JP2010505794A - カリウムチャネル調節剤として有用なインダゾリル誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、カリウムチャネル調節剤として有用な、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の新規インダゾリル誘導体、並びに医薬組成物の調製におけるそれらの使用に関する。さらに本発明は、カリウムチャネルの活性に関連する疾患又は障害、特に、呼吸器系疾患、てんかん、痙攣、発作、欠神発作、血管痙攣、冠動脈痙攣、腎障害、多発性嚢胞腎、膀胱痙攣、尿失禁、膀胱出口部閉塞、勃起機能不全、胃腸機能不全、分泌性下痢、虚血、脳虚血、虚血心疾患、狭心症、冠状動脈性心疾患、自閉症、運動失調、外傷性脳損傷、パーキンソン病、双極性障害、精神病、統合失調症、不安症、うつ病、躁病、気分障害、認知症、記憶及び注意欠陥、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、月経困難症、ナルコレプシー、レイノー病、間欠性跛行、シェーグレン症候群、不整脈、高血圧、筋緊張性ジストロフィー、痙性、口内乾燥、ＩＩ型糖尿病、高インスリン血症、早期分娩、脱毛症、癌、過敏性腸症候群、免疫抑制、片頭痛、並びに疼痛の治療又は緩和に有用な医薬組成物を対象とする。

Description

本発明は、カリウムチャネル調節剤として有用な新規インダゾリル誘導体、及び医薬組成物の調製におけるそれらの使用に関する。

さらに本発明は、カリウムチャネルの活性に関連する疾患又は障害、特に、呼吸器系疾患、てんかん、痙攣、発作、欠神発作、血管痙攣、冠動脈痙攣、腎障害、多発性嚢胞腎、膀胱痙攣、尿失禁、膀胱出口部閉塞、勃起機能不全、胃腸機能不全、分泌性下痢、虚血、脳虚血、虚血心疾患、狭心症、冠状動脈性心疾患、自閉症、運動失調、外傷性脳損傷、パーキンソン病、双極性障害、精神病、統合失調症、不安症、うつ病、躁病、気分障害、認知症、記憶及び注意欠陥、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、月経困難症、ナルコレプシー、レイノー病、間欠性跛行、シェーグレン症候群、不整脈、高血圧、筋緊張性ジストロフィー、痙性、口内乾燥、ＩＩ型糖尿病、高インスリン血症、早期分娩、脱毛症、癌、過敏性腸症候群、免疫抑制、片頭痛、並びに疼痛の治療又は緩和に有用な医薬組成物を対象とする。

イオンチャネルは膜貫通タンパク質であり、細胞膜への無機イオンの輸送を触媒する。イオンチャネルは、活動電位、シナプス伝達、ホルモン分泌、筋収縮等の発生及び時期などの多様な過程に関与している。

全ての哺乳動物細胞は、それらの細胞膜中にカリウム（Ｋ^＋）チャネルを発現し、そのチャネルは、膜電位の制御に主要な役割を担っている。神経及び筋肉細胞中では、それらは、活動電位の頻度及び形態、神経伝達物質放出、並びに気管支拡張度及び血管拡張度を制御する。

分子の観点から見ると、Ｋ^＋チャネルは、最大且つ最も多様なイオンチャネルの群である。概要のためにそれらは、電圧活性化Ｋ^＋チャネル（Ｋ_Ｖ）、延長ＱＴ関連Ｋ^＋チャネル（ＫｖＬＱＴ）、内向き整流（Ｋ_ＩＲ）、２ポアＫ^＋チャネル（Ｋ_ＴＰ）、及びカルシウム活性化Ｋ^＋チャネル（Ｋ_ｃａ）の５つの大きなサブファミリーに分割することができる。

最後の群、Ｃａ^２＋−活性化Ｋ^＋チャネルは、ＳＫチャネル、ＩＫチャネル、及びＢＫチャネルの３つの明確なサブタイプからなる。ＳＫ、ＩＫ、及びＢＫは、シングルチャネルコンダクタンス（小、中、及び高コンダクタンスＫチャネル）を指す。ＳＫ、ＩＫ、及びＢＫチャネルは、例えば、電圧感受性及びカルシウム感受性、薬理、分布、並びに機能に差異を示す。

ＳＫチャネルは、多数の中枢ニューロン及び神経節に存在し、そこでのそれらの主な機能は、長期的な一連のてんかん誘発活性が生じるのを防止するために、神経細胞に次いで１つ又は幾つかの活動電位を過分極することである。ＳＫチャネルは、骨格筋、腺細胞、肝細胞、及びＴ−リンパ球を含む幾つかの末梢細胞にも存在する。正常な骨格筋中のＳＫチャネルの重要性は明らかになっていないが、それらの数は除神経筋中で著しく増加し、筋緊張性ジストロフィーの患者の筋肉中の多数のＳＫチャネルは、その疾患の病因に一役割を示唆している。

諸研究によって、Ｋ^＋チャネルが、喘息、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患及び鼻漏、痙攣、血管痙攣、冠動脈痙攣、腎障害、多発性嚢胞腎、膀胱痙攣、尿失禁、膀胱出口部閉塞、過敏性腸症候群、胃腸機能不全、分泌性下痢、虚血、脳虚血、虚血心疾患、狭心症、冠状動脈性心疾患、外傷性脳損傷、精神病、不安症、うつ病、認知症、記憶及び注意欠陥、アルツハイマー病、月経困難症、ナルコレプシー、レイノー病、間欠性跛行、シェーグレン症候群、片頭痛、不整脈、高血圧、欠神発作、筋緊張性ジストロフィー、口内乾燥、ＩＩ型糖尿病、高インスリン血症、早期分娩、脱毛症、癌、並びに免疫抑制を含む幾つかの疾患の治療の治療標的となり得ることが示されている。

本発明は、ＳＫチャネル又はＳＫチャネルのサブタイプを選択的に調節することができる新規インダゾリル誘導体を提供することである。

さらに本発明は、呼吸器系疾患、てんかん、痙攣、発作、欠神発作、血管痙攣、冠動脈痙攣、腎障害、多発性嚢胞腎、膀胱痙攣、尿失禁、膀胱出口部閉塞、勃起機能不全、胃腸機能不全、分泌性下痢、虚血、脳虚血、虚血心疾患、狭心症、冠状動脈性心疾患、自閉症、運動失調、外傷性脳損傷、パーキンソン病、双極性障害、精神病、統合失調症、不安症、うつ病、躁病、気分障害、認知症、記憶及び注意欠陥、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、月経困難症、ナルコレプシー、レイノー病、間欠性跛行、シェーグレン症候群、不整脈、高血圧、筋緊張性ジストロフィー、痙性、口内乾燥、ＩＩ型糖尿病、高インスリン血症、早期分娩、脱毛症、癌、過敏性腸症候群、免疫抑制、片頭痛、又は疼痛などの疾患又は状態を含む、カリウムチャネルの活性に関連する疾患又は障害の治療又は緩和に有用な医薬組成物を対象とする。

したがって本発明は、その第１の態様では、式Ｉａ又はＩｂの新規インダゾリル誘導体、

鏡像異性体若しくはその鏡像異性体の混合物、そのＮ−オキシド、又は医薬として許容されるその塩を提供し、式中、
ｎは、０、１、２、又は３であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ’を表し、Ｒ’は、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキル−アルキルを表し、
Ｙは、アルキル、アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、アルケニル、又はフェニルを表し、そのフェニルは、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、及びアミノからなる群から選択される置換基で、１回又は複数回任意選択で置換されていてもよく、
Ａ’は、Ｎ又はＣＲ^２を表し、Ｒ^２は下記定義の通りであり、
Ａ”は、Ｎ又はＣＨを表し、
但し、Ａ’及びＡ”の一方のみはＮを表し、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、互いに独立に、水素、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、アルキル−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、及びアミノを表し、又はＲ^１及びＲ^２は、それらが結合する芳香族複素環と一緒になってベンゾ縮合環を形成し、Ｒ^３及びＲ^４は、互いに独立に、水素、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、アルキル−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、及びアミノを表す。

別の態様では、本発明は、本発明の有効量のインダゾリル誘導体を含む医薬組成物を提供する。

別の態様から見ると、本発明は、カリウムチャネルの活性に関連する疾患又は障害の治療又は緩和のための医薬品の製造に、本発明のインダゾリル誘導体を使用することに関し、カリウムチャネルの調節に応答する障害又は状態の治療又は緩和方法に関する。

