ES2553771T3 - Nuevos compuestos de quinolina sustituidos como inhibidores de la S-nitrosoglutatión reductasa - Google Patents

Nuevos compuestos de quinolina sustituidos como inhibidores de la S-nitrosoglutatión reductasa Download PDF

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Abstract

El compuesto de la Fórmula I:**Fórmula** en donde m se selecciona entre el grupo que consiste en 0, 1, 2 o 3; R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en cloro, flúor, bromo, ciano y metoxi; R2b y R2c se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3, alquilo C1-C3 fluorado, ciano, alcoxi C1-C3 y N(CH3)2; X se selecciona entre el grupo que consiste en n se selecciona entre el grupo que consiste en 0, 1 y 2; R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C3, alquilo C1-C3 fluorado, ciano, alcoxi C1-C3 y NR4R4' donde R4 y R4' se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C3, o R4 cuando se toma junto con R4' forma un anillo con 3 a 6 miembros; y A se selecciona entre el grupo que consiste en o una sal, un estereoisómero o un N-óxido farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Nuevos compuestos de quinolina sustituidos como inhibidores de la S-nitrosoglutation reductasa Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a nuevos compuestos de quinolina, a composiciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos y a metodos de fabricacion y de uso de los mismos. Estos compuestos son utiles como inhibidores de la S-nitrosoglutation reductasa (GSNOR).
Antecedentes
El compuesto qulmico oxido nltrico es un gas con la formula qulmica NO. El NO es una de las pocas moleculas de senalizacion gaseosas conocidas en los sistemas biologicos y desempena un papel importante en el control de diversos sucesos biologicos. Por ejemplo, el endotelio utiliza NO para senalar al musculo liso que rodea las paredes de las arteriolas que se relaje, dando como resultado vasodilatacion y aumento del flujo sangulneo a los tejidos hipoxicos. El NO tambien esta implicado en la regulacion de la proliferacion del musculo liso, la funcion plaquetaria y la neurotransmision y desempena un papel en la defensa del hospedador. Aunque el oxido nltrico es altamente reactivo y tiene una vida media de unos pocos segundos, puede tanto difundir libremente a traves de las membranas como unirse a muchas dianas moleculares. Estos atributos hacen del NO una molecula de senalizacion ideal capaz de controlar los sucesos biologicos entre las celulas adyacentes y dentro de las celulas.
El NO es un gas radical libre, lo que lo hace reactivo e inestable, por tanto el NO es de vida corta in vivo, teniendo una vida media de 3-5 segundos en condiciones fisiologicas. En presencia de oxlgeno, el NO puede combinarse con tioles para generar una clase de aductos de NO estables biologicamente importantes denominados S-nitrosotioles (SNO). Se ha postulado que este deposito estable de NO actua como una fuente de NO bioactivo y, como tal, parece ser de importancia crltica en la salud y la enfermedad, dada la centralidad del NO en la homeostasis celular (Stamler et al., Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 89: 7674-7677 (1992)). Los SNO protelnicos desempenan amplios roles en las funciones del sistema cardiovascular, respiratorio, metabolico, gastrointestinal, inmunologico y sistema nervioso central (Foster et al., 2003, Trends in Molecular Medicine, Volumen 9, Numero 4, abril de 2003, paginas 160-168). Uno de los SNO mas estudiados en los sistemas biologicos es el S-nitrosoglutation (GSNO) (Gaston et al., Proc Natl Acad Sci. USA 90: 10957-10961 (1993)), un regulador clave emergente en la senalizacion del NO, ya que es un agente trans-nitrosante eficaz y parece mantener un equilibrio con otras protelnas S-nitrosadas (Liu et al., Nature, 410: 490-494 (2001)) dentro de las celulas. Dada esta posicion fundamental en el continuo nO-SNO, el GSNO proporciona una diana terapeuticamente prometedora que considerar cuando la modulation del NO esta farmacologicamente justificada.
A la luz de esta comprension del GSNO como un regulador clave de la homeostasis del NO y de los niveles del SNO celular, los estudios se han centrado en el examen de la production endogena de las protelnas GSNO y SNO, que se produce corriente abajo de la produccion del radical NO por las enzimas oxido nltrico sintetasas (NOS). Mas recientemente, ha ido produciendose una comprension cada vez mayor del catabolismo enzimatico del GSNO que tiene un papel importante en el control de las concentraciones disponibles de GSNO y en consecuencia del NO y los SNO disponibles.
Los investigadores han identificado recientemente una S-nitrosoglutation reductasa (GSNOR) altamente conservada (Jensen et al., Biochem J., 331: 659-668 (1998); Liu et al., (2001)) lo que es fundamental para esta comprension del catabolismo del GSNO. La GSNOR tambien es conocida como formaldehldo deshidrogenasa dependiente de glutation (GSH-FDH), alcohol deshidrogenasa 3 (ADH-3) (Uotila y Koivusalo, Coenzymes and Cofactors, D. Dolphin, ed. pags. 517-551 (Nueva York, John Wiley & Sons, 1989)) y alcohol deshidrogenasa 5 (ADH-5). Es importante destacar que la GSNOR muestra una mayor actividad hacia el GSNO que hacia otros sustratos (Jensen et al., 1998; Liu et al., 2001) y parece mediar una importante actividad desnitrosante de protelnas y peptidos en bacterias, plantas y animales. La GSNOR parece ser la principal enzima metabolizadora del GSNO en eucariotas (Liu et al., 2001). Por tanto, el GSNO puede acumularse en compartimentos biologicos donde la actividad de la GSNOR es baja o esta ausente (por ejemplo, el fluido de la mucosa de las vlas respiratorias) (Gaston et al., 1993).
Las levaduras deficientes en GSNOR acumulan protelnas S-nitrosiladas que no son sustratos de la enzima, lo que sugiere fuertemente que el GSNO existe en equilibrio con protelnas-SNO (Liu et al., 2001). El control enzimatico preciso sobre los niveles ambientales de GSNO y, por tanto, de protelnas-SNO, plantea la posibilidad de que el GSNO/GSNOR puede desempenar papeles en una multitud de funciones fisiologicas y patologicas, incluyendo la protection contra el estres nitrosativo, en el que el NO se produce en exceso con respecto a las necesidades fisiologicas. De hecho, se ha implicado especlficamente al GSNO en procesos fisiologicos que van desde la actividad respiratoria espontanea (Lipton et al., Nature, 413: 171-174 (2001)) hasta la regulacion del regulador transmembrana de la fibrosis qulstica (Zaman et al., Biochem Biophys Res Commun, 284: 65-70 (2001), hasta la regulacion del tono vascular, de la trombosis y de la funcion plaquetaria (de Belder et al., Cardiovasc Res. May; 28 (5): 691-4 (1994); Z. Kaposzta, A. et al., Circulation; 106 (24): 3057-3062, 2002), as! como la defensa del hospedador (de Jesus-Berrios et al., Curr. Biol., 13:1963-1968 (2003)). Otros estudios han descubierto que la
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GSNOR protege las celulas de las levaduras contra el estres nitrosativo tanto in vitro (Liu et al., 2001) como in vivo (de Jesus-Berrios et al., 2003).
En conjunto, los datos proponen al GSNO como un ligando fisiologico primario para la enzima S-nitrosoglutation reductasa (GSNOR), que cataboliza el GSNO y en consecuencia reduce los SNO y el NO disponibles en los sistemas biologicos (Liu et al., 2001), (Liu et al., Cell, 116 (4), 617-628 (2004)) y (Que et al., Science, 2005, 308, (5728): 1618-1621). De este modo, esta enzima desempena un papel central en la regulacion del NO bioactivo local y sistemico. Dado que las perturbaciones en la biodisponibilidad del NO se ha relacionado con la patogenia de numerosas patologlas, incluyendo la hipertension, aterosclerosis, trombosis, asma, trastornos gastrointestinales, inflamacion y cancer, los agentes que regulan la actividad de la GSNOR son agentes terapeuticos candidatos para el tratamiento de enfermedades asociadas al desequilibrio del oxido nltrico.
El oxido nltrico (NO), el S-nitrosoglutation (GSNO) y la S-nitrosoglutation reductasa (GSNOR) regulan la fisiologla pulmonar normal y contribuyen a la fisiopatologla pulmonar. En condiciones normales, el NO y el GSNO mantienen la fisiologla y la funcion pulmonares normales a traves de sus acciones antiinflamatorias y broncodilatadores. La disminucion de los niveles de estos mediadores en las enfermedades pulmonares como el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC) puede producirse a traves de la regulacion positiva de la actividad enzimatica de la GSNOR. Estos niveles reducidos de NO y GSNO, y por tanto capacidades antiinflamatorias reducidas, son sucesos clave que contribuyen a las enfermedades pulmonares y que pueden revertirse potencialmente a traves de la inhibicion de la GSNOR.
Se ha demostrado que el S-nitrosoglutation (GSNO) promueve la reparacion y/o regeneracion de organos de mamlferos, tales como el corazon (Lima et al., 2010), los vasos sangulneos (Lima et al., 2010), la piel (Georgii et al., 2010), los ojos o las estructuras oculares (Haq et al., 2007) y el hlgado (Prince et al., 2010). La S-nitrosoglutation reductasa (GSNOR) es la principal enzima catabolica del GSNo. Se cree que la inhibicion de la GSNOR aumenta el GSNO endogeno.
Las enfermedades inflamatorias intestinales (EII), que incluyen la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, son enfermedades inflamatorias cronicas del tracto gastrointestinal (GI), en las que el NO, el GSNO y la GSNOR pueden ejercer sus influencias. En condiciones normales, el NO y el GSNO funcionan para mantener la fisiologla normal del intestino a traves de acciones antiinflamatorias y del mantenimiento de la barrera celular epitelial intestinal. En la EII, los niveles reducidos de GSNO y NO son evidentes y es probable que se produzcan a traves de la regulacion positiva de la actividad de la GSNOR. Los niveles reducidos de estos mediadores contribuyen a la fisiopatologla de la EII a traves de la interrupcion de la barrera epitelial a traves de la desregulacion de las protelnas implicadas en el mantenimiento de las uniones estrechas epiteliales. Esta disfuncion de la barrera epitelial, con la consiguiente entrada de microorganismos desde el lumen y las capacidades antiinflamatorias globales reducidas en presencia de NO y GSNO reducidos, son sucesos clave en la progresion de la EII sobre los que se puede influir potencialmente mediante la direccion/actuacion selectiva sobre la GSNOR.
La muerte celular es el suceso fundamental que conduce a la manifestacion cllnica de la hepatotoxicidad por farmacos, virus y alcohol. El glutation (GSH) es la molecula redox mas abundante en las celulas y por tanto el determinante mas importante del estado redox celular. Los tioles de las protelnas experimentan una amplia serie de modificaciones redox reversibles durante los tiempos de exposicion al oxlgeno reactivo y a las especies reactivas de nitrogeno, que pueden afectar a la actividad protelnica. El mantenimiento del GSH hepatico es un proceso dinamico que se consigue mediante un equilibrio entre las velocidades de slntesis de GSH, de flujo de salida de GSH y de GSSG, de las reacciones del GSH con especies reactivas de oxlgeno y especies reactivas de nitrogeno y de la utilizacion de la GSH peroxidasa. Tanto el GSNO como la GSNOR desempenan papeles en la regulacion del estado redox de las protelnas por el GSH.
Las sobredosis de acetaminofeno son la principal causa de insuficiencia hepatica aguda (IHA) en los Estados Unidos, Gran Bretana y la mayor parte de Europa. Mas de 100.000 llamadas a los centros de toxicologla de los EE.UU., 56.000 visitas al servicio de urgencias, 2.600 hospitalizaciones y cerca de 500 muertes se atribuyen al acetaminofeno en este pals cada ano. Aproximadamente, el 60 % de los pacientes se recupera sin necesidad de un trasplante de hlgado, el 9 % es trasplantado y el 30 % sucumbe a la enfermedad. La tasa de mortalidad relacionada con el acetaminofeno supera en al menos tres veces el numero de muertes debidas a todas las demas reacciones medicamentosas idiosincrasicas combinadas (Lee, Hepatol Res 2008; 38 (Supl. 1): S3-S8).
El trasplante de hlgado se ha convertido en el tratamiento principal para los pacientes que padecen insuficiencia hepatica fulminante y hepatopatla cronica en fase terminal, as! como ciertas hepatopatlas metabolicas. Por tanto, la demanda de trasplante ahora excede en gran medida la disponibilidad de donantes de organos. Se ha estimado que mas de 18 000 pacientes estan registrados actualmente en la Red Unida para Compartir Organos (UNOS) y que unos 9.000 pacientes adicionales se anaden a la lista de espera para el trasplante de hlgado de cada ano, sin embargo, menos de 5000 donantes fallecidos estan disponibles para el trasplante.
El documento WO2010019909 desvela inhibidores de pirrol de la S-nitrosoglutation reductasa.
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Actualmente, existe en la tecnica una gran necesidad de diagnosticos, profilaxis, mejorlas y tratamientos para afecciones medicas relacionadas con el aumento de la slntesis de NO y/o el aumento de la bioactividad del NO. Ademas, existe una necesidad significativa de nuevos compuestos, composiciones y metodos para prevenir, mejorar o revertir otros trastornos asociados al NO. La presente invencion satisface estas necesidades.
Sumario
La presente invencion proporciona nuevos compuestos de quinolina como se definen en las reivindicaciones. Estos compuestos son utiles como inhibidores de la S-nitrosoglutation reductasa ("GSNOR"). Tambien se describen en el presente documento sales, estereoisomeros, profarmacos, metabolitos y N-oxidos farmaceuticamente aceptables de los compuestos que se describen. La invencion tambien abarca composiciones farmaceuticas que comprenden al menos un compuesto de la invencion y al menos un vehlculo farmaceuticamente aceptable.
Las composiciones de la presente invencion pueden prepararse en cualquier forma de dosificacion farmaceuticamente aceptable adecuada.
En el presente documento tambien se describe un metodo de inhibicion de la GSNOR en un sujeto que lo necesite. Un metodo de este tipo comprende la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion farmaceutica que comprende al menos un inhibidor de la GSNOR o una sal, estereoisomero, profarmaco, metabolito o N-oxido farmaceuticamente aceptables del mismo, en combination con al menos un vehlculo farmaceuticamente aceptable. El inhibidor de la GSNOR puede ser un nuevo compuesto de acuerdo con la invencion o puede ser un compuesto conocido del que previamente no se sabla que era un inhibidor de la GSNOR.
Tambien se describe en el presente documento un metodo de tratamiento de un trastorno que mejora mediante la terapia con un donador de NO en un sujeto que lo necesite. Un metodo de este tipo comprende la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion farmaceutica que comprende al menos un inhibidor de la GSNOR o una sal, estereoisomero, profarmaco, metabolito o N-oxido farmaceuticamente aceptables del mismo, en combinacion con al menos un vehlculo farmaceuticamente aceptable. El inhibidor de la GSNOR puede ser un nuevo compuesto de acuerdo con la invencion o puede ser un compuesto conocido del que previamente no se sabla que era un inhibidor de la GSNOR.
Tambien se describe en el presente documento es un metodo de tratamiento de un trastorno proliferativo celular en un sujeto que lo necesite. Un metodo de este tipo comprende la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion farmaceutica que comprende al menos un inhibidor de la GSNOR o una sal, estereoisomero, profarmaco, metabolito o N-oxido farmaceuticamente aceptables del mismo, en combinacion con al menos un vehlculo farmaceuticamente aceptable. El inhibidor de la GSNOR puede ser un nuevo compuesto de acuerdo con la invencion o puede ser un compuesto conocido del que previamente no se sabla que era un inhibidor de la GSNOR.
Los metodos que se describen en el presente documento abarcan la administracion con uno o mas agentes activos secundarios. Dicha administracion puede ser secuencial o en una composicion de combinacion.
Aunque en la practica o en el ensayo de la presente invencion pueden utilizarse metodos y materiales similares o equivalentes a los que se describen en el presente documento, los metodos y materiales adecuados se describen a continuation.
Descripcion detallada
A. Descripcion general de la invencion
Hasta hace poco, se sabla que la S-nitrosoglutation reductasa (GSNOR) oxida el aducto de glutation formaldehldo, S-hidroximetilglutation. La GSNOR se ha identificado desde entonces en diversas bacterias, levaduras, plantas y animales y esta bien conservada. Las protelnas de E. coli, de S. cerevisiae y de los macrofagos de raton comparten mas del 60 % de la identidad de la secuencia de aminoacidos. La actividad de la GSNOR (es decir, la descomposicion del S-nitrosoglutation cuando el NADH esta presente como un cofactor necesario) se ha detectado en E. coli, en los macrofagos de raton, en las celulas endoteliales de raton, en las celulas del musculo liso de raton, en las levaduras y en las celulas HeLa, epiteliales y monoclticas humanas. La information de la secuencia de nucleotidos y de aminoacidos de la GSNOR humana puede obtenerse de las bases de datos del Centro Nacional para la Informacion Biotecnologica (NCBI) con los numeros de registro M29872, NM_000671. La informacion de la secuencia de nucleotidos y de aminoacidos de la GSNOR de raton puede obtenerse de las bases de datos del Centro Nacional para la Informacion Biotecnologica (NCBI) con el numero de registro NM_007410. En la secuencia de nucleotidos, se subrayan el sitio de initiation y el sitio de termination. CDS indica la secuencia de codification. SNP indica el polimorfismo de un unico nucleotido. Otras secuencias de nucleotidos y de aminoacidos de la GSNOR relacionadas, incluyendo aquellas de otras especies, pueden encontrarse en la Solicitud de Patente de los EE.UU. 2005/0014697.
De acuerdo con la presente invention, se ha demostrado que la GSNOR actua in vivo e in vitro para metabolizar el S-nitrosoglutation (GSNO) y los S-nitrosotioles (SNO) protemicos para modular la bioactividad del NO, mediante el control de los niveles intracelulares de compuestos donadores de NO de poca masa y previniendo que la nitrosilacion de protemas alcance niveles toxicos.
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Basandose en esto, se deduce que la inhibition de esta enzima potencia la bioactividad en las enfermedades en las que esta indicada la terapia con donadores de NO, inhibe la proliferation de celulas patologicamente proliferantes y aumenta la bioactividad del NO en las enfermedades en las que esto es beneficioso.
10 En el presente documento se describen agentes farmaceuticos que son inhibidores potentes de la GSNOR. En particular, en algunas realizaciones, la presente invencion proporciona analogos de quinolina sustituidos que tienen las estructuras que se representan a continuation (Formula I) o una sal, estereoisomero, profarmaco, metabolito o N-oxido farmaceuticamente aceptables de los mismos.
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en donde
m se selecciona entre el grupo que consiste en 0, 1,2 o 3;
20 Ri se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en cloro, fluor, bromo, ciano y metoxi;
R2b y R2c se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C3, alquilo C1-C3 fluorado, ciano, alcoxi C1-C3 y N(CH3)2;
X se selecciona entre el grupo que consiste en
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n se selecciona entre el grupo que consiste en 0, 1 y 2;
R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halogeno, alquilo C1-C3, alquilo C1-C3 fluorado, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C3 y NR4R4' donde R4 y R4' se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C3, o R4 cuando se toma junto con R4' forma un anillo con 3 a 6 miembros; y A se selecciona entre el grupo que consiste en
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Como se utiliza en este contexto, el termino "analogo" se refiere a un compuesto que tiene una estructura qufmica y una funcion similares a las de los compuestos de Formula I que retiene el anillo de quinolina.
Algunos analogos de quinolina de la invention tambien pueden existir en diversas formas isomericas, incluyendo los isomeros configuracionales, geometricos, y conformacionales, asf como existen en diversas formas tautomericas, en particular aquellas que difieren en el punto de union de un atomo de hidrogeno. Como se utiliza en el presente documento, se pretende que el termino "isomero" abarque todas las formas isomericas de un compuesto incluyendo las formas tautomericas del compuesto.
Los compuestos ilustrativos que tienen centros asimetricos pueden existir en diferentes formas enantiomericas y diastereomericas. Un compuesto puede existir en forma de un isomero optico o un diastereomero. Por consiguiente, la invencion abarca los compuestos en las formas de sus isomeros opticos, diastereomeros y mezclas de los mismos, incluyendo las mezclas racemicas.
Se ha de observar que si existe una discrepancia entre una estructura representada y un nombre dado a esa estructura, regira la estructura representada. Ademas, si la estereoqufmica de una estructura o de una portion de una estructura no se indica, por ejemplo, con negrita, encajado o lfneas discontinuas, debe interpretarse que la estructura o la porcion de la estructura abarca todos los estereoisomeros del compuesto descrito.
B. Inhibidores de la S-nitrosoglutation reductasa
1. Compuestos de la invencion
En el presente documento se describen compuestos que tienen la estructura que se muestra en la Formula I y sales, estereoisomeros, profarmacos, metabolitos y N-oxidos farmaceuticamente aceptables de los mismos:
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en donde
m se selecciona entre el grupo que consiste en 0, 1,2 o 3;
Ri se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en cloro, fluor, bromo, ciano y metoxi;
R2b y R2c se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C3, alquilo C1-C3 fluorado, ciano, alcoxi C1-C3 y N(CH3)2;
X se selecciona entre el grupo que consiste en
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n se selecciona entre el grupo que consiste en 0, 1 y 2;
R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halogeno, alquilo C1-C3, alquilo C1-C3 fluorado, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C3 y NR4R4' donde R4 y R4' se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C3, o R4 cuando se toma junto con R4' forma un anillo con 3 a 6 miembros; y A se selecciona entre el grupo que consiste en
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En un primer aspecto, la invencion proporciona un compuesto o una sal, estereoisomero o N-oxido farmaceuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con la reivindicacion 1.
En un aspecto adicional de la invencion, Ri se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en cloro, fluory bromo; R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halogeno, alquilo C1-C3, alquilo C1-C3 fluorado, ciano, alcoxi C1-C3 y NR4R4' donde R4 y R4' se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C3, o R4 cuando se toma junto con R4' forma un anillo con 3 a 6 miembros; y X se selecciona entre el grupo que consiste en
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En un aspecto adicional de la invencion, R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halogeno, alquilo C1-C3, alquilo C1-C3 fluorado, ciano, alcoxi C1-C3 y NR4R4' donde R4 y R4' son metilo, o, como alternativa, junto con dicho N forman el anillo aziridin-1-ilo o morfolino.
En un aspecto adicional de la invencion, m se selecciona entre el grupo que consiste en 0 y 1; R2b y R2c se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, cloro, fluor, metilo, trifluorometilo, ciano, metoxi y N(CH3)2; n se selecciona entre el grupo que consiste en 0 y 1; y R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en fluor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metoxi y N(CH3)2.
En un aspecto adicional de la invencion, X es
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En un aspecto adicional de la invencion, A es COOH.
En un aspecto adicional de la invencion, los compuestos de Formula I adecuados incluyen, pero no se limitan a:
acido 4-(6-hidroxi-3-metilquinolin-2-il)benzoico;
2-(4-(1H-tetrazol-5-il)fenil)-3-metilquinolin-6-ol; acido 4-(6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico;
2-(4-(1H-tetrazol-5-il)fenil)quinolin-6-ol;
acido 1-(6-hidroxiquinolin-2-il)piperidin-4-carboxflico;
acido (1 r,4r)-4-(6-hidroxiquinolin-2-il)ciclohexanocarboxflico;
acido (1s,4s)-4-(6-hidroxiquinolin-2-il)ciclohexanocarboxflico;
acido 3-cloro-4-(6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico;
acido 2-cloro-4-(6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico;
acido 2-fluoro-4-(6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico;
2- (4-(2H-tetrazol-5-il)fenil)-4-cloroquinolin-6-ol;
3- (4-(6-hidroxiquinolin-2-il)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-(2H)-ona; acido 3-fluoro-4-(6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico;
acido 4-(6-hidroxiquinolin-2-il)-3-metoxibenzoico;
acido 5-(6-hidroxiquinolin-2-il)tiofeno-2-carboxflico;
acido 4-(6-hidroxiquinolin-2-il)ciclohex-3-encarboxflico;
acido 4-(3-fluoro-6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico;
acido 4-(4-cloro-3-fluoro-6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico;
acido 4-(3-cloro-6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico;
3-(2-fluoro-4-(6-hidroxiquinolin-2-il)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-(4H)-ona;
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3-(3-fluoro-4-(6-hidroxiquinolin-2-il)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-(4H)-ona; acido 4-(4-cloro-6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico;
2- (2-cloro-4-(2H-tetrazol-5-il)fenil)quinolin-6-ol;
5-(4-(6-hidroxiquinolin-2-il)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-(3H)-ona; acido 3-(dimetilamino)-4-(6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico; acido 4-(4-fluoro-6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico;
acido 4-(6-hidroxiquinolin-2-il)-3-metilbenzoico; acido 4-(3-cloro-6-hidroxiquinolin-2-il)-3-fluorobenzoico;
3- (4-(6-hidroxiquinolin-2-il)fenil)-1,2,4-tiadiazol-5-(2H)-ona; acido 4-(6-hidroxiquinolin-2-il)-3-(trifluorometil)benzoico; acido 4-(6-hidroxi-3-(trifluorometil)quinolin-2-il)benzoico;
1- oxido de 2-(4-carboxifenil)-6-hidroxiquinolina;
5-(4-(6-hidroxiquinolin-2-il)fenil)-1,3,4-tiadiazol-2-(3H)-ona;
5-(4-(6-hidroxiquinolin-2-il)fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-(2H)-ona;
acido (1r,4r)-4-(3-cloro-6-hidroxiquinolin-2-il)ciclohexanocarboxilico; acido (1s,4s)-4-(3-cloro-6-hidroxiquinolin-2-il)ciclohexanocarboxllico; acido 3-cloro-4-(4-fluoro-6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico;
2- (5-(2H-tetrazol-5-il)tiofen-2-il)quinolin-6-ol;
5-(4-(6-hidroxiquinolin-2-il)fenil)-1,2,4-tiadiazol-3-(2H)-ona; acido 3-fluoro-4-(4-fluoro-6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico;
acido 1 -(6-hidroxi-3-(trifluorometil)quinolin-2-il)piperidi n-4-carboxllico; acido 4-(5-cloro-6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico;
acido (1r,4r)-4-(6-hidroxi-3-(trifluorometil)quinolin-2-il)ciclohexanocarboxilico;
acido (1s,4s)-4-(6-hidroxi-3-(trifluorometil)quinolin-2-il)ciclohexanocarboxllico;
acido 4-(5-bromo-6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico;
acido 3-bromo-4-(6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico;
acido 4-(4-(dimetilamino)-6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico;
acido 4-(4-fluoro-6-hidroxiquinolin-2-il)-3-metoxibenzoico;
acido 3-ciano-4-(6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico;
1-oxido de 2-(4-carboxi-2-clorofenil)-6-hidroxiquinolina; acido 4-(3-ciano-6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico; acido 4-(5-fluoro-6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico; acido 4-(8-fluoro-6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico; acido 3-hidroxi-4-(6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico; y acido 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico.
Tambien se describe en el presente documento el acido 4-(4-amino-6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico.
Cuando se muestra que un enlace a un sustituyente cruza un enlace que conecta dos atomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede estar unido a cualquier atomo del anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el atomo a traves del cual dicho sustituyente esta unido al resto del compuesto de una formula dada, entonces dicho sustituyente puede estar unido a traves de cualquier atomo de dicho sustituyente. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles, pero solo si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Los compuestos que se describen en el presente documento pueden tener centros asimetricos. Los compuestos de la presente invencion que contienen un atomo sustituido asimetricamente pueden aislarse en formas opticamente activas o racemicas. Es bien sabido en la tecnica como preparar formas opticamente activas, tal como mediante resolution de formas racemicas o mediante slntesis a partir de materiales de partida opticamente activos. Tambien pueden estar presentes muchos isomeros geometricos de olefinas, dobles enlaces C=N y similares en los compuestos que se describen en el presente documento, y todos los isomeros estables de este tipo se contemplan en la presente invencion. Se describen isomeros geometricos cis y trans de los compuestos de la presente invencion y pueden aislarse como una mezcla de isomeros o como formas isomericas separadas. Todas las formas isomericas quirales, diastereomericas, racemicas y geometricas de una estructura estan incluidas, a menos que se indique especlficamente la estereoqulmica especlfica o forma isomerica. Tambien se considera que todos los tautomeros de los compuestos que se muestran o que se describen son parte de la presente invencion.
Debe apreciarse que los isomeros que surgen de dicha asimetrla (por ejemplo, todos los enantiomeros y los diastereomeros) se incluyen dentro del alcance de la invencion, a menos que se indique lo contrario. Dichos isomeros pueden obtenerse en forma sustancialmente pura mediante tecnicas de separation clasicas y mediante slntesis estereoqulmicamente controlada. Ademas, las estructuras y los otros compuestos y restos tratados en la presente solicitud tambien incluyen todos los tautomeros de los mismos. Los alquenos pueden incluir ya sea la geometrla E o la Z, en su caso.
2. Compuestos representativos
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Los ejemplos 1-56 enumeran nuevos analogos de quinolina de Formula I representativos. Los metodos de slntesis que pueden utilizarse para preparar cada compuesto se detallan en los Ejemplos 1-56, en relacion con los esquemas de slntesis que se representan antes del Ejemplo 1 y en referencia a los intermedios que se describen en el Ejemplo 57. Tambien se incluyen los datos de espectrometrla de masas y/o los datos de RMN de proton de apoyo para cada compuesto en los Ejemplos 1-56. La actividad del inhibidor de la GSNOR se determino mediante el ensayo que se describe en el Ejemplo 58 y se obtuvieron los valores de CI50. Los compuestos inhibidores de la GSNOR de los Ejemplos 1-56 tenlan una CI50 de aproximadamente <10°jM. Los compuestos inhibidores de la GSNOR de los Ejemplos 1-4, 6, 8, 10-14, 16-35, 37-43, 45-50, y 52-56 tenlan una C150 de aproximadamente <0,5°|jM. Los compuestos inhibidores de la GSNOR de los Ejemplos 1-4, 8, 10-14, 17-28, 30, 31, 37, 40-41, 43, 46, 48-49, y 52-56 tenlan una CI50 de aproximadamente <0,1°jM.
C. Definiciones
Como se utiliza en el presente documento, "aproximadamente" se entendera por los expertos habituales en la materia y variara hasta cierto punto en el contexto en el que se utilice. Si existen usos del termino que no estan claros para los expertos habituales en la materia dado el contexto en el que se utiliza, "aproximadamente" significara hasta el 10 % mas o menos del termino particular.
