JP5855113B2 - Ｓ−ニトロソグルタチオン還元酵素阻害薬としての新規置換キノリン化合物 - Google Patents

Ｓ−ニトロソグルタチオン還元酵素阻害薬としての新規置換キノリン化合物 Download PDF

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Description

本発明は、新規キノリン化合物、そのような化合物を含む医薬品組成物、ならびにそれを製造および使用する方法を対象とする。これらの化合物は、Ｓ−ニトロソグルタチオン還元酵素（ＧＳＮＯＲ）の阻害薬として有用である。
酸化窒素という化合物は、化学式ＮＯを有する気体である。ＮＯは、生体系において知られている数少ない気体のシグナル伝達分子の１つであり、様々な生体事象を制御するのに重要な役割を担っている。例えば、内皮は、ＮＯを使用して、細動脈壁の周囲にある平滑筋へシグナルを伝達して弛緩させ、血管拡張および低酸素組織への血流増加をもたらす。ＮＯは、平滑筋増殖、血小板機能、神経伝達を調節することにも関与し、宿主防御の役割を担っている。ＮＯは極めて反応性であり、数秒の寿命を有するが、膜を通して自由に拡散することも、多くの分子標的と結合することもできる。これらの特性により、ＮＯは、隣接細胞間と細胞内部の生体事象を制御することができる、理想的なシグナル伝達分子となっている。
ＮＯは、フリーラジカルの気体であり、そのため反応性で不安定であるので、ＮＯはインビボで短命であり、生理学的条件下では３〜５秒の半減期を有する。酸素の存在下では、ＮＯは、チオールと結合して、Ｓ−ニトロソチオール（ＳＮＯ）と呼ばれる安定なＮＯ付加物の生物学的に重要な群を産生することができる。ＮＯのこの安定したプールは、生理活性ＮＯの供給源として作用することが提唱され、細胞のホメオスタシスにおいてＮＯの中心的立場があるとすれば、そのために、健康および疾患において極めて重要であるようである（Ｓｔａｍｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ８９：７６７４−７６７７ （１９９２））。タンパク質−ＳＮＯは、心臓血管、呼吸、代謝、胃腸、免疫、および中枢神経系の機能において広汎な役割を担っている（Ｆｏｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ９ （４）： １６０−１６８， （２００３））。生体系において最も研究されているＳＮＯの１つは、Ｓ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）であり（Ｇａｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９０： １０９５７−１０９６１ （１９９３））、効率的なトランスニトロソ化剤であって、細胞内の他のＳ−ニトロソ化タンパク質と平衡状態を維持しているらしい（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．， ４１０：４９０−４９４ （２００１））ので、ＮＯシグナル伝達において新興の主要な調節因子である。この枢要な位置がＮＯ−ＳＮＯ連続性にあるとすれば、ＧＳＮＯは、ＮＯ調節が薬理学的に正当化されるときに考慮すべき療法上有望な目標を提供する。
ＮＯホメオスタシスと細胞ＳＮＯレベルの主要な調節因子としてのＧＳＮＯのこの理解の観点から、一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）酵素によるＮＯラジカルの産生より下流で生じる、ＧＳＮＯおよびＳＮＯタンパク質の内因性の産生を検証することに諸研究は集中してきた。より最近になって、利用可能なＧＳＮＯの濃度、および結果的に利用可能なＮＯとＳＮＯを制御するのに重要な役割を有する、ＧＳＮＯの酵素的異化についての理解が増してきた。
このＧＳＮＯ異化反応の理解にとって重要なことに、研究者は、最近、高度に保存されたＳ−ニトロソグルタチオン還元酵素（ＧＳＮＯＲ）を同定した（Ｊｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．， ３３１：６５９−６６８ （１９９８）；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ４１０：４９０−４９４ （２００１））。ＧＳＮＯＲは、グルタチオン依存性ホルムアルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＧＳＨ−ＦＤＨ）、アルコールデヒドロゲナーゼ３（ＡＤＨ−３）（Ｕｏｔｉｌａ ａｎｄ Ｋｏｉｖｕｓａｌｏ， Ｃｏｅｎｚｙｍｅｓ ａｎｄ Ｃｏｆａｃｔｏｒｓ． ， Ｄ． Ｄｏｌｐｈｉｎ， ｅｄ． ｐｐ． ５１７−５５１ （Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， （１９８９））、およびアルコールデヒドロゲナーゼ５（ＡＤＨ−５）としても知られている。重要なことには、ＧＳＮＯＲは、他の基質よりもＧＳＮＯに対して強い活性を示し（Ｊｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， （１９９８）；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．， （２００１））、細菌、植物および動物において、重要なタンパク質およびペプチド脱ニトロソ化活性を媒介するようである。ＧＳＮＯＲは、真核生物において主要なＧＳＮＯ代謝酵素であるらしい（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．， ２００１）。したがって、ＧＳＮＯＲ活性が低いかまたは存在しない生体隔室（例えば、気道被覆液）では、ＧＳＮＯが蓄積し得る（Ｇａｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， １９９３）。
ＧＳＮＯＲが欠乏している酵母では、この酵素の基質ではないＳ−ニトロシル化タンパク質が蓄積するが、このことは、ＧＳＮＯがＳＮＯ−タンパク質と平衡して存在することを強く示唆する（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．， ２００１）。ＧＳＮＯ、および、したがってＳＮＯ−タンパク質の周囲レベルに対する正確な酵素的制御があることは、生理学的要求を超過してＮＯが産生されるニトロソ化ストレスに抗する保護が含まれる、一群の生理学的および病理学的機能にわたって、ＧＳＮＯ／ＧＳＮＯＲが役割を担い得る可能性を提起する。実際、ＧＳＮＯは、呼吸の促進（Ｌｉｐｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ４１３：１７１−１７４ （２００１））から、嚢胞性線維症の膜貫通調節因子の調節（Ｚａｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ， ２８４：６５−７０ （２００１））、血管緊張、血栓症、および血小板機能の調節（ｄｅ Ｂｅｌｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｒｅｓ． １９９４ Ｍａｙ；２８（５）：６９１−４． （１９９４）；Ｚ． Ｋａｐｏｓｚｔａ， Ａ ｅｔ ａｌ．， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ；１０６（２４）： ３０５７−３０６２， ２００２）、ならびに宿主防御（ｄｅ Ｊｅｓｕｓ−Ｂｅｒｒｉｏｓ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒ． Ｂｉｏｌ．， １３：１９６３−１９６８ （２００３））に及ぶ生理学的プロセスへの関与が特に示唆されている。他の研究は、ＧＳＮＯＲが酵母細胞をニトロソ化ストレスに対してインビトロ（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．， ２００１）とインビボ（ｄｅ Ｊｅｓｕｓ−Ｂｅｒｒｉｏｓ ｅｔ ａｌ．， ２００３）の両方で保護することを見出した。
まとめると、これまでのデータは、ＧＳＮＯが、ＧＳＮＯを異化して、結果的に生体系において利用可能なＳＮＯおよびＮＯを減少させる、酵素：Ｓ−ニトロソグルタチオン還元酵素（ＧＳＮＯＲ）の主要な生理学的リガンドであることを示唆している（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．， （２００１））， （Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ， １１６（４）， ６１７−６２８ （２００４））、および（Ｑｕｅ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ３０８， （５７２８）： １６１８−１６２１ （２００５））。この酵素は、局所および全身の生理活性ＮＯを調節することに中心的な役割を担っている。ＮＯの生物学的利用能の混乱は、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、血栓症、喘息、胃腸障害、炎症および癌を含む数多くの疾患状態の病因に関連付けられてきたので、ＧＳＮＯＲ活性を調節する薬剤は、ＮＯの不均衡に関連した疾患を治療するための治療剤候補である。
一酸化窒素（ＮＯ）、Ｓ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）およびＳ−ニトロソグルタチオン還元酵素（ＧＳＮＯＲ）は、正常な肺の生理を調節し、肺の病態生理の一因となる。正常な条件下では、ＮＯおよびＧＳＮＯは、その抗炎症および気管支拡張作用によって正常な肺生理および機能を維持する。喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの肺疾患において、これらのメディエーターのレベル低下は、ＧＳＮＯＲ酵素活性の上向き調節によって生じ得る。ＮＯおよびＧＳＮＯのこれらのレベル低下、ならびにそれによる抗炎症能力の低下は、肺疾患の一因となり、潜在的にＧＳＮＯＲ阻害によって覆すことができる中心的な事象である。
Ｓ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）は、心臓（Ｌｉｍａ ｅｔ ａｌ．， ２０１０）、血管（Ｌｉｍａ ｅｔ ａｌ．， ２０１０）、皮膚（Ｇｅｏｒｇｉｉ ｅｔ ａｌ．， ２０１０）、眼または眼構造（Ｈａｑ ｅｔ ａｌ．， ２００７）および肝臓（Ｐｒｉｎｃｅ ｅｔ ａｌ．， ２０１０）などの哺乳動物器官の修復および／または再生を促進することが示された。Ｓ−ニトロソグルタチオン還元酵素（ＧＳＮＯＲ）は、ＧＳＮＯの主要な分解酵素である。ＧＳＮＯＲの阻害は、内因性のＧＳＮＯを増やすと考えられる。
クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、ＮＯ、ＧＳＮＯおよびＧＳＮＯＲが影響を及ぼし得る胃腸（ＧＩ）管の慢性炎症性障害である。正常な条件下では、ＮＯおよびＧＳＮＯは、消炎作用および腸の上皮細胞障壁の維持によって正常な腸の生理を維持するよう機能する。ＩＢＤにおいて、ＧＳＮＯおよびＮＯのレベル低下は明白であり、恐らくＧＳＮＯＲ活性の上向き調節によって生じる。これらのメディエーターのレベル低下は、上皮の密着結合の維持に関与するタンパク質の調節異常による上皮性関門の破壊によって、ＩＢＤの病態生理の一因となる。管腔からの微生物の続いて起る侵入を伴うこの上皮性関門機能不全、ならびにＮＯおよびＧＳＮＯの低下した状態での全体的な抗炎症の能力低下は、ＧＳＮＯＲを標的にすることより潜在的に影響を受け得るＩＢＤの進行において中心的な事象である。
細胞死は、薬物、ウイルスおよびアルコールからの肝毒性の臨床症状をもたらす決定的な事象である。グルタチオン（ＧＳＨ）は、細胞中の最も豊富なレドックス分子であり、したがって細胞のレドックス状態の最も重要な決定因子である。タンパク質中のチオールは、タンパク質活性に影響を与えることができる活性酸素および反応性窒素種への曝露の間、広範囲の可逆的なレドックス変性を受ける。肝臓ＧＳＨの維持は、ＧＳＨ合成、ＧＳＨおよびＧＳＳＧ流出の速度、活性酸素種および反応性窒素種とのＧＳＨの反応、ならびにＧＳＨペルオキシダーゼによる利用の間の平衡によって達成される動態過程である。ＧＳＮＯおよびＧＳＮＯＲは共に、ＧＳＨによるタンパク質のレドックス状態の調節に役割を果たす。
アセトアミノフェンの過量投与は、米国、英国およびほとんどの欧州における急性肝不全（ＡＬＦ）の主要原因である。米国毒物管理センター（Ｕ．Ｓ． Ｐｏｉｓｏｎ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｃｅｎｔｅｒｓ）への１００，０００を超える通報、５６，０００の緊急処置室訪問、２６００の入院、５００近くの死亡は、毎年、この国におけるアセトアミノフェンに起因する。およそ６０％は肝移植を必要とせず回復し、９％は移植され、患者の３０％は病気に屈する。アセトアミノフェン関連の死亡率は、他のすべてを合わせた薬物特異体質反応による死亡数の少なくとも３倍を超す（Ｌｅｅ， Ｈｅｐａｔｏｌ Ｒｅｓ ２００８；３８ （Ｓｕｐｐｌ． １）：Ｓ３−Ｓ８）。
肝移植は、劇症肝炎および末期の慢性肝炎、ならびに特定の代謝性肝疾患を患う患者の主要な治療になった。したがって、移植の需要は、今やドナー臓器の利用可能性を大きく上回っている。１８０００人を超える患者が、全米臓器配分ネットワーク（ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｎｅｔｗｏｒｋ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎ Ｓｈａｒｉｎｇ）（ＵＮＯＳ）に現在登録され、さらなる９０００人の患者が毎年、肝移植順番待ちリストに加えられ、なお５０００未満の死体ドナーが移植のために利用可能であると見積られている。
現在、当業界では、ＮＯ合成の増加および／またはＮＯ生理活性の増加に関連する医学的状態に対する診断、予防、寛解および治療に対する大きなニーズがある。さらに、他のＮＯ関連障害を予防する、寛解する、または覆すための新規の化合物、組成物、および方法に対する相当のニーズがある。本発明はこれらのニーズを満たす。
本発明は新規キノリン化合物を提供する。これらの化合物は、Ｓ−ニトロソグルタチオン還元酵素（「ＧＳＮＯＲ」）阻害薬として有用である。本発明は、記載された化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、代謝物、およびＮ−オキシドを包含する。
本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬品組成物もまた包含する。
本発明の組成物は、任意の適切な薬学的に許容される剤形に調製することができる。
本発明は、その必要のある対象におけるＧＳＮＯＲを阻害する方法を提供する。そのような方法は、少なくとも１種のＧＳＮＯＲ阻害薬、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、代謝物もしくはＮ−オキシドを含む医薬品組成物の治療有効量を少なくとも１種の薬学的に許容される担体と組み合わせて投与することを含む。ＧＳＮＯＲ阻害薬は、本発明による新規の化合物であってもよく、または、これまでＧＳＮＯＲの阻害薬であるとは知られていなかった既知化合物であってもよい。
本発明はまた、その必要のある対象におけるＮＯドナー療法によって寛解される障害を治療する方法を提供する。そのような方法は、少なくとも１種のＧＳＮＯＲ阻害薬、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、代謝物もしくはＮ−オキシドを含む医薬品組成物の治療有効量を少なくとも１種の薬学的に許容される担体と組み合わせて投与することを含む。ＧＳＮＯＲ阻害薬は、本発明による新規化合物であっても、ＧＳＮＯＲの阻害薬であることがこれまで知られていなかった既知化合物であってもよい。
本発明はまた、それを必要とする対象における細胞増殖性障害を治療する方法を提供する。そのような方法は、少なくとも１種のＧＳＮＯＲ阻害薬、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、代謝物もしくはＮ−オキシドを含む医薬品組成物の治療有効量を少なくとも１種の薬学的に許容される担体と組み合わせて投与することを含む。ＧＳＮＯＲ阻害薬は、本発明による新規化合物であっても、ＧＳＮＯＲの阻害薬であることがこれまで知られていなかった既知の化合物であってもよい。
本発明の方法は、１種または複数の第２の活性薬剤を含む投与を包含する。そのような投与は、順次であっても、または組み合わせ組成物中であってもよい。
本発明の実施または検証には、本明細書での記載に類似または同等の方法および材料を使用することができるが、適切な方法および材料を以下に記載する。本明細書に言及するすべての公的に利用可能な刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。抵触する場合は、定義を含む本明細書が基準となる。
以上の要約と以下の詳細な記載はともに例示、かつ説明であり、特許請求される組成物および方法のさらなる詳細を提供することを意図している。当業者には、以下の詳細な記載から、その他の目的、利点、および新規の特徴が容易に明らかになろう。
Ａ．本発明の概観
最近まで、Ｓ−ニトロソグルタチオン還元酵素（ＧＳＮＯＲ）は、ホルムアルデヒドグルタチオン付加物、Ｓ−ヒドロキシメチルグルタチオンを酸化することが知られていた。これまでＧＳＮＯＲは、様々な細菌、酵母、植物および動物において特定され、十分に保存されている。大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、パン酵母（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、およびマウスマクロファージからのこのタンパク質は、６０％を超えるアミノ酸配列同一性を共有する。ＧＳＮＯＲの活性（すなわち、ＮＡＤＨが必須補因子として存在するときのＳ−ニトロソグルタチオンの分解）は、大腸菌において、マウスマクロファージにおいて、マウス内皮細胞において、マウス平滑筋細胞において、酵母において、ならびにヒトヒーラ細胞、上皮細胞、および単球細胞において検出されてきた。ヒトＧＳＮＯＲのヌクレオチドおよびアミノ酸配列の情報は、米国立生物工学情報センター（ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）（ＮＣＢＩ）データベースより、登録番号Ｍ２９８７２，ＮＭ＿０００６７１で入手することができる。マウスＧＳＮＯＲのヌクレオチドおよびアミノ酸配列の情報は、ＮＣＢＩデータベースより、登録番号ＮＭ＿００７４１０で入手することができる。ヌクレオチド配列中で、開始部位と停止部位に下線が施されている。ＣＤＳはコード配列を指定する。ＳＮＰは一塩基多型を示す。他の関連したＧＳＮＯＲのヌクレオチドおよびアミノ酸の配列は、他の種のそれを含めて、米国特許出願公開第２００５／００１４６９７号に見出すことができる。
本発明によれば、ＧＳＮＯＲは、インビボおよびインビトロで、Ｓ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）およびタンパク質Ｓ−ニトロソチオール（ＳＮＯ）を代謝して、少量のＮＯドナー化合物の細胞内レベルを制御してタンパク質のニトロシル化が中毒レベルに達することを防ぐことによって、ＮＯ生理活性を調節するように機能することが示された。
このことに基づけば、この酵素の阻害により、ＮＯドナー療法が適用される疾患において生理活性が増強され、病理学的に増殖している細胞の増殖が阻害され、そのことが有益である疾患においてＮＯ生理活性が高められることになる。
本発明は、ＧＳＮＯＲの強力な阻害薬である医薬品を提供する。特に提供されるのは、以下に描かれる構造（式Ｉ）を有する、置換キノリン類似体、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、代謝物もしくはＮ−オキシドである。
Figure 0005855113
 式Ｉ
［式中、
ｍは、０、１、２または３からなる群から選択され；
Ｒ１は、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノおよびメトキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択され；
Ｘは、
Figure 0005855113
 からなる群から選択され；
ｎは、０、１および２からなる群から選択され；
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＮＲ４Ｒ４’からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ４およびＲ４’は、Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立して選択され、または、Ｒ４は、Ｒ４’と一緒になって三から六員を有する環を形成し；
Ａは、
Figure 0005855113
 からなる群から選択される。］
本文脈において使用される場合、用語「類似体」はキノリン環を保持する式Ｉの化合物と同様の化学構造および機能を有する化合物を指す。
本発明のいくつかのキノリン類似体はまた、配置、幾何および配座異性体を含む、様々な異性体の形態で存在することができ、それに加えて様々な互変異性体、特に水素原子の結合点が異なるもので存在し得る。本明細書において使用される場合、用語「異性体」は、化合物の互変異性体を含む化合物の異性体の形態をすべて包含するように意図される。
不斉中心を有する例示の化合物は、異なる鏡像異性体およびジアステレオマー形態で存在することができる。化合物は、光学異性体またはジアステレオマーの形態で存在することができる。したがって、本発明は、化合物を、ラセミ混合物を含む、その光学異性体、ジアステレオマーおよびその混合物の形態で包含する。
描かれた構造とその構造に与えた名称の間に不一致がある場合、描かれた構造が基準となることに留意されるべきである。さらに、構造または構造の一部の立体化学が例えば、ボールド、くさび、または点線で示されない場合、構造または構造の一部は記載された化合物の立体異性体をすべて包含すると解釈されるべきである。
Ｂ．Ｓ−ニトロソグルタチオン還元酵素阻害薬
１．本発明の化合物
本発明はその一態様において、式Ｉにおいて示される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、代謝物、またはＮ−オキシドを提供する。
Figure 0005855113
 式Ｉ
［式中、
ｍは、０、１、２または３からなる群から選択され；
Ｒ１は、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノおよびメトキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択され；
Ｘは、
Figure 0005855113
 からなる群から選択され；
ｎは、０、１および２からなる群から選択され；
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＮＲ４Ｒ４’からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ４およびＲ４’は、Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立して選択され、または、Ｒ４は、Ｒ４’と一緒になって三から六員を有する環を形成し；
Ａは、
Figure 0005855113
 からなる群から選択される。］
本発明のさらなる態様において、Ｒ１は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群から独立して選択され；Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＮＲ４Ｒ４’からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ４およびＲ４’は、Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立して選択され、または、Ｒ４は、Ｒ４’と一緒になって、三から六員の環を形成し；
Ｘは、
Figure 0005855113
 からなる群から選択される。
本発明のさらなる態様において、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＮＲ４Ｒ４’から独立して選択され、ここで、Ｒ４およびＲ４’はメチルであり、または、代替として、前記Ｎと一緒に、アジリジン−１−イルまたはモルホリノ環を形成する。
本発明のさらなる態様において、ｍは０および１からなる群から選択され；Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、水素、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ、およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択され；ｎは、０および１からなる群から選択され；Ｒ３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される。
本発明のさらなる態様において、Ｘは
Figure 0005855113
 である。
本発明のさらなる態様において、ＡはＣＯＯＨである。
本発明のさらなる態様において、式Ｉの適切な化合物は以下を含むがこれらに限定されない。
４−（６−ヒドロキシ−３−メチルキノリン−２−イル）安息香酸；
２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチルキノリン−６−オール；
４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）キノリン−６−オール；
１−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（１ｒ，４ｒ）−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１ｓ，４ｓ）−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
３−クロロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
２−クロロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
２−フルオロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−クロロキノリン−６−オール；
３−（４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン；
３−フルオロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）−３−メトキシ安息香酸；
５−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸；
４−（３−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
４−（４−クロロ−３−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
４−（３−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
３−（２−フルオロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−（３−フルオロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
４−（４−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
２−（２−クロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）キノリン−６−オール；
５−（４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−（ジメチルアミノ）−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
４−（４−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）−３−メチル安息香酸；
４−（３−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）−３−フルオロ安息香酸；
３−（４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５（２Ｈ）−オン；
４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸；
４−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）安息香酸；
２−（４−カルボキシフェニル）−６−ヒドロキシキノリン１−オキシド；
５−（４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−オン；
（１ｒ，４ｒ）−４−（３−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１ｓ，４ｓ）−４−（３−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
３−クロロ−４−（４−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
２−（５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオフェン−２−イル）キノリン−６−オール；
５−（４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−オン；
３−フルオロ−４−（４−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
１−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
４−（５−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
（１ｒ，４ｒ）−４−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１ｓ，４ｓ）−４−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
４−（５−ブロモ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
３−ブロモ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
４−（４−（ジメチルアミノ）−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
４−（４−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）−３−メトキシ安息香酸；
３−シアノ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
２−（４−カルボキシ−２−クロロフェニル）−６−ヒドロキシキノリン１−オキシド；
４−（４−アミノ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
４−（３−シアノ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
４−（５−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
４−（８−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
３−ヒドロキシ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；および
３−フルオロ−４−（５−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸。
ある置換基への結合が環中の２個の原子を連結する結合に交差するように示される場合、そのような置換基は、環中のどの原子とも結合してよい。置換基が、所与の式の化合物の残部へそのような置換基が結合する原子を示さずに列挙される場合、そのような置換基は、そのような置換基中のどの原子を介して結合してもよい。置換基および／または可変基（ｖａｒｉａｂｌｅｓ）の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらしさえすれば、許容される。
本明細書に記載の化合物は、不斉中心を有してもよい。不斉置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学活性またはラセミの形態で単離することができる。当業界では、ラセミ形の分割によるかまたは光学活性出発物質からの合成によるなどの、光学活性形を製造する方法がよく知られている。本明細書に記載の化合物には、オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多くの幾何異性体も存在し得て、本発明では、そのようなすべての安定な異性体が企図される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または分離した異性形として単離することができる。特定の立体化学または異性形が具体的に示されなければ、ある構造のすべてのキラル、ジアステレオマー、ラセミおよび幾何異性形が意図される。示されるまたは記載される化合物のすべての互変異性体も、本発明の一部であるとみなされる。
他に示さなければ、そのような非対称性より生じる異性体（例えば、すべての鏡像体およびジアステレオマー）が本発明の範囲内に含まれると理解されたい。そのような異性体は、古典的分離技法によって、または立体化学的に制御された合成によって、実質的に純粋な形態で入手することができる。さらに、本出願において論じる構造、ならびにその他の化合物および部分は、そのすべての互変異性体も含む。アルケンは、ＥまたはＺのいずれかの幾何構造を適宜含むことができる。
２．代表的化合物
実施例１〜５６は、式Ｉの代表的な新規キノリン類似体を列挙している。各化合物を調製するために使用することができる合成法は、実施例１の前に描かれた合成スキームを参照し、実施例５７に記載された中間体を参照して実施例１〜５６に詳述される。各化合物のための支持する質量分光測定データおよび／またはプロトンＮＭＲデータもまた、実施例１〜５６に含まれる。ＧＳＮＯＲ阻害活性は、実施例５８に記載されたアッセイによって求め、ＩＣ５０値が得られた。実施例１〜５６のＧＳＮＯＲ阻害薬化合物は、約＜１０μΜのＩＣ５０を有していた。実施例１〜４、６、８、１０−１４、１６〜３５、３７〜４３、４５−５０および５２〜５６のＧＳＮＯＲ阻害薬化合物は、約＜０．５μΜのＩＣ５０を有していた。実施例１〜４、８、１０〜１４、１７〜２８、３０、３１、３７、４０〜４１、４３、４６、４８〜４９および５２〜５６のＧＳＮＯＲ阻害薬化合物は、約＜０．１μΜのＩＣ５０を有していた。
Ｃ．定義
本明細書において使用される場合、「約」は、当業者によって理解され、それが使用される文脈においてある程度変化する。それが使用される文脈があっても、当業者に明らかでないこの用語が使用されるなら、「約」は、その特定用語の最大プラスまたはマイナス１０％を意味する。
用語「アシル」は、直鎖または分岐鎖の低級アルキル残基が付いたアセチルラジカル（ＣＨ３ＣＯ−）またはカルボニル基を含有する化合物および部分を含む。
本明細書に使用する用語「アルキル」は、指定数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素を指す。例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、およびネオヘキシルを含むがこれらに限定されない。アルキル基は、非置換であっても、本明細書に記載の１個または複数の置換基で場合によって置換されていてもよい。
本明細書に使用する用語「アルケニル」は、指定数の炭素原子と少なくとも１個の二重結合を有する直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素を指す。（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル基の例は、エチレン、プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、１−ペンテン、２−ペンテン、イソペンテン、１−ヘキセン、２−ヘキセン、３−ヘキセン、イソヘキセン、１−ヘプテン、２−ヘプテン、３−ヘプテン、イソヘプテン、１−オクテン、２−オクテン、３−オクテン、４−オクテン、およびイソオクテンを含むがこれらに限定されない。アルケニル基は、非置換であっても、本明細書に記載の１個または複数の置換基で場合によって置換されていてもよい。
本明細書に使用する用語「アルキニル」は、指定数の炭素原子と少なくとも１個の三重結合を有する直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素を指す。（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル基の例は、アセチレン、プロピン、１−ブチン、２−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、１−ヘキシン、２−ヘキシン、３−ヘキシン、１−ヘプチン、２−ヘプチン、３−ヘプチン、１−オクチン、２−オクチン、３−オクチン、および４−オクチンを含むがこれらに限定されない。アルキニル基は、非置換であっても、本明細書に記載の１個または複数の置換基で場合によって置換されていてもよい。
本明細書に使用する用語「アルコキシ」は、指定数の炭素原子を有する−Ｏ−アルキル基を指す。例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基は、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ｓｅｃ−ブチル、−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−ペンチル、−Ｏ−イソペンチル、−Ｏ−ネオペンチル、−Ｏ−ヘキシル、−Ｏ−イソヘキシル、および−Ｏ−ネオヘキシルを含む。
本明細書に使用する用語「アミノアルキル」は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基の水素原子の１個または複数が式：−Ｎ（Ｒｃ）２のアミンに置き換わったアルキル基（典型的には、１〜６の炭素原子）を指し、ここで、Ｒｃの各出現は独立して−Ｈ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。アミノアルキル基の例は、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，ｔ−ブチルアミノメチル、イソプロピルアミノメチルなどを含むがこれらに限定されない。
本明細書に使用する用語「アリール」は、五〜十四員の単環系、二環系、または三環系の芳香族環系を指す。アリール基の例は、フェニルおよびナフチルを含む。アリール基は、非置換であっても、本明細書において以下に記載の１個または複数の置換基で場合によって置換されていてもよい。アリール基の例は、フェニル、またはアリール複素環、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなどを含む。
本明細書において使用される場合、「生理活性」という用語は、生理学的または病態生理学的プロセスに影響を及ぼし得る１つまたは複数の細胞または細胞外プロセス（例えば、結合、シグナル伝達、等による）に対する効果を示す。