さらなる一態様では、本発明は、ヒトを含む動物の生体の、カリウムチャネルの調節に応答する疾患、又は障害、又は状態の治療、予防、又は緩和方法を提供し、該方法は、それを必要としているヒトを含むかかる動物の生体に、本発明の治療有効量のインダゾリル誘導体を投与するステップを含む。

カリウムチャネル調節剤
本発明は、その第１の態様では、式Ｉａ又はＩｂの新規１−又は２−インダゾリル誘導体、

鏡像異性体若しくはその鏡像異性体の混合物、そのＮ−オキシド、又は医薬として許容されるその塩を提供し、式中、
ｎは、０、１、２、又は３であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ’を表し、Ｒ’は、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキル−アルキルを表し、
Ｙは、アルキル、アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、アルケニル、又はフェニルを表し、そのフェニルは、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、及びアミノからなる群から選択される置換基で、１回又は複数回任意選択で置換されていてもよく、
Ａ’は、Ｎ又はＣＲ^２を表し、Ｒ^２は下記定義の通りであり、
Ａ”は、Ｎ又はＣＨを表し、
但し、Ａ’及びＡ”の一方のみはＮを表し、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、互いに独立に、水素、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、アルキル−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、及びアミノを表し、又はＲ^１及びＲ^２は、それらが結合する芳香族複素環と一緒になってベンゾ縮合環を形成し、Ｒ^３及びＲ^４は、互いに独立に、水素、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、アルキル−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、及びアミノを表す。

好ましい一実施形態では、本発明のインダゾリル誘導体は、式Ｉａの１−インダゾリル誘導体又は式Ｉｂの２−インダゾリル誘導体である。

さらに好ましい一実施形態では、本発明のインダゾリル誘導体は、式Ｉａの１−インダゾリル誘導体である。

別のさらに好ましい実施形態では、本発明のインダゾリル誘導体は、式Ｉｂの２−インダゾリル誘導体である。

別の好ましい実施形態では、本発明のインダゾリル誘導体は、ｎが０、１、２、又は３である、式Ｉａ又は式Ｉｂのインダゾリル誘導体である。

より好ましい一実施形態では、ｎは、０、１、又は２である。

さらにより好ましい一実施形態では、ｎは０又は１である。

さらにより好ましい一実施形態では、ｎは０である。

別のさらにより好ましい実施形態では、ｎは１である。

第３の好ましい実施形態では、本発明のインダゾリル誘導体は、ＸがＯ、Ｓ、又はＮＲ’であり、Ｒ’が水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキル−アルキルを表す、式Ｉａ又は式Ｉｂのインダゾリル誘導体である。

より好ましい一実施形態では、ＸはＮＲ’を表し、Ｒ’は水素又はアルキルを表す。

さらにより好ましい一実施形態では、ＸはＮＨを表す。

第４の好ましい実施形態では、本発明のインダゾリル誘導体は、Ｙがアルキル、アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、アルケニル、又はフェニルを表し、そのフェニルが、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、及びアミノからなる群から選択される置換基で、１回又は複数回任意選択で置換されていてもよい、式Ｉａ又は式Ｉｂのインダゾリル誘導体である。

より好ましい一実施形態では、Ｙは、アルキル、アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル、又はフェニルを表し、そのフェニルは、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、及びアミノからなる群から選択される置換基で、１回又は複数回任意選択で置換されていてもよい。

さらにより好ましい一実施形態では、Ｙは、アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル、又はフェニルを表し、そのフェニルは、ハロ、特にフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、及びアミノからなる群から選択される置換基で、１回又は複数回任意選択で置換されていてもよい。

さらにより好ましい一実施形態では、Ｙは、シクロアルキル、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、若しくはシクロヘプチル、又はフェニルを表し、そのフェニルは、ハロ、特にフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基で、１回又は複数回任意選択で置換されていてもよい。

さらにより好ましい一実施形態では、Ｙは、シクロアルキル、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルを表す。

最も好ましい実施形態では、Ｙはシクロヘキシルを表す。

さらにより好ましい一実施形態では、Ｙは、ハロ、特にフルオロ、クロロ、ブロモ、若しくはヨード、又はトリフルオロメチルで任意選択で置換されていてもよいフェニルを表す。

さらにより好ましい一実施形態では、Ｙは、ハロ、特にフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードで任意選択で置換されたフェニルを表す。

第５の好ましい実施形態では、本発明のインダゾリル誘導体は、Ａ’がＮ又はＣＲ^２を表し、Ｒ^２が下記定義の通りであり、Ａ”がＮ又はＣＨを表し、但しＡ’及びＡ”の一方のみがＮを表す、式Ｉａ又はＩｂのインダゾリル誘導体である。

より好ましい一実施形態では、Ａ’はＮを表し、Ａ”はＣＨを表す。

別のより好ましい実施形態では、Ａ’はＣＲ^２を表し、Ｒ^２は、水素、アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、若しくはイソプロピル、又はシクロアルキルを表し、Ａ”はＮを表す。

第３のより好ましい実施形態では、Ａ’はＣＲ^２を表し、Ｒ^２は、水素又はメチルを表し、Ａ”はＮを表す。

第４のより好ましい実施形態では、Ａ’はＣＲ^２を表し、Ｒ^２は、水素、アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、若しくはイソプロピル、又はシクロアルキルを表し、Ａ”はＣＨを表す。

第５のより好ましい実施形態では、Ａ’はＣＲ^２を表し、Ｒ^２は、水素又はメチルを表し、Ａ”はＣＨを表す。

第６のより好ましい実施形態では、本発明のインダゾリル誘導体は、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４が、互いに独立に、水素、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、アルキル−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、及びアミノを表し、又はＲ^１及びＲ^２が、それらが結合する芳香族複素環と一緒になってベンゾ縮合環を形成し、Ｒ^３及びＲ^４が、互いに独立に、水素、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、及びアミノを表す、式Ｉａ又はＩｂのインダゾリル誘導体である。

より好ましい一実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、互いに独立に、水素、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、及びアミノを表し、又はＲ^１及びＲ^２が、それらが結合する芳香族複素環と一緒になってベンゾ縮合環を形成し、Ｒ^３及びＲ^４が、互いに独立に、水素、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、及びアミノを表す。

さらにより好ましい一実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、互いに独立に、水素、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、アルキル−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、及びアミノを表す。

さらにより好ましい一実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、互いに独立に、水素、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、及びアミノを表す。

別のより好ましい実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２は、互いに独立に、水素、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、及びアミノを表し、Ｒ^３及びＲ^４は、互いに独立に、水素、アルキル−カルボニル−アミノ、ニトロ、又はアミノを表す。

さらにより好ましい一実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２は、互いに独立に、水素、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、及びアミノを表し、Ｒ^３及びＲ^４は、両方水素を表す。

さらにより好ましい一実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２は、互いに独立に、水素、アルキル、特にメチル、シクロアルキル、又はアミノを表し、Ｒ^３及びＲ^４は、互いに独立に、水素、アルキル−カルボニル−アミノ、特にメチル−カルボニル−アミノ、ニトロ、又はアミノを表す。

さらにより好ましい一実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２の一方は、水素を表し、Ｒ^１及びＲ^２の他方は、アルキル、特にメチル、又はアミノを表す。

さらにより好ましい一実施形態では、Ｒ^３及びＲ^４の一方は、水素を表し、Ｒ^３及びＲ^４の他方は、アルキル−カルボニル−アミノ、特にメチル−カルボニル−アミノ、ニトロ、又はアミノを表す。

またさらにより好ましい一実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２は、互いに独立に、水素、アルキル、特にメチル、又はシクロアルキルを表し、Ｒ^３及びＲ^４は、両方水素を表す。

第３のより好ましい実施形態では、Ｒ^１は、水素又はアミノを表し、Ｒ^２は、水素、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、及びアミノを表し、Ｒ^３及びＲ^４は、互いに独立に、水素、アルキル−カルボニル−アミノ、ニトロ、又はアミノを表す。

さらにより好ましい一実施形態では、Ｒ^１は、水素又はアミノを表し、Ｒ^２は、水素又はアルキル、特にメチルを表し、Ｒ^３及びＲ^４は、互いに独立に、水素、アルキル−カルボニル−アミノ、特にメチル−カルボニル−アミノ、ニトロ、又はアミノを表す。

