KR20170117023A - 생체 아민 수송 조절인자로서 헤테로환상 화합물 - Google Patents

생체 아민 수송 조절인자로서 헤테로환상 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 생체 아민 전달체, 도파민 전달체 (DAT), 세로토닌 전달체 (SERT) 및 노르에피네프린 전달체 (NET)의 아민 재흡수 기능을 저해하는 융합된 이중환상 헤테로환의 일정한 아민 유도체에 관계한다. 본 발명의 화합물은 완전한 또는 부분적인 최대 효력으로, 도파민 (DA), 세로토닌 (5-히드록시트립타민, 5-HT) 및 노르에피네프린 (NE)의 재흡수의 강력한 저해제이다. 3가지 생체 아민 모두의 재흡수를 저해하는데 있어서 부분적인 최대 효력을 갖는 화합물은 본원에서 부분적인 삼중 흡수 저해제 (PTRIs)로서 지칭된다. 본 발명의 화합물은 우울증, 통증, 그리고 약물 남용 및 약물 남용의 재발 및 약물, 예를 들면, 코카인, 메트암페타민, 니코틴 및 알코올 중독을 치료하는데 유용하다. 본 요약은 특정 분야에서 검색의 목적을 위한 스캐닝 도구로서 의도되고, 그리고 본 발명을 한정하는 것으로 의도되지 않는다.

Description

생체 아민 수송 조절인자로서 헤테로환상 화합물{HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS BIOGENIC AMINE TRANSPORT MODULATORS}
관련된 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2014년 12월 5일자 제출된 U.S. 특허가출원 번호 62/087,983에 우선권을 주장하고, 상기 출원은 본원에서 참조로서 편입된다.
연방 정부의 지원을 받은 연구에 관한 진술
본 발명은 National Institutes of Health의 National Institute on Drug Abuse에 의해 수여된 보조금 번호DA029962 하에 정부 지원을 받아 만들어졌다. 정부는 본 발명에서 일정한 권리를 갖는다.
배경
도파민, 세로토닌 및 노르에피네프린은 인간 뇌에서 3가지 중요한 신경전달물질이다. 이들 신경전달물질의 세포외 농도는 뉴런 틈새로부터 이들 신경전달물질의 재흡수에 의해, 막 결합된 전달체, 도파민 전달체 (DAT), 세로토닌 전달체 (SERT), 그리고 노르에피네프린 전달체 (NET)에 의해 조절된다.
모노아민 신경전달물질 기능의 기능장애는 다수의 CNS (중추신경계) 질환, 예를 들면, 우울증에 연루되었다 (가령, Charney et al., J. Clin. Psychiatry, 59, 11-14 (1998); Delgado et al., J. Clin. Psychiatry, 61 (Suppl 6), 7-11 (2000); Ressler et al., Depress. Anxiety, 12 (Suppl 1), 2-19 (2000); Hirschfeld, J. Clin. Psychiatry, 61 (Suppl 6), 4-6 (2000); Prins et al., Expert Opin. Investig. Drugs 20, 1107-1130 (2011)을 참조한다). 선택적 세로토닌 재흡수 저해제 (SSRIs), 그리고 이중 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제 (SNRIs)는 항우울제로서 폭넓게 이용되고 있다. 이들 SSRIs 및 SNRIs는 하지만, 작용의 느린 개시를 갖고, 증상에서 향상 전에 수주의 치료 시간이 소요되고, 그리고 일부 저해제가 부작용, 예를 들면, 불면증 및 성기능장애를 유발한다. 게다가, 유의미한 숫자의 환자가 현재 가용한 항우울제에 반응하지 않는다.
감소된 수준의 내인성 DA, 5-HT 및 NE는 척추 및 극상 수준 둘 모두에서 급성과 만성 통증에서 일정한 역할을 수행하는 것으로 제안되었다 (Ren et al., Pain 100, 1-6 (2002)). 이들 신경전달물질의 재흡수 저해제는 결과적으로, 이들 신경전달물질의 시냅스전 흡수를 예방하여 하행성 통증 저해 경로의 지속된 활성화를 야기함으로써 통증을 약화시킬 수 있다 (Zhuo et al., Brain Res. 550, 35-48 (1991)). 약리학적 연구는 DA, 5-HT 및 NE의 재흡수를 동시에 저해하는 약물이 단일 또는 이중 작용제보다 더욱 넓은 스펙트럼의 통증 경감을 제공할 수 있다는 것을 암시한다 (참조: Hache et al., Pharmaceuticals, 4, 285-342 (2011)). 실제로, 삼중 재흡수 저해제 바시파시딘으로 연구는 이것이 급성, 지속, 그리고 만성 통증 모형에서 항이질통 및 항통각과민 활성을 갖는 항통각 작용제로서 유효하다는 것을 보여주었다 (Basile et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 321, 1208-1225 (2007)). 게다가, 바시파시딘은 통증의 치료를 위한 임상 시험에서 평가되었다.
앞선 연구 (Ananthan et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 12, 2225-2228 (2002); Rothman et al., Synapse, 43, 268-274 (2002); Pariser et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 326, 286-295 (2008); Rothman et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 329, 718-728 (2009); Zhu et al., Synapse, 65, 1251 (2011))에서 도파민 전달체의 약한 부분적인 저해제의 확인에도 불구하고, 도파민, 세로토닌 및 노르에피네프린의 재흡수 저해제로서 효과적으로 기능할 수 있는 화합물은 여전히 달성하기 어렵다. 따라서, 3가지 신경전달물질 모두에 대해 선택적인 재흡수 저해제가 여전히 요구된다. 이들 3가지 전달체 사이에서 저해 효능의 우호적인 균형에 더하여, 알로스테릭 또는 다른 기전에 의한 재흡수를 저해하는데 준최대 효력을 갖는 화합물은 신경전달물질의 상태에 따라 신경전달물질 수준을 정규화하는 그들의 능력으로 인해 완전한 효력 저해제에 비하여 치료적 이점을 제공할 수 있다.
요약
본원에서 구현되고 광범위하게 설명된 바와 같이, 본 발명의 목적(들)에 따라서, 본 발명은 한 양상에서, 도파민, 세로토닌 및 노르에피네프린의 재흡수 저해제, 그리고 이들을 만들고 이용하는 방법에 관계한다.
본 발명은 새로운 삼중 재흡수 저해제의 합성 및 약리학적 프로필에 관계한다. 화학식 (I)에 의해 대표된 화합물, 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 이들의 중수소화된 형태, 이들의 이성질체, 이들의 용매화합물 및 이들의 혼합물이 개시된다:
Figure pct00001
,
(I)
여기서 n은 0, 1 또는 2이고; m은 0, 1 또는 2이고; R1은 헤테로환이고; R2는 H 또는 저급 알킬 기이고; Ar은 페닐 또는 헤테로환상 기이고; R3은 H, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; R4는 H, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이고; R3 및 R4는 함께 탄소환 또는 헤테로환을 형성하고; R5는 H, 할로겐, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이다.
제약학적으로 허용되는 담체, 그리고 화학식 I의 상기 개시된 화합물, 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 이들의 중수소화된 형태, 이들의 이성질체, 이들의 용매화합물 및 이들의 혼합물 중에서 최소한 한 가지를 포함하는 제약학적 조성물이 또한 개시된다.
우울증, 통증, 또는 코카인, 메트암페타민, 니코틴 및 알코올을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 물질에 대한 중독으로 고통받는 환자를 치료하기 위한 방법이 또한 개시되고, 이들 방법은 화학식 I의 상기 개시된 화합물, 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 이들의 중수소화된 형태, 이들의 이성질체, 이들의 용매화합물 및 이들의 혼합물 중에서 최소한 한 가지의 효과량을 상기 환자에 투여하는 것을 포함한다.
도파민 전달체, 세로토닌 전달체 및 노르에피네프린 전달체를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 모노아민 전달체에 대한 모노아민 전달체 리간드의 결합을 저해하는 방법이 또한 개시된다.
최소한 하나의 모노아민 전달체의 활성을 저해하는 방법이 또한 개시된다.
화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이 또한 개시된다. 가령, 이들 방법은 2,4-디클로로퀴나졸린을 아민과 반응시키고, 그 이후에 헤테로환상 화합물과 연계하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적 및 이점은 다음의 상세한 설명으로부터 당업자에 의해 쉽게 명확해질 것인데, 여기서 이것은 단순히 최적 방식의 실례에 의하여, 단지 바람직한 구체예로서 제시되고 설명된다. 실현되는 바와 같이, 본 발명은 다른 구체예 및 상이한 구체예가 가능할 수 있고, 그리고 이의 여러 상세는 본 발명으로부터 전혀 벗어나지 않으면서, 다양한 명백한 관점에서 변형될 수 있다. 따라서, 상세한 설명은 성격에서 예시적이고, 그리고 제한적이지 않은 것으로 간주된다.
도면의 간단한 설명
본 명세서에 통합되고 본 명세서의 일부를 구성하는 첨부 도면은 여러 양상을 도해하고, 그리고 상세한 설명과 함께, 본 발명의 원리를 설명하는데 조력한다.
도면 1a 및 도면 1b는 1-성분 (1a) 또는 2-성분 (1b) 모형에 적합될 때, 화합물 84 및 SRI-30835가 [3H]DA 흡수를 부분적으로 저해하고, 그리고 SRI-31335가 [3H]DA 흡수를 완전히 저해한다는 것을 예증하는 대표적인 데이터를 보여준다.
도면 2는 쥐 뇌 시냅토솜에서 화합물 55에 의한 [3H]DA, [3H]5-HT, 그리고 [3H]NE의 저해를 예증하는 대표적인 데이터를 보여준다.
도면 3a는 화합물 55 및 SRI-29786에 의한 [3H]DA 흡수와 대비하여 [3H]WIN35428 결합의 저해를 비교하는 대표적인 데이터를 보여준다.
도면 3b는 아래 표 7에서 도시된 화합물에 대한 DAT 흡수 E 최대(max) 대 DAT 결합 E 최대(max) 의 대표적인 상관 플롯을 보여준다.
도면 4a 및 도면 4b는 DAT-매개된 [3H]MPP+ 방출 (4a) 및 D-AMPH 유도된 [3H]도파민 방출 (4b)에 대한 500 nM 화합물 21 및 50 nM 화합물 55의 효과를 예증하는 대표적인 데이터를 보여준다.
도면 5a 및 도면 5b는 [3H]DA 흡수 (5a) 및 축적 (5b)에 대한 화합물 55의 효과를 예증하는 대표적인 데이터를 보여준다.
도면 6a 및 도면 6b는 [3H]DA 흡수 (6a) 및 축적 (6b)에 대한 코카인의 효과를 예증하는 대표적인 데이터를 보여준다.
본 발명의 추가 이점이 부분적으로, 아래의 설명에서 진술될 것이고, 그리고 부분적으로, 이러한 설명으로부터 명백할 것이고, 또는 본 발명의 실시에 의해 학습될 수 있다. 본 발명의 이점은 특히 첨부된 청구항에서 지적된 원소와 조합에 의하여 실현되고 획득될 것이다. 전술한 일반적인 설명 및 다음의 상세한 설명 둘 모두 단지 예시적이고 설명적이며 청구된 발명을 제한하지 않는 것으로 이해된다.
상세한 설명
본 발명은 본 발명의 다음의 상세한 설명 및 그 안에 포함된 실시예를 참조하면 더욱 쉽게 이해될 수 있다.
본 발명 화합물, 조성물, 물품, 시스템, 장치 및/또는 방법이 개시되고 설명되기 전에, 이들은 달리 명시되지 않으면 특정한 합성 방법에 한정되지 않거나, 또는 달리 명시되지 않으면 특정 시약에 한정되지 않는 것으로 이해되는데, 그 이유는 이들이 당연히, 변할 수 있기 때문이다. 본원에서 이용된 용어는 단지 특정 양상을 설명하는 것을 목적으로 하고, 그리고 한정하는 것으로 의도되지 않는 것으로 또한 이해된다. 비록 본원에서 설명된 것들과 유사하거나 동등한 임의의 방법과 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 이용될 수 있지만, 실례 방법과 재료가 하기에 설명된다.
본 발명의 양상이 특정 법정 부류, 예를 들면, 시스템 법정 부류에서 설명되고 청구될 수 있긴 하지만, 이것은 단지 편의를 위한 것이고, 그리고 당업자는 본 발명의 각 양상이 임의의 법정 부류에서 설명되고 청구될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 달리 명시적으로 언급되지 않으면, 본원에서 진술된 임의의 방법 또는 양상은 이의 단계가 특정한 순서로 수행되는 것을 요하는 것으로서 해석되는 것으로 결코 의도되지 않는다. 따라서, 방법 청구항이 청구항 또는 상세한 설명에서 이들 단계가 특정한 순서로 한정된다는 것을 특정적으로 진술하지 않는 경우에, 순서는 어떤 면에서 보더라도 추론되어야 하는 것으로 결코 의도되지 않는다. 이것은 단계 또는 작업 흐름의 배열, 문법적 체계 또는 구두점으로부터 유래된 보통의 의미, 또는 본 명세서에서 설명된 양상의 숫자 또는 유형에 대한 논리의 문제를 비롯하여, 해석을 위한 임의의 가능한 비-표현 근거를 유지한다.
본 출원 전반에서, 다양한 간행물이 참조된다. 이들 간행물의 개시는 본 출원이 관련되는 최신 기술을 더욱 충분히 설명하기 위해 본 출원에 전체적으로 참조로서 편입된다. 개시된 참고문헌은 또한, 참조가 의존되는 문장에서 논의되는, 이들 참고문헌에서 내포된 물질에 대해 본원에서 개별적으로 및 특이적으로 참조로서 편입된다. 본원에서 어떤 것도 본 발명이 선행 발명에 의해서 이런 공개보다 선행할 권리가 없다는 것을 시인하는 것으로 해석되지 않는다. 게다가, 본원에서 제공된 공개의 일자는 실제 공개 일자와 상이할 수 있고, 이것은 독립적으로 확증될 필요가 있을 수 있다.
A. 정의
본 발명을 설명하는데 이용된 다양한 용어의 정의가 아래에 열거된다. 이들 정의는 특정한 사례에서 달리 한정되지 않으면, 개별적으로 또는 더욱 큰 군의 일부로서, 그들이 명세서 전반에서 이용되는 바와 같이 용어에 적용된다.
본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 이용된 바와 같이, 단수 형태 ("a", "an" 및 "the")는 문맥에서 달리 지시되지 않으면, 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, 예로서, "기능기," "알킬," 또는 "잔기"에 대한 참조는 2개 또는 그 이상의 이런 기능기, 알킬, 또는 잔기, 그리고 기타 유사한 것들의 혼합물을 포함한다.
범위는 본원에서 "약" 한 특정 값으로부터, 및/또는 "약" 다른 특정 값까지로서 표현될 수 있다. 이런 범위가 표현될 때, 다른 양상은 한 특정 값으로부터 및/또는 다른 특정 값까지를 포함한다. 유사하게, 값이 선행사 "약"의 이용에 의해, 근사로서 표현될 때, 특정 값은 다른 양상을 형성하는 것으로 이해될 것이다. 각 범위의 종결점은 다른 단부에 관계하여, 그리고 다른 단부와는 관계없이 유의미한 것으로 더욱 이해될 것이다. 본원에서 다수의 값이 개시되고, 그리고 각 값은 또한, 값 그 자체에 더하여 "약" 상기 특정 값으로서 본원에서 개시되는 것으로 또한 이해된다. 가령, 값 "10"이 개시되면, "약 10" 역시 개시된다. 두 특정 단위 사이에 각 단위 역시 개시되는 것으로 또한 이해된다. 가령, 10 및 15가 개시되면, 11, 12, 13, 그리고 14 역시 개시된다.
본 명세서 및 종결 청구항에서 조성물 내에 특정 요소 또는 성분의 중량부로 참조는 중량부가 표현되는 조성물 또는 물품 내에 상기 요소 또는 성분 및 임의의 다른 요소 또는 성분 사이의 중량 관계를 표시한다. 따라서, 2 중량부의 성분 X 및 5 중량부의 성분 Y를 내포하는 화합물에서, X 및 Y는 2:5의 중량 비율에서 존재하고, 그리고 추가 성분이 상기 화합물에서 내포되는 지에 상관없이 이런 비율에서 존재한다.
성분의 중량 퍼센트 (wt. %)는 반대로 특정적으로 언급되지 않으면, 상기 성분이 포함되는 제제 또는 조성물의 전체 중량에 근거된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "임의선택적" 또는 "임의선택적으로"는 차후에 설명된 사건 또는 환경이 발생할 수 있거나 또는 발생할 수 없고, 그리고 상기 설명이 상기 사건 또는 환경이 발생하는 사례 및 이것이 발생하지 않는 사례를 포함한다는 것을 의미한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "개체"는 척추동물, 예를 들면, 포유동물, 어류, 조류, 파충류, 또는 양서류일 수 있다. 따라서, 본원에서 개시된 방법의 개체는 인간, 비인간 영장류, 말, 돼지, 토끼, 개, 양, 염소, 소, 고양이, 기니 피그, 또는 설치류일 수 있다. 상기 용어는 특정 연령 또는 성별을 표시하지 않는다. 따라서, 수컷 또는 암컷인지에 상관없이, 성체와 신생 개체뿐만 아니라 태아가 포함되는 것으로 의도된다. 한 양상에서, 개체는 포유동물이다. 환자는 질환 또는 장애로 고통받는 개체를 지칭한다. 용어 "환자"는 인간 및 수의학적 개체를 포함한다. 개시된 방법의 일부 양상에서, 개체는 투여 단계에 앞서 하나 또는 그 이상의 장애의 치료에 대한 필요가 진단되었다. 다양한 양상에서, 하나 또는 그 이상의 장애는 CNS 장애이다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "치료"는 질환, 병리학적 상태, 또는 장애를 구제하거나, 개선하거나, 안정시키거나, 또는 예방하도록 하는 의도를 갖는 환자의 의학적 관리를 지칭한다. 이러한 용어는 적극 치료, 다시 말하면, 질환, 병리학적 상태, 또는 장애의 향상을 향하여 특이적으로 지향된 치료를 포함하고, 그리고 원인 치료, 다시 말하면, 연관된 질환, 병리학적 상태, 또는 장애의 원인의 제거를 향하여 지향된 치료를 또한 포함한다. 이에 더하여, 이러한 용어는 완화 치료, 다시 말하면, 질환, 병리학적 상태, 또는 장애의 치료보다는 증상의 경감을 위해 설계된 치료; 방지적 치료, 다시 말하면, 연관된 질환, 병리학적 상태, 또는 장애의 발달을 최소화하거나 또는 부분적으로 또는 완전하게 저해하도록 지향된 치료; 그리고 지지 요법, 다시 말하면, 연관된 질환, 병리학적 상태, 또는 장애의 향상을 향하여 지향된 다른 특정한 요법을 보충하는데 이용된 치료를 포함한다. 다양한 양상에서, 상기 용어는 포유동물 (가령, 인간)을 비롯한 개체의 임의의 치료를 커버하고, 그리고 다음을 포함한다: (i) 질환의 성향이 있을 수 있지만 이것을 앓는 것으로 아직 진단되지 않은 개체에서 질환이 발생하는 것을 예방하거나; (ii) 질환을 저해하거나, 다시 말하면, 이의 발달을 저지하거나; 또는 (iii) 질환을 완화한다, 다시 말하면, 질환의 퇴행을 유발한다. 한 양상에서, 개체는 포유동물, 예를 들면, 영장류이고, 그리고, 추가의 양상에서, 개체는 인간이다. 용어 "개체"는 또한, 순화 동물 (가령, 고양이, 개 등), 가축 (가령, 소, 말, 돼지, 양, 염소 등), 그리고 실험 동물 (가령, 생쥐, 토끼, 쥐, 기니 피그, 초파리 등)을 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "예방한다" 또는 "예방하는"은 특히 사전 조치에 의해, 무언가가 발생하는 것을 불가능하게 하거나, 회피하거나, 배제하거나, 미연에 방지하거나, 정지시키거나, 또는 방해하는 것을 지칭한다. "감소시킨다", "저해한다", 또는 "예방한다"가 본원에서 이용되는 경우에, 달리 구체적으로 지시되지 않으면, 다른 두 단어의 이용 역시 명시적으로 개시되는 것으로 이해된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "진단된"은 숙련자, 예를 들면, 의사에 의한 신체 검사에 종속되고, 그리고 본원에서 개시된 화합물, 조성물, 또는 방법에 의해 진단되거나 또는 치료될 수 있는 질환을 앓는 것으로 밝혀졌다는 것을 의미한다. 개시된 방법의 일부 양상에서, 개체는 투여 단계에 앞서 CNS 장애의 치료에 대한 필요가 진단되었다. 본원에서 이용된 바와 같이, 관용구 "장애에 대한 치료가 필요한 것으로 확인된," 또는 기타 유사한 것은 장애의 치료에 대한 필요에 근거된 개체의 선별을 지칭한다. 확인은 한 양상에서, 진단을 내리는 개인과 상이한 개인에 의해 수행될 수 있는 것으로 예기된다. 추가의 양상에서, 투여는 상기 투여를 차후에 수행했던 개체에 의해 수행될 수 있는 것으로 또한 예기된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "투여하는" 및 "투여"는 제약학적 제조물을 개체에 제공하는 임의의 방법을 지칭한다. 이런 방법은 당업자에게 널리 공지되고, 그리고 정맥내 투여, 동맥내 투여, 근육내 투여, 그리고 피하 투여와 같은 주사가능 투여를 비롯하여, 경구 투여, 경피 투여, 흡입에 의한 투여, 코 투여, 국소 투여, 질내 투여, 안과 투여, 귀내 투여, 뇌내 투여, 직장 투여, 그리고 비경구 투여를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 투여는 연속적 또는 간헐적일 수 있다. 다양한 양상에서, 제조물은 치료적으로 투여될 수 있다; 다시 말하면, 현존하는 질환 또는 장애를 치료하기 위해 투여될 수 있다. 추가의 다양한 양상에서, 제조물은 예방적으로 투여될 수 있다; 다시 말하면, 질환 또는 장애의 예방을 위해 투여될 수 있다.
용어 "치료하는"은 질환, 장애 또는 상태를 완화하는, 다시 말하면, 질환, 장애 및/또는 상태의 퇴행을 유발하는 것을 지칭한다. 용어 "예방하는"은 질환, 장애 및/또는 상태의 성향이 있을 수 있지만 이것을 앓는 것으로 아직 진단되지 않은 인간 또는 동물에서 질환, 장애 또는 상태가 발생하는 것을 예방하고; 및/또는 질환, 장애 또는 상태를 저해하는, 다시 말하면, 이의 발달을 저지하는 것을 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "접촉시키는"은 화합물이 직접적으로; 다시 말하면, 표적 그 자체와 상호작용함으로써, 또는 간접적으로; 다시 말하면, 표적의 활성이 의존하는 다른 분자, 보조인자, 인자, 또는 단백질과 상호작용함으로써 표적 (가령, 수용체, 세포 등)의 활성에 영향을 줄 수 있도록 하는 방식으로, 개시된 화합물 및 세포, 표적 수용체, 또는 다른 생물학적 실체를 합치는 것을 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "효과량" 및 "효과적인 양"은 원하는 결과를 달성하거나 또는 바람직하지 않은 상태에 영향을 주는데 충분한 양을 지칭한다. 가령, "치료 효과량"은 원하는 치료적 결과를 달성하거나 또는 바람직하지 않은 증상에 영향을 주는데 충분하지만, 일반적으로 불리한 부작용을 유발하는데 불충분한 양을 지칭한다. 임의의 특정 환자에 대한 특정한 치료적으로 유효한 용량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 심각도; 이용된 특정한 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시간; 투여 루트; 이용된 특정한 화합물의 배출 속도; 치료의 지속 기간; 이용된 특정한 화합물과 합동으로 또는 동시에 이용된 약물 및 의학 분야에서 널리 공지된 유사 인자를 비롯한 다양한 인자에 의존할 것이다. 가령, 화합물의 용량을 원하는 치료 효과를 달성하는데 필요한 수준보다 낮은 수준에서 시작하고, 그리고 원하는 효과가 달성될 때까지 용량을 점진적으로 증가시키는 것은 당해 분야의 기술 내에 있다. 원하는 경우에, 효과적인 일일량은 투여의 목적으로 복수 용량으로 나눠질 수 있다. 결과적으로, 단일 용량 조성물은 일일량을 구성하기 위한 이런 양 또는 이들의 약수를 내포할 수 있다. 용량은 임의의 금기의 경우에는 개별 의사에 의해 조정될 수 있다. 용량은 변할 수 있고, 그리고 1 일 또는 여러 일 동안, 하루 1회 또는 그 이상의 용량 투여에서 투여될 수 있다. 보도는 소정의 부류의 제약학적 산물에 적절한 용량에 대해 기존 문헌에서 발견될 수 있다. 추가의 다양한 양상에서, 제조물은 "예방 효과량"; 다시 말하면, 질환 또는 장애의 예방에 효과적인 양으로 투여될 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, "IC50"은 생물학적 과정, 또는 단백질, 아단위, 소기관, 리보핵산단백질 등을 비롯한 과정의 성분의 50% 저해에 필요한 물질 (가령, 화합물 또는 약물)의 농도를 지칭하는 것으로 의도된다. 한 양상에서, IC50은 본원의 다른 곳에서 더욱 규정된 바와 같이, 생체내에서 50% 저해에 필요한 물질의 농도를 지칭할 수 있다. 추가의 양상에서, IC50은 물질의 반극대 (50%) 저해 농도 (IC)를 지칭한다.
용어 "아릴"은 고리 부분 내에 6 내지 12개 탄소 원자를 갖는 단일환상 또는 이중환상 방향족 탄화수소 기, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 비페닐, 그리고 디페닐 기를 지칭하고, 이들은 각각 치환될 수 있다. 아릴 기에 대한 일부 전형적인 치환은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 할로겐 치환된 알킬, 알콕시, 할로겐 치환된 알콕시, 니트로, 시아노, 할로겐, 아릴, 아릴옥시, 알콕시카르보닐, 히드록시, 보호된 히드록실, 알카노일, 술파모일, 알킬티오, 알킬술포닐, 히드록시술포닐, 알킬, 알카노일, 시클로알킬, 아릴 및 아로일 기와 같은 기를 가질 수 있는 아미노, 모르폴리닐카르보닐알케닐, 모르폴리닐카르보닐알킬, 피롤릴, 피라졸릴, 디히드로피라졸릴, 이미아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 옥소 기를 가질 수 있는 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아미디노, 구아니디노 또는 헤테로환상 기를 포함한다.
용어 "알킬"은 1 내지 6개 탄소 원자 및 훨씬 전형적으로 1 내지 4개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 치환되지 않은 탄화수소 기를 지칭한다. 적합한 알킬 기의 실례는 메틸, 에틸 및 프로필을 포함한다. 분지된 알킬 기의 실례는 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다.
알콕시 기는 1 내지 6개 탄소 원자를 전형적으로 내포한다. 적합한 알콕시 기는 1-6개 탄소 원자를 전형적으로 내포하고 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시를 포함한다.
용어 "알케닐"은 3 내지 6개 탄소 원자를 전형적으로 갖는 직쇄 또는 분지쇄 치환되지 않은 탄화수소 기를 지칭한다.
용어 "아르알킬" 또는 알킬아릴은 알킬 기를 통해 직접적으로 결합된 아릴 기, 예를 들면, 벤질 또는 페네틸을 지칭한다.
용어 "시클로알킬"은 3-9개 탄소 원자를 전형적으로 내포하는 환상 탄화수소 고리 시스템을 지칭하는데, 전형적인 실례는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 그리고 시클로헵틸이다.
용어 "시클로알킬알킬"은 환상 탄화수소가 3-6개 탄소 원자를 전형적으로 내포하는 알킬 치환된 환상 탄화수소 고리 시스템을 지칭하는데, 전형적인 실례는 시클로프로필알킬이다.
용어 "헤테로아릴"은 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 소유하는 5-원 또는 6-원 방향족 고리를 지칭한다. 헤테로아릴 기의 실례는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 및 5-이미다졸릴이고, 그리고 이들은 각각 임의선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 알킬 기를 통해 직접적으로 결합된 헤테로아릴 기를 지칭한다.
용어 "헤테로시클로"는 예로서, 3 내지 7-원 단일환상 고리인 임의선택적으로 치환된, 포화되거나 또는 불포화된 방향족 또는 비방향족 환상 기를 지칭한다. 헤테로원자를 내포하는 헤테로환상 기의 각 고리는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택된 1, 2 또는 3개 헤테로원자를 가질 수 있고, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 또한, 임의선택적으로 산화될 수 있고, 그리고 질소 헤테로원자는 또한, 임의선택적으로 사차화될 수 있다. N-헤테로시클로 기의 실례는 피리딜, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이미다조일 및 이미다졸리디닐, 1,2,3 트리아졸 및 1,2,4 트리아졸이다. O-헤테로환상 기의 실례는 푸라닐 및 피라닐이다. S-헤테로환상 기의 실례는 티오피란 및 티오펜이다. N 및 O 둘 모두를 내포하는 헤테로환상 기의 실례는 모르폴리닐, 옥사졸, 그리고 이속사졸이다. N 및 S 둘 모두를 내포하는 헤테로환상 기의 실례는 티오모르폴린, 티아졸 및 이소티아졸이다.
할로 기의 실례는 Cl, F, Br 및 I이다. 할로알킬 기의 실례는 트리플루오르메틸이다.
본원에서 설명된 화합물은 그들의 자연 동위원소 존재비 및 비자연 존재비 둘 모두에서 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 달리 명시되지 않으면, 분자의 다양한 가능한 원자에서 모든 광학 이성질체 및 입체이성질체에 관계하는 것으로 이해된다. 개시된 화합물은 하나 또는 그 이상의 원자가 자연에서 전형적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 사실을 제외하고, 설명된 것들과 동일한 동위원소적으로-표지화되거나 또는 동위원소적으로-치환된 화합물일 수 있다. 본 발명의 화합물 내로 통합될 수 있는 동위원소의 실례는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오르 및 염소의 동위원소, 예를 들면, 각각 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 35 S, 18 F 및 36 Cl을 포함한다. 화합물은 이들의 전구약물을 더욱 포함하고, 그리고 전술한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 내포하는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약학적으로 허용되는 염은 본 발명의 범위 안에 있다. 본 발명의 일정한 동위원소적으로-표지화된 화합물, 예를 들면, 방사성 동위원소, 예를 들면, 3 H 및 14 C가 통합되는 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 삼중수소, 다시 말하면, 3 H, 그리고 탄소-14, 다시 말하면, 14 C 동위원소가 그들의 제조의 용이함 및 검출감도로 인해 특히 바람직하다. 게다가, 더욱 무거운 동위원소, 예를 들면, 중수소, 다시 말하면, 2 H로 치환은 더욱 큰 대사 안정성으로부터 발생하는 일정한 치료적 이점, 예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 용량 요건을 제공할 수 있고, 그리고 따라서, 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소적으로 표지화된 화합물 및 이들의 전구약물은 일반적으로, 비-동위원소적으로 표지화된 시약을 쉽게 가용한 동위원소적으로 표지화된 시약으로 대체함으로써, 아래의 절차를 실행함에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 다양한 양상에서, 중수소화된 형태는 중수소 및/또는 삼중수소를 비롯한 중수소를 내포한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "유도체"는 부모 화합물 (가령, 본원에서 개시된 화합물)의 구조로부터 유래된 구조를 갖고, 그리고 이의 구조가 본원에서 개시된 것들과 충분히 유사하고, 그리고 상기 유사성에 근거하여, 청구된 화합물과 동일하거나 유사한 활성 및 유용성을 전시하거나, 또는 전구체로서, 청구된 화합물과 동일하거나 유사한 활성 및 유용성을 유도할 것으로 당업자에 의해 예상되는 화합물을 지칭한다. 예시적인 유도체는 부모 화합물의 염, 에스테르, 아미드, 에스테르 또는 아미드의 염, 그리고 N-산화물을 포함한다.
본 발명에서 설명된 화합물은 용매화합물로서 존재할 수 있다. "용매화합물"은 용매 및 용질의 상호작용에 의해 형성된 화합물을 지칭하고 수화물을 포함한다. 용매화합물은 통상적으로, 화학양론적 또는 비화학양론적 비율에서 결정 구조 내에 용매 분자를 내포하는 결정성 고체 부가물이다. 일부 경우에, 용매화합물을 제조하는데 이용되는 용매는 수성 용액이고, 그리고 용매화합물은 이후, 수화물로서 종종 지칭된다. 화합물은 수화물로서 존재할 수 있는데, 이것은 예로서, 용매로부터 또는 수성 용액으로부터 결정화에 의해 획득될 수 있다. 이와 관련하여, 1개, 2개, 3개 또는 임의적인 개수의 용매화합물 또는 물 분자가 본 발명에 따른 화합물과 합동하여 용매화합물 및 수화물을 형성할 수 있다. 반대로 진술되지 않으면, 본 발명은 이와 같은 모든 가능한 용매화합물을 포함한다.
용어 "공결정"은 그들의 안정성이 비공유 상호작용에 기인하는 2개 또는 그 이상 분자의 물리적 연관을 의미한다. 이러한 분자 복합체의 하나 또는 그 이상의 성분은 결정성 격자 내에 안정된 프레임워크를 제공한다. 일정한 사례에서, 객체 분자는 무수물 또는 용매화합물로서 결정성 격자 내에 통합된다 (가령, Almarasson, O., et al. (2004) The Royal Society of Chemistry, 1889-1896을 참조한다). 공결정의 실례는 p-톨루엔술폰산 및 벤젠술폰산을 포함한다.
화학적 물질은 결정다형 또는 변형으로 명명되는 상이한 질서 상태로 존재하는 고체를 형성하는 것으로 알려져 있다. 다형성 물질의 상이한 변형은 그들의 물리적 성질에서 크게 상이할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 상이한 결정다형으로 존재할 수 있는데, 준안정적인 특정한 변형이 가능하다. 반대로 진술되지 않으면, 본 발명은 이와 같은 모든 가능한 결정다형을 포함한다.
"제약학적으로 허용되는 염"은 부모 화합물이 이의 산 또는 염기 염을 만듦으로써 변형되는 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 본 발명의 화합물은 매우 다양한 유기 및 무기 산과 산 부가염을 형성하고, 그리고 제약 화학에서 종종 이용되는 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다. 이런 염 역시 본 발명의 일부이다. 이런 염을 형성하는데 이용되는 전형적인 무기 산은 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 차인산 등을 포함한다. 유기 산, 예를 들면, 지방족 모노 및 디카르복실산, 페닐 치환된 알칸산, 히드록시알칸산 및 히드록시알칸디오익산, 방향족산, 지방족 및 방향족 술폰산으로부터 유래된 염 역시 이용될 수 있다. 이런 제약학적으로 허용되는 염은 따라서, 아세트산염, 페닐아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 아크릴레이트, 아스코르브산염, 벤조산염, 클로로벤조산염, 디니트로벤조산염, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조산염, 메틸벤조산염, o-아세톡시벤조산염, 나프탈렌-2-벤조산염, 브롬화물, 이소부티레이트, 페닐부티레이트, β-히드록시부티레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,4-디오에이트, 카프르산염, 카프릴산염, 염화물, 신나메이트, 구연산염, 포름산염, 푸마르산염, 글리콜산염, 헵타노에이트, 마뇨산염, 젖산염, 말산염, 말레인산염, 히드록시말레인산염, 말론산염, 만델레이트, 메실레이트, 니코틴산염, 이소니코틴산염, 질산염, 옥살산염, 프탈산염, 테트라프탈산염, 인산염, 모노히드로겐인산염, 디히드로겐인산염, 메타인산염, 피로인산염, 프로피올레이트, 프로피온산염, 페닐프로피온산염, 살리실산염, 세바케이트, 숙신산염, 수베르산염, 황산염, 중황산염, 피로황산염, 아황산염, 중아황산염, 술폰산염, 벤젠-술폰산염, p-브로모벤젠술폰산염, 클로로벤젠술폰산염, 에탄술폰산염, 2-히드록시에탄술폰산염, 메탄술폰산염, 나프탈렌-1-술폰산염, 나프탈렌-2-술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 자일렌술폰산염, 주석산염, 기타 등등을 포함한다.
본원에서 개시된 일정한 물질, 화합물, 조성물, 그리고 성분은 상업적으로 획득되거나 또는 당업자에게 일반적으로 공지된 기술을 이용하여 쉽게 합성될 수 있다. 가령, 개시된 화합물 및 조성물을 제조하는데 이용되는 시작 물질 및 시약은 상업적인 공급업체, 예를 들면, Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), Acros Organics (Morris Plains, N.J.), Fisher Scientific (Pittsburgh, Pa.), 또는 Sigma (St. Louis, Mo.)로부터 가용하거나, 또는 참고문헌, 예를 들면, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition); 그리고 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)에서 진술된 절차에 따라서 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다.
본원에서 개시된 조성물은 일정한 기능을 갖는 것으로 이해된다. 개시된 기능을 수행하기 위한 일정한 구조적 요건이 본원에서 개시되고, 그리고 개시된 구조에 관련되는 동일한 기능을 수행할 수 있는 다양한 구조가 있고, 그리고 이들 구조가 동일한 결과를 전형적으로 달성할 것으로 이해된다.
B. 화합물
본 발명의 화합물은 화학식 (I)에 의해 대표된다:
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(I)
여기서 n은 0, 1 또는 2이고; m은 0, 1 또는 2이고; R1은 헤테로환이고; R2는 H 또는 저급 알킬 기이고; Ar은 페닐 또는 헤테로환상 기이고; R3은 H, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; R4는 H, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이고; R3 및 R4는 함께 탄소환 또는 헤테로환을 형성하고; R5는 H, 할로겐, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이다.
본 발명의 한 구체예에서, n은 0, 1 또는 2이고; m은 0, 1 또는 2이고; R1은 헤테로환, 예를 들면: (a) 각각 임의선택적으로 치환된 인돌릴, 인다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐 (g) 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 테트라졸로[1,5-a]피리디닐, 벤즈이미다졸-2-일, 벤즈이미다졸-4-일, 벤즈이미다졸-5-일에서 선택된 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌리닐, 1,3-디히드로인돌-2-오닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐 (x) 시놀리닐 및 퓨리닐에서 선택된 이중환상 방향족 헤테로환; (b) 각각 임의선택적으로 치환된 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 그리고 융합된 방향족 헤테로환에서 선택된 단일환상 방향족 헤테로환; (c) 각각 임의선택적으로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 이소인돌린-2-일, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2-일, 2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2-일; 또는 (d) 각각 임의선택적으로 치환된 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 아제티디닐, 아제파닐 디아제파닐 및 융합된 헤테로환, 예를 들면, 이소인돌리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤즈아제파닐, 벤조디아제파닐에서 선택된 포화된 헤테로환이고; R2는 H 또는 저급 알킬 기이고; Ar은 (a) 페닐 또는 치환된 페닐; 또는 (b) 각각 임의선택적으로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴에서 선택된 헤테로아릴이고; R3은 (a) H, 알킬 또는 시클로알킬; (b) 페닐 또는 치환된 페닐; 또는 (c) 각각 임의선택적으로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴에서 선택된 헤테로아릴; (d) 각각 임의선택적으로 치환된 벤질, 페네틸에서 선택된 아르알킬; (e) 헤테로아릴알킬, 예를 들면, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-티에닐메틸, 3-티에닐메틸, 2-푸라닐메틸, 3-푸라닐메틸, 2-피롤릴메틸, 3-피롤릴메틸, 2-피리딜에틸, 3-피리딜에틸, 4-피리딜에틸, 2-티에닐에틸, 3-티에닐에틸, 2-푸라닐에틸, 3-푸라닐에틸, 2-피롤릴에틸, 3-피롤릴에틸, 그리고 헤테로아릴알킬 (여기서 헤테로아릴은 2개 또는 그 이상의 헤테로원자를 내포한다)에서 선택된 아르알킬이고; R4는 H, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 또는 질소 헤테로환, 예를 들면, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 아제판, 디아제판 및 아조칸인 디알킬아민을 비롯한 디알킬아미노이다. 이들 고리는 추가 치환체 또는 기, 예를 들면, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알케닐, 알콕시, 히드록실, 보호된 히드록실, 알카노일, 카르복시, 알콕시카르보닐 및 카르바모일을 내포할 수 있다. 이들은 또한, 하나 또는 그 이상의 옥소, 티옥소, 이미노, 메틸렌 또는 추가 원자, 예를 들면, O, N, S, P, Se 및 Te를 가질 수 있고, 그리고 융합된 이중환상 또는 다중환상 포화되거나 또는 불포화된 시스템의 일부일 수 있고; R3 및 R4는 함께 3-9개 원자로 구성되는 탄소환 또는 헤테로환을 형성하고; R5는 (a) H, 저급 알킬 또는 아릴 기; (b) 할로겐, 예를 들면, 플루오르, 클로로, 브로모 및 요오드; 또는 (c) 히드록실, 알콕시, 디알킬아미노알콕시, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노이다.
페닐, 아릴 및 헤테로아릴 고리에서 바람직한 치환체는 다음을 포함한다: H, 히드록실, 염소, 플루오르, 브롬, 트리플루오르메틸, 시아노, 아미노, 카르복시, 술포, 술파모일, 치환되지 않은 또는 히드록실 치환된 C1-C6 알킬, 치환되지 않은 또는 히드록실 치환된 C1-C6 알킬티오, 치환되지 않은 또는 치환된 C2-C6 알케닐, 치환되지 않은 또는 치환된 C2-C6 알키닐, 알콕시, 치환되지 않은 또는 치환된 아릴 또는 치환되지 않은 또는 치환된 헤테로아릴.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 다음의 화학식에 의해 대표된다:
화학식 (II)를 갖는 화합물, 이의 제약학적으로 허용되는 염, 이의 중수소화된 형태, 이의 이성질체, 이의 용매화합물, 그리고 이들의 혼합물:
Figure pct00003
,
(II)
여기서 R2 R3, R4, R5, Ar, n 및 m은 본원에서 규정된 바와 같고, 그리고
Figure pct00004
는 이중환상 헤테로환을 나타내고, 여기서 X는 질소 또는 탄소 원자이고; 여기서 L 및 E 각각은 CR'R'', N, O, 그리고 S에서 독립적으로 선택되고; 여기서 J 및 G 각각은 CR' 및 N에서 독립적으로 선택되고; 여기서 Y는 S, O, CR', CR'R'', 그리고 NR14에서 선택되고; 여기서 Q는 S, O, NR', C=O, CR'R''', 그리고 CR15에서 선택되고; 여기서 M은 S, O, NR', CR'R''', 그리고 CR16에서 선택되고; 여기서 A는 NR', CR'R'', 그리고 CR17에서 선택되고; 여기서 R' 및 R''의 각 경우는 수소 및 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택되고; 그리고 여기서 R'''의 각 경우는 수소 및 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 또는 여기서 R'''의 각 경우는 중간 탄소 원자와 함께, 6-원 고리를 포함하고, 적절한 원자가를 위해 불포화가 허용된다. 예시적인 이중환상 헤테로환은 다음을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다:
Figure pct00005
Figure pct00006
화학식 (III)를 갖는 화합물, 이의 제약학적으로 허용되는 염, 이의 중수소화된 형태, 이의 이성질체, 이의 용매화합물, 그리고 이들의 혼합물:
Figure pct00007
,
(III)
여기서 R11은 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, R12는 아릴, 헤테로아릴 또는 알킬 기이고, R13은 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이다.
화학식 (IV)를 갖는 화합물, 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 이들의 중수소화된 형태, 이들의 이성질체, 이들의 용매화합물, 그리고 이들의 혼합물:
Figure pct00008
,
(IV)
여기서 R11은 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, R12는 아릴, 헤테로아릴 또는 알킬 기이고, R13은 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이고, R14는 H, 저급 알킬, 아실, 술포닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 그리고 R15, R16 및 R17은 H, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 술포닐, 아릴 헤테로아릴, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이다.
화학식 (V)를 갖는 화합물, 이의 제약학적으로 허용되는 염, 이의 중수소화된 형태, 이의 이성질체, 이의 용매화합물, 그리고 이들의 혼합물:
Figure pct00009
(V)
여기서 R11은 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, R12는 아릴, 헤테로아릴 또는 알킬 기이고, R13은 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이고, R14는 H, 저급 알킬, 아실, 술포닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고, R15, R16 및 R17은 H, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 술포닐, 아릴 헤테로아릴, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이고, 그리고 W는 CH 또는 N이다.
화학식 ( VI)를 갖는 화합물, 이의 제약학적으로 허용되는 염, 이의 중수소화된 형태, 이의 이성질체, 이의 용매화합물, 그리고 이들의 혼합물:
Figure pct00010
,
(VI)
여기서 R11은 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, R12는 아릴, 헤테로아릴 또는 알킬 기이고, R13은 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이고; R15 및 R16은 H, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 술포닐, 아릴 헤테로아릴, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이고, 그리고 R17은 H, 클로로, 메틸, 트리플루오르메틸, 저급 알킬 또는 알콕시 기이다.
한 양상에서, n은 0, 1, 그리고 2에서 선택된다. 추가 양상에서, n은 0 및 1에서 선택된다. 다른 추가 양상에서, n은 1 및 2에서 선택된다. 또 다른 추가 양상에서, n은 0이다. 추가 양상에서, n은 1이다. 다른 추가 양상에서, n은 2이다.
