JP5169821B2 - キノロン誘導体又はその製薬学的に許容される塩 - Google Patents

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Description

本発明は、医薬、殊に血小板凝集阻害剤、P2Y12阻害剤として有用な、新規キノロン誘導体又はその製薬学的に許容される塩に関する。
血小板はDonneによって1842年に発見されて以来、長い間、止血に必要な血液中の1成分として扱われてきた。今日では血小板は単に止血機構の主役を演ずるだけでなく臨床的に注目される動脈硬化の成立、血栓性疾患を含む循環器疾患、癌転移、炎症、移植後の拒絶反応、さらに免疫反応への関与など多機能性を示すことが明らかにされてきている。
一般に血栓性疾患、虚血性疾患に対して、薬剤あるいは物理的方法によって血行の再開を図る治療が行なわれている。しかしながら、最近、血行再建が行なわれた後に、内皮細胞を含む血管組織の破綻、あるいは薬剤そのものによる線溶・凝固バランスの崩壊等で、血小板の活性化、粘着、凝集が亢進する現象が発見され臨床的にも問題になっている。例えば、t-PA等を用いた血栓溶解療法により再疎通が得られた後、線溶能、凝固能が活性化され、全身の凝固・線溶バランスが崩壊することが明らかになってきた。臨床上は再閉塞をもたらし治療上大きな問題となっている（非特許文献１）。
一方、狭心症、心筋梗塞など冠動脈狭窄、大動脈狭窄を基盤とした疾患の治療にPTCA療法やステント留置術が急速に普及して一定の成果を挙げている。しかし、これらの治療法は内皮細胞を含む血管組織を傷害し、急性冠閉塞、さらに慢性期に起こる再狭窄が問題となっている。このような血行再建療法後の種々の血栓性弊害（再閉塞等）に血小板が重要な役割を果たしている。従って、抗血小板剤の有効性が期待されるところであるが、従来の抗血小板剤では充分な効果が証明されるまでには至っていない。
これらの循環器系疾患の予防又は治療剤としては、アスピリン、シロスタゾール、プロスタグランジンI2、プロスタグランジンE1、チクロピジン、クロピドグレル、ジピリダモール等の血小板凝集阻害剤が使用されてきた。また近年、血小板凝集の最終段階を阻害し、強い血小板凝集阻害活性を有するGPIIb/IIIa拮抗剤が開発されたが、その使用は血栓症急性期の点滴静注に限定されている（非特許文献２）。
近年、抗血小板剤として使用されているチクロピジン、クロピドグレルに関して、その活性代謝物がADP受容体であるP2Y12を阻害することにより、血小板凝集阻害作用を発揮していることが明らかとなった。その後、P2Y12阻害作用を有する化合物として、トリアゾロ[4,5-D]ピリミジン誘導体（特許文献１）、ピペラジン及び／又はホモピペラジン誘導体（特許文献２、特許文献３）、ピラゾリジンジオン誘導体（特許文献４）、イソキノリノン誘導体（特許文献５）等が報告されている。
一方、キノロン誘導体としては、特許文献６及び７が知られている。
特許文献６では、抗菌作用を有する式（Ａ）で示される化合物が知られているが、これらの誘導体について血小板凝集阻害作用を有することは知られていない。また、本発明化合物のR5に相当する部分がカルボン酸、エステルまたはカルバモイルである点で、本発明化合物とは構造が異なる。
Figure 0005169821
 （式中、R1は-OR9、アミノ基、または低級アルキルアミノ基を、R9は水素原子またはカルボキシ保護基を示す。他の記号は、該公報参照）
特許文献７では、式（Ｂ）で示される化合物がP2Y12阻害作用を有することが報告されている。しかしながら、本発明化合物のR5に相当する部分がカルバモイルである点で、本発明化合物とは構造が異なる。
Figure 0005169821
 （式中の記号は、該公報参照）
特許文献８では、式（Ｃ）で示される化合物がP2Y12阻害作用を有することが報告されている。しかしながら、本発明化合物のR5に相当する部分がカルバモイルである点で、本発明化合物とは構造が異なる。
Figure 0005169821
 （式中の記号は、該公報参照）
「ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・カレッジ・オブ・カルディオロジー（Journal of the American College of Cardiology）」、1988年、第12巻、p.616-623 「綜合臨床」、2003年、第52巻、p.1516-1521 国際公開第WO 00/34283号パンフレット 国際公開第WO 02/098856号パンフレット 国際公開第WO 03/022214号パンフレット 国際公開第WO 05/000281号パンフレット 国際公開第WO 05/035520号パンフレット 国際公開第WO 98/23592号パンフレット 国際公開第WO 05/009971号パンフレット 国際公開第WO 06/077851号パンフレット
このような状況下、急性期ばかりか慢性期にも出血性副作用の少ない高い安全性と明確な薬効を兼ね備えた抗血小板剤の開発が切望されている。従って、本発明は、薬理効果が高く、薬理効果と安全性とのバランスに優れた血小板凝集阻害剤、P2Y12阻害剤の開発を課題とするものである。
そこで、本発明者等は、上記課題の克服を目的として鋭意研究した結果、新規なキノロン誘導体が、優れた血小板凝集阻害作用、P2Y12阻害作用を有すること、また、体内動態が優れていることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は下記一般式（Ｉ）で示されるキノロン誘導体又はその製薬学的に許容される塩に関する。
Figure 0005169821
 [式中の記号は、以下の意味を表す。
R1：シクロアルキルまたは低級アルキレン-シクロアルキル。
ただし、R1におけるシクロアルキルは置換されていてもよい。