さらにより好ましい一実施形態では、Ｒ^２は、水素、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、及びアミノを表し、Ｒ^１、Ｒ^３、及びＲ^４は、全て水素を表す。

さらにより好ましい一実施形態では、Ｒ^１はアミノを表し、Ｒ^２は、水素、アルキル、特にメチルを表し、Ｒ^３及びＲ^４は、両方水素を表す。

さらにより好ましい一実施形態では、Ｒ^２は、水素、アルキル、特にメチル、又はシクロアルキルを表し、Ｒ^１、Ｒ^３、及びＲ^４は、全て水素を表す。

またさらにより好ましい一実施形態では、Ｒ^２は、水素又はメチルを表し、Ｒ^１、Ｒ^３、及びＲ^４は、全て水素を表す。

第４のより好ましい実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２は、両方水素を表し、Ｒ^３及びＲ^４は、互いに独立に、水素、アルキル−カルボニル−アミノ、特にメチル−カルボニル−アミノ、ニトロ、又はアミノを表す。

さらにより好ましい一実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、全て水素を表す。

第５のより好ましい実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する芳香族複素環と一緒になってベンゾ縮合環を形成し、Ｒ^３及びＲ^４は、互いに独立に、水素、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、アルキル−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、及びアミノを表す。

さらにより好ましい一実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する芳香族複素環と一緒になってベンゾ縮合環を形成し、Ｒ^３及びＲ^４は、互いに独立に、水素、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、及びアミノを表す。

さらにより好ましい一実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する芳香族複素環と一緒になってベンゾ縮合環を形成し、Ｒ^３及びＲ^４は、互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキル−カルボニル−アミノ、ニトロ、又はアミノを表す。

さらにより好ましい一実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する芳香族複素環と一緒になってベンゾ縮合環を形成し、Ｒ^３及びＲ^４は、互いに独立に、水素、アルキル、又はシクロアルキルを表す。

さらにより好ましい一実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する芳香族複素環と一緒になってベンゾ縮合環を形成し、Ｒ^３及びＲ^４は、両方水素を表す。

最も好ましい実施形態では、本発明のインダゾリル誘導体は、
（４−クロロ−フェニル）−（２−インダゾール−２−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
（４−クロロ−フェニル）−（２−インダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
シクロヘキシル−（２−インダゾール−１−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
シクロヘキシル−（２−インダゾール−１−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
シクロヘキシル−（２−インダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
（４−クロロ−ベンジル）−（２−インダゾール−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
（４−クロロ−ベンジル）−（２−インダゾール−１−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
（４−クロロ−フェニル）−［２−（６−ニトロ−インダゾール−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−クロロ−フェニル）−［２−（５−ニトロ−インダゾール−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−クロロ−フェニル）−（２−インダゾール−２−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
（４−クロロ−フェニル）−（６−インダゾール−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン；
［６−（３−クロロ−インダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（４−クロロ−フェニル）−アミン；
（４−クロロ−フェニル）−（６−インダゾール−２−イル−ピラジン−２−イル）−アミン；
（４−クロロ−フェニル）−（６−インダゾール−１−イル−ピラジン−２−イル）−アミン；
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２−インダゾール−２−イル−ピリミジン−４，５−ジアミン；
２−［４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イル］−２Ｈ−インダゾール−６−イルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イル］−２Ｈ−インダゾール−６−イル｝−アセトアミド；又は
Ｎ−｛２−［４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル｝−アセトアミド；
或いは医薬として許容されるその塩である。

本明細書に記載の２つ以上の実施形態の任意の組合せは、本発明の範囲に含まれるとみなされる。

置換基の定義
本発明の文脈では、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを表す。したがって、トリハロメチル基は、例えば、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、及び類似のトリハロ−置換メチル基を表す。

本発明の文脈では、ハロアルキル基は、本明細書で定義のアルキル基を指し、このアルキル基は、ハロで１回又は複数回置換されている。本発明の好ましいハロアルキル基には、トリハロメチル、好ましくはトリフルオロメチルが含まれる。

本発明の文脈では、アルキル基は、直鎖又は分岐の一価飽和の炭化水素鎖を示す。炭化水素鎖は、好ましくは、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第３級ペンチル、ヘキシル、及びイソヘキシルを含む１〜１８個の炭素原子（Ｃ_１〜１８−アルキル）、より好ましくは１〜６個の炭素原子（Ｃ_１〜６−アルキル、低級アルキル）を含有する。好ましい一実施形態では、アルキルは、ブチル、イソブチル、第２ブチル、及び第３ブチルを含むＣ_１〜４−アルキル基を表す。本発明の好ましい一実施形態では、アルキルはＣ_１〜３−アルキル基を表し、特にメチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルであってよい。

本発明の文脈では、アルケニル基は、ジ−エン、トリ−エン、及びポリ−エンを含む、１つ又は複数の二重結合を含有する炭素鎖を指す。好ましい一実施形態では、本発明のアルケニル基は、少なくとも１つの二重結合を含む２〜８個の炭素原子（Ｃ_２〜８−アルケニル）、より好ましくは２〜６個の炭素原子（Ｃ_２〜６−アルケニル）を含む。最も好ましい実施形態では、本発明のアルケニル基は、エテニル；１−又は２−プロペニル；１−、２−、又は３−ブテニル、又は１，３−ブテニル；１−、２−、３−、４−、又は５−ヘキセニル、又は１，３−ヘキセニル、又は１，３，５−ヘキセニル；１−、２−、３−、４−、５−、６−、又は７−オクテニル、又は１，３−オクテニル、又は１，３，５−オクテニル、又は１，３，５，７−オクテニルである。

本発明の文脈では、シクロアルキル基は、好ましくは３〜１０個の炭素原子（Ｃ_３〜１０−シクロアルキル）、好ましくは３〜８個の炭素原子（Ｃ_３〜８−シクロアルキル）を含有する、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを含む環状アルキル基を指す。

本発明の文脈では、シクロアルキル−アルキル基は、上記定義のシクロアルキル基を指し、このシクロアルキル基は、やはり上記定義のアルキル基上で置き換えられている。本発明の好ましいシクロアルキル−アルキル基の例には、シクロプロピルメチル及びシクロプロピルエチルが含まれる。

本発明の文脈では、アルコキシ基は、「アルキル−Ｏ−」基を指し、このアルキルは上記定義の通りである。

本発明の文脈では、ハロアルコキシ基は、本明細書に定義のアルコキシ基を指し、このアルコキシ基は、ハロで１回又は複数回置き換えられている。本発明の好ましいハロアルコキシ基には、トリハロメトキシ、好ましくはトリフルオロメトキシが含まれる。

本発明の文脈では、アミノ−アルキルは、「ＮＨ−アルキル」基、即ち第２級アミノ基を指し、ここでアルキルは上記定義の通りである。本発明の好ましいアミノ−アルキル基の例には、アミノメチル及びアミノエチルが含まれる。

本発明の文脈では、アルキル−アミノ−アルキルは、「アルキル−ＮＨ−アルキル−」基を指し、ここでアルキルは上記定義の通りである。本発明の好ましいアルキル−アミノ−アルキル基の例には、メチル−アミノ−メチル、エチル−アミノ−メチル、メチル−アミノ−エチル、及びエチル−アミノ−エチルが含まれる。

本発明の文脈では、アルキル−カルボニル−アミノ基は、「アルキル−ＣＯ−ＮＨ−」基を指し、ここでアルキルは上記定義の通りである。本発明の好ましいアルキル−カルボニル−アミノ基には、アセトアミドが含まれる。

本発明の文脈では、ヒドロキシ−アルキル基は、上記定義のアルキル基を指し、このヒドロキシ−アルキル基は、１つ又は複数のヒドロキシ基で置き換えられている。本発明の好ましいヒドロキシ−アルキル基の例には、２−ヒドロキシ−エチル、３−ヒドロキシ−プロピル、４−ヒドロキシ−ブチル、５−ヒドロキシ−ペンチル、及び６−ヒドロキシ−ヘキシルが含まれる。

本発明の文脈では、アルコキシ−アルキル基は、「アルキル−Ｏ−アルキル−」基を指し、ここでアルキルは上記定義の通りである。本発明の好ましいアルコキシ−アルキル基の例には、メトキシ−メチル、メトキシ−エチル、エトキシ−メチル、及びエトキシ−エチルが含まれる。