한 양상에서, m은 0, 1, 그리고 2에서 선택된다. 추가 양상에서, m은 0 및 1에서 선택된다. 다른 추가 양상에서, m은 1 및 2에서 선택된다. 또 다른 추가 양상에서, m은 0이다. 추가 양상에서, m은 1이다. 다른 추가 양상에서, m은 2이다.
1. 구조
적합한 치환체는 아래에서 설명된다.
a. X 기
한 양상에서, X는 질소 및 탄소 원자에서 선택된다. 추가 양상에서, X는 N이다. 추가 양상에서, X는 C이다. 다른 추가 양상에서, X는 수소 원자로 치환된 C이다.
b. W 기
한 양상에서, W는 CH 및 N에서 선택된다. 추가 양상에서, W는 CH이다. 추가 양상에서, W는 N이다.
c. R 1 기
한 양상에서, R1은 임의선택적으로 치환된 헤테로환이다. 추가 양상에서, R1은 단일환상 헤테로환 및 이중환상 헤테로환에서 선택되고 임의선택적으로 치환된다. 추가 양상에서, R1은 방향족 헤테로환 및 비방향족 헤테로환에서 선택되고 임의선택적으로 치환된다. 다른 추가 양상에서, R1은 단일환상 방향족 헤테로환, 비방향족 단일환상 헤테로환, 방향족 이중환상 헤테로환, 그리고 비방향족 이중환상 헤테로환에서 선택되고 임의선택적으로 치환된다.
추가 양상에서, R1은 임의선택적으로 치환된 이중환상 방향족 헤테로환이다. 추가 양상에서, 이중환상 방향족 헤테로환은 인돌릴, 인다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐 (g) 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 테트라졸로[1,5-a]피리디닐, 벤즈이미다졸-2-일, 벤즈이미다졸-4-일, 벤즈이미다졸-5-일에서 선택된 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌리닐, 1,3-디히드로인돌-2-오닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐 (x) 시놀리닐 및 퓨리닐에서 선택되고 임의선택적으로 치환된다.
추가 양상에서, R1은 임의선택적으로 치환된 단일환상 방향족 헤테로환이다. 추가 양상에서, 단일환상 방향족 헤테로환은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 그리고 트리아졸릴에서 선택되고 임의선택적으로 치환된다.
추가 양상에서, R1은 임의선택적으로 치환된 이중환상 비방향족 헤테로환이다. 추가 양상에서, 이중환상 비방향족 헤테로환은 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 이소인돌린-2-일, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2-일, 그리고 2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2-일에서 선택되고 임의선택적으로 치환된다.
추가 양상에서, R1은 임의선택적으로 치환된 포화된 헤테로환이다. 추가 양상에서, 포화된 헤테로환은 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 그리고 아제파닐 디아제파닐에서 선택되고 임의선택적으로 치환된다.
추가 양상에서, R1은 임의선택적으로 치환된 융합된 헤테로환이다. 추가 양상에서, 융합된 헤테로환은 이소인돌리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤즈아제파닐, 그리고 벤조디아제파닐에서 선택되고 임의선택적으로 치환된다.
추가 양상에서, R1은 할로겐, 히드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아릴옥시, -(C=O)(C1-C4 알킬), -CO2(C1-C4 알킬), -SO2H, -SO2(C1-C4 알킬), -NHSO2(C1-C4 알킬), -N(CH3)SO2(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬)-C1-C4 알콕시, -(C1-C4 알킬)-(C1-C4)(C1-C4)- 디알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 헤테로환이다. 추가 양상에서, R1은 할로겐, 히드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아릴옥시, -(C=O)(C1-C4 알킬), -CO2(C1-C4 알킬), -SO2H, -SO2(C1-C4 알킬), -NHSO2(C1-C4 알킬), -N(CH3)SO2(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬)-C1-C4 알콕시, -(C1-C4 알킬)-(C1-C4)(C1-C4)- 디알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 기로 치환된 헤테로환이다. 다른 추가 양상에서, R1은 할로겐, 히드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아릴옥시, -(C=O)(C1-C4 알킬), -CO2(C1-C4 알킬), -SO2H, -SO2(C1-C4 알킬), -NHSO2(C1-C4 알킬), -N(CH3)SO2(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬)-C1-C4 알콕시, -(C1-C4 알킬)-(C1-C4)(C1-C4)- 디알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 선택된 0 또는 1개의 기로 치환된 헤테로환이다. 또 다른 추가 양상에서, R1은 치환되지 않은 헤테로환이다.
추가 양상에서, R1은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 헤테로환이다. 추가 양상에서, R1은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 기로 치환된 헤테로환이다. 다른 추가 양상에서, R1은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 선택된 0 또는 1개의 기로 치환된 헤테로환이다. 또 다른 추가 양상에서, R1은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 선택된 기로 단일치환된 헤테로환이다. 추가 양상에서, R1은 치환되지 않은 헤테로환이다.
추가 양상에서, R1은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 C2-C9 헤테로환이다. 추가 양상에서, R1은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 기로 치환된 C2-C9 헤테로환이다. 다른 추가 양상에서, R1은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 선택된 0 또는 1개의 기로 치환된 C2-C9 헤테로환이다. 또 다른 추가 양상에서, R1은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 선택된 기로 단일치환된 C2-C9 헤테로환이다. 추가 양상에서, R1은 치환되지 않은 C2-C9 헤테로환이다.
추가 양상에서, R1은 피리디닐, 피리미디닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 인돌리닐, 인돌린-2-오닐, 이소인돌리닐, 이미다조[1,2-α]피리디닐, 벤조[d]티아졸릴, 벤조[d]이미다졸릴, 이미다조[1,2-α]피리미디닐, 피롤로[2,3-β]피리디닐, 피라졸로[1,5-α]피리미디닐, 3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로-피롤로[3,2-c]피리디닐, 2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로피리도[4,3-β]인돌릴 및 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐에서 선택되고, 그리고 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된다. 추가 양상에서, R1은 피리디닐, 피리미디닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 인돌리닐, 인돌린-2-오닐, 이소인돌리닐, 이미다조[1,2-α]피리디닐, 벤조[d]티아졸릴, 벤조[d]이미다졸릴, 이미다조[1,2-α]피리미디닐, 피롤로[2,3-β]피리디닐, 피라졸로[1,5-α]피리미디닐, 3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로-피롤로[3,2-c]피리디닐, 2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로피리도[4,3-β]인돌릴 및 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐에서 선택되고, 그리고 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 기로 치환된다. 다른 추가 양상에서, R1은 피리디닐, 피리미디닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 인돌리닐, 인돌린-2-오닐, 이소인돌리닐, 이미다조[1,2-α]피리디닐, 벤조[d]티아졸릴, 벤조[d]이미다졸릴, 이미다조[1,2-α]피리미디닐, 피롤로[2,3-β]피리디닐, 피라졸로[1,5-α]피리미디닐, 3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로-피롤로[3,2-c]피리디닐, 2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로피리도[4,3-β]인돌릴 및 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐에서 선택되고, 그리고 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 선택된 0 또는 1개의 기로 치환된다. 또 다른 추가 양상에서, R1은 피리디닐, 피리미디닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 인돌리닐, 인돌린-2-오닐, 이소인돌리닐, 이미다조[1,2-α]피리디닐, 벤조[d]티아졸릴, 벤조[d]이미다졸릴, 이미다조[1,2-α]피리미디닐, 피롤로[2,3-β]피리디닐, 피라졸로[1,5-α]피리미디닐, 3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로-피롤로[3,2-c]피리디닐, 2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로피리도[4,3-β]인돌릴 및 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐에서 선택되고, 그리고 치환되지 않는다.
추가 양상에서, R1은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 피리미디닐이다. 추가 양상에서, R1은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 기로 치환된 피리미디닐이다. 다른 추가 양상에서, R1은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 선택된 0 또는 1개의 기로 치환된 피리미디닐이다. 또 다른 추가 양상에서, R1은 치환되지 않은 피리미디닐이다.
추가 양상에서, R1은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 인돌릴이다. 추가 양상에서, R1은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 기로 치환된 인돌릴이다. 다른 추가 양상에서, R1은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 선택된 0 또는 1개의 기로 치환된 인돌릴이다. 또 다른 추가 양상에서, R1은 치환되지 않은 인돌릴이다.
추가 양상에서, R1은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 이미다조[1,2-α]피리디닐이다. 추가 양상에서, R1은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 기로 치환된 이미다조[1,2-α]피리디닐이다. 다른 추가 양상에서, R1은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 선택된 0 또는 1개의 기로 치환된 이미다조[1,2-α]피리디닐이다. 또 다른 추가 양상에서, R1은 치환되지 않은 이미다조[1,2-α]피리디닐이다.
d. R 2 기
한 양상에서, R2는 수소 및 저급 알킬 기에서 선택된다. 추가 양상에서, R2는 수소 및 C1-C4 알킬에서 선택된다. 추가 양상에서, R2는 수소이다.
추가 양상에서, R2는 C1-C4 알킬이다. 추가 양상에서, R2는 n-프로필, i-프로필, 에틸, 그리고 메틸에서 선택된다. 다른 추가 양상에서, R2는 에틸 및 메틸에서 선택된다. 또 다른 추가 양상에서, R2는 에틸이다. 추가 양상에서, R2는 메틸이다.
추가 양상에서, R2는 n-부틸, i-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-프로필, i-프로필, 에틸, 메틸, 그리고 수소에서 선택된다. 추가 양상에서, R2는 n-프로필, i-프로필, 에틸, 메틸, 그리고 수소에서 선택된다. 다른 추가 양상에서, R2는 에틸, 메틸, 그리고 수소에서 선택된다. 또 다른 추가 양상에서, R2는 에틸 및 수소에서 선택된다. 추가 양상에서, R2는 메틸 및 수소에서 선택된다.
e. R 3 기
한 양상에서, R3은 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 그리고 헤테로아릴알킬에서 선택되고, 또는 R3 및 R4는 함께 탄소환 또는 헤테로환을 형성한다.
추가 양상에서, R3은 수소, C1-C8 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C5 헤테로시클로알킬, C5-C6 아릴, (C1-C4 알킬)(C5-C6 아릴), C3-C5 헤테로아릴, 그리고 (C1-C4)(C3-C5 헤테로아릴)에서 선택된다. 추가 양상에서, R3은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C5 헤테로시클로알킬, C5-C6 아릴, (C1-C2 알킬)(C5-C6 아릴), C3-C5 헤테로아릴, 그리고 (C1-C2)(C3-C5 헤테로아릴)에서 선택된다.
추가 양상에서, R3은 수소, 알킬, 시클로알킬, 그리고 헤테로시클로알킬에서 선택된다. 추가 양상에서, R3 은 수소, C1-C8 알킬, C3-C6 시클로알킬, 그리고 C2-C5 헤테로시클로알킬에서 선택된다. 다른 추가 양상에서, R3 은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 그리고 C2-C5 헤테로시클로알킬에서 선택된다. 또 다른 추가 양상에서, R3은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 옥시라닐, 티이라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 피롤리디닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 테트라히드로-2H-티오피라닐, 피페리디닐, 그리고 모르폴리닐에서 선택된다. 추가 양상에서, R3은 수소, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥시라닐, 티이라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 피롤리디닐, 그리고 모르폴리닐에서 선택된다. 다른 추가 양상에서, R3은 수소, 메틸, 시클로프로필, 옥시라닐, 티이라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 아제티디닐, 그리고 모르폴리닐에서 선택된다.
추가 양상에서, R3은 수소, 알킬, 그리고 시클로알킬에서 선택된다. 추가 양상에서, R3은 수소, C1-C8 알킬, 그리고 C3-C6 시클로알킬에서 선택된다. 다른 추가 양상에서, R3은 수소, C1-C4 알킬, 그리고 C3-C6 시클로알킬에서 선택된다. 또 다른 추가 양상에서, R3은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 그리고 시클로펜틸에서 선택된다. 추가 양상에서, R3은 수소, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 그리고 시클로부틸에서 선택된다. 다른 추가 양상에서, R3은 수소, 메틸, 그리고 시클로프로필에서 선택된다.
추가 양상에서, R3은 수소 및 알킬에서 선택된다. 추가 양상에서, R3은 수소 및 C1-C8 알킬에서 선택된다. 다른 추가 양상에서, R3은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, 그리고 t-부틸에서 선택된다. 또 다른 추가 양상에서, R3은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 그리고 i-프로필에서 선택된다. 추가 양상에서, R3은 수소, 메틸, 그리고 에틸에서 선택된다. 다른 추가 양상에서, R3은 수소 및 에틸에서 선택된다. 또 다른 추가 양상에서, R3은 수소 및 메틸에서 선택된다.
추가 양상에서, R3은 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬에서 선택된다. 추가 양상에서, R3은 C3-C6 시클로알킬 및 C2-C5 헤테로시클로알킬에서 선택된다. 다른 추가 양상에서, R3은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 옥시라닐, 티이라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 피롤리디닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 테트라히드로-2H-티오피라닐, 피페리디닐, 그리고 모르폴리닐에서 선택된다. 추가 양상에서, R3은 시클로프로필, 시클로부틸, 옥시라닐, 티이라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 피롤리디닐, 그리고 모르폴리닐에서 선택된다. 다른 추가 양상에서, R3은 시클로프로필, 옥시라닐, 티이라닐, 아지리디닐, 그리고 모르폴리닐에서 선택된다.
추가 양상에서, R3은 시클로알킬이다. 추가 양상에서, R3은 C3-C6 시클로알킬이다. 다른 추가 양상에서, R3은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 그리고 시클로헥실에서 선택된다. 또 다른 추가 양상에서, R3은 시클로프로필, 시클로부틸, 그리고 시클로헥실에서 선택된다. 추가 양상에서, R3은 시클로프로필 및 시클로헥실에서 선택된다. 다른 추가 양상에서, R3은 시클로헥실이다.
추가 양상에서, R3은 헤테로시클로알킬이다. 추가 양상에서, R3은 C2-C5 헤테로시클로알킬이다. 다른 추가 양상에서, R3은 옥시라닐, 티이라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 피롤리디닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 테트라히드로-2H-티오피라닐, 피페리디닐, 그리고 모르폴리닐에서 선택된다. 추가 양상에서, R3은 옥시라닐, 티이라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 피롤리디닐, 그리고 모르폴리닐에서 선택된다. 다른 추가 양상에서, R3은 옥시라닐, 티이라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 아제티디닐, 그리고 모르폴리닐에서 선택된다. 또 다른 추가 양상에서, R3은 옥시라닐, 티이라닐, 아지리디닐, 그리고 모르폴리닐에서 선택된다. 추가 양상에서, R3은 모르폴리닐이다.
추가 양상에서, R3은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된다. 추가 양상에서, R3은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 기로 치환된다. 다른 추가 양상에서, R3은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 선택된 0 또는 1개의 기로 치환된다. 또 다른 추가 양상에서, R3은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 선택된 기로 단일치환된다. 추가 양상에서, R3은 치환되지 않는다.
추가 양상에서, R3은 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 그리고 헤테로아릴알킬에서 선택된다. 추가 양상에서, R3은 C5-C6 아릴, (C1-C4 알킬)(C5-C6 아릴), C3-C5 헤테로아릴, 그리고 (C1-C4)(C3-C5 헤테로아릴)에서 선택된다. 다른 추가 양상에서, R3은 C5-C6 아릴, (C1-C2 알킬)(C5-C6 아릴), C3-C5 헤테로아릴, 그리고 (C1-C2)(C3-C5 헤테로아릴)에서 선택된다.
추가 양상에서, R3은 아릴 및 아르알킬에서 선택되고, 그리고 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된다. 추가 양상에서, R3은 C5-C6 아릴 및 (C1-C4 알킬)(C5-C6 아릴)에서 선택되고, 그리고 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된다.
추가 양상에서, R3은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 아릴이다. 추가 양상에서, R3은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 기로 치환된 아릴이다. 다른 추가 양상에서, R3은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 선택된 0 또는 1개의 기로 치환된 아릴이다. 또 다른 추가 양상에서, R3은 치환되지 않은 아릴이다.
추가 양상에서, R3은 페닐 및 치환되지 않은 페닐에서 선택된다. 추가 양상에서, R3은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 페닐이다. 다른 추가 양상에서, R3은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 기로 치환된 페닐이다. 또 다른 추가 양상에서, R3은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 선택된 0 또는 1개의 기로 치환된 페닐이다. 추가 양상에서, R3은 치환되지 않은 페닐이다.
추가 양상에서, R3은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 아르알킬이다. 추가 양상에서, R3은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 기로 치환된 아르알킬이다. 다른 추가 양상에서, R3은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 선택된 0 또는 1개의 기로 치환된 아르알킬이다. 또 다른 추가 양상에서, R3은 치환되지 않은 아르알킬이다.
추가 양상에서, R3은 각각 임의선택적으로 치환되는 벤질 및 페네틸에서 선택된 아르알킬이다.
추가 양상에서, R3은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 벤질이다. 추가 양상에서, R3은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 기로 치환된 벤질이다. 다른 추가 양상에서, R3은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 선택된 0 또는 1개의 기로 치환된 벤질이다. 또 다른 추가 양상에서, R3은 치환되지 않은 벤질이다.
추가 양상에서, R3은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 페네틸이다. 추가 양상에서, R3은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 기로 치환된 페네틸이다. 다른 추가 양상에서, R3은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 선택된 0 또는 1개의 기로 치환된 페네틸이다. 또 다른 추가 양상에서, R3은 치환되지 않은 페네틸이다.
추가 양상에서, R3은 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬에서 선택되고, 그리고 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된다. 추가 양상에서, R3은 C3-C5 헤테로아릴 및 (C1-C4)(C3-C5 헤테로아릴)에서 선택되고, 그리고 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된다.
추가 양상에서, R3은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 헤테로아릴이다. 추가 양상에서, R3은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 기로 치환된 헤테로아릴이다. 다른 추가 양상에서, R3은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 선택된 0 또는 1개의 기로 치환된 헤테로아릴이다. 또 다른 추가 양상에서, R3은 치환되지 않은 헤테로아릴이다.
추가 양상에서, R3은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴에서 선택되고 임의선택적으로 치환된다. 추가 양상에서, R3은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴에서 선택되고, 그리고 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된다. 다른 추가 양상에서, R3은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴에서 선택되고, 그리고 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 기로 치환된다. 또 다른 추가 양상에서, R3은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴에서 선택되고, 그리고 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 선택된 0 또는 1개의 기로 치환된다. 추가 양상에서, R3은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴에서 선택되고 치환되지 않는다.
추가 양상에서, R3은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 피리디닐이다. 추가 양상에서, R3은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 기로 치환된 피리디닐이다. 다른 추가 양상에서, R3은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 선택된 0 또는 1개의 기로 치환된 피리디닐이다. 또 다른 추가 양상에서, R3은 치환되지 않은 피리디닐이다.
추가 양상에서, R3은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴이다. 추가 양상에서, R3은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 기로 치환된 피롤릴이다. 다른 추가 양상에서, R3은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 선택된 0 또는 1개의 기로 치환된 피롤릴이다. 또 다른 추가 양상에서, R3은 치환되지 않은 피롤릴이다.
추가 양상에서, R3은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 헤테로아릴알킬이다. 추가 양상에서, R3은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 기로 치환된 헤테로아릴알킬이다. 다른 추가 양상에서, R3은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 선택된 0 또는 1개의 기로 치환된 헤테로아릴알킬이다. 또 다른 추가 양상에서, R3은 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이다.
추가의 양상에서, R3은 헤테로아릴알킬이고, 여기서 헤테로아릴은 2개 또는 그 이상의 헤테로원자를 내포하고 임의선택적으로 치환된다.
추가 양상에서, R3은 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-티에닐메틸, 3-티에닐메틸, 2-푸라닐메틸, 3-푸라닐메틸, 2-피롤릴메틸, 3-피롤릴메틸, 2-피리딜에틸, 3-피리딜에틸, 4-피리딜에틸, 2-티에닐에틸, 3-티에닐에틸, 2-푸라닐에틸, 3-푸라닐에틸, 2-피롤릴에틸, 3-피롤릴에틸에서 선택되고 임의선택적으로 치환된다. 추가 양상에서, R3은 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-티에닐메틸, 3-티에닐메틸, 2-푸라닐메틸, 3-푸라닐메틸, 2-피롤릴메틸, 3-피롤릴메틸, 2-피리딜에틸, 3-피리딜에틸, 4-피리딜에틸, 2-티에닐에틸, 3-티에닐에틸, 2-푸라닐에틸, 3-푸라닐에틸, 2-피롤릴에틸, 3-피롤릴에틸에서 선택되고, 그리고 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된다. 다른 추가 양상에서, R3은 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-티에닐메틸, 3-티에닐메틸, 2-푸라닐메틸, 3-푸라닐메틸, 2-피롤릴메틸, 3-피롤릴메틸, 2-피리딜에틸, 3-피리딜에틸, 4-피리딜에틸, 2-티에닐에틸, 3-티에닐에틸, 2-푸라닐에틸, 3-푸라닐에틸, 2-피롤릴에틸, 3-피롤릴에틸에서 선택되고, 그리고 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 기로 치환된다. 또 다른 추가 양상에서, R3은 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-티에닐메틸, 3-티에닐메틸, 2-푸라닐메틸, 3-푸라닐메틸, 2-피롤릴메틸, 3-피롤릴메틸, 2-피리딜에틸, 3-피리딜에틸, 4-피리딜에틸, 2-티에닐에틸, 3-티에닐에틸, 2-푸라닐에틸, 3-푸라닐에틸, 2-피롤릴에틸, 3-피롤릴에틸에서 선택되고, 그리고 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 선택된 0 또는 1개의 기로 치환된다. 추가 양상에서, R3은 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-티에닐메틸, 3-티에닐메틸, 2-푸라닐메틸, 3-푸라닐메틸, 2-피롤릴메틸, 3-피롤릴메틸, 2-피리딜에틸, 3-피리딜에틸, 4-피리딜에틸, 2-티에닐에틸, 3-티에닐에틸, 2-푸라닐에틸, 3-푸라닐에틸, 2-피롤릴에틸, 3-피롤릴에틸에서 선택되고 치환되지 않는다.
추가 양상에서, R3 및 R4는 함께 탄소환 또는 헤테로환을 형성한다. 추가 양상에서, R3 및 R4 각각은 함께 C3-C6 탄소환 또는 C2-C5 헤테로환을 포함한다.
추가 양상에서, R3 및 R4 각각은 함께 C3-C6 탄소환을 포함한다. 추가 양상에서, R3 및 R4 각각은 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 그리고 시클로펜틸에서 선택된 C3-C6 탄소환을 포함한다. 다른 추가 양상에서, R3 및 R4 각각은 함께 시클로프로필 및 시클로부틸에서 선택된 C3-C6 탄소환을 포함한다. 또 다른 추가 양상에서, R3 및 R4 각각은 함께 시클로프로필을 포함한다. 추가 양상에서, R3 및 R4 각각은 함께 시클로부틸을 포함한다. 다른 추가 양상에서, R3 및 R4 각각은 함께 시클로펜틸을 포함한다. 또 다른 추가 양상에서, R3 및 R4 각각은 함께 시클로헥실을 포함한다.
또 다른 추가 양상에서, R3 및 R4 각각은 함께 C2-C5 탄소환을 포함한다. 추가 양상에서, R3 및 R4 각각은 함께 옥시라닐, 티이라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 피롤리디닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 테트라히드로-2H-티오피라닐, 그리고 피페리디닐에서 선택된 C2-C5 탄소환을 포함한다. 다른 추가 양상에서, R3 및 R4 각각은 함께 옥시라닐, 티이라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 그리고 피롤리디닐에서 선택된 C2-C5 탄소환을 포함한다. 또 다른 추가 양상에서, R3 및 R4 각각은 함께 옥시라닐, 티이라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 그리고 아제티디닐에서 선택된 C2-C5 탄소환을 포함한다. 추가 양상에서, R3 및 R4 각각은 함께 옥시라닐, 티이라닐, 그리고 아지리디닐에서 선택된 C2-C5 탄소환을 포함한다.
추가 양상에서, R3 및 R4는 함께 탄소환 또는 헤테로환을 형성하고, 그리고 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된다. 추가 양상에서, R3 및 R4는 함께 탄소환 또는 헤테로환을 형성하고, 그리고 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 기로 치환된다. 다른 추가 양상에서, R3 및 R4는 함께 탄소환 또는 헤테로환을 형성하고, 그리고 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 선택된 0 또는 1개의 기로 치환된다. 또 다른 추가 양상에서, R3 및 R4는 함께 탄소환 또는 헤테로환을 형성하고 치환되지 않는다.
f. R 4 기
한 양상에서, R4는 수소, 히드록시, 아미노, 알킬, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬아미노, 그리고 디알킬아미노에서 선택되거나 또는 R3 및 R4는 함께 탄소환 또는 헤테로환을 형성한다.
추가 양상에서, R4는 수소, 히드록시, 아미노, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C5-C6 아릴옥시, C3-C5 헤테로아릴옥시, C1-C8 알킬아미노 및 (C1-C8)(C1-C8)디알킬아미노에서 선택된다. 추가 양상에서, R4는 수소, 히드록시, 아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C5-C6 아릴옥시, C3-C5 헤테로아릴옥시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노에서 선택된다.
추가 양상에서, R4는 수소, 히드록시, 아미노, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬아미노 및 (C1-C8)(C1-C8)디알킬아미노에서 선택된다. 추가 양상에서, R4는 수소, 히드록시, 아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노에서 선택된다. 다른 추가 양상에서, R4는 수소, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)2CH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -N(CH(CH3)2)2, 그리고 -N((CH2)2CH3)2에서 선택된다. 또 다른 추가 양상에서, R4는 수소, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, 그리고 -N(CH3)(CH2CH3)에서 선택된다. 추가 양상에서, R4는 수소, 히드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, -NHCH3, 그리고 -N(CH3)2에서 선택된다.
추가의 양상에서, R4는 디알킬아미노이고, 여기서 디알킬아미노는 질소-내포 헤테로환이다. 추가 양상에서, 질소-내포 헤테로환은 하나 또는 그 이상의 옥소, 티옥소, 이미노, 또는 메틸렌 기를 더욱 포함한다. 다른 추가 양상에서, 질소-내포 헤테로환은 산소, 질소, 황, 인, 셀레늄, 그리고 텔루륨에서 선택된 최소한 하나의 원자를 더욱 포함한다. 질소-내포 헤테로환의 실례는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 아제판, 디아제판 및 아조칸을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 또 다른 추가 양상에서, 질소-내포 헤테로환은 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알케닐, 알콕시, 히드록실, 보호된 히드록실, 알카노일, 카르복시, 알콕시카르보닐, 그리고 카르바모일에서 선택된 기로 임의선택적으로 치환된다.
추가 양상에서, R4는 아릴옥시 및 헤테로아릴옥시에서 선택된다. 추가 양상에서, R4는 헤테로아릴옥시이다. 다른 추가 양상에서, R4는 아릴옥시이다. 또 다른 추가 양상에서, R4는 벤질옥시이다.
추가 양상에서, R4는 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된다. 추가 양상에서, R4는 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 기로 치환된다. 다른 추가 양상에서, R4는 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 선택된 0 또는 1개의 기로 치환된다. 또 다른 추가 양상에서, R4는 치환되지 않는다.
g. R 5 기
한 양상에서, R5는 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 알킬, 아릴, 알콕시, 디알킬아미노알콕시, 아릴옥시, 알킬아미노, 그리고 디알킬아미노에서 선택된다. 추가 양상에서, R5는 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 알킬, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 알킬아미노, 그리고 디알킬아미노에서 선택된다. 추가 양상에서, R5 는 수소이다.
추가 양상에서, R5는 수소, 저급 알킬, 그리고 아릴에서 선택된다. 추가 양상에서, R5는 수소, C1-C4 알킬, 그리고 아릴에서 선택된다. 다른 추가 양상에서, R5는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 그리고 페닐에서 선택된다. 또 다른 추가 양상에서, R5는 수소, 메틸, 에틸, 그리고 페닐에서 선택된다. 추가 양상에서, R5는 수소, 메틸, 그리고 페닐에서 선택된다. 다른 추가 양상에서, R5는 수소 및 페닐에서 선택된다. 또 다른 추가 양상에서, R5는 수소 및 메틸에서 선택된다.
추가 양상에서, R5는 할로겐이다. 추가 양상에서, R5는 브로모, 클로로, 그리고 플루오르에서 선택된다. 다른 추가 양상에서, R5는 클로로 및 플루오르에서 선택된다. 또 다른 추가 양상에서, R5는 요오드이다. 추가 양상에서, R5는 브로모이다. 다른 추가 양상에서, R5는 클로로이다. 또 다른 추가 양상에서, R5는 플루오르이다.
추가 양상에서, R5는 히드록실, 아미노, 알콕시, 디알킬아미노알콕시, 아릴옥시, 알킬아미노, 그리고 디알킬아미노에서 선택된다. 추가 양상에서, R5는 히드록실, 아미노, C1-C4 알콕시, (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노-C1-C4 알콕시, 아릴옥시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 선택된다. 다른 추가 양상에서, R5는 히드록실, 아미노, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, -OCH2N(CH3)2, -O(CH2)2N(CH3)2, -OCH2N(CH2CH3)2, -O(CH2)2N(CH2CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)2CH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -N(CH(CH3)2)2, 그리고 -N((CH2)2CH3)2에서 선택된다. 또 다른 추가 양상에서, R5는 히드록실, 아미노, 메톡시, 에톡시, -OCH2N(CH3)2, -O(CH2)2N(CH3)2, -OCH2N(CH2CH3)2, -O(CH2)2N(CH2CH3)2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, 그리고 -N(CH3)(CH2CH3)에서 선택된다. 추가 양상에서, R5는 히드록실, 아미노, 메톡시, -OCH2N(CH3)2, -OCH2N(CH2CH3)2, --NHCH3, -N(CH3)2, 그리고 -N(CH3)(CH2CH3)에서 선택된다.
h. R 11 기
한 양상에서, R11은 아릴 및 헤테로아릴에서 선택된다. 추가 양상에서, R11은 페닐 및 헤테로아릴에서 선택된다.
추가 양상에서, R11은 페닐 또는 치환된 페닐이다. 추가 양상에서, R11은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 페닐이다. 다른 추가 양상에서, R11은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 기로 치환된 페닐이다. 또 다른 추가 양상에서, R11은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 선택된 0 또는 1개의 기로 치환된 페닐이다. 추가 양상에서, R11은 치환되지 않은 페닐이다.
추가 양상에서, R11은 헤테로아릴이고 임의선택적으로 치환된다. 추가 양상에서, R11은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 헤테로아릴이다. 다른 추가 양상에서, R11은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 기로 치환된 헤테로아릴이다. 또 다른 추가 양상에서, R11은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 선택된 0 또는 1개의 기로 치환된 헤테로아릴이다. 추가 양상에서, R11은 치환되지 않은 헤테로아릴이다.
추가 양상에서, R11은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 및 5-이미다졸릴에서 선택되고 임의선택적으로 치환된다. 추가 양상에서, Ar은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 및 5-이미다졸릴에서 선택되고, 그리고 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된다. 다른 추가 양상에서, Ar은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 및 5-이미다졸릴에서 선택되고, 그리고 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 기로 치환된다. 또 다른 추가 양상에서, R11은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 및 5-이미다졸릴에서 선택되고, 그리고 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 선택된 0 또는 1개의 기로 치환된다. 추가 양상에서, R11은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 및 5-이미다졸릴에서 선택되고 치환되지 않는다.
i. R 12 기
한 양상에서, R12는 알킬, 아릴, 그리고 헤테로아릴에서 선택된다. 추가 양상에서, R12는 C1-C8 알킬, C5-C6 아릴, 그리고 C3-C5 헤테로아릴에서 선택된다. 추가 양상에서, R12는 C1-C4 알킬, C5-C6 아릴, 그리고 C3-C5 헤테로아릴에서 선택된다.
추가 양상에서, R12는 알킬이다. 추가 양상에서, R12는 C1-C8 알킬이다. 다른 추가 양상에서, R12는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, 그리고 t-부틸에서 선택된다. 또 다른 추가 양상에서, R12는 메틸, 에틸, n-프로필, 그리고 i-프로필에서 선택된다. 추가 양상에서, R12는 메틸 및 에틸에서 선택된다. 다른 추가 양상에서, R12는 에틸이다. 또 다른 추가 양상에서, R12는 메틸이다.
추가 양상에서, R12는 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된다. 추가 양상에서, R12는 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 기로 치환된다. 다른 추가 양상에서, R12는 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 선택된 0 또는 1개의 기로 치환된다. 또 다른 추가 양상에서, R12는 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 선택된 기로 단일치환된다. 추가 양상에서, R12는 치환되지 않는다.
추가 양상에서, R12는 아릴 및 헤테로아릴에서 선택된다. 추가 양상에서, R12는 C5-C6 아릴 및 C3-C5 헤테로아릴에서 선택된다. 다른 추가 양상에서, R12는 C5-C6 아릴 및 C3-C5 헤테로아릴에서 선택된다.
추가 양상에서, R12는 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 아릴이다. 추가 양상에서, R12는 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 기로 치환된 아릴이다. 다른 추가 양상에서, R12는 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 선택된 0 또는 1개의 기로 치환된 아릴이다. 또 다른 추가 양상에서, R12은 치환되지 않은 아릴이다.
추가 양상에서, R12는 페닐 및 치환되지 않은 페닐에서 선택된다. 추가 양상에서, R12는 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 페닐이다. 다른 추가 양상에서, R12는 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 기로 치환된 페닐이다. 또 다른 추가 양상에서, R12는 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 선택된 0 또는 1개의 기로 치환된 페닐이다. 추가 양상에서, R12은 치환되지 않은 페닐이다.
추가 양상에서, R12는 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 헤테로아릴이다. 추가 양상에서, R12는 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4에서 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 기로 치환된 헤테로아릴이다. R12는 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 선택된 0 또는 1개의 기로 치환된 헤테로아릴이다. 또 다른 추가 양상에서, R12는 치환되지 않은 헤테로아릴이다.
추가 양상에서, R12는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴에서 선택되고 임의선택적으로 치환된다. 추가 양상에서, R12는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴에서 선택되고, 그리고 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된다. 다른 추가 양상에서, R12는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴에서 선택되고, 그리고 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 기로 치환된다. 또 다른 추가 양상에서, R12는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴에서 선택되고, 그리고 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 선택된 0 또는 1개의 기로 치환된다. 추가 양상에서, R12는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴에서 선택되고 치환되지 않는다.
추가 양상에서, R12는 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 피리디닐이다. 추가 양상에서, R12는 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 기로 치환된 피리디닐이다. 다른 추가 양상에서, R12는 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 선택된 0 또는 1개의 기로 치환된 피리디닐이다. 또 다른 추가 양상에서, R12는 치환되지 않은 피리디닐이다.
추가 양상에서, R12는 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴이다. 추가 양상에서, R12는 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 기로 치환된 피롤릴이다. 다른 추가 양상에서, R12는 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 선택된 0 또는 1개의 기로 치환된 피롤릴이다. 또 다른 추가 양상에서, R12는 치환되지 않은 피롤릴이다.
j. R 13 기
한 양상에서, R13은 히드록시, 아미노, 알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알킬아미노, 그리고 디알킬아미노에서 선택된다.
추가 양상에서, R13은 히드록시, 아미노, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C5-C6 아릴옥시, C1-C8 알킬아미노 및 (C1-C8)(C1-C8)디알킬아미노에서 선택된다. 추가 양상에서, R13은 히드록시, 아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C5-C6 아릴옥시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노에서 선택된다.
추가 양상에서, R13은 히드록시, 아미노, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬아미노 및 (C1-C8)(C1-C8)디알킬아미노에서 선택된다. 추가 양상에서, R13은 히드록시, 아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4)디알킬아미노에서 선택된다. 다른 추가 양상에서, R13은 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)2CH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -N(CH(CH3)2)2, 그리고 -N((CH2)2CH3)2에서 선택된다. 또 다른 추가 양상에서, R13은 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, 그리고 -N(CH3)(CH2CH3)에서 선택된다. 추가 양상에서, R13은 히드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, -NHCH3, 그리고 -N(CH3)2에서 선택된다.
추가 양상에서, R13은 디알킬아미노이고, 여기서 디알킬아미노는 질소-내포 헤테로환이다. 추가 양상에서, 질소-내포 헤테로환은 하나 또는 그 이상의 옥소, 티옥소, 이미노, 또는 메틸렌 기를 더욱 포함한다. 다른 추가 양상에서, 질소-내포 헤테로환은 산소, 질소, 황, 인, 셀레늄, 그리고 텔루륨에서 선택된 최소한 하나의 원자를 더욱 포함한다. 질소-내포 헤테로환의 실례는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 아제판, 디아제판 및 아조칸을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 또 다른 추가 양상에서, 질소-내포 헤테로환은 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알케닐, 알콕시, 히드록실, 보호된 히드록실, 알카노일, 카르복시, 알콕시카르보닐, 그리고 카르바모일에서 선택된 기로 임의선택적으로 치환된다.
추가 양상에서, R13은 아릴옥시이다.
추가 양상에서, R13은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된다. 추가 양상에서, R13은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 기로 치환된다. 다른 추가 양상에서, R13은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 선택된 0 또는 1개의 기로 치환된다. 또 다른 추가 양상에서, R13은 치환되지 않는다.
k. R 14 기
한 양상에서, R14는 수소, 저급 알킬, 아실, 술포닐, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택된다. 추가 양상에서, R14는 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 아실, 술포닐, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택된다.
추가 양상에서, R14는 수소, C1-C4 알킬, -(C=O)(C1-C4 알킬), -CO2(C1-C4 알킬), -SO2H, -SO2(C1-C4 알킬), -NHSO2(C1-C4 알킬), -N(CH3)SO2(C1-C4 알킬), 아릴, 그리고 헤테로아릴에서 선택된다. 추가 양상에서, R14는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, -COCH3, -COCH2CH3, -COCH2CH2CH3, -COCH(CH3)2, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3, -CO2CH(CH3)2, -SO2H, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2CH2CH2CH3, -SO2CH(CH3)2, -NHSO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -NHSO2CH2CH2CH3, -NHSO2CH(CH3)2, -N(CH3)SO2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH(CH3)2, 아릴, 그리고 헤테로아릴에서 선택된다. 다른 추가 양상에서, R14는 수소, 메틸, 에틸, -COCH3, -COCH2CH3, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -SO2H, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -NHSO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3, 아릴, 그리고 헤테로아릴에서 선택된다. 또 다른 추가 양상에서, R14는 수소, 메틸, -COCH3, -CO2CH3, -SO2H, -SO2CH3, -NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3, 아릴, 그리고 헤테로아릴에서 선택된다.
추가 양상에서, R14는 수소, C1-C4 알킬, -(C=O)(C1-C4 알킬), -CO2(C1-C4 알킬), -SO2H, -SO2(C1-C4 알킬), -NHSO2(C1-C4 알킬), 그리고 -N(CH3)SO2(C1-C4 알킬)에서 선택된다. 추가 양상에서, R14는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, -COCH3, -COCH2CH3, -COCH2CH2CH3, -COCH(CH3)2, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3, -CO2CH(CH3)2, -SO2H, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2CH2CH2CH3, -SO2CH(CH3)2, -NHSO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -NHSO2CH2CH2CH3, -NHSO2CH(CH3)2, -N(CH3)SO2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH2CH3, 그리고 -N(CH3)SO2CH(CH3)2에서 선택된다. 다른 추가 양상에서, R14는 수소, 메틸, 에틸, -COCH3, -COCH2CH3, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -SO2H, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -NHSO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3, 아릴, 그리고 헤테로아릴에서 선택된다. 또 다른 추가 양상에서, R14는 수소, 메틸, -COCH3, -CO2CH3, -SO2H, -SO2CH3, -NHSO2CH3, 그리고 -N(CH3)SO2CH3에서 선택된다.
추가 양상에서, R14는 아릴 및 헤테로아릴에서 선택된다. 추가 양상에서, R14는 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 및 5-이미다졸릴에서 선택된다.
추가 양상에서, R14는 아릴이다. 추가 양상에서, R14는 페닐이다.
추가 양상에서, R14는 헤테로아릴이다. 추가 양상에서, R14는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 및 5-이미다졸릴에서 선택된다.
추가 양상에서, R14는 수소 및 C1-C4 알킬에서 선택된다. 추가 양상에서, R14는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 그리고 i-프로필에서 선택된다. 다른 추가 양상에서, R14는 수소, 메틸, 그리고 에틸에서 선택된다. 또 다른 추가 양상에서, R14는 수소 및 메틸에서 선택된다. 추가 양상에서, R14는 에틸이다. 다른 추가 양상에서, R14는 메틸이다. 또 다른 추가 양상에서, R14는 수소이다.
l. R 15 , R 16 , 그리고 R 17 기
한 양상에서, R15, R16, 그리고 R17 각각은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 술포닐, 아릴, 헤테로아릴, 아미노, 알킬아미노, 그리고 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된다. 추가 양상에서, R15, R16, 그리고 R17 각각은 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 아릴옥시, C1-C4 아실, 술포닐, 아릴, 헤테로아릴, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된다.
추가 양상에서, R15, R16, 그리고 R17 각각은 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, (C1-C4 알킬)(C1-C4 알콕시), -(C=O)(C1-C4 알킬), -CO2(C1-C4 알킬), -SO2H, -SO2(C1-C4 알킬), -NHSO2(C1-C4 알킬), -N(CH3)SO2(C1-C4 알킬), 아릴, 그리고 헤테로아릴에서 독립적으로 선택된다. 추가 양상에서, R15, R16, 그리고 R17 각각은 수소, -Cl, -F, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -COCH3, -COCH2CH3, -COCH2CH2CH3, -COCH(CH3)2, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3, -CO2CH(CH3)2, -SO2H, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2CH2CH2CH3, -SO2CH(CH3)2, -NHSO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -NHSO2CH2CH2CH3, -NHSO2CH(CH3)2, -N(CH3)SO2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH(CH3)2, 아릴, 그리고 헤테로아릴에서 독립적으로 선택된다. 다른 추가 양상에서, R15, R16, 그리고 R17 각각은 수소, -Cl, -F, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -COCH3, -COCH2CH3, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -SO2H, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -NHSO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3, 아릴, 그리고 헤테로아릴에서 독립적으로 선택된다. 또 다른 추가 양상에서, R15, R16, 그리고 R17 각각은 수소, -Cl, -F, 히드록시, 아미노, 메틸, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2OCH3, -COCH3, -CO2CH3, -SO2H, -SO2CH3, -NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3, 아릴, 그리고 헤테로아릴에서 독립적으로 선택된다.
추가 양상에서, R15, R16, 그리고 R17 각각은 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, -(C=O)(C1-C4 알킬), -CO2(C1-C4 알킬), -SO2H, -SO2(C1-C4 알킬), -NHSO2(C1-C4 알킬), 그리고 -N(CH3)SO2(C1-C4 알킬)에서 독립적으로 선택된다. 추가 양상에서, R15, R16, 그리고 R17 각각은 수소, -Cl, -F, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -COCH3, -COCH2CH3, -COCH2CH2CH3, -COCH(CH3)2, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3, -CO2CH(CH3)2, -SO2H, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2CH2CH2CH3, -SO2CH(CH3)2, -NHSO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -NHSO2CH2CH2CH3, -NHSO2CH(CH3)2, -N(CH3)SO2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH2CH3, 그리고 -N(CH3)SO2CH(CH3)2에서 독립적으로 선택된다. 다른 추가 양상에서, R15, R16, 그리고 R17 각각은 수소, -Cl, -F, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -COCH3, -COCH2CH3, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -SO2H, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -NHSO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3, 아릴, 그리고 헤테로아릴에서 독립적으로 선택된다. 또 다른 추가 양상에서, R15, R16, 그리고 R17 각각은 수소, -Cl, -F, 히드록시, 아미노, 메틸, -CH2F, -CHF2, -CF3, -COCH3, -CO2CH3, -SO2H, -SO2CH3, -NHSO2CH3, 그리고 -N(CH3)SO2CH3에서 독립적으로 선택된다.
추가 양상에서, R15, R16, 그리고 R17 각각은 수소, 아릴, 그리고 헤테로아릴에서 독립적으로 선택된다. 추가 양상에서, R15, R16, 그리고 R17 각각은 수소, 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 및 5-이미다졸릴에서 독립적으로 선택된다.
추가 양상에서, R15, R16, 그리고 R17 각각은 수소 및 아릴에서 독립적으로 선택된다. 추가 양상에서, R15, R16, 그리고 R17 각각은 수소 및 페닐에서 독립적으로 선택된다.
추가 양상에서, R15, R16, 그리고 R17 각각은 수소 및 헤테로아릴에서 독립적으로 선택된다. 추가 양상에서, R15, R16, 그리고 R17 각각은 수소, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 및 5-이미다졸릴에서 독립적으로 선택된다.
추가 양상에서, R15, R16, 그리고 R17 각각은 수소 및 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택된다. 추가 양상에서, R15, R16, 그리고 R17 각각은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 그리고 i-프로필에서 독립적으로 선택된다. 다른 추가 양상에서, R15, R16, 그리고 R17 각각은 수소, 메틸, 그리고 에틸에서 독립적으로 선택된다. 또 다른 추가 양상에서, R15, R16, 그리고 R17 각각은 수소 및 메틸에서 독립적으로 선택된다.
추가 양상에서, R15, R16, 그리고 R17 각각은 수소 및 할로겐에서 독립적으로 선택된다. 추가 양상에서, R15, R16, 그리고 R17 각각은 수소, -Cl, 그리고 -F에서 독립적으로 선택된다. 다른 추가 양상에서, R15, R16, 그리고 R17 각각은 수소 및 -Cl에서 독립적으로 선택된다. 또 다른 추가 양상에서, R15, R16, 그리고 R17 각각은 수소 및 -F에서 독립적으로 선택된다.
m. Ar 기
한 양상에서, Ar은 페닐 및 헤테로환상 기에서 선택된다.