El termino "acilo" incluye compuestos y restos que contienen el radical acetilo (CH3CO-) o un grupo carbonilo al que se une un residuo alquilo inferior de cadena lineal o ramificada.
El termino "alquilo" como se utiliza en el presente documento, se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada, que tiene el numero de atomos de carbono indicado. Por ejemplo, se pretende que alquilo (C1-C6) incluya, pero no se limite a metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ferc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo y neohexilo. Un grupo alquilo puede no estar sustituido o estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes como se describe en el presente documento.
El termino "alquenilo" como se utiliza en el presente documento, se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada, que tiene el numero de atomos de carbono indicado y al menos un doble enlace. Los ejemplos de un grupo alquenilo (C2-C8) incluyen, pero no se limitan a, etileno, propileno, 1 -butileno, 2-butileno, isobutileno, sec-butileno, 1-penteno, 2-penteno, isopenteno, 1-hexeno, 2-hexeno, 3-hexeno, isohexene, 1-hepteno, 2-hepteno, 3- hepteno, isohepteno, 1-octeno, 2-octeno, 3-octeno, 4-octeno y isoocteno. Un grupo alquenilo puede no estar sustituido o estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes como se describe en el presente documento.
El termino "alquinilo" como se utiliza en el presente documento, se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada, que tiene el numero de atomos de carbono indicado y al menos un triple enlace. Los ejemplos de un grupo alquinilo (C2-C8) incluyen, pero no se limitan a, acetileno, propino, 1-butino, 2-butino, 1-pentino, 2-pentino, 1-hexino, 2-hexino, 3-hexino, 1-heptino, 2-heptino, 3-heptino, 1-octino, 2-octino, 3-octino y 4-octino. Un grupo alquinilo puede no estar sustituido o estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes como se describe en el presente documento.
El termino "alcoxi" como se utiliza en el presente documento se refiere a un grupo -O-alquilo que tiene el numero de atomos de carbono indicado. Por ejemplo, un grupo alcoxi (C1-C6) incluye -O-metilo, -O-etilo, -O-propilo, -O- isopropilo, -O-butilo, -O-sec-butilo, -O-ferc-butilo, -O-pentilo, -O-isopentilo, -O-neopentilo, -O-hexilo, -O-isohexilo y - O-neohexilo.
El termino "aminoalquilo", como se utiliza en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo (normalmente de uno a seis atomos de carbono) en donde uno o mas de los atomos de hidrogeno del grupo alquilo C1-C6 se reemplaza por una amina de formula -N(Rc)2, en donde cada aparicion del RC es independientemente H o alquilo (C1-C6). Los ejemplos de grupos aminoalquilo incluyen, pero no se limitan a, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, - CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2NH2, -
CH2CH2CH2N(CH3)2, f-butilaminometilo, isopropilaminometilo y similares.
El termino "arilo" como se utiliza en el presente documento se refiere a un sistema de anillo aromatico monoclclico, biclclico o triclclico de 5 a 14 miembros. Los ejemplos de un grupo arilo incluyen fenilo y naftilo. Un grupo arilo puede no estar sustituido o estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes como se describe en el presente documento a continuacion. Los ejemplos de grupos arilo incluyen heterociclos de fenilo o de arilo tales como, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiazol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, piridazina y pirimidina y similares.
Como se utiliza en el presente documento, el termino "bioactividad" indica un efecto sobre uno o mas procesos celulares o extracelulares (por ejemplo, a traves de la union, la senalizacion, etc.) que puede tener un impacto en los procesos fisiologicos o fisiopatologicos.
El termino "carbonilo" incluye compuestos y restos que contienen un carbono conectado con un doble enlace a un
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atomo de oxlgeno. Los ejemplos de restos que contienen un carbonilo incluyen, pero no se limitan a, aidehldos, cetonas, acidos carboxllicos, amidas, esteres, anhldridos, etc.
El termino "carboxi" o "carboxilo" significa un grupo -COOH o acido carboxllico.
"Resto acido" como se usa en el presente documento se define como un acido carboxllico o un bioisostero de acido carboxllico. Los bioisosteros son sustituyentes o grupos con propiedades flsicas o qulmicas similares que producen propiedades biologicas muy similares a un compuesto qulmico. Para una revision de bioisosteros, vease J. Med. Chem, 2011, 54, 2529-2591. Los ejemplos de "resto acido" incluyen, pero no se limitan a
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"Farmacoforo" se define como "un conjunto de caracterlsticas estructurales de una molecula que se reconoce en un sitio receptor y es responsable de la actividad biologica de esa molecula" (Gund, Prog. Mol. Subcell Biol., 5: pags. 117-143 (1977)).
El termino "Cm-Cn" significa de un numero "m" de atomos de carbono a un numero "n" de atomos de carbono. Por ejemplo, el termino "C1-C6" significa de uno a seis atomos de carbono (C1, C2, C3, C4, C5 o Ca). El termino "C2-C6" incluye de dos a seis atomos de carbono (C2, C3, C4, C5 o Ca). El termino "C3-Ca" incluye de tres a seis atomos de carbono (C3, C4, C5 o Ca).
El termino "cicloalquilo" como se utiliza en el presente documento se refiere a un sistema de anillo hidrocarbonado monoclclico, biclclico o triclclico no aromatico saturado o insaturado de 3 a 14 miembros. Se incluyen en esta clase los grupos cicloalquilo que se fusionan a un anillo de benceno. Los grupos cicloalquilo representativos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, 1,3-ciclohexadienilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, 1,3-cicloheptadienilo, 1,4-cicloheptadienilo, 1,3,5- cicloheptatrienilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, 1,3-ciclooctadienilo, 1,4-ciclooctadienilo, 1,3,5-ciclooctatrienilo,
decahidronaftaleno, octahidronaftaleno, hexahidronaftaleno, octahidroindeno, hexahidroindeno, tetrahidroindeno, decahidrobenzociclohepteno, octahidrobenzociclohepteno , hexahidrobenzociclohepteno,
tetrahidrobenzociclophepteno, dodecahidroheptaleno, decahidroheptaleno, octahidroheptaleno, hexahidroheptaleno y tetrahidroheptaleno, (1s,3s)-biciclo[1.1.0]butano, biciclo[1.1.1]pentano, biciclo[2.1.1]hexano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[3.2.1]octano, biciclo[3.3.1]nonano, biciclo[3.3.2]decano,
biciclo[3.3.]undecano, biciclo[4.2.2]decano, biciclo[4.3.1]decano. Un grupo cicloalquilo puede no estar sustituido o estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes como se describe en el presente documento a continuacion.
El termino "halogeno" incluye fluor, bromo, cloro, yodo, etc.
El termino "haloalquilo", como se utiliza en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo C1-Ca en donde uno o mas atomos de hidrogeno del grupo alquilo C1-Ca se reemplazan por un atomo de halogeno, que puede ser igual o diferente. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4- clorobutilo, 3-bromopropilo, pentacloroetilo y 1,1,1-trifluoro-2-bromo-2-cloroetilo.
El termino "heteroalquilo", por si mismo o en combination con otro termino, significa, a menos que se indique lo contrario, un alquilo estable de cadena lineal o ramificada o combinaciones del mismo, que consiste en atomos de carbono y de uno a tres heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S y en donde los atomos de nitrogeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroatomo de nitrogeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El o los heteroatomos O, N y S pueden colocarse en cualquier position del grupo heteroalquilo. Los ejemplos incluyen -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3 y -CH2-CH=N-OCH3. Pueden estar consecutivos hasta dos heteroatomos, tales como, por ejemplo, -CH2-NH-OCH3. Cuando se utiliza un sufijo tal como (C2-C8) para referirse a un grupo heteroalquilo, se pretende que el numero de atomos de carbono (de 2 a 8, en este ejemplo) incluya tambien los heteroatomos. Por ejemplo, se pretende que un grupo heteroalquilo-C2 incluya, por ejemplo, -CH2OH (un atomo de carbono y un heteroatomo que reemplaza a un atomo de carbono) y -CH2SH.
Para ilustrar adicionalmente la definition de un grupo heteroalquilo, donde el heteroatomo es oxlgeno, un grupo
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heteroalquilo puede ser un grupo oxialquilo. Por ejemplo, se pretende que oxialquilo (C2-C5) incluya, por ejemplo - CH2-O-CH3 (un grupo oxialquilo-C3 con dos atomos de carbono y uno de oxlgeno que reemplaza un atomo de carbono), -CH2CH2CH2CH2OH, -OCH2CH2OCH2CH2OH, -OCH2CH(OH)CH2OH y similares.
El termino "heteroarilo", como se utiliza en el presente documento, se refiere a un anillo heteroclclico aromatico de 5 a 14 miembros y que tiene al menos un heteroatomo seleccionado entre nitrogeno, oxlgeno y azufre y que contiene al menos 1 atomo de carbono, incluyendo los sistemas de anillo monoclclicos, biclclicos y triclclicos. Los heteroarilos representativos son triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, piridilo, furilo, benzofuranilo, tienilo, benzotienilo, quinolinilo, pirrolilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, pirimidilo, azepinilo, oxepinilo, quinoxalinilo y oxazolilo. Un grupo heteroarilo puede no estar sustituido o estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes como se describe en el presente documento a continuacion.
Como se utiliza en el presente documento, se pretende que el termino "heteroatomo" incluya oxlgeno (O), nitrogeno (N) y azufre (S).
Como se utiliza en el presente documento, el termino "heterociclo" se refiere a sistemas de anillos de 3 a 14 miembros que estan saturados, insaturados o son aromaticos y que contienen de 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre nitrogeno, oxlgeno y azufre y en los que los heteroatomos de nitrogeno y de azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroatomo de nitrogeno puede estar opcionalmente cuaternizado, incluyendo los sistemas de anillos monoclclicos, biclclicos y triclclicos. Los sistemas de anillos biclclicos y triclclicos pueden abarcar un heterociclo o un heteroarilo condensado con un anillo de benceno. El heterociclo puede estar unido a traves de cualquier heteroatomo o atomo de carbono, cuando sea qulmicamente aceptable. Los heterociclos incluyen heteroarilos como se han definido anteriormente. Los ejemplos representativos de heterociclos incluyen, pero no se limitan a, aziridinilo, oxiranilo, tiaranilo, triazolilo, tetrazolilo, azirinilo, diaziridinilo, diazirinilo, oxaziridinilo, azetidinilo, azetidinonilo, oxetanilo, tietanilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pimolilo, oxazinilo, tiazinilo, diazinilo, dioxanilo, triazinilo, tetrazinilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, isoxazolilo, furanilo, furazanilo, piridinilo, oxazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, tienilo, pirazolilo, triazolilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, isoindolilo, indazolilo, benzodiazolilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, purinilo, indolilo, isoquinolinilo, quinolinilo y quinazolinilo. Un grupo heteroclclico puede estar no sustituido o estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes como se describe en el presente documento a continuacion.
El termino "heterocicloalquilo", por si mismo o en combinacion con otros terminos, representa, a menos que se indique lo contrario, versiones clclicas del "heteroalquilo". Ademas, un heteroatomo puede ocupar la posicion en la que el heterociclo se une al resto de la molecula. Los ejemplos de heterocicloalquilo incluyen 1-(1,2,5,6- tetrahidropiridilo), 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, 1 -piperazinilo, 2-piperazinilo y similares.
El termino "hidroxialquilo", como se utiliza en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo que tiene el numero de atomos de carbono indicado en donde uno o mas de los atomos de hidrogeno del grupo alquilo se reemplaza con un grupo -OH. Los ejemplos de grupos hidroxialquilo incluyen, pero no se limitan a, -CH2OH, - CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH y versiones ramificadas de los mismos.
El termino "hidroxi" o "hidroxilo" incluye grupos con un -OH o un -O.
Como se utiliza en el presente documento, N-oxido, u oxido de amina, se refiere a un compuesto derivado de una amina terciaria por la union de un atomo de oxlgeno al atomo de nitrogeno, RaN+-O'.Por extension, el termino incluye los derivados analogos de aminas primarias y secundarias.
Como se utiliza en el presente documento y a menos que se indique lo contrario, el termino "estereoisomero" significa un estereoisomero de un compuesto que esta sustancialmente libre de otros estereoisomeros de ese compuesto. Por ejemplo, un compuesto estereomericamente puro que tiene un centro quiral estara sustancialmente libre del enantiomero opuesto del compuesto. Un compuesto estereomericamente puro que tiene dos centros quirales estara sustancialmente libre de otros diastereomeros del compuesto. En algunas realizaciones, un compuesto estereomericamente puro comprende mas de aproximadamente el 80 % en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de aproximadamente el 20 % en peso de otros estereoisomeros del compuesto, por ejemplo mas de aproximadamente el 90 % en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de aproximadamente el 10 % en peso de los otros estereoisomeros del compuesto o mas de aproximadamente el 95 % en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de aproximadamente el 5 % en peso de los otros estereoisomeros del compuesto o mas de aproximadamente el 97 % en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de aproximadamente el 3 % en peso de los otros estereoisomeros del compuesto.
Como se utiliza en el presente documento, "protelna" se utiliza como sinonimo de "peptido", "polipeptido" o "fragmento de peptido". Un polipeptido, protelna, peptido o fragmento de peptido "purificados" estan sustancialmente libres de material celular u otras protelnas contaminantes de la celula, tejido o fuente libre de celulas a partir de los
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que se obtiene la secuencia de aminoacidos, o sustancialmente libre de precursores qulmicos u otros productos qulmicos cuando se sintetizan qulmicamente.
Como se utiliza en el presente documento, se pretende que "modular" se refiera a un aumento o una disminucion en los niveles de un peptido o de un polipeptido o a aumentar o disminuir la estabilidad o la actividad de un peptido o un polipeptido. Se pretende que el termino "inhibir" se refiera a una disminucion en los niveles de un peptido o un polipeptido o a una disminucion en la estabilidad o la actividad de un peptido o un polipeptido. En las realizaciones preferidas, el peptido que se modula o se inhibe es el S-nitrosoglutation (GSNO) o los S-nitrosotioles (SNO) protelnicos.
Como se utiliza en el presente documento, las expresiones "oxido nltrico" y "NO" abarcan especies de oxido nltrico no cargadas y especies de oxido nltrico cargadas, incluyendo en particular el ion nitrosonio (NO+) y el ion nitroxilo (NO-). La forma reactiva del oxido nltrico puede ser proporcionada por el oxido nltrico gaseoso. Los compuestos que tienen la estructura X-NOy en la que X es un resto que libera, entrega o transfiere oxido nltrico, incluyendo cualesquier y todos los compuestos de este tipo que proporcionan oxido nltrico a su sitio de accion previsto en una forma activa para su proposito previsto, e Y es 1 o 2.
"Reparar" significa la recuperacion de la integridad estructural y la funcion fisiologica normal. A modo de ejemplo, el epitelio respiratorio de las vlas respiratorias oral y superior puede reparar los danos causados por una lesion termica o infeccion vlrica.
"Regeneration" significa la capacidad de un organo para entrar en un crecimiento no maligno celular, vascular y del estroma para restaurar tejido organico funcional. A modo de ejemplo, la curacion de heridas implica la regeneracion de tejidos y organos (por ejemplo, piel, mucosa gastrica e intestinal), al igual que el hueso despues de una fractura y el hlgado despues de la elimination parcial quirurgica y la exposition a una agresion infecciosa o toxica.
Como se utiliza en el presente documento, la expresion "farmaceuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora de un gobierno federal o estatal o enumerado en la Farmacopea de los EE.UU. u otra farmacopea generalmente reconocida para su uso en animales y, mas en particular, en seres humanos. La expresion "medio de soporte" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehlculo con el que se administra el agente terapeutico e incluye, pero no se limita a los llquidos esteriles tales como agua y aceites.
Una "sal farmaceuticamente aceptable" o "sal" de un compuesto de la invention es un producto del compuesto que se desvela que contiene un enlace ionico y se produce normalmente haciendo reaccionar el compuesto que se desvela, ya sea con un acido o con una base, adecuado para su administration a un sujeto. Una sal farmaceuticamente aceptable puede incluir, pero no se limita a, sales de adicion de acido incluyendo clorhidratos, bromhidratos, fosfatos, sulfatos, hidrogenosulfatos, alquilsulfonatos, arilsulfonatos, arilalquilsulfonatos, acetatos, benzoatos, citratos, maleatos, fumaratos, succinatos, lactatos y tartratos; cationes de metales alcalinos tales como Li, Na, K, sales de metales alcalinoterreos tales como Mg o Ca o sales de amina organica.
Una "composition farmaceutica" es una formulation que comprende los compuestos que se desvelan en una forma adecuada para su administracion a un sujeto. Una composicion farmaceutica de la invencion se formula preferentemente para que sea compatible con su via de administracion prevista. Los ejemplos de vlas de administracion incluyen, pero no se limitan a, la via oral y la via parenteral, por ejemplo, la administracion intravenosa, intradermica, subcutanea, por inhalation, topica, transdermica, transmucosa y rectal.
El termino "sustituido", como se utiliza en el presente documento, significa que cualesquier uno o mas hidrogenos del atomo senalado se reemplaza por una selection entre el grupo indicado, siempre que no se supere la valencia normal del atomo senalado y que la sustitucion de como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces se reemplazan 2 hidrogenos del atomo. "Dobles enlaces de anillo", como se utiliza en el presente documento, son dobles enlaces que se forman entre dos atomos de anillo adyacentes (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).
Los sustituyentes para los grupos denominados como alquilo, heteroalquilo, alquileno, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo pueden seleccionarse entre varios grupos incluyendo -ORd', =O, =NRd', =N-ORd', -NRd'Rd", -SRd', -halo, -SiRd'Rd"Rd'", -OC(O)Rd', -C(O)Rd', -CO2Rd', - C(O)NRd'Rd", -OC(O)NRd'Rd", -NRd"C(O)Rd', -NRd'''C(O)NRd'Rd", -NRd'''SO2NRd'Rd", -NRd''CO2Rd', -NHC(NH2)=NH, NRa'C(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NRd', -S(O)Rd', -SO2Rd', -SO2NRd'Rd", -NRd''SO2Rd', -CN y -NO2, en un numero que va de cero a tres, siendo ejemplares aquellos grupos que tienen cero, uno o dos sustituyentes.
Rd', R' y Rd' se refieren cada uno independientemente a hidrogeno, alquilo (Ci-Cs) no sustituido, heteroalquilo (Ci- C8) no sustituido, arilo no sustituido y arilo sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre -halo, alquilo no sustituido, alcoxi no sustituido, tioalcoxi no sustituido y aril-alquilo (C1-C4) no sustituido. Cuando Rd' y Rd" estan unidos al mismo atomo de nitrogeno, pueden combinarse con el atomo de nitrogeno para formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros. Por ejemplo, -NRd'Rd' puede representar 1 -pirrolidinilo o 4-morfolinilo.
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Normalmente, un grupo alquilo o heteroalquilo tendra de cero a tres sustituyentes, siendo ejemplares de la presente invencion aquellos grupos que tienen dos o menos sustituyentes. Un radical alquilo o heteroalquilo puede no estar sustituido o estar monosustituido. En algunas realizaciones, un radical alquilo o heteroalquilo estara sustituido.
Los sustituyentes ejemplares para los radicales alquilo y heteroalquilo incluyen, pero no se limitan a -ORd', =O, =NRd', =N-ORd', -NRd'Rd", -SRd', -halo, -SiRd'Rd"Rd''', -OC(O)Rd', -C(O)Rd', -CO2Rd', -C(O)NRd'Rd", -OC(O)NRd'Rd", -
NRd"C(O)Rd', -NRd'''C(O)NRd'Rd", -NRd'''SO2NRd'Rd", -NRd''CO2Rd', -NHC(NH2)=NH, NRa'C(NH2)=NH, -
NHC(NH2)=NRd', -S(O)Rd', -SO2Rd', -SO2NRd'Rd", -NRd'SO2Rd', -CN y -NO2, donde Rd', Rd" y Rd"'son como se han definido anteriormente. Los sustituyentes tlpicos pueden seleccionarse entre: -ORd', =O, -NRd'Rd", -halo, -OC(O)Rd', - CO2Rd', -C(O)NRd'Rd", -OC(O)NRd'Rd", -NRd"C(O)Rd', -NRd'CO2Rd', -NRd'SO2NRd'Rd", -SO2Rd', -SO2NRd'Rd", - NRd''SO2Rd', -CN y -NO2.
De manera similar, los sustituyentes para los grupos arilo y heteroarilo son variados y se seleccionan entre:-halo, - ORe', -OC(O)Re', -NRe'Re', -SRe', -Re', -CN, -NO2, -CO2Re', -C(O)NRe'Re", -C(O)Re', -OC(O)NRe'Re", -NRe'C(O)Re', -
NRe''CO2Re', -NRe'C(O)NRe'Re'', NRe'SO2NRe'Re'', -NHC(NH2)=NH, -NRe'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NRe', -S(O)Re', - SO2Re', -SO2NRe'Re', -NRe'SO2Re', -N3, -CH(Ph)2, perfluoroalcoxi y perfluoro-alquilo (C1-C4), en un numero que va de cero al numero total de valencias abiertas en el sistema de anillo aromatico.
Re', Re' y Re' se seleccionan independientemente entre hidrogeno, alquilo (Ci-Cs) no sustituido, hetero-alquilo (Ci- C8) no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido, aril-alquilo (C1-C4) no sustituido y ariloxi-alquilo (C1-C4) no sustituido. Normalmente, un grupo arilo o heteroarilo tendra de cero a tres sustituyentes, siendo ejemplares aquellos grupos que tienen dos o menos sustituyentes. Por ejemplo, un grupo arilo o heteroarilo puede no estar sustituido o estar monosustituido; por ejemplo, un grupo arilo o heteroarilo puede no estar sustituido.
Dos de los sustituyentes en atomos adyacentes de un anillo de arilo o heteroarilo en un grupo arilo o heteroarilo como se describen en el presente documento pueden reemplazarse opcionalmente por un sustituyente de formula - T-C(O)-(CH2)q-U-, en donde T y U son independientemente -NH-, -O-, -CH2- o un enlace sencillo y q es un numero entero de 0 a 2. Como alternativa, dos de los sustituyentes en atomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden reemplazarse opcionalmente por un sustituyente de la formula -J-(CH2)r-K-, en donde J y K son, independientemente, -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-,-S(O)2-, -S(O)2NRf'- o un enlace sencillo y r es un numero entero de 1 a 3. Uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo as! formado puede reemplazarse opcionalmente por un doble enlace. Como alternativa, dos de los sustituyentes en atomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden reemplazarse opcionalmente por un sustituyente de formula -(CH2)s-X-(CH2)t-, donde s y t son independientemente numeros enteros de 0 a 3 y X es -O-, -NRf'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- o -S(O)2NRa'-. El sustituyente Rf' en -NRf- y - S(O)2NRf- se selecciona entre hidrogeno o alquilo (C1-C6) no sustituido.
Se pretende que "compuesto estable" y "estructura estable" indiquen un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado util de pureza a partir de una mezcla de reaccion y a la formulacion en un agente terapeutico eficaz.
Como se utiliza en el presente documento, la expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" significa generalmente la cantidad necesaria para mejorar al menos un slntoma de un trastorno que se prevenga, reduzca o trate como se describe en el presente documento. La frase "cantidad terapeuticamente eficaz" cuando se refiera a los inhibidores de la GSNOR que se describen en el presente documento significara la dosis inhibidora de la GSNOR que proporcione la respuesta farmacologica especlfica para la cual se administra el inhibidor de la GSNOR, en un numero significativo de sujetos que necesiten dicho tratamiento. Se destaca que una cantidad terapeuticamente eficaz de un inhibidor de la GSNOR que se administre a un sujeto particular en un caso particular no siempre sera efectiva en el tratamiento de las afecciones/enfermedades que se describen en el presente documento, a pesar de que dicha dosis se considere que es una cantidad terapeuticamente eficaz por aquellos expertos en la materia.
La expresion "muestra biologica" incluye, pero no se limita a, muestras de sangre (por ejemplo, suero, plasma o sangre completa), orina, saliva, sudor, leche materna, secreciones vaginales, semen, follculos pilosos, piel, dientes, huesos, unas, u otras secreciones, fluidos corporales, tejidos o celulas. Los niveles de la S-nitrosoglutation reductasa de la muestra biologica pueden determinarse mediante los metodos que se describen en la Publication de Solicitud de Patente de los EE.UU. n° 2005/0014697.
D. Composiciones farmaceuticas
La invencion abarca composiciones farmaceuticas que comprenden al menos un compuesto de la invencion que se describe en el presente documento y al menos un vehlculo farmaceuticamente aceptable. Los vehlculos adecuados se describen en "Remington: The Science and Practice, Twentieth Edition", publicado por Lippincott Williams & Wilkins, incorporado en el presente documento por referencia. Las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la invencion tambien pueden comprender uno o mas agentes activos que no sean compuestos de la presente invencion.
Tambien se describen en el presente documento composiciones farmaceuticas que comprenden nuevos
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compuestos que se describen en el presente documento, composiciones farmaceuticas que comprenden compuestos conocidos de los que previamente no se sabla que tenlan actividad inhibidora de la GSNOR o una combinacion de las mismas.
Los compuestos de la invencion pueden utilizarse en cualquier forma de dosificacion farmaceuticamente aceptable, incluyendo, pero no limitado a las formas de dosificacion inyectables, dispersiones llquidas, geles, aerosoles, pomadas, cremas, formulaciones liofilizadas, polvos secos, comprimidos, capsulas, formulaciones de liberation controlada, formulaciones de bucodispersion rapida, formulaciones de liberacion retardada, formulaciones de liberacion prolongada, formulaciones de liberacion pulsatil, formulaciones mixtas de liberacion inmediata y liberacion controlada, etc. Especlficamente, los compuestos de la invencion que se describen en el presente documento pueden formularse:(a) para la administration seleccionada entre el grupo que consiste en la administration oral, pulmonar, intravenosa, intrarterial, intratecal, intrarticular, rectal, oftalmica, colonica, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, local, bucal, nasal y topica; (b) en una forma de dosificacion seleccionada entre el grupo que consiste en dispersiones llquidas, geles, aerosoles, unguentos, cremas, comprimidos, sobres y capsulas; (c) en una forma de dosificacion seleccionada entre el grupo que consiste en formulaciones liofilizadas, polvos secos, formulaciones de bucodispersion rapida, formulaciones de liberacion controlada, formulaciones de liberacion retardada, formulaciones de liberacion prolongada, formulaciones de liberacion pulsatil y formulaciones mixtas de liberacion inmediata y liberacion controlada; o (d) cualquier combinacion de las mismas.
Para las infecciones respiratorias, puede utilizarse una formulation de inhalation para conseguir concentraciones locales altas. Las formulaciones adecuadas para la inhalacion incluyen los polvos secos o soluciones, dispersiones o suspensiones en aerosol o vaporizadas, susceptibles de dispensarse mediante un inhalador o un nebulizador en la cavidad endobronquial o nasal de los pacientes infectados para tratar infecciones bacterianas del tracto respiratorio superior e inferior.
Las soluciones o suspensiones utilizadas para la aplicacion parenteral, intradermica o subcutanea pueden comprender uno o mas de los siguientes componentes: (1) un diluyente esteril tal como agua para inyecciones, solution salina, aceites no volatiles, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sinteticos; (2) agentes antibacterianos tales como alcohol bencllico o metilparabenos; (3) antioxidantes tales como acido ascorbico o bisulfito de sodio; (4) agentes quelantes tales como acido etilendiaminotetraacetico; (5) tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos; y (5) agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. El pH puede ajustarse con acidos o bases, tales como acido clorhldrico o hidroxido de sodio. Una preparation parenteral puede incluirse en ampollas, jeringas desechables o viales de multiples dosis hechos de vidrio o de plastico.
Las composiciones farmaceuticas adecuadas para su uso inyectable pueden comprender soluciones acuosas esteriles (cuando son hidrosolubles) o dispersiones y polvos esteriles para la preparacion extemporanea de soluciones o dispersiones inyectables esteriles. Para la administracion intravenosa, los vehlculos adecuados incluyen la solucion salina fisiologica, agua bacteriostatica, Cremophor EL (BASF, Parsippany, NJ) o solucion salina tamponada con fosfato (PBS). En todos los casos, la composition debe ser esteril y debe ser fluida en la medida en que exista una facil inyectabilidad. La composicion farmaceutica debe ser estable en las condiciones de fabrication y almacenamiento y debe preservarse contra la action contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos.
El vehlculo puede ser un disolvente o medio de dispersion que comprenda, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol llquido y similares) y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamano de partlcula necesario en el caso de la dispersion y mediante el uso de tensioactivos. La prevention contra la accion de los microorganismos puede conseguirse mediante diversos agentes antibacterianos y antifungicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, acido ascorbico, timerosal y similares. En muchos casos, sera preferible incluir agentes isotonicos, por ejemplo, azucares, polialcoholes tales como manitol o sorbitol y sales inorganicas tales como cloruro de sodio en la composicion. La absorcion prolongada de las composiciones inyectables puede producirse incluyendo en la composicion un agente que retrase la absorcion, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las soluciones inyectables esteriles pueden prepararse mediante la incorporation del agente activo en la cantidad necesaria en un disolvente apropiado con un ingrediente o una combinacion de ingredientes enumerados anteriormente, segun se necesite, seguido de esterilizacion por filtration. Generalmente, las dispersiones se preparan mediante la incorporacion de al menos un compuesto que se describe en el presente documento en un vehlculo esteril que contiene un medio de dispersion basico y cualesquier otros ingredientes necesarios. En el caso de los polvos esteriles para la preparacion de soluciones inyectables esteriles, los metodos ejemplares de preparacion incluyen el secado al vaclo y la liofilizacion, de los cuales los dos proporcionan un polvo de un compuesto que se describe en el presente documento mas cualquier ingrediente adicional deseado a partir de una solucion del mismo previamente sometida a esterilizacion por filtracion.
Las composiciones orales generalmente incluyen un diluyente inerte o un vehlculo comestible. Se pueden incluir en,
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por ejemplo, capsulas de gelatina o comprimirse en comprimidos. Para el proposito de la administracion terapeutica oral, el compuesto puede incorporarse con excipientes y utilizarse en forma de comprimidos, trociscos o capsulas. Las composiciones orales tambien pueden prepararse utilizando un vehlculo fluido para su uso como un enjuague bucal, en donde el compuesto en el vehlculo fluido se aplica por via oral y se agita en la boca y se expectora o se traga. Pueden agentes aglutinantes farmaceuticamente compatibles, y/o materiales adyuvantes como parte de la composicion.