立体異性体
本発明のインダゾリル誘導体は、（＋）及び（−）形態並びにラセミ体として存在することができる。これらの異性体のラセミ化合物及びそれらの個々の異性体は、本発明の範囲に含まれる。

ラセミ体は、知られている方法及び技術によって、光学対掌体に分解することができる。ジアステレオマー塩の分離の一方法は、光学的に活性な酸を使用し、塩基での処理によって光学的に活性なアミン化合物を遊離させることである。ラセミ化合物を光学対掌体に分解する別の方法は、光学的に活性なマトリックスでのクロマトグラフィーに基づくものである。したがって本発明のラセミ化合物は、例えばｄ−又はｌ−（酒石酸塩、マンデル酸塩、又はカンファースルホン酸塩）塩の例えば分別結晶によって、それらの光学対掌体に分解することができる。

本発明のインダゾリル誘導体は、本発明のインダゾリル誘導体と、（＋）若しくは（−）フェニルアラニン、（＋）若しくは（−）フェニルグリシン、（＋）若しくは（−）カンファン酸由来のものなどの光学活性な活性化カルボン酸との反応によりジアステレオマーアミドを形成することによって、又は本発明のインダゾリル誘導体と、光学的に活性なクロロギ酸エステル等の反応によりジアステレオマーカルバメートを形成することによって分解することもできる。

光学異性体を分解するためのさらなる方法が当技術分野では知られている。かかる方法には、Ｊａｑｕｅｓ Ｊ、Ｃｏｌｌｅｔ Ａ、及びＷｉｌｅｎ Ｓの「鏡像異性体、ラセミ化合物、及び分解（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１年）によって記載されているものが含まれる。

医薬として許容される塩
本発明のインダゾリル誘導体は、所期の投与に適した任意の形態で提供することができる。適切な形態には、本発明のインダゾリル誘導体の医薬として（即ち生理学的に）許容される塩、及びプレ−又はプロドラッグ形態が含まれる。

医薬として許容される付加塩の例には、それに限定されるものではないが、塩酸由来の塩酸塩、臭化水素酸由来の臭化水素酸塩、硝酸由来の硝酸塩、過塩素酸由来の過塩素酸塩、リン酸由来のリン酸塩、硫酸由来の硫酸塩、ギ酸由来のギ酸塩、酢酸由来の酢酸塩、アコニット酸由来のアコニット酸塩、アスコルビン酸由来のアスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸由来のベンゼンスルホン酸塩、安息香酸由来の安息香酸塩、桂皮酸由来の桂皮酸塩、クエン酸由来のクエン酸塩、エンボン酸由来のエンボン酸塩、エナント酸由来のエナント酸塩、フマル酸由来のフマル酸塩、グルタミン酸由来のグルタミン酸塩、グリコール酸由来のグリコール酸塩、乳酸由来の乳酸塩、マレイン酸由来のマレイン酸塩、マロン酸由来のマロン酸塩、マンデル酸由来のマンデル酸塩、メタンスルホン酸由来のメタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸由来のナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸由来のフタル酸塩、サリチル酸由来のサリチル酸塩、ソルビン酸由来のソルビン酸塩、ステアリン酸由来のステアリン酸塩、コハク酸由来のコハク酸塩、酒石酸由来の酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸由来のトルエン−ｐ−スルホン酸塩などの非毒性の無機及び有機酸付加塩が含まれる。かかる塩は、当技術分野で周知であり説明されている手順によって形成することができる。

医薬として許容されるとみなすことができないシュウ酸などの他の酸は、本発明のインダゾリル誘導体及び医薬として許容されるその酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製に有用となり得る。

本発明のインダゾリル誘導体の金属塩には、カルボキシ基を含む本発明のインダゾリル誘導体のナトリウム塩などのアルカリ金属塩が含まれる。

本発明の文脈では、Ｎ−含有化合物の「オニウム塩」も、医薬として許容される塩として企図される。好ましい「オニウム塩」には、アルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩、及びシクロアルキルアルキル−オニウム塩が含まれる。

本発明のインダゾリル誘導体は、水、エタノールなどの医薬として許容される溶媒と一緒に、溶解形態又は非溶解形態で提供することができる。溶解形態は、一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、及び四水和物などの水和形態を含むこともできる。一般に溶解形態は、本発明の目的では非溶解形態に相当するとみなされている。

調製方法
本発明のインダゾリル誘導体は、従来の化学合成法、例えば作用例に記載の方法によって調製することができる。本願に記載のプロセスの出発材料は知られているものであり、市販で入手可能な化学物質から、従来の方法によって容易に調製できる。

本明細書に記載の反応の最終生成物は、通常の技術によって、例えば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィー等によって単離できる。

生物活性
本発明のインダゾリル誘導体をインビトロ実験にかけ、カリウムチャネル調節剤として特に有用であることを見出した。より具体的には、本発明の化合物は、ＳＫ１、ＳＫ２、及び／又はＳＫ３チャネルを選択的に調節することができる。

したがって別の態様では、本発明は、カリウムチャネル、特にＳＫチャネル、より具体的にはＳＫ１、ＳＫ２、及び／又はＳＫ３チャネルの活性に関連する疾患又は障害の治療又は緩和に有用となり得る医薬品の製造に、本発明のインダゾリル誘導体を使用することに関する。

好ましい一実施形態では、カリウムチャネルの活性に関連する疾患又は障害は、呼吸器系疾患、てんかん、痙攣、発作、欠神発作、血管痙攣、冠動脈痙攣、腎障害、多発性嚢胞腎、膀胱痙攣、尿失禁、膀胱出口部閉塞、勃起機能不全、胃腸機能不全、分泌性下痢、虚血、脳虚血、虚血心疾患、狭心症、冠状動脈性心疾患、自閉症、運動失調、外傷性脳損傷、パーキンソン病、双極性障害、精神病、統合失調症、不安症、うつ病、躁病、気分障害、認知症、記憶及び注意欠陥、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、月経困難症、ナルコレプシー、レイノー病、間欠性跛行、シェーグレン症候群、不整脈、高血圧、筋緊張性ジストロフィー、痙性、口内乾燥、ＩＩ型糖尿病、高インスリン血症、早期分娩、脱毛症、癌、過敏性腸症候群、免疫抑制、片頭痛、又は疼痛である。

より好ましい一実施形態では、カリウムチャネルの活性に関連する疾患又は障害は、呼吸器系疾患、尿失禁、勃起機能不全、不安症、てんかん、精神病、統合失調症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、又は疼痛である。

別の好ましい実施形態では、カリウムチャネルの活性に関連する疾患又は障害は、呼吸器系疾患、特に喘息、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、又は鼻漏である。

第３の好ましい実施形態では、カリウムチャネルの活性に関連する疾患又は障害は、尿失禁である。

第４の好ましい実施形態では、カリウムチャネルの活性に関連する疾患又は障害は、てんかん、発作、欠神発作、又は痙攣である。

第５の好ましい実施形態では、カリウムチャネルの活性に関連する疾患又は障害は、呼吸器系疾患、特に喘息、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、又は鼻漏である。

試験化合物は全て、マイクロモル以下の範囲、即ち１μＭ未満から１００μＭ超の生物活性を示した。本発明の好ましい化合物は、マイクロモル以下の範囲、即ち０．１μＭ未満から約１０μＭの、本明細書に記載のように決定された生物活性を示した。

医薬組成物
さらに別の態様では、本発明は、治療有効量の本発明のインダゾリル誘導体を含む新規医薬組成物を提供する。

治療に使用される本発明のインダゾリル誘導体は、インダゾリル誘導体のままの形態で投与することができるが、任意選択で生理学的に許容される塩の形態の活性成分を、１つ又は複数の助剤、賦形剤、担体、及び／又は希釈剤と一緒に医薬組成物に導入することが好ましい。

好ましい一実施形態では、本発明は、本発明のインダゾリル誘導体、又は医薬として許容されるその塩若しくは誘導体を、そのための１つ又は複数の医薬として許容される担体、及び任意選択で他の治療成分及び／又は予防成分と一緒に含む医薬組成物を提供する。担体（複数可）は、配合物の他の成分と相溶性があるという意味で「許容され」なければならず、その受容者にとって有害であってはならない。