用語「カルボニル」は、酸素原子と二重結合で結合した炭素を含有する化合物および部分を含む。カルボニルを含有する部分の例は、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物等を含むがこれらに限定されない。
用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、−ＣＯＯＨ基またはカルボン酸を意味する。
本明細書において使用される「酸性部分」は、カルボン酸またはカルボン酸の生物学的等価基と定義される。生物学的等価基は、ある化合物と広く類似した生物学的な特性を生ずる、類似した物理的または化学的性質を有する置換基または基である。生物学的等価基の概観のためには、Ｊ．ＭｅｄＣｈｅｍ， ２０１１ ， ５４， ２５２９−２５９１．を参照されたい。「酸性部分」の例は以下を含むがこれらに限定されない。
Figure 0005855113
「ファルマコフォア」は、「受容体部位で認識され、その分子の生物学的活性の原因である分子中の一組の構造的特色」と定義される（Ｇｕｎｄ， Ｐｒｏｇ． Ｍｏｌ． Ｓｕｂｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ．， ５： ｐｐ １１７−１４３ （１９７７）。
用語「Ｃｍ−Ｃｎ」は、「ｎ」個の炭素原子から「ｍ」個の炭素原子を意味する。
例えば、用語「Ｃ１−Ｃ６」は、１から６個の炭素原子（Ｃ１；Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６）を意味する。用語「Ｃ２−Ｃ６」は、２から６個の炭素原子（Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６）を含む。用語「Ｃ３−Ｃ６」は、３から６個の炭素原子（Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６）を含む。
本明細書に使用する用語「シクロアルキル」は、三から十四員飽和または不飽和の非芳香族の単環式、二環式、または三環式炭化水素環系を指す。この種類に含まれるのは、ベンゼン環と縮合したシクロアルキル基である。代表的なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、１，３−シクロヘプタジエニル，１，４−シクロヘプタジエニル、−１，３，５−シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、１，３−シクロオクタジエニル１，４−シクロオクタジエニル，−１，３，５−シクロオクタトリエニル、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレン、ヘキサヒドロナフタレン、オクタヒドロインデン、ヘキサヒドロインデン、テトラヒドロインデン、デカヒドロベンゾシクロヘプテン、オクタヒドロベンゾシクロヘプテン、ヘキサヒドロベンゾシクロヘプテン、テトラヒドロベンゾシクロヘプテン＊ｂｅｎｚｏｃｙｃｌｏｐｈｅｐｔｅｎｅ、ドデカヒドロヘプタレン、デカヒドロヘプタレン、オクタヒドロヘプタレン、ヘキサヒドロヘプタレン、テトラヒドロヘプタレン、（１ｓ，３ｓ）−ビシクロ［１．１．０］ブタン，ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［３．３．２］デカン、ビシクロ［３．３．］ウンデカン、ビシクロ［４．２．２］デカン、およびビシクロ［４．３．１］デカンを含むがこれらに限定されない。シクロアルキル基は、非置換であっても、本明細書において以下に記載の１個または複数の置換基で場合によって置換されていてもよい。
用語「ハロゲン」は、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素などを含む。
本明細書に使用する用語「ハロアルキル」は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基の水素原子の１個または複数が、同じであっても異なっていてもよいハロゲン原子に置き換わったＣ１−Ｃ６アルキル基を指す。ハロアルキル基の例は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル、ペンタクロロエチル、および１，１，１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエチルを含むがこれらに限定されない。
用語「ヘテロアルキル」は、単独で、または別の用語と組み合わせて、他に述べなければ、炭素原子と、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子からなる、安定な直鎖または分岐鎖のアルキルまたはその組み合わせを意味し、ここで窒素原子とイオウ原子は、場合によって酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合によって四級化されていてもよい。ヘテロ原子（複数可）のＯ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基のどの位置に配置されてもよい。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３を含む。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３のように、最大２個のヘテロ原子が連続的であってもよい。ヘテロアルキル基を指すために（Ｃ２−Ｃ８）などの接頭語が使用される場合、炭素の数（この例では、２〜８）には、ヘテロ原子も同様に含まれることを意味する。例えば、Ｃ２−ヘテロアルキル基は、例えば、−ＣＨ２ＯＨ（１個の炭素原子と炭素原子を置き換えた１個のヘテロ原子）および−ＣＨ２ＳＨを含むことを意味する。
ヘテロ原子が酸素であるヘテロアルキル基の定義をさらに説明すれば、ヘテロアルキル基はオキシアルキル基であってもよい。例えば、（Ｃ２−Ｃ５）オキシアルキルは、例えば、−ＣＨ２−ＯＣＨ３（２個の炭素原子、および炭素原子が置き換わった１個の酸素を有するＣ３−オキシアルキル基）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨなどを含むことを意味する。
本明細書に使用する用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、およびイオウから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、少なくとも１個の炭素原子を含有し、単環式、二環式、および三環式環系を含む五〜十四員の芳香族複素環を指す。代表的なヘテロアリールは、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チエニル、ベンゾチエニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ピリミジル、アゼピニル、オキセピニル、キノキサリニル、およびオキサゾリルである。ヘテロアリール基は、非置換であっても、本明細書において以下に記載の１個または複数の置換基で場合によって置換されていてもよい。
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）および硫黄（Ｓ）を含むことを意味する。
本明細書に使用する場合、用語「複素環」は、飽和、不飽和、または芳香族のいずれかであり、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する三から十四員環系を指し、ここで窒素およびイオウのヘテロ原子は、場合によって酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合によって四級化されていてもよく、単環式、二環式、および三環式の環系を含む。二環式および三環式の環系は、ベンゼン環と縮合した複素環またはヘテロアリールを包含し得る。複素環は、化学的に許容される場合、任意のヘテロ原子または炭素原子を介して結合することができる。複素環は上記に定義されるヘテロアリールを含む。代表的な複素環の例は、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、アジリニル、ジアジリジニル、ジアジリニル、オキサジリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキセタニル、チエタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、ジオキサニル、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、イソオキサゾリル、フラニル、フラザニル、ピリジニル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、チエニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、プリニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、およびキナゾリニルを含むがこれらに限定されない。複素環基は非置換であっても、本明細書において以下に記載の１個または複数の置換基で場合によって置換されていてもよい。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、単独で、または他の用語と組み合わせて、他に述べなければ、「ヘテロアルキル」の環式版を表す。さらに、ヘテロ原子は、その複素環が分子の残部と結合する位置を占めることができる。ヘテロシクロアルキルの例としては、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル等を含む。
本明細書に使用する用語「ヒドロキシアルキル」は、指定数の炭素原子を有し、該アルキル基中の水素原子の１個または複数が−ＯＨ基に置き換わったアルキル基を指す。ヒドロキシアルキル基の例は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよびその分枝版を含むがこれらに限定されない。
「ヒドロキシ」用語または「ヒドロキシル」は、−ＯＨまたは−Ｏを有する基を含む。
本明細書において使用される場合、Ｎ−オキシド、またはアミンオキシドは、窒素原子との１個の酸素原子の結合によって第三級アミンから派生する化合物、Ｒ３Ｎ＋Ｏ〜を指す。敷衍すれば、この用語は、第一級および第二級アミンの類似した誘導体を含む。
本明細書において使用される場合、他に示さなければ、用語「立体異性体」は、化合物の他方の立体異性体を実質的に含まない、該化合物の一方の立体異性体を意味する。例えば、１個のキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、該化合物の片方の鏡像体を実質的に含まない。２個のキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、該化合物の他方のジアステレオマーを実質的に含まない。いくつかの実施形態において、立体異性的に純粋な化合物は、該化合物の約８０重量％を超える一方の立体異性体と該化合物の約２０重量％未満の他方の立体異性体、例えば、該化合物の約９０重量％を超える一方の立体異性体と該化合物の約１０重量％未満の他方の立体異性体、または該化合物の約９５重量％を超える一方の立体異性体と該化合物の約５重量％未満の他方の立体異性体、または該化合物の約９７重量％を超える一方の立体異性体と該化合物の約３重量％未満の他方の立体異性体を含む。
本明細書において使用される場合、「タンパク質」は、「ペプチド」、「ポリペプチド」、または「ペプチド断片」と同義で使用される。「精製された」ポリペプチド、タンパク質、ペプチド、またはペプチド断片は、細胞材料を実質的に含まないか、またはそのアミノ酸配列が得られる細胞、組織もしくは無細胞供給源からの他の混在タンパク質を実質的に含まないか、または化学的に合成された場合は、化学前駆体もしくは他の化学品を実質的に含まない。
本明細書において使用される場合、「調節する」は、ペプチドまたはポリペプチドのレベルの増加もしくは減少、またはペプチドまたはポリペプチドの安定性または活性の増加もしくは減少を指すことを意味する。用語「阻害する」は、ペプチドもしくはポリペプチドのレベルの低下、またはペプチドもしくはポリペプチドの安定性もしくは活性の低下を指すことを意味する。好ましい実施形態において、調節される、または阻害されるペプチドは、Ｓ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）またはタンパク質Ｓ−ニトロソチオール（ＳＮＯ）である。
本明細書において使用される場合、用語「一酸化窒素」および「ＮＯ」は、帯電していない一酸化窒素および帯電した一酸化窒素の種を含み、特に、ニトロソニウムイオン（ＮＯ＋）およびニトロキシルイオン（ＮＯ−）を含む。一酸化窒素の反応形は、気体の一酸化窒素によって提供することができる。構造：Ｘ−ＮＯｙ［式中、Ｘは、一酸化窒素を放出、送達または移送する部分であり、ｙは１または２である。］を有する化合物としては、一酸化窒素をその意図される作用部位へその意図される目的に合わせて活性な形態で提供するありとあらゆるそのような化合物を含む。
「修復する」は、構造的完全性および正常な生理的機能の回復を意味する。例として、口および上気道呼吸上皮は、熱傷またはウイルス感染によってなされた損傷を修復することができる。
「再生」は、機能器官組織を回復するために、器官が非悪性細胞、血管および間質の成長に入る能力を意味する。例として、創傷治癒は、破損の後の骨、および外科的部分切除の後の肝臓ならびに感染への被曝または中毒による損傷で生じるような、組織および器官（例えば、皮膚、胃および腸の粘膜）の再生を必要とする。
本明細書に使用する場合、用語「薬学的に許容される」は、動物、より特別にはヒトでの使用のために、連邦または州政府の規制当局によって承認されているかまたは米国薬局方または他の一般的に認知されている薬局方に列挙されていることを意味する。用語「担体」は、治療薬とともに投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを意味し、水および油剤などの無菌の液剤を含むがこれらに限定されない。
本発明の化合物の「薬学的に許容される塩」または「塩」は、イオン結合を含有し、典型的には、酸または塩基のいずれかと開示化合物を反応させることによって生成される、対象への投与に適切な開示化合物の生成物である。薬学的に許容される塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、アリールアルキルスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、および酒石酸塩を含む酸付加塩；Ｌｉ、Ｎａ、Ｋなどのアルカリ金属陽イオン、ＭｇまたはＣａなどのアルカリ土類金属の塩、または有機アミン塩を含むことができるが、これらに限定されない。
「医薬品組成物」は、対象への投与に適切な形態で開示化合物を含む製剤である。本発明の医薬品組成物は、好ましくは、その意図する投与経路と適合するように製剤化される。投与経路の例は、経口、ならびに非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、吸入、局所、経皮、経粘膜および直腸の投与を含むがこれらに限定されない。
本明細書に使用する用語「置換された」は、指定される原子上の１個または複数の水素いずれかが、示される群からの選択物に置き換わっていることを意味するが、但し、指定される原子の通常の原子価を超えず、その置換は安定した化合物をもたらすものとする。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）であるときは、原子上の２個の水素が置き換えられる。環の二重結合は、本明細書において使用される場合、２個の隣接した環原子の間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）である。
アルキル、ヘテロアルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルと呼ばれる基への置換基は、−ＯＲｄ’、＝Ｏ、＝ＮＲｄ’、＝Ｎ−ＯＲｄ’、−ＮＲｄ’Ｒｄ’’、−ＳＲｄ’、−ハロ、−ＳｉＲｄ’Ｒｄ’’Ｒｄ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＣＯ２Ｒｄ’、−ＣＯＮＲｄ’Ｒｄ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄ’Ｒｄ’’、−ＮＲｄ’’Ｃ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＮＲｄ’”Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ’Ｒｄ’’、−ＮＲｄ’”ＳＯ２ＮＲｄ’Ｒｄ’’、−ＮＲｄ’’ＣＯ２Ｒｄ’、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲａ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲｄ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＳＯ２Ｒｄ’、−ＳＯ２ＮＲｄ’Ｒｄ’’、−ＮＲｄ’’ＳＯ２Ｒｄ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２を含む様々な基から、０から３の範囲の数で選択することができ、０、１または２個の置換基を有するこれらの基は例示である。
Ｒｄ’、 Ｒｄ’’およびＲｄ’’’は、それぞれ独立して、水素、非置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、非置換ヘテロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、非置換アリール、ならびに、−ハロ、非置換アルキル、非置換アルコキシ、非置換チオアルコキシ、および非置換アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１〜３の置換基で置換されたアリールを指す。Ｒｄ’およびＲｄ’’が同じ窒素原子に結合している場合、これらは、該窒素原子と組み合せて、五、六または七員環を形成することができる。例えば、−ＮＲｄ’Ｒｄ’’は、１−ピロリジニルまたは４−モルホリニルを表すことができる。
通常、アルキルまたはヘテロアルキル基は、０〜３個の置換基を有し、２個以下の置換基を有するこれらの基が本発明の例示である。アルキルまたはヘテロアルキルラジカルは、非置換であってもモノ置換であってもよい。いくつかの実施形態において、アルキルまたはヘテロアルキルラジカルは、非置換である。
アルキルおよびヘテロアルキルラジカルの例示の置換基は、−ＯＲｄ’、＝Ｏ、＝ＮＲｄ’、＝Ｎ−ＯＲｄ’、−ＮＲｄ’Ｒｄ’’、−ＳＲｄ’、−ハロ、−ＳｉＲｄ’Ｒｄ’’Ｒｄ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＣＯ２Ｒｄ’、−ＣＯＮＲｄ’Ｒｄ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄ’Ｒｄ’’、−ＮＲｄ’’Ｃ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＮＲｄ’”Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ’Ｒｄ’’、−ＮＲｄ’”ＳＯ２ＮＲｄ’Ｒｄ’’、−ＮＲｄ’’ＣＯ２Ｒｄ’、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲａ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲｄ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＳＯ２Ｒｄ’、−ＳＯ２ＮＲｄ’Ｒｄ’’、−ＮＲｄ’’ＳＯ２Ｒｄ’、−ＣＮおよび−ＮＯを含むがこれらに限定されず、ここで、Ｒｄ’、 Ｒｄ’’およびＲｄ’”は上に定義された通りである。典型的な置換基は、以下から選択することができる。−ＯＲｄ’、＝Ｏ、−ＮＲｄ’Ｒｄ’’、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＣＯ２Ｒｄ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ’Ｒｄ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄ’Ｒｄ’’、−ＮＲｄ’’Ｃ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＮＲｄ’’ＣＯ２Ｒｄ’、−ＮＲｄ’”ＳＯ２ＮＲｄ’Ｒｄ’’、−ＳＯ２Ｒｄ’、−ＳＯ２ＮＲｄ’Ｒｄ’’、−ＮＲｄ’’ＳＯ２Ｒｄ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２。
同様に、アリールおよびヘテロアリール基の置換基は多様であり、−ハロ、−ＯＲｅ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ’、−ＮＲｅ’Ｒｅ’’、−ＳＲｅ’、−Ｒｅ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒｅ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｅ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｅ’’、−ＮＲｅ’’Ｃ（Ｏ）Ｒｅ’、−ＮＲｅ’’ＣＯ２Ｒｅ’、−ＮＲｅ’”Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｅ’’、−ＮＲｅ’”ＳＯ２ＮＲｅ’Ｒｅ’’、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲｅ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲｅ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ’、−ＳＯ２Ｒｅ’、−ＳＯ２ＮＲｅ’Ｒｅ’’、−ＮＲｅ’’ＳＯ２Ｒｅ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、パーフルオロアルコキシ、およびパーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから０〜芳香族環系上の自由原子価の総数の範囲の数で選択される。
Ｒｅ’、 Ｒｅ’’およびＲｅ’’’は、水素、非置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、非置換ヘテロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、非置換アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および非置換アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される。通常、アリールまたはヘテロアリール基は、０〜３個の置換基を有し、２個以下の置換基を有するこれらの基が本発明の例示である。本発明の一実施形態において、アリールまたはヘテロアリール基は、非置換またはモノ置換である。別の実施形態において、アリールまたはヘテロアリール基は非置換である。
本明細書に記載のアリールまたはヘテロアリール基中のアリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の２個の置換基は、式：−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｕ−［式中、ＴおよびＵは独立して−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−または単結合であり、ｑは０から２の整数である。］の置換基に場合によって置き換えられてもよい。代替として、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の２個の置換基は、式：−Ｊ−（ＣＨ２）ｒ−Ｋ−、［式中、ＪおよびＫは、独立して−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ ’−、または単結合であり、ｒは１から３の整数である。］の置換基に置き換えられてもよい。このようにして形成される新しい環の単結合の１つは、二重結合に場合によって置き換えられてもよい。代替として、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の２個の置換基は、式：−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ−（ＣＨ２）ｒ［式中、ｓおよびｔは独立して０から３の整数であり、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲｆ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ ）２−または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ’−である。］の置換基に置き換えられてもよい。−ＮＲｆ’−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆ’−中の置換基：Ｒｆ’は、水素または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物からの有用な純度への単離、および有効な治療剤への製剤化に耐えるほど十分に頑丈である化合物を示すことを意味する。
本明細書に使用する場合、用語「治療有効量」は、一般に、本明細書に記載のように予防、抑制、または治療されるべき障害の少なくとも１つの症候を寛解するのに必要な量を意味する。句「治療有効量」は、本発明のＧＳＮＯＲ阻害薬に関する場合、そのような治療を必要とする有意数の対象においてＧＳＮＯＲ阻害薬が投与されるための特定の薬理学的応答をもたらすＧＳＮＯＲ阻害薬の投与量を意味する。特定の例において特定の対象に投与されるＧＳＮＯＲ阻害薬の治療有効量が、たとえそのような投与量が当業者によって治療有効量であるとみなされるとしても、本明細書に記載の症状／疾患を治療するのにいつも有効とは限らないことは重要である。
「生体試料」という用語は、血液（例、血清、血漿、または全血）、尿、唾液、汗、母乳、膣分泌物、精液、毛包、皮膚、歯、骨、爪、または他の分泌物、体液、組織、または細胞の試料を含むがこれらに限定されない。本発明によれば、ＧＳＮＯＲの生体試料中のレベルは、米国特許出願公開第２００５／００１４６９７号に記載の方法によって求めることができる。
Ｄ．医薬品組成物
本発明は、本明細書に記載の少なくとも１種の本発明の化合物および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬品組成物を包含する。適切な担体については、参照により本明細書に組み込まれる”Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ， Ｔｗｅｎｔｉｅｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ”（出版：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ）に記載されている。本発明による医薬品組成物は、１種または複数の本発明によらない活性薬剤を含んでもよい。
本発明の医薬品組成物は、本明細書に記載の新規化合物を含むことができ、該医薬品組成物は、ＧＳＮＯＲ阻害活性を有するとこれまで知られていなかった既知化合物、またはその組み合わせを含んでもよい。
本発明の化合物は、注射可能な剤形、分散液剤、ゲル剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤、凍結乾燥製剤、乾燥散剤、錠剤、カプセル剤、制御放出製剤、迅速溶解製剤、遅延放出製剤、延長放出製剤、パルス放出製剤、即時放出および制御放出混合製剤等を含むがこれらに限定されない、任意の薬学的に許容される剤形で利用することができる。具体的には、本明細書に記載の本発明の化合物は、（ａ）経口、肺、静脈内、動脈内、鞘内、関節内、直腸、眼、結腸、非経口、耳、槽内、膣内、腹腔内、局所、頬内、経鼻、および局部投与からなる群から選択される投与用に；（ｂ）分散液剤、ゲル剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤、錠剤、サシェ剤、およびカプセル剤からなる群から選択される剤形に；（ｃ）凍結乾燥製剤、乾燥散剤、迅速溶解製剤、制御放出製剤、遅延放出製剤、延長放出製剤、パルス放出製剤、ならびに即時放出および制御放出混合製剤から選択される剤形に；または（ｄ）その任意の組み合わせに製剤化することができる。
呼吸器感染症では、吸入製剤を使用して、高い局所濃度を達成することができる。吸入に適切な製剤は、上気道および下気道の細菌感染症を治療するために吸入器またはネブライザーによって被感染患者の気管支内腔または鼻腔へ投薬することが可能である、乾燥散剤＊ ｐｏｗｅｒまたはエアゾール化または気化させた溶液剤、分散液剤、または懸濁液剤を含む。
非経口、皮内、または皮下の適用に使用される溶液剤または懸濁液剤は、以下の１種または複数の成分を含むことができる：（１）注射用水、生理食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒などの無菌希釈剤；（２）ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；（３）アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤；（４）エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；（５）酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩などの緩衝剤；および（６）塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張度調節用の薬剤。ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基で調整することができる。非経口調製品は、ガラスまたはプラスチックで製造された、アンプル、使い捨てシリンジ、または多人数用バイアルに密封することができる。
注射可能な使用に適切な医薬品組成物は、無菌水溶液剤（水溶性である場合）、または無菌の注射可能な溶液剤または分散液剤の用時調製用の分散剤および無菌散剤を含んでもよい。静脈内投与に適切な担体は、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．）、またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含む。すべての事例において、組成物は、無菌でなければならず、容易な注射針通過性（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）が存在する程度まで流動的であるべきである。医薬品組成物は、製造および保存の条件下で安定であるべきで、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に抗して保存されるべきである。
担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール等）、およびこれらの適切な混合物を含む、溶媒または分散媒であってもよい。適当な流動性は、例えば、レシチンなどの被覆剤の使用によって、分散液の場合は必要とされる粒径の維持によって、また界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等によって達成することができる。多くの事例において、等張剤、例えば、糖、マンニトールまたはソルビトールなどのポリアルコール、および塩化ナトリウムなどの無機塩を組成物に含むことが好ましい。注射可能な組成物の長期吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物に含むことによってもたらすことができる。
無菌の注射可能な溶液剤は、必要とされる量の活性試薬を、必要に応じて、上に列挙した成分の１つまたは組み合わせとともに好適な溶媒に取り込むことによって、続いて濾過滅菌によって調製することができる。一般に、分散液剤は、基本の分散媒と他の必要とされる任意の成分を含有する無菌ビヒクルに少なくとも１種の本発明の化合物を取り込むことによって調製される。無菌の注射可能な溶液剤の調製用の無菌散剤の場合、例示の調製法は、真空乾燥と凍結乾燥を含み、そのいずれによっても、先に無菌濾過したその溶液から、本発明の化合物＋所望される追加成分の散剤が得られる。
一般に、経口組成物は、不活性希釈剤または食用担体を含む。それらは、例えば、ゼラチンカプセルに被包するかまたは錠剤に圧縮することができる。経口療法上の投与の目的に合わせて、本発明の化合物を賦形剤とともに組み込み、錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤の形態で使用することができる。経口組成物はまた、洗口液としての使用のための液状担体を使用して調製することができ、液状担体中の化合物は経口的に適用され口中で転がされ喀痰されるか、または嚥下される。この組成物の一部として、薬学的に適合する結合剤、および／またはアジュバント材料を含むことができる。
吸入による投与では、本化合物は、適切なデバイス由来の適切な推進剤、例えば、二酸化炭素などの気体、霧化液、または乾燥散剤を含有する加圧容器またはディスペンサーからのエアゾールスプレーの形態で送達される。経粘膜または経皮投与では、浸透すべき障壁に好適な浸透剤が製剤に使用される。当業界では、そのような浸透剤が一般的に知られていて、例えば、経粘膜投与用の、洗浄剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体を含む。経粘膜投与は、鼻腔スプレー剤または坐剤の使用により達成することができる。経皮投与では、活性試薬は、当業界で一般に公知の軟膏剤、軟膏、ゲル剤、またはクリーム剤に製剤化される。この試薬はまた、坐剤（例えば、ココア脂および他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤とともに）または直腸送達用の停留浣腸剤の形態に製剤化することができる。
一実施形態において、本発明の化合物は、身体からの速やかな消失に抗して保護する担体とともに調製される。例えば、インプラントおよびマイクロカプセル化送達システムを含む制御放出製剤を使用することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの生分解性、生体適合性ポリマーを使用することができる。このような製剤の調製法は、当業者に明らかであろう。
リポソーム懸濁液剤（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体が付いた、被感染細胞を標的とするリポソーム剤を含む）も薬学的に許容される担体として使用することができる。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載される、当業者に公知の方法に従って調製することができる。
さらに、本発明の化合物の懸濁液剤は、好適な油性の注射懸濁液剤として調製されてもよい。適切な親油性の溶媒またはビヒクルは、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチル、トリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。非脂質ポリカチオン性アミノポリマーも送達用に使用してよい。場合によって、この懸濁液は、化合物の溶解性を高め高濃度溶液の調製を可能にするのに適切な安定剤または薬剤を含んでもよい。
経口または非経口の組成物を単位剤形で製剤化することは、投与の容易さと投与量の均一性のために特に有利である。本明細書に使用する単位剤形は、治療される対象への単位投与量として適した、物理的に離散性の単位を指し、各単位は、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の本発明の化合物を、必要とされる医薬品担体とともに含有する。本発明の単位剤形の仕様は、本発明の化合物の独自の特徴、および達成すべき特定の治療効果、ならびに、そのような活性剤を個体の治療のために調合することの当業界に固有の制約によって支配され、直接的に依存する。
少なくとも１種の本発明の化合物を含む本発明による医薬品組成物は、１種または複数の医薬品賦形剤を含むことができる。そのような賦形剤の例は、結合剤、充填剤、滑沢剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、および他の賦形剤を含むがこれらに限定されない。そのような賦形剤は、当業界で知られている。例示の賦形剤は：（１）様々なセルロースおよび架橋ポリビニルピロリドン、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１およびＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２などの微結晶性セルロース、ケイ酸化微結晶性セルロース（ＰｒｏＳｏｌｖ ＳＭＣＣ（商標））、トラガカントゴム、およびゼラチンを含む結合剤；（２）充填剤、例えば様々なデンプン、乳糖、乳糖一水和物、および無水乳糖；（３）崩壊剤、例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、コーンスターチ、軽度架橋ポリビニルピロリドン、ジャガイモデンプン、とうもろこしデンプン、および加工デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、ならびにその混合物；（４）圧縮される粉末の流動性に作用する薬剤を含み、ステアリン酸マグネシウム、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００などのコロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、およびシリカゲルを含む滑沢剤；（５）コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；（６）防腐剤、例えば、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸とその塩、ブチルパラベンなどの他のパラヒドロキシ安息香酸エステル、エチルアルコールまたはベンジルアルコールなどのアルコール、フェノールなどのフェノール化合物、または塩化ベンザルコニウムなどの四級化合物；（７）薬学的に許容される不活性充填剤などの希釈剤、例えば、微結晶性セルロース、乳糖、二塩基性リン酸カルシウム、サッカライド、および／または上記の任意の混合物；希釈剤の例には、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１およびＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２などの微結晶性セルロース；乳糖一水和物、無水乳糖、およびＰｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）ＤＣＬ２１などの乳糖；Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（登録商標）などのリン酸水素カルシウム；マンニトール；デンプン；ソルビトール；ショ糖；およびブドウ糖を含む。（８） 任意の天然または人工甘味料を含む甘味剤、例えば、ショ糖、サッカリン糖、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラメート、アスパルテーム、およびアセスルフェーム；（９）香味剤、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジ調味料、Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（登録商標）（ＭＡＦＣＯの商標）、バブルガム香味、フルーツ香味等；ならびに（１０）有機酸および炭酸塩または重炭酸塩などの発泡性の対を含む発泡剤。適切な有機酸は、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、およびアルギン酸、ならびに無水物、および酸の塩を含む。適切な炭酸塩および重炭酸塩は、例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、グリシン炭酸ナトリウム、炭酸Ｌ−リジン、および炭酸アルギニンを含む。代替として、発泡性の対の重炭酸ナトリウム成分だけが存在してもよい。