추가 양상에서, Ar은 페닐 또는 치환된 페닐이다. 추가 양상에서, Ar은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 페닐이다. 다른 추가 양상에서, Ar은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 기로 치환된 페닐이다. 또 다른 추가 양상에서, Ar은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 선택된 0 또는 1개의 기로 치환된 페닐이다. 추가 양상에서, Ar은 치환되지 않은 페닐이다.
추가 양상에서, Ar은 헤테로환상 기이고 임의선택적으로 치환된다. 추가 양상에서, Ar은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 헤테로환상 기이다. 다른 추가 양상에서, Ar은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 기로 치환된 헤테로환상 기이다. 또 다른 추가 양상에서, Ar은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 선택된 0 또는 1개의 기로 치환된 헤테로환상 기이다. 추가 양상에서, Ar은 치환되지 않은 헤테로환상 기이다.
추가 양상에서, Ar은 헤테로아릴이고 임의선택적으로 치환된다. 추가 양상에서, Ar은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 헤테로아릴이다. 다른 추가 양상에서, Ar은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 기로 치환된 헤테로아릴이다. 또 다른 추가 양상에서, Ar은 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 선택된 0 또는 1개의 기로 치환된 헤테로아릴이다. 추가 양상에서, Ar은 치환되지 않은 헤테로아릴이다.
추가 양상에서, Ar은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 및 5-이미다졸릴에서 선택되고 임의선택적으로 치환된다. 추가 양상에서, Ar은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 및 5-이미다졸릴에서 선택되고, 그리고 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된다. 다른 추가 양상에서, Ar은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 및 5-이미다졸릴에서 선택되고, 그리고 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 기로 치환된다. 또 다른 추가 양상에서, Ar은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 및 5-이미다졸릴에서 선택되고, 그리고 할로겐, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노에서 선택된 0 또는 1개의 기로 치환된다. 추가 양상에서, Ar은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 및 5-이미다졸릴에서 선택되고 치환되지 않는다.
2. 실례 화합물
본 발명에 따른 대표적인 화합물은 표 1에서 도시된다.
Figure pct00011
Figure pct00012
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Figure pct00080
C. 화합물을 만드는 방법
본 발명의 화합물은 쉽게 가용한 시작 물질 또는 공지된 중간체를 이용하여 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 아래에 도시된 합성 반응식은 본 발명의 화합물의 제조를 위한 예시적인 합성 경로를 제공한다. 이들 합성 반응식은 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 방법 중에서 일부를 단지 예시하고, 그리고 이들 합성 반응 반응식에 대한 다양한 변형은 본 발명의 범위 내에서 당업자에게 명백할 것이다. 반응식 1 및 2는 본원에서 설명된 바와 같은 화합물에 대한 2가지 일반적인 합성 접근법을 예시한다. 반응식 1 및 2에서, X 및 Y는 이탈 기, 예를 들면, Cl, Br, I, 메르캅토, 술폭소, 술포닐, 알콕시, 아릴옥시, 술포닐옥시 기이고; 그리고 R1Q는 유기보레인, 유기아연 또는 유기금속 화합물이고, 여기서 Q는 B(OH)2, B(OR′)2, ZnX 또는 다른 적합한 작용제일 수 있다. 다른 치환체는 화학식 (I)에서 규정된 바와 같다.
[반응식 1]
Figure pct00081
반응식 1에서, 시작 물질로서 이용된 퀴나졸린 (aa)은 상업적으로 가용하거나 또는 기존 문헌 방법을 이용하여 쉽게 제조될 수 있다. 이들 시작 물질은 4-위치에서 이탈 기를 선별적으로 대체하여 4-아미노퀴나졸린 중간체 (bb)를 획득하기 위해 온화한 반응 조건 하에 적절한 아민과 반응된다. 이들 중간체 (bb)는 전형적으로 적합한 팔라듐 복합체 촉매제의 존재에서 유기보레인, 유기아연 또는 유기금속 시약과 더욱 반응되어 화합물 (cc)가 산출된다.
반응식 2에서 보여지는 바와 같이, 중간체 (bb)는 퀴나졸린의 2-위치에서 이탈 기를 대체하는 NH 기를 소유하는 포화된 헤테로환 또는 방향족 헤테로환과 반응되어 화합물 (dd)가 산출될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00082
아래에 도시된 반응식 3은 본 발명의 화합물 (여기서 W는 N 또는 CR11이고, 그리고 다른 치환체는 본원에서 규정된 바와 같다)의 제조에서 이용될 수 있는 다른 합성 절차를 예시한다. 예시된 바와 같이, 퀴나졸린 중간체 (bb)는 전형적으로 팔라듐 복합체 촉매제의 존재에서 적합한 아미노아진 중간체 (cc)와 연계되어 중간체 (dd)가 획득된다. 이들 중간체는 카르보닐 기의 알파 탄소에서 적절한 이탈 기를 소유하는 알데히드 또는 케톤 시약과 더욱 반응되어 원하는 화합물 (III)이 산출된다. 반응물질 및 반응 조건에 따라, 이러한 압축 반응은 히드록시-디히드로이미다조아진 중간체를 산출할 수 있고, 이것은 탈수되어 원하는 화합물 (ee)을 제공할 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00083
반응식 3에서 개설된 합성 방법은 반응식 4에서 특정한 실례로 예시된다.
[반응식 4]
Figure pct00084
본 발명의 화합물을 생산하기 위한 특정한 상세는 실시예 섹션에서 설명된다.
D. 도파민 신경전달, 세로토닌 신경전달, 및/또는 노르에피네프린 신경전달의 기능장애와 연관된 질환을 치료하는 방법
본 발명의 화합물은 도파민 신경전달, 세로토닌 신경전달 및/또는 노르에피네프린 신경전달의 기능장애와 연관된 질환 또는 장애, 예를 들면, 우울증의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한, 신경병성 통증, 염증성 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통 또는 군발 두통, 신경 손상, 신경염, 신경통, 허혈 손상, 장관 방광염, 암 통증, 바이러스, 기생충 또는 세균 감염, 골절 및 스포츠 부상을 비롯한 외상후 손상, 그리고 장 장애, 예를 들면, 과민성 대장 증후군과 연관된 통증을 포함하지만 이들에 한정되지 않는, 매우 다양한 원인으로부터 통증 상태의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한, 약물, 예를 들면, 코카인, 메트암페타민, 니코틴 및 알코올에 중독의 치료에 유용하다.
본 발명에 따른 예시적인 구체예는 다음과 같다:
구체예 1. 화학식 (I)에 의해 대표된 화합물, 이의 제약학적으로 허용되는 염, 이의 중수소화된 형태, 이의 이성질체, 이의 용매화합물 및 이들의 혼합물:
Figure pct00085
,
(I)
여기서 n은 0, 1 또는 2이고; m은 0, 1 또는 2이고; R1은 헤테로환이고; R2는 H 또는 저급 알킬 기이고; Ar은 페닐 또는 헤테로환상 기이고; R3은 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; R4는 H, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이고; R3 및 R4는 함께 탄소환 또는 헤테로환을 형성하고; R5는 H, 할로겐, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이다.
구체예 2. 화학식 (I)인 구체예 1에 따른 화합물, 이의 제약학적으로 허용되는 염, 이의 중수소화된 형태, 이의 이성질체, 이의 용매화합물 및 이들의 혼합물:
Figure pct00086
,
(I)
여기서 n은 0, 1 또는 2이고; m은 0, 1 또는 2이고; R1은 헤테로환이고; R2는 H 또는 저급 알킬 기이고; Ar은 (a) 페닐 또는 치환된 페닐; 또는 (b) 각각 임의선택적으로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴에서 선택된 헤테로아릴이고; R3은 (a) H, 알킬 또는 시클로알킬; (b) 페닐 또는 치환된 페닐; 또는 (c) 각각 임의선택적으로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴에서 선택된 헤테로아릴; (d) 각각 임의선택적으로 치환된 벤질, 페네틸에서 선택된 아르알킬; (e) 각각 임의선택적으로 치환된 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-티에닐메틸, 3-티에닐메틸, 2-푸라닐메틸, 3-푸라닐메틸, 2-피롤릴메틸, 3-피롤릴메틸, 2-피리딜에틸, 3-피리딜에틸, 4-피리딜에틸, 2-티에닐에틸, 3-티에닐에틸, 2-푸라닐에틸, 3-푸라닐에틸, 2-피롤릴에틸, 3-피롤릴에틸, 그리고 헤테로아릴알킬 (여기서 헤테로아릴은 2개 또는 그 이상의 헤테로원자를 내포한다)과 같은 헤테로아릴알킬이고; R4는 H, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 또는 질소 헤테로환, 예를 들면, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 아제판, 디아제판 및 아조칸인 디알킬아민을 비롯한 디알킬아미노이다. 이들 고리는 추가 치환체 또는 기, 예를 들면, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알케닐, 알콕시, 히드록실, 보호된 히드록실, 알카노일, 카르복시, 알콕시카르보닐 및 카르바모일을 내포할 수 있다. 이들은 또한, 하나 또는 그 이상의 옥소, 티옥소, 이미노, 메틸렌 또는 추가 원자, 예를 들면, O, N, S, P, Se 및 Te를 가질 수 있고, 그리고 융합된 이중환상 또는 다중환상 포화되거나 또는 불포화된 시스템의 일부일 수 있다. R3 및 R4는 함께 3-9개 원자로 구성되는 탄소환 또는 헤테로환을 형성하고; R5는 (a) H, 저급 알킬 또는 아릴 기; (b) 할로겐, 예를 들면, 플루오르, 클로로, 브로모 및 요오드; 또는 (c) 히드록실, 알콕시, 디알킬아미노알콕시, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노이다.
구체예 3. 구체예 2에 따른 화합물, 여기서 R1은 (a) 각각 임의선택적으로 치환된 인돌릴, 인다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐 (g) 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 테트라졸로[1,5-a]피리디닐, 벤즈이미다졸-2-일, 벤즈이미다졸-4-일, 벤즈이미다졸-5-일에서 선택된 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌리닐, 1,3-디히드로인돌-2-오닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐 (x) 시놀리닐 및 퓨리닐에서 선택된 이중환상 방향족 헤테로환; (b) 각각 임의선택적으로 치환된 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 그리고 융합된 방향족 헤테로환에서 선택된 단일환상 방향족 헤테로환; 그리고 (c) 각각 임의선택적으로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 이소인돌린-2-일, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2-일, 2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2-일; 또는 (d) 각각 임의선택적으로 치환된 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 아제티디닐, 아제파닐 디아제파닐 및 융합된 헤테로환, 예를 들면, 이소인돌리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤즈아제파닐, 벤조디아제파닐에서 선택된 포화된 헤테로환으로 구성된 군에서 선택된 헤테로환이다.
구체예 4. 화학식 (II)를 갖는 구체예 1에 따른 화합물, 이의 제약학적으로 허용되는 염, 이의 중수소화된 형태, 이의 이성질체, 이의 용매화합물 및 이들의 혼합물:
Figure pct00087
,
(II)
여기서 R2 R3, R4, R5, Ar, n 및 m은 청구항 1에서 규정된 바와 같고, 그리고
Figure pct00088
은 이중환상 헤테로환을 나타내고, 여기서 X는 질소 또는 탄소 원자이다.
구체예 5. 화학식 (III)를 갖는 구체예 1에 따른 화합물, 이의 제약학적으로 허용되는 염, 이의 중수소화된 형태, 이의 이성질체, 이의 용매화합물 및 이들의 혼합물:
Figure pct00089
,
(III)
여기서 R11은 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, R12는 아릴, 헤테로아릴 또는 알킬 기이고, R13은 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이다.
구체예 6. 화학식 (IV)를 갖는 구체예 1에 따른 화합물, 이의 제약학적으로 허용되는 염, 이의 중수소화된 형태, 이의 이성질체, 이의 용매화합물 및 이들의 혼합물:
Figure pct00090
,
(IV)
여기서 R11은 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, R12는 아릴, 헤테로아릴 또는 알킬 기이고, R13은 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이고, R14는 H, 저급 알킬, 아실, 술포닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 그리고 R15, R16 및 R17은 H, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 술포닐, 아릴 헤테로아릴, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이다.
구체예 7. 화학식 (V)를 갖는 구체예 1에 따른 화합물, 이의 제약학적으로 허용되는 염, 이의 중수소화된 형태, 이의 이성질체, 이의 용매화합물 및 이들의 혼합물:
Figure pct00091
,
(V)
여기서 R11은 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, R12는 아릴, 헤테로아릴 또는 알킬 기이고, R13은 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이고, R14는 H, 저급 알킬, 아실, 술포닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고, R15, R16 및 R17은 H, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 술포닐, 아릴 헤테로아릴, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이고, 그리고 W는 CH 또는 N이다.
구체예 8. 화학식 (VI)를 갖는 구체예 1에 따른 화합물, 이의 제약학적으로 허용되는 염, 이의 중수소화된 형태, 이의 이성질체, 이의 용매화합물 및 이들의 혼합물:
Figure pct00092
,
(VI)
여기서 R11은 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, R12는 아릴, 헤테로아릴 또는 알킬 기이고, R13은 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이고; R15 및 R16은 H, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 술포닐, 아릴 헤테로아릴, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이고, 그리고 R17은 H, 클로로, 메틸, 트리플루오르메틸, 저급 알킬 또는 알콕시 기이다.
구체예 9. 2-(2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (16); N-(2,2-디페닐에틸)-2-(1H-인돌-5-일)퀴나졸린-4-아민 (17); N-(3,3-디페닐프로필)-2-(1H-인돌-5-일)퀴나졸린-4-아민 (21); N-(2,2-디페닐에틸)-2-(1H-인돌-5-일)-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-아민 (24); N-(2,2-디페닐에틸)-2-(2-메톡시피리미딘-5-일)퀴나졸린-4-아민 (29); N-(2,2-디페닐에틸)-2-(2-(메틸티오)피리미딘-5-일)퀴나졸린-4-아민 (30); N-(2,2-디페닐에틸)-2-(피리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민 (39); N-(2,2-디페닐에틸)-2-(2-(메틸아미노)피리미딘-5-일)퀴나졸린-4-아민 (41); N-(2,2-디페닐에틸)-2-(1H-이미다졸-1-일)퀴나졸린-4-아민 (48); N-(2,2-디페닐에틸)-2-(퀴놀린-6-일)퀴나졸린-4-아민 (50); N-(2,2-디페닐에틸)-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (55); N-(2,2-디페닐에틸)-2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)퀴나졸린-4-아민 (64); N-(2,2-디페닐에틸)-2-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)퀴나졸린-4-아민 (66); N-(2,2-디페닐에틸)-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)퀴나졸린-4-아민 (67); 2-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (69); 2-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (70); N-(2,2-디페닐에틸)-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)퀴나졸린-4-아민 (77); 5-(4-((2,2-디페닐에틸)아미노)퀴나졸린-2-일)인돌린-2-온 (78); 2-((2-(2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)퀴나졸린-4-일)아미노)-1,1-디페닐에탄올 (80); 2-((2-(1H-인돌-5-일)퀴나졸린-4-일)아미노)-1,1-디페닐에탄올 (81); N-(2,2-디페닐에틸)-2-(인돌린-5-일)퀴나졸린-4-아민 (84); 2-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (88); N-(2,2-디페닐에틸)-2-(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (89); 2-(2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (91); N-벤즈히드릴-2-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)퀴나졸린-4-아민 (92); 2-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-N-(3,3-디페닐프로필)퀴나졸린-4-아민 (93); 2-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-(2-페닐-2-(피리딘-2-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (94); 2-((2-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-일)아미노)-1,1-디페닐에탄올 (96); 2-(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)-N-(2-페닐-2-(피리딘-2-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (98); 2-((2-(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)퀴나졸린-4-일)아미노)-1,1-디페닐에탄올 (99); N-(2-시클로헥실-2-페닐에틸)-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (100); N-(2-시클로헥실-2-페닐에틸)-2-(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (102); 2-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (105); 2-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-(2-페닐-2-(피리딘-4-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (106); 2-(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)-N-(2-페닐-2-(피리딘-4-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (110); 2-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-(2-페닐-2-(1H-피롤-2-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (117); N-(2,2-디페닐에틸)-2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (118); N-(2,2-디페닐에틸)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)퀴나졸린-4-아민 (123); N-(2,2-디페닐에틸)-7-플루오르-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 염산염 (124); 2-(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (129); 2-(1H-인돌-5-일)-N-(2-페닐-2-(피리딘-3-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (130); 2-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-(2-페닐-2-(피리딘-3-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (131); 2-(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)-N-(2-페닐-2-(피리딘-3-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (134); N-(2,3-디페닐프로필)-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (136); 2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-N-(2-페닐-2-(피리딘-3-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (137); N-(5-(4-((2,2-디페닐에틸)아미노)퀴나졸린-2-일)피리딘-2-일)메탄술폰아미드 (138); 2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-(2-페닐-2-(1H-피롤-2-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (140); N-(2,2-디페닐에틸)-2-(퀴놀린-8-일)퀴나졸린-4-아민 (141); N-(2,3-디페닐프로필)-2-(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (142); 2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-(2-페닐-2-(피리딘-4-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (151); 2-((2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-일)아미노)-1,1-디페닐에탄올 (152); 1-(2-((2-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-일)아미노)-1-(4-메톡시페닐)에틸)시클로헥산올 (153); 2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-(2-(피리딘-3-일)-2-(1H-피롤-2-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (156); N-(2,2-디(피리딘-4-일)에틸)-2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (157); 2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-페네틸퀴나졸린-4-아민 (160); (S)-2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-(2-페닐-2-(1H-피롤-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (162); 2-(6,7-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (163); N-(2,2-디페닐프로필)-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (164); N-(1,2-디페닐에틸)-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (165); N-(1,3-디페닐프로필)-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (166); N-(1,3-디페닐프로필)-2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (167); 2-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-(3-메틸-2-페닐부틸)퀴나졸린-4-아민 (168); N-(3-메틸-2-페닐부틸)-2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (169); (1R,2S)-N,N-디에틸-2-(((2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-일)아미노)메틸)-1-페닐시클로프로판카르복스아미드 (171); N-(1,2-디페닐에틸)-2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (172); N-(2,2-디(피리딘-4-일)에틸)-2-(6,7-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)퀴나졸린-4-아민 (174); 2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-(2-페녹시-2-페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (177); N-(2,2-디페닐프로필)-2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (178); N-(2-시클로프로필-2-페닐에틸)-2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (179); N-(2-벤질-3-페닐프로필)-2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (182); 2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-(2-페닐프로필)퀴나졸린-4-아민 (184); 2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-(2-(피리딘-4-일)-2-(1H-피롤-2-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (185); 2-((2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-일)아미노)-1-페닐에탄올 (186); N-(2-메톡시-2-페닐에틸)-2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (187); 2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-(2-페닐부틸)퀴나졸린-4-아민 (188); N-(2,2-디페닐에틸)-2-(이소인돌린-2-일)퀴나졸린-4-아민 (189); 2-(3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-일)-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (190); 2-(3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-일)-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (191); N1,N1-디메틸-N3-(2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-일)-2-페닐프로판-1,3-디아민 (192); 2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (193); N-(2-시클로펜틸-2-페닐에틸)-2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (194); N-(2,2-디페닐에틸)-2-(5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (195); N1,N1-디메틸-N2-(2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-일)-1-페닐에탄-1,2-디아민 (196); N-(2,2-디페닐에틸)-2-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (199); N-(2,2-디페닐에틸)-2-(7-(트리플루오르메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (200); 2-(6,7-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-N-(3-메틸-2-페닐부틸)퀴나졸린-4-아민 (201); N-(2,2-비스(4-플루오르페닐)에틸)-2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (203); 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 이들의 중수소화된 형태, 이들의 이성질체, 이들의 용매화합물, 그리고 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 구체예 1에 따른 화합물.
구체예 10. 구체예 1-9 중에서 한 가지에 따른 화합물, 이의 제약학적으로 허용되는 염, 이의 중수소화된 형태, 이의 이성질체, 이의 용매화합물 및 이들의 혼합물, 그리고 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물.
구체예 11. 우울증, 통증, 또는 약물 중독으로 고통받는 환자를 치료하기 위한 방법, 상기 방법은 구체예 1-9 중에서 한 가지에 따른 최소한 하나의 화합물 또는 조성물, 이의 제약학적으로 허용되는 염, 이의 중수소 형태, 이의 이성질체, 이의 용매화합물 및 이들의 혼합물 및/또는 구체예 10에 따른 제약학적 조성물의 효과량을 환자에 투여하는 것을 포함한다.
구체예 12. 구체예 11에 따른 방법, 여기서 상기 약물은 코카인, 메트암페타민, 니코틴 및 알코올로 구성된 군에서 선택된다.
구체예 13. 구체예 1-9 중에서 한 가지에 따른 화합물의 제조를 위한 공정.
E. 투여 및 제약학적 조성물
본 발명과 조화하여, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 적절한 연관에서 이용될 수 있고, 그리고 또한, 제약학적으로 허용되는 담체 및 다른 제약학적으로 활성 화합물과 합동으로 이용될 수 있다. 활성제는 제약학적 조성물 내에 임의의 적절한 양으로 존재할 수 있다.
본원에서 설명된 제약학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 운반제, 어쥬번트, 부형제, 또는 희석제는 당업자에게 널리 공지되어 있다. 전형적으로, 제약학적으로 허용되는 담체는 활성 화합물에 화학적으로 비활성이고, 그리고 이용의 조건 하에 유해한 부작용 또는 독성을 갖지 않는다. 제약학적으로 허용되는 담체는 중합체 및 중합체 매트릭스를 포함할 수 있다.
담체의 선택은 부분적으로, 조성물을 투여하는데 이용된 특정 방법에 의해 결정될 것이다. 따라서, 본 발명의 제약학적 조성물의 매우 다양한 적합한 제제가 있다. 경구, 에어로졸, 비경구, 피하, 정맥내, 동맥내, 근육내, 복막내, 척수강내, 직장, 그리고 질 투여를 위한 다음의 제제는 단지 예시이고 결코 한정하지 않는다.
경구 투여에 적합한 제제는 (a) 액체 용액, 예를 들면, 희석제, 예를 들면, 물, 식염수, 또는 오렌지 주스에서 용해된 효과량의 화합물; (b) 미리 결정된 양의 활성 성분을 고체 또는 과립으로서 각각 내포하는 캡슐, 향주머니, 정제, 로젠지, 그리고 트로키제; (c) 분말; (d) 적절한 액체에서 현탁액; 그리고 (e) 적합한 유제로 구성될 수 있다. 액체 제제는 제약학적으로 허용되는 계면활성제, 현탁제, 또는 유화제의 첨가와 함께 또는 첨가 없이, 희석제, 예를 들면, 물, 시클로덱스트린, 디메틸술폭시드 및 알코올, 예를 들면, 에탄올, 벤질 알코올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 그리고 폴리에틸렌 글리콜을 비롯한 폴리에틸렌 알코올을 포함할 수 있다. 캡슐 형태는 예로서, 계면활성제, 윤활제, 그리고 비활성 충전제, 예를 들면, 락토오스, 수크로오스, 인산칼슘, 그리고 옥수수 전분을 내포하는 일상적인 딱딱한 또는 부드러운 껍질의 젤라틴 유형일 수 있다. 정제 형태는 다음 중에서 하나 또는 그 이상을 포함할 수 있다: 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산, 미정질 셀룰로오스, 아카시아, 젤라틴, 구아 검, 콜로이드성 이산화실리콘, 크로스카르멜로스 나트륨, 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 스테아르산, 그리고 다른 부형제, 착색제, 희석제, 완충제, 붕해제, 흡습 작용제, 보존제, 풍미제, 그리고 약리학적으로 양립성 담체. 로젠지 형태는 향미제, 통상적으로 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스에서 활성 성분을 포함할 수 있고, 뿐만 아니라 사탕형 알약은 비활성 염기, 예를 들면, 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로오스 및 아카시아에서 활성 성분을 포함할 수 있고, 그리고 유제 및 겔은 활성 성분에 더하여, 당분야에서 공지된 바와 같은 담체를 내포할 수 있다.
화합물은 단독으로 또는 다른 적합한 성분과 합동으로, 흡입을 통해 투여되는 에어로졸 제제로 만들어질 수 있다. 이들 에어로졸 제제는 가압된 허용되는 추진제, 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 프로판, 그리고 질소 내로 배치될 수 있다. 이들은 또한, 예로서 연무기 또는 분무기에서 비-가압된 제조물을 위한 약제로서 조제될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제제는 수성 및 비수성, 등장성 무균 주사 용액을 포함하고, 이들은 항산화제, 완충액, 세균발육저지제, 그리고 제제가 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 만드는 용질을 내포할 수 있고, 그리고 수성 및 비수성 무균 현탁액을 포함하는데, 이들은 현탁제, 가용화제, 농화제, 안정제, 그리고 보존제를 내포할 수 있다. 화합물은 제약학적으로 허용되는 계면활성제, 예를 들면, 비누 또는 세정제, 현탁제, 예를 들면, 펙틴, 카보머, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 또는 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 유화제 및 다른 제약학적 어쥬번트의 첨가와 함께 또는 첨가 없이, 제약학적 담체, 예를 들면, 물, 식염수, 수성 덱스트로스 및 관련된 당 용액을 비롯한 무균 액체 또는 액체의 혼합물, 알코올, 예를 들면, 에탄올, 이소프로판올, 또는 헥사데실 알코올, 글리콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들면, 폴리(에틸렌글리콜) 400, 글리세롤 케탈, 예를 들면, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올, 에테르, 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는 글리세리드, 또는 아세틸화된 지방산 글리세리드 내에 생리학적으로 허용되는 희석제에 담겨 투여될 수 있다.
비경구 제제에 이용될 수 있는 오일은 석유, 동물, 식물, 또는 합성 오일을 포함한다. 오일의 특정한 실례는 땅콩, 대두, 참깨, 목화씨, 옥수수, 올리브, 바셀린, 그리고 무기질을 포함한다. 비경구 제제에서 이용에 적합한 지방산은 올레산, 스테아르산, 그리고 이소스테아르산을 포함한다. 에틸 올레산염 및 이소프로필 미리스트산염은 적합한 지방산 에스테르의 실례이다. 비경구 제제에서 이용에 적합한 비누는 지방 알칼리 금속, 암모늄, 그리고 트리에탄올아민 염을 포함하고, 그리고 적합한 세정제는 (a) 양이온성 세정제, 예를 들면, 예로서, 디메틸디알킬암모늄 할로겐화물, 그리고 알킬피리디늄 할로겐화물, (b) 음이온성 세정제, 예를 들면, 예로서, 알킬, 아릴, 그리고 올레핀 술폰산염, 알킬, 올레핀, 에테르, 그리고 모노글리세리드 황산염, 그리고 술포숙시네이트, (c) 비이온성 세정제, 예를 들면, 예로서, 지방 아민 산화물, 지방산 알칸올아미드, 그리고 폴리옥시에틸렌 폴리프로필렌 공중합체, (d) 양쪽성 세정제, 예를 들면, 예로서, 알킬 β-아미노프로피오네이트, 그리고 2-알킬이미다졸린 사차 암모늄 염, 그리고 (e) 이들의 혼합물을 포함한다.
비경구 제제는 전형적으로, 용해 상태에서 중량으로 약 0.5% 내지 약 25%의 활성 성분을 내포한다. 적합한 보존제 및 완충액이 이런 제제에서 이용될 수 있다. 주사 부위에서 자극을 최소화하거나 또는 제거하기 위해, 이런 조성물은 약 12 내지 약 17의 친수성-친유성 균형 (HLB)을 갖는 하나 또는 그 이상의 비이온성 계면활성제를 내포할 수 있다. 이런 제제에서 계면활성제의 양은 중량으로 약 5% 내지 약 15% 범위에서 변한다. 적합한 계면활성제는 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들면, 소르비탄 모노올리에이트 및 프로필렌 산화물과 프로필렌 글리콜의 압축에 의해 형성된, 소수성 염기로 에틸렌 산화물의 고분자량 부가물을 포함한다.
제약학적으로 허용되는 부형제는 또한, 당업자에게 널리 공지된다. 부형제의 선택은 부분적으로 특정 화합물뿐만 아니라 조성물을 투여하는데 이용된 특정 방법에 의해 결정될 것이다. 따라서, 본 발명의 제약학적 조성물의 매우 다양한 적합한 제제가 있다. 다음의 방법과 부형제는 단지 예시일 뿐이고 결코 제한하지 않는다. 제약학적으로 허용되는 부형제는 바람직하게는, 활성 성분의 작용을 간섭하지 않고 불리한 부작용을 유발하지 않는다. 적합한 담체 및 부형제는 용매, 예를 들면, 물, 알코올, 그리고 프로필렌 글리콜, 고체 흡수제 및 희석제, 표면 활성제, 현탁제, 정제화 결합제, 윤활제, 향미, 그리고 착색제를 포함한다.
제제는 단위 용량 또는 다중 용량 밀봉된 용기, 예를 들면, 앰풀 및 바이알에서 제공될 수 있고, 그리고 이용 직전에 단지 주사용 무균 액체 부형제, 예를 들면, 물의 첨가만을 필요로 하는 동결-건조된 (동결건조된) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 무균 분말, 과립, 그리고 정제로부터 제조될 수 있다. 주사가능 조성물을 위한 효과적인 제약학적 담체에 대한 요건은 당업자에게 널리 공지되어 있다. Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J.B. Lippincott Co., Philadelphia, PA, Banker and Chalmers, Eds., 238-250 (1982) 및 ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4th ed., 622-630 (1986)을 참조한다.
국소 투여에 적합한 제제는 향미제, 통상적으로 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스에서 활성 성분을 포함하는 로젠지; 비활성 기부, 예를 들면, 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로오스 및 아카시아에서 활성 성분을 포함하는 사탕형 알약; 그리고 적합한 액체 담체에서 활성 성분을 포함하는 구강 청결제; 뿐만 아니라 활성 성분에 더하여, 당분야에서 공지된 바와 같은 담체를 내포하는 크림, 유제 및 겔을 포함한다.
추가적으로, 직장 투여에 적합한 제제는 다양한 기제, 예를 들면, 유화 기제 또는 수용성 기제와 혼합함으로써 좌약으로서 제공될 수 있다. 질 투여에 적합한 제제는 활성 성분에 더하여, 적절한 것으로 당분야에서 공지된 바와 같은 담체를 내포하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 거품, 또는 스프레이 제제로서 제공될 수 있다.
당업자는 본 발명의 화합물을 동물에 외인성으로 투여하는 적합한 방법이 가용하고, 그리고 비록 하나 이상의 루트가 특정 화합물을 투여하는데 이용될 수 있긴 하지만, 특정 루트가 다른 루트보다 더욱 즉각적이고 더욱 효과적인 반응을 제공할 수 있다는 것을 인지할 것이다.
이들 적용과 관련하여, 본 발명 방법은 생체 아민 재흡수의 저해제로 치료할 수 있는 질환의 치료에 효과적인 화합물의 치료 효과량의 동물, 특히 포유동물, 그리고 더욱 구체적으로 인간에 투여를 포함한다. 본 발명의 맥락에서 동물, 특히 인간에 투여된 용량은 합리적인 시간 프레임에 걸쳐 동물에서 치료적 반응에 영향을 주는데 충분해야 한다. 당업자는 용량이 동물의 상태, 동물의 체중뿐만 아니라 심각도를 비롯한 다양한 인자에 의존할 것이라는 것을 인식할 것이다.
전형적인 치료에서 투여된 본 발명의 화합물의 총량은 바람직하게는, 일일량마다 생쥐의 경우에 체중의 약 10 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg, 그리고 체중의 약 10 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 그리고 더욱 바람직하게는, 인간의 경우에 체중의 20 mg/kg 내지 약 400 mg/kg이다. 이러한 총량은 반드시 그러한 것은 아니지만 전형적으로, 약 24 개월 동안 약 하루 1회 내지 약 하루 3회의 기간에 걸쳐, 그리고 바람직하게는, 약 12 개월 동안 하루 2회의 기간에 걸쳐 일련의 더욱 적은 용량으로서 투여된다.
용량의 크기는 또한, 투여 루트, 시기 및 빈도뿐만 아니라 화합물의 투여에 동행할지도 모르는 임의의 불리한 부작용의 실존, 성격 및 정도, 그리고 원하는 생리학적 효과에 의해 결정될 것이다. 다양한 장애 또는 질환 상태, 특히 만성 장애 또는 질환 상태는 복수 투여를 수반하는 연장된 치료를 필요로 할 수 있는 것으로 당업자에 의해 인지될 것이다.
F. 실시예
다음의 제조물 및 실시예는 당업자가 본 발명을 더욱 명확하게 이해하고 실시할 수 있게 하기 위해 제공된다. 이들은 발명의 범위를 한정하는 것이 아닌, 단지 예시적이고 대표적인 것으로 고려되어야 한다.
1. 일반적인 실험 방법
아래에 설명된 화합물의 제조, 정제 및 특징화를 위한 실시예에서, 융점은 열린 모세관 튜브에서 Mel-Temp 융점 기구 또는 MPA100 OptiMelt 자동 융점 기구로 결정되었다. 1H NMR 스펙트럼은 Nicolet 300 NB 분광계에서 300 MHz 또는 400 MHz에서 기록되었다. 화학적 변위는 테트라메틸실란으로부터 백만 다운필드당 분율로 표현된다. 질량 스펙트럼은 Agilent 비행 시간 6210 분광계를 이용하여 전기분무 이온화 (ESI) 방식으로 기록되었다. 박층 크로마토그래피 (TLC)는 Analtech 실리카 겔 GF 0.25 mm 평판에서 수행되었다. 칼럼 크로마토그래피 정제는 Isco-Teledyne 정제 시스템을 이용하여 수행되었다. 정제된 표본은 78 ℃에서 P2O5 위에서 진공 하에 하룻밤 동안 건조되었다. HPLC는 다이오드 어레이 UV 검출기가 구비된 Agilent 1100 LC를 이용하여 행위되고, 그리고 용매 A: H2O, 용매 B: MeOH, 1.0 mL/분; 10-90% 용매 B로부터 30 분 선형 구배를 이용하여 Bondclone 10μ C18 칼럼에서 복수 파장에서 모니터링되었다. LC-MS는 Agilent 1100 HPLC 시리즈가 구비된 Agilent 비행 시간 6210 분광계를 이용하여 행위되었다.
2. 화학 실험
a. N-(3,3-디페닐프로필)-2-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4-아민 (1)의 합성
4-클로로-2-(피리딘-3-일)퀴나졸린 (0.241 g, 1.0 mmol) 및 3,3-디페닐프로판-1-아민 (0.264 g, 1.25 mmol)은 1-메틸-2-피롤리돈 (5 mL)에서 용해되었다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.162 g, 1.25 mmol)이 첨가되고, 그리고 혼합물은 아르곤 하에 하룻밤 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물로 희석되고 CHCl3으로 추출되었다. CHCl3 추출물은 물로 세척되고, 그리고 유기 층은 무수성 Na2SO4 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 여과액은 감압 하에 농축되었다. 이렇게 획득된 잔류물은 EtOAc-헥산 (20:80)을 용리액으로서 이용하여 실리카 겔의 칼럼 위에서 정제되어 0.202 g (29%)의 원하는 산물이 획득되었다. Mp 180-181 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.51 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.59-8.44 (m, 2H), 8.24 (dt, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.84-7.74 (m, 2H), 7.60-7.45 (m, 2H), 7.41-7.26 (m, 8H), 7.23-7.14 (m, 2H), 4.16 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.64 (ddd, J = 9.2, 7.4, 5.5 Hz, 2H), 2.51-2.44 (m, 1H). MS m/z 417 (M + H)+. C28H24N4ㆍ0.5CHCl3에 대한 계산된 원소 분석 (%): C 79.74, H 5.74, N 13.26. 관찰됨: C 79.60, H 5.38, N, 13.16.
b. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4-아민 (2)의 합성
1- 메틸-2-피롤리돈 (5 mL)에서 4-클로로-2-(피리딘-3-일)퀴나졸린 (0.265 g, 1.097 mmol) 및 2,2-디페닐에탄아민 (0.326 g, 1.65 mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.258 g, 2.0 mmol)이 첨가되고, 그리고 혼합물은 아르곤 하에 하룻밤 동안 교반되었다. 물 (1.0 mL)이 첨가되고, 그리고 혼합물의 pH가 aq NH4OH로 10으로 조정되었다. 혼합물은 실온에서 15 분 동안 교반되었다. 침전된 고체는 여과되고, 물로 세척되고, 건조되었다. 이렇게 획득된 미가공 산물은 실리카 겔 위에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 0.242 g (35%)의 원하는 산물이 획득되었다. Mp 175-177 ℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.82 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.91 (dt, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.4, 5.9, 2.4 Hz, 1H), 7.45-7.23 (m, 13H), 5.70 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.57-4.40 (m, 3H). MS m/z 403 (M + H)+. C27H22N4ㆍ0.25H2O에 대한 계산된 원소 분석 (%): C 79.68, H 5.57, N 13.77. 관찰됨: C 79.87, H 5.18, N 13.74.
c. N-벤즈히드릴-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민 (3)의 합성
i. 단계 1
THF (20 mL)에서 2,4-디클로로퀴나졸린 (1.0 g, 5.02 mmol) 및 디페닐메탄아민 (1.16 g, 5.5 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (0.84 mL, 6.02 mmol)이 첨가되고, 그리고 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 여과되고, 그리고 여과액은 감압 하에 농축되었다. 획득된 잔류물은 에탄올로부터 재결정에 의해 정제되어 1.42 g (76%)의 N-벤즈히드릴-2-클로로퀴나졸린-4-아민이 산출되었다. Mp 158-160 ℃. TLC R f 0.55 (EtOAc-헥산, 75:25). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.61 (ddd, J = 8.4, 1.3, 0.6 Hz, 2H), 7.83 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.3 Hz, 2H), 7.65 (ddd, J = 8.4, 1.2, 0.6 Hz, 2H), 7.61-7.26 (m, 5H), 6.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H). MS m/z 346 (M + H)+. C21H16N3Cl에 대한 계산된 원소 분석 (%): C 72.94, H 4.66, N 12.15. 관찰됨: C 72.84, H 4.47, N 11.87.
ii. 단계 2
에탄올 (10 mL)에서 상기 중간물질 (0.5 g, 1.45 mmol) 및 피페리딘 (0.37 g, 4.35 mmol)의 용액은 4 시간 동안 환류되었다. 반응 혼합물은 감압 하에 농축되었다. 획득된 잔류물은 EtOAc (20 mL)에서 용해되고 포화된 수성 Na2CO3 용액 및 염수로 세척되었다. 유기 층은 분리되고, 무수성 Na2SO4 위에서 건조되고, 그리고 상기 용매가 감압 하에 제거되었다. 이렇게 획득된 잔류물은 EtOAc-헥산 (1:1)을 이용하여 실리카의 칼럼 위에서 정제되었다. 수율 0.35 g (61%). Mp 190-192 ℃. TLC R f 0.49 (EtOAc-헥산, 75:25). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.33-8.22 (m, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 4H), 7.38-7.29 (m, 4H), 7.30-7.19 (m, 3H), 7.03 (ddd, J = 8.2, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.87-3.56 (m, 4H), 1.70-1.49 (m, 2H), 1.39 (dq, J = 8.3, 5.1, 4.2 Hz, 4H). MS m/z 395 (M + H)+. C26H26N4ㆍ0.25H2O에 대한 계산된 원소 분석 (%): C 78.26, H 6.69, N 14.04. 관찰됨: C 78.51, H 6.45, N 14.00.
d. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민 (4)의 합성
i. 단계 1
THF (20 mL)에서 2,4-디클로로퀴나졸린 (1.0 g, 5.02 mmol) 및 2,2-디페닐에탄아민 (1.05 g, 5.5 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (0.84 mL, 6.02 mmol)이 첨가되고, 그리고 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 여과되고, 그리고 여과액은 감압 하에 농축되었다. 획득된 잔류물은 에테르로부터 재결정에 의해 정제되어 1.38 g (77%)의 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민이 산출되었다. Mp 184-186 ℃. TLC R f 0.39 (EtOAc-헥산, 75:25). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.78 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.13 (ddd, J = 8.6, 1.3, 0.6 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 8.3, 1.3, 0.6 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.36-7.24 (m, 8H), 7.22-7.15 (m, 3H), 4.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 7.8, 5.4 Hz, 2H). MS m/z 360 (M + H)+. C22H18N3ClㆍH2O에 대한 계산된 원소 분석 (%): C 69.93, H 5.34, N 11.12. 관찰됨: C 72.01, H 4.82, N 11.24.
ii. 단계 2
에탄올 (10 mL)에서 상기 중간물질 (0.5 g, 1.445 mmol) 및 피페리딘 (0.370 g, 4.35 mmol)의 혼합물은 4 시간 동안 환류되었다. 반응 혼합물은 냉각되고 감압 하에 농축되었다. 획득된 잔류물은 EtOAc (20 mL)에서 용해되고 포화된 aq Na2CO3 용액 및 염수로 세척되었다. 유기 층은 분리되고, 무수성 Na2SO4 위에서 건조되고, 여과되고, 감압 하에 농축되었다. 이렇게 획득된 잔류물은 EtOAc-헥산 (1:1)을 이용하여 실리카 겔의 칼럼 위에서 정제되어 0.28 g (39%)의 원하는 산물이 산출되었다. Mp 160-164 ℃. TLC R f 0.29 (EtOAc-헥산, 75:25). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.00 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 8.4, 1.4, 0.6 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 1H), 7.37-7.24 (m, 8H), 7.24-7.12 (m, 3H), 6.95 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 7.6, 5.4 Hz, 2H), 3.87-3.75 (m, 4H), 1.65 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 1.55 (tt, J = 8.1, 4.1 Hz, 4H). MS 409 (M + H)+. C27H28N4에 대한 계산된 원소 분석 (%): C 78.51, H 6.96, N 13.56. 관찰됨: C 78.13, H 6.69, N 13.26.
e. N-(3,3-디페닐프로필)-2-(티오펜-3-일)퀴나졸린-4-아민 (5)의 합성
i. 단계 1
THF (20 mL)에서 2,4-디클로로퀴노졸린 (1.0 g, 5.02 mmol) 및 3,3-디페닐프로판-1-아민 (1.167 g, 5.5 mmol) 및 트리에틸아민 (0.84 mL, 6.02 mmol)의 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 여과되고 농축되었다. 잔류물은 에테르로부터 재결정에 의해 정제되어 1.42 g (76%)의 2-클로로-N-(3,3-디페닐프로필)퀴나졸린-4-아민이 획득되었다. Mp 142-144 ℃. TLC R f 0.37 (EtOAc-헥산, 75:25). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.73 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.23 (ddd, J = 8.5, 1.3, 0.7 Hz, 1H), 7.78 (dddd, J = 8.3, 7.0, 1.4, 0.5 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 8.4, 1.2, 0.6 Hz, 1H), 7.52 (dddd, J = 8.2, 6.9, 1.3, 0.5 Hz, 1H), 7.41-7.33 (m, 4H), 7.33-7.24 (m, 4H), 7.17 (tdt, J = 6.8, 1.7, 0.8 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.43 (ddd, J = 9.0, 7.4, 5.5 Hz, 2H), 2.44 (ddd, J = 9.1, 7.5, 5.7 Hz, 2H). MS m/z 374 (M + H)+. C23H20N3Clㆍ0.5H2O에 대한 계산된 원소 분석 (%): C 72.15, H 5.33, N 10.97. 관찰됨: C 72.21, H 4.85, N 10.68.
ii. 단계 2
디옥산-물 (8 mL:2 mL)에서 상기 중간물질 (0.2 g , 0.536 mmol) 및 티오펜-3-보론산 (0.08 g, 0.643 mmol) 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.038 g, 0.0032 mmol) 및 K2CO3 (0.148 g, 1.07 mmol)의 혼합물은 4 시간 동안 환류되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되고 감압 하에 농축되었다. 획득된 잔류물은 EtOAc (20 mL)에서 용해되고 포화된 aq Na2CO3 용액 및 염수로 세척되었다. 유기 층은 분리되고, 무수성 Na2SO4 위에서 건조되고, 그리고 농축되었다. 잔류물은 EtOAc-헥산 (1:9)을 이용하여 실리카 겔의 칼럼 위에서 정제되어 0.16 g (72%)의 원하는 산물이 산출되었다. Mp 144-147 ℃. TLC R f 0.56 (EtOAc-헥산, 75:25). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.19 (ddd, J = 8.5, 1.4, 0.7 Hz, 1H), 8.05 (dt, J = 3.1, 0.9 Hz, 1H), 7.76-7.66 (m, 3H), 7.58 (ddd, J = 5.0, 3.1, 0.6 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 8.2, 6.6, 1.6 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 3H), 7.34-7.25 (m, 3H), 7.23-7.13 (m, 2H), 4.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.66-3.54 (m, 2H), 2.50 (dq, J = 4.1, 2.1 Hz, 3H), 2.47-2.37 (m, 2H). MS m/z 422 (M + H)+. C27H23N3Sㆍ0.25H2O에 대한 계산된 원소 분석 (%): C 76.12, H 5.56, N 9.86. 관찰됨: C 76.01, H 5.45, N 9.78.
f. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(티오펜-2-일)퀴나졸린-4-아민 (6)의 합성
이러한 화합물은 화합물 5의 제조에 대해 단계 2에서 설명된 바와 같이, 디옥산-물 (8 mL:2 mL)에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.0038 g, 0.0032 mmol) 및 K2CO3 (0.148 g, 1.07 mmol)의 존재에서 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (0.2 g, 0.55 mmol) 및 티오펜-2-보론산 (0.082 g, 0.643 mmol)으로부터 제조되었다. 산물은 EtOAc-헥산 (1:9)을 이용하여 실리카의 칼럼 위에서 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 수율 0.09 g (40%). Mp 148-152 ℃. TLC R f 0.42 (EtOAc-헥산, 75:25). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.44 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.08 (ddd, J = 8.4, 1.3, 0.6 Hz, 1H), 8.00-7.94 (m, 1H), 7.75-7.62 (m, 3H), 7.44-7.14 (m, 12H), 4.79 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 7.9, 5.4 Hz, 2H). MS m/z 408 (M + H)+. C26H21N3 Sㆍ0.25H2O에 대한 계산된 원소 분석 (%): C 75.79, H 5.26, N 10.20. 관찰됨: C 75.92, H 4.88, N 10.23.
g. N-(3,3-디페닐프로필)-2-(티오펜-2-일)퀴나졸린-4-아민 (7)의 합성
2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (0.2 g, 0.536 mmol)은 화합물 5의 제조에 대해 단계 2에서 설명된 바와 같이, 디옥산-물 (8 mL:2 mL)에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.0038 g, 0.0032 mmol), K2CO3 (0.146 g, 1.07 mmol )의 존재에서 티오펜-2-보론산 (0.103 g, 0.8 mmol)과 반응되었다. 미가공 산물은 EtOAc-헥산 (1:9)을 이용하여 실리카의 칼럼 위에서 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 수율 0.086 g (38%). Mp 152-155 ℃. TLC R f 0.41 (EtOAc-헥산, 75:25). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.21-8.13 (m, 1H), 7.75 (ddd, J = 3.6, 1.3, 0.4 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 5H), 7.43 (ddd, J = 8.2, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 4H), 7.33-7.26 (m, 4H), 7.22-7.13 (m, 3H), 4.14 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.56 (ddd, J = 9.1, 7.5, 5.5 Hz, 2H). MS m/z 422 (M + H)+. C27H23N3S에 대한 계산된 원소 분석 (%): C 76.17, H 5.26, N 10.20. 관찰됨: C 76.21, H 5.10, N 9.84.
h. N-벤즈히드릴-2-(벤조[B]티오펜-2-일)퀴나졸린-4-아민 (8)의 합성
디옥산-물 (8 mL:0.8 mL)에서 N-벤즈히드릴-2-클로로퀴나졸린-4-아민 (0.150 g, 0.43 mmol)의 교반된 용액에 벤조(b)티오펜-2-보론산 (0.153 g, 0.86 mmol) 및 K2CO3 (0.119 g, 0.86 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 아르곤으로 일소되고 실온에서 15 분 동안 교반되었다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.050 g, 0.043 mmol)이 첨가되고, 그리고 반응 혼합물은 환류 하에 15 시간 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 이후, 실온으로 냉각되고, 물로 희석되고, EtOAc (2 x10 mL)로 추출되었다. 유기 층은 분리되고, 무수성 Na2SO4 위에서 건조되고, 감압 하에 농축되었다. 획득된 잔류물은 헥산:EtOAc (0-70%)를 용리액으로서 이용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 0.100 g (52%)의 원하는 산물이 획득되었다. Mp 180-182 ℃. TLC R f 0.40 (시클로헥산-EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.04-7.88 (m, 2H), 7.86-7.72 (m, 2H), 7.57-7.49 (m, 5H), 7.46-7.35 (m, 6H), 7.34-7.25 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H). C29H21N3S + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 444.1529, 관찰됨: 444.1533. HPLC: 96% (t R = 20.9 분).
i. N-(3,3-디페닐프로필)-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민 (9)의 합성
에탄올에서 2-클로로-N-(3,3-디페닐프로필)퀴나졸린-4-아민 (0.5 g, 1.445 mmol) 및 피페리딘 (0.370 g, 4.35 mmol)의 혼합물은 4 시간 동안 환류되었다. 반응 혼합물은 감압 하에 농축되고, 잔류물은 EtOAc (20 mL)에서 용해되고, 포화된 수성 Na2CO3 용액 및 염수로 세척되었다. 유기 층은 분리되고, 무수성 Na2SO4 위에서 건조되고, 그리고 상기 용매가 감압 하에 제거되었다. 이렇게 획득된 잔류물은 EtOAc-헥산 (1:1)을 용리액으로서 이용하여 실리카 겔의 칼럼 위에서 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 수율 0.142 g (25%). Mp 160-164 ℃. TLC R f 0.19 (EtOAc-헥산, 75:25). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.86 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71-7.57 (m, 2H), 7.36-7.23 (m, 8H), 7.17 (ddt, J = 7.6, 6.4, 1.5 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.75-3.67 (m, 4H), 3.53-3.39 (m, 2H), 2.47-2.36 (m, 2H), 1.64 (q, J = 6.5, 6.1 Hz, 2H), 1.53 (dd, J = 6.9, 3.8 Hz, 4H). MS m/z 422 (M + H)+. C28H30N4ㆍ0.25 H2O에 대한 계산된 원소 분석 (%): C 78.75, H 7.20, N 13.12. 관찰됨: C 78.96, H 6.85, N 13.42.
j. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(티오펜-3-일)퀴나졸린-4-아민 (10)의 합성
이러한 화합물은 화합물 5의 제조에 대해 단계 2에서 설명된 바와 같이, 디옥산-물 (8 mL:2 mL)에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.0038 g, 0.0032 mmol) 및 K2CO3 (0.146 g, 1.07 mmol)의 존재에서 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (0.2 g, 0.536 mmol)을 티오펜-3-보론산 (0.103 g, 0.8 mmol)과 반응시킴으로써 제조되었다. 미가공 산물은 EtOAc-헥산 (1:9)을 용리액으로서 이용하여 실리카 겔의 칼럼 위에서 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 수율 0.132 g (58%). Mp 152-155 ℃. TLC R f 0.42 (EtOAc-헥산, 75:25). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38-8.30 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 5.0, 1.1 Hz, 1H), 7.73-7.65 (m, 2H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.44-7.36 (m, 5H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 7.22-7.15 (m, 2H), 4.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.38-4.03 (m, 2H). MS m/z 408 (M + H)+. C26H21N3Sㆍ0.25H2O에 대한 계산된 원소 분석 (%): C 75.79, H 5.26, N 10.29. 관찰됨: C 75.74, H 4.95, N 10.14.
k. N-벤즈히드릴-2-(티오펜-3-일)퀴나졸린-4-아민 (11)의 합성
2-클로로-N-(2,2-디페닐메틸)퀴나졸린-4-아민 (0.2 g, 0.536 mmol)은 화합물 5의 제조에 대해 단계 2에서 설명된 절차에 따라, 디옥산-물 (8 mL:2 mL)에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (12 mg, 0.01 mmol) 및 K2CO3 (157 mg, 1.14 mmol)의 존재에서 티오펜-3-보론산 (0.088 g, 0.8 mmol)과 반응되었다. 획득된 산물은 EtOAc-헥산 (1:9)을 이용하여 실리카 겔의 칼럼 위에서 정제되어 0.076 g (34%)의 표제 화합물이 산출되었다. Mp 152-155 ℃. TLC R f 0.41 (EtOAc-헥산, 75:25). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.60-8.49 (m, 1H), 8.34 (dd, J = 3.1, 1.1 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 5.0, 1.1 Hz, 1H), 7.80-7.67 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 5.0, 3.1 Hz, 1H), 7.53-7.43 (m, 5H), 7.37 (dd, J = 8.3, 6.8 Hz, 4H), 7.32-7.20 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS m/z 394 (M + H)+. C25H19N3S에 대한 계산된 원소 분석 (%): C 75.79, H 5.26, N 10.29. 관찰됨: C 74.92, H 4.67, N 10.37.
l. N-벤즈히드릴-2-(2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)퀴나졸린-4-아민 (12)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, N-벤즈히드릴-2-클로로퀴나졸린-4-아민 및 (2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 86%. Mp 85-87 ℃. TLC R f 0.50 (시클로헥산-EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.23 (d, J = 0.3 Hz, 2H), 8.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.81-7.67 (m, 2H), 7.52-7.43 (m, 5H), 7.40-7.33 (m, 4H), 7.32-7.22 (m, 2H), 6.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.21 (s, 6H). C27H24N6 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 433.2135, 관찰됨: 433.2140. HPLC: 100% (t R = 16.3 분).
m. N-벤즈히드릴-2-(1H-인돌-5-일)퀴나졸린-4-아민 (13)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, N-벤즈히드릴-2-클로로퀴나졸린-4-아민 및 인돌-5-보론산으로부터 제조되었다. 수율 70%. Mp 175-177 ℃; TLC R f 0.35 (시클로헥산-EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.19 (s, 1H), 8.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.58-8.51 (m, 1H), 8.27 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.81-7.71 (m, 2H), 7.53 (ddt, J = 6.9, 1.2, 0.7 Hz, 4H), 7.47-7.34 (m, 7H), 7.33-7.23 (m, 2H), 7.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.56 (td, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H). C29H22N4 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 427.1917, 관찰됨: 427.1921. HPLC: 99% (t R = 14.1 분).
n. N-벤즈히드릴-2-(피리미딘-5-일)퀴나졸린-4-아민 (14)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, N-벤즈히드릴-2-클로로퀴나졸린-4-아민 및 피리미딘-5-보론산으로부터 제조되었다. 수율 59%. Mp 210 ℃. TLC R f 0.35 (시클로헥산-EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.62 (s, 2H), 9.27 (s, 1H), 9.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.65 (dt, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.90-7.80 (m, 2H), 7.58 (ddd, J = 8.3, 5.7, 2.5 Hz, 1H), 7.54-7.49 (m, 4H), 7.42-7.33 (m, 4H), 7.33-7.23 (m, 2H), 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H). C25H19N5 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 390.1713, 관찰됨: 390.1714. HPLC: 99% (t R = 14.2 분).
o. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(벤조[B]티오펜-2-일)퀴나졸린-4-아민 (15)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 벤조(b)티오펜-2-보론산으로부터 제조되었다. 수율 39%. Mp 178-179 ℃. TLC R f 0.45 (시클로헥산-EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.52 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.16-8.09 (m, 1H), 8.06-8.00 (m, 1H), 7.99-7.94 (m, 1H), 7.80-7.67 (m, 2H), 7.49-7.38 (m, 7H), 7.37-7.27 (m, 4H), 7.25-7.15 (m, 2H), 4.79 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 7.8, 5.4 Hz, 2H). C30H23N3S + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 458.1685, 관찰됨: 458.1688, 관찰됨: 416.2120. HPLC: 100% (t R = 19.9 분).
p. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)퀴나졸린-4-아민 (16)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 (2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 51%. Mp 194-196 ℃. TLC R f 0.35 (시클로헥산-EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.30 (s, 1H), 8.36 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 2H), 7.75-7.62 (m, 2H), 7.43-7.33 (m, 5H), 7.28 (dd, J = 8.3, 6.9 Hz, 4H), 7.22-7.13 (m, 2H), 4.69 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 7.8, 5.4 Hz, 2H), 3.23 (s, 6H). C28H26N6 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 447.2292, 관찰됨: 447.2292. HPLC: 96% (t R = 16.3 분).
q. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(1H-인돌-5-일)퀴나졸린-4-아민 (17)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 인돌-5-보론산으로부터 제조되었다. 수율 79%. Mp 237 ℃. TLC R f 0.30 (시클로헥산-EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.23 (s, 1H), 8.81 (dd, J = 1.5, 0.8 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.33 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.13-8.06 (m, 1H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.51-7.28 (m, 10H), 7.26-7.17 (m, 2H), 6.53 (ddd, J = 3.0, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 7.5, 5.3 Hz, 2H), 3.35-3.21 (m, 1H). C30H24N4 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 441.2074, 관찰됨: 441.2076. HPLC: 100% (t R = 13.0 분).
r. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(피리미딘-5-일)퀴나졸린-4-아민 (18)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 피리미딘-5-보론산으로부터 제조되었다. 수율 65%. Mp 213-215 ℃. TLC R f 0.35 (시클로헥산-EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.69 (s, 2H), 9.31 (s, 1H), 8.66-8.58 (m, 1H), 8.18 (dt, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.84-7.74 (m, 2H), 7.50 (dt, J = 8.2, 4.1 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 4H), 7.29 (ddd, J = 7.7, 7.0, 1.1 Hz, 4H), 7.21-7.14 (m, 2H), 4.72 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 2H). C26H21N5 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 404.1871, 관찰됨: 404.1872. HPLC: 99% (t R = 14.2 분).
s. N-(3,3-디페닐프로필)-2-(벤조[B]티오펜-2-일)퀴나졸린-4-아민 (19)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(3,3-디페닐프로필)퀴나졸린-4-아민 및 벤조(b)티오펜-2-보론산으로부터 제조되었다. 수율 40%. Mp 201-203 ℃. TLC R f 0.50 (시클로헥산-EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.46 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.26-8.19 (m, 1H), 8.08-8.03 (m, 1H), 8.03-7.97 (m, 1H), 7.97-7.90 (m, 1H), 7.82-7.68 (m, 2H), 7.49 (ddd, J = 8.2, 6.7, 1.4 Hz, 1H), 7.46-7.36 (m, 6H), 7.34-7.27 (m, 4H), 7.25-7.16 (m, 2H), 4.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.64 (dt, J = 8.3, 5.8 Hz, 4H). C31H25N3S + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 472.1842, 관찰됨: 472.1840. HPLC: 100% (t R = 20.9 분).
t. N-(3,3-디페닐프로필)-2-(2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)퀴나졸린-4-아민 (20)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(3,3-디페닐프로필)퀴나졸린-4-아민 및 (2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 81%. Mp 213 ℃. TLC R f 0.35 (시클로헥산-EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.16 (s, 2H), 8.35 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.77-7.63 (m, 2H), 7.42 (ddd, J = 8.3, 6.7, 1.5 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 4H), 7.33-7.27 (m, 4H), 7.22-7.13 (m, 2H), 4.14 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.63-3.53 (m, 2H), 3.23 (s, 6H), 2.46 (t, J = 7.3 Hz, 2H). C29H28N6 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 461.2448, 관찰됨: 461.2446. HPLC: 96% (t R = 14.5 분).
u. N-(3,3-디페닐프로필)-2-(1H-인돌-5-일)퀴나졸린-4-아민 (21)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(3,3-디페닐프로필)퀴나졸린-4-아민 및 인돌-5-보론산으로부터 제조되었다. 수율 63%. Mp 206 ℃. TLC R f 0.30 (시클로헥산-EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.19 (s, 1H), 8.63 (dt, J = 1.4, 0.6 Hz, 1H), 8.26-8.15 (m, 3H), 7.77-7.67 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 7H), 7.34-7.28 (m, 4H), 7.20 (ddt, J = 8.0, 6.6, 1.3 Hz, 2H), 6.54 (ddd, J = 3.0, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.66 (dt, J = 9.3, 6.0 Hz, 2H), 3.37-3.19 (m, 1H), 2.58-2.51 (m, 1H). C31H26N4 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 455.2230, 관찰됨: 455.2230. HPLC: 100% (t R = 10.8 분).
v. N-(3,3-디페닐프로필)-2-(피리미딘-5-일)퀴나졸린-4-아민 (22)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(3,3-디페닐프로필)퀴나졸린-4-아민 및 피리미딘-5-보론산으로부터 제조되었다. 수율 68%. Mp 154 ℃; TLC R f 0.35 (시클로헥산-EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.53 (s, 2H), 9.30 (s, 1H), 8.58 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.26 (dt, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.86-7.76 (m, 2H), 7.54 (ddd, J = 8.2, 5.4, 2.8 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 4H), 7.32-7.26 (m, 4H), 7.22-7.13 (m, 2H), 4.15 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.69-3.59 (m, 2H), 2.51-2.43 (m, 2H). C27H23N5 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 418.2026, 관찰됨: 418.2023. HPLC: 100% (t R = 16.8 분).
w. 2-(2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)-N-(2,2-디페닐에틸)-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-아민 (23)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-아민 및 (2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 66%. Mp 92 ℃; TLC R f 0.50 (시클로헥산-EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.26 (s, 2H), 8.04 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.67-7.58 (m, 2H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 8.3, 6.9 Hz, 2H), 7.23-7.13 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 4.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 7.6, 5.4 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.22 (s, 6H). C30H30N6O2 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 507.2503, 관찰됨: 507.2513. HPLC: 99% (t R = 16.6 분).
x. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(1H-인돌-5-일)-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-아민 (24)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-아민 및 인돌-5-보론산으로부터 제조되었다. 수율 47%. Mp 117 ℃. TLC R f 0.30 (시클로헥산-EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.19 (s, 1H), 8.79-8.74 (m, 1H), 8.33 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.66-7.52 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.47-7.41 (m, 4H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 4H), 7.27-7.17 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.50 (ddd, J = 2.9, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.34-4.25 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.83 (s, 3H). C32H28N4O2 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 501.2285, 관찰됨: 501.2288. HPLC: 98% (t R = 14.4 분).
y. N-(2,2-디페닐에틸)-6,7-디메톡시-2-(피리미딘-5-일)퀴나졸린-4-아민 (25)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-아민 및 피리미딘-5-보론산으로부터 제조되었다. 수율 81%. Mp 93 ℃; TLC R f 0.30 (시클로헥산-EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.65 (s, 2H), 9.27 (s, 1H), 8.29 (q, J = 6.3, 5.6 Hz, 1H), 7.67-7.50 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 4H), 7.34-7.24 (m, 4H), 7.23-7.13 (m, 2H), 4.70 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 7.5, 5.5 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (s, 3H). C28H25N5O2 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 464.2081, 관찰됨: 464.2082. HPLC: 99% (t R = 15.9 분).
z. N-(2,2-디페닐에틸)-6,7-디메톡시-2-(티오펜-2-일)퀴나졸린-4-아민 (26)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-아민 및 티오펜-2-보론산으로부터 제조되었다. 수율 78%. Mp 94 ℃. TLC R f 0.50 (시클로헥산-EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.10 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 3.6, 1.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.44-7.36 (m, 4H), 7.35-7.25 (m, 4H), 7.23-7.14 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 4.78 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.27-4.19 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H). C28H25N3O2S + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 468.1740, 관찰됨: 468.1747. HPLC: 99% (t R = 14.6 분).
aa. N-(2,2-디페닐에틸)-6,7-디메톡시-2-(티오펜-3-일)퀴나졸린-4-아민 (27)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-아민 및 티오펜-3-보론산으로부터 제조되었다. 수율 87%. Mp 92 ℃. TLC R f 0.50 (시클로헥산-EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25 (dd, J = 3.1, 1.2 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 5.0, 3.1 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.45-7.37 (m, 4H), 7.30 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 4H), 7.23-7.14 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 4.72 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 7.6, 5.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 3H). C28H25N3O2S + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 468.1740, 관찰됨: 468.1745. HPLC: 99% (t R = 16.9 분).
bb. N-(2,2-디페닐에틸)-6,7-디메톡시-2-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4-아민 (28)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-아민 및 피리딘-3-보론산으로부터 제조되었다. 수율 82%. mp 89 ℃. TLC R f 0.30 (시클로헥산-EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.60 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.72 (dt, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 2H), 8.18 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 7.67-7.58 (m, 2H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.35-7.25 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 3H), 4.74 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 7.6, 5.4 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H). C29H26N4O2 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 463.2129, 관찰됨: 463.2133. HPLC: 98% (t R = 16.0 분).
cc. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(2-메톡시피리미딘-5-일)퀴나졸린-4-아민 (29)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 2-메톡시피리미딘-5-보론산으로부터 제조되었다. 수율 94%. Mp 67 ℃. TLC R f 0.30 (시클로헥산-EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.50 (s, 2H), 8.53 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.18-8.11 (m, 1H), 7.80-7.69 (m, 2H), 7.50-7.37 (m, 5H), 7.28 (dd, J = 8.3, 6.9 Hz, 4H), 7.22-7.13 (m, 2H), 4.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H). C27H23N5O + M+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 434.1975, 관찰됨: 434.1981. HPLC: 100% (t R = 16.3 분).
dd. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(2-(메틸티오)피리미딘-5-일)퀴나졸린-4-아민 (30)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 (2-(메틸티오)피리미딘-5-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 67%. Mp 177 ℃; TLC R f 0.30 (시클로헥산-EtOAc, 2:1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.52 (s, 2H), 8.56 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.19-8.11 (m, 1H), 7.81-7.71 (m, 2H), 7.47 (ddd, J = 8.2, 5.8, 2.4 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 4H), 7.33-7.23 (m, 4H), 7.22-7.13 (m, 2H), 4.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 7.7, 5.5 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H). C27H23N5S + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 450.1747, 관찰됨: 450.1751. HPLC: 96% (t R = 18.5 분).
ee. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(1H-인돌-6-일)퀴나졸린-4-아민 (31)의 합성
이러한 화합물은 화합물 31의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 인돌-6-보론산으로부터 제조되었다. 수율 84%. Mp 102 ℃. TLC R f 0.35 (시클로헥산-EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.29 (s, 1H), 8.64 (dt, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.32-8.24 (m, 2H), 8.09 (dt, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 3.0, 2.4 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 4H), 7.37 (ddd, J = 8.2, 5.1, 3.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 4H), 7.24-7.15 (m, 2H), 6.49 (ddd, J = 2.9, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 7.8, 5.3 Hz, 2H). C30H24N4 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 441.2074, 관찰됨: 441.2075. HPLC: 99% (t R = 14.8 분).
ff. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(1H-인돌-4-일)퀴나졸린-4-아민 (32)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 인돌-4-보론산으로부터 제조되었다. 수율 69%. Mp 100 ℃. TLC R f 0.35 (시클로헥산-EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.20 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 8.28 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.15-8.08 (m, 1H), 7.82-7.69 (m, 2H), 7.65 (ddd, J = 3.0, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 7.54 (dt, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.44-7.34 (m, 6H), 7.34-7.26 (m, 4H), 7.25-7.16 (m, 3H), 4.86-4.77 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 2H). C30H24N4 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 441.2074, 관찰됨: 441.2078. HPLC: 100% (t R = 14.2 분).
gg. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(1H-인돌-7-일)퀴나졸린-4-아민 (33)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 인돌-7-보론산으로부터 제조되었다. 수율 81%. Mp 67 ℃. TLC R f 0.35 (시클로헥산-EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.75 (s, 1H), 8.49-8.40 (m, 2H), 8.11 (ddd, J = 17.3, 8.3, 1.4 Hz, 2H), 7.83-7.71 (m, 2H), 7.48-7.38 (m, 6H), 7.31 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 4H), 7.25-7.14 (m, 3H), 6.56 (dd, J = 3.1, 2.1 Hz, 1H), 4.81 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.39-4.31 (m, 2H). C30H24N4 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 441.2074, 관찰됨: 441.2080. HPLC: 99% (t R = 19.0 분).
hh. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(1H-인다졸-6-일)퀴나졸린-4-아민 (34)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 인다졸-6-보론산으로부터 제조되었다. 수율 20%. Mp 223 ℃. TLC R f 0.30 (시클로헥산-EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.26 (s, 1H), 8.72 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 8.40 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 8.17-8.09 (m, 2H), 7.85 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 7.81-7.70 (m, 2H), 7.43 (td, J = 8.2, 1.7 Hz, 5H), 7.31 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 4H), 7.24-7.15 (m, 2H), 4.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 7.8, 5.3 Hz, 2H). C29H23N5 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 442.2026, 관찰됨: 442.2032. HPLC: 99% (t R = 15.2 분).
ii. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(1H-인다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (35)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 인다졸-4-보론산으로부터 제조되었다. 수율 30%. Mp 229 ℃. TLC R f 0.30 (시클로헥산-EtOAc, 2:1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.16 (s, 1H), 9.07 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.43-8.35 (m, 2H), 8.14 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.90-7.83 (m, 1H), 7.77 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.69 (dt, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 4H), 7.30 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 4H), 7.24-7.14 (m, 2H), 4.80 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 7.8, 5.4 Hz, 2H). C29H23N5 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 442.2026, 관찰됨: 442.2031. HPLC: 100% (t R = 15.0 분).
jj. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(1-(페닐술포닐)-1H-인돌-5-일)퀴나졸린-4-아민 (36)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 1-페닐술포닐인돌-5-보론산으로부터 제조되었다. 수율 78%. mp 203 ℃; TLC R f 0.35 (시클로헥산-EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.74 (dd, J = 1.6, 0.6 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 8.43 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.15-8.10 (m, 1H), 8.08-8.01 (m, 3H), 7.88 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.76-7.68 (m, 3H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.46-7.37 (m, 5H), 7.31 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 4H), 7.24-7.17 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 3.7, 0.8 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.35-4.26 (m, 2H). C36H28N4O2S + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 581.2006, 관찰됨: 581.2014. HPLC: 95% (t R = 17.3 분).
kk. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-5-일)퀴나졸린-4-아민 (37)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 (2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-5-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 46%. Mp 208 ℃. TLC R f 0.30 (시클로헥산-EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.30 (d, J = 0.3 Hz, 2H), 8.36 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.12-8.05 (m, 1H), 7.74-7.62 (m, 2H), 7.43-7.33 (m, 5H), 7.32-7.23 (m, 4H), 7.22-7.13 (m, 2H), 4.69 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 7.8, 5.4 Hz, 2H), 3.63-3.55 (m, 4H), 2.02-1.93 (m, 4H). C30H28N6 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 473.2449, 관찰됨: 473.2454. HPLC: 100% (t R = 17.5 분).
ll. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(2-(피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)퀴나졸린-4-아민 (38)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 (2-(피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 57%. Mp 92 ℃. TLC R f 0.30 (시클로헥산-EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.29 (s, 2H), 8.37 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.12-8.05 (m, 1H), 7.75-7.62 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 5H), 7.29 (dd, J = 8.3, 6.9 Hz, 4H), 7.22-7.13 (m, 2H), 4.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 1.67 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 1.58 (dd, J = 7.4, 4.0 Hz, 4H). C31H30N6 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 487.2605, 관찰됨: 487.2607. HPLC: 100% (t R = 20.2 분).
mm. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(피리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민 (39)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 피리딘-4-일보론산으로부터 제조되었다. 수율 71%. Mp 242 ℃. TLC R f 0.30 (시클로헥산-EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.78-8.72 (m, 2H), 8.57 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.39-8.26 (m, 2H), 8.17 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.83-7.73 (m, 2H), 7.50 (ddd, J = 8.3, 5.2, 2.9 Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 4H), 7.30 (dd, J = 8.3, 6.9 Hz, 4H), 7.23-7.14 (m, 2H), 4.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 2H). C27H22N4 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 403.1917, 관찰됨: 403.1924. HPLC: 97% (t R = 16.1 분).
nn. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(1H-인다졸-5-일)퀴나졸린-4-아민 (40)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 인다졸-5-보론산으로부터 제조되었다. 수율 60%. Mp 191 ℃; TLC R f 0.30 (시클로헥산-EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.19 (s, 1H), 8.96 (dd, J = 1.5, 0.8 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 8.41 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.16-8.09 (m, 1H), 7.78-7.68 (m, 1H), 7.62 (dt, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 7.47-7.37 (m, 5H), 7.36-7.30 (m, 5H), 7.26-7.16 (m, 2H), 4.81 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 7.5, 5.3 Hz, 2H). C29H23N5 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 442.2026, 관찰됨: 442.2032. HPLC: 96% (t R = 14.7 분).
oo. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(2-(메틸아미노)피리미딘-5-일)퀴나졸린-4-아민 (41)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민으로부터 제조되었다. 수율 89%. Mp 78 ℃. TLC R f 0.35 (시클로헥산-EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.25 (s, 2H), 8.39 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.12-8.05 (m, 1H), 7.75-7.62 (m, 2H), 7.56 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 7.43-7.34 (m, 5H), 7.29 (dd, J = 8.3, 6.9 Hz, 4H), 7.22-7.13 (m, 2H), 4.71 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 7.7, 5.5 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 4.8 Hz, 3H). C27H24N6 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 433.2135, 관찰됨: 433.2139. HPLC: 99% (t R = 15.2 분).
pp. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(1H-인돌-2-일)퀴나졸린-4-아민 (42)의 합성
이러한 화합물은 화합물 42의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌로부터 제조되었다. 수율 71%. Mp 93 ℃. TLC R f 0.30 (시클로헥산-EtOAc, 2:1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.38-8.30 (m, 1H), 8.15-8.07 (m, 1H), 7.78-7.68 (m, 2H), 7.68-7.60 (m, 1H), 7.55 (dq, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.48-7.36 (m, 5H), 7.35-7.25 (m, 5H), 7.23-7.13 (m, 3H), 7.03 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 7.8, 5.4 Hz, 2H). C30H24N4 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 441.2074, 관찰됨: 441.2080. HPLC: 100% (t R = 9.6 분).
qq. tert-부틸 (5-(4-((2,2-디페닐에틸)아미노)퀴나졸린-2-일)피리미딘-2-일)카바메이트 (43)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 tert-부틸 (5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일)카바메이트로부터 제조되었다. 수율 50%. Mp 189 ℃. TLC R f 0.35 (시클로헥산-EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.35 (s, 1H), 9.48 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 8.54 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.80-7.71 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 4H), 7.33-7.24 (m, 4H), 7.22-7.13 (m, 2H), 4.72 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 1.0 Hz, 9H). C31H30N6O2 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 519.2503, 관찰됨: 519.2513. HPLC: 99% (t R = 10.6 분).
rr. 2-(2-아미노피리미딘-5-일)-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (44)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민으로부터 제조되었다. 수율 50%. Mp 148 ℃. TLC R f 0.30 (시클로헥산-EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.21 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 8.43 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75-7.50 (m, 2H), 7.43-7.33 (m, 5H), 7.29 (dd, J = 8.3, 6.9 Hz, 4H), 7.18 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.10 (s, 2H), 4.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 6.5 Hz, 2H). C26H22N6 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 419.1939, 관찰됨: 419.1984. HPLC: 99% (t R = 10.8 분).
ss. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(2-((2,2,2-트리플루오르에틸)아미노)피리미딘-5-일)퀴나졸린-4-아민 (45)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오르에틸)피리미딘-2-아민으로부터 제조되었다. 수율 25%. Mp 224 ℃. TLC R f 0.30 (시클로헥산-EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.31 (s, 2H), 8.44 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.24 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.77-7.64 (m, 2H), 7.45-7.36 (m, 5H), 7.33-7.23 (m, 4H), 7.22-7.13 (m, 2H), 4.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.34-4.18 (m, 4H). C28H23F3N6 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 501.2009, 관찰됨: 501.2015. HPLC: 100% (t R = 11.6 분).
tt. 2-(2-(벤질아미노)피리미딘-5-일)-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (46)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 N-벤질-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민으로부터 제조되었다. 수율 71%. Mp 184 ℃. TLC R f 0.30 (시클로헥산-EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.25 (s, 2H), 8.39 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.12-8.05 (m, 1H), 7.75-7.62 (m, 2H), 7.42-7.20 (m, 14H), 7.20-7.14 (m, 2H), 4.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 6.5 Hz, 2H). C33H28N6 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 509.2448, 관찰됨: 509.2442. HPLC: 100% (t R = 13.9 분).
uu. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(2-((2-메톡시에틸)아미노)피리미딘-5-일)퀴나졸린-4-아민 (47)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 N-(2-메톡시에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민으로부터 제조되었다. 수율 81%. Mp 199 ℃. TLC R f 0.30 (시클로헥산-EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.24 (s, 2H), 8.40 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.74-7.64 (m, 2H), 7.62 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 5H), 7.32-7.25 (m, 4H), 7.22-7.13 (m, 2H), 4.71 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 2H), 3.59-3.46 (m, 4H), 3.29 (s, 3H). C29H28N6O + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 477.2397, 관찰됨: 477.2406. HPLC: 99% (t R = 9.6 분).
vv. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(1H-이미다졸-1-일)퀴나졸린-4-아민 (48)의 합성
아세토니트릴 (5 mL)에서 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (0.100 g, 0.28 mmol)의 용액에 이미다졸 (0.038 g, 0.56 mmol) 및 K2CO3 (0.077 g, 0.56 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 환류 하에 18 시간 동안 가열되고, 냉각되고, 감압 하에 농축되었다. 획득된 잔류물은 CHCl3-MeOH (0-20%)을 용리액으로서 이용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 0.023 g (21%)의 원하는 산물이 획득되었다. Mp 231 ℃. TLC R f 0.25 (시클로헥산-EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.80 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.62 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.19-8.12 (m, 1H), 7.98 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.47-7.38 (m, 5H), 7.36-7.23 (m, 4H), 7.21-7.14 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 1.5, 1.0 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 7.7, 5.5 Hz, 2H). C25H21N5 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 392.1870, 관찰됨: 392.1867. HPLC: 99% (t R = 12.1 분).
ww. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(퀴놀린-5-일)퀴나졸린-4-아민 (49)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 퀴놀린-5-일보론산으로부터 제조되었다. 수율 95%. Mp 207 ℃. TLC R f 0.30 (시클로헥산-EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.40 (ddd, J = 8.7, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.98-8.91 (m, 1H), 8.52 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 8.23-8.17 (m, 1H), 8.16 (dt, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.91 (td, J = 8.5, 7.1 Hz, 1H), 7.84-7.74 (m, 2H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 4H), 7.31-7.23 (m, 4H), 7.22-7.13 (m, 2H), 4.74 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 2H). C31H24N4 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 453.2074, 관찰됨: 453.2075. HPLC: 96% (t R = 12.2 분).
xx. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(퀴놀린-6-일)퀴나졸린-4-아민 (50)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 퀴놀린-6-일보론산으로부터 제조되었다. 수율 45%. Mp 92 ℃. TLC R f 0.30 (시클로헥산-EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.97 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.89 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 8.55 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.47 (dt, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 8.20-8.16 (m, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86-7.73 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.52-7.43 (m, 5H), 7.33 (dd, J = 8.3, 6.9 Hz, 4H), 7.26-7.17 (m, 2H), 4.82 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 7.6, 5.3 Hz, 2H). C31H24N4 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 453.2074, 관찰됨: 453.2071. HPLC: 99% (t R = 14.2 분).
yy. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(1H-피라졸-1-일)퀴나졸린-4-아민 (51)의 합성
이러한 화합물은 화합물 48의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 피라졸로부터 제조되었다. 수율 37%. Mp 191 ℃. TLC R f 0.25 (시클로헥산-EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.74-8.66 (m, 2H), 8.18-8.11 (m, 1H), 7.82 (dd, J = 1.6, 0.7 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.46-7.37 (m, 5H), 7.33-7.24 (m, 4H), 7.23-7.13 (m, 2H), 6.57 (dd, J = 2.6, 1.6 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 7.6, 5.3 Hz, 2H). C25H21N5 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 392.1870, 관찰됨: 392.1863. HPLC: 100% (t R = 11.5 분).
zz. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)퀴나졸린-4-아민 (52)의 합성
이러한 화합물은 화합물 48의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 1,2,4-트리아졸로부터 제조되었다. 수율 55%. Mp 216 ℃. TLC R f 0.25 (시클로헥산-EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.46 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.85 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.23-8.16 (m, 1H), 7.79 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.2, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 4H), 7.27 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 4H), 7.21-7.12 (m, 2H), 4.67 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 7.8, 5.4 Hz, 2H). C24H20N6 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 393.1822, 관찰됨: 393.1841. HPLC: 100% (t R = 10.1 분).
aaa. N-(2-(6-클로로피리딘-2-일)-2-페닐에틸)-2-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4-아민 (53)의 합성
THF (5 mL)에서 4-클로로-2-(피리딘-3-일)퀴나졸린 (0.100 g, 0.41 mmol)의 교반된 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.10 mL, 0.62 mmol) 및 2-(6-클로로피리딘-2-일)-2-페닐에탄아민 (0.106 mg, 0.46 mmol)이 방울방울 첨가되었다. 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물은 물 (5 mL)로 희석되고 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출되었다. 합동된 유기 층은 물 (3 x 5 mL)로 세척되고, Na2SO4 위에서 건조되고, 여과되었다. 여과액은 감압 하에 농축되었다. 획득된 잔류물은 헥산:EtOAc (0-70%)를 용리액으로서 이용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 0.055 g (30%)의 원하는 산물이 획득되었다. Mp 83 ℃. TLC R f 0.25 (시클로헥산-EtOAc, 1:1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.62 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.76 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.55 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.18-8.11 (m, 1H), 7.82-7.70 (m, 3H), 7.54 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 7.7, 0.8 Hz, 2H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.27-7.18 (m, 2H), 4.84 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.45 (ddd, J = 13.3, 8.0, 5.5 Hz, 1H), 4.29 (dt, J = 12.8, 6.1 Hz, 1H). C26H20ClN5 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 438.1480, 관찰됨: 438.1488. HPLC: 99% (t R = 11.7 분).
bbb. 2-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (54)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 2,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티아졸로부터 제조되었다. 수율 74%. Mp 78 ℃. TLC R f 0.30 (시클로헥산-EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.07 (ddd, J = 8.2, 1.4, 0.7 Hz, 1H), 7.71 (dddd, J = 7.5, 6.9, 1.3, 0.6 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.4, 1.4, 0.7 Hz, 1H), 7.43-7.33 (m, 5H), 7.29 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 4H), 7.23-7.13 (m, 2H), 4.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 7.9, 5.5 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.63 (s, 3H). C27H24N4S + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 437.1794, 관찰됨: 437.1795. HPLC: 100% (t R = 11.6 분).
ccc. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (55)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일보론산으로부터 제조되었다. 수율 41%. Mp 204 ℃. TLC R f 0.25 (시클로헥산-EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.53 (dd, J = 1.7, 1.0 Hz, 1H), 8.50 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 1H), 8.19-8.12 (m, 1H), 8.09 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.79-7.71 (m, 2H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.49-7.40 (m, 5H), 7.31 (dd, J = 8.3, 6.9 Hz, 4H), 7.24-7.15 (m, 2H), 4.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 7.6, 5.4 Hz, 2H). C29H23N5 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 442.2026, 관찰됨: 442.2035. HPLC: 100% (t R = 12.7 분).
ddd. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(퀴녹살린-6-일)퀴나졸린-4-아민 (56)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴녹살린으로부터 제조되었다. 수율 90%. Mp 198 ℃. TLC R f 0.25 (시클로헥산-EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.03 (dd, J = 16.5, 1.8 Hz, 2H), 8.99 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.57 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.21-8.16 (m, 1H), 7.88-7.75 (m, 2H), 7.50 (ddd, J = 8.2, 6.7, 1.5 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 4H), 7.32 (dd, J = 8.3, 6.9 Hz, 4H), 7.25-7.15 (m, 2H), 4.83 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 2H). C30H23N5 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 454.2026, 관찰됨: 454.2029. HPLC: 100% (t R = 13.4 분).
eee. 2-(2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)-N-(2-(6-(2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)피리딘-2-일)-2-페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (59)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2-(6-클로로피리딘-2-일)-2-페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 (2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 56%. Mp 112 ℃. TLC R f 0.35 (시클로헥산-EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.29 (d, J = 0.5 Hz, 2H), 9.08 (d, J = 0.5 Hz, 2H), 8.40 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.74-7.61 (m, 4H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.40-7.27 (m, 3H), 7.25-7.15 (m, 2H), 4.85 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.69 (dt, J = 13.6, 6.7 Hz, 1H), 4.21 (dt, J = 12.4, 5.9 Hz, 1H), 3.22 (s, 6H), 3.19 (s, 6H). C33H32N10 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 569.2885, 관찰됨: 569.2877. HPLC: 99% (t R = 14.7 분).
fff. N-(2-(6-(1H-인돌-5-일)피리딘-2-일)-2-페닐에틸)-2-(1H-인돌-5-일)퀴나졸린-4-아민 (58)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2-(6-클로로피리딘-2-일)-2-페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 (1H-인돌-5-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 55%. Mp 151 ℃. TLC R f 0.35 (시클로헥산-EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.23 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 8.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.44-8.32 (m, 3H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.84-7.65 (m, 4H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 2H), 7.35 (dddd, J = 16.5, 8.2, 4.1, 2.3 Hz, 5H), 7.22 (dq, J = 7.4, 3.4 Hz, 2H), 6.53-6.46 (m, 2H), 4.99 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.68-4.58 (m, 1H), 4.49-4.39 (m, 1H). C37H28N6 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 557.2448, 관찰됨: 557.2449. HPLC: 98% (t R = 10.9 분).
ggg. N-(2,2-디페닐에틸)-6-메톡시-2-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4-아민 (59)의 합성
2,4-디클로로-6-메톡시퀴나졸린은 화합물 4의 제조에 대해 단계 1에서 설명된 바와 같이, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민과 반응되어 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민이 획득되었다. 이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 피리딘-3-일보론산과 더욱 연계되어 표제 화합물이 획득되었다. 수율 57%. Mp 77 ℃. TLC R f 0.50 (시클로헥산-EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.61 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.72 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 8.0, 4.7, 0.9 Hz, 1H), 7.46-7.37 (m, 5H), 7.30 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 4H), 7.24-7.14 (m, 2H), 4.75 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 7.6, 5.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H). C28H24N4O + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 433.2023, 관찰됨: 433.2028. HPLC: 100% (t R = 12.8 분).
hhh. 2-(2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)-N-(2,2-디페닐에틸)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민 (60)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민 및 (2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 74%. Mp 198 ℃. TLC R f 0.35 (시클로헥산-EtOAc, 1:1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.27 (d, J = 0.6 Hz, 2H), 8.24 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.1, 0.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 4H), 7.36 (ddd, J = 9.1, 2.8, 0.7 Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 4H), 7.23-7.13 (m, 2H), 4.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.22 (s, 6H). C29H28N6O + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 477.2397, 관찰됨: 477.2397. HPLC: 98% (t R = 14.5 분).
iii. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(1H-인돌-5-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민 (61)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민 및 (1H-인돌-5-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 83%. Mp 112 ℃. TLC R f 0.35 (시클로헥산-EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.27 (d, J = 0.5 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 5H), 7.37 (m, 6H), 7.44-7.32 (m, 2H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.86 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H). C31H26N4O + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 471.2179, 관찰됨: 471.2178. HPLC: 95% (t R = 13.4 분).
jjj. tert-부틸 5-(4-((2,2-디페닐에틸)아미노)퀴나졸린-2-일)-1H-벤조[D]이미다졸-1-카르복실산염 (62)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 tert-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실산염으로부터 제조되었다. 수율 25%. Mp 183 ℃. TLC R f 0.30 (시클로헥산-EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.22 (dd, J = 1.6, 0.7 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.60 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.5, 0.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 7.48-7.38 (m, 5H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 7.23-7.14 (m, 2H), 4.79 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.38-4.30 (m, 2H), 1.66 (s, 9H). C34H31N5O2 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 542.2551, 관찰됨: 542.2541. HPLC: 96% (t R = 17.7 분).
kkk. 2-(1H-벤조[D][1,2,3]트리아졸-5-일)-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (63)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 (1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 25%. Mp 220 ℃; TLC R f 0.25 (시클로헥산-EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.02 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.47 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.82-7.71 (m, 2H), 7.49-7.39 (m, 5H), 7.32 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 4H), 7.25-7.15 (m, 2H), 4.80 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 2H). C28H22N6 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 443.1979, 관찰됨: 443.1975. HPLC: 96% (t R = 10.7 분).
lll. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(1-메틸-1H-벤조[D]이미다졸-6-일)퀴나졸린-4-아민 (64)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 (1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 18%. mp 248 ℃. TLC R f 0.35 (시클로헥산-EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.67 (dd, J = 1.6, 0.6 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.45 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.81-7.69 (m, 3H), 7.48-7.37 (m, 5H), 7.32 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 4H), 7.25-7.16 (m, 2H), 4.87 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 7.6, 5.4 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H). C30H25N5 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 456.2183, 관찰됨: 456.2181. HPLC: 100% (t R = 11.6 분).
mmm. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (65)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 (1-메틸-1H-인다졸-4-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 63%. Mp 201 ℃. TLC R f 0.35 (시클로헥산-EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.03 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.45-8.36 (m, 2H), 8.18-8.11 (m, 1H), 7.91-7.84 (m, 1H), 7.83-7.74 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 8.2, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.42-7.37 (m, 4H), 7.30 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 4H), 7.24-7.14 (m, 2H), 4.79 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 7.8, 5.3 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H). C30H25N5 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 456.2183, 관찰됨: 456.2181. HPLC: 100% (t R = 12.6 분).
nnn. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)퀴나졸린-4-아민 (66)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 (2-메틸-2H-인다졸-5-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 47%. Mp 211 ℃. TLC R f 0.35 (시클로헥산-EtOAc, 1:1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.92 (dd, J = 1.6, 0.9 Hz, 1H), 8.49 (t, J = 0.7 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 9.1, 1.6 Hz, 1H), 8.40 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.12 (dt, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 2H), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.68-7.58 (m, 2H), 7.47-7.37 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 4H), 7.26-7.17 (m, 2H), 4.81 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 7.6, 5.4 Hz, 2H), 4.24-4.20 (m, 3H). C30H25N5 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 456.2183, 관찰됨: 456.2186. HPLC: 99% (t R = 13.1 분).