本発明の医薬組成物は、経口、直腸、気管支、経鼻、局所（口腔及び舌下を含む）、経皮、経膣、又は非経口（皮膚、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、脳内、眼内注射又は注入を含む）投与に適したもの、或いは粉末及び液体エアロゾル投与を含む吸入若しくは吹送、又は徐放系による投与に適した形態のものであってよい。徐放系の適切な例には、本発明の化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、このマトリックスは、成形品、例えばフィルム又はマイクロカプセルの形態であってよい。

したがって本発明のインダゾリル誘導体は、通常の助剤、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及びその単位剤形の形態にすることができる。かかる形態には、全て経口使用、直腸投与用の坐剤、及び非経口使用のための滅菌注射溶液に合わせた、固体、特に錠剤、充填カプセル、粉末及びペレット形態、及び液体、特に水性又は非水性溶液、懸濁液、乳液、エリキシル、並びにそれらを充填したカプセルが含まれる。かかる医薬組成物及びその単位剤形は、追加の活性化合物又は成分と共に又はそれなしに、通常の成分を通常の割合で含むことができ、かかる単位剤形は、使用される１日当たりの所期の投与範囲に相当する、任意の適切な有効量の活性成分を含有することができる。

本発明のインダゾリル誘導体は、多様な経口及び非経口剤形で投与することができる。以下の剤形は、本発明のインダゾリル誘導体又は本発明のインダゾリル誘導体の医薬として許容される塩を活性成分として含み得ることが当業者には明らかとなろう。

本発明のインダゾリル誘導体から医薬組成物を調製するために、医薬として許容される担体は、固体であっても液体であってもよい。固体形態の調製物には、粉剤、錠剤、丸薬、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又は封入材料として作用することもできる１つ又は複数の物質であってよい。

粉剤では、担体は微粉砕された固体であり、これは微粉砕された活性成分との混合物になる。

錠剤では、活性成分を、必要な結合能を有する担体と適切な割合で混合し、所望の形状及び寸法に圧縮する。

粉剤及び錠剤は、好ましくは活性化合物を５又は１０〜約７０パーセント含有する。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂等である。「調製」という用語は、活性化合物を担体としての封入材料と配合してカプセルを提供することを含むことを企図し、そのカプセル内では、諸担体と共に又は担体なしに、活性成分がある担体によって取り囲まれ、したがってそれと結び付いている。同様に、カシェ剤及びロゼンジが含まれる。錠剤、粉剤、カプセル剤、丸薬、カシェ剤、及びロゼンジを、経口投与に適した固体形態として使用することができる。

坐剤の調製では、脂肪酸グリセリド又はカカオ脂の混合物などの低融点ワックスが最初に溶融し、撹拌などによってその中に活性成分を均質に分散させる。次いで、溶融した均質な混合物を好都合な寸法の型に入れ、冷却し、それによって固化する。

経膣投与に適した組成物は、活性成分に加えて、当技術分野で適切であることが知られている担体などを含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、気泡、又はスプレーとして提供することができる。

液体調製物は、溶液、懸濁液、及び乳液、例えば水又は水−プロピレングリコール溶液を含む。例えば、非経口注射液体調製物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として配合することができる。

したがって、本発明のインダゾリル誘導体は、非経口投与（例えば注射によって、例えばボーラス注射又は持続注入による）に合わせて配合することができ、アンプル、プレフィル用シリンジ、少量注入としての単位剤形、又は添加保存剤と共に多用量容器に入れて提供することができる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、又は乳液などの形態をとることができ、懸濁剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの配合用薬剤を含有することができる。或いは、有効成分は、使用前に適切なビヒクルと、例えば発熱物質を含まない滅菌水と構成するための粉末形態であってよく、その粉末形態は、滅菌固体を無菌単離することによって、又は溶液から凍結乾燥することによって得られる。

経口使用に適した水溶液は、水に活性成分を溶解し、所望により適切な着色剤、香味剤、安定化剤、及び増粘剤を添加することによって調製できる。

経口使用に適した水性懸濁液は、微粉砕した活性成分を、天然若しくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、又は他の周知の懸濁剤などの粘性材料と共に水に分散することによって製造できる。

使用直前に経口投与のための液体形態の調製物に変換することを企図された固体形態の調製物も含まれる。かかる液体形態には、溶剤、懸濁剤、及び乳剤が含まれる。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定化剤、バッファー、人工及び天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有することができる。

表皮への局所投与に合わせて、本発明のインダゾリル誘導体を、軟膏、クリーム、若しくはローションとして、又は経皮パッチとして配合することができる。軟膏及びクリームは、例えば、水性又は油性基剤と共に適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加することによって配合することができる。ローションは、水性又は油性基剤と共に配合することができ、一般に、１種又は複数種の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤も含有することになる。

口中の局所投与に適した組成物には、香味性基剤、通常スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むロゼンジ、ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含むトローチ、並びに適切な液体担体中に活性成分を含む口内洗浄剤が含まれる。

溶液又は懸濁液は、通常の手段によって、例えばスポイト、ピペット、又はスプレーを用いて鼻腔に直接塗布される。組成物は、単回用量又は多回用量の形態で提供することができる。スポイト又はピペットの後者の場合、これは適切な所定の量の溶剤又は懸濁剤を患者が投与することによって実現できる。スプレーの場合、これは例えば計量噴霧スプレーポンプを用いて実現できる。

気道への投与は、有効成分が、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、若しくはジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切なガスなどの適切な推進剤と共に、圧縮パックに入れて提供されるエアロゾル配合物を用いて実現することもできる。エアロゾルは、レシチンなどの界面活性剤を好都合に含有することもできる。薬物の用量は、計量バルブを提供することによって制御できる。

或いは有効成分は、乾燥粉末の形態、例えば、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのデンプン誘導体、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物として提供することができる。粉末担体は、鼻腔中にゲルを好都合に形成するはずである。粉末組成物は、例えばゼラチンの、例えばカプセル若しくはカートリッジ、又は吸入器を用いて粉末を投与することができるブリスターパック中の単位剤形として提供することができる。

鼻腔内組成物を含む、気道への投与を企図した組成物では、化合物は、一般に例えば約５ミクロン以下の小粒経を有することになろう。かかる粒経は、当技術分野では知られている手段によって、例えば微粉化によって得ることができる。

所望ならば、有効成分を徐放するようにされた組成物を使用することができる。

医薬調製物は、好ましくは単位剤形である。かかる形態では、調製物は適切な量の活性成分を含有する単位剤形に細分される。単位剤形は、パッケージされた調製物であってよく、そのパッケージは、バイアル又はアンプル内に、パッケージされた錠剤、カプセル剤、及び粉剤などの個別量の調製物を含有する。また単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、若しくはそのロゼンジであってよく、又はこれらのいずれかの適切な数のパッケージ形態であってもよい。

経口投与用の錠剤又はカプセル剤、並びに静脈内投与及び持続注入用の液体が、好ましい組成物である。

配合及び投与技術のさらなる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）の最新版に見ることができる。

治療有効量は、症候又は状態を緩和する有効成分の量を指す。治療効果及び毒性、例えばＥＤ_５０及びＬＤ_５０は、細胞培養又は実験動物における標準の薬理学的手順によって決定することができる。治療効果と毒性作用との間の用量比が治療指数であり、比ＬＤ_５０／ＥＤ_５０によって表すことができる。高い治療指数を示す医薬組成物が好ましい。

当然のことながら投与用量は、治療を受ける個体の年齢、体重、及び状態、並びに投与経路、剤形及びレジメン、及び所望の結果に対して注意深く調節されなければならず、正確な用量は、当然のことながら医師によって決定されるべきである。

実際の用量は、治療される疾患の性質及び重篤度、並びに投与経路に依存して決まり、医師の裁量に含まれるものであり、所望の治療効果をもたらすために、本発明の特定の状況に対して用量滴定によって変更することができる。しかし現在、個々の用量につき有効成分を約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇ含有する医薬組成物が、治療処理に適していることが企図される。

有効成分は、１日当たり１用量又は数用量で投与することができる。幾つかの場合、静脈内で０．１μｇ／ｋｇ及び経口で１μｇ／ｋｇもの低用量で満足な結果が得られる。用量範囲の上限は、現在、静脈内で約１０ｍｇ／ｋｇ及び経口で１００ｍｇ／ｋｇとみなされている。好ましい範囲は、静脈内で１日当たり約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ及び経口で１日当たり約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである。