R2：-H又はハロゲン。
R3：-H、ハロゲン、-OR0または-O-低級アルキレン-アリール。
R0：それぞれ同一または互いに異なって、-Hまたは低級アルキル。

R4：低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキレン-シクロアルキル、シクロアルキルまたはへテロ環基。
ただし、R4におけるシクロアルキル及びヘテロ環基はそれぞれ置換されていてもよい。

R5：-NO2、-CN、低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲノ低級アルケニル、-L-Ra、-C(O)R0、-O-Rb、-N(R6)2、低級アルキレン-N(R6)(Rc)、-N(R6)C(O)-Rd、低級アルキレン-N(R6)C(O)-Rd、低級アルキレン-N(R0)C(O)O-低級アルキル、-N(R0)C(O)N(R0)-Re、低級アルキレン-N(R0)C(O)N(R0)-Re、-N(R0)S(O)2N(R0)C(O)-Rd、-CH=NOH、シクロアルキル、ヘテロ環基、(2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イリデン)メチルまたは、(4-オキソ-2-チオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イリデン)メチル。
ただし、R5におけるシクロアルキル及びヘテロ環基はそれぞれ置換されていてもよい。

R6:H、低級アルキル、低級アルキレン-CO2R0または低級アルキレン-P(O)(ORp)2。
ただし、R6における低級アルキレンは置換されていてもよい。

L:それぞれ置換されていてもよい低級アルキレンまたは低級アルケニレン。

Ra:-OR0、-CN、-O-低級アルキレン-アリール、-O-低級アルキレン-CO2R0、-C(O)R0、-CO2R0、-C(O)NHOH、-C(O)N(R6)2、-C(O)N(R0)-アリール、-C(O)N(R0)-S(O)2-低級アルキル、-C(O)N(R0)-S(O)2-アリール、-C(O)N(R0)-S(O)2-へテロ環基、-NH2OH、-OC(O)R0、-OC(O)-ハロゲノ低級アルキル、-P(O)(ORp)2、アリールまたはヘテロ環基。
ただし、Raにおけるアリール及びヘテロ環基は置換されていてもよい。

Rp:R0、低級アルキレン-OC(O)-低級アルキル、低級アルキレン-OC(O)-シクロアルキル、低級アルキレン-OC(O)O-低級アルキル、低級アルキレン-OC(O)O-シクロアルキル、または、低級アルキレン-へテロ環基。
ただし、Rpにおけるヘテロ環基は置換されていてもよい。

Rb：H、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環基、低級アルキレン-Rbaまたは低級アルケニレン-Rba。
ただし、Rbにおける低級アルキレン、低級アルケニレン、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環基は置換されていてもよい。
Rba：-OR0、-O-Si(低級アルキル)3、-CO2R0、-C(O)NHOH、-C(O)N(R0)2、-C(O)N(R0)-S(O)2-低級アルキル、-C(O)N(R0)-S(O)2-アリール、-C(NH2)=NOH、-C(NH2)=NO-C(O)R0、-C(NH2)=NO-C(O)-低級アルキレン-C(O)R0、-CO2-低級アルキレン-アリール、-P(O)(ORp)2、-C(O)R0、-C(O)-アリール、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ環基。
ただし、Rbaにおけるアリール及びヘテロ環基は置換されていてもよい。