Ｅ．本発明の組成物を含むキット
本発明はまた、本発明の組成物を含むキットを包含する。そのようなキットは、例えば、（１）少なくとも１種の本発明の化合物；および（２）溶媒または溶液などの少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含むことができる。追加のキット成分は、例えば：（１）例えば、安定化剤、緩衝剤等のような、本明細書において特定した薬学的に許容される賦形剤のいずれか（２）キット成分を保持および／または混合するための少なくとも１つの容器、バイアル、または同様の器具；および（３）例えば、吸入器、ネブライザー、シリンジ等の送達器具を場合によって含むことができる。
Ｆ．本発明の化合物を調製する方法
本発明の化合物は、既知の合成の方法論を使用して、または既知の合成の方法論の修正により、容易に合成することができる。当業者によって容易に認められるように、以下に記載の方法論は、多様な置換基を有するキノリンの合成を可能にする。以下の実施例項において、例示の合成法を記載する。
必要な場合、当業界で公知の定型的な手順によって、鏡像体およびジアステレオマーのさらなる精製および分離を達成することができる。したがって、例えば、化合物の鏡像体の分離は、キラルＨＰＬＣおよび関連するクロマトグラフィー技法の使用によって達成することができる。ジアステレオマーも同様に分離することができる。しかし、いくつかの事例では、例えば、制御された沈殿化または結晶化によるように、ジアステレオマーを物理的に簡便に分離することができる。
本発明の方法は、本明細書に処方されるように行われる場合、当業界で定型的に利用できる温度で好都合に実施することができる。一実施形態において、本方法は、約２５℃〜約１１０℃の範囲の温度で実施される。別の実施形態において、温度は、約４０℃〜約１００℃の範囲にある。また別の実施形態において、温度は、約５０℃〜約９５℃の範囲にある。
塩基を必要とする合成ステップは、好都合な有機または無機塩基を使用して行われる。通常、塩基は求核性ではない。したがって、一実施形態において、塩基は、炭酸塩、リン酸塩、水酸化物、アルコキシド、ジシラザンの塩、および第三級アミンから選択される。
本発明の方法は、本明細書に記載のように実施される場合、反応体の性質および量と反応温度に依存して、数分後〜数時間後に実質的には完了し得る。反応がいつ実質的に完了したかの判定は、好都合には、例えば、ＨＰＬＣ、ＬＣＭＳ、ＴＬＣ、および１Ｈ ＮＭＲなどの当業界で公知の通常の技法によって評価することができる。
Ｇ．治療の方法
本発明は、１種または複数の開示化合物の使用によって医学的状態を予防または治療する（例えば、その１つまたは複数の症候を緩和する）方法を包含する。本方法は、治療有効量の本発明の化合物を、必要とする患者に投与することを含む。本発明の組成物は、予防療法にも使用することができる。
本発明による治療の方法に使用される本発明の化合物は、（１）本明細書に記載の新規化合物、またはその薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その代謝物もしくはそのＮ−オキシド；（２）本発明より前に知られていたが、ＧＳＮＯＲ阻害薬であるとは知られていなかった化合物、またはその薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その代謝物もしくはそのＮ−オキシド；または（３）本発明より前に知られており、ＧＳＮＯＲ阻害薬であるとが知られていたが、本明細書に記載の治療の方法に有用であるとは知られていなかった化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、代謝物、もしくはＮ−オキシドであってもよい。
患者は、どの動物、家畜動物、酪農動物、野生動物でもよく、ネコ、イヌ、ウマ、ブタ、およびウシと、好ましくはヒト患者を含むがこれらに限定されない。本明細書に使用される場合、患者、および対象という用語は、交換可能に使用してよい。
本明細書に使用される場合、「治療すること」は、疾患、症状、または障害と戦う目的に合わせて患者の管理および看護について記載し、症候または合併症の開始を防ぐための本発明の化合物の投与、症候または合併症を緩和すること、または疾患、症状、または障害を消失させることを含む。より具体的には、「治療すること」は、疾患（障害）状態の少なくとも１つの有害な症候または影響、疾患の進行、疾患の原因体（例えば、細菌またはウイルス）、または他の異常な症状を覆し、減じ、緩和し、最小化し、抑制し、または停止することを含む。治療は、症候および／または病状が寛解する限り継続される。
一般に、投与量、すなわち治療有効量は、治療される対象の体重１ｋｇにつき、１日あたり、１μｇ／ｋｇ〜１０ｇ／ｋｇの範囲であり、しばしば、１０μｇ／ｋｇ〜１ｇ／ｋｇまたは１０μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。
Ｈ．ＧＳＮＯＲの使用
高くて有害なレベルのＧＳＮＯＲまたはＧＳＮＯＲ活性がある対象において、調節は、例えば、ＧＳＮＯＲ機能を壊すもしくは下方制御する、またはＧＳＮＯＲレベルを低下させる１種または複数の開示化合物を投与することによって達成され得る。これらの化合物は、抗ＧＳＮＯＲ抗体もしくは抗体断片、ＧＳＮＯＲアンチセンス、ｉＲＮＡ、または低分子などの他のＧＳＮＯＲ阻害薬、または他の阻害薬とともに、単独で、または本明細書に詳しく記載される他の薬剤と組み合わせて投与されてもよい。
本発明は、ＮＯドナー療法によって寛解される障害に罹患した対象を治療する方法を提供する。このような方法は、治療有効量のＧＳＮＯＲ阻害薬を対象に投与することを含む。
障害は、低酸素血症および／または肺ないし気道における平滑筋狭窄および／または肺感染および／または肺損傷に関連した肺の障害（例えば、肺高血圧症、ＡＲＤＳ、喘息、肺炎、肺線維症／間質性肺疾患、嚢胞性線維症、ＣＯＰＤ）；心臓血管性疾患および心疾患（例えば、高血圧症、虚血性冠症候群、アテローム性動脈硬化症、心不全、緑内障）；血管新生を特徴とする疾患（例えば、冠動脈疾患）；血栓症発生のリスクがある障害；再狭窄発生のリスクがある障害；炎症性疾患（例えば、ＡＩＤＳ関連痴呆症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、結腸炎、および乾癬）；機能性腸疾患（例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ））；アポトーシス発生のリスクがある疾患（例、心不全、アテローム性動脈硬化症、神経変性障害、関節炎、および肝損傷（例えば、薬物誘発性、虚血性またはアルコール性）；インポテンス；睡眠無呼吸；糖尿病性創傷治癒；皮膚感染；乾癬の治療；食物への渇望に応じた摂食に起因する肥満；卒中；再灌流損傷（例えば、心臓または肺における外傷性筋肉損傷、または圧挫損傷）；ならびに後続の虚血性事象に抗するＮＯ保護への心臓または脳のプレコンディショニングが有益である障害、中枢神経系（ＣＮＳ）障害（例えば、不安、鬱病、精神病、および統合失調症）；および細菌によって引起される感染（例えば、とりわけ結核、Ｃ．ディフィシレ感染）を含むことができる。
一実施形態において、障害は肝臓の損傷である。肝臓の損傷は、例えば、急性肝臓毒性を含むことができる。急性肝臓毒性は、急性肝不全をもたらすことがある。急性肝不全（ＡＬＦ）は珍しいが、肝移植（ＬＴ）または死亡にしばしば達する可能性として致命的な薬物関連の副作用である。アセトアミノフェン＊Ａｃｅｔｏａｍｉｎｏｐｈｅｎは、急性肝臓毒性および急性肝不全の最も一般的な原因であるが、急性肝臓毒性はアルコールおよび他の薬物などの他の薬剤による場合もある。単一の過剰投与の結果として、または治療用より高い反復摂取の後にそれが生じるかに関係なく、アセトアミノフェン被毒現象の進行は４つの段階に分類することができる：前臨床の毒作用（正常血清アラニンアミノトランスフェラーゼ濃度）、肝損傷（高いアラニンアミノトランスフェラーゼ濃度）、肝不全（肝性脳障害を伴う肝損傷）、および回復。十分なグルタチオンが存在する限り、肝臓は損傷から保護される。アセトアミノフェンの過量投与（単回大量摂取または治療用より高い反復摂取のいずれか）は、肝臓のグルタチオン蓄積を失い、肝臓損傷を生じさせ得る。本発明の化合物は、肝臓損傷および／または急性肝臓毒性を治療および／または予防することができる。本実施形態において、好適な量の本発明の化合物は、肝臓損傷を治療および／または予防するのに十分な量であり、前臨床および／または治験によって過度の実験なしで求めることができる。一実施形態において、治療する量は、少なくとも０．００１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．００２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．００３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．００４ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．００５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．００６ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．００７ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．００８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．００９ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．０１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．０２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．０３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．０４ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．０５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも少なくとも０．０６ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．０７ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．０８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．０９ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．４ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．５ｍｇ ｋｇ、少なくとも０．６ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．７ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．９ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも３．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも４ｍｇ／ｋｇ、少なくとも４．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも６ｍｇ／ｋｇ、少なくとも７ｍｇ／ｋｇ、少なくとも８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも９ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも３０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも４０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも６０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも７０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも８０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも９０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１００ｍｇ／ｋｇである。投薬は、毎時間、１日４回、２回もしくは１回、または週４回、２回もしくは１回、または毎週、もしくは１週間おき、２週間おき、または毎月であってもよい。
一実施形態において、障害は、既知の再生能の器官、例えば皮膚、胃粘膜、気道上皮、軟骨構造、肝臓、脊髄、骨髄および骨などの神経構造への外傷（手術および熱傷を含む）、感染、中毒、老化、および虚血性障害である。本発明者らは、極めて特異的な小分子の使用によるＧＳＮＯＲの阻害が、哺乳動物組織の再生を治療、修復、促進することを示した。例として、小分子阻害薬は、激しい肺損傷を引起すと知られている化学薬剤（豚膵臓のエラスターゼ）の滴下によって損傷された哺乳動物肺組織の修復および再生の治療および促進に有効である（Ｂｌｏｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， ＡＴＳ ２０１１ 要約参照）。本実施形態において、本発明の好適な量の化合物は、組織／器官を再生するのに十分な量であり、前臨床および／または治験によって過度の実験なしで求めることができる。
一実施形態において、障害は、一般に再生能を有すると知られている器官への、外傷（手術および熱傷を含む）、感染、中毒、老化、および虚血性障害である。例としては、心臓、肺、腎臓、中枢神経系、末梢神経系、辺縁維管束組織、肝臓、膵臓、副腎、甲状腺、精巣、卵巣、網膜、舌、骨、膀胱、食道、喉頭、胸腺、脾臓、頭の軟骨構造、および関節の軟骨構造の再生を含む。本実施形態において、本発明の好適な量の化合物は、組織／器官を再生するのに十分な量であり、前臨床および／または治験によって過度の実験なしで求めることができる。
一実施形態においては、幹細胞を含む器官および構造のエキソビボおよびインビボの移植および再生である。本実施形態において、本発明の好適な量の化合物は、組織／器官を再生するのに十分な量であり、前臨床および／または治験によって過度の実験なしで求めることができる。
一実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、立体異性体、代謝物もしくはＮ−オキシドは、ＮＯドナーと組み合わせて投与することができる。ＮＯドナーは、一酸化窒素または関連レドックス種を供与し、より一般的には、一酸化窒素の生理活性、すなわち、一酸化窒素で確認される活性、例えば、血管弛緩、または受容体タンパク質（例、ｒａｓタンパク質、アドレナリン作用性受容体、ＮＦκＢ）の刺激もしくは阻害を提供する。Ｓ−ニトロソ、Ｏ−ニトロソ、Ｃ−ニトロソおよびＮ−ニトロソ化合物とそのニトロ誘導体、ならびに金属ＮＯ錯体を含むが、他のＮＯ生理活性産生化合物を除外しない、本明細書において有用なＮＯドナーについては、参照により本明細書に組み込まれる”Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，” Ｆｅｅｌｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ． ｅｄｓ．， ｐａｇｅｓ ７１−１１５ （Ｊ．Ｓ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９６）に記載されている。ニトロソが第三級炭素と結合しているＣ−ニトロソ化合物である、本明細書において有用であるＮＯドナーは、米国特許第６，３５９，１８２号および国際公開第０２／３４７０５号に記載されるものを含む。Ｓ−ニトロソ化合物の例は、本発明に有用なＳ−ニトロソチオールを含み、例えば、Ｓ−ニトロソグルタチオン、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン、Ｓ−ニトロソ−システインとそのエチルエステル、Ｓ−ニトロソシステイニルグリシン、Ｓ−ニトロソ−γ−メチル−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−ニトロソ−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−ニトロソ−γ−チオ−Ｌ−ロイシン、Ｓ−ニトロソ−δ−チオ−Ｌ−ロイシン、およびＳ−ニトロソアルブミンを含む。本明細書において有用な他のＮＯドナーの例は、ナトリウムニトロプルシド（ニプリド）、亜硝酸エチル、イソソルビド、ニトログリセリン、モルシドミンであるＳＩＮ １、フロキサミン、Ｎ−ヒドロキシ（Ｎ−ニトロサミン）、およびＮＯまたは疎水性ＮＯドナーで飽和したペルフルオロカーボンである。
既知のＮＯ放出剤、アムロジピンのＲ（＋）鏡像体（Ｚｈａｎｇ ａｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｐｈａｒｍ． ３９： ２０８−２１４ （２００２））とＧＳＮＯＲ阻害薬の組み合わせも、本発明の実施形態である。
本発明はまた、治療有効量のＧＳＮＯＲの阻害薬を対象に投与することを含む、病理学的に増殖する細胞に罹患した前記対象を治療する方法を提供する。ＧＳＮＯＲの阻害薬は、薬学的に許容される担体と組み合わせた、上に定義された化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体、プロドラッグ、代謝物もしくはＮ−オキシドである。治療は、症候および／または病態が寛解する限り継続される。
別の実施形態において、病理学的に増殖する細胞は、病理学的に増殖する微生物であってもよい。関与する微生物は、微生物がニトロソ化ストレスから保護されるようにＧＳＮＯＲが発現されるもの、または該微生物に感染した宿主細胞がこの酵素を発現し、それによってニトロソ化ストレスから保護されるものであってもよい。用語「病理学的に増殖する微生物」は、本明細書において、病理学的微生物を意味するように使用され、病理学的細菌、病理学的ウイルス、病理学的クラミジア、病理学的原生動物、病理学的リケッチア、病理学的真菌、および病理学的マイコプラズマを含むがこれらに限定されない。適用可能な微生物に関するさらなる詳細は、米国特許第６，０５７，３６７号のカラム１１および１２に説明されている。用語「病理学的微生物に感染した宿主細胞」は、病理学的ウイルスに感染した哺乳動物細胞だけでなく、細胞内の細菌または原生動物、例えば、結核菌、らい菌（らい病）、または腸チフス菌（腸チフス）を含有するマクロファージを含有する哺乳動物細胞も含む。
別の実施形態において、病理学的に増殖する細胞は、病理学的蠕虫であってもよい。
用語「病理学的蠕虫」は、本明細書において、病理学的線虫、病理学的吸虫、および病理学的条虫を指すために使用される。適用可能な蠕虫に関するさらなる詳細は、米国特許第６，０５７，３６７号のカラム１２に説明されている。
別の実施形態において、病理学的に増殖する細胞は、病理学的に増殖する哺乳動物細胞であってもよい。本明細書に使用される用語「病理学的に増殖する哺乳動物細胞」は、前記哺乳動物において、その哺乳動物またはその臓器に有害な効果を引き起こすほどに大きさまたは数が増大する、哺乳動物の細胞を意味する。この用語は、例えば、病理学的に増殖するかまたは拡大して再狭窄を引き起こす細胞、病理学的に増殖するかまたは拡大して良性前立腺肥大を引き起こす細胞、病理学的に増殖して心筋肥大を引き起こす細胞、関節炎の滑膜細胞または細胞増殖性障害に関連した細胞などの炎症部位で増殖する細胞を含む。
本明細書に使用される場合、用語「細胞増殖性障害」は、細胞の非調節および／または異常な増殖が癌性または非癌性であり得る望まれない症状または疾患（例えば、乾癬状態）の発症をもたらし得る状態を指す。本明細書に使用される場合、用語「乾癬状態」は、角化細胞の過剰増殖、炎症性の細胞浸潤、およびサイトカインの変化が関与する障害を指す。細胞増殖性障害は、前癌状態または癌であってもよい。癌は、原発性癌または転移性癌、またはその両方であってもよい。
本明細書に使用される場合、用語「癌」は、肺癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腺癌、扁平上皮癌、肉腫、悪性膠腫、横紋筋肉腫、肝細胞癌、頭頚部癌、悪性メラノーマ、非メラノーマ皮膚癌などの固形腫瘍、ならびに、白血病、小児白血病およびリンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキン病、リンパ球および皮膚起源のリンパ腫、急性および慢性白血病（急性リンパ芽球性、急性骨髄芽球性、または慢性骨髄芽球性白血病などの）、形質細胞性新生物、リンパ性新生物、およびＡＩＤＳに関連した癌などの、造血系腫瘍および／または悪性腫瘍を含む。
乾癬状態に加えて、本発明の組成物を使用して治療することができる増殖性疾患の種類は、表皮および類皮嚢胞、脂肪腫、腺腫、毛細および皮膚血管腫、リンパ管腫、母斑病変、奇形腫、腎腫、筋線維腫症、骨形成性腫瘍、および他の形成異常塊等である。一実施形態において、増殖性疾患は、形成異常および類似の障害を含む。
一実施形態において、癌を治療することは、腫瘍サイズの低下、腫瘍数の減少、腫瘍増殖の遅延、原発腫瘍部位から離れた他の組織または臓器における転移性病巣の減少、患者生存率の改善、または患者の生命の質の改善、または上記の少なくとも２つを含む。
別の実施形態において、細胞増殖性障害を治療することは、細胞増殖の速度の低下、増殖性細胞の比率の低下、細胞増殖の領域または範囲の大きさの減少、または異常な外観または形態を有する細胞の数または比率の減少、または上記の少なくとも２つを含む。
また別の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、そのプロドラッグ、その代謝物もしくはそのＮ−オキシドは、第２の化学療法剤と組み合わせて投与することができる。さらなる実施形態において、第２の化学療法剤は、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エクセメスタン、レトロゾール、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ゲンシタビン、ａｒａＣ、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド、エトポシド、エポチロン、ナベルビン、カンプトテシン、ダウノニビシン、ダクチノマイシン、ミトザントロン、アムサクリン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、イマチニブ＊ｉｍａｔａｎｉｂ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、マレイン酸スニチニブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、およびベバシズマブからなる群から選択される。
一実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、そのプロドラッグ、その代謝物もしくはそのＮ−オキシドは、ニトロソ化または酸化ストレスをかける薬剤と組み合わせて投与することができる。本明細書におけるＧＳＮＯＲ阻害薬との組み合わせ療法においてニトロソ化ストレスを選択的にかけて病理学的に増殖する細胞の増殖を阻害する薬剤、ならびにその投与量および投与経路は、本明細書に組み込まれる米国特許第６，０５７，３６７号に開示されるものを含む。本明細書の本明細書におけるＧＳＮＯＲ阻害薬との組み合わせ療法において酸化ストレスをかける補助薬剤（すなわち、ＧＳＨ（グルタチオン）に対するＧＳＳＧ（酸化グルタチオン）の比、またはＮＡＤ（Ｐ）Ｈに対するＮＡＤ（Ｐ）の比を高める薬剤、またはチオバルビツール酸誘導体を増加させる薬剤）は、例えば，Ｌ−ブチオニン−Ｓ−スルホキシミン（ＢＳＯ）、グルタチオン還元酵素阻害薬（例えば、ＢＣＮＵ）、ミトコンドリア呼吸の阻害薬または脱共役剤、および反応性酸素種（ＲＯＳ）を高める薬物（例えば、アドリアマイシン）を標準の投与経路での標準投与量で含む。
ＧＳＮＯＲ阻害薬はまた、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例えば、ロリプラム、シロミラスト、ロフルミラスト、Ｖｉａｇｒａ（登録商標）（クエン酸シルデニフィル）、Ｃｉａｌｉｓ（登録商標）（タダラフィル）、Ｌｅｖｉｔｒａ（登録商標）（バルデニフィル）等）、β−アゴニスト、ステロイド、またはロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＤ４）と同時投与されてもよい。当業者は、寛解すべき障害に応じて、好適な治療有効量を容易に決定することができる。
ＧＳＮＯＲ阻害薬は、β−アドレナリン作用性のシグナル伝達を改善する手段として使用してよい。特に、ＧＳＮＯＲの阻害薬は、単独で、またはβ−アゴニストと組み合わせて、心不全、または高血圧症および喘息などの他の血管系障害を治療するかまたは保護するために使用することができる。ＧＳＮＯＲ阻害薬はまた、平滑筋（例えば、気道および血管）弛緩をもたらすＧｓ Ｇ−タンパク質を増強することによって、および、Ｇｑ Ｇ−タンパク質を減じ、それにより平滑筋収縮を（例えば、気道および血管において）妨げることによって、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）を調節するために使用することができる。
ＮＯドナー療法によって寛解される障害に罹患した対象の治療のための治療有効量とは、治療される障害の寛解をもたらす、またはその障害に関連したリスクに対して保護する、インビボでのＧＳＮＯＲ阻害量である。例えば、喘息では、治療有効量は、気管支拡張に有効な量であり；嚢胞性線維症では、治療有効量は、気道閉塞寛解に有効な量であり；ＡＲＤＳでは、治療有効量は、低酸素血症寛解に有効な量であり；心疾患では、治療有効量は、アンギナ緩和または血管新生誘導に有効な量であり；高血圧症では、治療有効量は、血圧低下に有効な量であり；虚血性冠動脈障害では、治療有効量は、血流増加に有効な量であり；アテローム性動脈硬化症では、治療有効量は、内皮機能不全の逆転に有効な量であり；緑内障では、治療有効量は、眼内圧低下に有効な量であり；血管新生を特徴とする疾患では、治療有効量は、血管新生阻害に有効な量であり；血栓発生のリスクがある障害では、治療有効量は、血栓予防に有効な量であり；再狭窄発生のリスクがある障害では、治療有効量は、再狭窄阻害に有効な量であり；慢性炎症性疾患では、治療有効量は、炎症抑制に有効な量であり；アポトーシス発生のリスクがある障害では、治療有効量は、アポトーシス予防に有効な量であり；インポテンスでは、治療有効量は、勃起の達成または持続に有効な量であり；肥満症では、治療有効量は、満腹感を引き起こすのに有効な量であり；卒中では、治療有効量は、血流増加またはＴＩＡ保護に有効な量であり；再灌流損傷では、治療有効量は、機能向上に有効な量であり；心臓および脳のプレコンディショニングでは、治療有効量は、例えば、トロポニンまたはＣＰＫによって測定される細胞保護に有効な量である。
病理学的に増殖する細胞に罹患した対象の治療のための治療有効量は、抗増殖に有効な量である、インビボでのＧＳＮＯＲ阻害量を意味する。本明細書に使用される、このような抗増殖に有効な量は、少なくとも約２０％、少なくとも約１０％、少なくとも約５％、または少なくとも約１％の増殖速度の低下を引き起こす量を意味する。
Ｉ．器具における使用
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体、プロドラッグ、代謝物もしくはＮ−オキシドは、そのような化合物の存在が有益であろうという状況において、様々な器具へ適用することができる。そのような器具は、任意のデバイスまたは容器（例えば、患者への埋め込みの前に外科用メッシュまたは心臓血管ステントを被覆するのにＧＳＮＯＲ阻害薬を使用することができる埋め込みデバイス）であってもよい。本発明の化合物はまた、インビトロアッセイ目的または細胞を培養するための様々な器具へ適用することができる。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体、プロドラッグ、代謝物もしくはＮ−オキシドはまた、例えば、抗体、天然リガンド等の本発明の化合物への結合相手の開発、単離、または精製のための薬剤として使用することができる。当業者は、本発明の化合物に関連した使用を容易に決定することができる。
実施例
以下の実施例は、本発明を説明するために示す。しかしながら、本発明は、これらの実施例に記載しる特定の条件又は詳細に限定しないことを理解したい。本明細書の全体を通して、米国特許を含む公的に利用可能な文書へのありとあらゆる参照が、参照によって具体的に組み込まれる。
実施例１〜５６は、本発明のＧＳＮＯＲ阻害薬として有用な式Ｉの代表的な新規キノリン類似体を列挙する。下記の例示のスキームは、式Ｉのキノリン類似体を製造するいくつかの一般法を説明する。各化合物を調製するために使用することができる合成法は実施例１〜５６に記載している。各化合物について支持する質量分光測定データおよび／またはプロトンＮＭＲデータも実施例１〜５６に含まれる。対応する中間体の合成の詳細は実施例５７で詳述しる。
下記のスキーム１〜５は、キノリン類似体を調製するための一般法を説明する。
スキーム１
Figure 0005855113
一般スキーム１の詳細な例には、実施例１の化合物１を参照のこと。
スキーム２
Figure 0005855113
スキーム２、Ａ条件の詳細な例には、実施例２の化合物２を参照のこと。
スキーム２、Ｂ条件の詳細な例には、実施例８の化合物８を参照のこと。
スキーム３
Figure 0005855113
スキーム３の詳細な例には、実施例９の化合物９を参照のこと。
スキーム４
Figure 0005855113
スキーム４、経路Ａの詳細な例には、実施例１１の化合物１１を参照のこと。
スキーム４、経路Ｂの詳細な例には、実施例１２の化合物１２を参照のこと。
スキーム５
Figure 0005855113
スキーム５、化合物Ａの詳細な例には、実施例３３の化合物３３を参照のこと。
スキーム５、化合物Ｂの詳細な例には、実施例２４の化合物２４を参照のこと。
スキーム５、化合物Ｃの詳細な例には、実施例２３の化合物２３を参照のこと。
実施例１：化合物１：４−（６−ヒドロキシ−３−メチルキノリン−２−イル）安息香酸
Figure 0005855113
スキーム１に従った。
ステップ１：メチル４−（６−メトキシ−３−メチルキノリン−２−イル）ベンゾアートの合成：
２−クロロ−６−メトキシ−３−メチルキノリン（１００ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）、４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（１８４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３５ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の混合物にアルゴン下でＤＭＦ２ｍＬを添加した。次いで、この混合物をマイクロ波反応器で１２０℃で２．５時間撹拌した。次いで、粗の混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬｘ２）で抽出した。有機物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、２５０ｍｇの粗物質が得られた。粗物質はカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃからヘキサン中８０％のＥｔＯＡｃの勾配を用いて精製し、３７ｍｇのメチル４−（６−メトキシ−３−メチルキノリン−２−イル）ベンゾアート（２５％の収率）が得られた。
ステップ２：４−（６−ヒドロキシ−３−メチルキノリン−２−イル）安息香酸の合成。
メチル４−（６−メトキシ−３−メチルキノリン−２−イル）ベンゾアート（３７ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ２ｍＬに溶解し、ＢＢｒ３（１５０μＬ）を添加した。この混合物を室温で１日撹拌し、続いてＨ２Ｏ１０ｍＬを添加した。その溶液は、１時間激しく撹拌し、続いて固形物を濾過した。固形物はＨ２Ｏで洗浄し、真空内で乾燥し、９．５ｍｇの化合物１（２８％の収率）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．９４ （ｄ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４２−７．３９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．２４−７．２３ （ｄ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２８０．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２：化合物２：２−（４−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチルキノリン−６−オール
Figure 0005855113
スキーム２：Ａ条件に従った。
ステップ１：２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−６−メトキシ−３−メチルキノリンの合成
２−クロロ−６−メトキシ−３−メチルキノリン（１００ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルボロン酸（９１．２ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１９９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１７．６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＥＧＭＥ７ｍＬ、およびＨ２Ｏ３ｍＬをアルゴン下で添加した。この混合物をマイクロ波反応器中で１．５時間１５０℃で撹拌した。粗の混合物は１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、濃ＨＣｌを使用して、４．０のｐＨに徐々に酸性化した。固形物を濾過し、１２８ｍｇの所望の生成物（８４％の収率）が得られた。
ステップ２：（２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチルキノリン−６−オールの合成
２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−６−メトキシ−３−メチルキノリン（１２８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＮＭＰ５ｍＬに溶解し、Ｎａ２Ｓ（４７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をそれに添加した。次いで、この混合物をマイクロ波反応器中で１４０℃で４時間撹拌した。真空内で濃縮後、粗物質は１Ｎ ＮａＯＨ５ｍＬに溶解し、１Ｎ ＨＣｌで４のｐＨに徐々に酸性化した。固形物は濾過し真空内で乾燥し、４６．２ｍｇの化合物２（３８％の収率）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ １０．１０−１０．００ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．１８−８．１５ （ｄ， ２Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７−７．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３０−７．２６ （ｄ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３０４．１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３：化合物３：４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸
Figure 0005855113
スキーム２、Ａ条件に従った：出発物質：２−クロロ−６−メトキシキノリン（中間体１）（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および（４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ １３．０６−１２．９０ （ｂｓ， １Ｈ）， １０．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６−８．３３ （ｄ， ２Ｈ）， ８．３０−８．２７ （ｄ， １Ｈ）， ８．１１−８．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９７−７．９４ （ｄ， １Ｈ）， ７．３８−７．３４ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２６６．０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４：化合物４：２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）キノリン−６−オール
Figure 0005855113
スキーム２、Ａ条件に従った：出発物質：２−クロロ−６−メトキシキノリン（中間体１）および（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ボロン酸。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ １０．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， ２Ｈ）， ８．３１−８．２８ （ｄ， １Ｈ）， ８．２２−８．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９８−７．９５ （ｄ， １Ｈ）， ７．３９−７．３５ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２９０．０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５：化合物５：１−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0005855113
