. Derivado de pirazolil-quinazolina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque Y representa un grupo alquilo, amino-alquilo, alquilamino, alquil-amino-alquilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, alquenilo o monociclico o policíclico, carbocíclico o heterocíclico, en el cual, los grupos carbocíclico o heterocíclico, pueden ser opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, amino-alquilo, alquil-amino, alquil-amino-alquilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, metilendioxi, fenilo y morfolinilo; o, cuando n es 0 y X es NR' ; Y junto con R' y junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico, en el cual, el anillo heterocíclico puede opcionalmente, ser sustituido con alquilo o fenilo.
  6. 6. Derivado de pirazolil-quinazolina de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Y representa alquilo, alquenilo o cicloalquilo.
  7. 7. Derivado de pirazolil-quinazolina de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Y representa un grupo monocíclico o policíclico carbocíclico, seleccionado de fenilo, naftilo, ó 1 , 2, 3, 4-tetrahidro-naftilo; o un grupo heterociclico monocíclico o policiclico, seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, furanilo, tienilo y pirrolilo; en el cual, los grupos fenilo, naftilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, furanilo, tienilo y pirrolilo, pueden ser opcionalmente sustituidos una o dos veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, amino-alquilo, alquil-amino, alquil-amino-alquilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, ciano, nitro y amino.
  8. 8. Derivado de pirazolil-quinazolina de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Y representa un grupo carbociclico monociclico o policíclico, seleccionado de grupos fenilo, naftilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftilo e indanilo, en el cual, los grupos carbocíclicos pueden opcionalmente, ser sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, amino-alquilo, alquil-amino, alquil-amino-alquilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, metilendioxi, fenilo y morfolinilo.
  9. 9. Derivado de pirazolil-quinazolina de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Y representa un grupo heterocíclico, en el cual, los grupos carbocíclicos o heterocíclicos, pueden ser opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, amino-alquilo, alquil-amino, alquil-amino-alquilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, ciano, nitro, amino.
  10. 10. Derivado de pirazolil-quinazolina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque R1, R2, y R3, independientemente entre sí, representan hidrógeno, alquilo, amino-alquilo, alquilamino, alqui-amino-alquilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, alcoxi-carbonilo, ciano, nitro y amino.
  11. 11. Derivado de pirazolil-quinazolina de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R1 y R2 independientemente entre sí, representan hidrógeno o alquilo; y R3 representa hidrógeno.
  12. 12. Derivado de pirazolil-quinazolina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque n es 0 ; X representa O, S u NR' ; en donde R' representa hidrógeno, metilo, etilo o propilo; Y representa alquilo, alquenilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo; y R1 y R2 representan metilo o isopropilo; y R3 representa hidrógeno.
  13. 13. Derivado de pirazolil-quinazolina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque n es 0 ó 1 ; X representa NH; Y representa fenilo, opcionalmente sustituido una o dos veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, metilendioxi, fenilo y morfolinilo; R1 y R2 representan metilo o isopropilo; y R3 representa hidrógeno.
  14. 14. Derivado de pirazolil-quinazolina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque n es 0 ; X representa NR' ; y R' junto con Y y junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo; y R1 y R2 independientemente entre sí, representan metilo, etilo o propilo; y R3 representa hidrógeno.