ooo. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)퀴나졸린-4-아민 (67)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 (1-메틸-1H-인다졸-5-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 87%. Mp 200 ℃. TLC R f 0.35 (시클로헥산-EtOAc, 1:1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.94 (dd, J = 1.5, 0.8 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 8.43 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.20-8.06 (m, 2H), 7.82-7.68 (m, 3H), 7.47-7.37 (m, 5H), 7.33 (dd, J = 8.3, 6.9 Hz, 4H), 7.26-7.16 (m, 2H), 4.80 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 7.5, 5.4 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H). C30H25N5 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 456.2183, 관찰됨: 456.2188. HPLC: 96% (t R = 12.7 분).
ppp. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (68)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 (2-메틸-2H-인다졸-4-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 66%. Mp 121 ℃. TLC R f 0.35 (시클로헥산-EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.09 (s, 1H), 8.43-8.35 (m, 2H), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.82-7.71 (m, 2H), 7.49-7.36 (m, 6H), 7.31 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 4H), 7.25-7.16 (m, 2H), 4.79 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H). C30H25N5 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 456.2183, 관찰됨: 456.2175. HPLC: 100% (t R = 12.5 분).
qqq. 2-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (69)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 (6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 61%. Mp 199 ℃; TLC R f 0.35 (시클로헥산-EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.22 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 8.29 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.10-8.03 (m, 1H), 7.73-7.61 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 4H), 7.34 (ddd, J = 8.2, 6.4, 1.7 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 4H), 7.23-7.14 (m, 2H), 6.74 (dd, J = 9.0, 0.7 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 7.8, 5.4 Hz, 2H), 3.13 (s, 6H). C29H27N5 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 446.2339, 관찰됨: 446.2339. HPLC: 98% (t R = 12.5 분).
rrr. 2-(벤조[D]티아졸-6-일)-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (70)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]티아졸로부터 제조되었다. 수율 65%. Mp 198 ℃. TLC R f 0.30 (시클로헥산-EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.50 (s, 1H), 9.24 (dd, J = 1.6, 0.6 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.53 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.24-8.13 (m, 2H), 7.83-7.72 (m, 2H), 7.50-7.41 (m, 5H), 7.37-7.28 (m, 4H), 7.26-7.16 (m, 2H), 4.79 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 7.5, 5.4 Hz, 2H). C29H22N4S + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 459.1638, 관찰됨: 459.1642. HPLC: 99% (t R = 13.4 분).
sss. tert-부틸 7-(4-((2,2-디페닐에틸)아미노)퀴나졸린-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실산염 (71)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 (1-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 82%. Mp 89 ℃; TLC R f 0.30 (시클로헥산-EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.18-8.07 (m, 2H), 7.77-7.65 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 5H), 7.32-7.21 (m, 5H), 7.20-7.15 (m, 2H), 4.76 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 7.8, 5.3 Hz, 2H), 3.75-3.67 (m, 2H), 2.82 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.89 (p, J = 6.5 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H). C36H36N4O2 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 557.2911, 관찰됨: 557.2909. HPLC: 100% (t R = 15.2 분).
ttt. tert-부틸 3-(4-((2,2-디페닐에틸)아미노)퀴나졸린-2-일)-1H-인돌-1-카르복실산염 (72)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 (1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-인돌-3-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 73%. Mp 90 ℃. TLC R f 0.30 (시클로헥산-EtOAc, 1:1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.87-8.80 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.39 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.19-8.14 (m, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81-7.69 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 6H), 7.30 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 4H), 7.25-7.16 (m, 3H), 4.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.37-4.29 (m, 2H), 1.67 (s, 9H). C35H32N4O2 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 541.2598, 관찰됨: 541.2601. HPLC: 100% (t R = 15.5 분).
uuu. tert-부틸 3-(4-((2,2-디페닐에틸)아미노)퀴나졸린-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실산염 (73)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실산염으로부터 제조되었다. 수율 22%. Mp 105 ℃. TLC R f 0.35 (시클로헥산-EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.05 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.49-8.40 (m, 2H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81-7.70 (m, 2H), 7.47-7.36 (m, 5H), 7.35-7.23 (m, 5H), 7.23-7.17 (m, 2H), 4.75 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 7.7, 5.5 Hz, 2H), 1.65 (s, 9H). C34H31N5O2 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 542.2551, 관찰됨: 542.2551. HPLC: 98% (t R = 18.6 분).
vvv. tert-부틸 5-(4-((2,2-디페닐에틸)아미노)퀴나졸린-2-일)인돌린-1-카르복실산염 (74)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 tert-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-1-카르복실산염으로부터 제조되었다. 수율 75%. Mp 127 ℃. TLC R f 0.30 (시클로헥산-EtOAc, 1:1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.38-8.33 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76-7.66 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 5H), 7.31 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 5H), 7.25-7.15 (m, 2H), 4.78 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.31-4.23 (m, 2H), 4.00 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 1.55 (s, 9H). C35H34N4O2 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 543.2755, 관찰됨: 543.2746. HPLC: 100% (t R = 16.8 분).
www. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (75)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 제조되었다. 수율 31%. Mp 233 ℃. TLC R f 0.25 (시클로헥산-EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.07 (s, 1H), 8.27 (q, J = 8.4, 5.5 Hz, 2H), 8.17-8.09 (m, 1H), 8.08-8.01 (m, 1H), 7.71-7.57 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 4H), 7.37-7.26 (m, 5H), 7.23-7.13 (m, 2H), 4.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 2H). C25H21N5 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 392.1869, 관찰됨: 392.1869. HPLC: 99% (t R = 11.5 분).
xxx. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-4-아민 (76)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 제조되었다. 수율 95%. Mp 211 ℃. TLC R f 0.25 (시클로헥산-EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29 (t, J = 0.6 Hz, 1H), 8.25 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.08-8.00 (m, 2H), 7.80 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 7.71-7.57 (m, 2H), 7.56 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.37-7.25 (m, 3H), 7.24-7.13 (m, 2H), 4.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H). C26H23N5 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 406.2026, 관찰됨: 406.2016. HPLC: 99% (t R = 11.8 분).
yyy. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)퀴나졸린-4-아민 (77)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 (1-메틸-1H-인돌-5-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 19%. Mp 222 ℃. TLC R f 0.25 (시클로헥산-EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.81 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 8.47-8.31 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76-7.65 (m, 2H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.47-7.28 (m, 10H), 7.26-7.17 (m, 2H), 6.57-6.50 (m, 1H), 4.85 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 7.6, 5.3 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H). C31H26N4 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 455.2230, 관찰됨: 455.2230. HPLC: 98% (t R = 11.8 분).
zzz. 5-(4-((2,2-디페닐에틸)아미노)퀴나졸린-2-일)인돌린-2-온 (78)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온으로부터 제조되었다. 수율 55%. Mp 244 ℃. TLC R f 0.25 (시클로헥산-EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.59 (s, 1H), 8.45-8.34 (m, 3H), 8.13-8.06 (m, 1H), 7.75-7.64 (m, 2H), 7.44-7.35 (m, 5H), 7.35-7.28 (m, 4H), 7.25-7.15 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 7.5, 5.3 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H). C30H24N4O + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 457.2023, 관찰됨: 457.2026. HPLC: 100% (t R = 11.8 분).
aaaa. 5-(4-((2,2-디페닐에틸)아미노)퀴나졸린-2-일)-1H-벤조[D]이미다졸-2-올 (79)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온으로부터 제조되었다. 수율 52%. Mp 215 ℃. TLC R f 0.25 (시클로헥산-EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.79 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 8.30 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.11-8.05 (m, 1H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.44-7.34 (m, 5H), 7.31 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 4H), 7.24-7.14 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 7.8, 5.3 Hz, 2H). C29H23N5O + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 458.1975, 관찰됨: 458.1975. HPLC: 99% (t R = 12.0 분).
bbbb. 2-((2-(2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)퀴나졸린-4-일)아미노)-1,1-디페닐에탄올 (80)의 합성
i. 단계 1
THF (5 mL)에서 2,4-디클로로퀴나졸린 (0.300 g, 1.51 mmol)의 교반된 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.32 mL, 2.27 mmol) 및 2-아미노-1,1-디페닐에탄올 (0.353 g, 1.66 mmol)이 방울방울 첨가되었다. 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물은 물 (5 mL)로 희석되고 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출되었다. 합동된 유기 층은 물 (3 x 5 mL)로 세척되고, Na2SO4 위에서 건조되고, 여과되었다. 여과액은 감압 하에 농축되었다. 유기 층은 분리되고, 무수성 Na2SO4 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 여과액은 감압 하에 농축되었다. 획득된 잔류물은 헥산:EtOAc (0-70%)를 용리액으로서 이용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 0.465 g (82%)의 2-((2-클로로퀴나졸린-4-일)아미노)-1,1-디페닐에탄올이 획득되었다.
ii. 단계 2
상기 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, (2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)보론산과 반응되었다. 수율 50%. Mp 247 ℃. TLC R f 0.25 (시클로헥산-EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.30 (s, 2H), 8.13-8.06 (m, 1H), 7.82 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.77-7.63 (m, 2H), 7.59-7.51 (m, 4H), 7.42 (ddd, J = 8.2, 6.7, 1.4 Hz, 1H), 7.32-7.22 (m, 4H), 7.21-7.12 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.50 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.23 (s, 6H). C28H26N6O + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 463.2241, 관찰됨: 463.2240. HPLC: 99% (t R = 13.3 분).
cccc. 2-((2-(1H-인돌-5-일)퀴나졸린-4-일)아미노)-1,1-디페닐에탄올 (81)
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-((2-클로로퀴나졸린-4-일)아미노)-1,1-디페닐에탄올 및 (1H-인돌-5-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 66%. Mp 202 ℃. TLC R f 0.25 (시클로헥산-EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.26 (s, 1H), 8.76 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.79-7.69 (m, 2H), 7.63-7.55 (m, 4H), 7.50 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H), 7.47-7.36 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 8.4, 7.0 Hz, 4H), 7.24-7.15 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.63-6.56 (m, 1H), 4.53 (d, J = 5.2 Hz, 2H). C30H24N4O + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 457.2023, 관찰됨: 457.2025. HPLC: 99% (t R = 11.2 분).
dddd. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(1H-인돌-3-일)퀴나졸린-4-아민 (82)
CH2Cl2 (3 mL)에서 50% TFA에서 tert-부틸 3-(4-((2,2-디페닐에틸)아미노)퀴나졸린-2-일)-1H-인돌-1-카르복실산염 (100 mg, 0.185 mmol)의 용액은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. TLC는 시작 물질의 산물로의 완전한 전환을 지시하였다. 반응 혼합물은 감압 하에 농축되고 정제되어 원하는 산물이 획득되었다. 수율 67%. Mp 234 ℃. TLC R f 0.25 (시클로헥산-EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.06 (s, 1H), 8.30 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 8.11-8.05 (m, 2H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.44-7.34 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 4H), 7.24-7.14 (m, 4H), 6.81 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H). C30H24N4 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 441.2074, 관찰됨: 441.2081. HPLC: 100% (t R = 11.6 분).
eeee. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)퀴나졸린-4-아민 (83)
CH2Cl2 (3 mL)에서 50% TFA에서 tert-부틸 7-(4-((2,2-디페닐에틸)아미노)퀴나졸린-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실산염 (100 mg, 0.180 mmol)의 용액은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. TLC는 시작 물질의 산물로의 완전한 전환을 지시하였다. 반응 혼합물은 감압 하에 농축되고, 그리고 획득된 잔류물은 더욱 정제되어 원하는 산물이 획득되었다. 수율 99%. Mp 220 ℃. TLC R f 0.25 (시클로헥산-EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.53 (s, 2H), 7.44-7.36 (m, 5H), 7.34-7.25 (m, 5H), 7.24-7.14 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 2.77 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.85 (p, J = 6.3 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 2H). C31H28N4 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 457.2387, 관찰됨: 457.2392. HPLC: 97% (t R = 12.7 분).
ffff. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(인돌린-5-일)퀴나졸린-4-아민 (84)
CH2Cl2 (3 mL)에서 50% TFA에서 tert-부틸 5-(4-((2,2-디페닐에틸)아미노)퀴나졸린-2-일)인돌린-1-카르복실산염 (100 mg, 0.184 mmol)의 용액은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 휘발성물질은 감압 하에 제거되고, 그리고 잔류물은 정제되어 표제 화합물이 제공되었다. 수율 86%. Mp 213 ℃. TLC R f 0.25 (시클로헥산-EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.13 (s, 1H), 9.70 (s, 2H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16-8.06 (m, 1H), 7.82 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45-7.37 (m, 4H), 7.31 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 4H), 7.26-7.16 (m, 2H), 6.87-6.77 (m, 1H), 6.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 8.6 Hz, 2H). C30H26N4 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 443.2230, 관찰됨: 443.2235. HPLC: 99% (t R = 11.2 분).
gggg. 2-(1H-벤조[D]이미다졸-5-일)-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (85)
tert-부틸 5-(4-((2,2-디페닐에틸)아미노)퀴나졸린-2-일)인돌린-1-카르복실산염 (65 mg, 0.120 mmol)의 용액은 CH2Cl2 (3 mL)에서 50% TFA에서 용해되고, 그리고 상기 용액은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 감압 하에 증발 건조되고, 그리고 잔류물은 정제되어 표제 화합물이 획득되었다. 수율 99%. Mp 142 ℃. TLC R f 0.25 (시클로헥산-EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.80 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.62 (m, 2H), 7.63-7.55 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H), 7.47-7.36 (m, 4H), 7.31 (dd, J = 8.4, 7.0 Hz, 4H), 7.24-7.15 (m, 4H), 6.98 (s, 1H), 6.63-6.56 (m, 1H), 4.78 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.2 Hz, 2H). C29H23N5 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 442.2026, 관찰됨: 442.2026. HPLC: 99% (t R = 11.7 분).
hhhh. N-벤즈히드릴-2-(이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (86)
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, N-벤즈히드릴-2-클로로퀴나졸린-4-아민 및 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일보론산으로부터 제조되었다. 수율 43%. Mp 258 ℃. TLC R f 0.25 (시클로헥산-EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.53 (dd, J = 1.7, 1.0 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.64-8.56 (m, 1H), 8.23 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.86-7.74 (m, 2H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.58-7.46 (m, 5H), 7.44-7.35 (m, 4H), 7.33-7.24 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H). C28H21N5 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 428.1870, 관찰됨: 428.1863. HPLC: 99% (t R = 14.1 분).
iiii. N-(3,3-디페닐프로필)-2-(이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (87)
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(3,3-디페닐프로필)퀴나졸린-4-아민 및 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일보론산으로부터 제조되었다. 수율 90%. Mp 237 ℃. TLC R f 0.25 (시클로헥산-EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.34 (dd, J = 1.7, 1.0 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.24 (dt, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 1.3, 0.7 Hz, 1H), 7.83-7.68 (m, 2H), 7.67-7.56 (m, 2H), 7.49 (ddd, J = 8.2, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 4H), 7.29 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 4H), 7.23-7.13 (m, 2H), 4.18 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.68 (td, J = 7.8, 7.3, 5.6 Hz, 4H). C30H25N5 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 456.2183, 관찰됨: 456.2185. HPLC: 97% (t R = 14.9 분).
jjjj. 2-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (88)
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 (2-아미노피리미딘-5-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 55%. Mp 86 ℃. TLC R f 0.25 (시클로헥산-EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.07 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 8.31 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.76-7.60 (m, 2H), 7.42-7.25 (m, 6H), 7.23-7.14 (m, 2H), 6.52 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 6.47-6.40 (m, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.81 (s, 1H), 4.76 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.30-4.21 (m, 2H). C27H23N5 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 418.2026, 관찰됨: 418.2023. HPLC: 95% (t R = 11.6 분).
kkkk. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(이미다조[1,2-A]피리미딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (89)
에탄올 (2.0 mL)에서 2-(2-아미노피리미딘-5-일)-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (25 mg, 0.060 mmol)의 용액에 2-클로로아세트알데히드 (0.001 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 16 시간 동안 환류되었다. TLC는 시작 물질의 완전한 전환을 지시하였다. 반응 혼합물은 감압 하에 농축되고, 그리고 미가공 산물은 더욱 정제되어 원하는 산물이 획득되었다. 수율 57%. Mp 210 ℃. TLC R f 0.25 (시클로헥산-EtOAc, 1:1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.83 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 9.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.57 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.83-7.71 (m, 3H), 7.52-7.41 (m, 5H), 7.30 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 7.23-7.14 (m, 2H), 4.72 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.41-4.33 (m, 2H). C28H22N6 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 443.1979, 관찰됨: 443.1980. HPLC: 100% (t R = 12.9 분).
llll. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(9H-푸린-9-일)퀴나졸린-4-아민 (90)
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)에서 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (50 mg, 0.14 mmol)의 용액에 퓨린 (33.4 mg, 0.28 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.05 mL, 0.28 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 환류 하에 24 시간 동안 가열되고, 실온으로 냉각되고, 그리고 이후, 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 원하는 화합물이 제공되었다. 수율 19%. Mp 264 ℃. TLC R f 0.25 (시클로헥산-EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.01 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 9.64 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 9.12 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.92 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.26-8.18 (m, 1H), 7.90-7.78 (m, 2H), 7.54-7.42 (m, 5H), 7.27 (dd, J = 8.3, 6.9 Hz, 4H), 7.21-7.12 (m, 2H), 4.67 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.45-4.37 (m, 2H). C27H21N7 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 444.1931, 관찰됨: 444.1917. HPLC: 99% (t R = 13.5 분).
mmmm. 2-(2,3-디메틸이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (91)
에탄올 (3.0 mL)에서 2-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (30 mg, 0.072 mmol) )의 용액에 3-브로모-2-부타논 (0.01 mL)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 하룻밤 동안 환류되고, 감압 하에 농축되고, 그리고 이렇게 획득된 미가공 산물은 정제되어 원하는 산물이 획득되었다. 수율 44%. Mp 232 ℃. TLC R f 0.25 (시클로헥산-EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.10-9.05 (m, 1H), 8.39 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 8.31 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72-7.60 (m, 2H), 7.42-7.25 (m, 7H), 7.23-7.14 (m, 2H), 6.52 (dd, J = 8.7, 0.7 Hz, 1H), 6.37 (s, 2H), 4.76 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.30-4.21 (m, 2H), 2.50 (s, 6H). C31H27N5 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 470.2339, 관찰됨: 470.2334. HPLC: 95% (t R = 16.7 분).
nnnn. N-벤즈히드릴-2-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)퀴나졸린-4-아민 (92)
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, N-벤즈히드릴-2-클로로퀴나졸린-4-아민 및 (6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 40%. Mp 207 ℃. TLC R f 0.25 (시클로헥산-EtOAc, 1:1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.13 (dt, J = 2.4, 0.6 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 8.44 (ddd, J = 9.0, 2.4, 0.5 Hz, 1H), 7.79-7.65 (m, 2H), 7.52-7.47 (m, 4H), 7.43 (ddd, J = 8.2, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 4H), 7.32-7.23 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (dt, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 0.5 Hz, 6H). C28H25N5 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 432.2183, 관찰됨: 432.2174. HPLC: 99% (t R = 14.4 분).
oooo. 2-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-N-(3,3-디페닐프로필)퀴나졸린-4-아민 (93)
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(3,3-디페닐프로필)퀴나졸린-4-아민 및 (6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 24%. Mp 195 ℃. TLC R f 0.40 (시클로헥산-EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H)), 7.41-7.27 (m, 3H), 7.24-7.15 (m, 2H), 6.79-6.70 (m, 12H), 4.15 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.65-3.55 (m, 4H), 3.13 (s, 6H). C30H29N5 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 460.2496, 관찰됨: 460.2497. HPLC: 99% (t R = 15.2 분).
pppp. 2-(이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)-N-(2-페닐-2-(피리딘-2-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (94)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2-페닐-2-(피리딘-2-일)에틸)퀴나졸린-5-아민 및 이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일보론산으로부터 제조되었다. 수율 81%. Mp 238 ℃. TLC R f 0.25 (시클로헥산-EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.53 (dt, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.63 (ddd, J = 4.9, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.51 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 9.5, 1.6 Hz, 1H), 8.18-8.10 (m, 1H), 8.07 (dd, J = 1.3, 0.7 Hz, 1H), 7.80-7.60 (m, 5H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.27-7.16 (m, 2H), 4.88 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.50 (ddd, J = 12.9, 7.5, 5.3 Hz, 1H), 4.35 (dt, J = 12.9, 6.3 Hz, 1H). C28H22N6 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 443.1979, 관찰됨: 443.1985. HPLC: 100% (t R = 5.81 분).
qqqq. 2-(2-아미노피리미딘-5-일)-N-(2-페닐-2-(피리딘-2-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (95)의 합성
i. 단계 1
THF (50 mL)에서 2,4-디클로로퀴나졸린 (1.50 g, 7.54 mmol)의 교반된 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.97 mL, 11.30 mmol) 및 2-페닐-2-(피리딘-2-일)에탄아민 (1.79 mg, 9.04 mmol)이 방울방울 첨가되었다. 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물은 물 (50 mL)로 희석되고 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었다. 합동된 유기 층은 물 (3 x 50 mL)로 세척되고, Na2SO4 위에서 건조되고, 여과되었다. 여과액은 감압 하에 농축되었다. 획득된 잔류물은 헥산:EtOAc (10-80%)를 용리액으로서 이용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 1.80 g (66%)의 2-클로로-N-(2-페닐-2-(피리딘-2-일)에틸)퀴나졸린-5-아민이 획득되었다. TLC R f 0.30 (시클로헥산-EtOAc, 1:1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.58 (ddd, J = 4.8, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.15-8.07 (m, 1H), 7.72 (dtd, J = 26.2, 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.63-7.55 (m, 1H), 7.46 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.42-7.13 (m, 6H), 4.72 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.32-4.16 (m, 2H), 3.35-3.22 (m, 2H). C21H17ClN4 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 361.1215, 관찰됨: 361.1224.
ii. 단계 2
상기 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민과 반응되어 원하는 화합물이 획득되었다. 수율 69%. Mp 194 ℃. TLC R f 0.25 (시클로헥산-EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.20 (s, 2H), 8.59 (ddd, J = 4.9, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07 (dt, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.75-7.62 (m, 3H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.25-7.15 (m, 2H), 7.10 (s, 2H), 4.86 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.40 (ddd, J = 12.9, 7.6, 5.3 Hz, 1H), 4.29 (dt, J = 13.0, 6.1 Hz, 1H). C25H21N7 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 420.1931, 관찰됨: 420.1931. HPLC: 100% (t R = 5.77 분).
rrrr. 2-((2-(이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-일)아미노)-1,1-디페닐에탄올 (96)의 합성
i. 단계 1
THF (15 mL)에서 2,4-디클로로퀴나졸린 (0.350 g, 1.76 mmol)의 교반된 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.46 mL, 2.64 mmol) 및 2-아미노-1,1-디페닐에탄올 (0.450 mg, 2.11 mmol)이 방울방울 첨가되었다. 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물은 물 (15 mL)로 희석되고 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출되었다. 합동된 유기 층은 물 (3 x 15 mL)로 세척되고, Na2SO4 위에서 건조되고, 여과되었다. 여과액은 감압 하에 농축되었다. 유기 층은 분리되고, 무수성 Na2SO4 위에서 건조되고, 감압 하에 농축되었다. 획득된 잔류물은 헥산:EtOAc (10-80%)를 용리액으로서 이용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 0.470 g (71%)의 2-((2-클로로퀴나졸린-5-일)아미노)-1,1-디페닐에탄올이 획득되었다. TLC R f 0.40 (시클로헥산-EtOAc, 2:1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.20-8.12 (m, 1H), 7.78 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.60 (ddt, J = 8.3, 1.3, 0.6 Hz, 1H), 7.55-7.44 (m, 5H), 7.33-7.24 (m, 5H), 7.23-7.14 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.34 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 2.53-2.47 (m, 1H). C22H18ClN3O + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 376.1211, 관찰됨: 376.1214.
ii. 단계 2
상기 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일보론산과 반응되었다. 수율 58%. Mp 234 ℃. TLC R f 0.25 (시클로헥산-EtOAc, 1:1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.56 (dd, J = 1.7, 1.0 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 8.17-8.11 (m, 1H), 7.82-7.72 (m, 3H), 7.67 (dt, J = 9.5, 0.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.61-7.54 (m, 4H), 7.47 (ddd, J = 8.3, 6.6, 1.7 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 4H), 7.21-7.12 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.57 (d, J = 5.2 Hz, 2H). C29H23N5O + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 458.1975, 관찰됨: 458.1997. HPLC: 100% (t R = 6.20 분).
ssss. 2-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)퀴나졸린-4-일)아미노)-1,1-디페닐에탄올 (97)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-((2-클로로퀴나졸린-5-일)아미노)-1,1-디페닐에탄올 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민으로부터 제조되었다. 수율 78%. Mp 222 ℃. TLC R f 0.25 (시클로헥산-EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.19 (s, 2H), 8.14-8.06 (m, 1H), 7.86 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.78-7.64 (m, 2H), 7.59-7.51 (m, 4H), 7.42 (ddd, J = 8.2, 6.7, 1.4 Hz, 1H), 7.32-7.22 (m, 4H), 7.21-7.14 (m, 2H), 7.11 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 4.49 (d, J = 5.3 Hz, 2H). C26H22N6O + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 435.1928, 관찰됨: 435.1926. HPLC: 100% (t R = 6.08 분).
tttt. 2-(이미다조[1,2-A]피리미딘-6-일)-N-(2-페닐-2-(피리딘-2-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (98)의 합성
에탄올 (5.0 mL)에서 2-(2-아미노피리미딘-5-일)-N-(2-페닐-2-(피리딘-2-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (50 mg, 0.119 mmol)의 용액에 2-클로로아세트알데히드 (0.10 mL)가 첨가되었다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 환류시킨 후, 휘발성물질은 감압 하에 제거되고, 그리고 잔류물은 정제되어 원하는 산물이 획득되었다. 수율 30%. Mp 211 ℃. TLC R f 0.25 (시클로헥산-EtOAc, 1:1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.85-9.79 (m, 1H), 9.54-9.48 (m, 1H), 8.65-8.53 (m, 2H), 8.19-8.12 (m, 1H), 8.08 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.83-7.73 (m, 3H), 7.69 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 3H), 7.39 (dt, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 7.2, 6.6, 1.2 Hz, 2H), 7.26-7.15 (m, 2H), 4.87 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.51 (dt, J = 13.0, 6.3 Hz, 1H), 4.37 (dt, J = 13.0, 6.4 Hz, 1H). C27H21N7 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 444.1931, 관찰됨: 444.1914. HPLC: 100% (t R = 6.23 분).
uuuu. 2-((2-(이미다조[1,2-A]피리미딘-6-일)퀴나졸린-4-일)아미노)-1,1-디페닐에탄올 (99)의 합성
에탄올 (5.0 mL)에서 2-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)퀴나졸린-4-일)아미노)-1,1-디페닐에탄올 (50 mg, 0.115 mmol)의 용액은 2-클로로아세트알데히드 (0.10 mL)로 처리되고, 그리고 혼합물은 하룻밤 동안 환류되었다. 반응 혼합물은 이후, 감압 하에 농축되고, 그리고 획득된 잔류물은 정제되어 표제 화합물이 획득되었다. 수율 60%. Mp 219 ℃. TLC R f 0.25 (시클로헥산-EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.29-8.21 (m, 1H), 8.17-8.11 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88-7.75 (m, 2H), 7.61-7.48 (m, 5H), 7.30-7.19 (m, 4H), 7.20-7.11 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 4.61 (d, J = 5.4 Hz, 2H). C28H22N6O + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 459.1928, 관찰됨: 459.1914. HPLC: 100% (t R = 6.67 분).
vvvv. N-(2-시클로헥실-2-페닐에틸)-2-(이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (100)의 합성
i. 단계 1
THF (50 mL)에서 2,4-디클로로퀴나졸린 (1.60 g, 8.04 mmol)의 교반된 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.12 mL, 12.06 mmol) 및 2-시클로헥실-2-페닐에탄아민 (1.96 mg, 9.65 mmol)이 방울방울 첨가되었다. 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물은 물 (50 mL)로 희석되고 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었다. 합동된 유기 층은 물 (3 x 50 mL)로 세척되고, Na2SO4 위에서 건조되고, 여과되었다. 여과액은 감압 하에 농축되었다. 획득된 잔류물은 헥산:EtOAc (10-80%)를 용리액으로서 이용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 2.0 g (68%)의 2-클로로-N-(2-시클로헥실-2-페닐에틸)퀴나졸린-4-아민이 획득되었다. TLC R f 0.40 (시클로헥산-EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.53 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.09 (ddd, J = 8.3, 1.4, 0.6 Hz, 1H), 7.74 (tdd, J = 7.6, 1.4, 0.6 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.3, 1.3, 0.6 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.28-7.09 (m, 5H), 4.08-3.92 (m, 1H), 3.77 (ddd, J = 13.2, 8.9, 6.3 Hz, 1H), 3.46-3.20 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.98 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.75-1.60 (m, 1H), 1.56 (q, J = 14.5, 13.3 Hz, 2H), 1.30-1.06 (m, 1H), 1.09-0.93 (m, 1H), 0.84-0.70 (m, 1H). C22H24ClN3 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 366.1732, 관찰됨: 366.1732.
ii. 단계 2
상기 중간물질은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일보론산과 반응되어 표제 화합물이 획득되었다. 수율 58%. Mp 210 ℃. TLC R f 0.25 (시클로헥산-EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.49 (dd, J = 1.7, 1.0 Hz, 1H), 8.30-8.20 (m, 2H), 8.16-8.09 (m, 1H), 8.09-8.04 (m, 1H), 7.78-7.67 (m, 2H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.43 (ddd, J = 8.2, 6.3, 1.9 Hz, 1H), 7.29-7.18 (m, 4H), 7.13 (ddd, J = 8.6, 5.5, 2.4 Hz, 1H), 4.19 (dt, J = 13.2, 5.5 Hz, 1H), 3.96 (ddd, J = 13.7, 8.4, 6.1 Hz, 1H), 3.11-3.01 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.79-1.66 (m, 2H), 1.58 (d, J = 10.7 Hz, 3H), 1.34-1.19 (m, 1H), 1.09 (td, J = 14.1, 13.6, 10.1 Hz, 3H), 0.89-0.74 (m, 1H). C29H29N5 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 448.2496, 관찰됨: 448.2494. HPLC: 100% (t R = 6.99 분).
wwww. 2-(2-아미노피리미딘-5-일)-N-(2-시클로헥실-2-페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (101)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2-시클로헥실-2-페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민으로부터 제조되었다. 수율 60%. Mp 105 ℃. TLC R f 0.25 (시클로헥산-EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.19 (s, 2H), 8.15 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08-8.01 (m, 1H), 7.73-7.50 (m, 4H), 7.35 (ddd, J = 8.2, 6.6, 1.6 Hz, 1H), 7.27-7.11 (m, 3H), 7.08 (s, 2H), 4.18 (dt, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 3.79 (ddd, J = 13.6, 8.6, 5.9 Hz, 1H), 3.23-3.04 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.70 (t, J = 13.8 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.32-1.01 (m, 3H), 0.79 (q, J = 11.3 Hz, 1H). C26H28N6 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 425.2448, 관찰됨: 425.2454. HPLC: 100% (t R = 5.63 분).
xxxx. N-(2-시클로헥실-2-페닐에틸)-2-(이미다조[1,2-A]피리미딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (102)의 합성
에탄올 (5.0 mL)에서 2-(2-아미노피리미딘-5-일)-N-(2-시클로헥실-2-페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (60 mg, 0.141 mmol) 및 2-클로로아세트알데히드 (0.10 mL)의 용액은 하룻밤 동안 환류되었다. 반응 혼합물은 감압 하에 농축되고, 그리고 잔류물은 정제되어 원하는 산물이 제공되었다. 수율 20%. Mp 202 ℃. TLC R f 0.25 (시클로헥산-EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.79 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 9.49 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.32 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.17-8.11 (m, 1H), 8.08 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.79-7.70 (m, 2H), 7.45 (ddd, J = 8.2, 6.4, 1.7 Hz, 1H), 7.29-7.17 (m, 4H), 7.16-7.07 (m, 1H), 4.24-4.13 (m, 1H), 3.98 (dt, J = 13.7, 7.0 Hz, 1H), 3.06 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.74 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.31-1.21 (m, 2H), 1.09 (q, J = 12.5 Hz, 3H), 0.88-0.77 (m, 1H). C28H28N6 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 449.2448, 관찰됨: 449.2436. HPLC: 100% (t R = 7.49 분).
yyyy. 2-(이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)-N-(2-페닐-2-(피리미딘-2-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (103)의 합성
i. 단계 1
THF (20 mL)에서 2,4-디클로로퀴나졸린 (0.600 g, 3.01 mmol)의 교반된 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.79 mL, 4.52 mmol) 및 2-페닐-2-(피리미딘-2-일)에탄아민 (0.721 mg, 3.62 mmol)이 방울방울 첨가되었다. 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었다. 합동된 유기 층은 물 (3 x 20 mL)로 세척되고, Na2SO4 위에서 건조되고, 여과되었다. 여과액은 감압 하에 농축되었다. 유기 층은 분리되고, 무수성 Na2SO4 위에서 건조되고, 감압 하에 농축되었다. 획득된 잔류물은 헥산:EtOAc (10-80%)를 용리액으로서 이용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 0.60 g (55%)의 2-클로로-N-(2-페닐-2-(피리미딘-2-일)에틸)퀴나졸린-4-아민이 획득되었다. TLC R f 0.30 (시클로헥산-EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 (dd, J = 5.0, 0.8 Hz, 1H), 7.77-7.64 (m, 1H), 7.53 (ddd, J = 8.4, 1.3, 0.6 Hz, 2H), 7.40 (dddd, J = 8.2, 6.7, 1.5, 0.8 Hz, 2H), 7.37-7.26 (m, 4H), 7.30-7.18 (m, 2H), 7.08 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 8.2, 5.4 Hz, 2H), 4.53-4.32 (m, 1H). C20H16ClN5 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 362.1167, 관찰됨: 362.1170.
ii. 단계 2
상기 중간물질은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일보론산과 연계되어 표제 화합물이 획득되었다. 수율 57%. Mp 207 ℃. TLC R f 0.40 (CHCl3-MeOH, 9:1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.53 (s, 1H), 8.81 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.54 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 9.5, 1.6 Hz, 1H), 8.18-8.10 (m, 1H), 8.07 (dd, J = 1.3, 0.7 Hz, 1H), 7.80-7.60 (m, 4H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 2H), 5.01 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.51 (ddd, J = 12.9, 7.5, 5.3 Hz, 1H), 4.35 (dt, J = 12.9, 6.3 Hz, 1H). C27H21N7 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 444.1931, 관찰됨: 444.1925. HPLC: 100% (t R = 5.79 분).
zzzz. 2-(2-아미노피리미딘-5-일)-N-(2-페닐-2-(피리미딘-2-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (104)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2-페닐-2-(피리미딘-2-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민으로부터 제조되었다. 수율 56%. Mp 211 ℃; TLC R f 0.35 (CHCl3-MeOH, 9:1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.19 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 8.78 (dt, J = 4.9, 0.5 Hz, 2H), 8.44 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.11-8.04 (m, 1H), 7.75-7.63 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 2H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.11 (s, 2H), 4.99 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.41 (ddd, J = 13.0, 7.9, 5.2 Hz, 1H), 4.31 (dt, J = 12.9, 6.2 Hz, 1H). C24H20N8 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 421.1884, 관찰됨: 421.1884. HPLC: 100% (t R = 5.74 분).
aaaaa. 2-([1,2,4]트리아졸로[1,5-A]피리딘-6-일)-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (105)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘으로부터 제조되었다. 수율 73%. Mp 197 ℃. TLC R f 0.35 (CHCl3-MeOH, 9:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.74 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 9.3, 1.6 Hz, 1H), 8.64-8.53 (m, 2H), 8.21-8.14 (m, 1H), 7.97 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.53-7.41 (m, 5H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 7.23-7.14 (m, 2H), 4.75 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 7.5, 5.2 Hz, 2H). C28H22N6 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 443.1979, 관찰됨: 443.1972. HPLC: 100% (t R = 5.97 분).
bbbbb. 2-(이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)-N-(2-페닐-2-(피리딘-4-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (106)의 합성
i. 단계 1
THF (20 mL)에서 2,4-디클로로퀴나졸린 (0.500 g, 2.51 mmol)의 교반된 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.88 mL, 5.02 mmol) 및 2-페닐-2-(피리딘-4-일)에탄아민 (0.747 mg, 3.77 mmol)이 방울방울 첨가되었다. 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었다. 합동된 유기 층은 물 (3 x 20 mL)로 세척되고, Na2SO4 위에서 건조되고, 여과되었다. 여과액은 감압 하에 농축되었다. 획득된 잔류물은 헥산:EtOAc (10-80%)를 용리액으로서 이용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 0.50 g (55%)의 2-클로로-N-(2-페닐-2-(피리딘-4-일)에틸)퀴나졸린-4-아민이 획득되었다. TLC R f 0.25 (시클로헥산-EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.83 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.50-8.43 (m, 2H), 8.16-8.06 (m, 1H), 7.77 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.69-7.42 (m, 2H), 7.43-7.26 (m, 6H), 7.31-7.18 (m, 1H), 4.59 (q, J = 7.0, 6.4 Hz, 1H), 4.27-4.08 (m, 2H). C21H17ClN4 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 361.1214, 관찰됨: 361.1211.
ii. 단계 2
상기 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일보론산과 반응되었다. 수율 57%. Mp 234 ℃. TLC R f 0.35 (CHCl3-MeOH, 9:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.52 (dt, J = 1.6, 0.7 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.50-8.44 (m, 2H), 8.28 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 1H), 8.19-8.12 (m, 1H), 8.08 (dt, J = 1.3, 0.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 6.3, 1.3 Hz, 2H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.51-7.41 (m, 5H), 7.35 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 2H), 7.29-7.19 (m, 1H), 4.78-4.69 (m, 1H), 4.47-4.31 (m, 2H). C28H22N6 + H+ [M + H+] 에 대한 계산된 HRMS m/z: 443.1979, 관찰됨: 443.1973. HPLC: 100% (t R = 5.42 분).
ccccc. 2-(2-아미노피리미딘-5-일)-N-(2-페닐-2-(피리딘-4-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (107)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2-페닐-2-(피리딘-4-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민으로부터 제조되었다. 수율 56%. Mp 219 ℃. TLC R f 0.30 (CHCl3-MeOH, 9:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.20 (s, 2H), 8.50-8.42 (m, 3H), 8.12-8.05 (m, 1H), 7.76-7.64 (m, 2H), 7.45-7.36 (m, 5H), 7.33 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 2H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.09 (s, 2H), 4.74 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.37-4.20 (m, 2H). C25H21N7 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 420.1931, 관찰됨: 420.1928. HPLC: 97% (t R = 5.19 분).
ddddd. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(테트라졸로[1,5-A]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (108)의 합성
i. 단계 1
디옥산-물 (20 mL: 2.0 mL)에서 N-벤즈히드릴-2-클로로퀴나졸린-4-아민 (0.400 g, 1.12 mmol)의 교반된 용액에 (6-플루오르피리딘-3-일)보론산 (0.235 g, 1.50 mmol) 및 K2CO3 (0.307 g, 2.22 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 아르곤으로 일소되고 실온에서 15 분 동안 교반되었다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.128 g, 0.112 mmol)이 첨가되고, 그리고 반응 혼합물은 환류 하에 15 시간 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 이후, 실온으로 냉각되고, 물로 희석되고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 유기 층은 분리되고, 무수성 Na2SO4 위에서 건조되고, 감압 하에 농축되었다. 획득된 잔류물은 헥산:EtOAc (0-70%)를 용리액으로서 이용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 0.350 g (75%)의 N-(2,2-디페닐에틸)-2-(6-플루오르피리딘-3-일)퀴나졸린-4-아민이 획득되었다. Mp 141 ℃, TLC R f 0.40 (시클로헥산-EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.26 (dt, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.92 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 8.55 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.19-8.12 (m, 1H), 7.82-7.72 (m, 2H), 7.47 (ddd, J = 8.3, 5.2, 3.0 Hz, 1H), 7.46-7.35 (m, 4H), 7.38-7.25 (m, 5H), 7.23-7.13 (m, 2H), 4.72 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 7.6, 5.4 Hz, 2H). C27H21FN4 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 421.1823, 관찰됨: 421.1823.
ii. 단계 2
DMSO (2.0 mL)에서 상기 중간물질 (100 mg, 0.24 mmol)의 용액에 아지드화나트륨 (0.71 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 140 ℃에서 하룻밤 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 냉각되고 물 (1.0 mL)로 처리되었다. 획득된 침전물은 여과에 의해 수집되고, 물 (2 mL) 및 Et2O (5 mL)로 세척되고, 건조되어 원하는 산물이 획득되었다. 수율 62%. Mp 227 ℃. TLC R f 0.30 (CHCl3-MeOH, 9:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.00 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 9.3, 1.6 Hz, 1H), 8.64-8.53 (m, 1H), 8.21-8.14 (m, 1H), 7.97 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.53-7.41 (m, 5H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 7.23-7.14 (m, 2H), 4.74 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 7.5, 5.2 Hz, 2H). C27H21N7 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 444.1931, 관찰됨: 444.1927. HPLC: 100% (t R = 6.63 분).
eeeee. 2-(이미다조[1,2-A]피리미딘-6-일)-N-(2-페닐-2-(피리미딘-2-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (109)의 합성
2-(2-아미노피리미딘-5-일)-N-(2-페닐-2-(피리미딘-2-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (50 mg, 0.119 mmol)은 이소프로판올 (3.0 mL)에서 용해되고 2-클로로아세트알데히드 (0.10 mL)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 하룻밤 동안 환류되고, 그리고 이후, 감압 하에 농축되었다. 획득된 잔류물은 더욱 정제되어 원하는 산물이 산출되었다. 수율 38%. Mp 180 ℃. TLC R f 0.30 (CHCl3-MeOH, 9:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.61 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.83-7.72 (m, 3H), 7.51-7.42 (m, 3H), 7.41-7.26 (m, 3H), 7.25-7.16 (m, 1H), 4.99 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.57-4.46 (m, 1H), 4.38 (dt, J = 13.0, 6.4 Hz, 1H). C26H20N8 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 445.1884, 관찰됨: 445.1884. HPLC: 100% (t R = 6.22 분).
fffff. 2-(이미다조[1,2-A]피리미딘-6-일)-N-(2-페닐-2-(피리딘-4-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (110)의 합성
이러한 화합물은 이소프로판올 (3.0 mL)에서 2-(2-아미노피리미딘-5-일)-N-(2-페닐-2-(피리딘-4-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (50 mg, 0.119 mmol) 및 2-클로로아세트알데히드 (0.10 mL)의 용액을 하룻밤 동안 환류시킴으로써 제조되었다. 반응 혼합물은 감압 하에 농축되고 정제되어 산물이 제공되었다. 수율 57%. Mp 224 ℃. TLC R f 0.30 (CHCl3-MeOH, 9:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.49-8.42 (m, 2H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.83-7.73 (m, 3H), 7.53-7.43 (m, 5H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.28-7.19 (m, 1H), 4.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.39 (m, 2H). C27H21N7 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 444.1931, 관찰됨: 444.1924. HPLC: 100% (t R = 5.66 분).
ggggg. 2-(3-((디메틸아미노)메틸)-1H-인돌-5-일)-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (111)의 합성
건성 CHCl3 (5.0 mL)에서 N-(2,2-디페닐에틸)-2-(1H-인돌-5-일)퀴나졸린-4-아민 (500 mg, 0.11 mmol)의 용액에 N,N-디메틸메틸렌이미늄 요오드화물 (27 mg, 0.15 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 2 시간 동안 환류되고, 실온으로 냉각되고, 25% 수성 NH4OH로 염기성화되었다. 혼합물은 감압 하에 농축되고, 그리고 잔류물은 정제되어 산물이 제공되었다. 수율 87%. Mp 182 ℃. TLC R f 0.45 (CHCl3-MeOH, 9:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + NaOD) δ 8.63 (dt, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.96-7.87 (m, 2H), 7.41 (ddd, J = 10.0, 8.0, 2.9 Hz, 8H), 7.31-7.06 (m, 8H), 6.99 (dq, J = 8.0, 3.9 Hz, 1H), 4.80 (td, J = 9.0, 8.0, 3.0 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.12 (s, 6H). C33H31N5 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 498.2652, 관찰됨: 498.2646. HPLC: 100% (t R = 5.97 분).
hhhhh. 2-(3-((디메틸아미노)메틸)이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (112)의 합성
건성 CHCl3 (5.0 mL)에서 N-(2,2-디페닐에틸)-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (500 mg, 0.11 mmol)의 용액에 N,N-디메틸메틸렌이미늄 요오드화물 (27 mg, 0.15 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 2 시간 동안 환류되고, 실온으로 냉각되고, 25% 수성 NH4OH로 염기성화되었다. 혼합물은 감압 하에 농축되고, 그리고 잔류물은 정제되어 원하는 산물이 제공되었다. 수율 61%. Mp 240 ℃. TLC R f 0.45 (CHCl3-MeOH, 9:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.46 (dd, J = 1.7, 1.0 Hz, 1H), 8.43 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 1H), 8.14 (dt, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 9.5, 0.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50-7.36 (m, 5H), 7.32-7.23 (m, 4H), 7.22-7.12 (m, 2H), 4.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 7.9, 5.4 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.04 (s, 6H). C32H30N6 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 499.2605, 관찰됨: 499.2598. HPLC: 100% (t R = 6.19 분).