ステップ１：エチル４−（６−メトキシキノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシラートの合成：マイクロ波反応器中で６時間１８０℃で、エチルピペリジン−４−カルボキシラート（１００ｍｇ）を封管中、ＭｅＣＮ（０．８ｍＬ）およびＴＥＡ（１００ｍｇ）中の２−クロロ−６−メトキシキノリン（中間体１）（９０ｍｇ）で処理した。ＥｔＯＡｃを用いて水性の後処理、およびカラム精製でＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した後、エチル４−（６−メトキシキノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシラート（９０ｍｇ）が固体として得られた。
ステップ２：化合物５の合成：エチル４−（６−メトキシキノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシラート（９０ｍｇ）をＮＭＰ（２ｍＬ）中のエタンチオールナトリウム（１５０ｍｇ）で４８時間にわたり１００℃で処理した。所望の生成物（５０ｍｇ）をＤｏｗｅｘ ５０Ｗ Ｘ８ 陽イオン交換カラムによって精製し、水および２Ｎ ＮＨ４ＯＨ溶液で溶出した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ３００ ＭＨｚ）： δ ７．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９ Ｈｚ）， ７．４２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９ ｈｚ）， ７．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９ Ｈｚ）， ７．０８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３， ９ Ｈｚ）， ６．９３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３Ｈｚ）， ４．２−４．４ （２Ｈ， ｍ）， ２．８８−２．９７ （２Ｈ， ｍ）， ２．１５−２．２１ （１Ｈ， ｍ）， １．８０−１．８６ （２Ｈ， ｍ）， １．４５−１．６０ （１Ｈ， ｍ） ｐｐｍ． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２７３．０ ［Ｍ＋１］＋．
実施例６：化合物６：（１ｒ，４ｒ）−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸
Figure 0005855113
ステップ１：（１ｒ，４ｒ）−メチル４−（６−メトキシキノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシラートおよび（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（６−メトキシキノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシラートの合成：メチル４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシラート（２６１ｍｇ）（化合物１６）をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（３８．５ｍｇ）と混合した。系はすぐに真空にし、水素を装填した。本手順を３回反復した。反応混合物を水素下に３時間撹拌した。触媒を除去するための濾過および減圧下での濃縮後、結果として生じた混合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して分離し、（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（６−メトキシキノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシラート（１５３ｍｇ）および（１ｒ，４ｒ）−メチル４−（６−メトキシキノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシラート（７２ｍｇ）が別々に得られた。
ステップ２：化合物６の合成：実施例５のステップ２に記載した手順に従い、（１ｒ，４ｒ）−メチル４−（６−メトキシキノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシラート（７２ｍｇ、上記生成物）から出発し、所望の化合物６が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ３００ ＭＨｚ）： δ ８．０３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９ Ｈｚ）， ７．７５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９ ｈｚ）， ７．３３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９ Ｈｚ）， ７．２４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３， ９ Ｈｚ）， ７．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３Ｈｚ）， ３．３０ （１Ｈ， ｍ）， ２．７６ （１Ｈ， ｍ）， ２．２５−１．９０ （４Ｈ， ｍ） １．７５−１．５０ （４Ｈ， ｍ） ｐｐｍ． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２７２．０ ［Ｍ＋１］＋．
実施例７：化合物７：（１ｓ，４ｓ）−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸
Figure 0005855113
実施例５のステップ２に記載した手順に従い、（１ｓ，４ｓ）−メチル４−（６−メトキシキノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシラート（７２ｍｇ、合成には実施例６ステップ１参照のこと）から出発して所望の化合物７が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ３００ ＭＨｚ）： δ ７．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９ Ｈｚ）， ７．７４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９ ｈｚ）， ７．２６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３， ９ Ｈｚ）， ７．２４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９ Ｈｚ）， ７．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３Ｈｚ）， ３．３４ （１Ｈ， ｍ）， ２．７５ （１Ｈ， ｍ）， ２．２５−１．５０ （８Ｈ， ｍ） ｐｐｍ． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２７２．０ ［Ｍ＋１］＋．
実施例８：化合物８：３−クロロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸
Figure 0005855113
スキーム２、Ｂ条件に従った：
ステップ１：３−クロロ−４−（６−メトキシキノリン−２−イル）安息香酸の合成：
２−クロロ−６−メトキシキノリン（中間体１）（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、４−カルボキシ−２−クロロフェニルボロン酸（２４７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３６９ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のＤＥＧＭＥ／Ｈ２Ｏ（７．０ｍＬ／２．０ｍＬ）中の混合物をＮ２雰囲気下に３時間脱気した。次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物はＮ２雰囲気下に３時間１１０℃に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し濾過した。濾液を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し濃縮し、黄色の固体として３−クロロ−４−（６−メトキシキノリン−２−イル）安息香酸（１５０ｍｇ、収率４６％）が得られた。これはさらなる精製をせず次のステップのために使用した。
ステップ２：化合物８の合成：３−クロロ−４−（６−メトキシキノリン−２−イル）安息香酸（１５０ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中懸濁液に、ＡｌＣｌ３（３２０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は終夜還流した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、水層はＣＨ２Ｃ１２／ ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０：ｌ、３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物が得られた。これは分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％のＴＦＡ）によって精製し、３−クロロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸（２５ｍｇ、収率１８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ １０．２０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０−８．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ＝６．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２９９．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９：化合物９：２−クロロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸
Figure 0005855113
スキーム３に従った：
２−クロロキノリン−６−オール（中間体２）（５０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−２−クロロ安息香酸（５５ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５ｍｇ、０．０３０６ｍｍｏｌ）の混合物（２−（２−メトキシエトキシ）エタノール（１．５ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中）をＮ２雰囲気下に３時間１３０℃で撹拌した。結果として得られた混合物を室温に冷却し濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣は分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％のＴＦＡ）によって精製し、黄色の固体として化合物９（３３ｍｇ、収率４０％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．３９ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６−８．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ＝９．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２９８．０ ［Ｍ−１］−．
実施例１０：化合物１０：２−フルオロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸
Figure 0005855113
スキーム３に従った：出発物質：２−クロロキノリン−６−オール（中間体２）および４−ボロノ−２−フルオロ安息香酸。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．５４ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０−８．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０６−７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ＝９．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２８３．６ ［Ｍ＋１］＋．
実施例１１：化合物１１：２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−クロロキノリン−６−オール
Figure 0005855113
ステップ１：４−（４−クロロ−６−メトキシキノリン−２−イル）ベンゾニトリルの合成：スキーム２、ステップ１に従った、４−シアノフェニルボロン酸および２，４−ジクロロ−６−メトキシキノリンから出発し、使用する溶媒はＤＭＦであり、使用する触媒はＰｄ（ＰＰｈ）４であった。その混合物を３時間１００℃に加熱し、冷却し、次に、氷水へ注いだ。結果として得られた固形物は濾過によって単離し、水で洗浄し、乾燥し、続いてメタノールから再結晶化して、所望の生成物が得られた。
ステップ２：４−（４−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）ベンゾニトリルの合成：スキーム１、ステップ２の手順に従い、酢酸エチル／水で後処理した。分取ＴＬＣによる精製で所望の生成物が得られた。
ステップ３：２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−クロロキノリン−６−オールの合成：スキーム４、経路Ａに従った。４−（４−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）ベンゾニトリル（６５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中溶液に、ＴＭＳＮ３（４５５ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）およびＢｕ２ＳｎＯ（１５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この混合物を終夜加熱還流した。揮発分を減圧下で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物１１（１０ｍｇ、１３．５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ−ｄ４， ５００ ＭＨｚ）： δ ８．３４ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ） ， ８．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７（ｄｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， Ｊ＝９．５ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３２４．０ ［Ｍ＋１］＋
実施例１２：化合物１２：３−（４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン
Figure 0005855113
ステップ１：４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）ベンゾニトリルの合成：スキーム３に従って、２−クロロキノリン−６−オール（中間体２）および４−シアノフェニルボロン酸から出発し１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ溶液を使用した。反応はマイクロ波反応器中１００℃で１時間実施した。酢酸エチルで後処理し、続いてカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％から５０％のＥｔＯＡｃの勾配）で処理した。
ステップ２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）ベンズイミドアミドの合成。スキーム４、経路Ｂ参照のこと。４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）ベンゾニトリル（９００ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ２５ｍＬに溶解し、それにＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（５００ｍｇ、７．３６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．５ｍＬ）を添加した。この混合物を８０℃で２時間撹拌し、続いて真空内で濃縮した。次いで、粗の固形物をＨ２Ｏ２５ｍＬに懸濁し、１時間撹拌した。固形物の濾過および乾燥によって、所望の生成物（８００ｍｇ、７８％の収率）が得られた。
ステップ３：（３−（４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン）の合成：Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）ベンズイミドアミド（８００ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２５ｍＬに溶解し、ＣＤＩ（５５７ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２ｍＬ）を添加した。この混合物を６５℃で２時間撹拌し、続いて真空内で濃縮した。粗の物質を１Ｎ ＮａＯＨ１０ｍＬに溶解し、セライトに通して濾過した。次いで、この混合物を１Ｎ ＨＣｌで４．５のｐＨに酸性化し、固形物は濾過し、乾燥した。固形物をＥｔＯＡｃ１０ｍＬ中で５０℃で終夜スラリー化し、続いて濾過して、化合物１２（３１５ｍｇ、３６％の収率）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ １０．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， ２Ｈ）， ８．２８ （ｄ， １Ｈ）， ８．１４−８．１１ （ｄ， １Ｈ）， ８．００−７．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９−７．３５ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３０６．４４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３：化合物１３：３−フルオロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸
Figure 0005855113
スキーム３に従った：出発物質：２−クロロキノリン−６−オールおよび４−ボロノ−３−フルオロ安息香酸。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．３１ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４−７．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８１−７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ＝９．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２８３．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４：化合物１４：４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）−３−メトキシ安息香酸
Figure 0005855113
スキーム３に従った：出発物質：２−クロロキノリン−６−オールおよび４−ボロノ−３−メトキシ安息香酸。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．８１ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ＝６．８， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ＝９．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２９５．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５：化合物１５：５−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）チオフェン−２−カルボン酸
Figure 0005855113
スキーム３に従った：出発物質：２−クロロキノリン−６−オールおよび５−ボロノチオフェン−２−カルボン酸。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．２５ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， Ｊ＝９．２， ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８８−７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ＝９．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２７１．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６：化合物１６：４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸
Figure 0005855113
ステップ１：メチル４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシラートの合成：スキーム３に従った：出発物質：２−クロロキノリン−６−オールおよびメチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−ｌ，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシラート。
ステップ２：４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸の合成：ＬｉＯＨを用いる塩基性加水分解条件から、最終の所望の生成物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ３００ ＭＨｚ）： δ １２．２４ （１Ｈ， ｓ）， ９．９２ （１Ｈ， ｓ）， ８．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９ Ｈｚ）， ７．７５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９ ｈｚ）， ７．６６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９ Ｈｚ）， ７．２４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３， ９ Ｈｚ）， ７．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３Ｈｚ）， ６．７４ （１Ｈ， ｓ）， ３．３０ （１Ｈ， ｍ）， ２．８４ （１Ｈ， ｍ）， ２．５０ （４Ｈ， ｍ）， ２．０８ （１Ｈ， ｍ）， １．７１ （１Ｈ， ｍ） ｐｐｍ． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２７０．０ ［Ｍ＋１］＋．
実施例１７：化合物１７：４−（３−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸
Figure 0005855113
ステップ１：４−（４−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシキノリン−２−イル）安息香酸の合成：スキーム３に従った。ここで、出発物質は２，４−ジクロロ−３−フルオロ−６−メトキシキノリン（中間体３）および４−ボロノ安息香酸であり、粗物質は、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝ｌ／１）によって精製し、化合物４−（４−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシキノリン−２−イル）安息香酸および４−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−２−イル）安息香酸の混合物が得られた。これは、さらなる精製をせず次のステップのために使用した。
ステップ２：４−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−２−イル）安息香酸の合成：ステップ１からの混合物の無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％ Ｐｄ、１００ｍｇ）を添加した。この混合物をＨ２雰囲気下に２５℃で１時間撹拌した。固形物は濾別し、濾液を濃縮し、生成物（６０ｍｇ、２ステップで収率６６％）が得られた。
ステップ３：４−（３−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸の合成：スキーム２、ステップ２、Ｂ条件に従った。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ １３．３５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， １０．４０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ＝１２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， ４Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例１８：化合物１８：４−（４−クロロ−３−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸
Figure 0005855113
ステップ１：４−（４−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシキノリン−２−イル）安息香酸の合成：
実施例１７のステップ１に記載された合成。
ステップ２：４−（４−クロロ−３−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸の合成：スキーム２、ステップ２、Ｂ条件に従った。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ １３．２５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， １０．７５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， ４Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ＝９．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例１９：化合物１９：４−（３−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸
Figure 0005855113
ステップ１：４−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−２−イル）安息香酸の合成：スキーム３に従い、出発物質は２，３−ジクロロ−６−メトキシキノリン（中間体４）および４−ボロノ安息香酸であった。
ステップ２：４−（４−クロロ−３−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸の合成：スキーム２、ステップ２、Ｂ条件に従った。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ＝９．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２９９．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０：化合物２０：３−（２−フルオロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
Figure 0005855113
ステップ１：２−フルオロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）ベンゾニトリルの合成：スキーム３に従って２−クロロキノリン−６−オール（中間体２）および４−シアノ−３−フルオロフェニルボロン酸から出発し、粗物質はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
ステップ２および３：３−（２−フルオロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの合成。スキーム４、経路Ｂ、ステップ１に従った。溶媒を真空内で除去した後、粗の２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）ベンズイミドアミドが精製なしで得られた。スキーム４、経路Ｂ、ステップ２に従った。シリカゲルカラムによってＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨで溶出して精製し、所望の生成物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ３００ ＭＨｚ）： δ １０．２２ （１Ｈ， ｓ）， ８．２７−８．３３ （２Ｈ， ｍ）， ８．１６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９ Ｈｚ）， ７．９１−７．９９ （２Ｈ， ｍ）， ７．６６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９ Ｈｚ）， ７．３９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３， ９ Ｈｚ）， ７．２１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３Ｈｚ） ｐｐｍ． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３２４．０ ［Ｍ＋１］＋．
実施例２１：化合物２１：３−（３−フルオロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
Figure 0005855113
実施例２０の化合物２０について記載した手順に従って、２−クロロキノリン−６−オール（中間体２）および４−シアノ−２−フルオロフェニルボロン酸から出発した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ３００ ＭＨｚ）： δ １０．２２ （１Ｈ， ｓ）， ８．２７−８．３３ （２Ｈ， ｍ）， ７．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９ Ｈｚ）， ７．７７−７．８２ （２Ｈ， ｍ）， ７．３９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３， ９ Ｈｚ）， ７．２１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３Ｈｚ） ｐｐｍ． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３２４．０ ［Ｍ＋１］＋．
実施例２２：化合物２２：４−（４−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸
Figure 0005855113
ステップ１：４−（４−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）ベンゾニトリルの合成：スキーム１のステップ２に従って４−（４−クロロ−６−メトキシキノリン−２−イル）ベンゾニトリルから出発した（合成には実施例１１のステップ１を参照のこと）。
ステップ２：４−（４−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸の合成：４−（４−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）ベンゾニトリル（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）およびジオキサン（１ｍＬ）の溶液を９０℃で終夜加熱した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物２２（１０ｍｇ、収率：２３％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ−ｄ４， ５００ ＭＨｚ）： ８．１６ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ） ， ７．９６ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ＝３．０ Ｈｚ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３００ ［Ｍ＋１］＋．
実施例２３：化合物２３：２−（２−クロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）キノリン−６−オール
Figure 0005855113
スキーム５、化合物Ｃの例示手順。
ステップ１：３−クロロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）ベンズアミドの合成：３−クロロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸（化合物８、実施例８）（４００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）の混合物を１時間還流し、次いで減圧下で濃縮し、オフホワイト色の固体として粗生成物（４００ｍｇ）が得られた。この固体にＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物は３０℃で１時間撹拌した。結果として得られた混合物を水性ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ＝６まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、固体として粗生成物（３６０ｍｇ）が得られた。
ステップ２：３−クロロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）ベンゾニトリルの合成：粗の３−クロロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）ベンズアミド（３６０ｍｇ）、ＴＦＡＡ（５０５ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３６４ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中混合物を３０℃で終夜撹拌した。結果として得られた混合物は水（５０ｍＬ）に懸濁し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）で精製し、固体として生成物（２５０ｍｇ、３ステップ収率６７％）が得られた。
ステップ３：２−（２−クロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）キノリン−６−オールの合成：３−クロロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）ベンゾニトリル（２３０ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（５５ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（７０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のジエチレングリコールモノメチルエーテル（５ｍＬ）中混合物を４時間還流した。結果として得られた混合物を冷却し、シリカゲルパッドに通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％のＴＦＡ）によって精製し、化合物２３（３２ｍｇ、収率１２％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．５２ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２−７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ＝９．２， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３２３．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４：化合物２４：５−（４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
Figure 0005855113
スキーム５、化合物Ｂの例示手順
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）ベンゾイル）ヒドラジンカルボキシラートの合成：４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸（化合物３、実施例３）（２００ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１４５ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）およびＢｏｃＮＨＮＨ２（１００ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）の混合物（ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中）を２５℃で終夜撹拌し、続いて水／ＥｔＯＡｃで後処理した。粗物質をカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で精製し、黄色固体として生成物（２００ｍｇ、収率７０％）が得られた。
ステップ２：４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）ベンゾヒドラジドの合成：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）ベンゾイル）ヒドラジンカルボキシラート（２４０ｍｇ，０．６３３ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ／ ＭｅＯＨ （２０ｍＬ， ４Ｍ）の混合物を２５℃で終夜撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮乾固し、生成物（１２０ｍｇ、収率６８％）が得られた。