治療方法
別の態様では、本発明は、ヒトを含む動物の生体の、カリウムチャネル、特にＳＫチャネルの調節に応答する疾患、又は障害、又は状態の予防、治療、又は緩和方法を提供し、該方法は、それを必要としているヒトを含むかかる動物の生体に、本発明の治療有効量の化合物を投与するステップを含む。

本発明によって企図される好ましい指標は先に示したものである。

適切な用量範囲は、通常通り、投与の正確な態様、投与形態、投与が対象とする指標、関与対象及び関与対象の体重、さらには従事する医師又は獣医の選択及び経験に依存して、１日当たり０．１〜１０００ミリグラム、１日当たり１０〜５００ミリグラム、特に１日当たり３０〜１００ミリグラムとなることが現在企図される。

幾つかの場合、静脈内で０．００５ｍｇ／ｋｇ及び経口で０．０１ｍｇ／ｋｇもの低用量で満足な結果が得られる。用量範囲の上限は、静脈内で約１０ｍｇ／ｋｇ及び経口で１００ｍｇ／ｋｇである。好ましい範囲は、静脈内で約０．００１〜約１ｍｇ／ｋｇ及び経口で約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。

以下の実施例を参照して本発明をさらに例示するが、これらの実施例は、特許請求される本発明の範囲をいかなる方法でも制限するものではない。

（実施例１）
調製例
方法Ａ
（２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−（４−クロロ−フェニル）−アミン（中間化合物）

２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（１０ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）及び４−クロロアニリン（７．８３ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（２１．３７ｍＬ、１２２．７ｍｍｏｌ）を添加し、４日間９０℃に加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、溶離液として酢酸エチル−ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、（２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−（４−クロロ−フェニル）−アミン（１．５ｇ、１０％）を白色固体として得た。

（４−クロロ−フェニル）−（２−インダゾール−２−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−アミン（化合物Ａ１）及び（４−クロロ−フェニル）−（２−インダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−アミン（化合物Ａ２）

（２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−（４−クロロ−フェニル）−アミン（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、インダゾール（１５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、電子レンジで３０分間、１６０℃で加熱した。溶媒を真空下で除去し、残りの残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、クロロホルムで抽出した。混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。溶離液として酢酸エチル−ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、白色固体としての（４−クロロ−フェニル）−（２−インダゾール−２−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−アミン（５６ｍｇ、１４％、ｍｐ＝２２４．７〜２２６．７℃）（［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３３６．１０１９Ｄａ．Ｃａｌｃ．３３６．１０１５９８Ｄａ、ｄｅｖ．０．９ｐｐｍを示す）及び白色固体としての（４−クロロ−フェニル）−（２−インダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−アミン（２１ｍｇ、５．３％、ｍｐ＝１６６．７〜１６８．７℃）（［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３３６．１００７Ｄａ．Ｃａｌｃ．３３６．１０１５９８Ｄａ、ｄｅｖ．−２．７ｐｐｍを示す）を得た。

シクロヘキシル−（２−インダゾール−１−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン（化合物Ａ３）
２，４−ジクロロキナゾリン、シクロヘキシルアミン、及びインダゾールから方法Ａに従って調製した。Ｍｐ＝２７８．１〜２８１．４℃［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３４４．１８７９Ｄａ．Ｃａｌｃ．３４４．１８７５２Ｄａ、ｄｅｖ．１．１ｐｐｍを示す。

シクロヘキシル−（２−インダゾール−１−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン（化合物Ａ４）
２，４−ジクロロピリミジン、シクロヘキシルアミン、及びインダゾールから方法Ａに従って調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、２９４．１７３Ｄａ．Ｃａｌｃ．２９４．１７１８７Ｄａ、ｄｅｖ．３．８ｐｐｍを示す。

シクロヘキシル−（２−インダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−アミン（化合物Ａ５）
２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン、シクロヘキシルアミン、及びインダゾールから方法Ａに従って調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３０８．１８５９Ｄａ．Ｃａｌｃ．３０８．１８７５２Ｄａ、ｄｅｖ．−５．３ｐｐｍを示す。

（４−クロロ−ベンジル）−（２−インダゾール−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン（化合物Ａ６）及び（４−クロロ−ベンジル）−（２−インダゾール−１−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン（化合物Ａ７）
２，４−ジクロロピリミジン、４−クロロベンジルアミン、及びインダゾールから方法Ａに従って調製した。化合物Ａ６［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３３６．１００１Ｄａ．Ｃａｌｃ．３３６．１０１５９８Ｄａ、ｄｅｖ．−４．５ｐｐｍを示す。化合物Ａ７［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３３６．１００６Ｄａ．Ｃａｌｃ．３３６．１０１５９８Ｄａ、ｄｅｖ．−３ｐｐｍを示す。

（４−クロロ−フェニル）−［２−（６−ニトロ−インダゾール−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン（化合物Ａ８）
２，４−ジクロロピリミジン、４−クロロアニリン、及び６−ニトロインダゾールから方法Ａに従って調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３６７．０７１７Ｄａ．Ｃａｌｃ．３６７．０７１０２７Ｄａ、ｄｅｖ．１．８ｐｐｍを示す。

（４−クロロ−フェニル）−［２−（５−ニトロ−インダゾール−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン（化合物Ａ９）
２，４−ジクロロピリミジン、４−クロロアニリン、及び５−ニトロインダゾールから方法Ａに従って調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３６７．０６９２Ｄａ．Ｃａｌｃ．３６７．０７１０２７Ｄａ、ｄｅｖ．−５ｐｐｍを示す。

（４−クロロ−フェニル）−（２−インダゾール−２−イル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−アミン（中間化合物）
２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン、４−クロロアナリン、及びインダゾールから方法Ａに従って調製した。

方法Ｂ
酢酸Ｎ’−ベンジル−ヒドラジド（中間化合物）

酢酸ヒドラジド（１．７８ｇ、２４ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。２−ブロモベンジル臭化物（２ｇ、８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液をゆっくり添加し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶離液として酢酸エチル−ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、酢酸Ｎ’−ベンジル−ヒドラジド（１．７ｇ、８７％）を白色固体として得た。

酢酸Ｎ’−（２−ブロモ−ベンジル）−Ｎ’−［４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−ヒドラジド（中間化合物）

酢酸Ｎ’−ベンジル−ヒドラジド（１．６ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）及び（２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−（４−クロロ−フェニル）−アミン（０．８４ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を、封止容器中でアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を、砂浴で４日間、１００℃で加熱した。得られた固体を濾別し、クロロホルムで洗浄し、真空下で濃縮して、酢酸Ｎ’−（２−ブロモ−ベンジル）−Ｎ’−［４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−ヒドラジド（０．５ｇ、３３％）を白色固体として得た。

｛２−［Ｎ−（２−ブロモ−ベンジル）−ヒドラジノ］−６−メチル−ピリミジン−４−イル｝−（４−クロロ−フェニル）−アミン（中間化合物）

酢酸Ｎ’−（２−ブロモ−ベンジル）−Ｎ’−［４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−ヒドラジド（０．４ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を塩酸水溶液（６Ｍ、５０ｍＬ）に懸濁し、３日間１００℃で加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、固体炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、クロロホルム（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、｛２−［Ｎ−（２−ブロモ−ベンジル）−ヒドラジノ］−６−メチル−ピリミジン−４−イル｝−（４−クロロ−フェニル）−アミン（０．３ｇ、８２％）を褐色固体として得た。

（４−クロロ−フェニル）−（２−インダゾール−２−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−アミン（化合物Ｂ１；化合物Ａ１と同一であるが、代替の合成経路によって得た）

｛２−［Ｎ−（２−ブロモ−ベンジル）−ヒドラジノ］−６−メチル−ピリミジン−４−イル｝−（４−クロロ−フェニル）−アミン（０．３、０．７２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を、トルエンに懸濁し２回脱ガスした。パラジウム（ＩＩ）アセテート（８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４８時間９０℃に加熱した。

反応混合物を、セライトパッドによって濾過し、クロロホルムで洗浄し、真空下で濃縮した。溶離液として酢酸エチル−ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、（４−クロロ−フェニル）−（２−インダゾール−２−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−アミン（５０ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。