Para la administracion por inhalacion, los compuestos se administran en forma de una pulverization de aerosol desde el contenedor o dispensador presurizado que contiene un propelente adecuado, por ejemplo, un gas tal como dioxido de carbono, en forma de un llquido nebulizado o de un polvo seco desde un dispositivo adecuado. Para la administracion transmucosa o transdermica, se utilizan en la formulation agentes penetrantes adecuados a la barrera que se penetre. Dichos agentes penetrantes son generalmente conocidos en la tecnica, e incluyen, por ejemplo, para la administracion transmucosa, detergentes, sales biliares y derivados de acido fusldico. La administracion transmucosa puede conseguirse mediante el uso de nebulizadores nasales o supositorios. Para la administracion transdermica, los agentes activos se formulan en pomadas, unguentos, geles o cremas como se conoce generalmente en la tecnica. Los agentes activos pueden prepararse tambien en forma de supositorios (por ejemplo, con bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao y otros gliceridos) o enemas de retention para la administracion rectal.
En una realization, los compuestos de la invention se preparan con vehlculos evitan la elimination rapida del cuerpo. Por ejemplo, puede utilizarse una formulacion de liberation controlada, incluyendo implantes y sistemas de administracion microencapsulados. Pueden utilizarse pollmeros biodegradables biocompatibles, tales como vinilacetato de etileno, polianhldridos, acido poliglicolico, colageno, poliortoesteres y acido polilactico. Los metodos para la preparation de dichas formulaciones seran evidentes para aquellos expertos en la materia.
Tambien pueden utilizarse suspensiones liposomales (incluyendo liposomas dirigidos a celulas infectadas con anticuerpos monoclonales para antlgenos virales) como vehlculos farmaceuticamente aceptables. Estos pueden prepararse de acuerdo con los metodos conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, como se describe en la patente de los EE.UU. n° 4.522.811.
Adicionalmente, las suspensiones de los compuestos que se describen en el presente documento pueden prepararse en forma de suspensiones de inyeccion oleosas apropiadas. Los disolventes o vehlculos lipofilos adecuados incluyen aceites grasos, tales como aceite de sesamo o esteres de acidos grasos sinteticos, tales como oleato de etilo, trigliceridos o liposomas. Tambien pueden utilizarse amino pollmeros policationicos no lipldicos para la administracion. Opcionalmente, la suspension tambien puede incluir estabilizadores o agentes adecuados para aumentar la solubilidad de los compuestos y permitir la preparacion de soluciones muy concentradas.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones orales o parenterales en formas de dosificacion unitarias por la facilidad de la administracion y la uniformidad de la dosificacion. "Forma de dosificacion unitaria" como se utiliza en el presente documento se refiere a unidades flsicamente aisladas adaptadas como dosificaciones unitarias para el sujeto que se trata; conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada del compuesto calculada para producir el efecto terapeutico deseado en asociacion con el vehlculo farmaceutico necesario. Las especificaciones para las formas de dosificacion unitarias de la invencion estan dictadas por y dependen directamente de, las caracterlsticas singulares del compuesto y el efecto terapeutico particular que se desea conseguir y las limitaciones inherentes a la tecnica de preparacion de compuestos de un agente activo de este tipo para el tratamiento de personas.
Las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la invencion comprenden al menos un compuesto que se describe en el presente documento pueden comprender uno o mas excipientes farmaceuticos. Los ejemplos de dichos excipientes incluyen, pero no se limitan a, agentes aglutinantes, agentes de carga, agentes lubricantes, agentes suspensores, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, conservantes, tampones, agentes humectantes, agentes disgregantes, agentes efervescentes y otros excipientes. Dichos excipientes son conocidos en la tecnica. Los excipientes ejemplares incluyen:(1) agentes aglutinantes que incluyen diversas celulosas y polivinilpirrolidona reticulada, celulosa microcristalina, tal como Avicel® PH101 y Avicel® PH102, celulosa microcristalina silicificada (ProSolv SMCC™), goma tragacanto y gelatina; (2) agentes de carga tales como diversos almidones, lactosa, lactosa monohidrato y lactosa anhidra; (3) agentes disgregantes tales como acido alglnico, Primogel, almidon de malz, polivinilpirrolidona ligeramente reticulada, almidon de patata, almidon de malz y almidones modificados, croscarmelosa de sodio, crospovidona, glicolato de almidon de sodio y mezclas de los mismos; (4) lubricantes, incluyendo agentes que actuan sobre la fluidez de un polvo que se va a comprimir, que incluyen estearato de magnesio, dioxido de silicio coloidal, tal como Aerosil® 200, talco, acido estearico, estearato de calcio y gel de sllice; (5) sustancias de deslizamiento tales como dioxido de silicio coloidal; (6) conservantes, tales como sorbato de potasio, metilparabeno, propilparabeno, acido benzoico y sus sales, otros esteres del acido parahidroxibenzoico tales como butilparabeno, alcoholes tales como alcohol etllico o bencllico, compuestos fenolicos tales como fenol o compuestos cuaternarios tales como cloruro de benzalconio; (7) diluyentes tales como cargas inertes farmaceuticamente aceptables, tales como celulosa microcristalina, lactosa, fosfato de calcio dibasico, sacaridos y/o mezclas de cualquiera de los anteriores; los ejemplos de diluyentes incluyen celulosa microcristalina, tal como Avicel® PH101 y Avicel® PH102; lactosa tal como lactosa monohidrato, lactosa anhidra y Pharmatose® DCL21;
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fosfato de calcio dibasico tal como Emcompress®; manitol; almidon; sorbitol; sacarosa; y glucosa; (8) agentes edulcorantes, incluyendo cualquier edulcorante natural o artificial, tal como sacarosa, sacarosa sacarina, xilitol, sacarina de sodio, ciclamato, aspartamo y acesulfamo; (9) agentes aromatizantes, tal como menta, salicilato de metilo, aroma de naranja, Magnasweet® (marca comercial de MAFCO), aroma de chicle, aromas de fvlas y similares; y (10) agentes efervescentes, incluyendo pares efervescentes tales como un acido organico y un carbonato o bicarbonato. Los acidos organicos adecuados incluyen, por ejemplo, acidos y anhldridos cltricos, tartaricos, malicos, fumaricos, adlpicos, succlnicos y sales de acido. Los carbonatos y bicarbonatos adecuados incluyen, por ejemplo, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de magnesio, carbonato de glicina de sodio, carbonato de L-lisina y carbonato de arginina. Como alternativa, puede estar presente solamente el componente de bicarbonato de sodio del par efervescente.
E. Kits que comprenden las composiciones de la invencion
En el presente documento tambien se describen kits que comprenden las composiciones que se describen en el presente documento. Dichos kits pueden comprender, por ejemplo, (1) al menos un compuesto que se describe en el presente documento; y (2) al menos un vehlculo farmaceuticamente aceptable, tal como un disolvente o una solucion. Los componentes adicionales del kit pueden incluir opcionalmente, por ejemplo:(1) cualquiera de los excipientes farmaceuticamente aceptables que se identifican en el presente documento, tales como estabilizantes, tampones, etc., (2) al menos un recipiente, frasco o aparato similar para sujetar y/o mezclar los componentes del kit; y (3) un aparato de administracion, tal como un inhalador, nebulizador, jeringa, etc.
F. Metodos de preparacion de los compuestos de la invencion
Los compuestos que se describen en el presente documento pueden sintetizarse facilmente utilizando las metodologlas de slntesis conocidas o por medio de una modification de las metodologlas de slntesis conocidas. Como se reconocerla facilmente por un experto en la materia, las metodologlas que se describen a continuation permiten la slntesis de quinolinas que tienen varios sustituyentes. Los metodos de slntesis ejemplares se describen en los ejemplos a continuacion.
Si es necesario, la purification y separation adicional de los enantiomeros y diastereomeros puede conseguirse mediante procedimientos de rutina conocidos en la tecnica. Por tanto, por ejemplo, la separacion de los enantiomeros de un compuesto puede conseguirse mediante el uso de HPLc quiral y tecnicas cromatograficas relacionadas. Los diastereomeros pueden separarse de manera similar. En algunos casos, sin embargo, los diastereomeros pueden, simplemente, separarse flsicamente, tal como, por ejemplo, mediante precipitation controlada o cristalizacion.
El proceso de la invencion, cuando se lleva a cabo como se indica en el presente documento, puede realizarse convenientemente a temperaturas que son rutinariamente accesibles en la tecnica. Por ejemplo, el proceso puede realizarse a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 110 °C. Por ejemplo, la temperatura puede estar en el intervalo de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 100 °C. Por ejemplo, la temperatura puede estar en el intervalo de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 95 °C.
Las etapas de slntesis que requieren una base se realizan utilizando cualquier base organica o inorganica conveniente. Normalmente, la base no es nucleofila. Por ejemplo, la base puede seleccionarse entre carbonatos, fosfatos, hidroxidos, alcoxidos, sales de disilazanos y aminas terciarias.
El proceso de la invencion, cuando se realiza como se indica en el presente documento, puede completarse sustancialmente despues de varios minutos a varias horas, dependiendo de la naturaleza y la cantidad de los reactivos y de la temperatura de la reaction. La determination de cuando la reaction esta sustancialmente completa puede evaluarse convenientemente mediante tecnicas habituales conocidas en la tecnica tales como, por ejemplo, HPLC, CLEM, TLC y RMN 1H.
G. Metodos de tratamiento
En el presente documento tambien se describen metodos de prevention o tratamiento de (por ejemplo, el alivio de uno o mas slntomas de) afecciones medicas a traves del uso de uno o mas de los compuestos que se desvelan. Los metodos comprenden la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion a un paciente que lo necesite. Las composiciones de la invencion tambien pueden utilizarse para la terapia profilactica.
En el presente documento tambien se describen metodos de tratamiento que utilizan un compuesto que es: (1) un compuesto nuevo que se describe en el presente documento o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un estereoisomero del mismo, un profarmaco del mismo, un metabolito del mismo o un N-oxido del mismo; (2) un compuesto que se conocla antes de la presente invencion, pero donde no se sabla que el compuesto era un inhibidor de la GSNOR, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un estereoisomero del mismo, un profarmaco del mismo, un metabolito del mismo o un N-oxido del mismo; o (3) un compuesto que se conocla antes de la presente invencion y donde se sabla que el compuesto era un inhibidor de la GSNOR, pero donde no se sabla
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que el compuesto fuera util para los metodos de tratamiento que se describen en el presente documento o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un estereoisomero del mismo, un profarmaco del mismo, un metabolito del mismo o un N-oxido del mismo.
El paciente puede ser cualquier animal, domestico, ganado o salvaje, incluyendo, pero no limitado a gatos, perros, caballos, cerdos y vacas y preferentemente pacientes humanos. Como se utiliza en el presente documento, los terminos paciente y sujeto pueden utilizarse indistintamente.
Como se utiliza en el presente documento, "tratar" describe el tratamiento y cuidado de un paciente con el proposito de combatir una enfermedad, afeccion o trastorno e incluye la administracion de un compuesto de la presente invencion para prevenir la aparicion de los slntomas o complicaciones, aliviar los slntomas o complicaciones o eliminar la enfermedad, afeccion o trastorno. Mas especlficamente, "tratar" incluye revertir, atenuar, aliviar, minimizar, suprimir o detener al menos un slntoma o efecto perjudicial de una patologla (trastorno), progresion de la enfermedad, agente causal de la enfermedad (por ejemplo bacterias o virus), u otra afeccion anormal. El tratamiento se continua siempre que los slntomas y/o la patologla mejoren.
En general, la dosis, es decir, la cantidad terapeuticamente eficaz, va desde 1 pg/kg a 10 g/kg y a menudo va desde 10 pg/kg a 1 g/kg o 10 pg/kg a 100 mg/kg de peso corporal del sujeto que se trata, por dla.
H. Usos de la GSNOR
En los sujetos con niveles perjudicialmente altos de GSNOR o de actividad de la GSNOR, la modulacion puede conseguirse, por ejemplo, mediante la administracion de uno o mas de los compuestos que se desvelan que interrumpen o regulan a la baja la funcion de la GSNOR o disminuyen los niveles de la GSNOR. Estos compuestos pueden administrarse con otros agentes inhibidores de la GSNOR, tales como anticuerpos anti-GSNOR o fragmentos de anticuerpos, GSNOR antisentido, ARNi o pequenas moleculas, u otros inhibidores, solos o en combinacion con otros agentes como se describen en detalle en el presente documento.
En el presente documento tambien se describe un metodo para el tratamiento de un sujeto aquejado de un trastorno que mejora mediante la terapia con un donador de NO. Un metodo de este tipo comprende la administracion a un sujeto de una cantidad terapeuticamente eficaz de un inhibidor de la GSNOR.
Los trastornos pueden incluir trastornos pulmonares asociados a la hipoxemia y/o a la constriccion del musculo liso en los pulmones y/o a la infeccion pulmonar y/o a la lesion pulmonar (por ejemplo, la hipertension pulmonar, el SDRA, el asma, la neumonla, la fibrosis pulmonar/enfermedades pulmonares intersticiales, la fibrosis qulstica, la EPOC) enfermedades cardiovasculares y enfermedades cardlacas, (por ejemplo, la hipertension, slndromes coronarios isquemicos, aterosclerosis, insuficiencia cardlaca, glaucoma); enfermedades caracterizadas por la angiogenesis (por ejemplo, la arteriopatla coronaria), trastornos en los que existe el riesgo de que se produzca una trombosis, trastornos en los que existe el riesgo de que se produzca una reestenosis, enfermedades inflamatorias cronicas (por ejemplo, la demencia asociada al SIDA, la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), la enfermedad de Crohn, la colitis y la psoriasis); trastornos intestinales funcionales (por ejemplo, slndrome del intestino irritable (SII)); enfermedades en las que existe el riesgo de que se produzca una apoptosis (por ejemplo, la insuficiencia cardlaca, la aterosclerosis, los trastornos degenerativos neurologicos, la artritis y el dano hepatico (por ejemplo, el inducido por farmacos, el isquemico o el alcoholico)); impotencia; la apnea del sueno; la curacion de heridas diabeticas; infecciones cutaneas; tratamiento de la psoriasis; obesidad causada por comer en respuesta al ansia por los alimentos, ictus, lesion por reperfusion (por ejemplo, la lesion muscular traumatica en el corazon o el pulmon o la lesion por aplastamiento) y trastornos en los que es beneficioso el preacondicionamiento del corazon o del cerebro con la proteccion del NO frente a episodios isquemicos posteriores, trastornos del sistema nervioso central, (SNC) (por ejemplo, ansiedad, depresion, psicosis y esquizofrenia); e infecciones causadas por bacterias (por ejemplo, tuberculosis, ejemplo, infecciones por C. difficile, entre otras).
El trastorno puede ser la lesion hepatica. La lesion hepatica puede incluir, por ejemplo, la toxicidad hepatica aguda. La toxicidad hepatica aguda puede dar como resultado insuficiencia hepatica aguda. La insuficiencia hepatica aguda (IHA) es un efecto adverso con los farmacos poco frecuente pero potencialmente letal relacionado que a menudo conduce a un trasplante hepatico (TH) o a la muerte. El acetaminofeno es la causa mas comun de toxicidad hepatica aguda e insuficiencia hepatica aguda, aunque la toxicidad hepatica aguda puede deberse a otros agentes, tales como el alcohol y otros farmacos. Independientemente de si se produce como resultado de una sola sobredosis o despues de la ingestion supraterapeutica repetida, la progresion de la intoxicacion por acetaminofeno puede clasificarse en cuatro etapas: efectos toxicos precllnicos (una concentracion de alanina aminotransferasa serica normal), lesion hepatica (una concentracion elevada de alanina aminotransferasa), insuficiencia hepatica (lesion hepatica con encefalopatla hepatica) y la recuperacion. Mientras haya suficiente glutation presente, el hlgado esta protegido de lesiones. Las sobredosis de acetaminofeno (ya sea una unica gran ingestion o la ingestion supraterapeutica repetida) pueden agotar las reservas de glutation hepatico y permitir que se produzca la lesion hepatica. Los compuestos de la invencion son capaces de tratar y/o prevenir la lesion hepatica y/o la toxicidad hepatica aguda. Las cantidades apropiadas de los compuestos de la presente invencion pueden ser una cantidad suficiente para tratar y/o prevenir la lesion hepatica y puede determinarse sin experimentacion indebida por medio de
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ensayos precllnicos y/o cllnicos. Por ejemplo, la cantidad para tratar puede ser al menos 0,001 mg/kg, al menos 0,002 mg/kg, al menos 0,003 mg/kg, al menos 0,004 mg/kg, al menos 0,005 mg/kg, al menos 0,006 mg/kg, al menos 0,007 mg/kg, al menos 0,008 mg/kg, al menos 0,009 mg/kg, al menos 0,01 mg/kg, al menos 0,02 mg/kg, al menos 0,03 mg/kg, al menos 0,04 mg/kg, al menos 0,05 mg/kg, al menos 0,06 mg/kg, al menos 0,07 mg/kg, al menos 0,08 mg/kg, al menos 0,09 mg/kg, al menos 0,1 mg/kg, al menos 0,2 mg/kg , al menos 0,3 mg/kg, al menos 0,4 mg/kg, al menos 0,5 mg/kg, al menos 0,6 mg/kg, al menos 0,7 mg/kg, al menos 0,8 mg/kg, al menos 0,9 mg/kg, al menos 1 mg/kg, al menos 1,5 mg/kg, al menos 2 mg/kg, al menos 2,5 mg/kg, al menos 3 mg/kg, al menos 3,5 mg/kg, al menos 4 mg/kg, al menos 4,5 mg/kg, al menos 5 mg/kg, al menos 6 mg/kg, al menos 7 mg/kg, al menos 8 mg/kg, al menos 9 mg/kg, al menos 10 mg/kg, al menos 15 mg/kg, al menos 20 mg/kg, al menos 30 mg/kg, al menos 40 mg/kg, al menos 50 mg/kg, al menos 60 mg/kg, al menos 70 mg/kg, al menos 80 mg/kg, al menos 90 mg/kg, al menos 100 mg/kg. La dosificacion puede ser por hora, cuatro veces, dos veces o una vez al dla o cuatro veces, dos veces o una vez por semana o cada semana o cada dos semanas, cada tres semanas o mensualmente.
El trastorno puede ser un dano traumatico (incluyendo la cirugla y el dano termico), infeccioso, toxico, por envejecimiento y e isquemico de los organos de conocida capacidad de regeneracion, tales como la piel, mucosa gastrica, epitelio de las vlas respiratorias y estructuras cartilaginosas, el hlgado, las estructuras neuronales tales como la medula espinal, la medula osea y el hueso. Los inventores han demostrado que la inhibition de la GSNOR mediante el uso de moleculas pequenas altamente especlficas trata, repara y favorece la regeneracion de los tejidos de mamlferos. A modo de ejemplo, los inhibidores de moleculas pequenas son eficaces en el tratamiento y la promotion de la reparation y regeneracion del tejido pulmonar de mamlfero danado por la instilacion de un agente qulmico conocido por causar lesion pulmonar grave (elastasa pancreatica porcina) (Blonder et al., ATS 2011 referencia del resumen). Las cantidades apropiadas de compuestos de la presente invention pueden ser una cantidad suficiente para regenerar tejidos/organos y pueden determinarse sin experimentation indebida por parte medio de ensayos precllnicos y cllnicos.
El trastorno puede ser un dano traumatico (incluyendo la cirugla y el dano termico), infeccioso, toxico, por envejecimiento y e isquemico de los organos de poco conocida capacidad de regeneracion. Los ejemplos incluyen la regeneracion de: corazon, pulmon, rinon, sistema nervioso central, sistema nervioso periferico, tejido vascular periferico, hlgado, pancreas, glandula adrenal, tiroides, testlculos, ovario, retina, lengua, hueso, vejiga, esofago, laringe, timo, bazo, estructuras cartilaginosas de la cabeza y estructuras cartilaginosas de las articulaciones. Las cantidades apropiadas de los compuestos de la presente invencion pueden ser una cantidad suficiente para regenerar tejidos/organos y pueden determinarse sin experimentacion indebida por medio de ensayos precllnicos y cllnicos.
Por ejemplo la implantation y la regeneracion de organos y estructuras in vivo y ex vivo, incluyendo las celulas madre. Las cantidades apropiadas de los compuestos de la presente invencion pueden ser una cantidad suficiente para regenerar tejidos/organos y pueden determinarse sin experimentacion indebida por medio de ensayos precllnicos y/o cllnicos.
Los compuestos de la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos o un profarmaco, estereoisomero, metabolito o N-oxido de los mismos, pueden administrarse en combination con un donador de NO. Un donador de NO dona oxido nltrico o una especie redox relacionada y, mas generalmente, proporciona la bioactividad del oxido nltrico, es decir, la actividad que se identifica con el oxido nltrico, por ejemplo, la vasorrelajacion o la estimulacion o la inhibicion de una protelna receptora, por ejemplo, las protelnas ras, los receptores adrenergicos, el NFkB. Los donadores de NO, incluyendo los compuestos de S-nitroso, O-nitroso, C- nitroso y N-nitroso y los derivados nitrados de los mismos y los complejos metalicos de NO, pero sin excluir otros compuestos que generan la bioactividad del NO, que son utiles en la presente invencion se describen en "Methods in Nitric Oxide Research", Feelisch et al. eds., paginas 71-115 (J. S., John Wiley & Sons, Nueva York, 1996). Los donadores de NO que son compuestos de C-nitroso en los que el nitroso esta unido a un carbono terciario, que son utiles en el presente documento incluyen aquellos que se describen en la Patente de los EE.UU. n° 6.359.182 y en el documento WO 02/34705. Los ejemplos de compuestos de S-nitroso, incluyendo S-nitrosotioles utiles en la presente invencion, incluyen, por ejemplo, S-nitrosoglutation, S-nitroso-N-acetilpenicilamina, S-nitrosocistelna y el ester etllico de la misma, S-nitroso cisteinil glicina, S-nitroso-gamma-metil-L-homocistelna, S-nitroso-L-homocistelna, S-nitroso- gamma-tio-L-leucina, S-nitroso-delta-tio-L-leucina y S-nitrosoalbumina. Los ejemplos de otros donadores de NO utiles en la presente invencion son nitroprusiato de sodio (Nipride), nitrito de etilo, isosorbida, nitroglicerina, SIN 1 que es molsidomina, furoxaminas, N-hidroxi(N-nitrosamina) y los perfluorocarbonos que han sido saturados con NO o un donador de NO hidrofobo.
La combinacion de un inhibidor de la GSNOR con el enantiomero R(+) del amlodipino, un liberador de NO conocido (Zhang X. P. et al., 2002, J. Cardiovascular Pharmacology 39, 208-214) tambien se desvela en el presente documento.
En el presente documento tambien se describe un metodo para tratar un sujeto aquejado de celulas patologicamente proliferantes en el que el metodo comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de un inhibidor de la GSNOR. Los inhibidores de la GSNOR son los compuestos como se han definido anteriormente o
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una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos o un estereoisomero, profarmaco, metabolito o N-oxido de los mismos, en combinacion con un vehiculo farmaceuticamente aceptable. El tratamiento se continua siempre que los sintomas y/o la patologia mejoren.
Las celulas patologicamente proliferantes pueden ser microbios patologicamente proliferantes. Los microbios implicados pueden ser aquellos en los que la GSNOR se expresa para proteger al microbio del estres nitrosativo o en los que una celula hospedadora infectada con el microbio expresa la enzima, protegiendo de este modo al microbio del estres nitrosativo. La expresion "microbios patologicamente proliferantes" se utiliza en el presente documento para significar microorganismos patologicos que incluyen pero no se limitan a las bacterias patologicas, los virus patologicos, las clamidias patologicas, los protozoos patologicos, las rickettsias patologicas, los hongos patologicos y los micoplasmas patologicos. Se exponen mas detalles sobre los microbios en cuestion en las columnas 11 y 12 de la Patente de los EE.UU. n° 6.057.367. La expresion "celulas hospedadoras infectadas con microbios patologicos" incluye no solo las celulas de mamiferos infectadas con virus patologicos, sino tambien las celulas de mamifero que contienen bacterias o protozoos intracelulares, por ejemplo, los macrofagos que contienen Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leper (lepra) o Salmonella typhi (fiebre tifoidea).
Las celulas patologicamente proliferantes pueden ser helmintos patologicos. La expresion "helmintos patologicos" se utiliza en el presente documento para referirse a los nematodos patologicos, a los trematodos patologicos y a los cestodos patologicos. Se exponen mas detalles sobre los helmintos en cuestion en la columna 12 de la Patente de los EE.UU. n° 6.057.367.
Las celulas patologicamente proliferantes pueden ser celulas de mamifero patologicamente proliferantes. La expresion "celulas de mamifero patologicamente proliferantes" como se utiliza en el presente documento significa celulas del mamifero que crecen en tamano o numero en dicho mamifero con el fin de causar un efecto perjudicial en el mamifero o en sus organos. La expresion incluye, por ejemplo, las celulas que proliferan o se agrandan patologicamente que causan la reestenosis, las celulas que proliferan o se agrandan patologicamente que causan la hipertrofia prostatica benigna, las celulas patologicamente proliferantes que causan la hipertrofia miocardica y las celulas proliferantes en los sitios de inflamacion tales como las celulas sinoviales en la artritis o celulas asociadas a un trastorno de la proliferacion celular.
Como se utiliza en el presente documento, el termino "trastorno proliferativo celular" se refiere a las afecciones en las que el crecimiento de las celulas no regulado y/o anormal puede conducir al desarrollo de una afeccion o enfermedad no deseada, que puede ser canceroso o no cancerosa, por ejemplo una afeccion psoriasica. Como se utiliza en el presente documento, la expresion "afeccion psoriasica" se refiere a los trastornos que implican la hiperproliferacion de los queratinocitos, la infiltracion de las celulas inflamatorias y la alteracion de las citocinas. El trastorno proliferativo celular puede ser una afeccion precancerosa o un cancer. El cancer puede ser un cancer primario o un cancer metastasico o ambos.
Como se utiliza en el presente documento, el termino "cancer" incluye tumores solidos, tales como cancer de pulmon, de mama, de colon, de ovario, de pancreas, de prostata, adenocarcinoma, carcinoma escamoso, sarcoma, glioma maligno, leiomiosarcoma, hepatoma, cancer de cabeza y cuello, melanoma maligno, canceres de piel no melanoma; asi como tumores y/o neoplasias hematologicas, tales como leucemia, leucemia y linfomas infantiles, mieloma multiple, enfermedad de Hodgkin, linfomas de origen linfocitico y cutaneo; leucemias aguda y cronicas tales como leucemia linfoblastica aguda, mielocitica aguda o mielocitica cronica, neoplasia de celulas plasmaticas, neoplasia linfoide y canceres asociados al SIDA.
Ademas de las afecciones psoriasicas, los tipos de enfermedades proliferativas que pueden tratarse utilizando las composiciones de la presente invention son los quistes epidermicos y dermoides, los lipomas, los adenomas, los hemangiomas capilares y cutaneos, los linfangiomas, las lesiones de los nevos, los teratomas, los nefromas, las miofibromatosis, los tumores osteoplasticos y otras masas displasicas y similares. Las enfermedades proliferativas incluyen las displasias y los trastornos similares.
El tratamiento del cancer puede comprender una reduction del tamano del tumor, una disminucion del numero de tumores, un retraso del crecimiento tumoral, una disminucion de las lesiones metastasicas en otros tejidos u organos distantes del sitio del tumor primario, una mejora de la supervivencia de los pacientes o una mejora de la calidad de vida del paciente o al menos dos de los anteriores.
El tratamiento de un trastorno proliferativo celular pueden comprender una reduccion de la tasa de proliferacion celular, una reduccion de la proportion de celulas proliferantes, una disminucion del tamano de un area o zona de proliferacion celular o una disminucion del numero o proporcion de celulas que tienen un aspecto o morfologia anormal o al menos dos de los anteriores.
Los compuestos que se describen en el presente documento o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, un estereoisomero de los mismos, un profarmaco de los mismos, un metabolito de los mismos o un N-oxido de los mismos pueden administrarse en combinacion con un segundo agente quimioterapeutico. El segundo agente quimioterapeutico puede seleccionarse entre el grupo que consiste en tamoxifeno, raloxifeno, anastrozol,
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exemestano, letrozol, cisplatino, carboplatino, paclitaxel, ciclofosfamida, lovastatina, minosina, gemcitabina, araC, 5- fluorouracilo, metotrexato, docetaxel, goserelina, vincristina, vinblastina, nocodazol, teniposido, etoposido, epotilona, navelbina, camptotecina, daunorubicina, dactinomicina, mitoxantrona, amsacrina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, imatanib, gefitinib, erlotinib, sorafenib, sunitinib, trastuzumab, rituximab, cetuximab y bevacizumab.
Los compuestos que se describen en el presente documento o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, un estereoisomero de los mismos, un profarmaco de los mismos, un metabolito de los mismos o un N-oxido de los mismos, pueden administrarse en combinacion con un agente que impone el estres nitrosativo u oxidativo. Los agentes para la imposition selectiva del estres nitrosativo para inhibir la proliferation de las celulas patologicamente proliferantes en terapia de combinacion con inhibidores de la GSNOR en el presente documento y las dosis y vlas de administration a este efecto incluyen aquellos que se describen en la patente de los EE.UU. n° 6.057.367. Los agentes complementarios para la imposicion del estres oxidativo (es decir, agentes que aumentan la relation del GSSG (glutation oxidado) sobre el GsH (glutation) o la relacion del NAD(P) sobre el NAD(P)H o aumentan los derivados del acido tiobarbiturico) en terapia de combinacion con inhibidores de la GS-FDH en el presente documento incluyen, por ejemplo, L-butionina-S-sulfoximina (BSO), inhibidores de la glutation reductasa (por ejemplo, BCNU), inhibidores o desacopladores de la respiration mitocondrial y farmacos que aumentan las especies de oxlgeno reactivas (ERO), por ejemplo, la adriamicina, en dosis convencionales con vlas de administracion convencionales.
Los inhibidores de la GSNOR tambien pueden coadministrarse con un inhibidor de la fosfodiesterasa (por ejemplo, rolipram, cilomilast, roflumilast, Viagra® (citrato de sildenafilo), Cialis® (tadalafilo), Levitra® (vardenafilo), etc.), un agonista p, un esteroide o un antagonista de leucotrienos (LTD-4). Aquellos expertos en la materia pueden determinar facilmente la cantidad terapeuticamente eficaz apropiada dependiendo del trastorno que se desea mejorar.