iiiii. 에틸 6-(4-((2,2-디페닐에틸)아미노)퀴나졸린-2-일)이미다조[1,2-A]피리딘-2-카르복실산염 (113)의 합성
2-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (500 mg, 1.20 mmol)은 에탄올 (10 mL)에서 용해되고, 에틸 브로모피루베이트 (0.15 mL, 1.20 mmol)가 첨가되고, 그리고 반응 혼합물은 12 시간 동안 환류되었다. 반응 혼합물은 감압 하에 농축되고, 그리고 획득된 잔류물은 정제되어 산물이 제공되었다. 수율 63%. Mp 204 ℃. TLC R f 0.45 (CHCl3-MeOH, 9:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.58 (dd, J = 1.7, 1.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.49 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 8.16 (dt, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.81-7.68 (m, 3H), 7.51-7.41 (m, 5H), 7.30 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 4H), 7.22-7.13 (m, 2H), 4.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.36 (p, J = 7.1 Hz, 4H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H). C32H27N5O2 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 514.2238, 관찰됨: 514.2244. HPLC: 100% (t R = 7.49 분).
jjjjj. 2-([1,2,4]트리아졸로[4,3-A]피리딘-6-일)-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (114)의 합성
N-(2,2-디페닐에틸)-2-(6-플루오르피리딘-3-일)퀴나졸린-4-아민 (100 mg, 0.238 mmol) 및 히드라진 수화물 (1.0 mL)의 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 1N 수성 NaOH (1.0 mL)로 처리되고 10 분 동안 교반되었다. 물 (1.0 mL)이 반응 혼합물에 첨가되고, 그리고 침전된 백색 고체는 여과에 의해 수집되고 물 (2 mL)로 세척되었다. 이렇게 획득된 중간물질은 포름산 (1.0 mL)과 함께 12 시간 동안 환류되었다. 반응 혼합물은 감압 하에 농축되고, 그리고 미가공 산물은 정제되어 소정의 원하는 산물이 획득되었다. 수율 48%. Mp 224 ℃. TLC R f 0.35 (CHCl3-MeOH, 9:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.54 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 9.40 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.51 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 9.7, 1.6 Hz, 1H), 8.20-8.13 (m, 1H), 7.87 (dt, J = 9.7, 1.0 Hz, 1H), 7.82-7.70 (m, 2H), 7.52-7.35 (m, 5H), 7.30 (dd, J = 8.3, 6.9 Hz, 4H), 7.23-7.13 (m, 2H), 4.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 7.9, 5.3 Hz, 2H). C28H22N6 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 443.1979, 관찰됨: 443.1967. HPLC: 99% (t R = 7.11 분).
kkkkk. N-(2-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐에틸)-2-(이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (115)의 합성
i. 단계 1
THF (20 mL)에서 2,4-디클로로퀴나졸린 (0.500 g, 2.51 mmol)의 교반된 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.88 mL, 5.02 mmol) 및 2-페닐-2-(피리딘-4-일)에탄아민 (0.706 mg, 3.77 mmol)이 방울방울 첨가되었다. 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되고 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었다. 합동된 유기 층은 물 (3 x 20 mL)로 세척되고, 무수성 Na2SO4 위에서 건조되고, 여과되었다. 여과액은 감압 하에 농축되었다. 획득된 잔류물은 헥산:EtOAc (10-80%)를 용리액으로서 이용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 0.700 g (80%)의 N-(2-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐에틸)-2-클로로퀴나졸린-4-아민이 획득되었다. TLC R f 0.25 (시클로헥산-EtOAc, 1:1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.97 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.88-7.76 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 2H), 7.53 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.3 Hz, 2H), 7.45-7.29 (m, 5H), 5.81 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 11.7 Hz, 2H). C19H16ClN5 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 350.1167, 관찰됨: 350.1158.
ii. 단계 2
상기 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일보론산과 반응되었다. 수율 81%. Mp 193 ℃. TLC R f 0.35 (CHCl3-MeOH, 9:1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.54 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.29 (dt, J = 9.5, 1.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.79 (dt, J = 6.0, 1.2 Hz, 2H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.55-7.31 (m, 7H), 6.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.96 (dd, J = 8.9, 5.4 Hz, 1H), 4.57-4.39 (m, 2H). C26H21N7 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 432.1931, 관찰됨: 432.1927. HPLC: 100% (t R = 5.06 분).
lllll. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(3-(메톡시메틸)-1H-인돌-5-일)퀴나졸린-4-아민 (116)의 합성
메탄올 (2.0 mL)에서 N-(2,2-디페닐에틸)-2-(1H-인돌-5-일)퀴나졸린-4-아민 (100 mg, 0.23 mmol)의 용액에 메탄올에서 나트륨 메톡시드 (0.23 mL의 1M 용액, 0.23 mmol) 및 파라포름알데히드 (10 mg, 0.35 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 40 ℃에서 4 시간 동안 교반되었다. TLC는 시작 물질의 완전한 소멸을 지시하였다. 반응 혼합물은 감압 하에 농축되고 정제되어 산물이 제공되었다. 수율 40%. Mp 129 ℃. TLC R f 0.45 (CHCl3-MeOH, 9:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.85 (dd, J = 1.5, 0.8 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.34-8.27 (m, 1H), 8.08 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.77-7.65 (m, 2H), 7.48-7.39 (m, 6H), 7.36 (ddd, J = 8.2, 6.3, 1.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.3, 6.9 Hz, 4H), 7.24-7.15 (m, 2H), 4.86 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 7.9, 5.4 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 0.5 Hz, 3H). C32H28N4O + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 485.2336, 관찰됨: 485.2333. HPLC: 100% (t R = 6.84 분).
mmmmm. 2-(이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)-N-(2-페닐-2-(1H-피롤-2-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (117)의 합성
디옥산:물 (2 mL:2 mL)에서 2-클로로-N-(2-페닐-2-(1H-피롤-2-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (0.094 g, 0.27 mmol )의 교반된 용액에 (이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)보론산 ( 0.089 g, 0.55 mmol) 및 K2CO3 (76.02 mg, 0.55 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 아르곤으로 일소되고 실온에서 15 분 동안 교반되었다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.335 mg, 0.029 mmol)이 반응 혼합물에 첨가되고, 그리고 혼합물은 120 ℃에서 3-5 시간 동안 마이크로파 가열 하에 환류되었다. 반응 혼합물은 이후, 실온으로 냉각되고, 물로 희석되고, EtOAc (2 x10 mL)로 추출되었다. 유기 층은 분리되고, 무수성 Na2SO4 위에서 건조되고, 감압 하에 농축되었다. 획득된 잔류물은 헥산:EtOAc (0-100%)를 용리액으로서 이용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 원하는 산물이 획득되었다. 수율 65%. Mp 222-224 ℃. TLC R f 0.30 (EtOAc). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.36 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 1.5 및 9.5 Hz, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67-7.75 (m, 3H), 7.29-7.45 (m, 8H), 6.73 (m, 1H), 6.25-6.30 (m, 2H), 5.82 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.30-4.44 (m, 2H). C27H22N6 [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 431.1978, 관찰됨: 431.1981. HPLC: 100% (t R = 6.08 분).
nnnnn. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(7-메틸이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (118)의 합성
이러한 화합물은 화합물 117의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 (7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 40%. Mp 192-194 ℃. TLC R f 0.35 (EtOAc). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.07 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97 (br s, 1H), 7.71-7.78 (m, 2H), 7.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.36 (d, J = 7.4 Hz, 4H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 7.18 (t, J = 7 Hz, 2H), 4.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H). C30H25N5 [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 456.2182, 관찰됨: 456.2182. HPLC: 100% (t R = 6.2 분).
ooooo. 2-(이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)-N-(2-페닐-2-(피페리딘-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (119)
이러한 화합물은 화합물 117의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2-페닐-2-(피페리딘-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 및 (이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 66%. Mp 193-195 ℃. TLC R f 0.25 (EtOAc). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.51 (dd, J = 1.6, 0.9 Hz, 1H), 8.31-8.07 (m, 4H), 7.82-7.70 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.41-7.18 (m, 5H), 4.28 (m, 1H), 2.54-2.32 (m, 4H), 1.44 (m, 4H), 1.29-1.26 (m, 2H). C28H28N6 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 449.2448, 관찰됨: 449.2446. HPLC: 100% (t R = 5.11 분).
ppppp. 2-(이미다조[1,2-A]피리미딘-6-일)-N-(2-페닐-2-(피페리딘-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (120)의 합성
i. 단계 1
2-클로로-N-(2-페닐-2-(피페리딘-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민은 화합물 117의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민과 반응되어 2-(2-아미노피리미딘-5-일)-N-(2-페닐-2-(피페리딘-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민이 제공되었다. 수율 61%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.18 (s, 1H), 8,13 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.71-7.27 (m, 8H), 7.07 (br s, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.86-3.92 (m, 1H), 2.49-2.32 (m, 4H), 1.44 (m, 4H), 1.27 (m, 2H). C25H27N7 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 426.2400, 관찰됨: 426.2388. HPLC: 100% (t R = 4.95 분).
ii. 단계 2
에탄올 (5.0 mL)에서 상기 중간물질 (60 mg, 0.141 mmol) 및 2-클로로아세트알데히드 (0.36 mL의 50% 수성 용액, 2.82 mmol)의 용액은 16 시간 동안 환류되었다. 용매의 제거 후, 미가공 산물은 실리카 겔 상에 전흡착되고 크로마토그래프되어 표제 화합물이 획득되었다. 수율 54%. Mp 158-160 ℃. TLC R f 0.2 (CH2Cl2-MeOH, 9.5:0.5). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.82 (s, 1H), 9.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.84-7.73 (m, 3H), 7.51 (ddd, J = 8.2, 6.4, 1.7 Hz, 1H), 7.32 (s, 5H), 4.31 (s, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.54-2.32 (m, 4H), 1.45 (br s, 4H), 1.28 (br s, 2H). C27H27N7 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 450.2400, 관찰됨: 450.2397. HPLC: 100% (t R = 5.37 분).
qqqqq. 2-(이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)-N-(2-페닐-2-(피롤리딘-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (121)의 합성
이러한 화합물은 화합물 117의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2-페닐-2-(피롤리딘-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 및 (이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 65%. Mp 205-207 ℃. TLC R f 0.4 (CH2Cl2-MeOH, 9.6:0.4). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.46 (m, 1H), 8.24 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 8.17-8.09 (m, 3H), 7.80-7.60 (m, 4H), 7.49-7.35 (m, 3H), 7.26-7.14 (m, 3H), 4.21 (s, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.72 (s, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.48-2.42 (m, 2H), 1.70 (br s, 4H). C27H26N6 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 435.2291, 관찰됨: 435.2280. HPLC: 100% (t R = 5.07 분).
rrrrr. 2-(이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)-N-(2-모르폴리노-2-페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (122)의 합성
이러한 화합물은 화합물 117의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2-모르폴리노-2-페닐에틸에틸)퀴나졸린-4-아민 및 (이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 60%. Mp > 250 ℃. TLC R f 0.4 (CH2Cl2-MeOH, 9.6:0.4). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.48 (m, 1H), 8.29-8.13 (m, 3H), 8.09 (m, 1H), 7.82-7.70 (m, 2H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.59-7.43 (m, 1H), 7.41-7.16 (m, 5H), 4.30 (m, 1H), 4.08-3.90 (m, 2H), 3.55 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.38-3.23 (m, 4H), 2.47 (m, 4H). C27H26N6O + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 451.2240, 관찰됨: 451.2227. HPLC: 100% (t R = 5.1 분).
sssss. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)퀴나졸린-4-아민 (123)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로부터 제조되었다. 수율 20%. Mp 193 ℃. TLC R f 0.25 (CHCl3-MeOH, 9:1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.80 (s, 1H), 9.41 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.44 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74-7.71 (m, 3H), 7.52-7.41 (m, 5H), 7.30 (t, J = 7.7 Hz, 5H), 7.23-7.14 (m, 2H), 6.57 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.41-4.33 (m, 2H). C29H23N5 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 442.2026, 관찰됨: 442.2027. HPLC: 100% (t R = 6.73 분).
ttttt. N-(2,2-디페닐에틸)-7-플루오르-2-(이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 염산염 (124)
이러한 화합물은 화합물 120의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)-7-플루오르퀴나졸린-4-아민 및 이미다조(1,2-a)피리딘-6-보론산으로부터 시작하는 2 단계에서 제조되었다. 수율 48%. mp 191 ℃; TLC R f 0.35 (CHCl3-MeOH, 9:1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.53 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.26 (ddd, J = 9.2, 3.8, 2.2 Hz, 2H), 8.12-8.06 (m, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.49-7.26 (m, 10H), 7.24-7.14 (m, 2H), 4.70 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 6.0 Hz, 2H). C29H22FN5 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 460.1932, 관찰됨: 460.1930. HPLC: 100% (t R = 6.80 분). 유리 염기는 염산염으로 전환되었다.
uuuuu. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 염산염 (125)의 합성
상기 설명된 N-(2,2-디페닐에틸)-7-플루오르-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 유리 염기 (50 mg, 0.11 mmol), 3-모르폴리노프로판올 (0.50 mL, 0.85 mmol), 그리고 칼륨 tert-부톡시드 (123 mg, 1.10 mmol)는 120 ℃에서 아르곤 하에 하룻밤 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 감압 하에 농축되고 정제되어 산물이 제공되었다. 수율 63%. Mp 232 ℃. TLC R f 0.30 (CHCl3-MeOH, 9:1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.51 (dd, J = 1.7, 1.0 Hz, 1H), 8.34-8.23 (m, 2H), 8.10-8.01 (m, 2H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.47-7.39 (m, 4H), 7.31 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 4H), 7.22-7.15 (m, 2H), 7.12 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.36-4.27 (m, 2H), 4.16 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.62-3.55 (m, 4H), 3.32-3.23 (m, 1H), 2.45 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 2.38 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 1.93 (p, J = 6.7 Hz, 2H). C36H36N6O2 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 585.2973, 관찰됨: 585.2962. HPLC: 100% (t R = 5.90 분). 유리 염기는 염산염으로 전환되었다. Mp 193 ℃. TLC R f 0.25 (CHCl3-MeOH, 9:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.56 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.84 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 30.1, 9.3 Hz, 2H), 7.47-7.40 (m, 5H), 7.29 (dd, J = 8.3, 6.9 Hz, 4H), 7.22-7.10 (m, 3H), 4.68 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.82-3.71 (m, 2H), 3.49 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.12 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.24 (p, J = 6.1 Hz, 2H). HRMS m/z C36H36N6O2 + H+ [M + H+]: 585.2973, 관찰됨: 585.2971. HPLC: 100% (t R = 5.98 분).
vvvvv. 2-(이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (126)의 합성
이러한 화합물은 화합물 117의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 (이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 59%. Mp 225-227 ℃. TLC R f 0.3 (EtOAc). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.49 (m, 1H), 8.29-8.07 (m, 4H), 7.82-7.70 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.47 (ddd, J = 8.2, 6.4, 1.8 Hz, 1H), 7.40-7.20 (m, 5H), 4.28 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 2.58-2.29 (m, 8H), 2.09 (s, 3H). C28H29N7 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 464.2557, 관찰됨: 464.2562. HPLC: 100% (t R = 5.08 분).
wwwww. 2-(이미다조[1,2-A]피리미딘-6-일)-N-(2-페닐-2-(피롤리딘-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (127)의 합성
i. 단계 1
2-클로로-N-(2-페닐-2-(피롤리딘-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민은 화합물 117의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민과 반응되어 2-(2-아미노피리미딘-5-일)-N-(2-페닐-2-(피롤리딘-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민이 제공되었다. 수율 68%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.17 (s, 2H), 8,14 (br s, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.39-7.10 (m, 8H), 4.24 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 3. 76-3.32 (m, 4H), 1.68 (m, 4H). C24H27N7 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 412.2244, 관찰됨: 412.2247.
ii. 단계 2
상기 중간물질은 화합물 120의 제조에 대해 단계 2에서 설명된 바와 같이 2-클로로아세트알데히드와 반응되었다. 수율 59%. Mp 195-197 ℃. TLC R f 0.33 (CH2Cl2-MeOH, 9:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.19-8.08 (m, 2H), 7.83-7.70 (m, 3H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.22-7.15 (m, 3H), 4.23 (s, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 2.55-2.45 (m, 4H), 1.71 (br s, 4H). C26H25N7+ H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 436.2244, 관찰됨: 436.2248. HPLC: 100% (t R = 5.41 분).
xxxxx. 2-(이미다조[1,2-A]피리미딘-6-일)-N-(2-모르폴리노-2-페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (128)의 합성
i. 단계 1
2-클로로-N-(2-모르폴리노-2-페닐에틸)퀴나졸린-4-아민은 화합물 117의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민과 반응되어 2-(2-아미노피리미딘-5-일)-N-(2-모르폴리노-2-페닐에틸)퀴나졸린-4-아민이 제공되었다. 수율 65%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.17 (s, 2H), 8.21-8.08 (m, 2H), 7.73-7.62 (m, 2H), 7.41-7.0 (m, 8H), 4.25 (m, 1H), 3.97-3.84 (m, 2H), 3.53 (m, 4H), 2.45 (m, 4H). C24H25N7O + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 428.2193, 관찰됨: 428.2198.
ii. 단계 2
상기 중간물질은 화합물 120의 제조에 대해 단계 2에서 설명된 바와 같이 2-클로로아세트알데히드와 반응되었다. 수율 59%. Mp 183-185 ℃. TLC R f 0.36 (CH2Cl2-MeOH, 9.5:0.5). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.38-8.29 (m, 1H), 8.23-8.15 (m, 1H), 8.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.85-7.72 (m, 3H), 7.50 (ddd, J = 8.2, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 7.41-7.19 (m, 5H), 4.37-4.26 (m, 1H), 4.08-3.90 (m, 2H), 3.54 (m, 4H), 2.51-2.48 (m, 4H). C25H26N7O + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 452.2193, 관찰됨: 452.2196. HPLC: 100% (t R = 5.67 분).
yyyyy. 2-(이미다조[1,2-A]피리미딘-6-일)-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (129)의 합성
i. 단계 1
2-클로로-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-페닐에틸)퀴나졸린-4-아민은 화합물 117의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민과 연계되어 2-(2-아미노피리미딘-5-일)-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-페닐에틸)퀴나졸린-4-아민이 제공되었다. 수율 60%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.17 (s, 2H), 8,15 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.73-7.63 (m, 2H), 7.41-7.21 (m, 6H), 7.09 (br s, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.97 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.85 (m, 1H), 2.52-2.52 (m, 8H), 2.11 (s, 3H). C25H28N8 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 441.2509, 관찰됨: 441.2501.
ii. 단계 2
상기 중간물질은 화합물 120의 제조에 대해 단계 2에서 설명된 바와 같이, 2-클로로아세트알데히드와 반응되었다. 수율 73%. Mp 180-182 ℃. TLC R f 0.4 (CH2Cl2-MeOH, 4:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.84-7.72 (m, 3H), 7.50 (ddd, J = 8.2, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 7.42-7.21 (m, 5H), 4.32 (m, 3H), 2.55-2.52 (m, 8H), 2.27 (s, 3H). C27H28N8 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 465.2509, 관찰됨: 465. 2505. HPLC: 100% (t R = 5.51 분).
zzzzz. 2-(1H-인돌-5-일)-N-(2-페닐-2-(피리딘-3-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (130)의 합성
이러한 화합물은 화합물 117의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2-페닐-2-(피리딘-3-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 및 (1H-인돌-5-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 60%. Mp 109-111 ℃. TLC R f 0.15 (CH2Cl2-MeOH, 9.5:0.5). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.24 (s, 1H), 8.79 (m, 1H), 8.68-8.63 (m, 1H), 8.45-8.32 (m, 3H), 8.13-8.06 (m, 1H), 7.86 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 3H), 7.41-7.23 (m, 6H), 6.53 (m, 1H), 4.87 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.35 (m, 2H). C29H23N5 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 442.2026, 관찰됨: 442.2030. HPLC: 99% (t R = 6.16 분).
aaaaaa. 2-(이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)-N-(2-페닐-2-(피리딘-3-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (131)의 합성
이러한 화합물은 화합물 117의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2-페닐-2-(피리딘-3-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 및 (이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 57%. Mp >250 ℃. TLC R f 0.40 (CH2Cl2-MeOH, 9.5:0.5). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.53 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 53 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.08-8.15 (m, 2H), 7.88 (m, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.05-7.21 (m, 6H), 4.75 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.45-3.32 (m, 2H). C28H22N6 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 443.1978 관찰됨: 443.1974. HPLC: 97% (t R = 5.55 분).
bbbbbb. 2-([1,2,4]트리아졸로[1,5-A]피리딘-6-일)-N-(2-페닐-2-(피리딘-3-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (132)의 합성
이러한 화합물은 화합물 117의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2 페닐-2-(피리딘-3-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 및 ([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 65%. Mp >250 ℃. TLC R f 0.25 (CH2Cl2-MeOH, 9.5:0.5). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.74 (s, 1H), 8.38 (m, 2H), 8.18-8.15 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.86-7.89 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.54-7.44 (m, 3H), 7.36-7.21 (m, 4H), 4.78 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.45-3.26 (m, 2H). C27H21N7 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 444.1931 관찰됨: 444.1937. HPLC: 95% (t R = 6.35 분).
cccccc. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(이소퀴놀린-6-일)퀴나졸린-4-아민 (133)의 합성
이러한 화합물은 화합물 117의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 (이소퀴놀린-6-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 66%. Mp 242-244 ℃. TLC R f 0.33 (CH2Cl2-EtOAc, 4:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.40 (m, 1H), 9.10-9.05 (m, 1H), 8.81 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.63-8.54 (m, 2H), 8.29-8.15 (m, 2H), 7.92 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.87-7.75 (m, 2H), 7.67-7.42 (m, 5H), 7.33 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 4H), 7.26-7.17 (m, 2H), 4.82 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 7.5, 5.3 Hz, 2H). C31H24N4 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 453.2073 관찰됨: 453.2081. HPLC: 97% (t R = 7.09 분).
dddddd. 2-(이미다조[1,2-A]피리미딘-6-일)-N-(2-페닐-2-(피리딘-3-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (134)의 합성
i. 단계 1
2-클로로-N-(2 페닐-2-(피리딘-3-일)에틸)퀴나졸린-4-아민은 화합물 117의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민과 반응되어 2-(2-아미노피리미딘-5-일)-N-(2-페닐-2-(피리딘-3-일)에틸)퀴나졸린-4-아민이 제공되었다. 수율 62%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.20 (s, 2H), 8.61 (m, 1H), 8.46 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.83-7.63 (m, 3H), 7.47-7.20 (m, 7H), 7.09 (br s, 2H), 4.67 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.36-4.20 (m, 2H). C25H21N7 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 420.1931, 관찰됨: 420.1938.
ii. 단계 2
상기 중간물질은 화합물 120의 제조에 대해 단계 2에서 설명된 바와 같이 2-클로로아세트알데히드와 반응되었다. 수율 59%. Mp 221-223 ℃. TLC R f 0.2 (CH2Cl2-MeOH, 9.5:0.5). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.69-8.58 (m, 2H), 8.37 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.20-8.13 (m, 1H), 8.09 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.91-7.72 (m, 4H), 7.48 (ddd, J = 8.1, 6.6, 1.8 Hz, 3H), 7.38-7.13 (m, 5H), 4.75 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.52-4.31 (m, 2H), 3.33-3.24 (m, 2H). C27H21N7 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 444.1931 관찰됨: 444.1932. HPLC: 95% (t R = 6.35 분).
eeeeee. 2-(이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)-4-(4-페닐-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)퀴나졸린 (135)의 합성
이러한 화합물은 화합물 117의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-4-(4-페닐-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)퀴나졸린 및 (이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 52%. Mp 107-109 ℃. TLC R f 0.23 (CH2Cl2-EtOAc, 3:7). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.57 (dd, J = 1.7, 1.0 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 1H), 8.17 (br s, 1H), 7.88-7.74 (m, 2H), 7.73-7.50 (m, 3H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.40-7.16 (m, 8H), 6.99-6.83 (m, 1H), 5.27 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.34-4.20 (m, 2H). C28H31N5 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 454.2026 관찰됨: 454.2025. HPLC: 100% (t R = 6.91 분).
ffffff. N-(2,3-디페닐프로필)-2-(이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (136)의 합성
이러한 화합물은 화합물 117의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-2,3-디페닐프로필)퀴나졸린-4-아민 및 (이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 71%. Mp 208-210 ℃. TLC R f 0.19 (CH2Cl2-EtOAc, 1:3). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.50 (dd, J = 1.7, 1.0 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.22-8.11 (m, 3H), 7.80-7.50 (m, 4H), 7.44 (ddd, J = 8.2, 6.4, 1.8 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.26-7.06 (m, 8H), 4.08-3.89 (m, 2H), 3.58 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 3.32-3.16 (m, 1H), 3.02 (dd, J = 13.7, 8.7 Hz, 1H). C28H31N5 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 456.2182 관찰됨: 456.2197. HPLC: 100% (t R = 7.91 분).
gggggg. 2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-N-(2-페닐-2-(피리딘-3-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (137)의 합성
이러한 화합물은 화합물 117의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2-페닐-2-(피리딘-3-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 및 (1-메틸-1H-인돌-5-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 52%. Mp 91-93 ℃. TLC R f 0.28 (CH2Cl2-MeOH, 9.5:0.5). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.82-8.77 (m, 1H), 8.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.45-8.36 (m, 3H), 8.13-8.02 (m, 1H), 7.85 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.79-7.66 (m, 2H), 7.55-7.23 (m, 9H), 6.53 (m, 1H), 4.87 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.85 (s, 3H). C28H31N5 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 456.2182 관찰됨: 456.2186. HPLC: 92% (t R = 6.31 분).
hhhhhh. N-(5-(4-((2,2-디페닐에틸)아미노)퀴나졸린-2-일)피리딘-2-일)메탄술폰아미드 (138)의 합성
피리딘 (3 mL)에서 2-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (40 mg, 0.096 mmol)의 용액은 0 ℃로 냉각되고 메탄술포닐 염화물 (14 mg, 0.12 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되고, 감압 하에 농축되고, 그리고 획득된 잔류물은 정제되어 원하는 산물이 제공되었다. 수율 46%. Mp 210 ℃. TLC R f 0.40 (CHCl3-MeOH, 9:1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.20 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.15-8.08 (m, 1H), 7.77-7.66 (m, 2H), 7.46-7.37 (m, 5H), 7.33-7.24 (m, 4H), 7.23-7.13 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.35-4.26 (m, 2H), 3.54-3.39 (m, 1H), 3.26 (s, 3H). C28H25N5O2S + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 496.1802, 관찰됨: 496.1806. HPLC: 100% (t R = 6.53 분).
iiiiii. N-(5-(4-((2,2-디페닐에틸)아미노)퀴나졸린-2-일)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드 (139)의 합성
2-(2-아미노피리미딘-5-일)-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (40 mg, 0.096 mmol)은 피리딘 (3 mL)에서 용해되고 메탄술포닐 염화물 (13 mg, 0.12 mmol)이 0 ℃에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 감압 하에 농축되고, 그리고 획득된 잔류물은 정제되어 원하는 산물이 제공되었다. 수율 17%. Mp 214 ℃; TLC R f 0.40 (CHCl3-MeOH, 9:1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.45 (s, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77-7.70 (m, 4H), 7.45-7.37 (m, 4H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 7.22-7.13 (m, 2H), 4.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.36-4.28 (m, 2H), 3.26 (s, 3H). C27H24N6O2S + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 497.1754, 관찰됨: 497.1751. HPLC: 100% (t R = 6.72 분).
jjjjjj. 2-(7-메틸이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)-N-(2-페닐-2-(1H-피롤-2-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (140)의 합성
이러한 화합물은 화합물 117의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2-페닐-2-(1H-피롤-2-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 및 (7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일) 보론산으로부터 제조되었다. 수율 29%. Mp 242-244 ℃. TLC R f 0.13 ((CH2Cl2-MeOH, 9:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.60 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.40 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 8.21-8.14 (m, 1H), 7.97 (dd, J = 1.3, 0.7 Hz, 2H), 7.85-7.69 (m, 2H), 7.56 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.52-7.43 (m, 3H), 7.34-7.10 (m, 5H), 6.60 (td, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 6.06 (br s, 1H), 5.95 (q, J = 2.8 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.13 (m, 2H), 2.66 (s, 3H). C28H24N6 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 445.2135 관찰됨: 445.2142. HPLC: 100% (t R = 5.83 분).
kkkkkk. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(퀴놀린-8-일)퀴나졸린-4-아민 (141)의 합성
이러한 화합물은 화합물 117의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 (퀴놀린-8-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 68%. Mp 102-104 ℃. TLC R f 0.14 (EtOAc). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.94 (dd, J = 4.1, 1.8 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.37 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.93 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 7.80-7.43 (m, 7H), 7.31-7.08 (m, 10H), 4.92 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 7.8, 5.3 Hz, 2H). C31H24N4 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 453.2073 관찰됨: 453.2075. HPLC: 92% (t R = 6.84 분).
llllll. N-(2,3-디페닐프로필)-2-(이미다조[1,2-A]피리미딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (142)의 합성
이러한 화합물은 화합물 120에 대해 설명된 바와 동일한 절차에 따라서, 2-클로로-N-(2,3-디페닐프로필)퀴나졸린-4-아민 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민으로부터 시작하여 2 단계에서 제조되었다. 수율 47%. Mp 189-191 ℃. TLC R f 0.27 (EtOAc). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.22-8.15 (m, 1H), 8.12 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.84-7.70 (m, 3H), 7.47 (ddd, J = 8.2, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.24-7.05 (m, 9H), 4.10-3.87 (m, 2H), 3.58 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 3.29-3.16 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 13.7, 8.9 Hz, 1H). C29H24N6 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 457.2135 관찰됨: 457.2135. HPLC: 99% (t R = 7.14 분).
mmmmmm. 2-(이미다조[1,2-A]피리미딘-6-일)-4-(4-페닐-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)퀴나졸린 (143)의 합성
이러한 화합물은 화합물 120에 대해 설명된 바와 동일한 절차에 따라서, 2-클로로-4-(페닐-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)퀴나졸린 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민으로부터 시작하여 2 단계에서 제조되었다. 수율 56%. Mp 104-106 ℃. TLC R f 0.26 (EtOAc). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.85 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 9.50 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.89-7.70 (m, 4H), 7.50-7.16 (m, 10H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.22-5.13 (m, 1H), 4.66 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 5.6 Hz, 2H). C29H22N6 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 455.1978 관찰됨: 455.1981. HPLC: 93% (t R = 7.46 분).
nnnnnn. N-(2-(이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-일)-2,2-디페닐아세트아미드 (144)의 합성
이러한 화합물은 화합물 117의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(퀴나졸린-4-일)-2,2-디페닐아세트아미드 및 (이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 29%. Mp 218-220 ℃. TLC R f 0.2 (EtOAc). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.31 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.28-8.13 (m, 3H), 7.98 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.72-7.50 (m, 3H), 7.49-7.25 (m, 10H), 5.78 (s, 1H). C29H21N5O + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 456.1818 관찰됨: 456.1827. HPLC: 97% (t R = 6.76 분).
oooooo. 2-(벤조[D]티아졸-5-일)-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (145)의 합성
이러한 화합물은 화합물 117의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]티아졸로부터 제조되었다. 수율 51%. Mp 224-226 ℃. TLC R f 0.29 (EtOAc). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.48 (s, 1H), 9.24-9.18 (m, 1H), 8.68 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.49 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.33-8.25 (m, 1H), 8.19-8.12 (m, 1H), 7.83-7.72 (m, 2H), 7.45-7.15 (m, 11H), 4.82 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 2H). C29H22N4S + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 459.1637 관찰됨: 459.1640. HPLC: 93% (t R = 6.71 분).
pppppp. (S)-tert-부틸 (2-((2-(이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-일)아미노)-1-페닐에틸)카바메이트 (146)의 합성
이러한 화합물은 화합물 117의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, (S)-tert-부틸 (2-클로로퀴나졸린-4-일)아미노)-1-페닐에틸)카바메이트 및 (이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 60%. Mp 252-254 ℃. TLC R f 0.2 (CH2Cl2-EtOAc, 7:3). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.72 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.31 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.17-8.08 (m, 2H), 7.82-7.72 (m, 2H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.33-7.17 (m, 3H), 5.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.85 (s, 1H), 1.36 (s, 9H). C28H28N6O2 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 481.2346 관찰됨: 481.2342. HPLC: 100% (t R = 6.26 분).
qqqqqq. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(이미다조[1,2-A]피리딘-8-일)퀴나졸린-4-아민 (147)의 합성
이러한 화합물은 화합물 120에 대해 설명된 동일한 절차를 이용하여 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 (2-아미노피리딘-3-일)보론산으로부터 시작하여 2 단계에서 제조되었다. 수율 65%. Mp 182-184 ℃. TLC R f 0.4 (CH2Cl2-EtOAc, 7-3). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.1 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 7 Hz, 1H), 8.96 (m, 1H), 8.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.33-8.20 (m, 3H), 7.89 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 4H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 7.22-7.13 (m, 2H), 4.72 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 7.7, 5.5 Hz, 2H). C30H26N4O + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 459.2179 관찰됨: 459.2178. HPLC: 100% (t R = 6.63 분).
rrrrrr. N-(1-벤즈히드릴아제티딘-3-일)-2-(이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (148)의 합성
이러한 화합물은 화합물 117의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, N-(1-벤즈히드릴아제티딘-3-일)-2-클로로퀴나졸린-4-아민 및 (이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 63%. Mp 67-69 ℃. TLC R f 0.4 (EtOAc). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.56 (dd, J = 1.7, 1.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.40-8.32 (m, 1H), 8.28-8.16 (m, 2H), 7.85-7.72 (m, 2H), 7.73-7.57 (m, 2H), 7.59-7.14 (m, 11H), 5.03 (h, J = 6.7 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.71 (dd, J = 8.0, 6.6 Hz, 2H), 3.17 (dd, J = 8.0, 6.6 Hz, 2H). C31 H26N6 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 483.2291 관찰됨: 483.2294.
ssssss. (S)-N-(2-((2-(이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-일)아미노)-1-페닐에틸)아세트아미드 (149)의 합성
이러한 화합물은 화합물 117의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, (S)-N-(2-((2-클로로퀴나졸린-4-일)아미노)-1-페닐에틸)아세트아미드 및 (이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 63%. Mp 99-101 ℃. TLC R f 0.26 (CH2Cl2-MeOH, 9:1). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.80 (m, 1H), 8.46-8.42 (m, 2H), 8.30-8.27 (m, 2H), 8.14-8.12 (m, 2H), 7.77-7.76 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 4.02-3.84 (m, 2H), 1.93 (s, 3H). C25H22N6O + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 423.19279 관찰됨: 423.1931. HPLC: 100% (t R = 5.55 분).
tttttt. (S)-N-(2-((2-(이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-일)아미노)-1-페닐에틸)벤즈아미드 (150)의 합성
이러한 화합물은 화합물 117의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, (S)-N-(1-페닐-2-(퀴나졸린-4-일아미노)에틸)벤즈아미드 및 (이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 63%. Mp 97-99 ℃; TLC R f 0.4 (CH2Cl2-MeOH, 9:1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.78 (s 1H), 8.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.57 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 1H), 8.21-8.10 (m, 2H), 7.93-7.85 (m, 2H), 7.83-7.73 (m, 2H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.57-7.29 (m, 9H), 7.29-7.20 (m, 1H), 5.88 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 4.14-3.98 (m, 2H). C30H24N6O + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 485.2086 관찰됨: 485.2084. HPLC: 100% (t R = 5.55 분).
uuuuuu. 2-(7-메틸이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)-N-(2-페닐-2-(피리딘-4-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (151)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2-페닐-2-(피리딘-4-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 및 (7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 33%. Mp 102-104 ℃. TLC Rf 0.38 (CHCl3-MeOH, 92.5:7.5). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.09 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.52-8.42 (m, 3H), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.84-7.68 (m, 2H), 7.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.39 (dt, J = 6.1, 1.7 Hz, 4H), 7.32 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 3H), 7.28-7.17 (m, 1H), 4.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 14.9, 7.9 Hz, 2H), 1.42-0.93 (m, 2H). C29H24N6 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 457.2135, 관찰됨: 457.2138. HPLC: 100% (t R = 5.0 분).
vvvvvv. 2-((2-(7-메틸이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-일)아미노)-1,1-디페닐에탄올 (152)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-((2-클로로퀴나졸린-4-일)아미노)-1,1-디페닐에탄올 및 (7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 43%. Mp 164-180 ℃; TLC R f 0.33 (CHCl3-MeOH, 92.5:7.5), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.92 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.87-7.74 (m, 2H), 7.62-7.53 (m, 6H), 7.29 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 4H), 7.19 (td, J = 7.2, 1.5 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.84 (dd, J = 4.7, 2.3 Hz, 3H), 2.61 (s, 3H). C30H25N5O + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 472.2132, 관찰됨: 472.2131. HPLC: 97% (t R = 5.9 분).
wwwwww. 1-(2-((2-(이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-일)아미노)-1-(4-메톡시페닐)에틸)시클로헥산올 (153)의 합성
이러한 화합물은 화합물 117의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 1-(2-((2-클로로퀴나졸린-4-일)아미노)-1-(4-메톡시페닐)에틸)시클로헥산올 및 (이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 52%. Mp 247-249 ℃. TLC R f 0.45 (CH2Cl2-MeOH, 9:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.49 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 9.4, 1.4 Hz, 1H), 8.12 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.74-7.62 (m, 4H), 7.40 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.79-1.12 (m, 10H). C30H31N5O2 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 494.2550 관찰됨: 494.25519. HPLC: 100% (t R = 6.48 분).
xxxxxx. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(1-(메틸술포닐)-1H-인돌-5-일)퀴나졸린-4-아민 (154)의 합성
DMSO에서 N-(2,2-디페닐에틸)-2-(1H-인돌-5-일)퀴나졸린-4-아민 및 메탄술포닐 염화물 (1.2 eq.)의 혼합물은 40 ℃에서 8 시간 동안 마이크로파 하에 가열되었다. 미가공 산물의 정제는 표제 화합물을 산출하였다. 수율 28%. Mp 144-146 ℃. TLC R f 0.4 (CH2Cl2-EtOAc, 8:2). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 8.45 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99-7.90 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 5.9, 1.5 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.47-7.38 (m, 5H), 7.37-7.16 (m, 6H), 6.94 (dd, J = 3.7, 0.8 Hz, 1H), 4.81 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 7.5, 5.4 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.39-3.23 (m, 3H), 1.24 (s, 1H). C31H26N4O2S + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 519.1849 관찰됨: 519.1850. HPLC: 91% (t R = 6.9 분).
yyyyyy. 2-(이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)-N-(2-(피리딘-3-일)-2-(1H-피롤-2-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (155)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2-(피리딘-3-일)-2-(1H-피롤-2-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 및 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일보론산으로부터 제조되었다. 수율 18%. Mp 121-124 ℃. TLC R f 0.22 (CHCl3-MeOH, 92.5:7.5). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.77 (s, 1H), 9.52 (dt, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.55-8.45 (m, 2H), 8.33 (ddd, J = 4.7, 1.7, 0.6 Hz, 1H), 8.27 (ddd, J = 9.4, 1.7, 0.6 Hz, 1H), 8.19-8.11 (m, 1H), 8.09 (dt, J = 1.3, 0.7 Hz, 2H), 7.81-7.67 (m, 3H), 7.65 (ddt, J = 5.5, 4.2, 0.8 Hz, 2H), 7.50-7.41 (m, 1H), 7.30-7.21 (m, 1H), 6.68 (tdd, J = 2.5, 1.6, 0.6 Hz, 1H), 6.37-6.06 (m, 1H), 4.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.54-3.96 (m, 2H). C26H21N7 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 432.1931, 관찰됨: 432.1922. HPLC: 100% (t R = 5.1 분).
zzzzzz. 2-(7-메틸이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)-N-(2-(피리딘-3-일)-2-(1H-피롤-2-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (156)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2-(피리딘-3-일)-2-(1H-피롤-2-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 및 (7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 31%. Mp 121-125 ℃. TLC R f 0.20 (CHCl3-MeOH, 92.5:7.5). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.71 (s, 1H), 9.06 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 8.35 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 1.3, 0.7 Hz, 1H), 7.83-7.69 (m, 2H), 7.65-7.40 (m, 6H), 7.25 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.04-5.92 (m, 1H), 4.69 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 2.66 (d, J = 0.9 Hz, 3H). C27H23N7 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z:446.2087, 관찰됨: 446.2083. HPLC: 97% (t R = 4.7 분).
aaaaaaa. N-(2,2-디(피리딘-4-일)에틸)-2-(7-메틸이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (157)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디(피리딘-4-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 및 (7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 18%. Mp 170-175 ℃. TLC R f 0.16 (CHCl3-MeOH, 92.5:7.5). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.10 (s, 1H), 8.55-8.46 (m, 6H), 8.31 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.17-8.12 (m, 1H), 8.00-7.94 (m, 1H), 7.84-7.69 (m, 2H), 7.57 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.3, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.70 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.33-4.23 (m, 2H), 3.33 (s, 1H), 2.65 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.23 (s, 1H). C28H23N7 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z:458.2087, 관찰됨: 458.2092. HPLC: 100% (t R = 2.2 분).
bbbbbbb. N-(2,2-디(피리딘-4-일)에틸)-2-(이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (158)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디(피리딘-4-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 및 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일보론산으로부터 제조되었다. 수율 54%. Mp 192-196 ℃. TLC R f 0.33 (CHCl3-MeOH, 92.5:7.5). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.80-10.64 (m, 1H), 9.07 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.46 (t, J = 4.1 Hz, 2H), 8.36 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.20-8.11 (m, 1H), 8.01-7.94 (m, 1H), 7.81-7.71 (m, 2H), 7.63 (dt, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 6.65 (td, J = 2.7, 1.5 Hz, 1H), 6.10 (dq, J = 2.9, 1.6 Hz, 1H), 5.99 (q, J = 2.7 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.19 (tp, J = 11.8, 6.1 Hz, 2H). C27H21N7 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z:444.1937, 관찰됨: 444.1927. HPLC: 100% (t R = 4.5 분).
ccccccc. 2-(이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)-N-(2-(피리딘-2-일)-2-(1H-피롤-2-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (159)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2-(피리딘-2-일)-2-(1H-피롤-2-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 및 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일보론산으로부터 제조되었다. 수율 56%. Mp 235-237 ℃. TLC R f 0.33 (CHCl3-MeOH, 92.5:7.5), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.71 (s, 1H), 9.06 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 8.35 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 1.3, 0.7 Hz, 1H), 7.83-7.69 (m, 2H), 7.65-7.40 (m, 4H), 7.25 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.04-5.92 (m, 1H), 4.69 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 2.66 (d, J = 0.9 Hz, 3H). C26H21N7 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z:432.1931, 관찰됨: 432.1938. HPLC: 100% (t R = 5.4 분).
ddddddd. 2-(7-메틸이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)-N-페네틸퀴나졸린-4-아민 (160)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-페네틸퀴나졸린-4-아민 및 (7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 32%. Mp 192-196 ℃. TLC R f 0.36 (CHCl3-MeOH, 92.5:7.5). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.06 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.26 (ddd, J = 8.3, 1.4, 0.7 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 1.4, 0.7 Hz, 1H), 7.85-7.70 (m, 2H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.45 (q, J = 1.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 7.25-7.15 (m, 1H), 3.85 (ddd, J = 8.8, 7.5, 5.8 Hz, 2H), 3.07-2.97 (m, 2H), 2.67 (d, J = 1.0 Hz, 3H). C24H21N5 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 380.1869, 관찰됨: 380.1888. HPLC: 100% (t R = 5.4 분).
eeeeeee. 2-(이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)-N-페네틸퀴나졸린-4-아민 (161)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-페네틸퀴나졸린-4-아민 및 (이미다조[1,2-a]피리딘-6-일보론산으로부터 제조되었다. 수율 34%. Mp 246-247 ℃. TLC R f 0.46 (CHCl3-MeOH, 92.5:7.5). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.54 (dd, J = 1.8, 1.0 Hz, 1H), 8.48 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.31-8.22 (m, 2H), 8.16 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.83-7.71 (m, 2H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.49 (ddd, J = 8.2, 6.2, 2.0 Hz, 1H), 7.39-7.26 (m, 4H), 7.25-7.16 (m, 1H), 4.16-3.70 (m, 2H), 3.09 (t, J = 7.4 Hz, 2H). C23H19N5 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z:366.1713, 관찰됨: 366.1710. HPLC: 100% (t R = 5.8 분).
fffffff. (S)-2-(7-메틸이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)-N-(2-페닐-2-(1H-피롤-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (162)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, (S)-2-클로로-N-(2-페닐-2-(1H-피롤-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 및 (7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 22%. Mp 196-198 ℃. TLC R f 0.58 (CHCl3-MeOH, 90:10), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.13 (s, 1H), 8.60-8.50 (m, 1H), 8.24-8.11 (m, 1H), 7.99-7.92 (m, 1H), 7.84-7.72 (m, 2H), 7.57 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J = 8.2, 6.5, 1.8 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.39-7.24 (m, 5H), 6.98 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 6.02 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 5.79 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.68 (d, J = 1.1 Hz, 3H). C28H24N6 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 445.2135, 관찰됨: 445.2144. HPLC: 97% (t R = 6.1 분).