方法Ｃ
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−ホルムアミド（中間化合物）

４−クロロアニリン（１０ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）及びギ酸を、３０分間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮した。水を添加し、炭酸ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。混合有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させてＮ−（４−クロロ−フェニル）−ホルムアミド（１０．７ｇ、８８％）を得た。

（４−クロロ−フェニル）−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミン（中間化合物）

水素化ナトリウム（１．２ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−ホルムアミド（４ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中溶液に添加し、１５分間撹拌した。２，６−ジフルオロピリジン（２．９６ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜７０℃で撹拌し、撹拌した氷水溶液に注いだ。得られた沈殿物を濾別し、乾燥させて、（４−クロロ−フェニル）−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミン（５．９５ｇ）を粗生成物として得た。さらなる精製なしに粗生成物を使用した。

（４−クロロ−フェニル）−（６−インダゾール−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン（化合物Ｃ１）

水素化ナトリウム（３２５ｍｇ、８．１２ｍｍｏｌ）を、インダゾール（８００ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に添加し、３０分間撹拌した。（４−クロロ−フェニル）−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミン（１．５５ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜８０℃で撹拌した。混合物を、撹拌した氷水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。混合有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。溶離液として酢酸エチル−ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、（４−クロロ−フェニル）−（６−インダゾール−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン（２３０ｍｇ、１１％）を黄色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは３２１．０９０１Ｄａ．Ｃａｌｃ．３２１．０９０６９９Ｄａ、ｄｅｖ．−１．９ｐｐｍを示す。

［６−（３−クロロ−インダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（４−クロロ−フェニル）−アミン（化合物Ｃ２）
２，６−ジフルオロピリジン、３−クロロインダゾール、及び４−クロロアニリンから方法Ｃに従って調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３５５．０５２８Ｄａ．Ｃａｌｃ．３５５．０５１７２７Ｄａ、ｄｅｖ．３ｐｐｍ．を示す。

方法Ｄ
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（中間化合物）

２，６−ジクロロピラジン（１０ｇ、６７．１２ｍｍｏｌ）、４−クロロアニリン（６１．０２ｍｍｏｌ）、及びナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（７．７８ｇ、７９．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン（２５０ｍＬ）に溶解し、アルゴンで３０分間脱ガスした。（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（（±）−ＢＩＮＡＰ）（２．５１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）及びパラジウム（ＩＩ）アセテート（４５２ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに１５分間脱ガスし、終夜１０５℃で撹拌した。反応を水でクエンチし、各相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、暗色油の粗生成物２１．４８ｇを得た。この油をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４０．３６ｇ、１８３．１ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１．５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間加熱還流した。塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、水相を酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。溶離液として酢酸エチル−ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（７．２ｇ、３４％）を黄色固体として得た。

（４−クロロ−フェニル）−（６−インダゾール−２−イル−ピラジン−２−イル）−アミン（化合物Ｄ１）及び（４−クロロ−フェニル）−（６−インダゾール−１−イル−ピラジン−２−イル）−アミン（化合物Ｄ２）

水素化ナトリウム（１８０ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を、インダゾール（５４３ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中懸濁液に添加し、反応混合物を２０分間５０℃で撹拌した。この懸濁液に、Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、終夜１００℃で撹拌した。反応混合物をブラインでクエンチし、酢酸エチル（４×１５ｍＬ）で抽出した。混合有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。溶離液として酢酸エチル−ヘプタンを用いてカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、黄色固体としての（４−クロロ−フェニル）−（６−インダゾール−２−イル−ピラジン−２−イル）−アミン（１７ｍｇ、１３％、Ｍｐ２４９〜２５２℃、［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは３２２．０８６４Ｄａ．Ｃａｌｃ．３２２．０８５９４８Ｄａ、ｄｅｖ．１．４ｐｐｍを示す）及び褐色固体としての（４−クロロ−フェニル）−（６−インダゾール−１−イル−ピラジン−２−イル）−アミン（１９ｍｇ、１２％、Ｍｐ．２０４〜２０７℃、［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは３２２．０８７６Ｄａ．Ｃａｌｃ．３２２．０８５９４８Ｄａ、ｄｅｖ．５．１ｐｐｍを示す）を得た。

方法Ｅ
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２−インダゾール−２−イル−ピリミジン−４，５−ジアミン（化合物Ｅ１）

（４−クロロ−フェニル）−（２−インダゾール−２−イル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−アミン（６００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（１０％、１５０ｍｇ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下、終夜室温で撹拌した。濾過及び蒸発によって粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２−インダゾール−２−イル−ピリミジン−４，５−ジアミン（２７ｍｇ、４．９％）を褐色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３３７．０９５５Ｄａ．Ｃａｌｃ．３３７．０９６８４７Ｄａ、ｄｅｖ．−４ｐｐｍを示す。

２−［４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イル］−２Ｈ−インダゾール−６−イルアミン（化合物Ｅ２）
（４−クロロ−フェニル）−［２−（６−ニトロ−インダゾール−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミンから方法Ｅに従って調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３３７．０９５９Ｄａ．Ｃａｌｃ．３３７．０９６８４７Ｄａ、ｄｅｖ．−２．８ｐｐｍを示す。

方法Ｆ
Ｎ−｛２−［４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イル］−２Ｈ−インダゾール−６−イル｝−アセタミド（化合物Ｆ１）

（４−クロロ−フェニル）−［２−（６−ニトロ−インダゾール−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（１５２ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（１０ｍＬ）及び酢酸（１０ｍＬ）に懸濁した。反応混合物を終夜１００℃に加熱し、真空下で濃縮した。水（３０ｍＬ）を添加し、次いでクロロホルム（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を褐色固体として得た。分取ＨＰＬＣによって、Ｎ−｛２−［４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イル］−２Ｈ−インダゾール−６−イル｝−アセタミド（３５．２ｍｇ、６％）を紫色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３７９．１０７３Ｄａ．Ｃａｌｃ．３７９．１０７４１２Ｄａ、ｄｅｖ．−０．３ｐｐｍを示す。

Ｎ−｛２−［４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル｝−アセタミド（化合物Ｆ２）
（４−クロロ−フェニル）−［２−（５−ニトロ−インダゾール−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミンから方法Ｆに従って調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３７９．１０８８Ｄａ．Ｃａｌｃ．３７９．１０７４１２Ｄａ、ｄｅｖ．３．７ｐｐｍを示す。

（実施例２）
生物活性
この実施例は、本発明の代表的な化合物（化合物Ａ１）の生物活性を示すものである。低−コンダクタンスＣａ^２＋−活性化Ｋ^＋チャネル（ＳＫチャネル、サブタイプ３）を通るイオン電流を、パッチクランプ技術のホールセル構成を使用して記録する。

ｈＳＫ３チャネルを発現するＨＥＫ２９３組織培養細胞を、５％ＣＯ_２中３７℃で１０％ＦＣＳ（ウシ胎仔血清）を補充したＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地）で増殖させた。密集度６０〜８０％で、トリプシン処理によって細胞を回収し、カバースリップに播種した。

実験は、パッチクランプ設定で実施される。カバースリップにプレートした細胞を、接地したファラデーケージ中、除振テーブル上に置いた倒立顕微鏡に搭載した１５μｌのかん流用チャンバ（流速〜１ｍｌ／分）に入れる。全ての実験を室温（２０〜２２℃）で実施する。ＥＰＣ−９パッチクランプ増幅器（ＨＥＫＡ−ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、Ｌａｍｂｒｅｃｔ、ドイツ）を、ＩＴＣ１６インターフェースを介してマッキントッシュコンピューターに接続する。データをハードディスクに直接保存し、ＩＧＯＲソフトフェア（Ｗａｖｅｍｅｔｒｉｃｓ、Ｌａｋｅ Ｏｓｗｅｇａ、米国オレゴン州）によって分析する。

パッチクランプ技術のホールセル構成を適用する。つまり、遠隔制御系を使用して、ホウケイ酸ピペットの先端（抵抗２〜４ＭΩ）を細胞膜上にそっと置く。軽い吸引によってギガシールを形成し（ピペット抵抗を１ＧΩ超に増大する）、次いでより強力な吸引によって、ピペットの下の細胞膜を破裂させる。細胞のキャパシタンスを電気的に補償し、ピペットと細胞内部の間の抵抗（直列抵抗、Ｒｓ）を測定し補償する。通常、細胞キャパシタンス範囲は、５〜２０ｐＦ（細胞寸法に依存する）であり、直列抵抗は３〜６ＭΩの範囲である。実験中、Ｒｓ−並びにキャパシタンス補償をアップデートする（各刺激の前）。Ｒｓ−値のずれが伴う全ての実験を放電する（ｄｉｓｃｈａｒｇｅｄ）。漏れサブトラクション（ｌｅａｋ−ｓｕｂｔｒａｃｔｉｏｎ）は実施されない。