Los inhibidores de la GSNOR pueden utilizarse como un medio para mejorar la serialization p-adrenergica. En particular, los inhibidores de la GSNOR solos o en combinacion con beta-agonistas podrlan usarse para tratar o proteger contra la insuficiencia cardlaca, u otros trastornos vasculares tales como la hipertension y el asma. Los inhibidores de la GSNOR tambien pueden utilizarse para modular los receptores acoplados a protelnas G (GPCR) mediante la potenciacion de la protelna-G Gs, conduciendo a la relajacion del musculo liso (por ejemplo, las vlas respiratorias y los vasos sangulneos) y mediante la atenuacion de la protelna-G Gq y evitando de esta manera la contraction del musculo liso (por ejemplo, en las vlas respiratorias y en los vasos sangulneos).
La cantidad terapeuticamente eficaz para el tratamiento de un sujeto aquejado de un trastorno que mejora por la terapia con donadores de NO es la cantidad inhibidora de la GSNOR in vivo que causa la mejorla del trastorno que se trate o protege contra un riesgo asociado al trastorno. Por ejemplo, para el asma, una cantidad terapeuticamente eficaz es una cantidad broncodilatadora eficaz; para la fibrosis qulstica, una cantidad terapeuticamente eficaz es una cantidad que mejora eficazmente la obstruction de las vlas respiratorias; para el SDRA, una cantidad terapeuticamente eficaz es una cantidad que mejora eficazmente la hipoxemia; para la enfermedad cardlaca, una cantidad terapeuticamente eficaz es una cantidad que alivia la angina de pecho o que induce la angiogenesis eficazmente; para la hipertension, una cantidad terapeuticamente eficaz es una cantidad que reduce eficazmente la presion arterial; para los trastornos coronarios isquemicos, una cantidad terapeuticamente eficaz es una cantidad que aumenta eficazmente el flujo sangulneo; para la aterosclerosis, una cantidad terapeuticamente eficaz es una que revierte eficazmente la disfuncion endotelial; para el glaucoma, una cantidad terapeuticamente eficaz es una cantidad que reduce eficazmente la presion intraocular; para las enfermedades que se caracterizan por la angiogenesis, una cantidad terapeuticamente eficaz es una cantidad que inhibe eficazmente la angiogenesis; para los trastornos en los que existe el riesgo de que se produzca una trombosis, una cantidad terapeuticamente eficaz es una cantidad que previene eficazmente la trombosis; para los trastornos en los que existe el riesgo de que se produzca una reestenosis, una cantidad terapeuticamente eficaz es una cantidad que inhibe eficazmente la reestenosis; para las enfermedades inflamatorias cronicas, una cantidad terapeuticamente eficaz es una cantidad que reduce eficazmente la inflamacion; para los trastornos en los que existe el riesgo de que se produzca una apoptosis, una cantidad terapeuticamente eficaz es una cantidad que previene eficazmente la apoptosis; para la impotencia, una cantidad terapeuticamente eficaz es una cantidad con la que se obtiene o se mantiene eficazmente la erection; para la obesidad, una cantidad terapeuticamente eficaz es una cantidad que causa eficazmente la saciedad; para el ictus, una cantidad terapeuticamente eficaz es una cantidad que aumenta el flujo sangulneo o que protege del AIT eficazmente; para la lesion por reperfusion, una cantidad terapeuticamente eficaz es una cantidad que aumenta la funcion eficazmente; y para el preacondicionamiento del corazon y del cerebro, una cantidad terapeuticamente eficaz es una cantidad protectora celular eficaz, por ejemplo, como se mide mediante troponina o CPK.
La cantidad terapeuticamente eficaz para el tratamiento de un sujeto aquejado por las celulas patologicamente proliferantes significa una cantidad que inhibe la GSNOR in vivo que es una cantidad antiproliferativa eficaz. Dicha cantidad antiproliferativa eficaz como se utiliza en el presente documento significa una cantidad que causa la reduction de la tasa de proliferacion de al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 5 % o al menos aproximadamente el 1 %.
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I. Usos En un aparato
Los compuestos que se describen en el presente documento o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos o un estereoisomero, un profarmaco, un metabolito o un N-oxido de los mismos, pueden aplicarse a diversos aparatos en las circunstancias en las que la presencia de dichos compuestos serfa beneficioso. Dicho aparato puede ser cualquier dispositivo o recipiente, por ejemplo, los dispositivos implantables en los que un compuesto de la invencion puede utilizarse para recubrir una malla quirurgica o estent cardiovascular antes de la implantacion en un paciente. Los compuestos que se describen en el presente documento tambien pueden aplicarse a diversos aparatos con fines de in vitro o para el cultivo de celulas.
Los compuestos que se describen en el presente documento o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, un estereoisomero, un profarmaco, un metabolito o un N-oxido de los mismos, tambien pueden utilizarse como un agente para el desarrollo, el aislamiento o la purificacion de compuestos companeros de union que se describen en el presente documento, tales como anticuerpos, ligandos naturales y similares. Aquellos expertos en la materia pueden determinar facilmente usos relacionados para los compuestos de la presente invencion.
Ejemplos
Los Ejemplos 1-56 enumeran nuevos analogos de quinolina representativos de Formula I utiles como inhibidores de la invencion de la GSNOR. Los esquemas ejemplares a continuacion ilustran algunos metodos generales de preparacion de los analogos de quinolina de Formula I. Los metodos sinteticos que pueden utilizarse para preparar cada compuesto se describen en los Ejemplos 1-56. Tambien se incluyen los datos de espectrometrfa de masas y/o los datos de RMN de proton de apoyo para cada compuesto en los Ejemplos 1-56. Los detalles de sfntesis de los intermedios correspondientes se detallan en el Ejemplo 57.
Los Esquemas 1-5 a continuacion ilustran metodos generales para la preparacion de analogos de quinolina.
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Para un ejemplo detallado del Esquema General 1 vease el Compuesto 1 en el Ejemplo 1.
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Esquema
Condiciones
Na
NMP
OR
PdCI2(dppf)
CO
Condiciones
DEGME
AICI
DCM
Para un ejemplo detallado del Esquema 2, condiciones A, vease el Compuesto 2 en el Ejemplo 2. Para un ejemplo detallado del Esquema 2, condiciones B, vease el Compuesto 8 en el Ejemplo 8.
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Para un ejemplo detallado del Esquema 3, vease el Compuesto 9 en el Ejemplo 9.
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Para un ejemplo detallado del Esquema 4, Ruta A, vease el Compuesto 11 en el Ejemplo 11.
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Para un ejemplo detallado del Esquema 4, Ruta B, vease el Compuesto 12 en el Ejemplo 12.
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Esquema 5
NHNHBOC
reactivo de Lawesson tolueno, reflujo
NHNHBoc
HCI
MeOH
BocNHNH2 EDCI, DCM, DMF
TFAA
DEGME
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Para un ejemplo detallado del Esquema 5, Compuesto A, vease el Compuesto 33 en el Ejemplo 33. Para un ejemplo detallado del Esquema 5, Compuesto B, vease el Compuesto 24 en el Ejemplo 24. Para un ejemplo detallado del Esquema 5, Compuesto C, vease el Compuesto 23 en el Ejemplo 23. Ejemplo 1: Compuesto 1: acido 4-(6-hidroxi-3-metilquinolin-2-il)benzoico
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Se siguio el Esquema 1
Etapa 1: Sfntesis de 4-(6-metoxi-3-metilquinolin-2-il)benzoato de metilo:
A una mezcla de 2-cloro-6-metoxi-3-metilquinolina (100 mg, 0,482°mmol), acido 4-(metoxicarbonil)fenilboronico (184 mg, 1,02°mmol), TEA (0,35 ml, 2,41°mmol) y PdCl2 (dppf) (35 mg, 0,048°mmol) se le anadieron 2 ml de DMF en atmosfera de argon. Despues, la mezcla se agito durante 2,5 horas a 120 °C en un reactor de microondas. Despues, la mezcla en bruto se diluyo con agua (25 ml) y se extrajo con EtOAc (25 ml, 2 veces). Los extractos organicos se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar 250 mg de material en bruto. El producto en bruto se purifico mediante cromatografla en columna con un gradiente de EtOAc al 5 % en hexanos a EtOAc al 8 % en hexanos para proporcionar 37 mg (rendimiento del 25 %) de 4-(6- metoxi-3-metilquinolin-2-il)benzoato de metilo.
Etapa 2: Sfntesis de acido 4-(6-hidroxi-3-metilquinolin-2-il)benzoico
Se disolvio 4-(6-metoxi-3-metilquinolin-2-il)benzoato de metilo (37 mg, 0,121°mmol) en 2 ml de DCM y se anadio BBr3 (150 pl). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 dla seguido de la adicion de 10 ml de F2O. La solucion se agito vigorosamente durante 1 h seguido de filtracion de los solidos. Los solidos se lavaron con H2O y se secaron al vaclo para proporcionar 9,5 mg (rendimiento del 28 %) del Compuesto 1. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 5 8,37 (s, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,94 (d, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,42-7,39 (dd, 1H), 7,24-7,23 (d, 1H), 2,43 (s, 3H). EM (IEN): m/z 280,10 [M+H]+.
Ejemplo 2: Compuesto 2: 2-(4-(1H-tetrazol-5-il)fenil)-3-metilquinolin-6-ol
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Se siguio el Esquema 2: Condiciones A
Etapa 1: Sfntesis de 2-(4-(1H-tetrazol-5-il)fenil)-6-metoxi-3-metilquinolina.
A una mezcla de 2-cloro-6-metoxi-3-metilquinolina (100 mg, 0,482°mmol), acido 4-(1H-tetrazol-5-il)fenilboronico (91,2 mg, 0,482°mmol), K2CO3 (199 mg, 1,45°mmol) y PdCl2 (dppf) (17,6 mg, 0,024°mmol) se le anadieron 7 ml de DEGME y 3 ml de H2O en atmosfera de argon. La mezcla se agito a 150 °C en un reactor de microondas durante 1,5 horas. La mezcla en bruto se diluyo con NaOH 1 N (10 ml) y se acidifico lentamente a un pH de 4,0 utilizando HCl conc. Los solidos se filtraron para proporcionar 128 mg (rendimiento del 84 %) del producto deseado.
Etapa 2: Sfntesis de (2-(4-(1H-tetrazol-5-il)fenil)-3-metilquinolin-6-ol).
Se disolvio 2-(4-(1H-tetrazol-5-il)fenil)-6-metoxi-3-metilquinolina (128 mg, 0,40°mmol) en 5 ml de NMP y se anadio Na2S (47 mg, 0,60°mmol) a la misma. Despues, la mezcla se agito durante 4 horas a 140 °C en un reactor de microondas. Despues de la concentracion al vaclo el producto en bruto se disolvio en 5 ml de NaOH 1 N y se
acidifico lentamente con HCl 1 N hasta un pH de 4. Los solidos se filtraron y secaron al vaclo para proporcionar 46,2 mg (rendimiento del 38 %) del Compuesto 2. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 5 10,10-10,00 (sa, 1H), 8,18-8,15 (d, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,87-7,84 (m, 3H), 7,30-7,26 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 2,45 (s, 3H). EM (IEN): m/z 304,11 [M+H]+.
5 Ejemplo 3: Compuesto 3: acido 4-(6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico
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Se siguio el Esquema 2, Condiciones A: Materiales de partida: 2-cloro-6-metoxiquinolina (Intermedio 1) (100 mg, 10 0,52°mmol) y acido (4-(metoxicarbonil)fenil)boronico. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 5 13,06-12,90 (sa, 1H), 10,14
(s, 1H), 8,36-8,33 (d, 2H), 8,30-8,27 (d, 1H), 8,11-8,6 (m, 3H), 7,97-7,94 (d, 1H), 7,38-7,34 (dd, 1H), 7,20 (s, 1H). EM (IEN): m/z 266,08 [M+H]+.
Ejemplo 4: Compuesto 4: 2-(4-(1H-tetrazol-5-il)fenil)quinolin-6-ol
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Se siguio el Esquema 2, Condiciones A: Materiales de partida: 2-cloro-6-metoxiquinolina (Intermedio 1) y (4-(1H- tetrazol-5-il)fenil)boronico. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 5 10,15 (s, 1H), 8,45 (d, 2H), 8,31-8,28 (d, 1H), 8,22-8,12 20 (m, 3H), 7,98-7,95 (d, 1H), 7,39-7,35 (dd, 1H), 7,21 (s, 1H). EM (IEN): m/z 290,08 [M+H]+.
Ejemplo 5: Compuesto 5: acido 1-(6-hidroxiquinolin-2-il)piperidin-4-carboxflico
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Etapa 1: Sfntesis de 4-(6-metoxiquinolin-2-il)piperidin-4-il-carboxilato de etilo: Se trato piperidina-4-carboxilato de etilo (100 mg) con 2-cloro-6-metoxiquinolina (Intermedio 1) (90 mg) en MeCN (0,8 ml) y TEA (100 mg) en un tubo sellado a 180 °C durante 6 h en un reactor de microondas. Despues del tratamiento acuoso con EtOAc y la purificacion en columna, eluyendo con EtOAc/hexano, se proporciono 4-(6-metoxiquinolin-2-il)piperidin-4-il- 30 carboxilato de etilo (90 mg) en forma de un solido.
Etapa 2: Sfntesis del Compuesto 5: Se trato 4-(6-metoxiquinolin-2-il)ciclohexanocarboxilato de etilo (90 mg) con etanotiolato de sodio (150 mg) en NMP (2 ml) a 100 °C durante 48 h. El producto deseado (50 mg) se purifico mediante una columna de intercambio cationico Dowex 50W X8, eluyendo con agua y solucion de NH4OH 2 N. RMN 35 1H (DMSO-de, 300 MHz): 5 7,82 (1H, d, J = 9 Hz), 7,42 (1H, d, J = 9 Hz), 7,13 (1H, d, J = 9 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 3,
9 Hz), 6,93 (1H, d, J = 3 Hz), 4,2-4,4 (2H, m), 2,88-2,97 (2H, m), 2,15-2,21 (1H, m), 1,80-1,86 (2H, m), 1,45-1,60 (1H, m) ppm. EM (IEN): m/z 273,0 [M+1]+.
Ejemplo 6: Compuesto 6: acido (1r,4r)-4-(6-hidroxiquinolin-2-il)ciclohexanocarboxflico
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Etapa 1: Sintesis de (1r,4r)-4-(6-metoxiquinolin-2-il)ciclohexanocarboxilato de metilo y (1s,4s)-4-(6- metoxiquinolin-2-il)ciclohexanocarboxilato de metilo: Se disolvio 4-(6-hidroxiquinolin-2-il)ciclohex-3- 5 enocarboxilato de metilo (261 mg) (Compuesto 16) en EtOAc (10 ml) y se mezclo con Pd/C al 10 % (38,5 mg). El sistema se sometio a vaclo durante un tiempo corto y se cargo con hidrogeno. Este procedimiento se repitio tres veces. La mezcla de reaccion se agito en atmosfera hidrogeno durante 3 h. Despues de la filtracion para retirar el catalizador y la concentracion a presion reducida, las mezclas resultantes se separaron mediante cromatografla en gel de sllice eluyendo con EtOAc/hexano para proporcionar (1s,4s)-4-(6-metoxiquinolin-2-il)ciclohexanocarboxilato 10 de metilo (153 mg) y (1r,4r)-4-(6-metoxiquinolin-2-il)ciclohexanocarboxilato de metilo (72 mg) por separado.
Etapa 2: Sintesis del Compuesto 6: Se siguio el procedimiento que se describe en la Etapa 2 del Ejemplo 5, a partir de (1r,4r)-4-(6-metoxiquinolin-2-il)ciclohexanocarboxilato de metilo (72 mg, producto anterior) para proporcionar el Compuesto 6 deseado. RMN 1H (DMSO-de, 300 MHz): 5 8,03 (1H, d, J = 9 Hz), 7,75 (1H, d, J = 15 9 Hz), 7,33 (1H, d, J = 9 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 3, 9 Hz), 7,08 (1H, d, J = 3 Hz), 3,30 (1H, m), 2,76 (1H, m), 2,25-1,90
(4H, m) 1,75-1,50 (4H, m) ppm. EM (IEN): m/z 272,0 [M+1]+.
Ejemplo 7: Compuesto 7: acido (1s,4s)-4-(6-hidroxiquinolin-2-il)ciclohexanocarboxflico
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Se siguio el procedimiento que se describe en la Etapa 2 del Ejemplo 5, a partir de (1s,4s)-4-(6-metoxiquinolin-2- il)ciclohexanocarboxilato de metilo (72 mg, vease el Ejemplo 6 Etapa 1 para la sintesis) para proporcionar el Compuesto 7 deseado. RMN 1H (DMSO-de, 300 MHz): 5 7,97 (1H, d, J = 9 Hz), 7,74 (1H, d, J = 9 Hz), 7,26 (1H, dd, 25 J = 3, 9 Hz), 7,24 (1H, d, J = 9 Hz), 7,08 (1H, d, J = 3 Hz), 3,34 (1H, m), 2,75 (1H, m), 2,25-1,50 (8H, m) ppm. EM (IEN): m/z 272,0 [M+1]+.
Ejemplo 8: Compuesto 8: acido 3-cloro-4-(6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico
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Se siguio el Esquema 2, Condiciones B:
Etapa 1: Sintesis de acido 3-cloro-4-(6-metoxiquinolin-2-il)benzoico:
35 Una mezcla de 2-cloro-6-metoxiquinolina (Intermedio 1) (200 mg, 1,04°mmol), acido 4-carboxi-2-
clorofenilboronico (247 mg, 1,24°mmol) y K2CO3 (369 mg, 2,70°mmol) en DEGME/H2O (7,0 ml/2,0 ml) se desgasifico tres veces en atmosfera de N2. Despues, se anadio PdCl2 (dppf) (75 mg, 0,104°mmol) y la mezcla se calento a 110 °C durante 3 horas en atmosfera de N2. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (100 ml) y se filtro. El filtrado se lavo con salmuera (20 ml), se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para proporcionar 40 acido 3-cloro-4-(6-metoxiquinolin-2-il)benzoico (150 mg, rendimiento del 46 %) en forma de un solido de color amarillo, que se utilizo para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 2: Sintesis del Compuesto 8: A una suspension de acido 3-cloro-4-(6-metoxiquinolin-2-il)benzoico
(150 mg, 0,479ommol) en CH2CI2 anhidro (5 ml) se le anadio AICI3 (320 mg, 2,40°mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante la noche. La mezcla se inactivo con solucion saturada de NH4Cl (10 ml) y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2/MeOH (v/v = 10:1, 30 ml, 3 veces). La capa organica combinada se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para proporcionar el producto en bruto, que se purifico 5 mediante HPLC preparativa (TFA al 0,1 % como aditivo) para proporcionar acido 3-cloro-4-(6-hidroxiquinolin-2- il)benzoico (25 mg, rendimiento del 18 %). RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 5 10,20 (s a, 1H), 8,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,10-8,00 (m, 2H), 7,95 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), EM (IEN): m/z 299,9 [M+H]+.
10 Ejemplo 9: Compuesto 9: acido 2-cloro-4-(6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico
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Se siguio el Esquema 3:
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Una mezcla de 2-cloroquinolin-6-ol (Intermedio 2) (50 mg, 0,270°mmol), acido 4-borono-2-clorobenzoico (55 mg, 270°mmol), K2CO3 (75 mg, 0,540°mmol) y Pd(dppf)Ch (25 mg, 0,0306°mmol) en 2-(2-metoxietoxi)etanol (1,5 ml) y agua (0,4 ml) se agito en atmosfera de N2 a 130 °C durante 3 horas. La mezcla resultante se enfrio a temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y el residuo se purifico mediante 20 HPLC preparativa (TFA al 0,1 % como aditivo) para proporcionar el Compuesto 9 (33 mg, rendimiento del 40 %) en forma de un solido de color amarillo. RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): 5 8,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,16-8,02 (m, 4H), 7,47 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H). EM (IEN): m/z 298,0 [M-1]-
Ejemplo 10: Compuesto 10: acido 2-fluoro-4-(6-hidroxiquinolin-2-il))benzoico
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Se siguio el Esquema 3: Materiales de partida: 2-cloroquinolin-6-ol (Intermedio 2) y acido 4-borono-2-fluorobenzoico. RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): 5 8,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,20-8,06 (m, 3H), 8,06-7,96 (m, 2H), 7,55 (dd, J = 9,2, 30 2,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,8 Hz, 1H). EM (IEN): m/z 283,6 [M+H]+.
Ejemplo 11: Compuesto 11: 2-(4-(2H-tetrazol-5-il)fenil)-4-cloroquinolin-6-ol
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Etapa 1: Sfntesis de 4-(4-cloro-6-metoxiquinolin-2-il)benzonitrilo: Se siguio el Esquema 2, Etapa 1, partiendo de acido 4-cianofenilboronico y 2,4-dicloro-6-metoxiquinolina, donde el disolvente que se utilizo fue DMF, y el catalizador que se utilizo fue Pd(PPh3)4. La mezcla se calento a 100 °C durante 3 h, se dejo enfriar y despues se vertio en agua con hielo. El solido resultante se aislo mediante filtracion, se lavo con agua y se seco seguido de 40 recristalizacion en metanol para proporcionar el producto deseado.
Etapa 2: Sfntesis de 4-(4-cloro-6-hidroxiquinolin-2-il)benzonitrilo: Se siguio el procedimiento para el Esquema 1,
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etapa 2, con un tratamiento con acetato de etilo/acuoso. La purificacion mediante TLC preparativa proporciono el producto deseado.
Etapa 3: Sfntesis de 2-(4-(2H-tetrazol-5-il)fenil)-4-cloroquinolin-6-ol: Se siguio el Esquema 4, Ruta A. A una solucion de 4-(4-cloro-6-hidroxiquinolin-2-il)benzonitrilo (65 mg, 0,23°mmol) en tolueno (2 ml), se le anadio TMSN3 (455 mg, 4,18°mmol) y Bu2SnO (15 mg, 0,069°mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calento a reflujo durante la noche. Los extractos volatiles se retiraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el Compuesto 11 (10 mg, 13,5 %). RMN 1H (MeOD-d4, 500 MHz): 5 8,34 (d, J =
8.5 Hz, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,19 (s, 2H), 8,07 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 2,5 Hz, J =
9.5 Hz, 1H). EM (IEN): m/z 324,0 [M+1]+.
Ejemplo 12: Compuesto 12: 3-(4-(6-hidroxiquinolin-2-il)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5 (2H )-ona
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Etapa 1: Sfntesis de 4-(6-hidroxiquinolin-2-il)benzonitrilo: Se siguio el Esquema 3 a partir de 2-cloroquinolin-6-ol (Intermedio 2) y acido 4-cianofenilboronico y utilizando una solucion de 1,4-dioxano:H2O. La reaccion se ejecuto a 100 °C en un reactor de microondas durante 1 hora. A un tratamiento con acetato de etilo le siguio la cromatografla en columna (gradiente del 5 % al 50 % de EtOAc en hexanos).
Etapa 2: Sfntesis de N-hidroxi-4-(6-hidroxiquinolin-2-il)bencimidamida. Vease el Esquema 4, Ruta B. Se disolvio 4-(6-hidroxiquinolin-2-il)benzonitrilo (900 mg, 3,68°mmol) en 25 ml de EtOH y se le anadio NH2OH^HCl (500 mg, 7,36°mmol) y TEA (1,5 ml). La mezcla se agito a 80 °C durante 2 horas seguido de concentracion al vaclo. Los solidos en bruto se suspendieron a continuacion en 25 ml de H2O y se agitaron durante 1 hora. La filtracion y el secado de los solidos proporcionaron el producto deseado (800 mg, rendimiento del 78 %).
Etapa 3: Sfntesis de (3-(4-(6-hidroxiquinolin-2-il)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-(2H)-ona): Se disolvio N-hidroxi-4-(6- hidroxiquinolin-2-il)bencimidamida (800 mg, 2,86°mmol) en 25 ml de THF y CDI (557 mg, 3,44°mmol) y se anadio TEA (0,2 ml). La mezcla se agito a 65 °C durante 2 horas, seguido de concentracion al vaclo. El material en bruto se disolvio en 10 ml de NaOH 1 N y se filtro a traves de celita. Despues, la mezcla se acidifico con HCl 1 N hasta un pH de 4,5 y los solidos se filtraron y se secaron. Los solidos se suspendieron en 10 ml de EtOAc durante la noche a 50 °C seguido de filtracion para proporcionar el Compuesto 12 (315 mg, rendimiento del 36 %). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 5 10,19 (s, 1H), 8,42 (d, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,14-8,11 (d, 1H), 8,00-7,94 (m, 3H), 7,39-7,35 (dd, 1H), 7,21 (s, 1H). EM (IEN): m/z 306,44 [M+H]+.
Ejemplo 13: Compuesto 13: acido 3-fluoro-4-(6-hidroxiquinolin-2-il))benzoico
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Se siguio el Esquema 3: Materiales de partida: 2-cloroquinolin-6-ol y acido 4-borono-3-fluorobenzoico. RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): 5 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94-7,86 (m, 3H), 7,81-7,74 (m, 2H), 7,35 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,8 Hz, 1H). EM (IEN): m/z 283,6 [M+H]+.
Ejemplo 14: Compuesto 14: acido 4-(6-hidroxiquinolin-2-il)-3-metoxibenzoico
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Se siguio el Esquema 3: Materiales de partida: 2-cloroquinolin-6-ol y acido 4-borono-3-metoxibenzoico. RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): 5 8,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 6,8, 1,6 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,8 Hz, 1H). EM (IEN): m/z 295,7 [M+H]+.
Ejemplo 15: Compuesto 15: acido 5-(6-hidroxiquinolin-2-il)tiofeno-2-carboxflico
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Se siguio el Esquema 3: Materiales de partida: 2-cloroquinolin-6-ol y acido 5-boronotiofeno-2-carboxllico. RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): 5 8,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 9,2, 3,2 Hz, 2H), 7,88-7,82 (m, 2H), 7,41 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H). EM (IEN): m/z 271,6 [M+H]+.
Ejemplo 16: Compuesto 16: acido 4-(6-hidroxiquinolin-2-il)ciclohex-3-enocarboxflico
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Etapa 1: Sfntesis de 4-(6-hidroxiquinolin-2-il)ciclohex-3-enocarboxilato de metilo: Se siguio el Esquema 3: Materiales de partida: 2-cloroquinolin-6-ol y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-enocarboxilato de metilo.
Etapa 2: Sfntesis de acido 4-(6-hidroxiquinolin-2-il)ciclohex-3-encarboxflico: Las condiciones basicas de hidrolisis con LiOH proporcionaron el producto final deseado. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 5 12,24 (1H, s), 9,92 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 9 Hz), 7,75 (1H, d, J = 9 Hz), 7,66 (1H, d, J = 9 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 3, 9 Hz), 7,08 (1H, d, J = 3 Hz), 6,74 (1H, s), 3,30 (1H, m), 2,84 (1H, m), 2,50 (4H, m), 2,08 (1H, m), 1,71 (1H, m) ppm. EM (IEN): m/z 270,0 [M+1]+.
Ejemplo 17: Compuesto 17: acido 4-(3-fluoro-6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico
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Etapa 1: Sfntesis de acido 4-(4-cloro-3-fluoro-6-metoxiquinolin-2-il)benzoico: Se siguio el Esquema 3, donde los materiales de partida eran 2,4-dicloro-3-fluoro-6-metoxiquinolina (Intermedio 3) y acido 4-boronobenzoico donde el producto en bruto se purifico mediante columna de gel de sllice (PE/EtOAc = 1/1) para proporcionar una mezcla
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del compuesto acido 4-(4-cloro-3-fluoro-6-metoxiquinolin-2-il)benzoico y acido 4-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-2- il)benzoico, que se utilizo para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 2: Sintesis de acido 4-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-2-il)benzoico: A una solucion de la mezcla de la Etapa 1 en MeOH absoluto (5 ml) se le anadio Pd/C (Pd al 10 %, 100 mg). La mezcla se agito a 25 °C durante 1 hora en atmosfera de H2. Los solidos se separaron por filtracion y el filtrado se concentro para proporcionar el producto (60 mg, rendimiento en dos etapas del 66 %).
Etapa 3: Sintesis de acido 4-(3-fluoro-6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico: Se siguio el Esquema 2, etapa 2, condiciones B. RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 5 13,35 (s a, 1H), 10,40 (s a, 1H), 8,25 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 8,27 (s, 4H), 8,01 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,8 Hz, 1H).
Ejemplo 18: Compuesto 18: acido 4-(4-cloro-3-fluoro-6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico
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Etapa 1: Sintesis de acido 4-(4-cloro-3-fluoro-6-metoxiquinolin-2-il)benzoico: Sintesis descrita en la Etapa 1 del Ejemplo 17.
Etapa 2: Sintesis de acido 4-(4-cloro-3-fluoro-6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico: Se siguio el Esquema 2, Etapa 2, condiciones B. RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 5 13,25 (s a, 1H), 10,75 (s a, 1H), 8,10 (s, 4H), 8,05 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,4 Hz, 1H).
Ejemplo 19: Compuesto 19: acido 4-(3-cloro-6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico
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Etapa 1: Sintesis de acido 4-(3-cloro-6-metoxiquinolin-2-il)benzoico: Se siguio el Esquema 3 donde los materiales de partida fueron 2,3-dicloro-6-metoxiquinolina (Intermedio 4) y acido 4-boronobenzoico.
Etapa 2: Sintesis de acido 4-(4-cloro-3-fluoro-6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico: Se siguio el Esquema 2, Etapa 2, condiciones B. RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): 5 8,35 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,8 Hz, 1H). EM (IEN): m/z 299,8 [M+H]+.
Ejemplo 20: Compuesto 20: 3-(2-fluoro-4-(6-hidroxiquinolin-2-il)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-(4H)-ona
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Etapa 1: Sintesis de 2-fluoro-4-(6-hidroxiquinolin-2-il)benzonitrilo: Se siguio el Esquema 3 partiendo de 2- cloroquinolin-6-ol (Intermedio 2) y acido 4-ciano-3-fluorofenilboronico donde el producto en bruto se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice.
Etapa 2 y 3: Sintesis de 3-(2-fluoro-4-(6-hidroxiquinolin-2-il)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-(4H)-ona. Se siguio el
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Esquema 4, Ruta B, Etapa 1: Despues de retirar el disolvente al vaclo, el producto en bruto 2-fluoro-N-hidroxi-4-(6- hidroxiquinolin-2-il)bencimidamida se recogio sin purificacion. Se siguio el Esquema 4, ruta B, etapa 2: La purificacion en columna de gel de sllice, eluyendo con MeOH al 10 % en DCM proporciono el producto deseado. RMN 1H (DMSO-de, 300 MHz): 5 10,22 (1H, s), 8,27-8,33 (2H, m), 8,16 (1H, d, J = 9 Hz), 7,91-7,99 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 9 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 3, 9 Hz), 7,21 (1H, d, J = 3 Hz) ppm. EM (IEN): m/z 324,0 [M+1]+.
