JP2013542937A5

JP2013542937A5 -

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Publication number: JP2013542937A5
Application number: JP2013532965A
Authority: JP
Filing date: 2011-10-07
Publication date: 2015-12-10
Anticipated expiration: 2031-10-07

Description

障害は、低酸素血症および／または肺ないし気道における平滑筋狭窄および／または肺感染および／または肺損傷に関連した肺の障害（例えば、肺高血圧症、ＡＲＤＳ、喘息、肺炎、肺線維症／間質性肺疾患、嚢胞性線維症、ＣＯＰＤ）；心臓血管性疾患および心疾患（例えば、高血圧症、虚血性冠症候群、アテローム性動脈硬化症、心不全、緑内障）；血管新生を特徴とする疾患（例えば、冠動脈疾患）；血栓症発生のリスクがある障害；再狭窄発生のリスクがある障害；炎症性疾患（例えば、ＡＩＤＳ関連痴呆症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、結腸炎、および乾癬）；機能性腸疾患（例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ））；アポトーシス発生のリスクがある疾患（例、心不全、アテローム性動脈硬化症、神経変性障害、関節炎、および肝損傷（例えば、薬物誘発性、虚血性またはアルコール性）；インポテンス；睡眠無呼吸；糖尿病性創傷治癒；皮膚感染；乾癬の治療；食物への渇望に応じた摂食に起因する肥満；卒中；再灌流損傷（例えば、心臓または肺における外傷性筋肉損傷、または圧挫損傷）；ならびに後続の虚血性事象に抗するＮＯ保護への心臓または脳のプレコンディショニングが有益である障害、中枢神経系（ＣＮＳ）障害（例えば、不安、鬱病、精神病、および統合失調症）；および細菌によって引起される感染（例えば、とりわけ結核、Ｃ．ディフィシレ感染）を含むことができる。

Claims

式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはＮ−オキシド：

［式中、
ｍは、０、１、２または３からなる群から選択され；
Ｒ_１は、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノおよびメトキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ_２ｂおよびＲ_２ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、フッ素化Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、およびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から独立して選択され；
Ｘは、

からなる群から選択され；
ｎは、０、１および２からなる群から選択され；
Ｒ_３は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、フッ素化Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、およびＮＲ_４Ｒ_４’からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ_４およびＲ _４’は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルからなる群から独立して選択され、または、Ｒ_４は、Ｒ _４’と一緒になって三から六員を有する環を形成し；
およびＡは、

からなる群から選択される］。
Ｒ_１が、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群から独立して選択され；
Ｘが、

からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
ｍが、０および１からなる群から選択され；Ｒ_２ｂおよびＲ_２ｃが、水素、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシおよびＮ（ＣＨ）_２からなる群から独立して選択され；ｎが、０および１からなる群から選択され；Ｒ_３が、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシおよびＮ（ＣＨ_３）_２からなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
Ｘが、

である、請求項３に記載の化合物または塩。
ＡがＣＯＯＨである、請求項４に記載の化合物または塩。
以下の化合物またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
４−（６−ヒドロキシ−３−メチルキノリン−２−イル）安息香酸；
２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチルキノリン−６−オール；
４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）キノリン−６−オール；
１−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（１ｒ，４ｒ）−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１ｓ，４ｓ）−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
３−クロロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
２−クロロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
２−フルオロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−クロロキノリン−６−オール；
３−（４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン；
３−フルオロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）−３−メトキシ安息香酸；
５−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸；
４−（３−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
４−（４−クロロ−３−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
４−（３−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
３−（２−フルオロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−（３−フルオロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
４−（４−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
２−（２−クロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）キノリン−６−オール；
５−（４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−（ジメチルアミノ）−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
４−（４−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）−３−メチル安息香酸；
４−（３−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）−３−フルオロ安息香酸；
３−（４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５（２Ｈ）−オン；
４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸；
４−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）安息香酸；
２−（４−カルボキシフェニル）−６−ヒドロキシキノリン１−オキシド；
５−（４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−オン；
（１ｒ，４ｒ）−４−（３−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１ｓ，４ｓ）−４−（３−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
３−クロロ−４−（４−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
２−（５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオフェン−２−イル）キノリン−６−オール；
５−（４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−オン；
３−フルオロ−４−（４−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
１−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
４−（５−クロロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
（１ｒ，４ｒ）−４−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１ｓ，４ｓ）−４−（６−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
４−（５−ブロモ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
３−ブロモ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
４−（４−（ジメチルアミノ）−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
４−（４−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）−３−メトキシ安息香酸；
３−シアノ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
２−（４−カルボキシ−２−クロロフェニル）−６−ヒドロキシキノリン１−オキシド；
４−（３−シアノ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
４−（５−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；
４−（８−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸；および
３−フルオロ−４−（５−フルオロ−６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸。
３−クロロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸である、請求項６に記載の化合物または塩。
３−フルオロ−４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）安息香酸である、請求項６に記載の化合物または塩。
４−（６−ヒドロキシキノリン−２−イル）−３−メチル安息香酸である、請求項６に記載の化合物または塩。
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の、医薬の製造における使用。
前記医薬が、肺障害、炎症性疾患または肝損傷を治療するための医薬である、請求項１０に記載の使用。
前記肺障害が、低酸素血症および／または肺ないし気道における平滑筋狭窄および／または肺感染および／または肺損傷、に関連する肺の障害である、請求項１１に記載の使用。
前記肺障害が、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および嚢胞性線維症から選択される、請求項１１に記載の使用。
前記炎症性疾患が、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）である、請求項１１に記載の使用。
前記肝損傷が、薬物誘発性肝損傷、虚血性肝損傷およびアルコール性肝損傷から選択される、請求項１１に記載の使用。
薬学的に容認された担体または賦形剤と共に、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物または塩の治療有効量を含む、医薬品組成物。
肺障害、炎症性疾患または肝損傷を治療するための、請求項１６に記載の医薬品組成物。
前記肺障害が、低酸素血症および／または肺ないし気道における平滑筋狭窄および／または肺感染および／または肺損傷、に関連する肺の障害である、請求項１７に記載の医薬品組成物。
前記肺障害が、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および嚢胞性線維症から選択される、請求項１７に記載の医薬品組成物。
前記炎症性疾患が、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）である、請求項１７に記載の医薬品組成物。
前記肝損傷が、薬物誘発性肝損傷、虚血性肝損傷およびアルコール性肝損傷から選択される、請求項１７に記載の医薬品組成物。
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物を薬学的に容認された担体または賦形剤と混合する工程を含む、請求項１６〜２１のいずれかに記載の医薬品組成物を製造する方法。