ステップ３：５−（４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの合成：４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）ベンゾヒドラジド（９０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（４５４ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中混合物を終夜還流した。結果として得られた混合物を室温に冷却し、続いて水／ＥｔＯＡｃの後処理をした。粗物質を分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％のＴＦＡ）によって精製し、化合物２４（１８ｍｇ、収率１１％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．６４−８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．３８−７．９６ （ｍ， ６Ｈ）， ７．６６−７．２４ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３０５．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５：化合物２５：３−（ジメチルアミノ）−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸
Figure 0005855113
ステップ１：メチル３−アミノ−４−（６−メトキシキノリン−２−イル）ベンゾアートの合成：スキーム２、ステップ１、Ｂ条件に従って、２−アミノ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸および２−クロロ−６−メトキシキノリンからの出発し、カラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８／１）で精製して、生成物が得られた。
ステップ２：メチル３−（ジメチルアミノ）−４−（６−メトキシキノリン−２−イル）ベンゾアートの合成：上記化合物（４００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ１２（１０ｍＬ／２０ｍＬ）中溶液に、水性ＨＣＨＯ（水中０．４ｍＬ、３７％）、続いてＮａＢＨ ＣＮ（３２７ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（３４８ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を６時間３０℃で撹拌した。混合物を氷水でクエンチし、水層をＣＨ２Ｃ１２（３０ｍＬｘ３）で抽出し、合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮して、生成物（４００ｍｇ、収率９２％）が得られた。
ステップ３：メチル３−（ジメチルアミノ）−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）ベンゾアートの合成：スキーム２、ステップ２、Ｂ条件に従って、粗物質をカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）で精製し、所望の生成物が得られた。
ステップ４：３−（ジメチルアミノ）−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸の合成：上記化合物（２９０ｍｇ、０．９０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（８ｍＬ／４ｍＬ）中溶液に、水性ＬｉＯＨ（１Ｍ、４ｍＬ）を添加した。この混合物を３０℃で３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、水層を２Ｍ ＨＣｌによってｐＨ７に中和した。水／ＣＨ２Ｃ１２の後処理に続いて、カラムクロマトグラフィー処理をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０／１）で行い、化合物２５（８０ｍｇ、収率２９％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ−ｄ４， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．１５ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７−７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ６Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３０８．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６：化合物２６：４−（４−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸
Figure 0005855113
ステップ１：４−（４−フルオロ−６−メトキシキノリン−２−イル）ベンゾニトリルの合成：４−（４−クロロ−６−メトキシキノリン−２−イル）ベンゾニトリル（実施例１１、ステップ１参照のこと＊Ｓｅｅｍ）（１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（５．２ｇ、３４ｍｍｏｌ）、およびｎＢｕ４ＮＢｒ（１０９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中混合物を２時間１５０℃に加熱した。水／ＥｔＯＡＣの後処理に続いて、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製し、所望の生成物（３００ｍｇ、３１．７％）が得られた。
ステップ２：４−（４−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）ベンゾニトリルの合成：スキーム１のステップ２に従って、水／ＥｔＯＡｃの後処理に続いてカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）で処理し、所望の生成物が得られた。
ステップ３：４−（４−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸の合成：上記（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１５２ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）中混合物を終夜加熱還流した。揮発分は減圧下で除去した。残渣は分取ＨＰＬＣ、次に分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製し、化合物２６（１０ｍｇ、９．３％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ−ｄ４， ５００ ＭＨｚ）： ８．２２−８．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ＝９．５ Ｈｚ， １Ｈ） ， ７．７９ （ｄ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１（ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２８４．０ ［Ｍ＋１］＋．
実施例２７：化合物２７：４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）−３−メチル安息香酸
Figure 0005855113
スキーム３に従った。出発物質：２−クロロキノリン−６−オールおよびメチル３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ １０．４５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．６１−８．４６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２７９．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２８：化合物２８：４−（３−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）−３−フルオロ安息香酸
Figure 0005855113
ステップ１：４−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−２−イル）−３−フルオロ安息香酸の合成：スキーム３：２，３−ジクロロ−６−メトキシキノリン（中間体４）および４−ボロノ−３−フルオロ安息香酸から出発した。水／ＥｔＯＡｃの後処理をし、続いてシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製し、所望の生成物が得られた。
ステップ２：４−（３−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）−３−フルオロ安息香酸の合成：スキーム１、ステップ２：反応物は１８時間還流し、続いて１０％ＭｅＯＨを含む、水／ＥｔＯＡｃの後処理を行った。分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物２８が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ １３．４５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， １０．３９ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４−７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ＝１０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ＝６．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３１７．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９：化合物２９：３−（４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５（２Ｈ）−オン
Figure 0005855113
ステップ１：Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−メトキシキノリン−２−イル）ベンズイミドアミドの合成：スキーム４、経路Ｂ、ステップ１：４−（６−メトキシキノリン−２−イル）ベンゾニトリル（スキーム３によって調製した）（７８０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）、およびヒドロキシルアミン塩酸塩（６３９ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）に懸濁し、Ｋ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は１２時間還流した。水（１５ｍＬ）を添加し、沈殿した固形物は濾過によって収集し、エタノール（５ｍＬ）で洗浄し、高真空で乾燥し、生成物（６００ｍｇ）が得られた。
ステップ２：３−（４−（６−メトキシキノリン−２−イル）フェニル）−ｌ，２，４−チアジアゾール−５（２Ｈ）−オンの合成：スキーム４、経路Ｂ、ステップ２：上記生成物（４５０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液にＴＣＤＩ（４１０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間３０℃で撹拌した。反応の完了後、溶媒は除去し、生成物（３００ｍｇ）が得られた。
ステップ３：３−（４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５（２Ｈ）−オンの合成：スキーム１、ステップ２：反応物は終夜還流し、続いて、水／ＥｔＯＡｃの後処理、および分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％のＴＦＡ）による精製を行い、化合物２９が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ３００ ＭＨｚ）： δ １３．５０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．４０−８．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１８−８．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ＝９．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ＝２．７ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３２２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３０：化合物３０：４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸
Figure 0005855113
スキーム３に従い、２−クロロキノリン−６−オールおよびメチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（中間体５）から出発した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ １０．２１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．３５−８．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ＝９．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３３３．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３１：化合物３１：４−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）安息香酸
Figure 0005855113
スキーム３に従い、４−カルボキシフェニルボロン酸および２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）キノリン−６−オール（中間体６）から出発した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ １３．１０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， １０．４５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ＝９．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３３３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３２：化合物３２：２−（４−カルボキシフェニル）−６−ヒドロキシキノリン
Figure 0005855113
ステップ１：メチル４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）ベンゾアートの合成：スキーム１、ステップ１、４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸および２−クロロキノリン−６−オールから出発し、ＴＥＡの代りにＮａ２ＣＯ３を使用した。
ステップ２：６−ヒドロキシ−２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）キノリン１−オキシドの合成：上記化合物（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（３７２ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３日間撹拌した。揮発分は減圧下で除去した。
残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で分配した。有機相を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物（４０ｍｇ、１８．９％）が得られた。
ステップ３：２−（４−カルボキシフェニル）−６−ヒドロキシキノリン１−オキシドの合成：上記化合物（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／水（１．５ｍＬ／０．５ｍＬ）中溶液を８０℃で２時間加熱した。揮発分を真空内で除去した。残渣は水（８ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で分配した。水相を分離し、１ＮＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化した。結果として得られた沈殿物は濾過し、水およびＥｔＯＨで洗浄し、真空内で乾燥し、化合物３２（１０ｍｇ、２５．６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ−ｄ４， ５００ ＭＨｚ）： ８．６１ （ｄ， Ｊ＝９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０４−７．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２８２．０ ［Ｍ＋１］＋
実施例３３：
化合物３３：
５−（４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−オン
Figure 0005855113
スキーム５、化合物Ａの例示手順：
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（６−メトキシキノリン−２−イル）ベンゾイル）ヒドラジンカルボキシラートの合成：スキーム５、経路Ａのステップ１（実施例２４、ステップ１を参照のこと）。４−（６−メトキシキノリン−２−イル）安息香酸（スキーム３に従って調製した）から出発。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（６−メトキシキノリン−２−イル）フェニルカルボノチオイル）ヒドラジンカルボキシラートの合成：上記化合物（２．３０ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）およびｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（２．３０ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１５０ｍＬ）中混合物を終夜還流した。結果として得られた混合物は真空内で濃縮した。残渣をＭｅＯＨで洗浄し、固形物を単離した。濾液を真空内で濃縮し、残渣はシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製し、粗のｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（６−メトキシキノリン−２−イル）フェニルカルボノチオイル）ヒドラジンカルボキシラート（２．００ｇ）が得られた。
ステップ３：５−（４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−オンの合成：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（６−メトキシキノリン−２−イル）フェニルカルボノチオイル）ヒドラジンカルボキシラート（５００ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）およびＡｌＣ１３（６００ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中混合物を終夜還流した。反応物を冷却し、続いて水／ＥｔＯＡｃの後処理をした。残渣は分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％のＴＦＡ）によって精製し、固体として化合物３３（３５ｍｇ、収率７％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ １３．２２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， １０．２２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．４０−８．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ＝９．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３２１．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３２１．７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３４：化合物３４：５−（４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−オン
Figure 0005855113
ステップ１：４−（６−メトキシキノリン−２−イル）ベンズアミドの合成：４−（６−メトキシキノリン−２−イル）ベンゾニトリル（５．００ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、スキーム２、ステップ１に従い中間体１および４−シアノフェニルボロン酸から出発して調製した）のＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中懸濁液に、水性ＮａＯＨ（１Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。この混合物を０℃に冷却した。水性Ｈ２Ｏ２（３０％、３０ｍＬ）を滴下添加した。添加後、混合物を０℃で３０分間撹拌した。この混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（１００ｍＬ）でクエンチし濾過した。沈殿物はＨ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを高真空によって乾燥し、固体として所望のもの（５．５０ｇ、収率：９９＋％）が得られた。
ステップ２：５−（４−（６−メトキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−オールの合成：４−（６−メトキシキノリン−２−イル）ベンズアミド（２．００ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍＬ）中懸濁液に、オキサリルクロリド（１．１０ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）を３０℃で急速に添加した。この混合物を１６時間７０℃に加熱した。溶媒は真空内で除去し、黄色の固体（２．００ｇ）が得られた。これは、さらなる精製なしで直接使用した。この物質（２．００ｇ）のＴＭＳＮ３（３０ｍＬ）中懸濁液を２日間９０℃に加熱した。過剰ＴＭＳＮ３を真空内で除去し、残渣をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、固体として５−（４−（６−メトキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−オール（７００ｍｇ、２ステップ収率：３０％）が得られた。
ステップ３：５−（４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−オールの合成：スキーム２、ステップ２、Ｂ条件に従い、固体として化合物３４（６０ｍｇ、収率：１８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ ４００ ＭＨｚ）： δ １２．９０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， １０．１５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５−８．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５ （ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３０５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３５：化合物３５：（１ｒ，４ｒ）−４−（３−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸
Figure 0005855113
ステップ１：エチル４−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシラートの合成：スキーム２、ステップ１（実施例８、ステップ１参照のこと）。エチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−ｌ，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシラートおよび２，３−ジクロロ−６−メトキシキノリン（中間体４）から出発。
ステップ２：エチル４−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシラートの合成：ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のエチル４−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシラート（９００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）に、Ｒｈ（ＰＰｈ３）３Ｃｌ（９０．０ｍｇ ０．０９００ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下に３０℃で４日間撹拌した。混合物を濾別し、濾液を濃縮し、粗生成物が得られた。これはシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製し、所望の生成物（２３４ｍｇ、収率２６％）が得られた。
ステップ３：（１ｒ，４ｒ）−４−（３−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸の合成：エチル４−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシラート（２００ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中混合物に、ＢＢｒ３（０．３ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物はＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物が得られた。これは分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％のＴＦＡ）によって精製し、固体として（１ｒ，４ｒ）−４−（３−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸（化合物３５、６５ｍｇ、収率３７％）、および固体として（１ｓ，４ｓ）−４−（３−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸（化合物３６、２６ｍｇ、収率１５％）が得られた。この構造はＮＯＥによって裏付けられた。化合物３５のデータ： １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ ４００ ＭＨｚ）： δ １０．０８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ＝９．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ （ｔｔ， Ｊａａ＝１２．０ Ｈｚ， Ｊｅａ＝３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ （ｔｔ， Ｊａａ＝１２．０ Ｈｚ， Ｊｅａ＝３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０３ （ｄ， Ｊ＝１０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１ （ｄ， Ｊ＝１０．８ Ｈｚ， ２Ｈ），１．７２−１．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５−１．４０ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３０６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３６：化合物３６：（１ｓ，４ｓ）−４−（３−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸
Figure 0005855113
合成には実施例３５を参照のこと。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ ４００ ＭＨｚ）： δ １０．１１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ＝９．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２−３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０−２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５−２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５−１．７０ （ｍ， ４Ｈ）， １．７０−１．５８ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３０６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３７：化合物３７：３−クロロ−４−（４−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸
Figure 0005855113
スキーム２、Ｂ条件に従い２−クロロ−４−フルオロ−６−メトキシキノリン（中間体７）および４−カルボキシ−２−クロロフェニルボロン酸から出発。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ ４００ ＭＨｚ）： δ ８．２０ （ｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄｄ， Ｊ＝８．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ＝９．２， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２−７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３１７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３８：化合物３８：２−（５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオフェン−２−イル）キノリン−６−オール
Figure 0005855113
ステップ１および２：５−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）チオフェン−２−カルボニトリルの合成：スキーム１に示す２ステップの合成に従い、２−クロロ−６−メトキシキノリンおよび５−シアノチオフェン−２−イルボロン酸から出発し、以下の小変形を含む：ステップ１で使用する塩基は、炭酸ナトリウムであり、溶媒はＤＭＥ（ジメトキシエタン）／水であった。ステップ２において、氷水でクエンチした後、標準的な酢酸エチル抽出を実施しｐｒｅｆｏｒｍｅｄ＊、続いて分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製した。
ステップ３：２−（５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオフェン−２−イル）キノリン−６−オールの合成：スキーム４、経路Ａに従った。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６ ５００ ＭＨｚ）： １０．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ＝３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ＝２．５， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２９６．０ ［Ｍ＋１］＋．
実施例３９：化合物３９：５−（４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−オン
Figure 0005855113
ステップ１：４−（６−メトキシキノリン−２−イル）ベンゾチオアミドの合成：４−（６−メトキシキノリン−２−イル）ベンズアミド（合成には実施例３４ステップ１を参照のこと、３．００ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５０ｍＬ）中懸濁液に、Ｌａｗｅｓｓｅｎ試薬（２．６０ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３時間還流した。この混合物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、濾別した。濾液を減圧下に濃縮し、粗生成物が得られた。これはシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製し、固体として生成物（１．３０ｇ、収率４１％）が得られた。
ステップ２および３：５−（４−（６−メトキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−オンの合成：４−（６−メトキシキノリン−２−イル）ベンゾチオアミド（５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０ｍＬ）中溶液に、オキサリルクロリド（０．３ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。この混合物を９０℃に２時間加熱した。ＴＭＳＮ３（０．８ｍＬ， ５．７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この混合物を１００℃で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を混合物に添加した。この混合物を濾過し、濾過ケーキはＩＰＡ（２０ｍＬ）で洗浄し、生成物（２８０ｍｇ、収率４９％）が得られた。
ステップ４：５−（４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−ｌ，２，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−オンの合成：脱メチル化にはスキーム２、ステップ２、Ｂ条件に従った。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ ４００ ＭＨｚ）： δ １２．７６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， １０．１６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５−８．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ＝９．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３２１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４０：化合物４０：３−フルオロ−４−（４−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸
Figure 0005855113
化合物はスキーム２、Ｂ条件に従って、２−クロロ−４−フルオロ−６−メトキシキノリン（中間体７）および４−カルボキシ−２−フルオロフェニルボロン酸から出発して調製した。注：ステップ２において、分取ＨＰＬＣによる精製後、収集した画分は飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ６に直ちに中和し、続いてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０／１、５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮し、所望の生成物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ ４００ ＭＨｚ）： δ ８．１０−８．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｄｄ， Ｊ＝８．０， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ＝１１．６， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ＝１１．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ＝９．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３０１．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４１：化合物４１：ｌ−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0005855113