Ejemplo 21: Compuesto 21: 3-(3-fluoro-4-(6-hidroxiquinolin-2-il)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-(4H)-ona
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Se siguio el procedimiento descrito para el Compuesto 20 del Ejemplo 20 a partir de 2-cloroquinolin-6-ol (Intermedio 2) y acido 4-ciano-2-fluorofenilboronico. RMN 1H (DMSO-de, 300 MHz): 5 10,22 (1H, s), 8,27-8,33 (2H, m), 7,97 (1H, d, J = 9 Hz), 7,77-7,82 (2H, m), 7,39 (1H, dd, J = 3, 9 Hz), 7,21 (1H, d, J = 3 Hz) ppm. EM (IEN): m/z 324,0 [M+1]+.
Ejemplo 22: Compuesto 22: acido 4-(4-cloro-6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico
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Etapa 1: Sfntesis de 4-(4-cloro-6-hidroxiquinolin-2-il)benzonitrilo: Se siguio la Etapa 2 del Esquema 1 a partir de 4-(4-cloro-6-metoxiquinolin-2-il)benzonitrilo (vease la etapa 1 del Ejemplo 11 para la slntesis).
Etapa 2: Sfntesis de acido 4-(4-cloro-6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico: Una solucion de 4-(4-cloro-6- hidroxiquinolin-2-il)benzonitrilo (40 mg, 0,14°mmol), HCl concentrado (1 ml) y dioxano (1 ml) se calento a 90 °C durante la noche. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se concentro y se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el Compuesto 22 (10 mg, rendimiento: 23 %). RMN 1H (MeOD-d4, 500 MHz): 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,96 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 3,0 Hz, J = 9,0 Hz, 1H). EM (IEN): m/z 300 [M+1]+.
Ejemplo 23: Compuesto 23: 2-(2-cloro-4-(2H-tetrazol-5-il)fenil)quinolin-6-ol
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Procedimiento de ejemplo para el Esquema 5, Compuesto C.
Etapa 1: Sfntesis de 3-cloro-4-(6-hidroxiquinolin-2-il)benzamida: Una mezcla de acido 3-cloro-4-(6- hidroxiquinolin-2-il)benzoico (Compuesto 8, Ejemplo 8) (400 mg, 1,33°mmol) y SOCl2 (10 ml) se calento a reflujo durante 1 hora, despues se concentro a presion reducida para proporcionar el producto en bruto (400 mg) en forma de solido de color blanco mate. A este solido se le anadio NH4OH (10 ml) y la mezcla de reaccion se agito a 30 °C durante 1 hora. La mezcla resultante se acidifico con HCl acuoso (2 M) hasta pH = 6 y se extrajo con EtOAc (50 ml, 3 veces), se seco sobre Na2SO4 y se concentro para proporcionar el producto en bruto (360 mg) en forma de un solido.
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Etapa 2: Sintesis de 3-cloro-4-(6-hidroxiquinolin-2-il)benzonitrilo: Una mezcla de 3-cloro-4-(6-hidroxiquinolin-2- il)benzamida (360 mg) en bruto, TfAA (505 mg, 2,40°mmol) y Et3N (364 mg, 3,62°mmol) en DcM (20 ml) se agito a 30 °C durante la noche. La mezcla resultante se suspendio en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml, 3 veces). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice (PE/EtOAc = 10/1) para proporcionar el producto (250 mg, rendimiento en 3 etapas del 67 %) en forma de un solido.
Etapa 3: Sintesis de 2-(2-cloro-4-(2H-tetrazol-5-il)fenil)quinolin-6-ol: Una mezcla de 3-cloro-4-(6-hidroxiquinolin- 2-il)benzonitrilo (230 mg, 0,819°mmol), NaN3 (55 mg, 0,820°mmol) y LiCl (70 mg, 1,64°mmol) en monometileter de dietilenglicol (5 ml) se calento a reflujo durante 4 horas. La mezcla resultante se enfrio, se filtro a traves de una almohadilla de gel de sllice y se purifico mediante HPLC preparativa (TFA al 0,1 % como aditivo) para proporcionar el Compuesto 23 (32 mg, rendimiento del 12 %). RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): 5 8,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,92-7,82 (m, 2H), 7,54 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H). EM (IEN): m/z 323,6 [M+H]+.
Ejemplo 24: Compuesto 24: 5-(4-(6-hidroxiquinolin-2-il)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-(3H)-ona
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Procedimiento de ejemplo para el Esquema 5, Compuesto B.
Etapa 1: Sintesis de 2-(4-(6-hidroxiquinolin-2-il)benzoil)hidrazinacarboxilato de ferc-butilo: Una mezcla de acido 4-(6-hidroxiquinolin-2il)benzoico (Compuesto 3, Ejemplo 3) (200 mg, 0,754°mmol), EDCI (145 mg, 0,754°mmol) y BocNHNH2 (100 mg, 0,754°mmol) en DCM (10 ml) y dMf (10 ml) se agito a 25 °C durante la noche, seguido de un tratamiento acuoso/EtOAc. El producto en bruto se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice (PE/EtOAc = 1/1) para proporcionar el producto (200 mg, rendimiento del 70 %) en forma de un solido de color amarillo.
Etapa 2: Sintesis de 4-(6-hidroxiquinolin-2-il)benzohidrazida: Una mezcla de 2-(4-(6-hidroxiquinolin-2- il)benzoil)hidrazinacarboxilato de ferc-butilo (240 mg, 0,633°mmol) y HCl/MeOH (20 ml, 4 M) se agito a 25 °C durante la noche. La mezcla resultante se concentro a presion reducida a sequedad para proporcionar el producto (120 mg, rendimiento del 68 %).
Etapa 3: Sintesis de 5-(4-(6-hidroxiquinolin-2-il)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-(3H)-ona: Una mezcla de 4-(6- hidroxiquinolin-2-il)benzohidrazida (90 mg, 0,322°mmol) y CDI (454 mg, 3,22°mmol) en DCM (20 ml) se calento a reflujo durante la noche . La mezcla resultante se enfrio a temperatura ambiente, seguido de un tratamiento acuoso/EtOAc. El producto en bruto se purifico mediante HPLC preparativa (TFA al 0,1 % como aditivo) para proporcionar el Compuesto 24 (18 mg, rendimiento del 11 %). RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): 5 8,64-8,48 (m, 1H), 8,38-7,96 (m, 6H), 7,66-7,24 (m, 2H). EM (IEN): m/z 305,7 [M+H]+.
Ejemplo 25: Compuesto 25: acido 3-(dimetilamino)-4-(6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico
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Etapa 1: Sintesis de 3-amino-4-(6-metoxiquinolin-2-il)benzoato de metilo: Se siguio el Esquema 2, etapa 1, a partir de acido 2-amino-4-(metoxicarbonil)fenilboronico y 2-cloro-6-metoxiquinolina, con una purificacion mediante cromatografla en columna de gel de sllice (PE/EtOAc = 8/1) para proporcionar el producto.
Etapa 2: Sintesis de 3-(dimetilamino)-4-(6-metoxiquinolin-2-il)benzoato de metilo: A una solucion del compuesto anterior (400 mg, 1,30°mmol) en MeOH/CH2Cl2 (10 ml/20 ml) se le anadio HCHO acuoso (37 % en agua, 0,4 ml), seguido de NaBH3CN (327 mg, 5,19°mmol) y ZnCl2 (348 mg, 2,60°mmol) a 0 °C. La mezcla se agito a 30 °C
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durante 6 horas. La mezcla se inactivo con agua con hielo, la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (30 ml, 3 veces), la capa organica combinada se lavo con salmuera (30 ml), se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro al vaclo para proporcionar el producto (400 mg, rendimiento del 92 %).
Etapa 3: Sfntesis de 3-(dimetilamino)-4-(6-hidroxiquinolin-2-il)benzoato de metilo: Se siguio el Esquema 2, etapa 2, condiciones B, donde el producto en bruto se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice (PE/EtOAc = 5/1) para proporcionar el producto deseado.
Etapa 4: Sfntesis de acido 3-(dimetilamino)-4-(6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico: A una solucion del compuesto anterior (290 mg, 0,901°mmol) en THF/MeOH (8 ml/4 ml) se le anadio LiOH acuoso (1 M, 4 ml). La mezcla se agito a 30 °C durante 3 horas. La mezcla se diluyo con H2O (10 ml), la capa acuosa se neutralizo con HCl 2 M a pH 7. A un tratamiento acuoso/CH2Cl2 le siguio la cromatografla en columna de gel de sllice (CH2Ch/MeOH = 10/1) para proporcionar el Compuesto 25 (80 mg, rendimiento del 29 %). RMN 1H (MeODd 400 MHz): 5 8,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,87-7,81 (m, 2H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,8,
2,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,65 (s, 6H). EM (IEN): m/z 308,9[M+H]+.
Ejemplo 26: Compuesto 26: acido 4-(4-fluoro-6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico
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Etapa 1: Sfntesis de 4-(4-fluoro-6-metoxiquinolin-2-il)benzonitrilo: Una mezcla de 4-(4-cloro-6-metoxiquinolin-2- il)benzonitrilo (vease el Ejemplo 11, Etapa 1) (1 g, 3,4°mmol), CsF (5,2 g, 34°mmol) y n-Bu4NBR (109 mg, 0,34°mmol) en DMSO (10 ml) se calento a 150 °C durante 2 h. A un tratamiento acuoso/EtOAc le siguio la purificacion mediante cromatografla en columna (PE/EA = 10/1) para proporcionar el producto deseado (300 mg, 31,7 %).
Etapa 2: Sfntesis de 4-(4-fluoro-6-hidroxiquinolin-2-il)benzonitrilo: Se siguio la Etapa 2 del Esquema 1, donde un tratamiento acuoso/EtOAc de siguio de cromatografla en columna (PE:EA = 4:1) para proporcionar el producto deseado.
Etapa 3: Sfntesis de acido 4-(4-fluoro-6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico: Una mezcla del producto anterior (100 mg, 0,38°mmol) y NaOH (152 mg, 3,8°mmol) en 1,4-dioxano/H2O (1 ml/1 ml) se calento a reflujo durante la noche. Los extractos volatiles se retiraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa y despues TLC preparativa (EtOAc) para proporcionar el Compuesto 26 (10 mg, 9,3 %). RMN 1H (MeOD-d?, 500 MHz): 8,22-8,17 (m, 4H), 8,04 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 2,5 Hz, J = 9,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H). EM (IEN): m/z 284,0 [M+1]+.
Ejemplo 27: Compuesto 27: acido 4-(6-hidroxiquinolin-2-il)-3-metilbenzoico
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Se siguio el Esquema 3: Materiales de partida: 2-cloroquinolin-6-ol y 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)benzoato de metilo. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 5 10,45 (s a, 1H), 8,61-8,46 (m, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 2,42 (s, 3H). EM (IEN): m/z 279,9 [M+H]+.
Ejemplo 28: Compuesto 28: acido 4-(3-cloro-6-hidroxiquinolin-2-il)-3-fluorobenzoico
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Etapa 1: Sintesis de acido 4-(3-cloro-6-metoxiquinolin-2-il)-3-fluorobenzoico: Esquema 3: a partir de 2,3- dicloro-6-metoxiquinolina (Intermedio 4) y acido 4-borono-3-fluorobenzoico. Se realizo un tratamiento acuoso/EtOAc seguido de purificacion mediante columna de gel de sllice (PE/EtOAc = 1/1) para proporcionar el producto deseado.
Etapa 2: Sintesis de acido 4-(3-cloro-6-hidroxiquinolin-2-il)-3-fluorobenzoico: Esquema 1, etapa 2: donde la reaccion se calento a reflujo durante 18 horas, seguido de un tratamiento con acuoso/EtOAc con MeOH al 10 %. La purificacion mediante HPLC preparativa proporciono el Compuesto 28. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 5 13,45 (s a, 1H), 10,39 (s a, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,94-7,88 (m, 2H), 7,80 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,8 Hz, 1H). EM (IEN): m/z 317,8 [M+H]+.
Ejemplo 29: Compuesto 29: 3-(4-(6-hidroxiquinolin-2-il)fenil)-1,2,4-tiadiazol-5-(2H)-ona
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Etapa 1: Sintesis de N-hidroxi-4-(6-metoxiquinolin-2-il)bencimidamida: Esquema 4, ruta B, etapa 1: Se suspendio 4-(6-metoxiquinolin-2-il)benzonitrilo (preparado a traves del esquema 3) (780 mg, 3,00°mmol) en metanol (10 ml) y se anadieron clorhidrato de hidroxilamina (639 mg, 10,7°mmol) y K2CO3 (414 mg, 3,00°mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 12 horas. Se anadio agua (15 ml) y el solido precipitado se recogio por filtracion, se lavo con etanol (5 ml) y se seco a alto vaclo para proporcionar el producto (600 mg).
Etapa 2: Sintesis de 3-(4-(6-metoxiquinolin-2-il)fenil)-1,2,4-tiadiazol-5-(2H)-ona: Esquema 4, ruta B, etapa 2: A una solucion del producto anterior (450 mg) en THF (10 ml) se le anadio TCDI (410 mg, 2,30°mmol) y la mezcla se agito a 30 °C durante 3 horas. Despues de la termination de la reaccion, el disolvente se retiro para proporcionar el producto (300 mg).
Etapa 3: Sintesis de 3-(4-(6-hidroxiquinolin-2-il)fenil)-1,2,4-tiadiazol-5-(2H)-ona: Esquema 1, etapa 2: La reaccion se calento a reflujo durante la noche, seguido de un tratamiento acuoso/EtOAc y purificacion mediante HPLC preparativa (TFA al 0,1 % como aditivo) para proporcionar el Compuesto 29. RMN 1H (DMSO-cfe, 300 MHz): 5 13,50 (s a, 1H), 8,40-8,26 (m, 3H), 8,18-8,4 (m, 3H), 7,95 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,7 Hz, 1H). EM (IEN): m/z 322,0 [M+H]+.
Ejemplo 30: Compuesto 30: acido 4-(6-hidroxiquinolin-2-il)-3-(trifluorometil)benzoico
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Se siguio el Esquema 3: comenzando con 2-cloroquinolin-6-ol y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3- (trifluorometil)benzoato de metilo (Intermedio 5). RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 5 10,21 (s a, 1H), 8,35-8,25 (m, 3H), 7,89 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J =
2,4 Hz, 1H). EM (IEN): m/z 333,7 [M+H]+.
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Ejemplo 31: Compuesto 31: acido 4-(6-hidroxi-3-(trifluorometil)quinolin-2-il)benzoico
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Se siguio el Esquema 3: comenzando con acido 4-carboxifenilboronico y 2-cloro-3-(trifluorometil)quinolin-6-ol (Intermedio 6). RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 5 13,10 (s a, 1H), 10,45 (s a, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,50 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,8 Hz, 1H). EM (IEN): m/z 333,9 [M+H]+.
Ejemplo 32: Compuesto 32: 1-oxido de 2-(4-carboxifenil)-6-hidroxiquinolina
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Etapa 1: Sfntesis de 4-(6-hidroxiquinolin -2-il)benzoato de metilo: Esquema 1, etapa 1, a partir de acido 4- (metoxicarbonilo)fenilboronico y 2-cloroquinolin-6-ol, utilizando Na2CO3 en lugar de TEA.
Etapa 2: Sfntesis de 1-oxido de 6-hidroxi 2-(4-(metoxicarbonil)fenil)quinolina: A una solucion del compuesto anterior (200 mg, 0,72°mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se le anadio mCPBA (372 mg, 2,16°mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante tres dlas. Los extractos volatiles se retiraron a presion reducida. El residuo se repartio entre una solucion saturada de Na2CO3 (10 ml) y EtOAc (20 ml). La fase organica se lavo con salmuera (10 ml), se seco sobre Na2SO4, se concentro y se purifico mediante cromatografla en columna para proporcionar el producto (40 mg, 18,9 %).
Etapa 3: Sfntesis de 1-oxido de 2-(4-carboxifenil)-6-hidroxiquinolina: Una solucion del compuesto anterior (40 mg, 0,14°mmol) y NaOH (16 mg, 0,41°mmol) en 1,4-dioxano/agua (1,5 ml /0.5 ml) se calento a 80 °C durante 2 h. Los extractos volatiles se retiraron al vaclo. El residuo se repartio entre agua (8 ml) y EtOAc (10 ml). La fase acuosa se separo, se acidifico con HCl 1 N a pH = 5. El precipitado resultante se filtro, se lavo con agua y EtOH y se seco al vaclo para producir el Compuesto 32 (10 mg, 25,6 %). RMN 1H (MeOD-d4, 500 MHz): 8,61 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,04-7,99 (m, 3H), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 2,0 Hz, J = 9,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H); EM (IEN): m/z 282,0 [M+1]+.
Ejemplo 33: Compuesto 33: 5-(4-(6-hidroxiquinolin-2-il)fenil)-1,3,4-tiadiazol-2-(3H)-ona
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Procedimiento de ejemplo para el Esquema 5, Compuesto A.
Etapa 1: Sfntesis 2-(4-(6-metoxiquinolin-2-il)benzoil)hidrazinacarboxilato de ferc-butilo: Esquema 5, etapa 1 de la ruta A (vease Ejemplo 24, etapa 1) a partir de acido 4-(6-metoxiquinolin-2-il)benzoico (preparado siguiendo el Esquema 3).
Etapa 2: Sfntesis de 2-(4-(6-metoxiquinolin-2-il)fenilcarbonotioil)hidrazinacarboxilato de ferc-butilo: Una
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mezcla del compuesto anterior (2,30 g, 5,85°mmol) y reactivo de Lawesson (2,30 g, 5,69°mmol) en tolueno anhidro (150 ml) se calento a reflujo durante la noche. La mezcla resultante se concentro al vaclo. El residuo se lavo con MeOH y el solido se aislo. El filtrado se concentro al vaclo y el residuo se purifico mediante columna de gel de sllice (PE/EtOAc = 3/1) para proporcionar el 2-(4-(6-metoxiquinolin-2-il)fenilcarbonotioil)hydrazinacarboxilato de ferc-butilo en bruto (2,00 g).
Etapa 3: Slntesis de 5-(4-(6-hidroxiquinolin-2-il)fenil)-1,3,4-2-tiadiazol-(3H)-ona: Una mezcla de 2-(4-(6- metoxiquinolin-2-il)fenilcarbonotioil)hidrazinacarboxilato de ferc-butilo (500 mg, 1,49°mmol) y AlCb (600 mg, 4,50°mmol) en DCM anhidro (50 ml) se calento a reflujo durante la noche. La reaccion se enfrio, seguido de un tratamiento acuoso/EtOAc. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa (TFA al 0,1 % como aditivo) para proporcionar el Compuesto 33 (35 mg, rendimiento del 7 %) en forma de un solido. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 5 13.22 (s a, 1H), 10,22 (s a, 1H), 8,40-8,28 (m, 3H), 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J =
8,4 Hz, 2H), 7,38 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,8 Hz, 1H). EM (IEN): m/z 321,7 [M+H]+.
Ejemplo 34: Compuesto 34: 5-(4-(6-hidroxiquinolin-2-il)fenil)-1,2,4-oxadiazol-3 (2H)-ona
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Etapa 1: Slntesis de 4-(6-metoxiquinolin-2-il)benzamida: A una suspension de 4-(6-metoxiquinolin-2- il)benzonitrilo (5,00 g, 15,4°mmol, preparado siguiendo el Esquema 2, Etapa 1 partiendo del Intermedio 1 y acido 4- cianofenilboronico) en DMSO (40 ml) se le anadio NaOH acuoso (1 M, 10 ml). La mezcla se enfrio a 0 °C. Se le anadio el H2O2 acuoso gota a gota (30 %, 30 ml). Despues de la adicion, la mezcla se agito a 0 °C durante 30 minutos. La mezcla se inactivo con solucion saturada de Na2SO3 (100 ml) y se filtro. El precipitado se lavo con H2O (50 ml) y MeOH (50 ml). La torta del filtro se seco a alto vaclo para proporcionar el producto deseado (5,50 g, rendimiento: 99+ %) en forma de un solido.
Etapa 2: Slntesis de 5-(4-(6-metoxiquinolin-2-il)fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-ol: A una suspension de 4-(6- metoxiquinolin-2-il)benzamida (2,00 g, 7,19°mmol) en DCE (20 ml) se le anadio cloruro de oxalilo (1,10 g, 8,99°mmol) rapidamente a 30 °C. La mezcla se calento a 70 °C durante 16 horas. El disolvente se retiro al vaclo para proporcionar un solido de color amarillo (2,00 g), que se utilizo directamente sin purificacion adicional. Una suspension de este material (2,00 g) en TMSN3 (30 ml) se calento a 90 °C durante dos dlas. El exceso de TMSN3 se retiro al vaclo y el residuo se diluyo con EtOH (200 ml). La mezcla se filtro y el filtrado se concentro para proporcionar 5-(4-(6-metoxiquinolin-2-il)fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-ol (700 mg, rendimiento en dos etapas: 30 %) en forma de un solido.
Etapa 3: Slntesis de 5-(4-(6-hidroxiquinolin-2-il)fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-ol: Se siguio el Esquema 2, etapa 2, condiciones B, para proporcionar el Compuesto 34 (60 mg, rendimiento: 18 %) en forma de un solido. RMN *H (DMSO 400 MHz): 5 12,90 (s a, 1H), 10,15 (s a, 1H), 8,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,15-8,10 (m, 3H), 7,92 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,5 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,8 Hz, 1H). EM (IEN): m/z 305,9 [M+H]+.
Ejemplo 35: Compuesto 35: acido (1r,4r)-4-(3-cloro-6-hidroxiquinolin-2-il)ciclohexanocarboxllico
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Etapa 1 Slntesis 4-(3-cloro-6-metoxiquinolin-2-il)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo: Se siguio el Esquema 2, Etapa 1 (vease el Ej 8, Etapa 1) a partir de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo y 2,3-dicloro-6-metoxiquinolina (Intermedio 4).
Etapa 2: Slntesis 4-(3-cloro-6-metoxiquinolin-2-il)ciclohexanocarboxilato de etilo: Al 4-(3-cloro-6- metoxiquinolin-2-il)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo (900 mg, 2,60°mmol) en EtOH (40 ml) se le anadio Rh(PPh3)3Cl
(90,0 mg 0,0900ommol). La mezcla se agito a 30 °C durante 4 dlas en atmosfera de H2 (103,42 kPa). La mezcla se filtro y el filtrado se concentro para proporcionar el producto en bruto, que se purifico mediante columna de gel de sllice (PE/EtOAc = 10/1) para proporcionar el producto deseado (234 mg, rendimiento del 26 %).
5 Etapa 3: Sintesis de acido (1r,4r)-4-(3-cloro-6-hidroxiquinolin-2-il)ciclohexanocarboxflico: A una mezcla de 4- (3-cloro-6-metoxiquinolin-2-il)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo (200 mg, 0,580°mmol) en CH2Cl2 anhidro (10 ml) se le anadio BBr3 (0,3 ml, 2,9°mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agito a 0 °C durante 2 horas. Se anadio agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml, 3 veces). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml, 2 veces), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto en 10 bruto, que se purifico mediante HPLC preparativa (TFA al 0,1 % como aditivo) para proporcionar acido (1r,4r)-4-(3- cloro-6-hidroxiquinolin-2-il)ciclohexanocarboxllico (Compuesto 35, 65 mg, rendimiento del 37 %) en forma de un solido y acido (1s,4s)-4-(3-cloro-6-hidroxiquinolin-2-il)ciclohexanocarboxllico (Compuesto 36, 26 mg, rendimiento del 15 %) en forma de un solido. La estructura se confirmo mediante NOE. Datos para el Compuesto 35: RMN 1H (DMSO 400 MHz): 5 10,08 (s a, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 15 2,8 Hz, 1H), 3,18 (tt, Jaa = 12,0 Hz, Jea = 3,2 Hz, 1H), 2,28 (tt, Jaa = 12,0 Hz, Jea = 3,2 Hz, 1H), 2,03 (d, J =
10,4 Hz, 2H), 1,91 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 1,72-1,60 (m, 2H), 1,55-1,40 (m, 2H). EM (IEN): m/z 306,0 [M+H]+.
Ejemplo 36: Compuesto 36: acido (1s,4s)-4-(3-cloro-6-hidroxiquinolin-2-il)ciclohexanocarboxflico
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Vease el Ejemplo 35 para la sintesis. RMN 1H (DMSO 400 MHz): 5 10,11 (s a, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,82 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,32-3,19 (m, 1H), 2,70-2,60 (m, 1H), 2,25-2,14 (m, 2H), 1,85-1,70 (m, 4H), 1,70-1,58 (m, 2H). EM (IEN): m/z 306,0 [M+H]+.
Ejemplo 37: Compuesto 37: acido 3-cloro-4-(4-fluoro-6-hidroxiquinolin-2-il))benzoico
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30 Se siguio el Esquema 2, condiciones B a partir de 2-cloro-4-fluoro-6-metoxiquinolina (Intermedio 7) y acido 4- carboxi-2-clorofenilboronico. RMN 1H (MeOD 400 MHz): 5 8,20 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52-7,45 (m, 2H), 7,47 (d, J = 2,4 Hz, 1H). EM (IEN): m/z [M+H]+.
35 Ejemplo 38: Compuesto 38: 2-(5-(2H-tetrazol-5-il)tiofen-2-il)quinolin-6-ol
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Etapa 1 y 2: Sintesis de 5-(6-hidroxiquinolin-2-il) tiofeno-2-carbonitrilo: Se siguio la sintesis de dos etapas que 40 se muestra en el Esquema 1 a partir de 2-cloro-6-metoxiquinolina y acido 5-cianotiofen-2-ilboronico, con variaciones menores: la base utilizada en la etapa 1 era carbonato de sodio y el disolvente era DME (dimetoxietano)/agua. En la etapa 2, despues de inactivar con agua con hielo, se realizo una extraccion de acetato de etilo estandar seguida de la purificacion por TLC preparativa (PE:EA = 1:1).
45 Etapa 3: Sintesis de 2-(5-(2H-tetrazol-5-il)tiofen-2-il)quinolin-6-ol: Se siguio el Esquema 4, ruta A. RMN 1H
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(DMSO-cfe, 500 MHz): 5 10,15 (s, 1H), 8,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 2,5, 9,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H). EM (IEN): m/z [M+1]+.
Ejemplo 39: Compuesto 39: 5-(4-(6-hidroxiquinolin-2-il)fenil)-1,2,4-tiadiazol-3-(2H)-ona
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Etapa 1: Sintesis de 4-(6-metoxiquinolin-2-il)benzotioamida: A una suspension de 4-(6-metoxiquinolin-2- il)benzamida (vease el Ejemplo 34 etapa 1 para la sintesis, 3,00 g, 10,8°mmol) en tolueno anhidro (50 ml) se le anadio Reactivo de Lawessen (2,60 g, 6,44°mmol). La mezcla se calento a reflujo durante 3 horas. La mezcla se diluyo con MeOH (50 ml) y se separo por filtracion. El filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar el producto en bruto, que se purifico mediante columna de gel de sllice (PE/EtOAc = 1/1) para proporcionar el producto (1,30 g, rendimiento del 41 %) en forma de un solido.
Etapa 2 y 3: Sintesis de 5-(4-(6-metoxiquinolin-2-il)fenil)-1,2,4-3-tiadiazol-3-(2H)-ona: A una solucion de 4-(6- metoxiquinolin-2-il)benzotioamida (500 mg, 1,07°mmol) en DCE (10 ml) se le anadio cloruro de oxalilo (0,3 ml, 3,9 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla se calento a 90 °C durante 2 horas. Se anadio TMSN3 gota a gota (0,8 ml, 5,7°mmol). La mezcla se agito a 100 °C durante 2 horas. Se anadio agua (10 ml) a la mezcla. La mezcla se filtro y la torta del filtro se lavo con IPA (20 ml) para proporcionar el producto (280 mg, rendimiento del 49 %).
Etapa 4: Sintesis de 5-(4-(6-hidroxiquinolin-2-il)fenil)-1,2,4-tiadiazol-3-(2H)-ona: Se siguio el Esquema 2, Etapa 2, condiciones B para la desmetilacion. RMN 1H (DMSO 400 MHz): 5 12,76 (s a, 1H), 10,16 (s a, 1H), 8,41 (d, J =
8,4 Hz, 2H), 8,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,15-8,2 (m, 3H), 7,95 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H), EM (IEN): m/z 321,9 [M+H]+.
Ejemplo 40: Compuesto 40: acido 3-fluoro-4-(4-fluoro-6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico
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El compuesto se preparo siguiendo el Esquema 2, condiciones B, a partir de 2-cloro-4-fluoro-6-metoxiquinolina (Intermedio 7) y acido 4-carboxi-2-fluorofenilboronico. Nota: En la etapa 2, despues de purificacion mediante HPLC preparativa, las fracciones recogidas se neutralizaron inmediatamente con NaHCO3 saturado a pH 6, seguido de extraccion con EtOAc/MeOH (v/v = 10/1, 50 ml, 3 veces). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vaclo para proporcionar el producto deseado. RMN 1H (MeOD 400 MHz): 5 8,10-8,00 (m, 2H), 7,98 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 11,6, 1,2 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 11,6, 2,0 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,8 Hz, 1H). EM (IEN): m/z 301,8 [M+H]+.
Ejemplo 41: Compuesto 41: acido 1-(6-hidroxi-3-(trifluorometil)quinolin-2-il)piperidin-4-carboxnico
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Etapa 1: Sintesis de 1-(6-metoxi-3-(trifluorometil)quinolin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo: A una solucion de 2-cloro-6-metoxi-3-(trifluorometil)quinolina (1,00 g, 3,85°mmol) (vease el Intermedio 6, Etapa 8 para la sintesis) en IPA (5 ml) se le anadio 4-piperidincarboxilato de metilo (5,50 g, 38,5°mmol) y Et3N (1,17 g, 11,6°mmol). La mezcla se calento a reflujo durante 48 horas. La mezcla se diluyo con agua (100 ml) y se extrajo con DCM (100 ml, 3 veces), las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida para proporcionar el producto en bruto, que se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice (PE/EtOAc = 15/1) para proporcionar el producto (600 mg, rendimiento del 43 %) en forma de un solido.