ggggggg. 2-(6,7-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (163)의 합성
에탄올 (5 mL)에서 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (0.125 g, 0.347 mmol) 및 4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (0.042 g, 0.347 mmol)의 용액은 하룻밤 동안 환류되었다. 상기 용매는 감압 하에 제거되고, 그리고 잔류물은 CHCl3-MeOH (95:5)를 이용하여 실리카 겔의 칼럼 위에서 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 수율 22%. Mp 166-168 ℃. TLC R f 0.58 (CHCl3-MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.43 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.16-7.66 (m, 2H), 7.61-6.82 (m, 13H), 6.59 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 5.86 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 4.95-4.46 (m, 3H), 4.31-3.91 (m, 4H), 2.70 (t, J = 5.8 Hz, 2H). C29H27N5 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z:446.2339, 관찰됨: 446.2339. HPLC: 98% (t R = 6.2 분).
hhhhhhh. N-(2,2-디페닐프로필)-2-(이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (164)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐프로필)퀴나졸린-4-아민 및 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일보론산으로부터 제조되었다. 수율 24%. Mp 107-109 ℃. TLC R f 0.58 (CHCl3-MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.49 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.33-8.18 (m, 2H), 8.17-8.02 (m, 2H), 7.81-7.67 (m, 2H), 7.67-7.51 (m, 2H), 7.43 (ddd, J = 8.2, 6.3, 2.0 Hz, 1H), 7.30-7.19 (m, 4H), 7.18-7.10 (m, 1H), 4.16 (dt, J = 13.3, 5.6 Hz, 1H), 3.97 (ddd, J = 13.2, 8.4, 6.0 Hz, 1H), 3.17-2.90 (m, 1H), 2.08 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.7 Hz, 3H). C30H25N5 + H+ [M + H]+에 대한 계산된 HRMS m/z 456.2183, 관찰됨: 456.2182. HPLC: 99% (t R = 6.7 분).
iiiiiii. N-(1,2-디페닐에틸)-2-(이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (165)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(1,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일보론산으로부터 제조되었다. 수율 42%. Mp 203-204 ℃. TLC R f 0.56 (CHCl3-MeOH, 90:10), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.44 (dd, J = 1.7, 1.0 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.50-8.37 (m, 1H), 8.25-8.11 (m, 2H), 7.85-7.46 (m, 8H), 7.45-7.03 (m, 7H), 5.89 (ddd, J = 9.8, 7.8, 5.4 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 13.9, 9.9 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 13.9, 5.5 Hz, 1H). C29H23N5 + H+ [M + H]+에 대한 계산된 HRMS m/z 442.2026, 관찰됨: 442.2028. HPLC: 99% (t R = 6.4 분).
jjjjjjj. N-(1,3-디페닐프로필)-2-(이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (166)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(1,3-디페닐프로필)퀴나졸린-4-아민 및 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일보론산으로부터 제조되었다. 수율 55%. Mp 190-192 ℃. TLC R f 0.60 (CHCl3-MeOH, 90:10), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.40 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.58-8.48 (m, 1H), 8.21-8.08 (m, 2H), 7.85-7.72 (m, 2H), 7.67-7.50 (m, 5H), 7.44-7.12 (m, 8H), 5.67 (ddd, J = 9.6, 8.2, 5.7 Hz, 1H), 2.86 (ddd, J = 14.5, 9.8, 5.2 Hz, 1H), 2.68 (ddd, J = 13.8, 9.5, 6.3 Hz, 1H), 2.44 (dp, J = 14.6, 5.3, 4.7 Hz, 1H), 2.30-2.16 (m, 1H). C30H25N5 + H+ [M + H]+에 대한 계산된 HRMS m/z 456.2182, 관찰됨: 456.2179.. HPLC: 100% (t R = 6.6 분).
kkkkkkk. N-(1,3-디페닐프로필)-2-(7-메틸이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (167)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(1,3-디페닐프로필)퀴나졸린-4-아민 및 (7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 38%. Mp 119-120 ℃. TLC R f 0.49 (CHCl3-MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.83 (s, 1H), 8.69-8.48 (m, 2H), 8.38-8.24 (m, 1H), 7.92 (dd, J = 1.3, 0.7 Hz, 1H), 7.87-7.68 (m, 2H), 7.64-7.52 (m, 2H), 7.50-7.07 (m, 12H), 5.48 (ddd, J = 9.1, 6.9, 5.0 Hz, 1H), 2.82 (ddd, J = 14.4, 9.4, 5.1 Hz, 1H), 2.76-2.59 (m, 1H), 2.47-2.42 (m, 3H). C31H27N5 + H+ [M + H]+에 대한 계산된 HRMS m/z 470.2339, 관찰됨: 470.2339. HPLC: 95% (t R = 6.6 분).
lllllll. 2-(이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)-N-(3-메틸-2-페닐부틸)퀴나졸린-4-아민 (168)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(3-메틸-2-페닐부틸)퀴나졸린-4-아민 및 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일보론산으로부터 제조되었다. 수율 67%. Mp 195-196 ℃; TLC R f 0.59 (CHCl3-MeOH, 90:10), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.49 (dd, J = 1.8, 1.0 Hz, 1H), 8.36-8.20 (m, 2H), 8.16-8.07 (m, 2H), 7.79-7.50 (m, 4H), 7.43 (ddd, J = 8.3, 6.2, 2.0 Hz, 1H), 7.31-7.20 (m, 4H), 7.21-7.10 (m, 1H), 4.16 (dt, J = 13.3, 5.6 Hz, 1H), 3.97 (ddd, J = 13.2, 8.4, 6.0 Hz, 1H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.07 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 1.07 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.7 Hz, 3H). C26H25N5 + H+ [M + H]+에 대한 계산된 HRMS m/z 408.2182, 관찰됨: 408.2178. HPLC: 98% (t R = 6.4 분).
mmmmmmm. N-(3-메틸-2-페닐부틸)-2-(7-메틸이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (169)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(3-메틸-2-페닐부틸)퀴나졸린-4-아민 및 (7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 25%. Mp 115-118 ℃. TLC R f 0.62 (CHCl3-MeOH, 90:10), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.02 (s, 1H), 8.31 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.21-8.07 (m, 2H), 7.97 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.79-7.65 (m, 2H), 7.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.49-7.39 (m, 2H), 7.33-7.10 (m, 4H), 4.06 (dt, J = 11.7, 5.7 Hz, 1H), 3.86 (ddd, J = 13.8, 8.7, 6.2 Hz, 1H), 3.03 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.71-2.62 (m, 3H), 2.03 (dt, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.7 Hz, 3H). C27H27N5 + H+ [M + H]+에 대한 계산된 HRMS m/z 422.2339, 관찰됨: 422.2334 . HPLC: 98% (t R = 6.2 분).
nnnnnnn. (1R,2S)-N,N-디에틸-2-(((2-(이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-일)아미노)메틸)-1-페닐시클로프로판카르복스아미드 (170)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, (1R)-2-(((2-클로로퀴나졸린-4-일)아미노)메틸)-N,N-디에틸-1-페닐시클로프로판카르복스아미드 및 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일보론산으로부터 제조되었다. 수율 28%. Mp 221-223 ℃. TLC R f 0.52 (CHCl3-MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.64 (dd, J = 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.61 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.34-8.18 (m, 2H), 8.13 (dd, J = 1.3, 0.7 Hz, 1H), 7.85-7.72 (m, 2H), 7.72-7.59 (m, 1H), 7.53 (ddd, J = 8.2, 6.2, 1.9 Hz, 1H), 7.39-7.18 (m, 5H), 3.89-3.45 (m, 4H), 3.36-3.06 (m, 3H), 2.37 (td, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 1.71 (dd, J = 6.3, 4.6 Hz, 1H), 1.09-0.92 (m, 4H), 0.56 (q, J = 6.7 Hz, 3H). C30H30N6O + H+ [M + H]+에 대한 계산된 HRMS m/z 491.2553, 관찰됨: 491.2554. HPLC: 96% (t R = 6.3 분).
ooooooo. (1R,2S)-N,N-디에틸-2-(((2-(7-메틸이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-일)아미노)메틸)-1-페닐시클로프로판카르복스아미드 (171)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, (1R)-2-(((2-클로로퀴나졸린-4-일)아미노)메틸)-N,N-디에틸-1-페닐시클로프로판카르복스아미드 및 (7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 14%. Mp 225-228 ℃. TLC R f 0.52 (CHCl3-MeOH, 90:10), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.14 (s, 1H), 8.55 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.29-8.22 (m, 1H), 7.99 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.85-7.72 (m, 2H), 7.60-7.49 (m, 2H), 7.44 (q, J = 1.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 2H), 7.23 (dt, J = 7.6, 1.9 Hz, 3H), 3.88 (dt, J = 13.8, 5.5 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 14.3, 7.1 Hz, 1H), 3.45 (tt, J = 13.3, 6.3 Hz, 2H), 3.10 (dq, J = 14.6, 7.1 Hz, 2H), 2.69 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 1.11-0.87 (m, 4H), 0.53 (t, J = 7.0 Hz, 3H). C31H32N6O + H+ [M + H]+에 대한 계산된 HRMS m/z 505.2710, 관찰됨: 505.2711 . HPLC: 99% (t R = 6.2 분).
ppppppp. N-(1,2-디페닐에틸)-2-(7-메틸이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (172)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(1,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 (7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 21%. Mp 87-89 ℃. TLC R f 0.60 (CHCl3-MeOH, 90:10), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.82 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.53-8.41 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.61-7.48 (m, 5H), 7.44-7.28 (m, 5H), 7.21 (dd, J = 8.2, 6.8 Hz, 3H), 7.14-7.05 (m, 1H), 5.93-5.49 (m, 1H), 2.42 (d, J = 1.0 Hz, 3H). C30H25N5 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 456.2182, 관찰됨: 456.2180. HPLC: 99% (t R = 6.3 분).
qqqqqqq. N-(2,2-디(피리딘-4-일)에틸)-2-(1H-인돌-5-일)퀴나졸린-4-아민 (173)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디(피리딘-4-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 및 (1H-인돌-5-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 37%. Mp 201-202 ℃. TLC R f 0.32 (CHCl3-MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (q, J = 1.0 Hz, 1H), 8.63 (dt, J = 4.4, 1.3 Hz, 4H), 8.49 (dt, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.99-7.89 (m, 1H), 7.72 (ddt, J = 8.3, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.55-7.47 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 1H), 7.31-7.23 (m, 4H), 6.66 (ddt, J = 3.1, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 5.64 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.45-5.15 (m, 1H), 4.77 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.60-4.27 (m, 2H). C28H22N6 + H+ [M + H]+에 대한 계산된 HRMS m/z 443.1978, 관찰됨: 443.1968. HPLC: 100% (t R = 5.1 분).
rrrrrrr. N-(2,2-디(피리딘-4-일)에틸)-2-(6,7-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)퀴나졸린-4-아민 (174)의 합성
에탄올 (5 mL)에서 2-클로로-N-(2,2-디(피리딘-4-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (0.178 g, 0.499 mmol) 및 4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (0. 061 g, 0.499 mmol)의 혼합물은 하룻밤 동안 환류되었다. 반응 혼합물은 냉각되고, 그리고 획득된 고체 물질은 여과되고, 물로 세척되었다. 미가공 산물은 에탄올로부터 재결정화되어 순수한 산물이 획득되었다. 수율 44%. Mp 224-226 ℃. TLC R f 0.16 (CHCl3-MeOH, 90:10), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.42 (s, 1H), 8.54-8.46 (m, 4H), 8.14 (s, 1H), 7.86-7.79 (m, 1H), 7.51-7.34 (m, 5H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03-6.94 (m, 1H), 6.58 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 5.84 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 12.2 Hz, 3H), 4.20-4.07 (m, 4H), 2.68 (dd, J = 6.4, 4.7 Hz, 2H). C27H25N7 + H+ [M + H]+에 대한 계산된 HRMS m/z 448.22442, 관찰됨: 448.2238. HPLC: 97% (t R = 4.6 분).
sssssss. 2-(이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)-N-(2-페녹시-2-페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (175)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2-페녹시-2-페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일보론산으로부터 제조되었다. 수율 60%. Mp 286-288 ℃. TLC R f 0.59 (CHCl3-MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.51 (dd, J = 1.7, 1.0 Hz, 1H), 8.74 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.28 (ddd, J = 11.2, 8.8, 1.3 Hz, 2H), 8.07 (dd, J = 1.3, 0.7 Hz, 1H), 7.84-7.72 (m, 2H), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.50 (ddd, J = 8.2, 6.1, 2.1 Hz, 1H), 7.44-7.34 (m, 2H), 7.32-7.23 (m, 1H), 7.20-7.09 (m, 2H), 6.96-6.88 (m, 2H), 6.83 (tt, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 7.7, 4.5 Hz, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.06 (ddd, J = 13.4, 7.8, 5.4 Hz, 1H). C29H23N5 O + H+ [M + H]+에 대한 계산된 HRMS m/z 458.1975, 관찰됨: 458.1968. HPLC: 99% (t R = 6.5 분).
ttttttt. N-(2,2-디(피리딘-4-일)에틸)-2-(이미다조[1,2-A]피리미딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (176)의 합성.
i. 단계 1
2-클로로-N-(2,2-디(피리딘-4-일)에틸)퀴나졸린-4-아민은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민과 반응되어 2-(2-아미노피리미딘-5-일)-N-(2,2-디(피리딘-4-일)에틸)퀴나졸린-4-아민이 획득되었다. 수율 46%. TLC R f 0.45 (CHCl3-MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.78 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.13 (ddd, J = 8.6, 1.3, 0.6 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 8.3, 1.3, 0.6 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.36-7.24 (m, 8H), 7.22-7.15 (m, 3H), 4.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 7.8, 5.4 Hz, 2H). C24H20N8 + H+ [M + H]+에 대한 계산된 HRMS m/z 421.1883, 관찰됨: 421.1873. HPLC: 100% (t R = 4.0 분).
ii. 단계 2
에탄올 (3 mL)에서 상기 중간물질 (0.05 g, 0.119 mmol) 및 2-클로로아세트알데히드 (0.056 g, 0.357 mmol)의 용액은 하룻밤 동안 환류되었다. 반응 혼합물은 냉각되고 감압 하에 농축되었다. 획득된 잔류물은 CHCl3-MeOH, 90:10을 이용하여 실리카 겔의 칼럼 위에서 정제되었다. 수율 47%. Mp 256-258 ℃. TLC R f 0.16 (CHCl3 MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.83 (dd, J = 2.4, 0.5 Hz, 1H), 9.50 (dd, J = 2.4, 0.4 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.54-8.41 (m, 5H), 8.23-8.03 (m, 2H), 7.84-7.71 (m, 2H), 7.54-7.39 (m, 5H), 4.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.41 (dd, = 7.6, 5.5 Hz, 2H). C26H20N8 + H+ [M + H]+에 대한 계산된 HRMS m/z 445.1883, 관찰됨: 445.1885. HPLC: 100% (t R = 6.5 분).
uuuuuuu. 2-(7-메틸이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)-N-(2-페녹시-2-페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (177)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2-페녹시-2-페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 (7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 15%. Mp 243-246 ℃. TLC R f 0.38 (CHCl3-MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.08 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.71 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.34-8.26 (m, 1H), 7.95 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.85-7.72 (m, 2H), 7.59-7.43 (m, 5H), 7.40-7.23 (m, 3H), 7.17-7.07 (m, 2H), 6.95-6.86 (m, 2H), 6.81 (tt, J = 7.3, 1.0 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 7.1, 5.3 Hz, 1H), 4.12-3.96 (m, 2H), 2.67 (d, J = 1.1 Hz, 3H). C30H25N5O + H+ [M + H]+에 대한 계산된 HRMS m/z 472.2131, 관찰됨: 472.2126. HPLC: 100% (t R = 4.6 분).
vvvvvvv. N-(2,2-디페닐프로필)-2-(7-메틸이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (178)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐프로필)퀴나졸린-4-아민 및 (7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 33%. Mp 275-277 ℃. TLC R f 0.42 (CHCl3-MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.90 (s, 1H), 8.43-8.38 (m, 1H), 8.21-8.11 (m, 1H), 8.04-7.97 (m, 1H), 7.80-7.67 (m, 2H), 7.64 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.50-7.39 (m, 3H), 7.35-7.19 (m, 6H), 7.18-7.10 (m, 2H), 4.45 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.61 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.82 (s, 3H). C31H27N5 + H+ [M + H]+에 대한 계산된 HRMS m/z 470.2339, 관찰됨: 470.2336. HPLC: 100% (t R = 6.5 분).
wwwwwww. N-(2-시클로프로필-2-페닐에틸)-2-(7-메틸이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (179)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2-시클로프로필-2-페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 (7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 31%. Mp 236-238 ℃; TLC Rf 0.57 (CHCl3-MeOH, 85:15), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.02 (s, 1H), 8.36 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.83-7.68 (m, 2H), 7.59-7.42 (m, 4H), 7.38-7.23 (m, 5H), 7.22-7.13 (m, 1H), 4.06-3.87 (m, 2H), 2.66 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.20-1.07 (m, 1H), 0.56 (td, J = 8.3, 4.1 Hz, 1H), 0.29 (dtd, J = 23.1, 9.8, 9.1, 4.5 Hz, 2H). C27H25N65+ H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 420.21827, 관찰됨: 420.21922. HPLC: 97.33% (t R = 5.9 분).
xxxxxxx. 2-(7-메틸이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)-N-(2-(피리딘-3-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (180)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, (7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)보론산 및 2-클로로-N-(2-(피리딘-4-일)에틸)퀴나졸린-4-아민으로부터 제조되었다. 수율 48%. Mp 241-244 ℃. TLC R f 0.25 (CHCl3-MeOH, 90:10), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.06-9.01 (m, 1H), 8.53-8.45 (m, 2H), 8.43-8.37 (m, 1H), 8.27-8.22 (m, 1H), 8.00 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.83-7.72 (m, 2H), 7.71-7.65 (m, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.44 (q, J = 0.9 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 7.8, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 3.93-3.85 (m, 2H), 3.05 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 1.1 Hz, 3H). C23H20N6 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 381.18222, 관찰됨: 381.18190. HPLC: 100% (t R = 1.99 분).
yyyyyyy. 2-(7-메틸이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)-N-(2-(피리딘-4-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (181)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2-(피리딘-4-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 및 (7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 43%. Mp 234-236 ℃. TLC R f 0.25 (CHCl3-MeOH, 85:15). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.08-9.02 (m, 1H), 8.47-8.43 (m, 2H), 8.27-8.21 (m, 1H), 8.01 (p, J = 1.0 Hz, 1H), 7.83-7.72 (m, 3H), 7.55 (q, J = 1.0 Hz, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.31 (ddd, J = 4.5, 1.8, 0.8 Hz, 2H), 3.90 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.66 (q, J = 1.0 Hz, 3H). C23H20N6 + H+ [M + H]+에 대한 계산된 HRMS m/z, 381.18222, 관찰됨: 381.18247. HPLC: 100% (t R = 2.754 분).
zzzzzzz. N-(2-벤질-3-페닐프로필)-2-(7-메틸이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (182)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, N-(2-벤질-3-페닐프로필)-2-클로로퀴나졸린-4-아민 및 (7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 37%. Mp 181-184 ℃. TLC R f 0.64 (CHCl3-MeOH, 85:15), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.91 (s, 1H), 8.30-8.20 (m, 2H), 7.97 (dd, J = 1.3, 0.7 Hz, 1H), 7.82-7.67 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 1.2, 0.6 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J = 8.3, 6.7, 1.4 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.22-7.13 (m, 8H), 7.10 (ddd, J = 8.7, 5.6, 2.4 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.40 (s, 1H), 3.26-3.24 (m, 2H), 2.75-2.64 (m, 2H), 2.64-2.55 (m, 2H), 2.45 (s, 1H). C32H29N5 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 484.24957, 관찰됨: 484.24958. HPLC: 97.3% (t R = 6.406 분).
aaaaaaaa. (7-메틸이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)-N-(2-(피리딘-2-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (183)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2-(피리딘-2-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 및 (7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 47%. Mp 224-228 ℃. TLC R f 0.43 (CHCl3-MeOH, 85:15). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.08 (s, 1H), 8.55-8.45 (m, 2H), 8.28-8.20 (m, 1H), 8.00 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.85-7.64 (m, 3H), 7.57-7.47 (m, 2H), 7.44 (q, J = 0.9 Hz, 1H), 7.31 (dt, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 4.05-3.93 (m, 2H), 3.18 (dd, J = 8.1, 6.6 Hz, 2H), 2.67 (d, J = 1.1 Hz, 3H). C23H20N6 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 381.18222, 관찰됨: 381.18292. HPLC: 100% (t R =2.754 분).
bbbbbbbb. 2-(7-메틸이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)-N-(2-페닐프로필)퀴나졸린-4-아민 (184)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2-페닐프로필)퀴나졸린-4-아민 및 (7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 51%. Mp 208-212 ℃. TLC R f 0.57 (CHCl3-MeOH, 85:15), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.07-8.99 (m, 1H), 8.42 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.25 (ddd, J = 8.5, 1.3, 0.6 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 1.3, 0.7 Hz, 1H), 7.82-7.69 (m, 2H), 7.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J = 8.2, 6.7, 1.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.35-7.25 (m, 5H), 7.22-7.13 (m, 1H), 3.91-3.81 (m, 1H), 3.69 (ddd, J = 13.2, 7.9, 5.5 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 3H). C25H23N5 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 394.2062, 관찰됨: 394.2038. HPLC: 100% (t R = 5.684 분).
cccccccc. 2-(7-메틸이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)-N-(2-(피리딘-4-일)-2-(1H-피롤-2-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (185)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2-(피리딘-4-일)-2-(1H-피롤-2-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 및 (7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 21%. Mp 214-216 ℃. TLC R f 0.23 (CHCl3-MeOH, 85:15). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.72 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.53-8.35 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.20-8.07 (m, 1H), 7.97 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.83-7.69 (m, 2H), 7.59-7.38 (m, 3H), 7.28-7.19 (m, 2H), 6.65 (td, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 6.10 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 5.98 (p, J = 2.8 Hz, 1H), 4.71-4.57 (m, 1H), 4.15 (qq, J = 13.7, 6.3 Hz, 2H), 2.69-2.60 (m, 3H). C27H23N7 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 446.20877, 관찰됨: 446.20824. HPLC: 100% (t R = 4.639 분).
dddddddd. (2-((2-(7-메틸이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-일)아미노)-1-페닐에탄올 (186)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-((2-클로로퀴나졸린-4-일)아미노)-1-페닐에탄올 및 (7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 23%. Mp 221-224 ℃. TLC R f 0.46 (CHCl3-MeOH, 85:15). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.04 (s, 1H), 8.51 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.84-7.71 (m, 2H), 7.58-7.38 (m, 5H), 7.37-7.19 (m, 3H), 5.62 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.01 (dt, J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 3.96-3.85 (m, 1H), 3.61 (ddd, J = 13.3, 8.2, 5.2 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 1.1 Hz, 3H). C24H21N5O + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 396.18189, 관찰됨: 396.18235. HPLC: 100% (t R = 5.08 분).
eeeeeeee. N-(2-메톡시-2-페닐에틸)-2-(7-메틸이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (187)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2-메톡시-2-페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 및 (7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 25%. Mp 215-218 ℃. TLC R f 0.61 (CHCl3-MeOH, 85:15. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.05 (s, 1H), 8.57 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.36-8.27 (m, 1H), 8.02-7.94 (m, 1H), 7.83-7.70 (m, 2H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.37 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 7.35-7.25 (m, 1H), 4.64 (dd, J = 8.0, 4.4 Hz, 1H), 3.87 (dt, J = 13.5, 5.1 Hz, 1H), 3.76 (ddd, J = 13.6, 8.1, 5.4 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.66 (d, J = 1.0 Hz, 3H). C25H23N5O + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 410.19754, 관찰됨: 410.19757. HPLC: 99.08% (t R = 5.6 분).
ffffffff. 2-(7-메틸이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)-N-(2-페닐부틸)퀴나졸린-4-아민 (188)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2-페닐부틸)퀴나졸린-4-아민 및 (7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 32%. Mp 232-234 ℃. TLC R f 0.61 (CHCl3-MeOH, 85:15). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.03 (s, 1H), 8.36 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.26-8.19 (m, 1H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.82-7.69 (m, 2H), 7.61-7.42 (m, 3H), 7.33-7.14 (m, 4H), 3.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.38-3.28 (m, 2H), 3.13-3.00 (m, 1H), 2.67 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.86 (dtd, J = 14.6, 7.4, 4.8 Hz, 1H), 1.64 (ddt, J = 17.1, 14.5, 7.4 Hz, 1H), 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3H). C26H25N5 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 408.21827, 관찰됨: 408.21925. HPLC: 100% (t R = 5.4 분).
gggggggg. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(이소인돌린-2-일)퀴나졸린-4-아민 (189)의 합성
에탄올 (7 mL)에서 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (0.36 g, 1.0 mmol) 및 이소인돌린 (0.119 g, 1.0 mmol)의 혼합물은 환류 하에 하룻밤 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 냉각되고, 그리고 용매가 감압 하에 제거되었다. 획득된 잔류물은 CHCl3-MeOH, 95:5를 용리액으로서 이용하여 실리카 겔의 칼럼 위에서 정제되었다. 수율 27%. Mp 293-295 ℃. TLC R f 0.83 (CHCl3-MeOH, 90:10), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.30 (s, 1H), 9.80 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.80 (ddd, J = 8.3, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.51-7.25 (m, 12H), 7.26-7.16 (m, 2H), 5.10 (s, 4H), 4.78 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 2H). C30H26N4 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 443.22302, 관찰됨: 443.22271. HPLC: 98% (t R = 7.1 분).
hhhhhhhh. 2-(3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-B]인돌-2(9H)-일)-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (190)의 합성
에탄올 (7 mL)에서 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (0.18 g, 0.5 mmol) 및 2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 (0.086 g, 0.5 mmol)의 혼합물은 환류 하에 하룻밤 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 냉각되고, 그리고 분리되는 고체 물질은 여과에 의해 수집되고 에탄올로 세척되어 순수한 산물이 제공되었다. 수율 44%. Mp 185-87 ℃. TLC R f 0.81 (CHCl3-MeOH, 90 :10), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.24 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 16.2, 9.0 Hz, 2H), 7.52-7.44 (m, 1H), 7.44-7.35 (m, 6H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 7.22-7.14 (m, 2H), 7.09 (ddd, J = 8.2, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.01 (ddd, J = 8.0, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.66 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.29 (dt, J = 14.8, 6.4 Hz, 4H), 2.93 (t, J = 5.4 Hz, 2H). C33H29N5 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z:496.24957, 관찰됨: 496.24913. HPLC: 100% (t R = 7.16 분).
iiiiiiii. 2-(3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-B]인돌-2(5H)-일)-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (191)의 합성
에탄올 (7 mL)에서 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (0.180 g, 0.5 mmol), 2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 (0.086 g, 0.5 mmol)의 혼합물은 환류 하에 하룻밤 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 냉각되고, 그리고 용매가 감압 하에 제거되었다. 획득된 잔류물은 CHCl3-MeOH, 95:5를 용리액으로서 이용하여 실리카 겔의 칼럼 위에서 정제되었다. 수율 0.088 g (36%). Mp 258-260 ℃. TLC R f 0.52 (CHCl3-MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.35 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.29-8.07 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.5, 7.0 Hz, 1H), 7.43-7.38 (m, 5H), 7.37-7.25 (m, 5H), 7.25-7.19 (m, 3H), 7.07 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.31 (dt, J = 24.1, 5.8 Hz, 4H), 3.04 (t, J = 5.6 Hz, 2H). C33H29N5 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 496.24957, 관찰됨: 496.24924. HPLC: 100% (t R = 7.093 분).
jjjjjjjj. N1,N1-디메틸-N3-(2-(7-메틸이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-일)-2-페닐프로판-1,3-디아민 (192)의 합성
이러한 화합물은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, N1-(2-클로로퀴나졸린-4-일)-N3,N3-디메틸-2-페닐프로판-1,3-디아민 및 (7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)보론산으로부터 제조되었다. 수율 28%. Mp 250-252 ℃. TLC R f 0.65 (CHCl3-MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.99 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 6.2, 4.6 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.83-7.69 (m, 2H), 7.58-7.41 (m, 3H), 7.32-7.12 (m, 6H), 3.93 (ddd, J = 13.3, 6.6, 4.4 Hz, 1H), 3.80 (ddd, J = 13.6, 8.1, 6.3 Hz, 1H), 3.54-3.22 (m, 1H), 2.78-2.67 (m, 1H), 2.64 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.47 (dd, J = 12.1, 6.6 Hz, 1H), 2.17 (s, 6H). C27H28N6 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z:437.24482, 관찰됨: 437.24427. HPLC: 95.8% (t R = 4.703 분).
kkkkkkkk. 2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (193)의 합성
에탄올 (7 mL)에서 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (0.234 g, 0.65 mmol) 및 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (0.087 g, 0.65 mmol)의 혼합물은 환류 하에 하룻밤 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 냉각되고, 그리고 분리되는 고체는 여과에 의해 수집되고 몇 방울의 에탄올로 세척되어 순수한 산물이 획득되었다. 수율 51%. Mp 250-253 ℃. TLC R f 0.52 (CHCl3-MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.45 (s, 1H), 9.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.43-7.15 (m, 14H), 5.09 (s, 2H), 4.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 7.6, 5.4 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 6.0 Hz, 2H). C31H28N4 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 457.23867, 관찰됨: 457.23863. HPLC: 98.43% (t R = 7.117 분).
llllllll. N-(2-시클로펜틸-2-페닐에틸)-2-(7-메틸이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (194)의 합성
i. 단계 1
2-클로로-N-(2-시클로펜틸-2-페닐에틸)퀴나졸린-4-아민은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민과 연계되어 2-(6-아미노-4-메틸피리딘-3-일)-N-(2-시클로펜틸-2-페닐에틸)퀴나졸린-4-아민이 획득되었다. 수율 37%. MS m/z 424 (M + H)+.
ii. 단계 2
에탄올 (5 mL)에서 상기 중간물질 (90 mg, 0.212 mmol)의 용액에 2-클로로아세트알데히드 (2 mL의 50% 수성 용액)가 첨가되고, 그리고 혼합물은 환류 하에 하룻밤 동안 가열되었다. 용매의 제거 후 획득된 미가공 산물은 CHCl3-MeOH, 96:4를 용리액으로서 이용하여 실리카 겔 위에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 수율 51%. Mp 106-108 ℃. TLC R f 0.52 (CHCl3-MeOH, 90 :10), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.00 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.17 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.11 (ddd, J = 8.4, 1.3, 0.6 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.77-7.66 (m, 2H), 7.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.49-7.39 (m, 4H), 7.26-7.17 (m, 6H), 7.12 (ddt, J = 6.3, 5.3, 2.7 Hz, 1H), 4.06-3.93 (m, 1H), 3.81 (ddd, J = 13.1, 9.1, 6.2 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.09-1.85 (m, 1H), 1.36 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz, 2H). C29H29N5 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 448.24824, 관찰됨: 448.24814. HPLC: 99.95% (t R = 6.684 분).
mmmmmmmm. N N-(2,2-디페닐에틸)-2-(5-메틸이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (195)의 합성
i. 단계 1
2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민과 반응되어 2-(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민이 획득되었다. MS m/z 432 (M + H)+.
ii. 단계 2
에탄올 (5 mL)에서 상기 중간물질 (0.12 g, 0.278 mmol)의 용액은 2-클로로아세트알데히드 (3 mL의 50% 수성 용액)로 처리되었다. 혼합물은 환류 하에 하룻밤 동안 가열되고, 냉각되고, 그리고 휘발성물질이 감압 하에 제거되었다. 잔류물은 포화된 수성 NaHCO3으로 처리되고 CHCl3으로 추출되었다. 유기 층은 무수성 Na2SO4 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 여과액은 감압 하에 증발되었다. 이렇게 획득된 미가공 산물은 CHCl3-MeOH, 96:4를 용리액으로서 이용하여 실리카 겔 위에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 수율 24%. Mp 111-112 ℃; TLC R f, 0.61 (CHCl3-MeOH, 90:10), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.46 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.02-7.91 (m, 2H), 7.82-7.68 (m, 3H), 7.59 (dq, J = 9.4, 0.6 Hz, 1H), 7.53-7.44 (m, 1H), 7.43-7.24 (m, 9H), 7.18 (ddt, J = 8.3, 6.6, 1.4 Hz, 2H), 4.71 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 2H), 3.47-3.23 (m, 3H). C30H25N5 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 456.21827, 관찰됨: 456.21790. HPLC: 99.62% (t R = 6.423 분).
nnnnnnnn. N1,N1-디메틸-N2-(2-(7-메틸이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-일)-1-페닐에탄-1,2-디아민 (196)의 합성
i. 단계 1
N2-(2-클로로퀴나졸린-4-일)-N1,N1-디메틸-1-페닐에탄-1,2-디아민은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민과 반응되어 N2-(2-(6-아미노-4-메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-4-일)-N1-디메틸-1-페닐에탄-1,2-디아민이 획득되었다. MS [M + H]+ 399.
ii. 단계 2
에탄올 (5 mL)에서 상기 중간물질 (0.099 g, 0.248 mmol)의 용액에 2-클로로아세트알데히드 (3 mL의 50% 수성 용액)가 첨가되었다. 혼합물은 환류 하에 하룻밤 동안 가열되고, 냉각되고, 그리고 용매가 감압 하에 제거되었다. 잔류물은 포화된 수성 NaHCO3으로 처리되고, 그리고 이후, CHCl3으로 추출되었다. 추출물은 무수성 Na2SO4 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 여과액은 감압 하에 증발 건조되었다. 획득된 잔류물은 CHCl3-MeOH, 90:10을 이용하여 실리카 겔의 칼럼 위에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물이 산출되었다. 수율 30%. Mp 239-241 ℃. TLC R f 0.59 (CHCl3-MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.02 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.23-8.11 (m, 2H), 7.98-7.90 (m, 1H), 7.82-7.68 (m, 1H), 7.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.44 (q, J = 0.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 4.3 Hz, 5H), 7.28-7.21 (m, 1H), 4.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.90 (q, J = 3.2, 2.4 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.16 (s, 6H). C26H26N6 + H+ [M + H]+에 대한 계산된 HRMS m/z 423.2291, 관찰됨: 427.22800 HPLC: 97% (t R = 4.755 분).
oooooooo. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(5-메틸이미다조[1,2-A]피리딘-8-일)퀴나졸린-4-아민 (197)의 합성
i. 단계 1
건조 플라스크는 3-브로모-6-메틸피리딘-2-아민 (1.0 g, 5.35 mmol), 아세트산칼륨 (2.52 g, 16.04 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.629 g, 6.42 mmol) 및 디옥산 (50 mL)으로 충전되었다. 아르곤이 상기 용액 전역에 15 분 동안 발포되고, 그리고 [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (0.437 g, 0.535 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 환류 하에 115 ℃에서 용액조에서 18 시간 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 실온까지 냉각되고, EtOAc (50 mL)가 첨가되고, 그리고 분리되는 고체는 여과되고, 추가 EtOAc로 세척되었다. 합동된 EtOAc 용액은 H2O (2 x 40 mL), 염수 (25 mL)로 세척되고, 무수성 Na2SO4 위에서 건조되고, 여과되었다. 여과액은 감압 하에 농축되고, 그리고 잔류물은 EtOAc를 용리액으로서 이용하여 실리카의 칼럼 위에서 크로마토그래피에 의해 정제되어 0.25 g (20%)의 6-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민이 회백색 고체로서 획득되었다. [M + H]+ 235.
ii. 단계 2
상기 획득된 붕소 에스테르는 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민과 반응되어 2-(2-아미노-6-메틸피리딘-3-일)-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민이 획득되었다. 수율 50%. [M + H]+ 432.
iii. 단계 3
에탄올 (5 mL)에서 상기 중간물질 (0.05 g. 0.637 mmol) 및 2-클로로아세트알데히드 (3 mL의 50% 수성 용액)의 용액은 환류 하에 하룻밤 동안 가열되고, 냉각되고, 감압 하에 농축되었다. 획득된 잔류물은 포화된 수성 NaHCO3 용액으로 처리되고 CHCl3으로 추출되었다. 유기 층은 무수성 Na2SO4 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 여과액은 증발 건조되었다. 미가공 산물은 CHCl3-MeOH, 90:10으로 용리하는 실리카 겔을 이용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (0.039 g, 30%)의 순수한 산물이 획득되었다. Mp 232-234 ℃. TLC R f 0.31 (CHCl3-MeOH, 90:10), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.05-8.92 (m, 2H), 8.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.35-8.23 (m, 3H), 7.89 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.66-7.53 (m, 2H), 7.47-7.39 (m, 4H), 7.33-7.24 (m, 4H), 7.25-7.13 (m, 2H), 4.72 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 7.6, 5.4 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 0.9 Hz, 3H). C30H25N5 + H+ [M + H]+에 대한 계산된 HRMS m/z 456.1827, 관찰됨: 456.2176. HPLC: 100% (t R = 6.902 분).
pppppppp. 6-(4-((2,2-디페닐에틸)아미노)퀴나졸린-2-일)-5,7-디메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-A]피리딘-3-올 (198)의 합성
i. 단계 1
건조 플라스크에 5-브로모-4,6-디메틸피리딘-2-아민 (2.0 g, 5.35 mmol), 아세트산칼륨 (4.76 g, 30.30 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (3.08 g, 12.12 mmol) 및 디옥산 (100 mL)이 첨가되었다. 아르곤이 상기 용액 전역에 15 분 동안 발포되고 [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (0.412 g, 0.505 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 환류 하에 115 ℃에서 용액조에서 18 시간 동안 가열되었다. 실온으로 냉각 후, EtOAc (50 mL)가 첨가되고, 그리고 침전된 고체는 여과되고, 추가 EtOAc로 세척되고, 그리고 합동된 유기 추출물은 H2O (2 x 40 mL), 염수 (25 mL)로 세척되고, 무수성 Na2SO4 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 여과액은 감압 하에 증발되었다. 잔류물은 EtOAc를 용리액으로서 이용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 0.415 g (17%)의 4,6-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민이 회백색 고체로서 획득되었다. [M + H]+ 249.
ii. 단계 2
상기 획득된 붕소 에스테르는 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, (4,6-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민과 연계되어 2-(6-아미노-2,4-디메틸피리딘-3-일)-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민이 획득되었다. 수율 45%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.72 (s, 1H) 7.97-7.89 (m, 1H), 7.58 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 4H), 7.30-7.22 (m, 3H), 7.18-7.11 (m, 5H), 6.64 (q, J = 0.8 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 1.4, 0.7 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.22 (dd, J = 8.1, 5.4 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.16 (d, J = 7.3 Hz, 5H), 2.08 (t, J = 0.7 Hz, 2H). MS [M + H]+ 446.
iii. 단계 3
에탄올 (5 mL)에서 상기 중간물질 (80 mg, 0.17 mmol), 2-클로로아세트알데히드 (3 mL의 50% 수성 용액)의 용액은 환류 하에 하룻밤 동안 가열되었다. 추가 3 mL의 2-클로로아세트알데히드 용액이 첨가되고, 그리고 혼합물은 추가 6 시간 동안 환류 하에 가열되었다. 반응 혼합물은 냉각되고, 감압 하에 농축되고, 그리고 잔류물은 CHCl3 및 포화된 수성 NaHCO3 사이에 분할되었다. 유기 층은 분리되고, 무수성 Na2SO4 위에서 건조되고, 여과되고, 농축되었다. 잔류물은 CHCl3-MeOH, 90:10)을 이용하여 실리카 겔의 칼럼 위에서 정제되었다. 이렇게 획득된 산물은 환류 하에 톨루엔 (3 mL)에서 p-톨루엔술폰산 일수화물 (0.047 g, 0.246 mmol )과 함께 하룻밤 동안 가열되었다. 상기 용매는 감압 하에 제거되고, 그리고 미가공 산물은 CHCl3-MeOH를 용리액으로서 이용하여 실리카 겔의 칼럼 위에서 정제되고, 그리고 획득된 산물은 포화된 수성 NaHCO3 및 CHCl3으로 세척되어 0.026 g (45%)의 원하는 산물이 산출되었다. Mp 178-180 ℃. TLC R f 0.77 (CHCl3-MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.77 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.52-8.41 (m, 3H), 8.15-8.05 (m, 2H), 7.78 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.1 Hz, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 3H), 7.13-7.05 (m, 1H), 4.67 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 0.6 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.97 (d, J = 0.7 Hz, 3H). C31H27N5 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 470.23392, 관찰됨: 470.23412. HPLC: 95.96% (t R = 6.996 분).
qqqqqqqq. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(피라졸로[1,5-A]피리미딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (199)의 합성
i. 단계 1
건조 플라스크에 6-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘 (2.0 g, 10.1 mmol), 아세트산칼륨 (4.47 g, 30.3 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (0.414 g, 12.12 mmol) 및 디옥산 (50 mL)이 첨가되었다. 아르곤이 상기 용액 전역에 15 분 동안 발포되고 [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (0.412 g, 0.505 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 115 ℃에서 용액조에서 18 시간 동안 환류되었다. 실온으로 냉각 후, EtOAc (50 mL)가 첨가되고, 그리고 획득된 고체는 여과되었다. 상기 고체는 추가 EtOAc로 세척되었다. 유기 추출물은 합동되고, H2O (2 x 40 mL), 염수 (25 mL)로 세척되고, Na2SO4 위에서 건조되고, 여과되고, 감압 하에 농축되었다. 미가공 산물은 EtOAc를 용리액으로서 이용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 0.56 g (23%)의 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘이 회백색 고체로서 획득되었다. MS [M + H]+ 246.
ii. 단계 2
상기 획득된 붕소 에스테르는 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민과 반응되어 원하는 산물이 획득되었다. 수율 37%. Mp 122-124 ℃. TLC R f 0.88 (CHCl3-MeOH, 90:10), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.76 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 9.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.21-8.13 (m, 1H), 7.81-7.73 (m, 2H), 7.53-7.41 (m, 5H), 7.30 (dd, J = 8.3, 6.9 Hz, 4H), 7.23-7.14 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 7.5, 5.6 Hz, 2H). C28H22N6 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 443.19787, 관찰됨: 443.19822. HPLC: 100% (t R = 7.72 분).
rrrrrrrr. N-(2,2-디페닐에틸)-2-(7-(트리플루오르메틸)이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (200)의 합성
i. 단계 1
건조 플라스크에 6-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘 (1.0 g, 4.15 mmol), 아세트산칼륨 (1.957 g, 12.45 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.580 g, 6.22 mmol) 및 디옥산 (25 mL)이 첨가되었다. 아르곤이 상기 용액 전역에 15 분 동안 발포되고 [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (0.412 g, 0.505 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 115 ℃에서 용액조에서 18 시간 동안 환류되었다. 냉각 시에 분리되는 고체는 여과되고, EtOAc로 세척되고, 그리고 합동된 유기 추출물은 H2O (2 x 40 mL), 염수 (25 mL)로 세척되고, 무수성 Na2SO4 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 여과액은 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 EtOAc를 용리액으로서 이용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 0.35 g (29%)의 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(트리플루오르메틸)피리딘-2-아민이 회백색 고체로서 획득되었다. MS [M + H]+ 289.
ii. 단계 2
상기 획득된 붕소 에스테르는 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민과 연계되어 2-(6-아미노-4-(트리플루오르메틸)피리딘-3-일)-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민이 획득되었다. 수율 50%. MS [M + H]+ 486.
iii. 단계 3
상기 중간물질 (0.01 g, 0.206 mmol)은 에탄올 (5 mL)에서 용해되고 2-클로로아세트알데히드 (3 mL의 50% 수성 용액)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 환류 하에 하룻밤 동안 가열되고, 실온으로 냉각되고, 그리고 휘발성물질이 감압 하에 제거되었다. 미가공 산물은 CHCl3-MeOH, 90:10을 용리액으로서 이용하여 실리카 겔 위에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 순수한 산물이 획득되었다. Mp 215-216 ℃. TLC R f 0.90 (CHCl3-MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.12 (s, 1H), 8.43 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.36-8.23 (m, 1H), 8.20-8.12 (m, 2H), 7.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.83-7.68 (m, 2H), 7.50 (ddd, J = 8.2, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 7.35-7.21 (m, 8H), 7.20-7.11 (m, 2H), 4.65 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 8.0, 5.4 Hz, 2H). C30H22F3N5 + H+ [M + H]+에 대한 계산된 HRMS m/z 510.19001 관찰됨: 510.19039. HPLC: 99.54% (t R = 7.20 분).
ssssssss. 2-(6,7-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-N-(3-메틸-2-페닐부틸)퀴나졸린-4-아민 (201)의 합성
에탄올 (7 mL)에서 2-클로로-N-(3-메틸-2-페닐부틸)퀴나졸린-4-아민 (0.150 g, 0.46 mmol), 그리고 4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (0.056 g, 0.46 mmol)의 혼합물은 환류 하에 하룻밤 동안 가열되었다. 용매의 제거 후 획득된 미가공 산물은 CHCl3-MeOH, 96:4를 용리액으로서 이용하여 실리카 겔의 칼럼 위에서 크로마토그래피되었다. 획득된 산물은 에탄올로부터 재결정화되어 90 mg (48%)의 표제 화합물이 제공되었다. Mp 221-223 ℃. TLC R f 0.52 (CHCl3-MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.01 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.15-8.07 (m, 1H), 7.86-7.71 (m, 2H), 7.36 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.27-7.11 (m, 4H), 6.67 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 5.90 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 4.91-4.76 (m, 2H), 4.29-4.01 (m, 3H), 3.83 (ddd, J = 13.0, 9.0, 6.2 Hz, 1H), 3.03-2.92 (m, 1H), 2.86-2.77 (m, 2H), 2.03 (dq, J = 12.6, 6.2, 5.7 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.6 Hz, 3H). C26H29N5 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 412.24957, 관찰됨: 412.24961. HPLC: 100% (t R = 6.79 분).
tttttttt. 2-(6,7-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-N-페네틸퀴나졸린-4-아민 (202)의 합성
에탄올 (7 mL)에서 2-클로로-N-페네틸퀴나졸린-4-아민 (0.232 g, 0.819 mmol), 그리고 4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (0.15 g, 1.228 mmol)의 혼합물은 환류 하에 하룻밤 동안 가열되었다. 용매의 제거 후 획득된 미가공 산물은 CHCl3-MeOH, 96:4를 이용하여 실리카 겔의 칼럼 위에서 크로마토그래피되고, 그리고 이후, 에탄올로부터 재결정화되어 0.11 g (37%)의 원하는 산물이 획득되었다. Mp 161-163 ℃. TLC R f 0.48 (CHCl3-MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.20 (s, 1H), 10.67 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96-7.89 (m, 1H), 7.80 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.3, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 7.36-7.17 (m, 4H), 6.66 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 5.92 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.22 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.83 (dt, J = 8.4, 6.2 Hz, 2H), 3.05-2.97 (m, 2H), 2.86-2.78 (m, 2H). C23H23N5 + H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 370.20262, 관찰됨: 370.20283. HPLC: 100% (t R = 6.468 분).
uuuuuuuu. N-(2,2-비스(4-플루오르페닐)에틸)-2-(7-메틸이미다조[1,2-A]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (203)의 합성
i. 단계 1
THF (25 mL)에서 2,2-비스(4-플루오르페닐)에탄아민 (1.5 g, 6.43 mmol) 및 2,4-디클로로퀴나졸린 (1.280 g, 6.43 mmol) 및 트리에틸아민 (1.30 g, 12.86 mmol)의 용액은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 여과되고, 그리고 여과액은 감압 하에 농축되었다. 이렇게 획득된 잔류물은 에탄올로부터 재결정화되어 1.8 g (77%)의 N-(2,2-비스(4-플루오르페닐)에틸)-2-클로로퀴나졸린-4-아민이 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.86-8.75 (m, 1H), 8.17-8.09 (m, 1H), 7.78 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.59-7.45 (m, 1H), 7.43-7.23 (m, 4H), 7.25-7.07 (m, 4H), 4.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.22-4.08 (m, 2H). MS [M + H]+ 396.
ii. 단계 2
상기 중간물질은 화합물 8의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민과 반응되어 2-(6-아미노-4-메틸피리딘-3-일)-N-(2,2-비스(4-플루오르페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민이 획득되었다. 수율 34%. MS [M + H]+ 468.
iii. 단계 3
에탄올 (5 mL)에서 상기 중간물질 (0.08 g, 0.171 mmol)의 용액은 2-클로로아세트알데히드 (3 mL의 50% 수성 용액)로 처리되었다. 혼합물은 하룻밤 동안 환류되었다. 반응 혼합물은 냉각되고, 그리고 휘발성물질이 감압 하에 제거되었다. 잔류물은 포화된 수성 NaHCO3 및 CHCl3 사이에 분할되었다. 유기 층은 분리되고, 무수성 Na2SO4 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 용매가 감압 하에 제거되었다. 이렇게 획득된 미가공 산물은 CHCl3-MeOH, 90:10을 이용하여 실리카 겔 위에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 순수한 산물이 획득되었다. Mp 210-212 ℃. TLC R f 0.68 (CHCl3-MeOH, 85:15). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.07 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.19-8.11 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.82-7.69 (m, 2H), 7.62-7.32 (m, 7H), 7.17-7.05 (m, 4H), 4.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.30-4.17 (m, 2H), 2.66 (d, J = 1.1 Hz, 3H). C30H23F3N5 + H+ [M + H]+에 대한 계산된 HRMS m/z 492.19943, 관찰됨: 492.19912. HPLC: 100% (t R = 6.79 분).
vvvvvvvv. N-(2,2-디페닐에틸)-N-메틸-2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (204)의 합성
i. 단계 1
THF (25 mL)에서 2,4-디클로로퀴나졸린 (0.942 g, 4.73 mmol)의 용액에 N-메틸-2,2-디페닐에탄아민 (1.0 g, 4.73 mmol) 및 트리에틸아민 (0.958 g, 9.47 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되고 여과되었다. 여과액은 감압 하에 농축되고, 그리고 획득된 잔류물은 CHCl3-MeOH, 98:2를 용리액으로서 이용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 1.22 g (69%)의 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)-N-메틸퀴나졸린-4-아민이 산출되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.40-7.10 (m, 11H), 4.58 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 7.9 Hz, 2H 3.22 (s, 3H). MS [M + H]+ 374.
ii. 단계 2
디옥산-물 (3:2 mL)에서 상기 중간물질 (0.15 g, 0.401 mmol), (7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)보론산 (0.071 g, 0.401 mmol), K2CO3 (0.111 g, 0.802 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.005 g, 0.004 mmol)의 혼합물은 아르곤의 대기 하에 110-115 ℃에서 하룻밤 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 냉각되고, 그리고 휘발성물질이 감압 하에 제거되었다. 잔류물은 CHCl3 및 H2O 사이에 분할되고, 유기 추출물은 분리되고, 무수성 Na2SO4 위에서 건조되고, 여과되고, 그리고 상기 용매가 감압 하에 제거되었다. 획득된 잔류물은 CHCl3-MeOH, 92.5:7.5를 이용하여 실리카 겔의 칼럼 위에서 정제되어 0.068 g (31%)의 원하는 산물이 산출되었다. Mp 58-60 ℃. TLC R f 0.46 (CHCl3-MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.99 (s, 1H), 7.96-7.85 (m, 2H), 7.82-7.73 (m, 2H), 7.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 4H), 7.29-7.21 (m, 4H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.58 (d, J = 1.0 Hz, 3H). C31H27N65+ H+ [M + H+]에 대한 계산된 HRMS m/z: 470.23392, 관찰됨: 470.23356. HPLC: 100% (t R = 6.868 분).