ステップ１：メチルｌ−（６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシラートの合成：２−クロロ−６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）キノリン（１．００ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）（合成には中間体６、ステップ８を参照のこと）のＩＰＡ（５ｍＬ）中溶液に、メチル−４−ピペリジンカルボキシラート（５．５０ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．１７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４８時間加熱還流した。混合物は水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬｘ３）で抽出し、合わせた有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物が得られた。これをカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５／１）で精製し、固体として生成物（６００ｍｇ、収率４３％）が得られた。
ステップ２：ｌ−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸の合成：メチルｌ−（６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシラート（３００ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３（０．４ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。この混合物を２０時間０℃で撹拌した。水（１０ｍＬ）を混合物に０℃で滴下添加した。混合物を真空内で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈して、濾過し、真空内で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％のＴＦＡ）によって精製し、固体として化合物４１（２６ｍｇ、収率９．４％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ ４００ ＭＨｚ）： δ ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５−３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３−３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８−２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９−２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３−１．８２ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３４０．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４２：化合物４２：４−（５−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸
Figure 0005855113
ステップ１：メチル４−（６−メトキシキノリン−２−イル）ベンゾアートの合成：２−クロロ−６−メトキシキノリン（中間体１、２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−（メトキシカルボニルフェニルボロン酸（２０５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２１２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／水（３ｍＬ／０．６ｍＬ）中混合物をマイクロ波によって１２０℃に１時間加熱した。沈殿物を濾過し、ＥＡ（１０ｍＬ）、アセトン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で別々に洗浄し、乾燥し、生成物（１２０ｍｇ、４０．９％）が得られた。
ステップ２：メチル４−（５−クロロ−６−メトキシキノリン−２−イル）ベンゾアートの合成：上記（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、ＳＯ２Ｃｌ２（５５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は６０℃に３時間加熱した。次いで、この混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿物を濾過し、ＡｃＯＨ（１０ｍＬｘ３）で洗浄し、乾燥し、粉末（１００ｍｇ、９０．１％）として生成物が得られた。
ステップ３：４−（５−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸の合成：スキーム１、ステップ２に従い、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６ ５００ ＭＨｚ）： ８．５０ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ＝９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３００．０ ［Ｍ＋１］＋．
実施例４３：化合物４３：（１ｒ，４ｒ）−４−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸
Figure 0005855113
ステップ１：エチル４−（６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシラートの合成：スキーム２、ステップ１（実施例８、ステップ１参照のこと）に従い、エチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシラートおよび２−クロロ−６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）キノリン（合成には中間体６、ステップ８を参照のこと）からの出発し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製した。
ステップ２：エチル４−（６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシラートの合成：化合物３５のステップ２に従い、０．１５当量の触媒でＨ２（１５ｐｓｉ）下で２０℃で４日間実施。
ステップ３：（１ｒ，４ｒ）−４−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸の合成：化合物３５のステップ３に従い、反応物を１０℃で２０時間撹拌し、次に水でクエンチした。分取ＨＰＬＣによって粗物質を精製し、固体としてエチル４−（６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシラート（化合物４３、１０９ｍｇ、収率２９％）および固体として（１ｓ，４ｓ）−４−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸（化合物４４、２５ｍｇ、収率７％）が得られた。化合物４３のデータ： １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ ４００ＭＨｚ）： δ １０．２７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ＝９．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１−２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０−２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．００−１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５−１．７８ （ｍ， ４Ｈ）， １．５３−１．３８ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３３９．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４：化合物４４：（１ｓ，４ｓ）−４−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸
Figure 0005855113
合成には実施例４３を参照のこと。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ ４００ ＭＨｚ）： δ １０．２６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ＝９．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９−２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５−２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８−２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８−１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０−１．５５ （ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３３９．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４５：化合物４５：４−（５−ブロモ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸
Figure 0005855113
ステップ１：メチル４−（６−メトキシキノリン−２−イル）ベンゾアートの合成：２−クロロ−６−メトキシキノリン（合成には米国特許仮出願第６１／３９１，２２５号を参照のこと）（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（２０５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２１２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／水（３ｍＬ／０．６ｍＬ）中混合物をマイクロ波によって１２０℃に１時間加熱した。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）、アセトン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で別々に洗浄し、乾燥し、黒色の固体として生成物が得られた（１２０ｍｇ、４０．９％）。
ステップ２：メチル４−（５−ブロモ−６−メトキシキノリン−２−イル）ベンゾアートの合成：メチル４−（６−メトキシキノリン−２−イル）ベンゾアート（６３０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９ｍＬ）中溶液に、Ｂｒ２（０．３ｍＬ、６．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、この混合物を塩水およびＤＣＭで分配した。沈殿物を濾過し乾燥し固体（８００ｍｇ、１００％）として生成物が得られた。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝３７３．０ ［Ｍ＋１］＋．
ステップ３：化合物４５の合成：上からの生成物（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３（０．３８ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌した。水（２０ｍＬ）を注意深く添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出し、濃縮し分取ＨＰＬＣによって精製し、灰色の粉末（４０ｍｇ、２９．２％）として化合物４５が得られた。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝３４６．０ ［Ｍ＋１］＋． １Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６ ５００ ＭＨｚ）： ８．４８ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ．
実施例４６：化合物４６：３−ブロモ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸
Figure 0005855113
ステップ１：メチル３−アミノ−４−（６−メトキシキノリン−２−イル）ベンゾアートの合成：化合物２−クロロ−６−メトキシキノリン（１．７０ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（２．０５ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２．４３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）のエチレングリコールモノメチルエーテル／Ｈ２Ｏ（３５ｍＬ／５ｍＬ）中混合物に、Ｎ２雰囲気下にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５８ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を３時間８０℃に加熱した。ＥｔＯＡｃ抽出で水性の後処理の後、結果として得られた粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５／１から３／１）によって精製し、黄色の固体として生成物（５００ｍｇ、収率１９％）が得られた。
ステップ２：メチル３−ブロモ−４−（６−メトキシキノリン−２−イル）ベンゾアートの合成：上記生成物（２００ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）のＨＢｒ（４０％）／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／５ｍＬ）中混合物に、０℃でＨ２Ｏ（３ｍＬ）中のＮａＮＯ２（４４．８ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物は３０分間０℃で撹拌した。ＣｕＢｒ（１８６ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物は２時間２５℃で撹拌した。反応混合物をｐＨ＝７〜８に水性ＮａＯＨ（２Ｍ）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の固体として生成物（２０５ｍｇ、収率８５％）が得られた。
ステップ３：化合物４６の合成：上記生成物（２０５ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、０℃でＢＢｒ３（０．２６ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ、ｄ＝２．６４ｇ／ｍＬ）を滴下添加した。結果として得られた混合物を４８時間２５℃で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、黄色の固体として化合物４６（９０ｍｇ、収率４８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６ ４００ ＭＨｚ）： δ １０．２７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄｄ， Ｊ＝８．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ＝９．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ純度： ９４．８％． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３４３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４７：化合物４７：４−（４−（ジメチルアミノ）−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸
Figure 0005855113
４−（４−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸（化合物２６）３０ｍｇをＤＭＦ３ｍｌ中の、１ｍｍｏｌのＭｅ２ＮＨ・ＨＣｌおよび０．５ｍｌのＤＩＥＡと混合し、３０分間１６０℃に加熱した。溶媒を蒸発乾固させ、水を添加した。固形物は濾過し、水で洗浄し乾燥した。粗物質をアセトンで研和し、１０．５ｍｇの化合物４７が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６ ３００ ＭＨｚ ＴＭＳ）： δ １３．２ （ｂ， １Ｈ）， １０．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１１ （ｄ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ６Ｈ）， ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝３０９．３０ ［Ｍ＋１］＋
実施例４８：化合物４８：４−（４−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）−３−メトキシ安息香酸
Figure 0005855113
ステップ１：２−クロロ−４−フルオロキノリン−６−オールの合成：２−クロロ−４−フルオロ−６−メトキシキノリン（合成には米国特許出願第６１／３９１，２２５号を参照のこと）（２８０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびＢＢｒ３（０．３ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ、２．６４／ｍＬ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合溶液を１２時間２０℃で撹拌した。ＤＣＭ抽出を用いて水性の後処理をし、粗生成物が得られた。これをシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０／１）によって精製し、白色固形物として生成物（１７７ｍｇ、収率６９％）が得られた。
ステップ２：化合物４８の合成：上記生成物（１３３ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）、４−（ジヒドロキシボリル）−３−メトキシ安息香酸（１５６ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７８ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の混合物（ＤＭＦ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）中）を、２．５時間１３０℃でＮ２雰囲気下に撹拌した。この混合物を室温に冷却し、水性ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝６まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）によって精製し、オフホワイト色の固体として化合物４８（１０．５ｍｇ、収率５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ ４００ ＭＨｚ ＴＭＳ）： δ ８．０１ （ｄｄ， Ｊ＝８．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８−７．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ＝１１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ＝９．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３１３．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４９：化合物４９：３−シアノ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸
Figure 0005855113
ステップ１：２−メトキシエチル３−アミノ−４−（６−メトキシキノリン−２−イル）ベンゾアートの合成：化合物４６のステップ１に記載したカップリング手順に従った。２−クロロ−６−メトキシキノリン（１．７０ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）および２−アミノ−４−（メトキシカルボニルフェニルボロン酸（２．０５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）から出発。注：エステル交換が所望の化合物および溶媒の間に生じた。黄色の固体として生成物（１．１０ｇ、収率３５％）が得られた。
ステップ２：２−メトキシエチル３−ブロモ−４−（６−メトキシキノリン−２−イル）ベンゾアートの合成：上記生成物（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のＨＢｒ（４０％）／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中混合物に、０℃でＨ２Ｏ（５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（９７．９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物は３０分間０℃で撹拌した。ＣｕＢｒ（４０７ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物は２５℃で２時間撹拌し、次いで、水性ＮａＯＨ（２Ｍ）でｐＨ＝７〜８に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮して、黄色の固体として生成物（５８０ｍｇ、収率９８％）が得られた。
ステップ３：２−メトキシエチル３−シアノ−４−（６−メトキシキノリン−２−イル）ベンゾアートの合成：上記生成物（５８０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（３２９ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６２ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物をＮ２雰囲気下で１２０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬｘ３）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物が得られた。粗生成物はシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０／１から１０／１）によって精製し、黄色固体として生成物（１８０ｍｇ、収率３６％）が得られた。
ステップ４：２−ヒドロキシエチル３−シアノ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）ベンゾアートの合成：上記生成物（１８０ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３ （０．２４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、ｄ＝２．６４ ｇ／ｍＬ）を０℃で滴下添加した。結果として得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。水を添加し（２０ｍＬ）、次いで水性ＮａＯＨ（２Ｍ）でｐＨ＝７〜８に塩基性化し、ＤＣＭ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し真空内で濃縮して、オフホワイト色の固体として生成物（１００ｍｇ、収率６０％）が得られた。
ステップ５：化合物４９の合成：上記生成物（１００ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）の溶液（ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中）に、ＬｉＯＨ Ｈ２Ｏ（２５．１ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物は１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝５〜６に酸性化し、結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物が得られた。粗生成物はＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、黄色の固体として化合物４９（３５ｍｇ、収率４５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６ ４００ ＭＨｚ）： δ １３．６６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， １０．３２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ＝８．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２−７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ＝９．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２９０．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５０：化合物５０：２−（４−カルボキシ−２−クロロフェニル）−６−ヒドロキシキノリン１−オキシド
Figure 0005855113
３−クロロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸（化合物８）（６２０ｍｇ）のＨＯＡｃ（８ｍＬ）中溶液に、３−クロロ過安息香酸（純度７７％、１．１９ｇ）を添加した。結果として生じた混合物は３時間にわたり９０℃で加熱した。減圧下でＨＯＡｃを除去した後、結果として生じた混合物をＤＣＭで研和＊ｔｒｉｔｕａｔｅｄし、ＥｔＯＨ／水から２度再結晶し、無色の固体として所望の生成物（２４５ｍｇ）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６ ３００ ＭＨｚ ＴＭＳ）： δ １０．４９ （１Ｈ， ｓ）， ８．４３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９ Ｈｚ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３ Ｈｚ）， ８．０１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９ ａｎｄ ３ Ｈｚ）， ７．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６ Ｈｚ）， ７．６９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６ Ｈｚ）， ７．４７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９ Ｈｚ）， ７．３７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９ ａｎｄ ３ Ｈｚ）， ７．３１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３ Ｈｚ） ｐｐｍ；ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３１６， ［Ｍ＋Ｈ＋］．
実施例５１：化合物５１：４−（４−アミノ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸
Figure 0005855113
ステップ１：メチル４−（４−アミノ−６−メトキシキノリン−２−イル）ベンゾアートの合成：中間体８（４．７０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（４．０１ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６．５３ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４７０ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）の混合溶液（ＤＭＦ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中）を、１３０℃で５時間Ｎ２雰囲気下に撹拌した。この混合物を冷却し、水性ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝６まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層は塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、混合物は濾過し、次いで濃縮して、オフホワイト色の固体として生成物（３．２０ｇ、収率４６％）が得られた。
ステップ２：化合物５１の合成：上記生成物（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびＢＢｒ３ （１ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ、２．６４ｇ／ｍＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を２０℃で７２時間撹拌した。水を添加し（２０ｍＬ）、ＤＣＭ（２０ｍＬｘ３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮して、粗生成物が得られた。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で研和して、黄色の固体として化合物５１（２９．０ｍｇ、収率１１％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６ ４００ ＭＨｚ ＴＭＳ）： δ １３．５２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， １０．５３ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０１−７．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ＝９．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２８０．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５２：化合物５２：４−（３−シアノ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸
Figure 0005855113
ステップ１：２−クロロ−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリルの合成：２−クロロキノリン−３−カルボキサルデヒド（１．００ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中混合物に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ （３０ｍＬ、 ２５％）およびＩ２（１．２６ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を添加し、２０℃で８時間混合物を撹拌した。ＥｔＯＡｃ抽出を用いて水性の後処理をし、粗生成物が得られた。シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１から２／１）によって精製し、黄色の固体として生成物（３７０ｍｇ、収率３８％）が得られた。
ステップ２：４−（３−シアノ−６−メトキシキノリン−２−イル）安息香酸の合成：上記生成物（７５．０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）中混合物に、４−カルボキシフェニルボロン酸（５７．０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７３．０ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０．０ｍｇ、２．７３ｘ１０−３ｍｍｏｌ」）を添加し、反応混合物を脱気し（３ｘ）、３時間１００℃に加熱した。反応混合物は、水性ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝６に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬｘ３）で抽出した。有機層は塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し真空内で濃縮した。シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１から０／１）によって精製し、黄色の固体として生成物（４５．０ｍｇ、収率４２％）が得られた。
ステップ３：化合物５２の合成：上記生成物（８０．０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３（０．４ｍＬ）を滴下添加した。結果として得られた混合物をＮ２雰囲気下で３０℃で２４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ抽出で水性の後処理をし、粗生成物が得られた。分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％のＴＦＡ）によって精製し、白色固体として化合物５２（６．０ｍｇ、収率８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ−ｄ６ ４００ ＭＨｚ）： δ ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０５−８．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ＝９．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２９０．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５３：化合物５３：４−（５−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸
Figure 0005855113
ステップ１：メチル４−（５−フルオロ−６−メトキシキノリン−２−イル）ベンゾアートの合成：メチル４−（６−メトキシキノリン−２−イル）ベンゾアート（合成には化合物４５、ステップ１を参照のこと）（２５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒｏ（４５３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で終夜加熱した。溶媒は減圧下で除去し、続いてＤＣＭ抽出で水性の後処理をして、褐色の固体（３００ｍｇ、１１３％）として生成物が得られた。
ステップ２：化合物５３の合成：上記生成物（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３（２．４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水（４０ｍＬ）を注意深く添加した。沈殿物を収集し、分取ＨＰＬＣによって精製し、褐色の粉末（７６．８ｍｇ、２５．９％）として化合物５３が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６ ５００ ＭＨｚ ＴＭＳ）： ８．４５ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ＝９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｔ， Ｊ＝９．５ Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝２８４．１ ［Ｍ＋１］＋．
実施例５４：化合物５４：４−（８−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸
Figure 0005855113
ステップ１：メチル４−（８−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）ベンゾアートの合成：一般的Ｓｕｚｕｋｉカップリング条件に従って、２−クロロ−８−フルオロキノリン−６−イル酢酸（中間体９）（８９．３ｍｇ）を、１００℃でジオキサン（２ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中の（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（７４ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（触媒量）および重炭酸ナトリウム（６９ｍｇ）で２時間にわたってマイクロ波で加熱しながら処理した。水性の後処理の後、フラッシュシリカゲルカラム精製をして、淡褐色の固体としてメチル４−（８−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）ベンゾアートおよびメチル４−（６−アセトキシ−８−フルオロキノリン−２−イル）ベンゾアートの混合物（１２０ｍｇ）が得られた。
ステップ２：化合物５４の合成：メチル４−（８−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）ベンゾアートおよびメチル４−（６−アセトキシ−８−フルオロキノリン−２−イル）ベンゾアートの混合物（１２０ｍｇ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）中２Ｎ ＮａＯＨ（４ｍＬ）で加水分解した。所望の生成物 ４−（８−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸（６５ｍｇ）を１２Ｎ ＨＣｌで酸性化した後、濾過によって収集した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６ ３００ ＭＨｚ ＴＭＳ）： δ ８．３６−８．３３ （３Ｈ， ｍ）， ８．１８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９ Ｈｚ）， ８． ０９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９ Ｈｚ）， ７．２４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１２ ａｎｄ ３ Ｈｚ）， ７．０９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３ Ｈｚ） ｐｐｍ， ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２８４， ［Ｍ＋Ｈ＋］．