  15. 15. Derivado de pirazol-quinazolina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-1-il) -quinazolin-4-il] -propilamina; [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -etilamina; [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -dietil-amina; Butil- [2- (3, 5-dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -amina; Alil- [2- (3, 5-dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -amina; Ciclopropil- [2- (3, 5-dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -amina; Ciclopentil- [2- (3, 5-dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -amina; Ciciohexil- [2- (3, 5-dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -amina; Cicloheptil- [2- (3, 5-dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -amina; Ciclooctil- [2- (3, 5-dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -amina; 2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -4-piperidin-l-il-quinazolina; [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il]-piperidin-4-il-amina; Bencil- [2- (3, 5-dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -amina; (4-Cloro-bencil) - [2- (3, 5-dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -amina; (3, 4-Difluoro-bencil) - [2- (3, 5-dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -amina; [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -furan-2-iÍmetil-amina; [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-1-il) -quinazolin-4-il] -tiofen-2-ilmetil-amina; [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -fenil-amina; (4-Cloro-fenil) - [2- (3, 5-dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -amina; (3-Cloro-fenil) - [2- (3, 5-dimetil-pirazol-l-il) - quinazolin-4-il] -amina; (2-Cloro-fenil) - [2- (3, 5-dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -amina; (3, 4-Dicloro-fenil) - [2- (3, 5-dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -amina; (4-Bromo-fenil) - [2- (3, 5-dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -amina; [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] - (3-trifluorometil-fenil) -amina; [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-1-il) -quinazolin-4-il] - (3-metoxi-fenil) -amina; [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-1-il) -quinazolin-4-il] -p-tolil-amina; [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -m-tolil-amina; [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-1-il) -quinazolin-4-il] -o-tolil-amina; [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-1-il) -quinazolin-4-il] -naftalen-2-il-amina; [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il]- (1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il) -amina; [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] - (2-pirrolidin-1-il-etil) -amina; Ciciohexil- [2- ( 3-metil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -amina; S- [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -(S) -1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il-amina; [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] - (1-etil-propil) -amina; [2- (3, 5-Diisopropil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -(4-metil-ciclohexil) -amina; [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -piridin-2-il-amina; [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] - (4-metil-ciclohexil) -amina; (4-terc-Butil-ciclohexil) - [2- (3, 5-dimetil-pirazol-1-il) -quinazolin-4-il] -amina; [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] - (tetrahidro-piran-4-il) -amina; Ciciohexil- [2- (3, 5-diisopropil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -amina; [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -indan-2-il-amina; Benzo [1, 3] dioxol-5-il- [2- (3, 5-dimeti1-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -amina; (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) - [2- (3, 5-dimetil-pirazol-1-il) -quinazolin-4-il] -amina; [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] - (4- morfolin-4-il-fenil) -amina; [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-1-il) -quinazolin-4-il] -quinolin-8-il-amina; [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] - (4-iodo-fenil) -amina; Bifenil-4-il- [2- (3, 5-dimetil-pirazol-l-il) -quinazolin-4-il] -amina; [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l -il) -quinazolin-4-il] - (1-H-indol-7-il) -amina; ó Ciciohexil- (2-pirazol-l-il-quinazolin-4-il) -amina; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
  16. 16. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de pirazolil-quinazolina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, o una sal de adición del mismo, farmacéuticamente aceptable, o un profármaco del mismo, junto con al menos, un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
  17. 17. Uso de un derivado de pirazolil-quinazolina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una condición de un mamífero, que incluye un humano, en el cual, la enfermedad, trastorno o condición está asociada con la actividad de canales de potasio.
  18. 18. Uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde la enfermedad o un trastorno asociado con la actividad de canales de potasio es un trastorno asociado con la actividad de canales de potasio es una enfermedad respiratoria, epilepsia, convulsiones, ataques, ataques de ausencia, espasmos vasculares, espasmos de arteria coronaria, trastornos renales, enfermedad renal poliquística, espasmos de vejiga, incontinencia urinaria, obstrucción de flujo de vejiga, disfunción eréctil, disfunción gastrointestinal, diarrea secretoria, isquemia, isquemia cerebral, enfermedad cardiaca isquémica, angina de pecho, enfermedad cardiaca coronaria, ataxia, lesión cerebral traumática, enfermedad de Parkinson, trastorno bipolar, psicosis, esquizofrenia, ansiedad, depresión, trastornos de humor, demencia, déficit de atención y memoria, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , dismenorrea, narcolepsia, enfermedad de Reynaud, claudicación intermitente, síndrome de Sjorgren, arritmia, hipertensión, distrofia muscular miotónica, espasticidad, xerostomía, diabetes tipo II, hiperinsulinemia, trabajo de parto prematuro, calvicie, cáncer, síndrome del intestino irritable, supresión inmune, migraña o dolor.
  19. 19. Uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde la enfermedad o un trastorno asociado con la actividad de canales de potasio, es una enfermedad respiratoria, incontinencia urinaria, disfunción eréctil, ansiedad, epilepsia, psicosis, esquizofrenia, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) o dolor.
  20. 20. Uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde la actividad de canales de potasio, es una enfermedad respiratoria, en particular, asma, fibrosis quística, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) o rinorrea.
  21. 21. Método de tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno de una condición de un cuerpo de animal viviente, que incluye un humano, caracterizado porque la enfermedad, trastorno o condición es receptiva a la modulación de los canales de potasio, y en el cual, el método comprende administrar a tal cuerpo de animal vivo, que incluye un humano en necesidad de una cantidad terapéuticamente efectiva del mismo, un derivado de pirazolil-quinazolina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15.
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