Etapa 2: Sintesis de acido 1-(6-hidroxi-3-(trifluorometil)quinolin-2-il)piperidin-4-carboxflico: A una solucion de 1-(6-metoxi-3-(trifluorometil)quinolin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo (300 mg, 0,815°mmol) en DCM (5 ml) se le anadio BBr3 (0,4 ml, 4,08°mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agito a 0 °C durante 20 horas. Se anadio agua (10 ml) gota a gota a la mezcla a 0 °C. La mezcla se concentro al vaclo, despues se diluyo con EtOAc (150 ml), se filtro y se concentro al vaclo. La purificacion mediante HPLC preparativa (0,1 % de TFA como aditivo) proporciono el Compuesto 41 (26 mg, rendimiento del 9,4 %) en forma de un solido. RMN 1H (MeOD 400 MHz): 5 8,51 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,55-3,49 (m, 2H), 3,13-3,02 (m, 2H), 2,58-2,49 (m, 1H), 2,09-2,00 (m, 2H), 1,93-1,82 (m, 2H). EM (IEN): m/z 340,7 [M+H]+.
Ejemplo 42: Compuesto 42: acido 4-(5-cloro-6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico
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Etapa 1 Sintesis de 4-(6-metoxiquinolin-2-il)benzoato de metilo: Una mezcla de 2-cloro-6-metoxiquinolina (Intermedio 1, 200 mg, 1,0°mmol), acido 4-(metoxicarbonil)fenilboronico (205 mg, 1,1°mmol), Pd(dppf)Cl2 (366 mg, 0,5°mmol) y carbonato de sodio (212 mg, 2,0°mmol) en 1,4-dioxano/agua (3 ml/0,6 ml) se calento a 120 °C por microondas durante 1 h. Se filtraron los precipitados; se lavaron con EA (10 ml), acetona (10 ml) y agua (10 ml) por separado; se secaron para proporcionar el producto (120 mg, 40,9 %).
Etapa 2: Sintesis de 4-(5-cloro-6-metoxiquinolin-2-il)benzoato de metilo: A una solucion del producto anterior (100 mg, 0,34°mmol) en AcOH (2 ml) se le anadio SO2O2 (55 mg, 0,41°mmol). La mezcla de reaccion se calento a 60 °C durante 3 h. Despues, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. Los precipitados se filtraron, se lavaron con AcOH (10 ml, 3 veces) y se secaron para proporcionar el producto en forma de un polvo (100 mg, 90,1 %).
Etapa 3: Sintesis de acido 4-(5-cloro-6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico: Se siguio el Esquema 1, etapa 2, con una
purificacion mediante HPLC preparativa para proporcionar el producto. RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz): 8,50 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 1H); EM (IEN): m/z 300,0 [M+1]+.
Ejemplo 43: Compuesto 43: acido (1r,4r)-4-(6-hidroxi-3-(trifluorometil)quinolin-2-il)ciclohexanocarboxflico
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Etapa 1: Sintesis de 4-(6-metoxi-3-(trifluorometil)quinolin-2-il)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo: Se siguio el Esquema 2, Etapa 1 (vease el Ejemplo 8, Etapa 1) a partir de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3- enocarboxilato de etilo y 2-cloro-6-metoxi-3-(trifluorometil)quinolina (vease el Intermedio 6, Etapa 8 para la sintesis), con una purificacion mediante cromatografla en columna (PE/EtOAc = 10/1).
Etapa 2: Sintesis de 4-(6-metoxi-3-(trifluorometil)quinolin-2-il)ciclohexanocarboxilato de etilo: Se siguio la etapa 2 del Compuesto 35 con 0,15 equivalentes de catalizador a 20 °C durante 4 dlas en atmosfera de H2 (103,42 kPa).
Etapa 3: Sintesis de acido (1r,4r)-4-(6-hidroxi-3-(trifluorometil)quinolin-2-il)ciclohexanocarboxflico: Se siguio la etapa 3 del Compuesto 35, donde la reaccion se agito a 10 °C durante 20 horas antes de inactivar con agua. Se purifico el producto en bruto mediante HPLC preparativa para proporcionar 4-(6-metoxi-3-(trifluorometil)quinolin-2- il)ciclohexanocarboxilato de etilo (Compuesto 43, 109 mg, rendimiento del 29 %) en forma de un solido y acido (1s,4s)-4-(6-hidroxi-3-(trifluorometil)quinolin-2-il)ciclohexanocarboxllico (Compuesto 44, 25 mg, rendimiento del 7 %) en forma de un solido. Datos del Compuesto 43: RMN 1H (DMSO 400 MHz): 5 10,27 (s a, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,89 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,01-2,91 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,001,90 (m, 2H), 1,95-1,78 (m, 4H), 1,53-1,38 (m, 2H). EM (IEN): m/z 339,9 [M+H]+.
Ejemplo 44: Compuesto 44: acido (1s,4s)-4-(6-hidroxi-3-(trifluorometil)quinolin-2-il)ciclohexanocarboxflico
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Vease Ejemplo 43 para la sintesis. RMN 1H (DMSO 400 MHz): 5 10,26 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,89 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,09-2,95 (m, 1H), 2,75-2,62 (m, 1H), 2,28-2,16 (m, 2H), 1,981,80 (m, 2H), 1,60-1,55 (m, 4H). EM (IEN): m/z 339,9 [M+H]+.
Ejemplo 45: Compuesto 45: acido 4-(5-bromo-6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico
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Etapa 1: Sintesis de 4-(6-metoxiquinolin-2-il)benzoato de metilo: Una mezcla de 2-cloro-6-metoxiquinolina (Intermedio 1, vease el documento Us 61/391.225 y el ejemplo 57 para la sintesis) (200 mg, 1,0°mmol), acido 4- (metoxicarbonil)fenilboronico (205 mg, 1,1°mmol), Pd(dppf)Cl2 (366 mg, 0,5°mmol) y carbonato de sodio (212 mg, 2,0°mmol) en 1,4-dioxano/agua (3 ml/0,6 ml) se calento a 120 °C por microondas durante 1 h. Se filtraron los precipitados; se lavaron con EtOAc (10 ml), acetona (10 ml) y agua (10 ml) por separado; se secaron para proporcionar el producto en forma de un solido de color negro. (120 mg, 40,9 %).
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Etapa 2: Sintesis de 4-(5-bromo-6-metoxiquinolin-2-il)benzoato de metilo: A una solucion de 4-(6- metoxiquinolin-2-il)benzoato de metilo (630 mg, 2,15°mmol) en DCM (9 ml) se le anadio Br2 (0,3 ml, 6,45°mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. Despues, la mezcla se repartio entre salmuera y DCM. El precipitado se filtro y se seco para proporcionar el producto en forma de un solido (800 mg, 100 %). EM (IEN): m/z 373,0 [M+1]+.
Etapa 3: Sintesis del Compuesto 45: A una solucion del producto de la etapa anterior (150 mg, 0,40°mmol) en DCM (5 ml) se le anadio BBr3 (0,38 ml, 4,0°mmol) y se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Se anadio agua (20 ml) cuidadosamente, la mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml, 3 veces), se concentro y se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el Compuesto 45 en forma de un polvo gris (40 mg, 29,2 %). EM (IEN): m/z 346,0 [M+1]+. RMN 1H (DMSO-de, 500 MHz): 8,48 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ppm.
Ejemplo 46: Compuesto 46: acido 3-bromo-4-(6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico
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Etapa 1: Sintesis de 3-amino-4-(6-metoxiquinolin-2-il)benzoato de metilo: A una mezcla del compuesto 2-cloro- 6-metoxiquinolina (1,70 g, 8,78°mmol), acido 2-amino-4-(metoxicarbonil)fenilboronico (2,05 g, 10,5°mmol) y K2CO3 (2,43 g, 17,6°mmol) en monometil eter de etilenglicol/H2O (35 ml/5 ml) se le anadio Pd(dppf)Cl2 (158 mg, 0,193°mmol) en atmosfera de N2. Despues, la mezcla se calento a 80 °C durante 3 horas. Despues del tratamiento acuoso con extraccion con EtOAc, el producto en bruto resultante se purifico mediante columna de gel de sllice (PE/EtOAc = 15/1 a 3/1) para proporcionar el producto (500 mg, rendimiento del 19 %) en forma de un solido de color amarillo.
Etapa 2: Sintesis de 3-bromo-4-(6-metoxiquinolin-2-il)benzoato de metilo: A una mezcla del producto anterior (200 mg, 0,649°mmol) en HBr (40 %)/H2O (5 ml/5 ml) se le anadio NaNO2 (44,8 mg, 0,649°mmol) en H2O (3 ml) gota a gota a 0 °C y la mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 30 minutos. Se anadio CuBr (186 mg, 1,30°mmol) y la mezcla se agito a 25 °C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se basifico con NaOH acuoso (2 M) a pH = 7-8, se extrajo con EtOAc (30 ml, 3 veces). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida para proporcionar el producto (205 mg, rendimiento del 85 %) en forma de un solido de color amarillo.
Etapa 3: Sintesis del Compuesto 46: A una solucion del producto anterior (205 mg, 0,550°mmol) en DCM anhidro (6 ml) se le anadio BBr3 (0,26 ml, 2,8°mmol, d = 2,64 g/ml) gota a gota a 0 °C. La mezcla resultante se agito a 25 °C durante 48 horas. La mezcla de reaccion se inactivo con H2O (30 ml) y se filtro, la torta del filtro se lavo con EtOAc (10 ml) para proporcionar el compuesto 46 (90 mg, rendimiento del 48 %) en forma de un solido de color amarillo. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 5 10,27 (s a, 1H), 8,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H). CL-EM pureza: 94,8 %. EM (IEN): m/z 343,9 [M+H]+.
Ejemplo 47: Compuesto 47: acido 4-(4-(dimetilamino)-6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico
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Se mezclaron 30 mg de acido 4-(4-fluoro-6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico (Compuesto 26) con 1°mmol de Me2NH^HCl y 0,5 ml de DIEA en 3 ml de DMF y se calentaron a 160 °C durante 30 minutos. El disolvente se evaporo a sequedad y se anadio agua. El solido se filtro y se lavo con agua y se seco. El producto en bruto se trituro con acetona para obtener 10,5 mg del Compuesto 47. RMN 1H (DMSO-de 300 MHz TMS): 5 13,2 (b, 1H), 10,28 (s, 1H), 8,22 (m, 2H), 8,11 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 3,24 (s, 6H), EM (IEN): m/z = 309,30 [M+1]+.
Ejemplo 48: Compuesto 48: acido 4-(4-fluoro-6-hidroxiquinolin-2-il)-3-metoxibenzoico
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Etapa 1: Sintesis de 2-cloro-4-fluoroquinolin-6-ol: Una mezcla de solucion de 2-cloro-4-fluoro-6-metoxiquinolina (Intermedio 7, vease el documento US 61/391.225 y el ejemplo 57 para la sintesis) (280 mg, 1,32°mmol) y BBr3 (0,3 ml, 3,2°mmol, 2,64 g/ml) en DCM (5 ml) se agito a 20 °C durante 12 horas. El tratamiento acuoso con extraccion con DCM proporciono el producto en bruto, que se purifico mediante columna de gel de sllice (PE/EtOAc = 50/1) para proporcionar el producto (177 mg, rendimiento del 69 %) en forma de un solido de color blanco.
Etapa 2: Sintesis del Compuesto 48: Una mezcla del producto anterior (133 mg, 0,670°mmol), acido 4- (dihidroxiboril)-3-metoxibenzoico (156 mg, 0,801°mmol), K2CO3 (278 mg, 2,01°mmol), Pd(dppf)Cl2 (30 mg, 0,026°mmol) en DMF (3 ml) y H2O (0,6 ml) se agito en atmosfera de N2 a 130 °C durante 2,5 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se acidifico con HCl acuoso (1 M) hasta pH = 6 y se extrajo con EtOAc (30 ml, 3 veces). La capa organica combinada se lavo con salmuera (50 ml), se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro al vaclo. El residuo se purifico mediante columna de gel de sllice (DCM/MeOH = 15/1) para proporcionar el Compuesto 48 (10,5 mg, rendimiento del 5 %) en forma de un solido de color blanquecino. rMn 1H (CD3OD 400 MHz TMS): 5 8,01 (dd, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 7,88-7,76 (m, 3H), 7,63 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H). EM (IEN): m/z 313,8 [M+H]+.
Ejemplo 49: Compuesto 49: acido 3-ciano-4-(6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico
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Etapa 1: Sintesis de 3-amino-4-(6-metoxiquinolin-2-il)benzoato de 2-metoxietilo: Se siguio el procedimiento de acoplamiento descrito en la etapa 1 del Compuesto 46, a partir de 2-cloro-6-metoxiquinolina (1,70 g, 8,78°mmol) y acido 2-amino-4-(metoxicarbonil)fenilboronico (2,05 g, 10,5°mmol). Nota: se produjo un intercambio de ester entre el compuesto deseado y el disolvente. Se obtuvo el producto (1,10 g, rendimiento del 35 %) en forma de un solido de color amarillo.
Etapa 2: Sintesis de 3-bromo-4-(6-metoxiquinolin-2-il)benzoato de 2-metoxietilo: A una mezcla del producto anterior (500 mg, 1,42°mmol) en HBr (40 %)/H2O (10 ml/10 ml) se le anadio NaNO2 (97,9 mg, 1,42°mmol) en N2O (5 ml) gota a gota a 0 °C y la mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 30 minutos. Se anadio CuBr (407 mg, 2,84°mmol) y la mezcla se agito a 25 °C durante 2 horas, despues se basifico con NaOH acuoso (2 M) a pH = 7-8 y se extrajo con EtOAc (20 ml, 3 veces). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vaclo para proporcionar el producto (580 mg, rendimiento del 98 %) en forma de un solido de color amarillo.
Etapa 3: Sintesis de 3-ciano-4-(6-metoxiquinolin-2-il)benzoato de 2-metoxietilo: A una solucion del producto anterior (580 mg, 1,40°mmol) en DMF (15 ml) se le anadio Zn(CN)2 (329 mg, 2,80°mmol) y Pd(PPh3)4 (162 mg, 140°mmol). La mezcla resultante se agito a 120 °C en atmosfera de N2 durante 16 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtro y el filtrado se diluyo con EtOAc (60 ml), se lavo con H2O (20 ml, 3 veces) y salmuera (20 ml), se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro a presion reducida para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purifico mediante columna de gel de sllice (PE/EtOAc = 50/1 a 10/1) para proporcionar el producto (180 mg, rendimiento del 36 %) en forma de un solido de color amarillo.
Etapa 4: Sintesis de 3-ciano-4-(6-hidroxiquinolin-2-il)benzoato de 2-hidroxietilo: A una solucion del producto anterior (180 mg, 0,497°mmol) en DCM anhidro (10 ml) se le anadio BBr3 (0,24 ml, 2,5°mmol, d = 2,64 g/ml) gota a gota a 0 °C. La mezcla resultante se agito a 25 °C durante 2 horas. Se anadio agua (20 ml), despues se basifico con NaOH acuoso (2 M) a pH = 7~8 y se extrajo con DCM (30 ml, 3 veces). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacio para proporcionar el producto (100 mg, rendimiento del 60 %) en forma de un solido de color blanquecino.
Etapa 5: Sintesis del Compuesto 49: A una solucion del producto anterior (100 mg, 0,299°mmol) en MeOH (5 ml) y
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THF (5 ml) se le anadio LiOI-FI-teO (25,1 mg, 0,598°mmol). La mezcla se agito a 25 °C durante 16 horas. La mezcla de reaccion se acidifico con HCl 1 N a pH = 5~6 y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (20 ml, 3 veces). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se lavo con EtOAc (10 ml) para proporcionar el Compuesto 49 (35 mg, rendimiento del 45 %) en forma de un solido de color amarillo. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 5 13,66 (s a, 1H), 10,32 (s a, 1H), 8,40 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,02-7,90 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,8 Hz, 1H). EM (IEN): m/z 290,6 [M+H]+.
Ejemplo 50: Compuesto 50: 1-oxido de 2-(4-carboxi-2-clorofenil)-6-hidroxiquinolina
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A una solucion de acido 3-cloro-4-(6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico (Compuesto 8) (620 mg) en HOAc (8 ml) se le anadio acido 3-cloroperbenzoico (puro al 77 %, 1,19 g). La mezcla resultante se calento a 90 °C durante 3 horas. Despues de la eliminacion del HOAc a presion reducida, la mezcla resultante se trituro con DCM y se recristalizo en EtOH/agua dos veces para proporcionar el producto deseado (245 mg) en forma de solidos incoloros. RMN 1H (DMSO-cfe, 300 MHz TMS): 5 10,49 (1H, s), 8,43 (1H, d, J = 9 Hz), 8,06 (1H, d, J = 3 Hz), 8,01 (1H, dd, J = 9 y 3 Hz), 7,82 (1H, d, J = 6 Hz), 7,69 (1H, d, J = 6 Hz), 7,47 (1H, d, J = 9 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 9 y 3 Hz), 7,31 (1H, d, J = 3 Hz) ppm; EM (IEN): m/z 316, [M+H+].
Ejemplo 51: Compuesto 51: acido 4-(4-amino-6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico
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Etapa 1: Sfntesis de 4-(4-amino-6-metoxiquinolin-2-il)benzoato de metilo: Una solucion de la mezcla del Intermedio 8 (4,70 g, 22,5°mmol), acido 4-metoxicarbonilfenilboronico (4,01 g, 22,5°mmol), K2CO3 (6,53 g, 47,2°mmol), Pd(dppf)Cl2 (470 mg, 0,407°mmol) en DMF (20 ml) y H2O (4 ml) se agito en atmosfera de N2 a 130 °C durante 5 horas. La mezcla se enfrio, se acidifico con HCl acuoso (1 M) hasta pH = 6 y se extrajo con EtOAc (80 ml, 3 veces). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vaclo. El residuo se lavo con EtOAc (50 ml), la mezcla se filtro y despues se concentro para proporcionar el producto (3,20 g, rendimiento del 46 %) en forma de un solido de color blanquecino.
Etapa 2: Sfntesis del Compuesto 51: Una mezcla del producto anterior (300 mg, 0,97°mmol) y BBr3 (1 ml, 10,5°mmol, 2,64 g/ml) en DcM (10 ml) se agito a 20 °C durante 72 horas. Se anadio agua (20 ml) y se extrajo con DCM (20 ml, 3 veces), se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro al vaclo para proporcionar el producto en bruto. La trituracion con MeOH (20 ml) proporciono el Compuesto 51 (29,0 mg, rendimiento del 11 %) en forma de un solido de color amarillo. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz TMS): 5 13,52 (s a, 1H), 10,53 (s a, 1H), 8,74 (s a, 2H), 8,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,01-7,96 (m, 3H), 7,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H). EM (IEN): m/z 280,9 [M+H]+.
Ejemplo 52: Compuesto 52: acido 4-(3-ciano-6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico
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Etapa 1: Sintesis de 2-cloro-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo: A una mezcla de 2-cloroquinolina-3- carboxaldehldo (1,00 g, 4,50°mmol) en THF (30 ml) se le anadieron NH3^H2O (30 ml, 25 %) y I2 (1,26 g, 4,90°mmol), la mezcla se agito a 20 °C durante 8 horas. El tratamiento acuoso con extraccion con EtOAc proporciono el producto en bruto. La purificacion mediante columna de gel de sllice (PE/EtOAc = 10/1 a 2/1) proporciono el producto (370 mg, rendimiento del 38 %) en forma de un solido de color amarillo.
Etapa 2: Sintesis de acido 4-(3-ciano-6-metoxiquinolin-2-il)benzoico: A una mezcla del producto anterior (75,0 mg, 0,350°mmol) en DMF/H2O (5 ml/1 ml) se le anadieron acido 4-carboxifenilboronico (57,0 mg, 0,350°mmol), K2CO3 (73,0 mg, 0,525°mmol) y PdCl2(dppf) (20,0 mg, 2.73*10'3°mmol), la mezcla de reaccion se desgasifico (3 veces) y se calento a 100 °C durante 3 horas. La mezcla de reaccion se acidifico con HCl acuoso (1 M) a pH = 6, se extrajo con EtOAc (5 ml, 3 veces); Las capas organicas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron al vaclo. La purificacion mediante columna de gel de sllice (PE/EtOAc = 4/1 a 0/1) proporciono el producto (45,0 mg, rendimiento del 42 %) en forma de un solido de color amarillo.
Etapa 3: Sintesis del Compuesto 52: A una solucion del producto anterior (80,0 mg, 0,263°mmol) en DCM (2,5 ml) se le anadio BBr3 (0,4 ml) gota a gota. La mezcla resultante se agito a 30 °C en atmosfera de N2 durante 24 horas. El tratamiento acuoso con extraccion con EtOAc proporciono el producto en bruto. La purificacion mediante HPLC preparativa (TFA al 0,1 % como aditivo) proporciono el Compuesto 52 (6,0 mg, rendimiento del 8 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (MeOD-de 400 MHz): 5 8,78 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,5-8,1 (m, 3H), 7,56 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H). EM (IEN): m/z 290,8 [M+H]+.
Ejemplo 53: Compuesto 53: acido 4-(5-fluoro-6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico
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Etapa 1: Sintesis de 4-(5-fluoro-6-metoxiquinolin-2-il)benzoato de metilo: A una solucion de 4-(6-metoxiquinolin- 2-il)benzoato de metilo (vease el Compuesto 45, etapa 1 para la sintesis) (250 mg, 0,85°mmol) en MeCN (5 ml) se le anadio selectfluoro (453 mg, 1,28°mmol). La mezcla de reaccion se calento a 50 °C durante la noche. El disolvente se retiro a presion reducida, seguido de tratamiento acuoso con extraccion con DCM para proporcionar el producto en forma de un solido de color marron (300 mg, 113 %).
Etapa 2: Sintesis del Compuesto 53: A una solucion del producto anterior (300 mg, 0,96°mmol) en DCM (2 ml) se le anadio BBr3 (2,4 g, 9,6°mmol). La mezcla de reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente. Se anadio agua (40 ml) cuidadosamente. Los precipitados se recogieron y se purificaron mediante HPLC preparativa para proporcionar el Compuesto 53 en forma de un polvo de color marron (76,8 mg, 25,9 %). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz TMS): 8,45 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 9,5 Hz, 1H) ppm. EM (IEN): m/z 284,1 [M+1]+.
Ejemplo 54: Compuesto 54: acido 4-(8-fluoro-6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico
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Etapa 1: Sintesis de 4-(8-fluoro-6-hidroxiquinolin-2-il)benzoato de metilo: Siguiendo la condition general de acoplamiento de Suzuki, se trato acetato de 2-cloro-8-fluoroquinolin-6-ilo (Intermedio 9) (89,3 mg) con acido (4- (metoxicarbonil)fenil)boronico (74 mg), Pd(dppf)Cl2 (cat.) y bicarbonato de sodio (69 mg) en dioxano (2 ml) y agua (0,4 ml) a 100 °C con calentamiento por microondas durante 2 horas. Despues del tratamiento acuoso, una purificacion en columna de gel de sllice ultrarrapida proporciono una mezcla de 4-(8-fluoro-6-hidroxiquinolin-2- il)benzoato de metilo y 4-(6-acetoxi-8-fluoroquinolin-2-il)benzoato de metilo (120 mg) en forma de solidos de color marron claro.
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Etapa 2: Sintesis del Compuesto 54: Una mezcla de 4-(8-fluoro-6-hidroxiquinolin-2-il)benzoato de metilo y 4-(6- acetoxi-8-fluoroquinolin-2-il)benzoato de metilo (120 mg) se hidrolizo con NaOH 2 N (4 ml) en MeOH (4 ml). El producto deseado acido 4-(8-fluoro-6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico (65 mg) se recogio mediante filtracion despues de la acidificacion con HCl 12 N. RMN 1H (DMSO-de, 300 MHz TMS): 5 8,36-8,33 (3H, m), 8,18 (1H, d, J = 9 Hz), 8,09 (2H, d, J = 9 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 12 y 3 Hz), 7,09 (1H, d, J = 3 Hz) ppm, EM (IEN): m/z 284, [M+H+].
Ejemplo 55: Compuesto 55: acido 3-hidroxi-4-(6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico
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Se suspendieron 70 mg de acido 4-(6-hidroxiquinolin-2-il)-3-metoxibenzoico (Compuesto 14) en 10 ml de DCM y se anadieron 0,25 ml de BBr3. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 dlas. Se anadieron 20 ml de agua para inactivar la reaccion. El DCM se retiro por evaporacion y el precipitado se filtro y se lavo con agua y se seco para obtener 29 mg de acido 3-hidroxi-4-(6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico. RMN 1H (DMSO-de 300 MHz TMS): 5 10,34 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,26 (d, 1H), EM (IEN): m/z = 282,30 [M+1]+.
Ejemplo 56: Compuesto 56: acido 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico
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Etapa 1: Sintesis de 3-fluoro-4-(6-metoxiquinolin-2-il)benzoato de metilo: Una mezcla de 2-cloro-6- metoxiquinolina (Intermedio 1) (300 mg, 1,55°mmol), 3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (Intermedio 10) (415 mg, 1,48°mmol), Pd(dppf)Cl2 (110 mg, 0,15°mmol) y carbonato de sodio (320 mg, 3,0°mmol) en 1,4-dioxano/agua (6 ml/1 ml) se calento a 120 °C en irradiacion de microondas durante 4 h. El precipitado se filtro y se lavo con EA. El filtrado combinado se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vaclo. El residuo se purifico mediante cromatografla en gel de sllice (PE/EA = 30/1) para proporcionar el producto (220 mg, 46 %) en forma de un solido de color blanco. EM (IEN): m/z 312,2 [M+1]+.
Etapa 2: Sintesis de 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-metoxiquinolin-2-il)benzoato de metilo: A una solucion del producto anterior (260 mg, 0,835°mmol) en CH3CN (30 ml) se le anadio Selectfluor (296 mg, 0,835°mmol). La mezcla de reaccion se calento a 50 °C durante 3 h y se concentro. El residuo se repartio entre agua (20 ml) y DCM (20 ml). La fase acuosa se separo y se extrajo con DCM (20 ml, 2 veces). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatografla de gel de sllice (PE/EA = 30/1) para proporcionar el producto (190 mg, en bruto). EM (IEN): m/z 330,1 [M+1]+.
Etapa 3: Sintesis del Compuesto 56: A una solucion enfriada con hielo del producto anterior (190 mg, 0,577°mmol) en DCM (2 ml) se le anadio BBr3 (1,45 g, 5,77°mmol). La mezcla de reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente y se inactivo lentamente con agua (40 ml). El precipitado se recogio y se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el Compuesto 56 en forma de un polvo de color marron (140 mg, 81 %). RMN 1H (DMSO-de, 500 MHz TMS): 5 8,47 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,15 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 2,5 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 1,5 Hz, 1H), 7,82-7,86 (m, 2H), 7,57 (t, J = 9,0 Hz, 1H) ppm; EM (IEN): m/z 302,1 [M+1]+.
Ejemplo 57: Sintesis de los Intermedios
Intermedio 1: Sintesis de 2-cloro-6-metoxiquinolina
Etapa 1: Sintesis de 1-oxido de 6-metoxiquinolina: A una solucion de 6-metoxiquinolina (2,00 g, 12,6°mmol) en AcOh (10 ml) se le anadio H2O2 (30 % en agua, 1,9 ml, 18,9°mmol), la mezcla se calento a 70 °C durante 21 horas. La mezcla se basifico con NaOH 2 M a pH 8-9 y se extrajo con CH2O2 (200 ml), la capa organica combinada se lavo con salmuera (50 ml), se seco sobre Na2SO4, se filtro y concentro para proporcionar el producto en bruto, que se
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purifico mediante columna de gel de sliice (EtOAc/MeOH = 10/1) para proporcionar 1-oxido de 6-metoxiquinolina (1,20 g, 55 %) en forma de un solido.
Etapa 2: Sintesis de 6-metoxiquinolin-2-ol: Una solucion de 1-oxido de 6-metoxiquinolina (300 mg, 1,71°mmol) en Ac2O (5,0 ml) se calento a reflujo durante 2 horas. El disolvente se retiro a presion reducida. El residuo se disolvio en EtOAc (50 ml), la capa organica se lavo con salmuera (10 ml), se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para proporcionar el producto en bruto que se purifico mediante columna de gel de sllice (PE/EtOAc = 1/2) para proporcionar 6-metoxiquinolin-2-ol (200 mg, rendimiento del 67 %).
Etapa 3: Sintesis de 2-cloro-6-metoxiquinolina: Una solucion de 6-metoxiquinolin-2-ol (400 mg, 2,29°mmol) en POCl3 (5,0 ml) se calento a reflujo durante 2 horas. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se disolvio en EtOAc (50 ml), la capa organica se lavo con NaHCO3 saturado (30 ml, 2 veces), se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para proporcionar el producto en bruto, que se purifico mediante columna de gel de sllice (PE/EtOAc = 10/1) para proporcionar 2-cloro-6-metoxiquinolina (380 mg, rendimiento del 86 %) en forma de un solido. RMN 1H (CDCl3 400 MHz): 5 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,32-7,25 (m, 2H), 7,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H).
Intermedio 2: Sintesis de 2-cloroquinolin-6-ol
A una solucion de 2-cloro-6-metoxiquinolina (Intermedio 1) (2,00 g, 10,4°mmol) en DCM anhidro (100 ml) se le anadio BBr3 (6 ml, 62,2°mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a 25 °C durante 2 horas, despues se inactivo con solucion acuosa saturada de NH4Cl (50 ml) y se filtro. El filtrado se extrajo con CH2Ch/MeOH (v/v = 10/1, 30 ml, 2 veces) y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida para proporcionar 2-cloroquinolin-6-ol (1,30 g, rendimiento del 70 %) en forma de un solido de color amarillo. RMN 1H (CDCla 300 MHz): 5 7,95 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 6,0, 3,3 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 2,7 Hz, 1H).
Intermedio 3: Sintesis de 2,4-dicloro-3-fluoro-6-metoxiquinolina
Etapa 1: Sintesis de acido 2-fluoromalonico: A una solucion de 2-fluoromalonato de dietilo (5,00 g, 28,1°mmol) en EtOH (100 ml) se le anadio LiOR^O (2,70 g, 64,3°mmol) a 25 °C. La mezcla se calento a 50 °C durante 16 horas. La mezcla se filtro para recoger los solidos. El filtrado se concentro a sequedad para obtener el aceite. El aceite y el solido se disolvieron en H2O (30 ml) y MTBE (100 ml), la mezcla se acidifico mediante la adicion de HCl concentrado a pH 1, la capa acuosa se extrajo con MTBE (30 ml, 2 veces), las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar acido 2-fluoromalonico (3,00 g, rendimiento del 88 %) en forma de un solido.