3. 도파민 재흡수 저해에 대한 검정
도파민 전달체에 대한 흡수 저해 검정은 약간의 변형을 제외하고 다른 곳에서 설명된 바와 같이 쥐 뇌 시냅토솜에서 수행되었다 (Rothman et al., Synapse 39, 32-41 (2001)). 갓 제거된 미상은 손바닥크기 Potter-Elvehjem 균질기의 12번 스트로크, 그 이후에 1000 x g에서 10 분 동안 원심분리로 10% 얼음같이 차가운 수크로오스에서 균질화되었다. 상층액은 얼음 위에서 저장되고 즉시 이용되었다. 전달체 활성은 5 nM [3H]도파민을 이용하여 사정되었다. 검정 완충액은 154.4 mM NaCl, 2.9 mM KCl, 1.1 mM CaCl2, 0.83 mM MgCl2, 5 mM 글루코오스, 1 mg/mL 아스코르빈산, 그리고 50 μM 파르길린을 내포하는 Krebs-인산염 완충액이었다. 도파민 능동 전달체 (DAT)에 대한 흡수 검정의 선택성은 수크로오스 용액 및 검정 완충액에서 세로토닌 전달체 (SERT) 및 노르에피네프린 전달체 (NET)의 차단제로서 100 nM 시탈로프람 및 100 nM 데시프라민을 포함함으로써 최적화되었다. 흡수 저해 검정은 25℃에서 수행되었고, 그리고 시험 약물 및 [3H]도파민을 내포하는 900 μL 검정 완충액에 100 μl의 조직을 첨가함으로써 시작되었다. 시험 약물은 1 mg/mL 소 혈청 알부민을 내포하는 검정 완충액에서 희석되었다. 비특이적 흡수는 10 μM 인다트랄린의 존재에서 배양함으로써 계측되었다. 반응은 25℃에서 유지된 세척 완충액 (10 mM Tris-HCl, pH 7.4/150 mM NaCl)에 미리 담겨진 GF/B 필터 (Whatman) 위에서 세포 수확기 (BRANDEL)로 신속한 진공 여과에 의해 15 분 후 중지되었다. 필터는 6 mL 세척 완충액으로 헹굼되고, 그리고 유지된 삼중수소는 0.6 mL의 액체 신틸레이션 칵테일 (Cytoscint, ICN)에서 하룻밤 동안 추출 후 MicroBeta 액체 섬광 계수기 (PerkinElmer)에 의해 정량되었다. 3회 실험으로부터 데이터는 모아지고 용량 반응 곡선 방정식 (칼레이다그래프 (Kaleidagraph) 이용)에 적합되어 E최대 및 EC50 값이 산출되었다. 이들 화합물의 도파민 흡수 저해 효능 및 효력은 표 2에서 도시된다. 표 2에서 화합물 번호는 표 1 및 실시예에서 제공된 개별 화합물 번호에 상응한다.
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
4. 세로토닌 재흡수 저해에 대한 검정
세로토닌 전달체에 대한 흡수 저해 검정은 약간의 변형을 제외하고 다른 곳에서 설명된 바와 같이 쥐 뇌 시냅토솜에서 수행되었다 (Rothman et al., Synapse 39, 32-41 (2001)). 소뇌 및 미상을 제외한 갓 제거된 전뇌는 손바닥크기 Potter-Elvehjem 균질기의 12번 스트로크, 그 이후에 1000 x g에서 10 분 동안 원심분리로 10% 얼음같이 차가운 수크로오스에서 균질화되었다. 상층액은 얼음 위에서 저장되고 즉시 이용되었다. SERT에서 전달체 활성은 5 nM [3H]세로토닌을 이용하여 사정되었다. 검정 완충액은 154.4 mM NaCl, 2.9 mM KCl, 1.1 mM CaCl2, 0.83 mM MgCl2, 5 mM 글루코오스, 1 mg/mL 아스코르빈산, 그리고 50 μM 파르길린을 내포하는 Krebs-인산염 완충액이었다. 수크로오스 용액 및 검정 완충액은 각각, DAT 및 NET에 의한 [3H]세로토닌의 흡수를 예방하기 위해 50 nM GBR12935 및 100 nM 노미펜신을 내포하였다. 흡수 저해 검정은 25℃에서 수행되었고, 그리고 시험 약물 및 [3H]세로토닌을 내포하는 900 μL 검정 완충액에 100 μl의 조직을 첨가함으로써 시작되었다. 시험 약물은 1 mg/mL 소 혈청 알부민을 내포하는 검정 완충액에서 희석되었다. 비특이적 흡수는 10 μM 인다트랄린의 존재에서 배양함으로써 계측되었다. 반응은 25℃에서 유지된 세척 완충액 (10 mM Tris-HCl, pH 7.4/150 mM NaCl)에 미리 담겨진 GF/B 필터 (Whatman) 위에서 세포 수확기 (BRANDEL)로 신속한 진공 여과에 의해 30 분 후 중지되었다. 필터는 6 mL 세척 완충액으로 헹굼되고, 그리고 유지된 삼중수소는 0.6 mL의 액체 신틸레이션 칵테일 (Cytoscint, ICN)에서 하룻밤 동안 추출 후 MicroBeta 액체 섬광 계수기 (PerkinElmer)에 의해 정량되었다. 3회 실험으로부터 데이터는 모아지고 용량 반응 곡선 방정식 (칼레이다그래프 (Kaleidagraph) 이용)에 적합되어 E최대 및 EC50 값이 산출되었다. 이들 화합물의 세로토닌 흡수 저해 효능 및 효력은 표 3에서 도시된다. 표 3에서 화합물 번호는 표 1 및 실시예에서 제공된 개별 화합물 번호에 상응한다.
Figure pct00102
Figure pct00103
5. 노르에피네프린 재흡수 저해에 대한 검정
노르에피네프린 전달체에 대한 흡수 저해 검정은 약간의 변형을 제외하고 다른 곳에서 설명된 바와 같이 쥐 뇌 시냅토솜에서 수행되었다 (Rothman et al., Synapse 39, 32-41 (2001)). 소뇌 및 미상을 제외한 갓 제거된 전뇌는 손바닥크기 Potter-Elvehjem 균질기의 12번 스트로크, 그 이후에 1000 x g에서 10 분 동안 원심분리로 10% 얼음같이 차가운 수크로오스에서 균질화되었다. 상층액은 얼음 위에서 저장되고 즉시 이용되었다. NET에서 전달체 활성은 10 nM [3H]노르에피네프린을 이용하여 사정되었다. 검정 완충액은 154.4 mM NaCl, 2.9 mM KCl, 1.1 mM CaCl2, 0.83 mM MgCl2, 5 mM 글루코오스, 1 mg/mL 아스코르빈산, 그리고 50 μM 파르길린을 내포하는 Krebs-인산염 완충액이었다. 대안으로, 검정 완충액은 126 mM NaCl, 2.4 mM KCl, 0.5 mM KH2PO4, 1.1 mM CaCl2, 0.83 mM MgCl2, 0.5 mM Na2SO4, 11.1 mM 글루코오스, 13.7 mM Na2HPO4, 1 mg/mL 아스코르빈산, 그리고 50 μM 파르길린을 내포하는 Krebs 인산염 완충액 (pH 7.4)이었다. 수크로오스 용액 및 검정 완충액은 DAT에 의한 [3H]노르에피네프린의 흡수를 예방하기 위해 50 nM GBR12935를 내포하였다. 흡수 저해 검정은 37℃에서 수행되었고, 그리고 시험 약물 및 [3H]노르에피네프린을 내포하는 900 μL 검정 완충액에 100 μl의 조직을 첨가함으로써 시작되었다. 시험 약물은 1 mg/mL 소 혈청 알부민을 내포하는 검정 완충액에서 희석되었다. 비특이적 흡수는 10 μM 인다트랄린의 존재에서 배양함으로써 계측되었다. 반응은 25℃에서 유지된 세척 완충액 (10 mM Tris-HCl, pH 7.4/150 mM NaCl)에 미리 담겨진 GF/B 필터 (Whatman) 위에서 세포 수확기 (BRANDEL)로 신속한 진공 여과에 의해 10 분 후 중지되었다. 필터는 6 mL 세척 완충액으로 헹굼되고, 그리고 유지된 삼중수소는 0.6 mL의 액체 신틸레이션 칵테일 (Cytoscint, ICN)에서 하룻밤 동안 추출 후 MicroBeta 액체 섬광 계수기 (PerkinElmer)에 의해 정량되었다. 3회 실험으로부터 데이터는 모아지고 용량 반응 곡선 방정식 (칼레이다그래프 (Kaleidagraph) 이용)에 적합되어 E최대 및 EC50 값이 산출되었다. 이들 화합물의 노르에피네프린 흡수 저해 효능 및 효력은 표 4에서 도시된다. 표 4에서 화합물 번호는 표 1 및 실시예에서 제공된 개별 화합물 번호에 상응한다.
Figure pct00104
Figure pct00105
6. 도파민 전달체-매개된 방출에 대한 검정
도파민 전달체-매개된 방출 검정은 약간의 변형을 제외하고 기존 문헌에서 설명된 바와 같이 실행되었다 (Rothman et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 307, 138-145 (2003)). 시냅토솜은 수크로오스 용액이 기질의 소포성 흡수를 차단하기 위해 1 μM 레세르핀을 내포한다는 점을 제외하고, 흡수 저해 검정에 대해 설명된 바와 같이, 쥐 미상 조직으로부터 준비되었다. 시냅토솜 제조물은 기질의 소포성 흡수를 차단하기 위한 1 μM 레세르핀, 그리고 SERT 및 NET에 의한 [3H]MPP+의 흡수를 차단하기 위한 100 nM 시탈로프람 및 100 nM 데시프라민을 내포하는 Krebs-인산염 흡수 검정 완충액에서 9 nM [3H]1-메틸-4-페닐피리디늄 ([3H]MPP+) (60 분, 25 ℃)과 함께 항정 상태까지 배양되었다. 차후에, [3H]MPP+로 미리 적하된 850 μL의 시냅토솜이 1 mg/mL BSA를 내포하는 검정 완충액에서 150 μL의 시험 화합물을 내포하는 폴리스티렌 시험관에 첨가되었다. 25 ℃에서 30 분 후, 방출 반응이 흡수 저해 검정에 대해 설명된 바와 같이 신속한 진공 여과에 의해 종결되었다. 비특이적 값은 10 μM 티라민의 존재에서 배양함으로써 계측되었다. 유지된 삼중수소는 흡수 저해 검정에 대해 설명된 바와 같이 정량되었다. DAT-매개된 [3H]MPP+ 방출에 대한 화합물의 효과는 100 nM D-암페타민의 부재 및 존재에서 결정되었다. D-암페타민-유도된 DAT-매개된 [3H]MPP+ 방출을 이동시키는 화합물의 능력은 DAT 흡수 저해에 대한 상응하는 EC50보다 약 25-배 큰 차단 농도를 이용하여, 이후 결정되었다. 용량 반응 곡선은 8가지 농도의 시험 약물을 이용하여 산출되었다. 다음은 방출 용량 반응 곡선을 계산하는데 이용된 파라미터의 정의이다: 전체 결합 (TB) = 임의의 약물의 부재에서 cpm; 비특이적 결합 (NS) = 10 μM 티라민의 존재에서 cpm; 최대 방출 (MR) = TB-NS; 특정한 방출 (SR) = (약물의 존재에서 cpm) - NS; % 최대 방출 = 100 - SR/MR*100.
% 최대 방출로서 표시된, 3회 실험으로부터 데이터는 이후, 칼레이다그래프 (KaleidaGraph) 버전 3.6.4 또는 MLAB-PC를 이용하여 E최대 및 EC50의 최고 적합 추정을 위해 용량 반응 곡선 방정식: Y= E최대 x ([D]/([D] + EC50)에 적합되었다 (Nightingale et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 314, 906-915 (2005)). 일부 경우에, 용량 반응 곡선은 2-성분 방정식: Y= E최대1 x ([D]/([D] + EC50-1) + E최대2 x ([D]/([D] + EC50-2)에 적합되었다. 2-부위 적합과 대비하여 1-부위의 통계학적 유의성은 F-검증 결과에 근거되었다. "이동" 실험에서, 기질 용량 반응 곡선이 시험 약물의 부재 및 존재에서 산출되었다. 겉보기 K e 값은 방정식: [시험 약물]/(EC50-2/EC50-1 - 1)에 따라 계산되었는데, 여기서 EC50-2는 시험 약물의 존재에서 EC50 값이고, 그리고 EC50-1은 흡수 저해제의 부재에서 값이다. D-암페타민-유도된 도파민 전달체-매개된 [3H]MPP+ 방출에 대한 선별된 화합물의 효과는 표 5에서 제공된다. 표 5에서 화합물 번호는 표 1 및 실시예에서 제공된 개별 화합물 번호에 상응한다.
Figure pct00106
7. 도파민 전달체 결합에 대한 검정
쥐 미상 막에서 DAT에 대한 [3H]WIN35428 결합을 저해하는 시험 약물의 능력은 아래와 같이 사정되었다. 각 실험을 위해, 4개의 쥐 뇌로부터 미상은 15 mL 얼음같이 차가운 검정 완충액 (50 mM 인산나트륨 pH 7.4)에서 현탁되고 폴리트론 (세팅 6, 20 초)을 이용하여 균질화되었다. 균질액은 4 ℃에서 10 분 동안 30,000 x g에서 원심분리되었다. 펠렛은 15 mL 신선한 얼음같이 차가운 검정 완충액에서 활발히 와동하면서 재현탁되고, 그리고 원심분리가 반복되었다. 펠렛은 활발한 와동, 그 이후에 글래스 온 글래스 손바닥크기 균질기로 6회 스트로크로 15 mL 신선한 얼음같이 차가운 검정 완충액에서 재현탁되고, 그리고 얼음같이 차가운 검정 완충액에서 235 mL의 최종 부피까지 희석되었다. [3H]WIN35428은 25 μg/mL 키모스타틴, 25 μg/mL 류펩틴, 0.1 mM EDTA 및 0.1 mM EGTA를 내포하는 검정 완충액에서 10 nM까지 희석되었다. 각 검정 튜브는 0.75 mL 막 제조물, 1 mg/mL 소 혈청 알부민을 내포하는 검정 완충액에서 희석된 0.15 mL 시험 약물, 그리고 0.1 mL [3H]WIN35428 제조물 (1 nM의 최종 농도)을 내포하였다. 검정은 막의 첨가에 의해 시작되고, 그리고 2 시간 후 25 ℃에서 신속한 진공 여과에 의해 종결되었다. 유지된 삼중수소는 설명된 바와 같이 계측되었다. 3회 실험으로부터 데이터는 모아지고 용량 반응 곡선 방정식 (칼레이다그래프 (Kaleidagraph) 이용)에 적합되어 E최대 및 EC50 값이 산출되었다. 표 6에서 화합물 번호는 표 1 및 실시예에서 제공된 개별 화합물 번호에 상응한다.
Figure pct00107
본 명세서에 기재된 실시예와 구체예는 단지 예시적인 목적을 위한 것이고, 그리고 이들에 대한 다양한 개변은 당해 분야의 당업자에게 제시되고 본원의 기술적 사상과 이해범위 및 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다. 본원에서 언급된 모든 간행물, 특허, 그리고 특허 출원은 본원에 전체적으로 참조로서 편입된다.
8. 선별검사 방법
모든 시험 화합물은 본원에서 설명된 바와 같이 합성되었다. 그 다음, [3H]DA 흡수 검정에서 각 화합물 (1-20,000 nM)에 대한 8-포인트 용량 반응 곡선이 산출되었다. 3회 실험으로부터 데이터는 모아지고 용량 반응 곡선 방정식 (칼레이다그래프 (KaleidaGraph) 이용; Synergy Software, Reading, PA)에 적합되어 E 최대 및 IC50 값이 산출되었다. 화합물은 이후, 단지 이들이 IC50 ≤ 20 nM (고효능) 및 E 최대 ≤ 70% (부분 효력)을 갖는 경우에만 추가 평가를 위해 선별되었다. [3H]DA 흡수의 완전 효력 저해제의 성질을 전시하는 화합물은 추가로 시험되지 않았다. 강력한 부분적인 저해제의 부분집합은 이후, [3H]NE 및 [3H]5-HT 흡수 저해 검정에서 용량 반응 효과에 대해 시험되었다. 이에 더하여, 이들 동일한 화합물은 100 nM d-암페타민의 부재 및 존재에서 [3H]MPP+의 DAT-매개된 방출을 변경하는 그들의 능력에 대해 시험되었다. 선별된 화합물은 또한, 쥐 미상 DAT에 대한 [3H]WIN35428 결합을 저해하는 그들의 능력에 대해 시험되었다.
9. 동물 모형에서 화합물의 시험
본 발명의 화합물의 항우울성 효력은 강제된 수영 시험 (FST) (Porsolt et al., Nature 266, 730-732 (1997))를 이용하여, 그리고 생쥐 꼬리 매달기 모형 (TST) (Steru et al., Psychopharmacology 85, 367-370 (1985))에 의해 평가될 수 있다.
10. 화합물의 초기 스크린
화합물은 먼저, [3H]DA 흡수 저해 검정에서 평가되었다. 일부 작용제는 완전 효력 [3H]DA 흡수 저해제로서 기능하였다 (가령, SRI-31335, 표 7 및 도면 1a 참조). 큰 세트의 작용제는 또한, 용량 반응 곡선이 1-성분 방정식에 적합될 때 부분적인 저해제로서 기능하였다 (가령, 화합물 84 참조). 하지만, 시각적 검사 시에, 화합물 84 용량 반응 곡선은 1-성분 방정식에 의해 충분히 설명되는 반면, SRI-30835 용량 반응 곡선은 그렇지 않다는 것은 명확하다. 동일한 3가지 용량 반응 곡선을 2-성분 방정식에 적합시키는 것은 SRI-30835에 대한 적합도에서 고도로 유의미한 향상을 야기하지만, 다른 2가지 작용제에서는 그렇지 않았다 (도면 1b, 표 8). 이론에 한정됨 없이, 이들 데이터는 화합물의 초기 세트가 [3H]DA 흡수 저해제의 3가지 군: (1) 겉보기 완전 효력 1-성분 작용제; (2) 겉보기 완전 효력 작용제; 및 (3) 부분 효력 작용제로 비닝된다는 것을 예증한다. 추가 연구는 따라서, 부분 효력 작용제에 집중되었다. 흥미롭게도, 예비적 실험은 겉보기 완전 효력 1-성분 작용제 중에서 일부가 또한, 알로스테릭 조절인자로서 행동할 수 있다는 것을 암시한다 (데이터 제시되지 않음).
Figure pct00108
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Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
11. DAT< SERT와 NET 흡수 및 DAT 결합의 저해에 대한 시험 작용제의 평가
도면 2에서 보여지는 바와 같이, 화합물 55는 DAT 흡수뿐만 아니라 SERT와 NET 흡수의 부분적인 저해제이다. 시험된 모든 작용제 (표 9 참조)는 비록 일반적으로 효력이 NET 및 DAT에서보다 SERT에서 더욱 낮긴 했지만, DAT, SERT와 NET 흡수의 부분적인 저해제이다. 비록 많은 시험 작용제가 BAT 흡수 저해에 대한 유사한 IC50 값을 갖긴 하지만, 일반적으로 효능의 순서는 DAT > SERT > NET이었다. 이러한 데이터 세트의 다른 두드러진 양상은 대부분의 화합물이 [3H]DA의 흡수를 차단하는 것보다는 DAT에 대한 [3H]WIN35428 결합을 저해하는데 있어서 ~3 크기 자릿수 낮은 효력을 가졌다는 점이다. 이것은 2개의 화합물에 대해 도면 3a에서 도해된다. 화합물 55는 DAT 흡수 (IC50 = 2.3 ± 0.4 nM)를 부분적으로 저해하는 반면, DAT 결합을 저해하는데 비활성이었다. 대조적으로, SRI-9786은 완전 효력 및 DAT 흡수의 저해에 대한 IC50보다 155-배 약한 IC50 값 (1100 ± 10 nM)으로, DAT 흡수 (IC50 = 7.1 ± 2.2 nM)를 부분적으로 저해할 뿐만 아니라 DAT 결합을 저해하였다. 전반적으로, 26개 화합물 중에서 단지 5개만 DAT 결합의 완전 효력 저해제이고, 그리고 많은 경우에 이들 작용제는 DAT 흡수 저해에서보다 DAT 결합 저해에서 훨씬 덜 강력하였다. 대조적으로, 원형적 DAT 차단제 GBR12935 및 코카인은 양쪽 검정에서 유사한 효능 및 효력을 전시하였다. DAT 흡수 및 결합 검정에서 관찰된 E 최대 값 사이에 어떤 유의미한 상관도 없었다 (도면 3b).
Figure pct00119
12. DAT-매개된 [ 3 H]MPP + 방출에 대한 시험 작용제의 효과
방출 실험의 첫 번째 세트는 100 nM d-암페타민의 부재 및 존재에서 DAT-매개된 [3H]MPP+ 방출에 대한 시험 작용제의 효과를 결정하였다. 전반적으로, <1 μM의 농도에서, 어떤 작용제도 100 nM d-암페타민의 부재 또는 존재에서 DAT-매개된 [3H]MPP+ 방출을 변경하지 않았다 (데이터 제시되지 않음). d-암페타민-유도된 DAT-매개된 [3H]MPP+ 방출을 이동시키는 이들 작용제의 능력은 DAT 흡수 저해에 대한 상응하는 IC50보다 ~25 배 큰 차단 농도를 이용하여, 이후 결정되었다. 도면 4a는 대표적인 결과를 보고한다. 화합물 21은 d-암페타민 EC50 또는 E 최대 값에 대한 어떤 유의미한 효과도 갖지 않았다. 화합물 55는 대조적으로, EC50 값을 유의미하게 증가시키고, 그리고 또한, E 최대 값을 감소시켰다. 이러한 방식으로 시험된 23개 작용제 (표 10 참조) 중에서, 단지 화합물 55만 EC50을 증가시키고 E 최대 를 감소시켰다. 경쟁적 DAT 흡수 저해제인 GBR12935는 E 최대 값을 변화시키지 않으면서, d-암페타민 방출 곡선을 병렬 방식으로 오른쪽으로 이동시켰다. [3H]DA가 [3H]MPP+ 대신에 이용될 때, 유사한 결과가 획득되었다 (도면 4b).
Figure pct00120
13. [ 3 H]DA 흡수/축적에 대한 화합물 55 및 코카인의 효과
그 다음, [3H]DA 흡수의 시간 코스에 대한 강력한 부분적인 [3H]DA 흡수 저해제, 화합물 55의 효과가 코카인과 비교되었다. 화합물 55는 비경쟁적 저해와 일치하게, [3H]DA 축적의 최대 수준을 감소시킬 것으로 가정되었다. 도면 5a 및 표 11에서 보고된 바와 같이, 화합물 55는 반극대 축적까지 시간 (t 1/2 )에 대한 어떤 유의미한 효과도 갖지 않았지만, E 최대 를 용량 의존성 방식으로 감소시켰다 (도면 5b) (EC50 = 5.4 ± 0.2 nM; E 최대 = 69 ± 1%). 대조적으로, 코카인의 가장 두드러진 효과 (도면 6a 및 도면 6b)는 t 1/2 를 용량 의존성 선형 방식으로 증가시키는 것이었다. E 최대 에 대한 코카인의 효과는 더욱 복잡하였다. 사후 스튜던트 t 검증은 4개의 E 최대 값 중에서 2개가 대조와 유의미하게 상이하지 않다는 것을 보여주었는데, 이것은 코카인이 E 최대 에 대한 일관된 효과를 갖지 않았다는 것을 지시한다. 종합적으로 개관하면, 이들 데이터는 화합물 55가 [3H]DA 흡수의 비경쟁적 저해제일 수 있음을 암시한다.
Figure pct00121

Claims (20)

  1. 화학식 (I)에 의해 대표된 화합물, 이의 제약학적으로 허용되는 염, 이의 중수소화된 형태, 이의 이성질체, 이의 용매화합물, 그리고 이들의 혼합물:
    Figure pct00122

    (I)
    여기서:
    n은 0, 1 또는 2이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    R1은 헤테로환이고;
    R2는 H 또는 저급 알킬 기이고;
    Ar은 페닐 또는 헤테로환상 기이고;
    R3은 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고;
    R4는 H, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이고;
    R3 및 R4는 함께 탄소환 또는 헤테로환을 형성하고;
    R5는 H, 할로겐, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이다.
  2. 청구항 1에 있어서, 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물, 이의 제약학적으로 허용되는 염, 이의 중수소화된 형태, 이의 이성질체, 이의 용매화합물, 그리고 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00123

    (I)
    여기서
    n은 0, 1 또는 2이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    R1은 헤테로환이고;
    R2는 H 또는 저급 알킬 기이고;
    Ar은
    (a) 페닐 또는 치환된 페닐; 또는
    (b) 각각 임의선택적으로 치환된 2-피리딜, 3- 피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴에서 선택된 헤테로아릴이고;
    R3은
    (a) H, 알킬 또는 시클로알킬;
    (b) 페닐 또는 치환된 페닐; 또는
    (c) 각각 임의선택적으로 치환된 2-피리딜, 3- 피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴에서 선택된 헤테로아릴;
    (d) 각각 임의선택적으로 치환된 벤질, 페네틸에서 선택된 아르알킬;
    (e) 각각 임의선택적으로 치환된 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-티에닐메틸, 3-티에닐메틸, 2-푸라닐메틸, 3-푸라닐메틸, 2-피롤릴메틸, 3-피롤릴메틸, 2-피리딜에틸, 3-피리딜에틸, 4-피리딜에틸, 2-티에닐에틸, 3-티에닐에틸, 2-푸라닐에틸, 3-푸라닐에틸, 2-피롤릴에틸, 3-피롤릴에틸, 그리고 헤테로아릴알킬 (여기서 헤테로아릴은 2개 또는 그 이상의 헤테로원자를 내포한다)과 같은 헤테로아릴알킬이고;
    R4는 H, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노이고;
    R3 및 R4는 함께 3-9개 원자로 구성되는 탄소환 또는 헤테로환을 형성하고;
    R5는
    (a) H, 저급 알킬 또는 아릴 기;
    (b) 할로겐; 또는
    (c) 히드록실, 알콕시, 디알킬아미노알콕시, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노이다.
  3. 청구항 2에 있어서, R1은 아래와 같이 구성된 군에서 선택된 헤테로환인 것을 특징으로 하는 화합물:
    (a) 각각 임의선택적으로 치환된 인돌릴, 인다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐 (g) 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 테트라졸로[1,5-a]피리디닐, 벤즈이미다졸-2-일, 벤즈이미다졸-4-일, 벤즈이미다졸-5-일에서 선택된 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌리닐, 1,3-디히드로인돌-2-오닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐 (x) 시놀리닐 및 퓨리닐에서 선택된 이중환상 방향족 헤테로환;
    (b) 각각 임의선택적으로 치환된 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 그리고 융합된 방향족 헤테로환에서 선택된 단일환상 방향족 헤테로환; 그리고
    (c) 각각 임의선택적으로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 이소인돌린-2-일, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2-일, 2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2-일; 또는
    (d) 각각 임의선택적으로 치환된 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 아제티디닐, 아제파닐 디아제파닐 및 융합된 헤테로환, 예를 들면, 이소인돌리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤즈아제파닐, 벤조디아제파닐에서 선택된 포화된 헤테로환.
  4. 청구항 1에 있어서, 화학식 (II)를 갖는 화합물, 이의 제약학적으로 허용되는 염, 이의 중수소화된 형태, 이의 이성질체, 이의 용매화합물, 그리고 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00124

    (II)
    여기서 R2 R3, R4, R5, Ar, n 및 m은 청구항 1에서 규정된 바와 같고, 그리고
    Figure pct00125
    는 이중환상 헤테로환을 나타내고, 여기서 X는 질소 또는 탄소 원자이고; 여기서 L 및 E 각각은 CR'R'', N, O, 그리고 S에서 독립적으로 선택되고; 여기서 J 및 G 각각은 CR' 및 N에서 독립적으로 선택되고;
    여기서 R' 및 R''의 각 경우는 수소 및 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
    여기서 Y는 S, O, CR', CR'R'', 그리고 NR14에서 선택되고; 여기서 Q는 S, O, NR', C=O, CR'R''', 그리고 CR15에서 선택되고; 여기서 M은 S, O, NR', CR'R''', 그리고 CR16에서 선택되고; 여기서 A는 NR', CR'R'', 그리고 CR17에서 선택되고;
    여기서 R14는 H, 저급 알킬, 아실, 술포닐, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 R15, R16 및 R17 각각은 독립적으로 H, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 술포닐, 아릴, 헤테로아릴, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이고;
    여기서 R'''의 각 경우는 수소 및 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 또는 여기서 R'''의 각 경우는 중간 탄소 원자와 함께, 6-원 고리를 포함하고,
    적절한 원자가를 위해 불포화가 허용된다.
  5. 청구항 4에 있어서, 화학식 (III)을 갖는 화합물, 이의 제약학적으로 허용되는 염, 이의 중수소화된 형태, 이의 이성질체, 이의 용매화합물, 그리고 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00126

    (III)
    여기서 R11은 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, R12는 아릴, 헤테로아릴 또는 알킬 기이고, R13은 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이다.
  6. 청구항 1에 있어서, 화학식 (IV)를 갖는 화합물, 이의 제약학적으로 허용되는 염, 이의 중수소화된 형태, 이의 이성질체, 이의 용매화합물, 그리고 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00127

    (IV)
    여기서 R11은 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, R12는 아릴, 헤테로아릴 또는 알킬 기이고, R13은 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이고, R14는 H, 저급 알킬, 아실, 술포닐, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 그리고 R15, R16 및 R17은 H, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 술포닐, 아릴, 헤테로아릴, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이다.
  7. 청구항 1에 있어서, 화학식 (V)를 갖는 화합물, 이의 제약학적으로 허용되는 염, 이의 중수소화된 형태, 이의 이성질체, 이의 용매화합물, 그리고 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00128

    (V)
    여기서 R11은 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, R12는 아릴, 헤테로아릴 또는 알킬 기이고, R13은 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이고, R14는 H, 저급 알킬, 아실, 술포닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 그리고 R15, R16 및 R17은 H, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 술포닐, 아릴 헤테로아릴, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이고, 그리고 W는 CH 또는 N이다.
  8. 청구항 1에 있어서, 화학식 (VI)을 갖는 화합물, 이의 제약학적으로 허용되는 염, 이의 중수소화된 형태, 이의 이성질체, 이의 용매화합물, 그리고 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00129

    (VI)
    여기서 R11은 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, R12는 아릴, 헤테로아릴 또는 알킬 기이고, R13은 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이고; R15 및 R16은 H, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 술포닐, 아릴 헤테로아릴, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이고, 그리고 R17은 H, 클로로, 메틸, 트리플루오르메틸, 저급 알킬 또는 알콕시 기이다.
  9. 청구항 1에 있어서, 다음 화학식에 의해 대표된 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00130
    .
  10. 청구항 1에 있어서, 다음에서 선택된 화학식에 의해 대표된 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00131
    및
    Figure pct00132
    .
  11. 청구항 1에 있어서, 다음 화학식에 의해 대표된 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00133
    .
  12. 청구항 1에 있어서, 다음에서 선택된 화학식에 의해 대표된 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00134
    및
    Figure pct00135
    .
  13. 청구항 1에 있어서, 다음과 같이 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    2-(2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (16);
    N-(2,2-디페닐에틸)-2-(1H-인돌-5-일)퀴나졸린-4-아민 (17);
    N-(3,3-디페닐프로필)-2-(1H-인돌-5-일)퀴나졸린-4-아민 (21);
    N-(2,2-디페닐에틸)-2-(1H-인돌-5-일)-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-아민 (24);
    N-(2,2-디페닐에틸)-2-(2-메톡시피리미딘-5-일)퀴나졸린-4-아민 (29);
    N-(2,2-디페닐에틸)-2-(2-(메틸티오)피리미딘-5-일)퀴나졸린-4-아민 (30);
    N-(2,2-디페닐에틸)-2-(피리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민 (39);
    N-(2,2-디페닐에틸)-2-(2-(메틸아미노)피리미딘-5-일)퀴나졸린-4-아민 (41);
    N-(2,2-디페닐에틸)-2-(1H-이미다졸-1-일)퀴나졸린-4-아민 (48);
    N-(2,2-디페닐에틸)-2-(퀴놀린-6-일)퀴나졸린-4-아민 (50);
    N-(2,2-디페닐에틸)-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (55);
    N-(2,2-디페닐에틸)-2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)퀴나졸린-4-아민 (64);
    N-(2,2-디페닐에틸)-2-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)퀴나졸린-4-아민 (66);
    N-(2,2-디페닐에틸)-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)퀴나졸린-4-아민 (67);
    2-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (69);
    2-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (70);
    N-(2,2-디페닐에틸)-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)퀴나졸린-4-아민 (77);
    5-(4-((2,2-디페닐에틸)아미노)퀴나졸린-2-일)인돌린-2-온 (78);
    2-((2-(2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)퀴나졸린-4-일)아미노)-1,1-디페닐에탄올 (80);
    2-((2-(1H-인돌-5-일)퀴나졸린-4-일)아미노)-1,1-디페닐에탄올 (81);
    N-(2,2-디페닐에틸)-2-(인돌린-5-일)퀴나졸린-4-아민 (84);
    2-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (88);
    N-(2,2-디페닐에틸)-2-(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (89);
    2-(2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (91);
    N-벤즈히드릴-2-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)퀴나졸린-4-아민 (92);
    2-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-N-(3,3-디페닐프로필)퀴나졸린-4-아민 (93);
    2-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-(2-페닐-2-(피리딘-2-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (94);
    2-((2-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-일)아미노)-1,1-디페닐에탄올 (96);
    2-(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)-N-(2-페닐-2-(피리딘-2-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (98);
    2-((2-(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)퀴나졸린-4-일)아미노)-1,1-디페닐에탄올 (99);
    N-(2-시클로헥실-2-페닐에틸)-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (100);
    N-(2-시클로헥실-2-페닐에틸)-2-(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (102);
    2-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (105);
    2-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-(2-페닐-2-(피리딘-4-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (106);
    2-(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)-N-(2-페닐-2-(피리딘-4-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (110);
    2-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-(2-페닐-2-(1H-피롤-2-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (117);
    N-(2,2-디페닐에틸)-2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (118);
    N-(2,2-디페닐에틸)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)퀴나졸린-4-아민 (123);
    N-(2,2-디페닐에틸)-7-플루오르-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 염산염 (124);
    2-(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (129);
    2-(1H-인돌-5-일)-N-(2-페닐-2-(피리딘-3-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (130);
    2-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-(2-페닐-2-(피리딘-3-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (131);
    2-(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)-N-(2-페닐-2-(피리딘-3-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (134);
    N-(2,3-디페닐프로필)-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (136);
    2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-N-(2-페닐-2-(피리딘-3-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (137);
    N-(5-(4-((2,2-디페닐에틸)아미노)퀴나졸린-2-일)피리딘-2-일)메탄술폰아미드 (138);
    2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-(2-페닐-2-(1H-피롤-2-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (140);
    N-(2,2-디페닐에틸)-2-(퀴놀린-8-일)퀴나졸린-4-아민 (141);
    N-(2,3-디페닐프로필)-2-(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (142);
    2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-(2-페닐-2-(피리딘-4-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (151);
    2-((2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-일)아미노)-1,1-디페닐에탄올 (152);
    1-(2-((2-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-일)아미노)-1-(4-메톡시페닐)에틸)시클로헥산올 (153);
    2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-(2-(피리딘-3-일)-2-(1H-피롤-2-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (156);
    N-(2,2-디(피리딘-4-일)에틸)-2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (157);
    2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-페네틸퀴나졸린-4-아민 (160);
    (S)-2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-(2-페닐-2-(1H-피롤-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (162);
    2-(6,7-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (163);
    N-(2,2-디페닐프로필)-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (164);
    N-(1,2-디페닐에틸)-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (165);
    N-(1,3-디페닐프로필)-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (166);
    N-(1,3-디페닐프로필)-2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (167);
    2-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-(3-메틸-2-페닐부틸)퀴나졸린-4-아민 (168);
    N-(3-메틸-2-페닐부틸)-2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (169);
    (1R,2S)-N,N-디에틸-2-(((2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-일)아미노)메틸)-1-페닐시클로프로판카르복스아미드 (171);
    N-(1,2-디페닐에틸)-2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (172);
    N-(2,2-디(피리딘-4-일)에틸)-2-(6,7-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)퀴나졸린-4-아민 (174);
    2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-(2-페녹시-2-페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (177);
    N-(2,2-디페닐프로필)-2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (178);
    N-(2-시클로프로필-2-페닐에틸)-2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (179);
    N-(2-벤질-3-페닐프로필)-2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (182);
    2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-(2-페닐프로필)퀴나졸린-4-아민 (184);
    2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-(2-(피리딘-4-일)-2-(1H-피롤-2-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (185);
    2-((2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-일)아미노)-1-페닐에탄올 (186);
    N-(2-메톡시-2-페닐에틸)-2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (187);
    2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-(2-페닐부틸)퀴나졸린-4-아민 (188);
    N-(2,2-디페닐에틸)-2-(이소인돌린-2-일)퀴나졸린-4-아민 (189);
    2-(3,4-디히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-2(9H)-일)-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (190);
    2-(3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-일)-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (191);
    N1,N1-디메틸-N3-(2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-일)-2-페닐프로판-1,3-디아민 (192);
    2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-(2,2-디페닐에틸)퀴나졸린-4-아민 (193);
    N-(2-시클로펜틸-2-페닐에틸)-2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (194);
    N-(2,2-디페닐에틸)-2-(5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (195);
    N1,N1-디메틸-N2-(2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-일)-1-페닐에탄-1,2-디아민 (196);
    N-(2,2-디페닐에틸)-2-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (199);
    N-(2,2-디페닐에틸)-2-(7-(트리플루오르메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (200);
    2-(6,7-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-N-(3-메틸-2-페닐부틸)퀴나졸린-4-아민 (201);
    N-(2,2-비스(4-플루오르페닐)에틸)-2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)퀴나졸린-4-아민 (203); 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 이들의 중수소화된 형태, 이들의 이성질체, 이들의 용매화합물, 그리고 이들의 혼합물.
  14. 청구항 1에 있어서, 다음에서 선택된 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00136
    ,
    Figure pct00137
    , 그리고
    Figure pct00138
    .
  15. 청구항 1에 있어서, 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00139
    .
  16. 청구항 1에 따른 화합물, 이의 제약학적으로 허용되는 염, 이의 중수소화된 형태, 이의 이성질체, 이의 용매화합물 및 이들의 혼합물, 그리고 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물.
  17. 우울증, 통증, 또는 약물 중독으로 고통받는 환자를 치료하기 위한 방법에 있어서, 청구항 16에 따른 제약학적 조성물의 효과량을 환자에 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 우울증, 통증, 또는 약물 중독으로 고통받는 환자를 치료하기 위한 방법에 있어서, 청구항 1에 따른 최소한 하나의 화합물 또는 조성물, 이의 제약학적으로 허용되는 염, 이의 중수소 형태, 이의 이성질체, 이의 용매화합물 및 이들의 혼합물의 효과량을 환자에 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 청구항 8에 있어서, 상기 약물은 코카인, 메트암페타민, 니코틴 및 알코올로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 청구항 1의 화합물의 제조를 위한 공정.
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