実施例５５：化合物５５：３−ヒドロキシ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸
Figure 0005855113
７０ｍｇの４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）−３−メトキシ安息香酸（化合物４８）をＤＣＭ１０ｍｌに懸濁し、ＢＢｒ３０．２５ｍｌを添加した。この混合物を室温で２日間撹拌した。２０ｍｌの水を添加し反応をクエンチした。ＤＣＭは蒸発によって除去し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、２９ｍｇの３−ヒドロキシ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６ ３００ ＭＨｚ ＴＭＳ）： δ １０．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， １Ｈ）， ７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２６ （ｄ， １Ｈ）， ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝２８２．３０ ［Ｍ＋１］＋．
実施例５６：化合物５６：３−フルオロ−４−（５−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸
Figure 0005855113
ステップ１：メチル３−フルオロ−４−（６−メトキシキノリン−２−イル）ベンゾアートの合成：２−クロロ−６−メトキシキノリン（中間体１）（３００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、メチル３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−ｌ，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート（中間体１０）（４１５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／水（６ｍＬ／１ｍＬ）中混合物をマイクロ波照射下で４時間１２０℃に加熱した。沈殿物は濾過し、ＥＡで洗浄した。合わせた濾液を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３０／１）によって精製し、白色固体として生成物（２２０ｍｇ、４６％）が得られた。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３１２．２ ［Ｍ＋１］＋．
ステップ２：メチル３−フルオロ−４−（５−フルオロ−６−メトキシキノリン−２−イル）ベンゾアートの合成：上記生成物（２６０ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中溶液に、ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（２９６ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は５０℃で３時間加熱し、濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）の間で分配した。水相を分離し、ＤＣＭ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し濃縮した。残渣はシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３０／１）によって精製し、生成物（１９０ｍｇ、粗物質）が得られた。ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝３３０．１ ［Ｍ＋１］＋．
ステップ３：化合物５６の合成：上記生成物（１９０ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）の氷冷したＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３（１．４５ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水（４０ｍＬ）で徐々にクエンチした。沈殿物は収集し、分取ＨＰＬＣによって精製し、褐色の粉末（１４０ｍｇ、８１％）として化合物５６が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ５００ ＭＨｚ， ＴＭＳ）： δ ８．４７ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄｄ Ｊ＝１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２〜７．８６ （ｍ， ２Ｈ） ，７．５７ （ｔ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ；ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝３０２．１ ［Ｍ＋１］＋．
実施例５７：中間体の合成
中間体１：２−クロロ−６−メトキシキノリンの合成
ステップ１：６−メトキシキノリン１−オキシドの合成：６−メトキシキノリン（２．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Η２Ｏ２（水中３０％ 、１．９ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）を添加し、２１時間７０℃で混合物を加熱した。混合物は２Ｍ ＮａＯＨでｐＨ８〜９に塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し濃縮して、粗生成物が得られた。これはシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製し、固体として６−メトキシキノリン１−オキシド（１．２０ｇ、５５％）が得られた。
ステップ２：６−メトキシキノリン−２−オールの合成：６−メトキシキノリン１−オキシド（３００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＡｃ２Ｏ（５．０ｍＬ）中溶液を２時間還流した。溶媒は減圧下で除去した。残渣はＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し濃縮して、粗生成物が得られた。これをシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝ｌ／２）によって精製し、６−メトキシキノリン−２−オール（２００ｍｇ、収率６７％）が得られた。
ステップ３：２−クロロ−６−メトキシキノリンの合成：６−メトキシキノリン−２−オール（４００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（５．０ｍＬ）中溶液を２時間還流した。溶媒は減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物が得られた。これはシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製し、固体として２−クロロ−６−メトキシキノリン（３８０ｍｇ、収率８６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３ ４００ ＭＨｚ）： δ ７．９２ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２−７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）．
中間体２：２−クロロキノリン−６−オールの合成
２−クロロ−６−メトキシキノリン（中間体１）（２．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、０℃でＢＢｒ３ （６ｍＬ， ６２．２ｍｍｏｌ） を滴下添加した。反応混合物を２時間２５℃で撹拌し、次いで水性飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２／ ＭｅＯＨ （ｖ／ ｖ＝１０／ １， ３０ｍＬｘ２）で抽出し、合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の固体として２−クロロキノリン−６−オール（１．３０ｇ、収率７０％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３ ３００ ＭＨｚ）： δ ７．９５ （ｔ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ＝６．０， ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ＝２．７ Ｈｚ， １Ｈ）．
中間体３：２，４−ジクロロ−３−フルオロ−６−メトキシキノリンの合成
ステップ１：２−フルオロマロン酸の合成：２−フルオロマロン酸ジエチル（５．００ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．７０ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を５０℃に１６時間加熱した。この混合物を濾過し固形物を収集した。濾液を濃縮乾固し、油状物が得られた。油状物および固形物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（１００ｍＬ）に溶解し、混合物は濃ＨＣｌの添加によりｐＨ１に酸性化し、水層をＭＴＢＥ（３０ｍＬｘ２）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、固体として２−フルオロマロン酸（３．００ｇ、収率８８％）が得られた。
ステップ２：２，４−ジクロロ−３−フルオロ−６−メトキシキノリンの合成：フルオロマロン酸（１．００ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中懸濁液を８５℃に加熱し、固形物を溶解した。混合物は６０℃に冷却し、ｐ−アニシジン（９００ｍｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を１時間にわたり分割して添加した。添加の後、反応混合物は２時間還流した。溶媒を真空内で除去した。この混合物を氷水で希釈し、ΝΗ３・Ｈ２Ｏの添加によりｐＨ９に塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出し、合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物が得られた。これはシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製し、２，４−ジクロロ−３−フルオロ−６−メトキシキノリン（６５０ｍｇ、収率３６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３ ３００ ＭＨｚ）： δ ７．９２ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１−７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）．
中間体４：２，３−ジクロロ−６−メトキシキノリンの合成
ステップ１：２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトアミドの合成：４−メトキシアニリン（５．００ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）、クロロ酢酸（８．６ｇ、９１．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２．０ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８．４ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１３ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃ１２（５０ｍＬ）中混合物を３時間３０℃で撹拌した。この混合物を氷水でクエンチし、次に、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物が得られた。これをシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製し、生成物（１．６０ｇ、収率２０％）が得られた。
ステップ２：２，３−ジクロロ−６−メトキシキノリンの合成：ＰＯＣｌ３ （１．６ｍＬ， １７．５ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ （０．２９ｍＬ， ３．８０ｍｍｏｌ）に滴下添加した。添加後、２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトアミド（５００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を分割して添加した。この混合物を１５分間２５℃で撹拌し、３時間７５℃に加熱した。反応混合物は氷水でクエンチし、２Ｍ ＮａＯＨによってｐＨ７に中和した。ＥｔＯＡｃを用いて水性の後処理をし、続いてシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）によって精製して、中間体４（５０ｍｇ、収率９％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３ ４００ ＭＨｚ）： δ ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， Ｊ＝９．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）．
中間体５：メチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−ｌ，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾアートの合成
メチル４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（１．００ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．７９ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（１．０４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８１６ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下に添加した。次いで、この混合物を３時間１２０℃に加熱した。反応混合物は冷却し、続いて水／ＥｔＯＡｃの後処理をして、黄色の油状物として粗生成物（２．３ｇ）が得られた。
中間体６：２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）キノリン−６−オールの合成
ステップ１：（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）メタノールの合成：５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（２０．０ｇ、０．１０２ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液にＳＯＣｌ２（２０ｍＬ）を添加し、この混合物を４時間還流した。溶媒は減圧下で除去し、残渣は無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液を０℃で３０分間にわたり、ＮａＢＨ４（７．７０ｇ、０．２０２ｍｏｌ）の懸濁液（無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＤＭＦ（１４０ｍＬ）中）に滴下添加した。混合物は３時間３０℃で撹拌し、次いで、氷水（１００ｍＬ）でクエンチし、２Ｍ ＮａＯＨによってｐＨ８に塩基性化した。ＥｔＯＡｃの後処理に続いて真空内で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製し、生成物（１２．０ｇ、収率６６％）が得られた。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（５−メトキシ−２−ニトロベンジルオキシ）ジメチルシランの合成：（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）メタノール（１２．０ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）の溶液（無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）中）に、イミダゾール（９．８０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＴＢＳＣｌ（１１．８ｇ、７８．６ｍｍｏｌ）を０℃で分割して添加し、混合物は３０℃で２時間撹拌した。この混合物を氷水（１００ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃの後処理に続いて真空内で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製して、黄色の油状物として生成物（１６．０ｇ、収率８４％）が得られた。
ステップ３：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−メトキシアニリンの合成：ｔｅｒｔ−ブチル（５−メトキシ−２−ニトロベンジルオキシ）ジメチルシラン（１４．０ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１．４０ｇ）を添加し、混合物をＨ２（４０ｐｓｉ）下で２時間３０℃で撹拌した。固形物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物として生成物（１４．０ｇ）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ ４００ ＭＨｚ）： δ ６．７５ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０−６．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０９ （ｓ， ６Ｈ）．
ステップ４：Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパンアミドの合成：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−メトキシアニリン（１４．０ｇ）、３，３，３−トリフルオロ−プロピオン酸（７．３０ｇ，５７．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１５．０ｇ、７６．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１１．０ｇ、８０．２ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（２２ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、生成物が得られた。
ステップ５：３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル）プロパンアミドの合成：Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−メトキシフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド（２０．０ｇ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（１６．６ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液を添加した。この混合物を３０分間３５℃で撹拌した。この混合物を氷水でクエンチした。水／ＥｔＯＡｃの後処理に続いて、真空内で揮発分を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／２）で精製し、所望の生成物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３ ４００ ＭＨｚ）： δ ８．６０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ＝９．２， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２３ （ｑ， Ｊ＝１０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）．
ステップ６：３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）プロパンアミドの合成：３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル）プロパンアミド（６．３０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中溶液に、ΜｎＯ２（２０．０ｇ、２２９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１６時間還流した。この混合物を濾別し、濾液を濃縮して、所望の生成物（５．３０ｇ、収率８４％）が得られた。
ステップ７：６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成：３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）プロパンアミド（５．３０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１．５時間６０℃に加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し濾別した。濾液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮して、所望の生成物（４．６０ｇ、収率９４％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３ ３００ ＭＨｚ）： δ １２．２５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ＝９．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ＝２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ８：２−クロロ−６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）キノリンの合成：６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（４．６０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（３０ｍＬ）中溶液を２．５時間還流した。溶媒は減圧下で除去し、残渣を２Ｍ ＮａＯＨによってｐＨ７に中和した。ＥｔＯＡｃの後処理に続いて、揮発分を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５／１）で精製し、所望の生成物（４．６０ｇ、収率９４％）が得られた。
ステップ９：２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）キノリン−６−オールの合成：上記生成物（１．００ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３ （３．０ｍＬ， ３１．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物は氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、固体として中間体６（６００ｍｇ、収率６３％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３ ４００ ＭＨｚ）： δ ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）．
中間体７：２−クロロ−４−フルオロ−６−メトキシキノリンの合成
ステップ１：２，４−ジクロロ−６−メトキシキノリンの合成：ｐ−アニシジン（１００ｇ、０．８１３ｍｏｌ）およびマロン酸（８５．０ｇ、０．８１７ｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（５００ｍＬ）中混合物を６時間還流した。過剰ＰＯＣｌ３を真空内で除去し、残渣は８Ｍ ＮａＯＨでｐＨ７に中和した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬｘ３）で抽出し、塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５／１）で精製して、所望の生成物（３５．０ｇ、収率：１９％）が得られた。
ステップ２：２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−アミンの合成：２，４−ジクロロ−６−メトキシキノリン（５．００ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）のＮＨ３（ｇ）／ＭｅＯＨ（飽和、４０ｍＬ）中懸濁液を封管中で１６時間１５０℃に加熱した。溶媒を除去し、残渣はＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈した。この混合物を濾別し、濾液を濃縮し、粗生成物が得られた。カラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）で精製して、固体として生成物（７．５０ｇ、収率：５５％）が得られた。
ステップ３：２−クロロ−４−フルオロ−６−メトキシキノリンの合成：２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−アミン（４．５０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）のＨＦ−ピリジン（４５ｍＬ）中溶液を−１０〜０℃に冷却した。次いで、ＮａＮＯ２（１．８０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を分割して添加し、この混合物を０℃で１時間、３０℃で１時間撹拌した。次いで、この混合物を１．５時間６５℃に加熱した。混合物は氷水（１００ｍＬ）でクエンチし；水層は２Ｍ ＮａＯＨでｐＨ７に中和した。混合物を濾別し、濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層は塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５／１）で精製して、中間体７（３．６０ｇ、収率：４０％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３ ４００ ＭＨｚ）： δ ７．９２ （ｄｄ， Ｊ＝９．２， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ＝９．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）．
中間体８：２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−アミンの合成
ステップ１：２，４−ジクロロ−６−メトキシキノリンの合成：ｐ−アニシジン（１００ｇ、０．８１３ｍｏｌ）およびマロン酸（８５．０ｇ、０．８１７ｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（５００ｍＬ）中混合物を６時間還流した。過剰ＰＯＣｌ３を真空内で除去し、残渣は８Ｍ ＮａＯＨでｐＨ７に中和した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬｘ３）で抽出し、合わせた有機層を塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮して、粗生成物が得られた。これはカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５／１）で精製し、白色固形物として２，４−ジクロロ−６−メトキシキノリン（３５．０ｇ、収率：１９％）が得られた。
ステップ２：中間体８の合成：２，４−ジクロロ−６−メトキシキノリン（５．００ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）のＮＨ３（ｇ）／ＭｅＯＨ（飽和、４０ｍＬ）中懸濁液を封管中で１５０℃に１６時間加熱した。溶媒を真空内で除去し、残渣はＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を濾別し、濾液を濃縮し粗生成物が得られた。これはカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）で精製し、黄色の固体として２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−アミン（７．５０ｇ、収率：５５％）が得られた。
中間体９：２−クロロ−８−フルオロキノリン−６−イルアセタートの合成
ステップ１：３−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパンアミドの合成：４−アミノ−３−フルオロフェノール（３．４ｇ）をアセトン（６０ｍＬ）中の３−クロロプロパノイルクロリド（３．５６ｇ）と混合し、３時間にわたり加熱還流した。ＥｔＯＡｃ／水で水性の後処理の後、単離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、淡褐色の固体として生成物（２．９５ｇ）が得られた。
ステップ２：８−フルオロ−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（ｌＨ）−オンの合成：３−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド（２．１ｇ）を無水ＡｌＣｌ３（７ｇ）と混合し、１６０℃で終夜加熱した。結果として生じた混合物を１Ｎ ＨＣｌで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を単離し、減圧下で溶媒を除去した後、所望の粗生成物（１．８ｇ）を淡褐色の固体として収集した。
ステップ３：８−フルオロ−２−オキソ−ｌ，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルアセタートの合成：粗の８−フルオロ−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（ｌＨ）−オン（０．５７４ｇ）を３時間にわたりＤＣＭ（８ｍＬ）中塩化アセチル（３３０ｍｇ）およびＴＥＡ（０．６８ｍＬ）で処理した。ＥｔＯＡｃ／水で水性の後処理をした後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、無色の固体として所望の生成物（３８２ｍｇ）が得られた。
ステップ４：８−フルオロ−２−ヒドロキシキノリン−６−イルアセタートの合成：８−フルオロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルアセタート（７１８ｍｇ）のトルエン（８ｍＬ）中溶液にＤＤＱ（１．２ｇ）を添加した。結果として生じた溶液を４８時間にわたり７０℃で加熱した。ＥｔＯＡｃで水性の後処理をした後、粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の固体として純粋な生成物（５５０ｍｇ）が得られた。
ステップ５：中間体９の合成：８−フルオロ−２−ヒドロキシキノリン−６−イルアセタート（５５０ｍｇ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、ＰＯＣｌ３（０．６ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を２、３時間にわたって８０℃で加熱した。水性の後処理の後、所望の生成物、２−クロロ−８−フルオロキノリン−６−イルアセタート（３８０ｍｇ）がフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって得られた。
中間体１０：メチル３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアートの合成：
ステップ１：メチル４−ブロモ−２−フルオロベンゾアートの合成：４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（４ｇ、１８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、オキサリルジクロリド（４．６ｇ、３６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を６０℃に終夜加熱し、氷水に徐々に添加し、ＤＣＭ（５０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、褐色の固体として所望の生成物（３．７ｇ、８８％）が得られた。
ステップ２：中間体１０の合成：メチル４−ブロモ−２−フルオロベンゾアート（１ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に、Ｐｉｎ２Ｂ２（１．３１ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．２６ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０６．２ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を添加した。系を排気しＮ２で埋め戻した。反応混合物は１７時間１００℃で加熱した。混合物は濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１５／１）によって精製し、黄色の固体として中間体１０（９５０ｍｇ、７９％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ， ＴＭＳ）： δ ７．８０ （ｔ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝１０ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， １２Ｈ） ｐｐｍ．
実施例５８：ＧＳＮＯＲアッセイ
様々な化合物について、ＧＳＮＯＲ活性を阻害するその能力をインビトロで試験した。実施例１〜５６のＧＳＮＯＲ阻害薬化合物は、約＜１０μΜのＩＣ５０を有していた。実施例１〜４、 ６、 ８、 １０−１４、 １６〜３５、 ３７〜４３、 ４５〜５０および５２〜５６のＧＳＮＯＲ阻害薬化合物は、約＜０．５μΜのＩＣ５０を有していた。実施例１〜４、 ８、 １０〜１４、 １７〜２８、 ３０、 ３１、 ３７、 ４０〜４１、 ４３、 ４６、 ４８〜４９および５２〜５６のＧＳＮＯＲ阻害薬化合物は、約＜０．１μΜのＩＣ５０を有していた。
ＧＳＮＯＲ発現および精製については、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０００， ３９， １０７２０−１０７２９に記載されている。
ＧＳＮＯＲ発酵：１００μｇ／ｍｌのアンピシリンを含有する２ＸＹＴ培地中のＧＳＮＯＲグリセリンストックの穿刺物より、３７℃で終夜のインキュベーション後に前培養物を増殖させた。次いで、アンピシリンを含有する新鮮な２ＸＹＴ（４Ｌ）に細胞を加えて、３７℃で０．６〜０．９のＯＤ（Ａ６００）にまで増殖させた後で誘導した。２０℃で終夜のインキュベーションにおいて、ＧＳＮＯＲ発現を０．１％アラビノースで誘発した。
ＧＳＮＯＲ精製：大腸菌細胞ペーストを窒素キャビテーションによって溶解し、澄明化した溶解物をＮｉアフィニティークロマトグラフィーによってＡＫＴＡ ＦＰＬＣ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ）で精製した。このカラムを、０〜５００ｍＭのイミダゾール勾配を含む２０ｍＭトリス（ｐＨ８．０）／２５０ｍＭ ＮａＣｌで溶出した。Ｓｍｔ−ＧＳＮＯＲ融合物を含有する溶出ＧＳＮＯＲ画分をＵｌｐ−１で、４℃で終夜消化させて、アフィニティータグを外してから、同じ条件下にＮｉカラムで再処理した。ＧＳＮＯＲを素通り画分に回収し、結晶解析のために、２０ｍＭトリス（ｐＨ８．０）、１ｍＭ ＤＴＴ、１０μＭ ＺｎＳＯ４中のＱ−セファロースおよびヘパリン素通りクロマトグラフィーによってさらに精製する。
ＧＳＮＯＲアッセイ：ＧＳＮＯ溶液および酵素／ＮＡＤＨ溶液は、その日毎に用時作製する。溶液は、濾過し、室温に温める。ＧＳＮＯ溶液：１００ｍＭ ＮａＰＯ４（ｐＨ７．４）、０．４８０ｍＭ ＧＳＮＯ。３９６μＬのＧＳＮＯ溶液、続いて、ＤＭＳＯ中の試験化合物（または、完全な反応対照ではＤＭＳＯのみ）の８μＬをキュベットに加え、ピペット先端で混合する。試験すべき化合物は、１００％ ＤＭＳＯ中１０ｍＭのストック濃度で作製する。２倍連続希釈を１００％ ＤＭＳＯで行う。アッセイのＤＭＳＯの最終濃度が１％となるように、各希釈液の８μＬをアッセイ液に加える。試験する化合物の濃度は、１００〜０．００３μＭの範囲である。酵素／ＮＡＤＨ溶液：１００ｍＭ ＮａＰＯ４（ｐＨ７．４）、０．６００ｍＭ ＮＡＤＨ、１．０μｇ／ｍＬ ＧＳＮＯ還元酵素。３９６μＬの酵素／ＮＡＤＨ溶液をキュベットに加えて、反応を開始する。キュベットをＣａｒｙ ３Ｅ ＵＶ／可視分光光度計に入れ、３４０ｎｍ吸光度／分の変化を２５℃で３分間記録する。アッセイは、各化合物濃度について３回繰り返して行う。ＳｉｇｍａＰｌｏｔ の酵素反応速度分析モジュールでの標準曲線解析を使用して、各化合物のＩＣ５０を計算する。
最終アッセイ条件：最終アッセイ条件：１００ｍＭ ＮａＰＯ４（ｐＨ７．４）、０．２４０ｍＭ ＧＳＮＯ，０．３００ｍＭ ＮＡＤＨ、０．５μｇ／ｍＬ ＧＳＮＯ還元酵素、および１％ ＤＭＳＯ。最終体積：８００μＬ／キュベット。
実施例５９：実験的喘息におけるＧＳＮＯＲｉの有効性
実験的喘息モデル：
卵白アルブミン（ＯＶＡ）誘発した喘息のマウスモデルを使用して、ＧＳＮＯＲ阻害薬について、メタコリン（ＭＣｈ）誘発性気管支収縮／気道過敏反応に対する有効性をスクリーニングした。これは、ヒトの喘息に類似した急性アレルギー喘息の表現型を提示する、広く使用され十分に特性評価されたモデルである。ＯＶＡ感作および気道負荷後で、かつＭＣｈでの負荷前にＧＳＮＯＲ阻害薬を投与するプロトコルを使用して、ＧＳＮＯＲ阻害薬の有効性について評価した。全身プレチスモグラフィー（Ｐｅｎｈ；Ｂｕｘｃｏ）を使用して、増加用量のＭＣｈでの負荷に応じた気管支収縮応答を評価した。肺炎症の尺度として気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）への好酸球浸潤物の量も求めた。ＧＳＮＯＲ阻害薬の効果を担体および正の対照としてのＣｏｍｂｉｖｅｎｔ（吸入；ＩＨ）と比較した。
物質および方法
アレルゲン感作および負荷プロトコル