Etapa 2: Sintesis de 2,4-dicloro-3-fluoro-6-metoxiquinolina: Una suspension de acido fluoromalonico (1,00 g, 8,13°mmol) en POCl3 (10 ml) se calento a 85 °C para disolver el solido. La mezcla se enfrio a 60 °C y se anadio p- anisidina (900 mg, 7,32°mmol) en porciones durante 1 hora. Despues de la adicion, la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 2 horas. El disolvente se retiro al vaclo. La mezcla se diluyo con agua con hielo y se basifico mediante la adicion de NH3^H2O a pH 9. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml, 3 veces), las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto en bruto, que se purifico mediante columna de gel de sllice (PE/EtOAc = 10/1) para proporcionar 2,4-dicloro-3-fluoro-6-metoxiquinolina (650 mg, rendimiento del 36 %). RMN 1H (CDCl3 300 MHz): 5 7,92 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,41-7,31 (m, 2H), 4,00 (s, 3H).
Intermedio 4: Sintesis de 2,3-dicloro-6-metoxiquinolina
Etapa 1: Sintesis de 2-cloro-N-(4-metoxifenil)acetamida: Una mezcla de 4-metoxianilina (5,00 g, 40,6°mmol), acido cloroacetico (8,6 g , 91,5°mmol), EDCI (12,0 g, 61,2°mmol), HOBT (8,4 g, 61,3°mmol) y NMM (13 ml, 122°mmol) en CH2O2 anhidro (50 ml) se agito a 30 °C durante 3 horas. La mezcla se inactivo con agua con hielo y despues se extrajo con CH2O2 (30 ml, 2 veces). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto en bruto, que se purifico mediante columna de gel de sllice (PE/EtOAc = 5/1) para proporcionar el producto (1,60 g, rendimiento del 20 %).
Etapa 2: Sintesis de 2,3-dicloro-6-metoxiquinolina: Se anadio POCb (1,6 ml, 17,5°mmol) gota a gota a DMF (0,29 ml, 3,80°mmol) a 0 °C. Despues de la adicion, se anadio 2-cloro-N-(4-metoxifenil)acetamida (500 mg, 2,50°mmol) en porciones. La mezcla se agito a 25 °C durante 15 minutos y se calento a 75 °C durante 3 horas. La mezcla de reaccion se inactivo con agua de hielo y se neutralizo mediante NaOH 2 M a pH 7. A Un tratamiento acuoso con EtOAc le siguio la purificacion mediante columna de gel de sllice (PE/EtOAc = 20/1) para proporcionar el Intermedio 4 (50 mg, rendimiento del 9 %). RMN 1H (CDCla 400 MHz): 5 8,06 (s, 1H), 7,81 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H).
Intermedio 5: Sintesis de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)benzoato de metilo
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A una mezcla de 4-bromo-3-(trifluorometil)benzoato de metilo (1,00 g, 3,53°mmol), bis(pinacolato)diboro (1,79 g, 7,06°mmol) y KOAc (1,04 g, 10,6°mmol) en DMSO (15 ml) se le anadio Pd(PPh3)4 (816 mg, 0,706°mmol) en atmosfera de N2. Despues, la mezcla se calento a 120 °C durante 3 horas. La mezcla de reaccion se enfrio seguido de un tratamiento acuoso/EtOAc y proporciono el producto en bruto (2,3 g) en forma de un aceite amarillo.
Intermedio 6: Sintesis de 2-cloro-3-(trifluorometil)quinolin-6-ol
Etapa 1: Sintesis de (5-metoxi-2-nitrofenil)metanol: A una solucion de acido 5-metoxi-2-nitrobenzoico (20,0 g, 0,102 mol) en THF anhidro (200 ml) se le anadio SOCl2 (20 ml), la mezcla se calento a reflujo durante 4 horas. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se disolvio en THF anhidro (100 ml). La solucion se anadio gota a gota a una suspension de NaBH4 (7,70 g, 0,202 mol) en THF anhidro (100 ml) y dMf (140 ml) a 0 °C durante un periodo de 30 minutos. La mezcla se agito a 30 °C durante 3 horas, despues se inactivo con agua con hielo (100 ml) y se basifico mediante NaOH 2 M a pH 8. A un tratamiento con EtOAc le siguio la eliminacion del disolvente al vaclo y la purificacion mediante cromatografla en columna (PE/EtOAc = 1/1) para proporcionar el producto (12,0 g, rendimiento del 66 %).
Etapa 2: Sintesis de ferc-butil(5-metoxi-2-nitrobenciloxi)dimetilsilano: A una solucion de (5-metoxi-2- nitrofenil)metanol (12,0 g, 65,6°mmol) en THF anhidro (200 ml) y DMF (20 ml) se le anadio imidazol (9,80 g, 144°mmol). Despues, se anadio TBSCl (11,8 g, 78,6°mmol) en porciones a 0 °C y la mezcla se agito a 30 °C durante 2 horas. La mezcla se inactivo con agua con hielo (100 ml). A un tratamiento con EtOAc le siguio la eliminacion del disolvente al vaclo y la purificacion mediante cromatografla en columna (PE/EtOAc = 10/1) para proporcionar el producto (16,0 g, rendimiento del 84 %) en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 3: Sintesis de 2-((ferc-butildimetilsililoxi)metil)-4-metoxianilina: A una solucion de ferc-butil(5-metoxi-2- nitrobenciloxi)dimetilsilano (14,0 g, 47,1°mmol) en EtOH (200 ml) se le anadio Pd/C al 10 % (1,40 g), la mezcla se agito a 30 °C durante 2 horas en atmosfera de H2 (275,79 kPa). Los solidos se separaron por filtracion y el filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar el producto (14,0 g) en forma de un aceite amarillo. rMn 1H (DMSO 400 MHz): 5 6,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,60-6,55 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,40 (s a, 2H), 3,61 (s, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,09 (s, 6H).
Etapa 4: Sintesis de N-(2-((ferc-butildimetilsililoxi)metil)-4-metoxifenil)-3,3,3-trifluoropropanamina: Una
mezcla de 2-((ferc-butildimetilsililoxi)metil)-4-metoxianilina (14,0 g), acido 3,3,3-trifluoro-propionico (7,30 g, 57,0°mmol), EDCI (15,0 g, 76,5°mmol), HOBT (11,0 g, 80,2°mmol) y NMM (22 ml, 157°mmol) en CH2O2 anhidro (200 ml) se agito a 20 °C durante 2 horas. La mezcla se diluyo con CH2Cl2 (100 ml), la capa organica se lavo con HCl 1 M (100 ml), H2O (100 ml) y salmuera (100 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro hasta proporcionar el producto.
Etapa 5: Sintesis de 3,3,3-trifluoro-N-(2-(hidroximetil)-4-metoxifenil)propanamida: A una solucion de N-(2-((ferc- butildimetilsililoxi)metil)-4-metoxifenil)-3,3,3-trifluoropropanamina (20,0 g) en THF anhidro (200 ml) se le anadio una solucion de TBAF (16,6 g, 63,6°mmol) en THF anhidro (60 ml). La mezcla se agito a 35 °C durante 30 minutos. La mezcla se inactivo con agua con hielo. A un tratamiento acuoso/EtOAc le siguio la eliminacion de los extractos volatiles al vaclo. El producto en bruto se purifico mediante cromatografla en columna sobre gel de sllice (PE/EtOAc = 1/2) para proporcionar el producto deseado. RMN 1H (CDCb 400 MHz): 5 8,60 (s a, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 9,2, 3,2 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,23 (c, J = 10,4 Hz, 2H).
Etapa 6: Sintesis de 3,3,3-trifluoro-N-(2-formil-4-metoxifenil)propanamida: A una solucion de 3,3,3 trifluoro-N-(2- (hidroximetil)-4-metoxifenil)propanamida (6,30 g, 23,9°mmol) en CH2O2 anhidro (200 ml) se le anadio MnO2 (20,0 g, 229°mmol). La mezcla se calento a reflujo durante 16 horas. La mezcla se separo por filtracion y el filtrado se concentro para proporcionar el producto deseado (5,30 g, rendimiento del 84 %).
Etapa 7: Sintesis de 6-metoxi-3-(trifluorometil)quinolin-2-(1H)-ona: A una solucion de 3,3,3-trifluoro-N-(2-formil- 4-metoxifenil)propanamida (5,30 g, 20,3°mmol) en DMF (100 ml) se le anadio K2CO3 (14,0 g, 101°mmol). La mezcla se calento a 60 °C durante 1,5 horas. La mezcla se diluyo con EtOAc (200 ml) y se separo por filtracion. El filtrado se lavo con H2O (100 ml) y salmuera (100 ml), se seco sobre Na2SO4, y se concentro al vaclo para proporcionar el producto deseado (4,60 g, rendimiento del 94 %). RMN 1H (CDCb 300 MHz): 5 12,25 (s a, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,40 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H).
Etapa 8: Sintesis de 2-cloro-6-metoxi-3-(trifluorometil)quinolina: Una solucion de 6-metoxi-3- (trifluorometil)quinolin-2-(1H)-ona (4,60 g, 18,9°mmol) en POCb (30 ml) se calento a reflujo durante 2,5 horas. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se neutralizo mediante NaOH 2 M a pH 7. A un tratamiento con EtOAc le siguio la eliminacion de los extractos volatiles a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna sobre gel de sllice (PE/EtOAc = 15/1) para proporcionar el producto deseado (4,60 g, rendimiento del 94 %).
Etapa 9: Sintesis de 2-cloro-3-(trifluorometil)quinolin-6-ol: A una solucion del producto anterior (1,00 g,
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3,83 mmol) en CH2CI2 anhidro (20 ml) se le anadio BBr3 (3,0 ml, 31,8°mmol) a 0 °C. La mezcla se agito a 0 °C durante 2 horas. La mezcla se inactivo con agua con hielo (10 ml) y se extrajo con CH2O2 (30 ml, 3 veces). La capa organica combinada se lavo con salmuera (50 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida para proporcionar el Intermedio 6 (600 mg, rendimiento de 63 %) en forma de un solido. RMN 1H (CDCb 400 MHz): 5 8,37 (s,1H), 8,00 (d, J = 9,2 Hz, 1H),7,48 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,8 Hz, 1H).
Intermedio 7: Sintesis de 2-cloro-4-fluoro-6-metoxiquinolina
Etapa 1: Sintesis de 2,4-dicloro-6-metoxiquinolina: Una mezcla de p-anisidina (100 g, 0,813 mol) y acido malonico (85,0 g, 0,817 mol) en POCl3 (500 ml) se calento a reflujo durante 6 horas. El exceso de POCl3 se retiro al vaclo y el residuo se neutralizo con NaOH 8 M a pH 7. La capa acuosa se extrajo con CH2O2 (300 ml, 3 veces), se lavo con salmuera (500 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vaclo. La purificacion mediante cromatografla en columna de gel de sllice (PE/EtOAc = 15/1) proporciono el producto deseado (35,0 g, rendimiento: 19 %).
Etapa 2: Sintesis de 2-cloro-6-metoxiquinolin-4-amina: Una suspension de 2,4-dicloro-6-metoxiquinolina (5,00 g, 22,0°mmol) en NH3 (g)/MeOH (saturado, 40 ml) se calento a 150 °C durante 16 horas en un tubo sellado. El disolvente se retiro y el residuo se diluyo con MeOH (20 ml). La mezcla se separo por filtracion y el filtrado se concentro para proporcionar el producto en bruto. La purificacion mediante cromatografla en columna de gel de sllice (PE/EtOAc = 2/1) proporciono el producto (7,50 g, rendimiento: 55 %) en forma de un solido.
Etapa 3: Sintesis de 2-cloro-4-fluoro-6-metoxiquinolina: Una solucion de 2-cloro-6-metoxiquinolin-4-amina (4,50 g, 21,6°mmol) en HF-piridina (45 ml) se enfrio a -10-0 °C. Despues, se anadio NaNO2 (1,80 g, 26,1°mmol) en porciones y la mezcla se agito a 0 °C durante 1 hora y a 30 °C durante 1 hora. Despues, la mezcla se calento a 65 °C durante 1,5 horas. La mezcla se inactivo con agua con hielo (100 ml); la capa acuosa se neutralizo con NaOH 2 M a pH 7. La mezcla se filtro y el filtrado se extrajo con EtOAc (50 ml, 3 veces), la capa organica se lavo con salmuera (100 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vaclo. La purificacion mediante cromatografla en columna de gel de sllice (PE/EtOAc = 15/1) proporciono el Intermedio 7 (3,60 g, rendimiento: 40 %). RMN 1H (CDCb 400 MHz): 5 7,92 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H).
Intermedio 8: Sintesis de 2-cloro-6-metoxiquinolin-4-amina
Etapa 1: Sintesis de 2,4-dicloro-6-metoxiquinolina: Una mezcla de p-anisidina (100 g, 0,813 mol) y acido malonico (85,0 g, 0,817 mol) en POCl3 (500 ml) se calento a reflujo durante 6 horas. El exceso de POCb se retiro al vaclo y el residuo se neutralizo con NaOH 8 M a pH 7. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (300 ml, 3 veces), la capa organica combinada se lavo con salmuera (500 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vaclo para proporcionar el producto en bruto, que se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice (PE/EtOAc = 15/1) para proporcionar 2,4-dicloro-6-metoxiquinolina (35,0 g, rendimiento: 19 %) en forma de un solido de color blanco.
Etapa 2: Sintesis del Intermedio 8: Una suspension de 2,4-dicloro-6-metoxiquinolina (5,00 g, 22,0°mmol) en NH3 (g)/MeOH (saturado, 40 ml) se calento a 150 °C durante 16 horas en un tubo sellado. El disolvente se retiro al vaclo y el residuo se diluyo con MeOH (20 ml). La mezcla se separo por filtracion y el filtrado se concentro para proporcionar el producto en bruto, que se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice (PE/EtOAc = 2/1) para proporcionar 2-cloro-metoxiquinolin-4-amina (7,50 g, rendimiento: 55 %) en forma de un solido de color amarillo.
Intermedio 9: Sintesis de acetato de 2-cloro-8-fluoroquinolin-6-ilo
Etapa 1: Sintesis de 3-cloro-N-(2-fluoro-4-hidroxifenil)propanamida: Se mezclo 4-amino-3-fluorofenol (3,4 g) con cloruro de 3-cloropropanollo (3,56 g) en acetona (60 ml) y se calento a reflujo durante 3 horas. Despues del tratamiento acuoso con EtOAc/agua, las capas organicas aisladas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vaclo. El producto en bruto se purifico mediante cromatografla en gel de sllice para proporcionar el producto (2,95 g) en forma de un solido de color marron claro.
Etapa 2: Sintesis de 8-fluoro-6-hidroxi-3,4-dihidroquinolin-2-(1H)-ona: Se mezclo 3-cloro-N-(2-fluoro-4-hidroxi fenil)propanamida (2,1 g) con AlCl3 anhidro (7 g) y se calento a 160 °C durante la noche. La mezcla resultante se trato con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. Despues del aislamiento de la capa organica y eliminacion de los disolventes a presion reducida, el producto en bruto deseado (1,8 g) se recogio en forma de solidos de color marron claro.
Etapa 3: Sintesis de acetato de 8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ilo: Se trato 8-fluoro-6-hidroxi-3,4- dihidroquinolin-2-(1H)-ona (0,574 g) en bruto con cloruro de acetilo (330 mg) y TEA (0,68 ml) en DCM (8 ml) durante 2 h. Despues del tratamiento acuoso con EtOAc/agua, el producto en bruto se purifico mediante una cromatografla en columna ultrarrapida para proporcionar el producto deseado (382 mg) en forma de solidos incoloros.
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Etapa 4: Sintesis de acetato de 8-fluoro-2-hidroxiquinolin-6-ilo: A una solucion de acetato de 8-fluoro-2-oxo-
1.2.3.4- tetrahidroquinolin-6-ilo (718 mg) en tolueno (8 ml) se le anadio DDQ (1,2 g). La solucion resultante se calento a 70 °C durante 48 h. Despues del tratamiento acuoso con EtOAc, el producto en bruto se purifico mediante una cromatografla en columna de sllice ultrarrapida para proporcionar el producto puro (550 mg) en forma de un solido incoloro.
Etapa 5: Sintesis del Intermedio 9: A una solucion de acetato de 8-fluoro-2-hidroxiquinolin-6-ilo (550 mg) en DMF (6 ml) se le anadio POCl3 (0,6 ml). Despues, la mezcla se calento a 80 °C durante un par de horas. Despues del tratamiento acuoso, el producto deseado, el acetato de 2-cloro-8-fluoroquinolin-6-ilo (380 mg) se obtuvo mediante cromatografla en columna de sllice ultrarrapida.
Intermedio 10: Sintesis de 3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo
Etapa 1: Sintesis de 4-bromo-3-fluorobenzoato de metilo: A una solucion de acido 4-bromo-3-fluorobenzoico (4 g, 18°mmol) en metanol (10 ml) se le anadio gota a gota dicloruro de oxalilo (4,6 g, 36°mmol). La reaccion se calento a 60 °C durante la noche y se anadio lentamente en agua con hielo y se extrajo con DCM (50 ml, 2 veces). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para proporcionar el producto deseado (3,7 g, 88 %) en forma de un solido de color marron.
Etapa 2: Sintesis del Intermedio 10: A una solucion de 4-bromo-3-fluorobenzoato de metilo (1 g, 4,29 mmol) en
1.4- dioxano (20ml) se le anadieron Pin2B2 (1,31 g, 5,15°mmol), acetato de potasio (1,26 g, 12,87°mmol) y Pd(dppf)Cl2 (106,2 mg, 0,128°mmol). El sistema se sometio a vaclo y se volvio a llenar con N2. La mezcla de reaccion se calento a 100 °C durante 17 h. La mezcla se concentro y el residuo se purifico mediante cromatografla en gel de sllice (PE/EA = 15/1) para proporcionar el Intermedio 10 (950 mg, 79 %) en forma de un solido de color amarillo. RMN 1H (CDCla 500 MHz TMS): 5 7,80 (t, J = 1,5 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 1,37 (s, 12H)ppm.
Ejemplo 58: Ensayos de la GSNOR
Se ensayaron in vitro diversos compuestos por su capacidad para inhibir la actividad de la GSNOR. Los compuestos inhibidores de la GSNOR de los Ejemplos 1-56 tenlan una CI50 de aproximadamente <10°pM. Los compuestos inhibidores de la GSNOR de los Ejemplos 1-4, 6, 8, 10-14, 16-35, 37-43, 45-50 y 52-56 tenlan una CI50 de aproximadamente <0,5°pM. Los compuestos inhibidores de la GSNOR de los Ejemplos 1-4, 8, 10-14, 17-28, 30, 31, 37, 40-41, 43, 46, 48-49 y 52-56 tenlan una CI50 de aproximadamente <0,1°pM.
La expresion y la purificacion de la GSNOR se describen en Biochemistry 2000, 39, 10720-10729.
Fermentacion de la GSNOR: Se cultivaron precultivos a partir de picaduras de una reserva de glicerol de la GSNOR en medios 2XYT que contenlan 100 pg/ml de ampicilina despues de una incubacion durante la noche a 37 °C. Las celulas despues se anadieron a 2XYT fresco (4 l) que contenla ampicilina y se cultivaron hasta una DO (A600) de 0,6-0,9 a 37 °C antes de la induccion. La expresion de la GSNOR se indujo con arabinosa al 0,1 % en una incubacion durante la noche a 20 C.
Purificacion de la GSNOR: Se liso una pasta de celulas de E.coli mediante cavitacion con nitrogeno y el lisado aclarado se purifico mediante cromatografla de afinidad de Ni en un FPLC AKTA (Amersham Pharmacia). La columna se eluyo en Tris 20°mM pH 8,0/NaCl 250 mM con un gradiente de imidazol 0-500 mM. Las fracciones eluidas de la GSNOR que contenlan la fusion Smt-GSNOR se digirieron durante la noche con Ulp-1 a 4 °C para retirar la etiqueta de afinidad y despues volverse a desarrollar en la columna de Ni en las mismas condiciones. La GSNOR se recupero en la fraccion de flujo pasante y se purifico adicionalmente para la cristalografla mediante Q- Sepharose y cromatografla de flujo pasante de heparina en Tris 20°mM pH 8,0, DTT 1°mM, ZnSO4 10 pM.
Ensayo de la GSNOR: Las soluciones de GSNO y de Enzima/NADH se preparan frescas cada dla. Las soluciones se filtran y se dejan calentar a temperatura ambiente. Solucion de GSNO: NaPO4 100°mM (pH 7,4), GSNO 0,480°mM. Se anaden 396 pl de solucion de GSNO a una cubeta seguido de 8 pl del compuesto de ensayo en DMSO (o solamente DMSO para el control de la reaccion completa) y se mezcla con la punta de la pipeta. Los compuestos que se ensayan se preparan en una concentracion madre de 10°mM en DMSO al 100 %. Se hacen diluciones en serie con factor de dilucion de 2 en DMSO al 100 %. Se anaden 8 pl de cada dilucion a un ensayo de manera que la concentracion final de DMSO en el ensayo es del 1 %. Las concentraciones de los compuestos ensayados varlan entre 100 y 0,003 pM. Solucion de Enzima/NADH: NaPO4 100°mM (pH 7,4), NADH 0,600°mM, GSNO reductasa 1,0 pg/ml. Se anaden 396 pl de la solucion de Enzima/NADH a la cubeta para iniciar la reaccion. La cubeta se coloca en el espectrofotometro Cary 3E UV/Visible y el cambio en la absorbancia a 340 nm/min a 25 °C se registra durante 3 minutos. Los ensayos se realizan por triplicado para cada concentracion de compuesto. Las CI 50 de cada compuesto se calculan utilizando el analisis de la curva estandar en el modulo de cinetica enzimatica de SigmaPlot.
Condiciones finales del ensayo: NaPO4 100 mM, pH 7,4, GSNO 0,240°mM, NADH 0,300°mM, GSNO reductasa
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Ejemplo 59: Eficacia de los GSNORi en el asma experimental
Modelo de asma experimental:
Un modelo de raton de asma inducida por ovoalbumina (OVA) se utiliza para explorar la eficacia de los inhibidores de la GSNOR frente a la broncoconstriccion/hiperreactividad de las vlas respiratorias inducida por metacolina (MCh). Este es un modelo ampliamente utilizado y bien caracterizado que se presenta con un fenotipo de asma aguda y alergica con similitudes con el asma humana. La eficacia de los inhibidores de la GSNOR se evaluo utilizando un protocolo en el que los inhibidores de la GSNOR se administran despues de la sensibilizacion a la OVA y la exposicion de las vlas respiratorias, y antes de la exposicion a la MCh. La broncoconstriccion en respuesta a la exposicion a dosis crecientes de MCh se evaluo utilizando la pletismografla corporal total (Penh; Buxco). La cantidad de infiltrado eosinofllico en el fluido de lavado broncoalveolar (FLBA) tambien se determino como una medida de la inflamacion pulmonar. El efecto de los inhibidores de la GSNOR se compararon con los vehlculos y con Combivent (inhalado; IH) como control positivo.
Materiales y metodos:
Sensibilizacion al alergeno y protocolo de exposicion
Se mezclo OVA (500 jg/ml) en PBS con volumenes iguales de sulfato de aluminio y potasio al 10 % (p/v) en agua destilada y se incubaron durante 60 min a temperatura ambiente despues del ajuste a pH 6,5 utilizando NaOH 10 N. Despues de la centrifugacion a 750 x g durante 5 min, el sedimento OVA/alumbre se resuspendio al volumen original en agua destilada. Los ratones recibieron una inyeccion intraperitoneal (IP) de 100 jg de OVA (0,2 ml de 500 jg/ml en solucion salina normal) complejada con alumbre el dla 0. Los ratones se anestesiaron mediante la inyeccion IP de una mezcla de 0,2 ml de ketamina y xilazina (0,44 y 6,3 mg/ml, respectivamente) en solucion salina normal y se colocaron en una tabla en posicion supina. Se ponen en la parte posterior de la lengua de cada animal doscientos cincuenta microgramos (100 jl de 2,5 mg/ml) de OVA (el dla 8) y 125 jg (50 jl de 2,5 mg/ml) de OVA (los dlas 15, 18 y 21).
Pruebas de funcion pulmonar (Penh)
La reactividad in vivo de las vlas respiratorias a la metacolina se midio 24 horas despues de la ultima exposicion a OVA en ratones conscientes que se mueven libremente y que respiran espontaneamente mediante pletismografla corporal total utilizando una camara Buxco (Wilmington, NC). Los ratones se expusieron a solucion salina en aerosol o dosis crecientes de metacolina (5, 20 y 50 mg/ml) generadas por un nebulizador ultrasonico durante 2 min. El grado de broncoconstriccion se expreso como pausa mejorada (Penh), un valor adimensional calculado, que se correlaciona con la medicion de la resistencia de las vlas respiratorias, la impedancia y la presion intrapleural en el mismo raton. Las lecturas de Penh se tomaron y se promediaron durante 4 min despues de cada exposicion de nebulizacion. La Penh se calcula de la siguiente manera: Penh = [(Te/Tr - 1) x (PEF/PIF)], donde Te es el tiempo de espiracion, T1 es el tiempo de relajacion, PEF es el flujo espiratorio maximo y PIF es flujo inspiratorio maximo x un coeficiente de 0,67. El tiempo para que la presion de la caja cambie desde un maximo a un porcentaje del maximo definido por el usuario representa el tiempo de relajacion. La medicion de Tr comienza a la presion maxima de la caja y termina al 40 %.
Infiltrado eosinofllico en el FLBA
Despues de la medicion de la hiperreactividad de las vlas respiratorias, los ratones se desangraron mediante puncion cardiaca y despues se recogio el FLBA de cualquiera de los dos pulmones o del pulmon derecho despues de atar el pulmon izquierdo en el bronquio principal. Las celulas totales del FLBA se contaron de una allcuota de 0,05 ml y el fluido restante se centrifugo a 200 x g durante 10 min a 4 °C. Los sedimentos celulares se resuspendieron en solucion salina que contenla BSA al 10 % y se hicieron frotis sobre portaobjetos de vidrio. Los eosinofilos se tineron durante 5 min con eosina acuosa al 0,05 % y acetona acuosa al 5 % en agua destilada, se aclararon con agua destilada y se tineron con tincion de contraste azul de metileno al 0,07 %. De forma alternativa, los eosinofilos y otros leucocitos se tineron con DiffQuik.
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Inhibidores de la GSNOR y controles
Los inhibidores de la GSNOR inhibidores se reconstituyeron en solucion salina tamponada con fosfato (PBS), pH 7,4, o carboximetilcelulosa al 0,5 % p/v en concentraciones que varlan entre 0,00005 y 3 mg/m. Los inhibidores de la GSNOR se administraron a los ratones (10 ml/kg) en una dosis unica ya sea por via intravenosa (IV) o por via oral por sonda nasogastrica. La dosificacion se realizo de 30 min a 72 h antes de la exposicion a la MCh. Los efectos de los inhibidores de la GSNOR se compararon con el vehlculo dosificado de la misma manera.
Se utilizo Combivent como control positivo en todos los estudios. El Combivent (Boehringer Ingelheim) se administro en los pulmones utilizando el dispositivo inhalador que se suministra con el producto, pero que esta adaptado a la administracion a ratones, utilizando una punta de pipeta. El Combivent se administro 48 h, 24 h y 1 h antes de la exposicion a la MCh. Cada descarga (o dosis) de Combivent proporciona una dosis de 18 gg de bromuro de ipratropio (IpBr) y 103 gg de sulfato de albuterol o aproximadamente 0,9 mg/kg de IpBr y 5 mg/kg de albuterol.
Analisis estadisticos
Los valores del area bajo la curva de la Penh a lo largo de la llnea de base, de la solucion salina, y de las dosis crecientes de la exposicion a la MCh se calcularon utilizando GraphPad Prism 5.0 (San Diego, CA) y se expresaron como un porcentaje del control de vehlculo respectivo (administrado por via IV u oral). Las diferencias estadlsticas entre los grupos de tratamiento y el grupo del control de vehlculo respectivo de cada estudio se calcularon utilizando un la ANOVA de una sola direccion, las pruebas post-hoc de Dunnetts o Bonferroni o la prueba-t (JMP 8.0, SAS Institute, Cary, NC o Microsoft Excel). Un valor de p <0,05 entre los grupos de tratamiento y el grupo del control de vehlculo respectivo se considero significativamente diferente.
Resultados
En el modelo OVA de asma, el Compuesto 8 (Ejemplo 8) redujo de forma significativa (p <0,05) la infiltracion eosinofllica en el LBA en un 37 % del control de vehlculo cuando se administro por medio de tres dosis orales de 10 mg/kg 48 h, 24 h y 1 h antes de la evaluacion.
En el modelo OVA de asma, el Compuesto 3 (Ejemplo 3) redujo de forma significativa (p <0,05) la infiltracion eosinofllica en el LBA en un 42 % del control de vehlculo cuando se administro por medio de tres dosis orales de 10 mg/kg 48 h, 24 h y 1 h antes de la evaluacion.
En el modelo OVA de asma, el Compuesto 27 (Ejemplo 27) redujo de forma significativa (p <0,05) la infiltracion eosinofllica en el LBA en un 23 % del control de vehlculo cuando se administro por medio de tres dosis orales de 10 mg/kg 48 h, 24 h y 1 h antes de la evaluacion.
En el modelo OVA de asma, el Compuesto 4 (Ejemplo 4) redujo de forma significativa (p <0,05) la AHR inducida por MCh en un 19 % del control de vehlculo y redujo la infiltracion eosinofllica en el LBA en un 20 % del control de vehlculo cuando se administro en una dosis unica IV de 10 mg/kg 24 h antes de la evaluacion.
Ejemplo 60: Estudio farmacocinetico (PK) en los ratones
Modelo experimental
El raton se utilizo para determinar la farmacocinetica de los compuestos de la invencion. Esta especie se utiliza ampliamente para evaluar la biodisponibilidad de los compuestos mediante la administracion de los artlculos de ensayo tanto por via oral (PO) como intravenosa (IV). La eficacia de los compuestos de la invencion se comparo mediante la evaluacion de la exposicion plasmatica en ratones BALB/c machos ya sea a traves de la administracion IV o la administracion PO en los momentos de maxima actividad.