細胞外（浴）溶液は、（ｍＭで）１５４ｍＭのＫＣｌ、０．１のＣａＣｌ_２、３のＭｇＣｌ_２、１０のＨＥＰＥＳ（ＨＣｌでｐＨ＝７．４）を含有している。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、次いで細胞外溶液中で１０００倍に希釈した。

細胞内（ピペット）溶液は、１５４ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＥＧＴＡを含有していた。Ｃａ^２＋の所望の遊離濃度（０．３〜０．４μＭ、Ｍｇ^２＋は常時１ｍＭ）を得るために必要とされるＣａＣｌ_２及びＭｇＣｌ_２濃度を、ＥｑＣａｌソフトウェア（イギリス、ケンブリッジ）で算出し加算した。

ホールセル構成の構築後、０ｍＶの保持電位から５秒毎に電圧ランプ（通常、−８０〜＋８０ｍＶ）を細胞に適用する。１００〜５００秒以内に安定なベースライン電流を得、次いで試験化合物を含有する細胞外溶液に変更することによって化合物を添加する。−７５ｍＶでのベースライン電流の変化を算出することによって、活性化合物を定量化する。活性化因子として、ＳＣ_１００値を見積もることができる。ＳＣ_１００値は、ベースライン電流を１００％だけ増加するのに要する刺激濃度として定義される。本発明の化合物Ａ１に関して決定されたＳＣ_１００値は０．０８μＭであったが、それは、その強力なＳＫ３活性特性を示すものである。

Claims (14)

1. 式Ｉａ又はＩｂの１−又は２−インダゾリル誘導体、
   

   

   
   鏡像異性体若しくはその鏡像異性体の混合物、そのＮ−オキシド、又は医薬として許容されるその塩
   （式中、
   ｎは、０、１、２、又は３であり、
   Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ’を表し、
   Ｒ’は、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキル−アルキルを表し、
   Ｙは、アルキル、アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、アルケニル、又はフェニルを表し、そのフェニルは、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、及びアミノからなる群から選択される置換基で、１回又は複数回任意選択で置換されていてもよく、
   Ａ’は、Ｎ又はＣＲ^２を表し、Ｒ^２は下記定義の通りであり、
   Ａ”は、Ｎ又はＣＨを表し、
   但し、Ａ’及びＡ”の一方のみはＮを表し、
   Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、互いに独立に、水素、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、アルキル−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、及びアミノを表し、又は
   Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する芳香族複素環と一緒になってベンゾ縮合環を形成し、
   Ｒ^３及びＲ^４は、互いに独立に、水素、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、アルキル−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、及びアミノを表す）。
2. 式Ｉａの１−インダゾリル誘導体又は式Ｉｂの２−インダゾリル誘導体、或いは医薬として許容されるその塩である、請求項１に記載のインダゾリル誘導体。
3. ｎが、０、１、２、又は３である、請求項１又は２に記載のインダゾリル誘導体又は医薬として許容されるその塩。
4. Ｘが、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ’を表し、Ｒ’が、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキル−アルキルを表す、請求項１から３までのいずれか一項に記載のインダゾリル誘導体又は医薬として許容されるその塩。
5. Ｙが、アルキル、アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、アルケニル、又はフェニルを表し、そのフェニルが、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、及びアミノからなる群から選択される置換基で、１回又は複数回任意選択で置換されていてもよい、請求項１から４までのいずれか一項に記載のインダゾリル誘導体又は医薬として許容されるその塩。
6. Ａ’が、Ｎ又はＣＲ^２を表し、Ｒ^２は下記定義の通りであり、
   Ａ”が、Ｎ又はＣＨを表し、
   但し、Ａ’及びＡ”の一方のみがＮを表す、
   請求項１から５までのいずれか一項に記載のインダゾリル誘導体又は医薬として許容されるその塩。
7. Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４が、互いに独立に、水素、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、アルキル−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、及びアミノを表し、又は
   Ｒ^１及びＲ^２が、それらが結合する芳香族複素環と一緒になってベンゾ縮合環を形成し、
   Ｒ^３及びＲ^４が、互いに独立に、水素、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、及びアミノを表す、請求項１から６までのいずれか一項に記載のインダゾリル誘導体又は医薬として許容されるその塩。
8. （４−クロロ−フェニル）−（２−インダゾール−２−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
   （４−クロロ−フェニル）−（２−インダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
   シクロヘキシル−（２−インダゾール−１−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
   シクロヘキシル−（２−インダゾール−１−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
   シクロヘキシル−（２−インダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
   （４−クロロ−ベンジル）−（２−インダゾール−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
   （４−クロロ−ベンジル）−（２−インダゾール−１−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
   （４−クロロ−フェニル）−［２−（６−ニトロ−インダゾール−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
   （４−クロロ−フェニル）−［２−（５−ニトロ−インダゾール−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
   （４−クロロ−フェニル）−（２−インダゾール−２−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
   （４−クロロ−フェニル）−（６−インダゾール−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン；
   ［６−（３−クロロ−インダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（４−クロロ−フェニル）−アミン；
   （４−クロロ−フェニル）−（６−インダゾール−２−イル−ピラジン−２−イル）−アミン；
   （４−クロロ−フェニル）−（６−インダゾール−１−イル−ピラジン−２−イル）−アミン；
   Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２−インダゾール−２−イル−ピリミジン−４，５−ジアミン；
   ２−［４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イル］−２Ｈ−インダゾール−６−イルアミン；
   Ｎ−｛２−［４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イル］−２Ｈ−インダゾール−６−イル｝−アセトアミド；又は
   Ｎ−｛２−［４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル｝−アセトアミド；
   或いは医薬として許容されるその塩である、請求項１に記載のインダゾリル誘導体。
9. 請求項１から８までのいずれか一項に記載の治療有効量のインダゾリル誘導体、又は医薬として許容されるその付加塩、又はそのプロドラッグを、少なくとも１つの医薬として許容される担体又は希釈剤と一緒に含む、医薬組成物。
10. ヒトを含む哺乳動物の、カリウムチャネルの活性に関連する疾患、又は障害、又は状態を治療、予防、又は緩和する医薬品の製造のための、請求項１から８までのいずれか一項に記載のインダゾリル誘導体の使用。
11. 前記カリウムチャネルの活性に関連する疾患又は障害が、呼吸器系疾患、てんかん、痙攣、発作、欠神発作、血管痙攣、冠動脈痙攣、腎障害、多発性嚢胞腎、膀胱痙攣、尿失禁、膀胱出口部閉塞、勃起機能不全、胃腸機能不全、分泌性下痢、虚血、脳虚血、虚血心疾患、狭心症、冠状動脈性心疾患、自閉症、運動失調、外傷性脳損傷、パーキンソン病、双極性障害、精神病、統合失調症、不安症、うつ病、躁病、気分障害、認知症、記憶及び注意欠陥、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、月経困難症、ナルコレプシー、レイノー病、間欠性跛行、シェーグレン症候群、不整脈、高血圧、筋緊張性ジストロフィー、痙性、口内乾燥、ＩＩ型糖尿病、高インスリン血症、早期分娩、脱毛症、癌、過敏性腸症候群、免疫抑制、片頭痛、又は疼痛である、請求項１０に記載の使用。
12. 医薬品としての使用のための、請求項１から８までのいずれか一項に記載のインダゾリル誘導体。
13. ヒトを含む哺乳動物の、カリウムチャネルの活性に関連する疾患、又は障害、又は状態を治療、予防、又は緩和する医薬品として使用するための、請求項１から８までのいずれか一項に記載のインダゾリル誘導体。
14. ヒトを含む動物の生体の、カリウムチャネルの調節に応答する疾患、又は障害、又は状態の治療、予防、又は緩和方法であって、それを必要としているヒトを含むかかる動物の生体に、請求項１から８までのいずれか一項に記載の治療有効量のインダゾリル誘導体を投与するステップを含む方法。