ＰＢＳ中のＯＶＡ（５００μｇ／ｍｌ）を等体積の蒸留水中１０％（ｗ／ｖ）硫酸アルミニウムカリウムと混合して、１０Ｎ ＮａＯＨを使用してｐＨ６．５に調節した後、室温で６０分間インキュベートした。７５０ｘｇで５分間の遠心分離後、ＯＶＡ／ミョウバンペレットを蒸留水中の元の体積に再懸濁した。０日目に、ミョウバンと複合させた１００μｇ ＯＶＡ（０．２ｍＬの生理食塩水中５００μｇ／ｍＬ）の腹腔内（ＩＰ）注射液をマウスに与えた。生理食塩水中のケタミンおよびキシラジン（それぞれ、０．４４および６．３ｍｇ／ｍＬ）の０．２ｍＬ混合物のＩＰ注射によってマウスを麻酔して、板上に背臥位で置いた。各動物の舌の裏側に２５０マイクログラム（２．５ｍｇ／ｍｌの１００μｌ）のＯＶＡ（８日目）と１２５μｇ（２．５ｍｇ／ｍｌの５０μｌ）のＯＶＡ（１５、１８、および２１日目）を入れた。
肺機能試験（Ｐｅｎｈ）
有意識で自由に動き、自発的に呼吸するマウスにおける最後のＯＶＡ負荷から２４時間後に、Ｂｕｘｃｏ室（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＮＣ）を使用する全身プレチスモグラフィーで、メタコリンへのインビボ気道反応性を測定した。２分間の超音波ネブライザーによって生成する、エアゾール化した生理食塩水または増加用量のメタコリン（５、２０、および５０ｍｇ／ｍＬ）でマウスに負荷をかけた。気管支収縮の程度は、同一マウスの気道抵抗性、インピーダンス、および胸腔内圧の測定と相関する、無次元の計算値である向上休止（Ｐｅｎｈ）として表した。それぞれの霧化負荷後４分間のＰｅｎｈ読取り値を取って、平均化した。
Ｐｅｎｎは以下のように計算される： Ｐｅｎｈ＝［（Ｔｅ／Ｔｒ− １） ｘ （ＰＥＦ／ＰＩＦ）］［式中、Ｔｅは呼気時間であり、Ｔｒは弛緩時間であり、ＰＥＦは最大吸気流量であり、ＰＩＦは最大吸気流量ｘ係数０．６７である。］。最大値からユーザー定義の最大値百分率へ変化させるボックス圧力の時間が弛緩時間を表す。Ｔｒ測定は、最大ボックス圧力で始まり、４０％で終わる。
ＢＡＬＦにおける好酸球浸潤細胞
気道過敏反応性の測定の後、マウスを心臓穿刺によって失血させて、両肺から、または左肺を主気管支で結紮後に右肺からＢＡＬＦを採取した。０．０５ｍＬアリコートから全ＢＡＬＦ細胞を計数し、残りの液を４℃、２００ｘｇで１０分間遠心分離した。細胞ペレットを１０％ ＢＳＡ含有生理食塩水に再懸濁し、スライドガラス上に塗抹標本を作製した。好酸球を０．０５％エオシン水溶液および蒸留水中５％アセトンで５分間染色し、蒸留水で濯いで、０．０７％メチレンブルーで対比染色した。代替として、好酸球および他の白血球はＤｉｆｆＱｕｉｋで染色した。
ＧＳＮＯＲ阻害薬および対照
ＧＳＮＯＲ阻害薬をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（ｐＨ７．４）または０．００００５〜３ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度の０．５％ｗ／ｖのカルボキシメチルセルロース中で再構成した。ＧＳＮＯＲ阻害薬をマウスへ単回用量または複数回用量（１０ｍＬ／ｋｇ）として、静脈内（ＩＶ）または経口胃管栄養のいずれかにより投与した。投薬は、ＭＣｈ負荷の３０分〜２４時間前に実施した。ＧＳＮＯＲ阻害薬の効果を、同じ方式で投薬したＰＢＳ担体と比較した。
すべての試験において、正の対照としてＣｏｍｂｉｖｅｎｔを使用した。Ｃｏｍｂｉｖｅｎｔ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）は、その生成物が供給される吸入器デバイスを使用して肺に投与されるが、マウスへの投与には、ピペット先端を使用して適合させた。Ｃｏｍｂｉｖｅｎｔは、ＭＣｈ負荷の４８時間、２４時間、および１時間前に投与した。Ｃｏｍｂｉｖｅｎｔの各一吹き（すなわち用量）は、１８μｇの臭化イプラトロピウム＊ｉｐａｔｒｏｐｉｕｍ（ＩｐＢｒ）および１０３μｇの硫酸アルブテロール、またはおよそ０．９ｍｇ／ｋｇのＩｐＢｒおよび５ｍｇ／ｋｇのアルブテロールの用量を提供する。
統計的分析
ベースライン、生理食塩水、および増加用量のＭＣｈ負荷に対するＰｅｎｈの曲線下面積値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０ （Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）を使用して計算し、それぞれの（ＩＶまたは経口投与）担体対照のパーセントとして表した。片側ＡＮＯＶＡ，Ｄｕｎｎｅｔｔｓ（ＪＭＰ ８．０， ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ， Ｃａｒｙ， ＮＣまたはＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ）を使用して、各試験内の処置群と各ビヒクル対照群の間の統計学的な差を計算した。処置群とそれぞれのビヒクル対照群の間のｐ値が０．０５未満であれば、有意差があるとみなした。
結果
喘息のＯＶＡモデルにおいて、化合物８（実施例８）は、評価前４８時間、２４時間、および１時間に１０ｍｇ／ｋｇの３回の経口量によって与えた場合、ＢＡＬにおいて好酸球浸潤をビヒクル対照の３７％有意に（ｐ＜０．０５）減少させた。
喘息のＯＶＡモデルにおいて、化合物３（実施例３）は、評価前４８時間、２４時間、および１時間に１０ｍｇ／ｋｇの３回の経口量によって与えた場合、ＢＡＬにおいて好酸球浸潤をビヒクル対照の４２％有意に（ｐ＜０．０５）減少させた。
喘息のＯＶＡモデルにおいて、 化合物２７（実施例２７）は、評価前４８時間、２４時間、および１時間に１０ｍｇ／ｋｇの３回の経口量によって与えた場合、ＢＡＬにおいて好酸球浸潤をビヒクル対照の２３％有意に（ｐ＜０．０５）減少させた。
喘息のＯＶＡモデルにおいて、 化合物４（実施例４）は、評価前２４時間に１０ｍｇ／ｋｇの単回ＩＶ用量によって与えた場合、ＭＣｈ誘発ＡＨＲをビヒクル対照の１９％、およびＢＡＬＦへの好酸球＊ｅｏｓｉｉｎｏｐｈｉｌ浸潤をビヒクル対照の２０％有意に（ｐ＜０．０５）減少させた。
実施例６０：マウスの薬物動態学（ＰＫ）調査
実験モデル
本発明の化合物の薬物動態を求めるためにマウスを使用した。この種類は、経口（ＰＯ）および静脈内（ＩＶ）被験物質の投与により化合物の生物学的利用能を評価するために広く使用される。本発明の化合物の有効性は、ピーク活性の時に、ＩＶまたはＰＯ投与のいずれかによってオスのＢＡＬＢ／ｃマウスのプラズマ被曝を評価することにより比較した。
物質および方法
本発明の化合物のＩＶ投与
本発明の化合物をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）／１０％のＳｏｌｕｔｏｌ（ＨＳ １５）の透明溶液中で再構成し、０．２ｍｇ／ｍＬの濃度が得られ、単回ＩＶ用量としてマウス（２ｍｇ／ｋｇ）に投与した。
動物に尾静脈側面経由で投薬した。血液試料は、イソフルラン麻酔下で心臓穿刺によって指定の時点（０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、１６、２４時間）に採取した（動物１匹当たり最大１ｍＬの血液）。血液はＬｉヘパリンを含む管に採取した。血液試料は採取のおよそ３０分以内の遠心分離まで冷凍した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって解析するまで、血漿は標識付けしたポリプロピレン管に移し、−７０℃で凍結した。
本発明の化合物のＰＯ投与
本発明の化合物を４０％プロピレングリコール／４０％炭酸プロピレン／２０％スクロース５％透明溶液中で再構成し、 ２ｍｇ／ｍＬの濃度が得られ、胃管栄養によって単回経口用量としてマウス（１０ｍｇ／ｋｇ）に投与した。血液試料は、イソフルラン麻酔下で心臓穿刺によって投薬後０．２５、０．５、１、２、４、８、１６、２０、２４時間に採取した。血液をＬｉヘパリンを含む管に採取した。血液試料は採取のおよそ３０分以内の遠心分離まで冷凍した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって解析するまで、血漿は標識付けしたポリプロピレン管に移し、−７０℃で凍結した。
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析
定量化（ＬＬＯＱ）下限が１ｎｇ／ｍＬのＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して、各時点の血漿試料を解析した。血漿を分析して、各試料中の本発明の化合物の量および関係のあるマトリックス＊ｍａｔｒｉｘｅｓ中の本発明の各化合物について生じる回帰曲線を求めた。
ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ解析をＩＶおよびＰＯ投与の両方のＰＫパラメーターの計算のために使用した。
ＩＶ部分のＰＫパラメーター−ＡＵＣｌａｓｔ；ＡＵＣＩＮＦ；Ｔ１／２；Ｃｌ；Ｖｓｓ；Ｃｍａｘ；ＭＲＴ
ＰＯ部分のＰＫパラメーター−ＡＵＣｌａｓｔ；ＡＵＣＩＮＦ；Ｔ１／２；Ｃｍａｘ；Ｃｌ， ＭＲＴ．
上記のＰＫパラメーターに加えて、生物学的利用能（％Ｆ）を計算した。
実施例３、４、８、１３、１９、２７、および２８の化合物を試験し、すべてが９％を超える経口生物学的利用能を有していた。実施例３、８、１３および２７の化合物は、４５％を超える経口生物学的利用能を有していた。
実施例６１：実験的炎症性腸疾患（ＩＢＤ）のＧＳＮＯＲ阻害薬の有効性
モデルの概略：
マウスにおいてデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）誘発したＩＢＤの急性および慢性モデルを、本疾患に対するＧＳＮＯＲｉの有効性を調査するために使用した。ＤＳＳ誘発した急性および慢性のＩＢＤは、ヒト疾患で観察されるものに類似する結腸中の病理変化を誘発する、広く使用され、十分に特性評価されたモデルである。これらのモデルおよびヒト疾患において、結腸の陰窩内の上皮細胞は破壊され、上皮性関門の機能不全、続いて組織炎症、浮腫および潰瘍をもたらす。ＧＳＮＯＲｉ療法はｓ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）レベルの回復によりＩＢＤのためになり、それにより、上皮性関門機能不全を予防し、覆すことができる。
急性の予防的モデル：
６日連続してオスのＣ５７Ｂ１／６マウス（１群当たりＮ＝８から１０のマウス）の飲料水にＤＳＳを投与することによって実験的なＩＢＤを誘発させた。ＧＳＮＯＲｉは、０．１から１０ｍｇ／ｋｇ／日の投薬で、ＤＳＳ被曝の２日前から始め２日後まで続けて１０日間経口的に投薬した。ＧＳＮＯＲｉの効果をＤＳＳ被曝２日後に、内視鏡検査および組織病理学によってスコア＝０（正常組織）からスコア＝４（潰瘍性組織損傷および著しい病理変化）までの範囲の５ポイントの尺度を使用し、盲検様式で評価した。炎症性の経路に関係する血中のサイトカインのレベルも評価した。ＧＳＮＯＲｉの効果はビヒクル処置対照と比較した。コルチコステロイド、プレドニゾロンを本調査において正の対照として使用し、経口服用によって３ｍｇ／ｋｇ／日で毎日投与した。未治療のマウス（Ｎ＝５）も正常組織対照として評価した。
慢性治療モデル：
６日連続してオスのＣ５７Ｂ１／６マウス（１群当たりＮ＝１０から１２のマウス）の飲料水にＤＳＳを投与することによって実験的ＩＢＤを誘発させた。ＧＳＮＯＲｉは、１０ｍｇ／ｋｇ／日の投薬で、ＤＳＳ被曝の停止１日後から始め１４日間経口的に投薬した。ＧＳＮＯＲｉの有効性は、ＧＳＮＯＲｉ投薬７日および１４日間後に内視鏡検査によって、およびＧＳＮＯＲｉ投薬１４日後の組織病理学によってスコア＝０（正常組織）からスコア＝４（潰瘍性組織損傷および著しい病理変化）までの範囲の５ポイントの尺度を使用し、盲検様式で評価した。炎症性の経路に関係する血中のサイトカインのレベルも評価した。ＧＳＮＯＲｉの効果はビヒクル処置対照と比較した。コルチコステロイド、プレドニゾロンを本調査において正の対照として使用し、経口服用によって３ｍｇ／ｋｇ／日で毎日投与した。未治療のマウス（Ｎ＝５）も正常組織対照として評価した。
結果：
化合物３（実施例３）は、ＤＳＳ誘発した急性ＩＢＤのマウスモデルの結腸損傷を減じ、炎症反応に関与するサイトカインのレベルを低下させた。内視鏡検査および組織病理学の評価によって重篤な結腸損傷スコアで示すマウスのパーセントは、予防的な投薬計画を使用して１０日間連続の０．１、１または１０ｍｇ／ｋｇ／日で化合物３で経口治療後、ビヒクル対照の３８％から８８％、有意に（ｐ＜０．０５）減少した。化合物３はまた、未処置未治療のマウスに観察されるレベルに向けて血中の炎症性サイトカインを回復させた。化合物３のこれらの効果は、プレドニゾロンに観察されたものと同等、またはより大きかった。
化合物８（実施例８）は、ＤＳＳ誘発した急性ＩＢＤのマウスモデルの結腸損傷を減じた。内視鏡検査または組織病理学の評価によって重篤な結腸損傷スコアで示すマウスのパーセントは、 予防的な投薬計画を使用して１０日間連続の１０ｍｇ／ｋｇ／日で化合物８で経口治療後、それぞれビヒクル対照の４４％または２６％、減少した。
化合物１９（実施例１９）は、ＤＳＳ誘発した急性ＩＢＤのマウスモデルの結腸損傷を減じた。内視鏡検査の評価による重篤な結腸損傷スコアで示すマウスのパーセントは、 予防的投薬計画を使用して１０日間連続の１０ｍｇ／ｋｇ／日で化合物１９で経口治療後、ビヒクル対照の３１％、減少した。
化合物１３（実施例１３）は、ＤＳＳ誘発した慢性ＩＢＤのマウスモデルの結腸損傷を減じた。内視鏡検査または組織病理学の評価による重篤な結腸損傷スコアで示すマウスのパーセントは、 治療投薬計画を使用して最大１４日間連続の１０ｍｇ／ｋｇ／日で化合物１３で経口治療後、それぞれビヒクル対照の５２％または５３％、有意に（ｐ＜０．０５）減少した。
実施例６２：実験的慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）におけるＧＳＮＯＲ阻害薬の有効性。
短期間たばこ喫煙ＣＯＰＤモデル
ＧＳＮＯＲ阻害薬の有効性を短期間（４日または１１日）のたばこ喫煙への被曝によって誘発された慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のマウスモデルで評価した。気管支肺胞洗浄液中への炎症細胞の浸潤（ＢＡＬＦ）、ならびに炎症および組織回転／修復に関与するケモカインのＢＡＬＦレベルを測定し、ＣＯＰＤの開始および進行に関連した初期のいくつかの事象へのＧＳＮＯＲ阻害薬の影響を評価した。
モデルの概略：
ＣＯＰＤに対するＧＳＮＯＲ阻害薬の有効性は、マウスにおけるたばこ喫煙に誘発されたＣＯＰＤの急性（４日）および亜慢性（１１日）モデルを使用して調査した。たばこ喫煙への動物の被曝は、損傷がヒト疾患におけるのと同一の原因物質によって誘発され、これら病状において気道閉塞、空域拡大および炎症反応の関与を含む、ヒト疾患との類似性を示すＣＯＰＤのモデルを提供する。動物モデルにおいて、肺の病状における変化は、たばこ喫煙への長期（数か月）の暴露後でのみ明白であり、そのため、有効なスクリーニング手法としての慢性モデルは困難になる。より最近になって、マウスにおける短期間（２週間以下）の喫煙被曝後の炎症反応を調査するモデルが、ＣＯＰＤに対する新規治療薬の有効性および作用機序をスクリーニングするための手法として使用されている。ＣＯＰＤの始まりおよび進行における炎症の中心的な役割は、これらの短期間モデルを新規治療薬の有効性の初期試験にとって妥当なものにする。
急性（４日）喫煙被曝モデル：メスのＣ５７Ｂ１／６マウス（１群当たりＮ＝８）を全身被曝室を使用してたばこ喫煙に被曝させた。マウスは、６本のたばこ（フィルターがないＫｅｎｔｕｃｋｙ ３Ｒ４Ｆ）から連続で４サイクルの煙に４日連続して毎日被曝させ、サイクル間に３０分煙なしの間隔を設けた。ＧＳＮＯＲ阻害薬を、１０ｍｇ／ｋｇ／日で経口服用によって、喫煙被曝前の２日に開始し継続して被曝後１日の７日間毎日投与した。ＧＳＮＯＲ阻害薬の効果は、ＢＡＬＦにおいて光学顕微鏡検査法、および最後の喫煙被曝後のおよそ２４時間でのＥＬＩＳＡによるＢＡＬＦケモカインのレベルによって、合計の細胞、白血球の数および白血球差異を定量することにより評価した。ＧＳＮＯＲ阻害薬の効果は、ビヒクル処置した対照と比較した。ＰＤＥ４阻害薬、ロフルミラストは調査用の正の対照として使用した。未治療のマウスの群（Ｎ＝８）は大気にさらし、調査用の負の対照として使用した。
亜慢性（１１日）喫煙被曝モデル：メスのＣ５７Ｂ１／６マウス（１群当たりＮ＝１０）を、フィルターのないＭａｒｌｂｏｒｏ １００のたばこから生成されるたばこの煙に被曝させた。被曝時間は、調査第１日に２５分、調査第２日に３５分、調査第３日から１１日に４５分であった。ＧＳＮＯＲ阻害薬を毎日に喫煙被曝前１時間に投与した。ＧＳＮＯＲ阻害薬は、１から１０ｍｇ／ｋｇ／日で１１日間経口的に投薬した。ＧＳＮＯＲ阻害薬の効果は、ＢＡＬＦにおいて、最後の被曝後２４時間で光学顕微鏡検査法によって、合計の細胞の数、および白血球差異を定量することにより評価した。ＧＳＮＯＲ阻害薬の効果は、ビヒクル処置した対照と比較し、ＢＡＬＦ細胞の数におけるたばこ喫煙に誘発された増加のパーセント阻害として表した。ロフルミラストを正の対照として調査のために使用し、５ｍｇ／ｋｇ／日で投薬した。未治療のマウスの群（Ｎ＝１０）は大気にさらし、調査用の負の対照としてビヒクルを投薬した。
結果：
化合物３（実施例３）は、ＢＡＬＦ細胞浸潤およびＢＡＬＦ炎症性ケモカインにおいて喫煙に誘発された変化を減じた。４日の急性喫煙モデルにおいて７日間１０ｍｇ／ｋｇ／日で経口的に投薬した場合、化合物３は、ＢＡＬＦにおいて、細胞、白血球、マクロファージ、好中球および好酸球の合計を、ビヒクル処置した対照と比較してそれぞれ６６％、８０％、７５％、８４％、および９５％、有意に（ｐ＜０．０５）減少させた。化合物３のこれらの効果は、ロフルミラストに観察されたものと同等、またはより大きかった。化合物３は、未治療のマウスに観察されたレベルに向けてＢＡＬＦケモカインを回復させた。１１日の亜慢性モデルにおいて、１１日間１０ｍｇ／ｋｇ／日で経口的に投薬した場合、化合物３は、ＢＡＬＦにおいて、細胞（ｐ＜０．０５）、マクロファージ、好中球（ｐ＜０．０５）、好酸球およびリンパ球（ｐ＜０．０５）の合計の喫煙に誘発された増加を、それぞれ２５％、２４％、４１％、７０％および４９％、阻害した。５ｍｇ／ｋｇ／日で経口的に投薬した場合、化合物３は、ＢＡＬＦにおいて、細胞、マクロファージ、好中球（ｐ＜０．０５）、およびリンパ球（ｐ＜０．０５）の合計を、それぞれ２２％、２３％、２９％および４６％、阻害した。
１１日の亜慢性モデルにおいて１１日間１から１０ｍｇ／ｋｇ／日で経口的に投薬した場合、化合物８（実施例８）は、ＢＡＬにおいて細胞、マクロファージ、好中球およびリンパ球の合計における喫煙に誘発された増加を、それぞれ３５％から４８％、２４％から４３％、４１％から７０％、および４９から６５％、有意に（ｐ＜０．０５）阻害した。１、５または１０ｍｇ／ｋｇ／日では作用の用量反応はなかった。化合物８の効果は、ロフルミラストのものと同等であった。
１１日の亜慢性モデルにおいて１１日間１ｍｇ／ｋｇ／日で経口的に投薬した場合、化合物１３（実施例１３）は、ＢＡＬにおいて、細胞、マクロファージ、好中球およびリンパ球の合計における喫煙に誘発された増加を、それぞれ５６％、５３％、６７％、および６０％、有意に（ｐ＜０．０５）阻害した。化合物１３のこれらの効果は、ロフルミラストのものと同等であった。
１１日の亜慢性モデルにおいて１１日間１ｍｇ／ｋｇ／日で経口的に投薬した場合、化合物２７（実施例２７）は、ＢＡＬにおいて細胞、マクロファージ、好中球およびリンパ球の合計における喫煙に誘発された増加を、それぞれ４４％、４１％、６４％および４６％、有意に（ｐ＜０．０５）阻害した。化合物２７のこれらの効果は、ロフルミラストのものと同等であった。
実施例６３：アセトアミノフェン毒性の予備的マウス調査
Ｓ−ニトロソグルタチオン還元酵素（ＧＳＮＯＲ）阻害は、動物モデルにおいて胃腸障害の否定的な症状を寛解することをこれまでに本発明者らの手で示してきた。これらの観察の延長として、Ｓ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）またはＧＳＮＯＲ阻害薬（ＧＳＮＯＲｉ）の、アセトアミノフェン（ＡＣＡＰ）誘発性肝臓毒性への作用は、肝臓損傷のマウスモデルにおいて評価することができる。血液試料を肝機能アッセイのために採取し、組織試料は組織病理学検査のための調査の最後に採取する。
物質および方法
ＧＳＮＯＲｉ、ＧＳＮＯ、アセトアミノフェン（ＡＣＡＰ、Ｓｉｇｍａ）、ビヒクル（投薬用の１／２ｃｃの注射器）、イソフルラン、１８本の１ｃｃ注射器（２６ｇ針付き血液採血用）、臨床化学用の９０本の血清セパレーター管。
一般的調査の設計：動物（５／群）は投薬以前に少なくとも３日間順応させる。調査第１日に、アセトアミノフェン治療（３００ｍｇ／ｋｇのＰＯ）を絶食動物に１回、時間＝０で与えた。２時間後、ＧＳＮＯＲｉ（１０ｍｇ／ｋｇ／用量）またはＧＳＮＯ（５ｍｇ／ｋｇ／用量）を治療群に静脈内投与する。ＧＳＮＯＲｉまたはＧＳＮＯを最初の投与後２４および４８時間に治療群に与える。マウスは臨床毒性の兆候を観察し、血液は、肝機能検査：アルカリフォスファターゼ（ＡＬＫ）；アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）；アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）；ガンマグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）および全ビリルビン（ＴＢＩＬＩ）のためにＡＣＡＰ投与後６、２４、および７２時間に採取した。肝臓は組織病理学の検査のために７２時間に採取する。
調査概要
群 治療 用量 薬物濃度 Ｎ
1 ACAP PO 300ｍｇ/kg 10ml/kg 5
2 Saline PO 0ｍｇ/kg 10ml/kg
5
3 GSNORi IV 10ｍｇ/kg 1mg/mL 5
4 GSNO IV 5ｍｇ/kg 1mg/mL 5
5 GSNORiIV + ACAP 10
m/k/300 m/k 1mg/mL 5
6 GSNOIV + ACAP 5
m/k/300 m/k 1mg/mL 5
調査日程：
−６日目 マウスを受取り通常のケージに入れる。
−１日目 動物終夜絶食させる
０日目 体重測定、ＰＯ ＡＣＡＰ時間＝０、時間＝２ ＩＶ ＧＳＮＯまたはＧＳＮＯＲｉ、ＡＣＡＰ後６時間にすべての群で採血
１日目 体重測定、２４時間のＬＦＴ用にすべての群で採血、ＩＶ ＧＳＮＯまたはＧＳＮＯＲｉ
２日目 体重測定、ＩＶ ＧＳＮＯまたはＧＳＮＯＲｉ
３日目 ７２時間のＬＦＴ用の採血、体重および組織検査のため肝臓を採取
ビヒクル、ＧＳＮＯおよびＧＳＮＯＲｉの調製
ビヒクル対照物は、ｐＨ ７．４に調節したリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（カルシウム、カリウムまたはマグネシウムを含まない）である。ビヒクル成分を風袋を計った天秤上の容器に秤量し、精製水（ｗ／ｖ）を用いて体積を合わせる。１０ｘストック溶液は、必要なときに磁気撹拌機を使用して混合する。その後、１０ｘストック溶液は、１：９（ｖ／ｖ）の比率で脱イオン水で希釈した。溶液の調製前にＧＳＮＯを室温に暖める。使用前にＰＢＳ溶液に窒素をふりかけた。１ｍｇ／ｍＬのＧＳＮＯ溶液を低温に保ち（すなわち、氷浴上に維持）、光から保護し、調製の４時間以内に使用する。ＧＳＮＯＲｉ調製、１ｍｇ／ｍＬの濃度をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、ｐＨ ７．４中で再構成する。ＧＳＮＯＲｉは１日１回（ＩＶ）量としてマウス（１０ｍＬ／ｋｇ）に投与する。投薬は、ＡＣＡＰ投与後２時間、次いで２６および５０時間後に実施する。ＧＳＮＯまたはＧＳＮＯＲｉの効果は、同一の方式で投薬したＡＣＡＰおよび食塩水ビヒクルと比較する。
計算：平均体重、平均肝臓臓器重量および臨床病理学的終点（＋／−ＳＤ）のビヒクル対照群とのｔ検定および分散分析（アルファ＝０．０５）比較データが正規分布でなければ、臨床病理学データは平均値として作成し、その場合には、メジアン値は最小値および最大値の範囲で示すことができる。
実施例６４：ＳＴＡＭマウスにおけるＧＳＮＯＲｉの抗ＮＡＳＨ繊維症活性を評価する予備的試験
Ｓ−ニトロソグルタチオン還元酵素（ＧＳＮＯＲ）阻害は、 マウスモデルにおいて胃腸障害およびＡＣＡＰ損傷の否定的な症状を寛解することをこれまでに本発明者らの手で示してきた。これらの観察の延長として、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）誘発性肝疾患における繊維症活性を覆すＧＳＮＯＲ阻害薬（ＧＳＮＯＲｉ）能力の効果を、ＳＴＡＭ（アダプター分子を変換するシグナル）マウスにおいて評価する。これらのマウスにおいて、連続的な変化は、２週間以内に肝臓脂肪症から繊維症まで見られ、ヒトＮＡＳＨ組織病理学と近い類似性がある。
物質および方法
ＧＳＮＯＲｉ、テルミサルタン、ビヒクル（投薬用の１／２ｃｃの注射器）、イソフルラン、１８本の１ｃｃ注射器（２６ｇ針付き血液採血用）、臨床化学用の９０本の血清セパレーター管。
一般的調査の設計：
動物（６／群）は調査を始める前に順応させる。動物は４週齢で食事制限し、群１（正常なマウス）は普通食を、一方、群２〜４（ＳＴＡＭマウス）は、調査の間高脂肪食を与える。調査７週間で、マウスはＧＳＮＯＲｉで毎日経口投薬を始め、調査９週間で処分する。マウスは臨床の毒性の兆候を観察し、血液／組織は、肝臓分析：血漿トリグリセリド（ＴＧ）；アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）；アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）；遺伝子発現：Ｔｉｍｐ−１、ａ−ＳＭＡ、コラーゲン３、ＴＮＦ−ａ、およびＭＣＰ−１ならびに組織病理学的検査のために、（ＮＡＦＬＤ）活性スコア用のＨＥ染色およびシリウスレッド染色（繊維症領域）を使用して採取する。
調査概要
群 治療 食事 用量 薬物濃度 Ｎ
1 正常 ND
0mg/kg0ml/kg 6
2 STAM +vehicle HFD
10ｍｇ/kg 1mg/mL 6
3 STAM+GSNORi IV HFD
10ｍｇ/kg 1mg/mL 6
4 STAM+Telmisarten HFD
10ｍｇ/kg 1mg/mL6
ＮＤ：普通食、ＨＦＤ：高脂肪食
計算：平均体重、平均肝臓臓器重量および臨床病理学的終点（＋／−ＳＤ）のビヒクル対照群とのｔ検定および分散分析（アルファ＝０．０５）比較 データが正規分布でなければ、臨床病理学データは平均値として作成し、 その場合には、メジアン値は最小値および最大値の範囲で示す。
＊ ＊ ＊ ＊
本発明の趣旨または範囲から離れずに、本発明の方法および組成物において様々な修正および変形を行うことができることは当業者に明白であろう。

Claims (22)

  1. 式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはＮ−オキシド：
    Figure 0005855113
     ［式中、
    ｍは、０、１、２または３からなる群から選択され；
    Ｒ１は、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノおよびメトキシからなる群から独立して選択され；
    Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択され；
    Ｘは、
    Figure 0005855113
     からなる群から選択され；
    ｎは、０、１および２からなる群から選択され；
    Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＮＲ４Ｒ４’からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ４およびＲ ４’ は、Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立して選択され、または、Ｒ４は、Ｒ ４’ と一緒になって三から六員を有する環を形成し；
    およびＡは、
    Figure 0005855113
     からなる群から選択される］。
  2. Ｒ１が、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群から独立して選択され；
    Ｘが、
    Figure 0005855113
     からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
  3. ｍが、０および１からなる群から選択され；Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが、水素、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシおよびＮ（ＣＨ）２からなる群から独立して選択され；ｎが、０および１からなる群から選択され；Ｒ３が、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシおよびＮ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
  4. Ｘが、
    Figure 0005855113
     である、請求項３に記載の化合物または塩。
  5. ＡがＣＯＯＨである、請求項４に記載の化合物または塩。
  6. 以下の化合物またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
    ４−（６−ヒドロキシ−３−メチルキノリン−２−イル）安息香酸；
    ２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチルキノリン−６−オール；
    ４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
    ２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）キノリン−６−オール；
    １−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
    （１ｒ，４ｒ）−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
    （１ｓ，４ｓ）−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
    ３−クロロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
    ２−クロロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
    ２−フルオロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
    ２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−クロロキノリン−６−オール；
    ３−（４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン；
    ３−フルオロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
    ４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）−３−メトキシ安息香酸；
    ５−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸；
    ４−（３−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
    ４−（４−クロロ−３−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
    ４−（３−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
    ３−（２−フルオロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
    ３−（３−フルオロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
    ４−（４−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
    ２−（２−クロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）キノリン−６−オール；
    ５−（４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
    ３−（ジメチルアミノ）−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
    ４−（４−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
    ４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）−３−メチル安息香酸；
    ４−（３−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）−３−フルオロ安息香酸；
    ３−（４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５（２Ｈ）−オン；
    ４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸；
    ４−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）安息香酸；
    ２−（４−カルボキシフェニル）−６−ヒドロキシキノリン１−オキシド；
    ５−（４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
    ５−（４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−オン；
    （１ｒ，４ｒ）−４−（３−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
    （１ｓ，４ｓ）−４−（３−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
    ３−クロロ−４−（４−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
    ２−（５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオフェン−２−イル）キノリン−６−オール；
    ５−（４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−オン；
    ３−フルオロ−４−（４−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
    １−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
    ４−（５−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
    （１ｒ，４ｒ）−４−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
    （１ｓ，４ｓ）−４−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
    ４−（５−ブロモ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
    ３−ブロモ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
    ４−（４−（ジメチルアミノ）−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
    ４−（４−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）−３−メトキシ安息香酸；
    ３−シアノ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
    ２−（４−カルボキシ−２−クロロフェニル）−６−ヒドロキシキノリン１−オキシド；
    ４−（３−シアノ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
    ４−（５−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
    ４−（８−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；および
    ３−フルオロ−４−（５−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸。
  7. ３−クロロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸である、請求項６に記載の化合物または塩。
  8. ３−フルオロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸である、請求項６に記載の化合物または塩。
  9. ４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）−３−メチル安息香酸である、請求項６に記載の化合物または塩。
  10. 請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の、医薬の製造における使用。
  11. 前記医薬が、肺障害、炎症性疾患または肝損傷を治療するための医薬である、請求項１０に記載の使用。
  12. 前記肺障害が、低酸素血症および／または肺ないし気道における平滑筋狭窄および／または肺感染および／または肺損傷、に関連する肺の障害である、請求項１１に記載の使用。
  13. 前記肺障害が、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および嚢胞性線維症から選択される、請求項１１に記載の使用。
  14. 前記炎症性疾患が、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）である、請求項１１に記載の使用。
  15. 前記肝損傷が、薬物誘発性肝損傷、虚血性肝損傷およびアルコール性肝損傷から選択される、請求項１１に記載の使用。
  16. 薬学的に容認された担体または賦形剤と共に、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物または塩の治療有効量を含む、医薬品組成物。
  17. 肺障害、炎症性疾患または肝損傷を治療するための、請求項１６に記載の医薬品組成物。
  18. 前記肺障害が、低酸素血症および／または肺ないし気道における平滑筋狭窄および／または肺感染および／または肺損傷、に関連する肺の障害である、請求項１７に記載の医薬品組成物。
  19. 前記肺障害が、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および嚢胞性線維症から選択される、請求項１７に記載の医薬品組成物。
  20. 前記炎症性疾患が、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）である、請求項１７に記載の医薬品組成物。
  21. 前記肝損傷が、薬物誘発性肝損傷、虚血性肝損傷およびアルコール性肝損傷から選択される、請求項１７に記載の医薬品組成物。
  22. 請求項１〜９のいずれかに記載の化合物を薬学的に容認された担体または賦形剤と混合する工程を含む、請求項１６〜２１のいずれかに記載の医薬品組成物を製造する方法。
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