Materiales y metodos
Administracion IV de los compuestos de la invencion
Los compuestos de la invencion se reconstituyeron en una solucion salina tamponada con fosfato (PBS)/solucion transparente de Solutol al 10 % (HS 15) dando como resultado una concentration de 0,2 mg/ml y se administraron a los ratones (2 mg/kg) como una sola dosis IV. Los animales se trataron por la vena lateral de la cola. Las muestras de sangre se recogieron en los puntos temporales senalados (0,083, 0,25, 0,5, 1,2, 4, 8, 16, 24 horas) mediante puncion cardiaca con anestesia con isoflurano (hasta 1 ml de sangre por animal). La sangre se recogio en tubos que contenlan Li-heparina. Las muestras de sangre se mantuvieron en hielo hasta la centrifugation aproximadamente a los 30 minutos de la recogida. El plasma se transfirio a tubos de polipropileno etiquetados y se congelo a -70 °C hasta su analisis mediante CL/EM/EM.
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Administration PO de los compuestos de la invention
Los compuestos de la invencion se reconstituyeron en Propilenglicol al 40 %/Carbonato de propileno al 40 %/20 % de una solution transparente de Sacarosa al 5 %, dando como resultado una concentration de 2 mg/ml y se administraron a los ratones (10 mg/kg) como una dosis unica por via oral por sonda nasogastrica. Las muestras de sangre se recogieron a las 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 16, 20 y 24 horas despues de la dosis mediante puncion cardiaca con anestesia con isoflurano (hasta 1 ml de sangre por animal). La sangre se recogio en tubos que contenlan Li- heparina. Las muestras de sangre se mantuvieron en hielo hasta la centrifugation aproximadamente a los 30 minutos de la recogida. El plasma se transfirio a tubos de polipropileno etiquetados y se congelo a -70 °C hasta su analisis mediante CL/EM/EM.
Analisis por CL/EM/EM
Se analizaron las muestras de plasma en cada punto temporal utilizando una CL-EM/EM con un llmite menor de cuantificacion (LLOQ) de 1 ng/ml. El plasma se analizo para determinar la cantidad del compuesto de la invencion en cada muestra y se generaron curvas de regresion para cada uno de los compuestos de la invencion en las matrices pertinentes.
Se utilizo el analisis WinNonlin para calcular los parametros farmacocineticos para las administraciones tanto IV como PO.
Parametros farmacocineticos para la parte IV - AUCultima; AUCinf; T1/2; Cl; Vss; Cmax; MRT Parametros farmacocineticos para la parte PO - AUCultima; AUCinf; T1/2; Cmax; Cl; MRT.
Ademas de los parametros farmacocineticos anteriores, se calculo la biodisponibilidad ( %F).
Se ensayaron los compuestos de los Ejemplos 3, 4, 8, 13, 19, 27 y 28 y todos tuvieron una biodisponibilidad oral de mas del 9 %. Los compuestos de los Ejemplos 3, 8, 13 y 27 tuvieron una biodisponibilidad oral de mas del 45 %.
Ejemplo 61: eficacia de los inhibidores de la GSNOR en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) experimental
Description general de los modelos:
Se utilizaron modelos agudos y cronicos de EII inducida por sulfato de sodio de dextrano (DSS) en ratones para explorar la eficacia de los inhibidores de la GSNOR contra esta enfermedad. La EII aguda y cronica inducidas por DSS son modelos ampliamente utilizados y bien caracterizados que inducen cambios patologicos en el colon similares a los observados en la enfermedad humana. En estos modelos y en la enfermedad humana, las celulas epiteliales dentro de las criptas del colon se rompen, lo que conduce a la disfuncion de la barrera epitelial y a la inflamacion del tejido, el edema y la ulceration resultantes. La terapia con inhibidores de la GSNOR puede mejorar la EII mediante la restauracion de los niveles de S-nitrosoglutation (GSNO) y por tanto prevenir o revertir la disfuncion de la barrera epitelial.
Modelo profilactico agudo:
La EEI experimental se indujo mediante la administration de DSS en el agua de bebida de ratones macho C57B1/6 (N = de 8 a 10 ratones por grupo) durante 6 dlas consecutivos. El GSNORi se dosifico por via oral en dosis de 0,1 a 10 mg/kg/dla durante 10 dlas comenzando dos dlas antes y continuando dos dlas despues de la exposition al DSS. Dos dlas despues de la exposition al DSS, el efecto del GSNORi se evaluo de forma ciega a traves de la endoscopia y la histopatologla utilizando una escala de cinco puntos que van desde una puntuacion = 0 (tejido normal) hasta una puntuacion = 4 (dano tisular ulceroso y cambios patologicos marcados). Tambien se evaluaron los niveles de citocinas circulantes implicadas en las vlas de la inflamacion. El efecto del GSNORi se comparo con los controles tratados con vehlculo. El corticoesteroide, prednisolona, se utilizo como control positivo en este estudio y se administro diariamente a 3 mg/kg/dla a traves de la dosificacion oral. Tambien se evaluaron ratones no tratados (N = 5) como un control de tejido normal.
Modelo de tratamiento cronico:
La EEI experimental se indujo mediante la administration de DSS en el agua de bebida de ratones macho C57B1/6 (N = de 10 a 12 ratones por grupo) durante 6 dlas consecutivos. El GSNORi se dosifico por via oral en dosis de 10 mg/kg/dla durante 14 dlas comenzando un dla despues de cesar la exposition al DSS. La eficacia del GSNORi se evaluo de forma ciega a traves de la endoscopia despues de 7 dlas y de 14 dlas de administration del GSNORi y a traves de la histopatologla despues de 14 dlas de administration del GSNORi utilizando una escala de cinco puntos que van desde una puntuacion = 0 (tejido normal) hasta una puntuacion = 4 (dano tisular ulceroso y cambios patologicos marcados). Tambien se evaluaron los niveles de citocinas circulantes implicadas en las vlas de la inflamacion. El efecto del GSNORi se comparo con los controles tratados con vehlculo. El corticoesteroide,
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prednisolona, se utilizo como control positivo en este estudio y se administro diariamente a 3 mg/kg/dla a traves de la dosificacion oral. Tambien se evaluaron ratones no tratados (N = 5) como un control de tejido normal.
Resultados:
El Compuesto 3 (Ejemplo 3) atenuo la lesion de colon y redujo los niveles de citocinas implicadas en las respuestas inflamatorias en un modelo de raton de EII aguda inducida por DSS. El porcentaje de ratones que presentaron puntuaciones de lesion de colon graves a traves de las evaluaciones endoscopicas e histopatologicas disminuyo significativamente (p <0,05) en un 38 % a un 88 % del control de vehlculo despues del tratamiento por via oral con el Compuesto 3 a 0,1, 1 o 10 mg/kg/dla durante 10 dlas consecutivos utilizando una pauta posologica profilactica. El Compuesto 3 tambien restablecio las citocinas inflamatorias circulantes hacia los niveles observados en los ratones no tratados. Estos efectos del Compuesto 3 fueron comparables o superiores a los observados para la prednisolona.
El Compuesto 8 (Ejemplo 8) atenuo la lesion de colon en un modelo de raton de EII aguda inducida por DSS El porcentaje de ratones que presentaron puntuaciones de lesion de colon graves a traves de las evaluaciones endoscopicas e histopatologicas disminuyo en un 44 % o un 26 %, respectivamente, del control de vehlculo despues del tratamiento por via oral con el Compuesto 8 a 10 mg/kg/dla durante 10 dlas consecutivos utilizando una pauta posologica profilactica.
El Compuesto 19 (Ejemplo 19) atenuo la lesion de colon en un modelo de raton de EII aguda inducida por DSS. El porcentaje de ratones que presentaron puntuaciones de lesion de colon graves a traves de las evaluaciones endoscopicas disminuyo en un 31 % del control de vehlculo despues del tratamiento por via oral con el Compuesto 19 a 10 mg/kg/dla durante 10 dlas consecutivos utilizando una pauta posologica profilactica.
El Compuesto 13 (Ejemplo 13) atenuo la lesion de colon en un modelo de raton de EII cronica inducida por DSS. El porcentaje de ratones que presentaron puntuaciones de lesion de colon graves a traves de las evaluaciones endoscopicas e histopatologicas disminuyo significativamente (p <0,05) en un 52 % o 53 %, respectivamente, del control de vehlculo despues del tratamiento oral con el Compuesto 13 a 10 mg/kg/dla durante un maximo de 14 dlas consecutivos utilizando una pauta posologica de tratamiento.
Ejemplo 62: Eficacia de los inhibidores de la GSNOR en la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC) experimental
Modelos de EPOC de humo de cigarrillo de corta duracion
La eficacia de los inhibidores de la GSNOR se evaluo en un modelo de raton de enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC) inducida por la exposicion al humo del cigarrillo de corta duracion (4 dlas u 11 dlas). La infiltracion de celulas inflamatorias en el fluido de lavado broncoalveolar (FLBA) y los niveles en el FLBA de quimiocinas implicadas en la inflamacion y en la renovacion/reparacion del tejido se midieron para evaluar la influencia de los inhibidores de la GSNOR en algunos de los sucesos tempranos asociados a la iniciacion y progresion de la EPOC.
Description general de los modelos:
La eficacia de los inhibidores de la GSNOR contra la EPOC se exploro utilizando modelos de EPOC inducida por el humo de cigarrillo en ratones aguda (4 dlas) y subcronica (11 dlas). La exposicion de los animales al humo de cigarrillo proporciona un modelo de la EPOC en el que la lesion es inducida por el mismo agente causante que en la enfermedad humana y en el que la lesion presenta similitudes con la enfermedad humana, incluyendo la obstruction de las vlas respiratorias, la dilatation alveolar y la participation de las respuestas inflamatorias en estas alteraciones anatomopatologicas. En modelos animales, los cambios en las caracterlsticas anatomopatologicas pulmonares solo son evidentes despues de la exposicion al humo del cigarrillo de duracion prolongada (varios meses), con lo que los modelos cronicos son prohibitivos como herramientas de detection eficaces. Mas recientemente, los modelos que exploran las respuestas inflamatorias de la exposicion al humo del cigarrillo de corta duracion (2 semanas o menos) en ratones se han utilizado como herramientas para la deteccion de la eficacia y los mecanismos de action de nuevas terapias contra la EPOC. Las funciones clave de la inflamacion en la iniciacion y la progresion de la EPOC, hacen que estos modelos de corta duracion sean relevantes para los ensayos iniciales de la eficacia de nuevas terapias.
Modelo de exposicion al humo aguda (4 dlas): Se expusieron ratones C57B1/6 hembras (N = 8 por grupo) al humo del cigarrillo utilizando una camara de exposicion de todo el cuerpo. Los ratones se expusieron diariamente durante 4 dlas consecutivos a 4 ciclos de humo de 6 cigarrillos secuenciales (Kentucky 3R4F sin filtro) con un intervalo libre de humo de 30 minutos entre los ciclos. Los inhibidores de la GSNOR se administraron diariamente a traves de la administration oral de 10 mg/kg/dla durante 7 dlas a comenzando 2 dlas antes de la exposicion al humo y continuando 1 dla despues de la exposicion. Los efectos de los inhibidores de la GSNOR se evaluaron mediante la cuantificacion del numero de celulas totales, leucocitos y leucocitos diferenciales en el FLBA a traves de microscopla optica y los niveles de quimiocinas del FLBA a traves de ELISA aproximadamente 24 h despues de la ultima exposicion al humo. El efecto de los inhibidores de la GSNOR se comparo con los controles tratados con vehlculo.
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El inhibidor de la PDE4, roflumilast, se utilizo como control positivo para el estudio. Un grupo de ratones no tratados (N = 8) se expuso al aire y se utilizo como control negativo para el estudio.
Modelo de exposicion al humo aguda subcronica (11 dias): Se expusieron ratones C57B1/6 hembras (N = 8 por grupo) al humo del cigarrillo generado con los cigarrillos Marlboro 100 sin filtros. Los tiempos de exposicion fueron 25 min el dla 1 del estudio, 35 min el dla 2 del estudio y 45 min los dias de estudio 3 a 11. Los inhibidores de la GSNOR se administraron una hora antes de la exposicion al humo de cada dla. Los inhibidores de la GSNOR se dosificaron por via oral a 1 a 10 mg/kg/dla durante 11 dias. Los efectos de los inhibidores GSNOR se evaluaron mediante la cuantificacion del numero de celulas totales, leucocitos y leucocitos diferenciales en el FLBA a traves de microscopla optica 24 h despues de la ultima exposicion. El efecto de los inhibidores de la GSNOR se comparo con los controles tratados con vehlculo y se expreso como porcentaje de inhibicion del aumento del numero de celulas del FLBA inducido por el humo del cigarrillo. El roflumilast se utilizo como control positivo para el estudio y se dosifico a 5 mg/kg/dla. Un grupo de ratones no tratados (N = 10) se expuso al aire y se trataron con el vehlculo como control negativo para el estudio.
Resultados:
El Compuesto 3 (Ejemplo 3) atenuo los cambios inducidos por el humo en el infiltrado celular del FLBA y en las quimiocinas inflamatorias del FLBA. El Compuesto 3 disminuyo significativamente (p <0,05) el total de celulas, leucocitos, macrofagos, neutrofilos y eosinofilos del FLBA en un 66 %, 80 %, 75 %, 84 % y 95 %, respectivamente, en comparacion con los controles tratados con vehlculo cuando se dosifico por via oral a 10 mg/kg/dla durante 7 dias en el modelo de humo agudo de 4 dias. Estos efectos del Compuesto 3 fueron comparables o superiores a los observados para el roflumilast. El Compuesto 3 tambien restauro las quimiocinas del FLBA hacia los niveles observados en ratones no tratados. En el modelo subcronico de 11 dias, el Compuesto 3 inhibio el aumento inducido por el humo en las celulas totales (p <0,05), macrofagos, neutrofilos (p <0,05), eosinofilos y linfocitos (p <0,05) del FLBA en un 25 %, 24 %, 41 %, 70 % y 49 %, respectivamente, cuando se dosifico por via oral a 10 mg/kg/dla durante 11 dias. Cuando se dosifico por via oral a 5 mg/kg/dla, el Compuesto 3 inhibio las celulas totales, macrofagos, neutrofilos (p <0,05) y linfocitos (p <0,05) del FLBA en un 22 %, 23 %, 29 % y 46 %, respectivamente.
El Compuesto 8 (Ejemplo 8) inhibio significativamente (p <0,05) el aumento inducido por el humo en las celulas totales, macrofagos, neutrofilos y linfocitos del FLBA en un 35 % a 48 %, 24 % a 43 %, 41 % a 70 % y 49 a 65 %, respectivamente, cuando se dosifico por via oral a 1 a 10 mg/kg/dla durante 11 dias en el modelo subcronico de 11 dias. No hubo respuesta de efecto a la dosis con 1, 5 o 10 mg/kg/dla. Los efectos del Compuesto 8 fueron comparables a los de roflumilast.
El Compuesto 13 (Ejemplo 13) inhibio significativamente (p <0,05) el aumento inducido por el humo en las celulas totales, macrofagos, neutrofilos y linfocitos del FLBA en un 56 %, 53 %, 67 % y 60 %, respectivamente, cuando se dosifico por via oral a 1 mg/kg/dla durante 11 dias en el modelo subcronico de 11 dias. Estos efectos del Compuesto 13 fueron comparables a los de roflumilast.
El Compuesto 27 (Ejemplo 27) inhibio significativamente (p <0,05) el aumento inducido por humo en las celulas totales, macrofagos, neutrofilos y linfocitos del FLBA en un 44 %, 41 %, 64 % y 46 %, respectivamente, cuando se dosifico por via oral a 1 mg/kg/dla durante 11 dias en el modelo subcronico de 11 dias. Estos efectos del Compuesto 27 fueron comparables a los de roflumilast.
Ejemplo 63: Un estudio exploratorio en raton de la toxicidad del acetaminofeno
La inhibicion de la S-nitrosoglutation reductasa (GSNOR) ha demostrado previamente en nuestras manos que mejora las manifestaciones negativas de la lesion gastrointestinal en modelos animales. Como una extension de estas observaciones, los efectos de los inhibidores del S-nitrosoglutation (GSNO) o de la GSNOR (GSNORi) sobre la toxicidad hepatica inducida por acetaminofeno (ACAP) pueden evaluarse en un modelo de raton de lesion hepatica. Se recogen muestras de sangre para los ensayos de la funcion hepatica y se recogen muestras de tejidos al final del estudio para el examen histopatologico.
Materiales y Metodos
GSNORi, GSNO, acetaminofeno (ACAP, Sigma) Vehlculos (jeringas de 1/2 cc para la dosificacion), isoflurano, jeringas de 18 1 cc, agujas w/26 g para la extraccion de sangre, 90 tubos separadores de suero para qulmica cllnica.
Diseno general del estudio: Los animales (5/grupo) se aclimatan durante al menos 3 dias antes de la dosificacion. El Dla de Estudio 1, se administra el tratamiento de acetaminofeno (300 mg/kg PO) una sola vez = 0 a animales en ayunas. Dos horas mas tarde, se administran por via intravenosa el GSNORi (10 mg/kg/dosis) o el GSNO (5 mg/kg/dosis) a los grupos de tratamiento. El GSNORi o el GSNO se administran a las 24 y 48 horas despues de la administracion inicial a los grupos de tratamiento. Se observan los ratones para determinar signos de toxicidad cllnica y la sangre se recoge 6, 24 y 72 horas despues de la administracion del ACAP para los ensayos de funcion hepatica: fosfatasa alcalina (ALK); alanina aminotransferasa (ALT); aspartato aminotransferasa (AST); gamma
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glutamiltransferasa (GGT) y bilirrubina total (TBILI). Los hlgados se recogieron a las 72 horas para el examen histopatologico.
Esquema del estudio
Grupo
Tratamiento Dosis Concentracion del farmaco N
1
ACAP PO 300 mg/kg 10 ml/kg 5
2
Solucion salina PO 0 mg/kg 10 ml/kg 5
3
GSNORi IV 10 mg/kg 1 mg/ml 5
4
GSNO IV 5 mg/kg 1 mg/ml 5
5
GSNORi IV + ACAP 10 m/k/300 m/k 1 mg/ml
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6
GSNO IV + ACAP 5 m/k/300 m/k 1 mg/ml 5
Calendario del estudio:
Dla -6 Se reciben los ratones y se colocan en jaulas normales Dla -1 Los animales ayunan durante la noche
Dla 0 Se pesan, ACAP PO tiempo = 0, tiempo = 2 GSNO o GSNORi IV se sangran todos los grupos 6 horas despues del ACAP
Dla 1 Se pesan, se sangran todos los grupos para las PFH, GSNO o GSNORi IV de las 24 h
Dla 2 Se pesan, GSNO o GSNORi IV
Dla3 Se sangran para las PFH de las 72 h, se recogen los hlgados para el peso y la histologla
Preparacion del vehiculo, del GSNO y del GSNORi
El artlculo de control de vehiculo es suero salino tamponado con tampon fosfato (PBS) (que no contenga calcio, potasio o magnesio) ajustado a pH 7,4. Los componentes del vehiculo se pesan en un recipiente sobre una balanza tarada y llevados al volumen con agua purificada (p/v). La solucion madre 10* se mezcla utilizando un agitador magnetico, segun sea necesario. Despues, la solucion madre se diluye 10 veces con agua desionizada en una relacion de 1:9 (v/v). El GSNO se calienta a temperatura ambiente antes de la preparacion de las soluciones. Antes de su uso, la solucion de PBS se burbujea con nitrogeno. Las soluciones de GSNO 1 mg/ml se mantienen en frio (es decir, se mantienen un bano de hielo) y protegidos de la luz y se utilizan dentro de las 4 horas siguientes a la preparacion. Preparacion del GSNORi, la concentracion de 1 mg/ml se reconstituye en tampon fosfato salino (PBS), pH 7,4. El GSNORi se administra a los ratones (10 ml/kg) en una sola dosis (IV) diaria. La dosificacion se realiza 2 horas despues de la administracion del ACAP y despues 26 y 50 horas mas tarde. Los efectos del GSNO o del GSNORi se comparan con el ACAP y vehiculo de solucion salina dosificados de la misma manera.
Calculos: Pesos corporales medios, pesos medios del higado y criterios de valoracion de patologia clinica (± DS) con la prueba T y ANOVA (alfa = 0,05) en comparacion con el grupo de control de vehiculo. Los datos de patologia clinica se preparan como valores medios a menos que los datos no se distribuyen normalmente, en cuyo caso, los valores medios pueden presentarse con el intervalo de valores maximo y mlnimo.
Ejemplo 64: Un estudio exploratorio para evaluar la actividad del GSNORi frente a la fibrosis causada por la EHNA en ratones STAM
La inhibicion de la S-nitrosoglutation reductasa (GSNOR) ha demostrado previamente en nuestras manos que mejora las manifestaciones negativas de la lesion gastrointestinal y las lesiones por ACAP en modelos de raton. Como una extension de estas observaciones, los efectos de la capacidad de los inhibidores de la GSNOR (GSNORi) para revertir la actividad fibrotica en la esteatohepatitis no alcoholica (EHNA) inducida por enfermedad hepatica se evalua en ratones STAM (molecula adaptadora de transduccion de senal). En estos ratones se ven cambios secuenciales desde la esteatosis hepatica a la fibrosis a las dos semanas y existen similitudes con la histopatologla de la EHNA humana.
Materiales y Metodos
GSNORi, Telmisartan, Vehiculos (jeringas de 1/2 cc para la dosificacion), isoflurano, jeringas de 18 1 cc, agujas w/26 g para extraccion de sangre, 90 tubos separadores de suero para quimica clinica.
Diseno general del estudio: Los animales (6/grupo) se aclimatan antes de comenzar el estudio. A las 4 semanas de edad los animales se ponen a dieta, el grupo 1 (ratones normales) recibe una dieta normal, mientras que los grupos de 2-4 (ratones STAM) se ponen en una dieta rica en grasas durante la duracion del estudio. En la Semana de Estudio 7 a los ratones comienzan la dosificacion diaria oral con el GSNORi y se sacrifican en la Semana de Estudio 9. Los ratones se observan para determinar signos de toxicidad clinica y se recoge sangre/tejido para los analisis hepaticos: trigliceridos plasmaticos (TG); Alanina aminotransferasa (ALT); Aspartato aminotransferasa (AST); Expresion Genica: Timp-1, a-SMA, colageno 3, TNF-a y MCP-1, asi como el examen histopatologico
mediante tincion HE para determinar la puntuacion de la actividad (EHNA) y tincion Sirius-roja (area fibrotica). Esquema del Estudio
Grupo Tratamiento
Dieta Dosis Concentration del farmaco N
1
normal DN 0 mg/kg 0ml/kg 6
2
STAM + vehiculo DRG 10 mg/kg 1 mg/ml 6
3
STAM + GSNORi IV DRG 10 mg/kg 1 mg/ml 6
4
STAM + Telmisartan DRG 10 mg/kg 1 mg/ml 6
DN:
dieta normal, DRG: dieta rica en < grasas
5
Calculos: Pesos corporales medios, pesos medios del Wgado y criterios de valoracion de patologia clmica (± DS) con la prueba T y ANOVA (alfa = 0,05) en comparacion con el grupo de control de vehiculo. Los datos de patologia clinica se preparan como valores medios a menos que los datos no se distribuyen normalmente, en cuyo caso, los valores medios pueden presentarse con el intervalo de valores maximo y minimo.
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Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. El compuesto de la Formula I:
    5
    imagen1
    en donde
    m se selecciona entre el grupo que consiste en 0, 1,2 o 3;
    10 Ri se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en cloro, fluor, bromo, ciano y metoxi;
    R2b y R2c se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C3, alquilo C1-C3 fluorado, ciano, alcoxi C1-C3 y N(CH3)2;
    X se selecciona entre el grupo que consiste en
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    imagen2
    n se selecciona entre el grupo que consiste en 0, 1 y 2;
    R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halogeno, alquilo C1-C3, alquilo C1-C3 20 fluorado, ciano, alcoxi C1-C3 y NR4R4' donde R4 y R4' se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C3, o R4 cuando se toma junto con R4 forma un anillo con 3 a 6 miembros; y A se selecciona entre el grupo que consiste en
    o
    ;A0'h
    ;VN' T N hn-n*
    ,0,
    - N
    V"f Y
    HN-S N
    25
    i'i y*° y*°
    N-NH ’ S-NH
    o 'i-i r
    N-NH ’
    Vr°
    O-NH
    > N
    vY y
    HN-0
    O
    o una sal, un estereoisomero o un N-oxido farmaceuticamente aceptables del mismo.
  2. 2. El compuesto o la sal de la reivindicacion 1 en donde 30 R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en cloro, fluor y bromo; y X se selecciona del grupo que consiste en
    imagen3
    35 3. El compuesto o la sal de la reivindicacion 1 en donde m se selecciona entre el grupo que consiste en 0 y 1;
    R2b y R2c se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, cloro, fluor, metilo, trifluorometilo, ciano, metoxi y N(CH3)2; n se selecciona entre el grupo que consiste en 0 y 1; y R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en fluor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metoxi y
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    N(CH3)2.
  3. 4. El compuesto o la sal de la reivindicacion 3 en donde X es
    (R3)n
    imagen4
  4. 5. El compuesto o la sal de la reivindicacion 4 en donde A es COOH.
  5. 6. El compuesto de la reivindicacion 1 seleccionado entre el grupo que consiste en
    acido 4-(6-hidroxi-3-metilquinolin-2-il)benzoico; 2-(4-(1H-tetrazol-5-il)fenil)-3-metilquinolin-6-ol; acido 4-(6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico;
    2-(4-(1H-tetrazol-5-il)fenil)quinolin-6-ol;
    acido 1-(6-hidroxiquinolin-2-il)piperidin-4-carboxllico;
    acido (1r,4r)-4-(6-hidroxiquinolin-2-il)ciclohexanocarboxllico;
    acido (1s,4s)-4-(6-hidroxiquinolin-2-il)ciclohexanocarboxllico;
    acido 3-cloro-4-(6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico;
    acido 2-cloro-4-(6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico;
    acido 2-fluoro-4-(6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico;
    2- (4-(2H-tetrazol-5-il)fenil)-4-cloroquinolin-6-ol;
    3- (4-(6-hidroxiquinolin-2-il)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-(2H)-ona; acido 3-fluoro-4-(6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico;
    acido 4-(6-hidroxiquinolin-2-il)-3-metoxibenzoico;
    acido 5-(6-hidroxiquinolin-2-il)tiofeno-2-carboxllico;
    acido 4-(6-hidroxiquinolin-2-il)ciclohex-3-encarboxllico;
    acido 4-(3-fluoro-6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico;
    acido 4-(4-cloro-3-fluoro-6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico;
    acido 4-(3-cloro-6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico;
    3-(2-fluoro-4-(6-hidroxiquinolin-2-il)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-(4H)-ona;
    3-(3-fluoro-4-(6-hidroxiquinolin-2-il)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-(4H)-ona;
    acido 4-(4-cloro-6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico;
    2- (2-cloro-4-(2H-tetrazol-5-il)fenil)quinolin-6-ol; 5-(4-(6-hidroxiquinolin-2-il)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-(3H)-ona; acido 3-(dimetilamino)-4-(6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico; acido 4-(4-fluoro-6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico;
    acido 4-(6-hidroxiquinolin-2-il)-3-metilbenzoico; acido 4-(3-cloro-6-hidroxiquinolin-2-il)-3-fluorobenzoico;
    3- (4-(6-hidroxiquinolin-2-il)fenil)-1,2,4-tiadiazol-5-(2H)-ona; acido 4-(6-hidroxiquinolin-2-il)-3-(trifluorometil)benzoico; acido 4-(6-hidroxi-3-(trifluorometil)quinolin-2-il)benzoico;
    1- oxido de 2-(4-carboxifenil)-6-hidroxiquinolina; 5-(4-(6-hidroxiquinolin-2-il)fenil)-1,3,4-tiadiazol-2-(3H)-ona; 5-(4-(6-hidroxiquinolin-2-il)fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-(2H)-ona;
    acido (1r,4r)-4-(3-cloro-6-hidroxiquinolin-2-il)ciclohexanocarboxilico; acido (1s,4s)-4-(3-cloro-6-hidroxiquinolin-2-il)ciclohexanocarboxllico; acido 3-cloro-4-(4-fluoro-6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico;
    2- (5-(2H-tetrazol-5-il)tiofen-2-il)quinolin-6-ol;
    5-(4-(6-hidroxiquinolin-2-il)fenil)-1,2,4-tiadiazol-3-(2H)-ona; acido 3-fluoro-4-(4-fluoro-6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico;
    acido 1 -(6-hidroxi-3-(trifluorometil)quinolin-2-il)piperidi n-4-carboxllico; acido 4-(5-cloro-6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico;
    acido (1r,4r)-4-(6-hidroxi-3-(trifluorometil)quinolin-2-il)ciclohexanocarboxilico;
    acido (1s,4s)-4-(6-hidroxi-3-(trifluorometil)quinolin-2-il)ciclohexanocarboxllico;
    acido 4-(5-bromo-6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico;
    acido 3-bromo-4-(6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico;
    acido 4-(4-(dimetilamino)-6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico;
    acido 4-(4-fluoro-6-hidroxiquinolin-2-il)-3-metoxibenzoico;
    acido 3-ciano-4-(6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico;
    1-oxido de 2-(4-carboxi-2-clorofenil)-6-hidroxiquinolina; acido 4-(3-ciano-6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico; acido 4-(5-fluoro-6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    acido 4-(8-fluoro-6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico; y acido 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-hidroxiquinolin-2-il)benzoico.
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  6. 7. El compuesto o la sal de la reivindicacion 6 en donde el compuesto es acido 3-cloro-4-(6-hidroxiquinolin-2- il)benzoico.
  7. 8. El compuesto o la sal de la reivindicacion 6 en donde el compuesto es acido 3-fluoro-4-(6-hidroxiquinolin-2- il)benzoico.
  8. 9. El compuesto o la sal de la reivindicacion 6 en donde el compuesto es acido 4-(6-hidroxiquinolin-2-il)-3- metilbenzoico.
  9. 10. El uso de un compuesto de Formula I como se define en la reivindicacion 1 o en la reivindicacion 6 como inhibidor in vitro de la GSNOR.
  10. 11. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto o una sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 con un vehlculo o un excipiente farmaceuticamente aceptables.
  11. 12. Un compuesto o una sal como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una composicion farmaceutica como se define en la reivindicacion 11 para su uso en un metodo de tratamiento de una enfermedad o afeccion.
  12. 13. Un compuesto o una sal como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una composicion farmaceutica como se define en la reivindicacion 11 para su uso en un metodo de tratamiento de asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), enfermedad inflamatoria intestinal o fibrosis qulstica.
  13. 14. El uso de un compuesto o de una sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de asma, EPOC, enfermedad inflamatoria intestinal o fibrosis qulstica.
  14. 15. Un metodo de preparacion de un compuesto de Formula I o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
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