Rc:H、低級アルキル、低級アルキレン-OR0、低級アルキレン-CO2R0、低級アルキレン-C（O）NHOH、低級アルキレン-C(O)N(R0)2、低級アルキレン-P(O)(ORp)2、低級アルキレン-アリール、低級アルキレン-ヘテロ環基、アリールまたはヘテロ環基。
ただし、Rcにおける低級アルキレン、アリール及びヘテロ環基は置換されていてもよい。

Rd: C1-7アルキル、低級アルケニル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキレン-Rda、低級アルケニレン-Rda、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ環基。
ただし、Rdにおける低級アルキレン、低級アルケニレン、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環基は置換されていてもよい。

Rda：-CN、-OR0、-OC(O)R0、-O-低級アルキレン-CO2R0、-O-アリール、-CO2R0、-C(O)NHOH、-C(O)N(R0)2、-CO2-低級アルキレン-N(R0)2、-P(O)(ORp)2、-N(R6)2、-N(R0)C(O)R0、-C(O)N(R0)-アリール、-C(O)N(R0)-(-CO2R0で置換されていてもよい低級アルキレン)-アリール、-N(R0)C(O)-アリール、-N(R0)C(O)-OR0、-N(R0)C(O)-O-低級アルキレン-アリール、-N(R0)S(O)2-アリール、-S-へテロ環基、-C(O)N(R0)-ヘテロ環基、-N(R0)C(O)-へテロ環基、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ環基。
ただし、Rdaにおけるシクロアルキル、アリール及びヘテロ環基は置換されていてもよい。

Re:低級アルキレン-CO2R0、低級アルキレン-C(O)NHOH、低級アルキレン-C(O)N(R0)2、低級アルキレン-ヘテロ環基、アリール、ヘテロ環基、-S(O)2-アリールまたは-S(O)2-ヘテロ環基。
ただし、Reにおけるアリール及びヘテロ環基は置換されていてもよい。

X：CHまたはN。
A:C(R7)または、N。

R7:-H及び低級アルキル。
或いは、R4及びR7は一体となって、置換されていてもよい低級アルキレンを形成していてもよい。

ただし、
7-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボニトリル
を除く。以下同様。]
また、本願は、一般式(Ｉ)で示されるキノロン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬、殊にＰ２Ｙ１２受容体阻害剤及び／又は血小板凝集阻害剤に関する。
更に、本願は、Ｐ２Ｙ１２阻害剤及び／又は血小板凝集阻害剤の製造のための、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用、並びに、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することからなる、血小板凝集による血栓形成に密接に関連する循環器系疾患の治療方法にも関する。
即ち、（１）一般式（Ｉ）記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体からなる医薬組成物。
（２）血小板凝集阻害剤である（１）の医薬組成物。
（３）P2Y12阻害剤である（１）記載の医薬組成物。
（４）血小板凝集阻害剤またはP2Y12阻害剤を製造するための、一般式（Ｉ）に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
本発明化合物は、優れた血小板凝集阻害作用、P2Y12阻害作用を有していることから、医薬、特に血小板凝集阻害剤、P2Y12阻害剤として有用である。従って、本発明化合物は血小板凝集による血栓形成に密接に関連する循環器系疾患、例えば、不安定狭心症、急性心筋梗塞及びその二次予防、肝動脈バイパス術後、PTCA術若しくはステント留置術後の再閉塞及び再狭窄、肝動脈血栓溶解促進及び再閉塞予防等の虚血性疾患；一過性脳虚血発作（TIA）脳梗塞、くも膜下出血（血管れん縮）等の脳血管障害；慢性動脈閉塞症等の抹消動脈性疾患；等の予防及び／又は治療薬、並びに心臓外科又は血管外科手術時の補助薬として有用である。
本発明をさらに詳細に説明すると以下の通りである。
本明細書中、「低級アルキル」、「低級アルケニル」、「低級アルキレン」及び「低級アルケニレン」は特に断らない限りそれぞれ直鎖または分枝状であってもよい炭素数1乃至6個の炭化水素鎖を意味する。
従って、「低級アルキル」とは、C1-6のアルキルを意味し、具体的には例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル若しくはヘキシル、又はイソプロピル若しくはtert-ブチル等のこれらの構造異性体であり、好ましくはC1-5アルキルであり、より好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、3-ペンチルである。
「低級アルケニル」とは、C2-6のアルケニルを意味し、二重結合は複数個有していてもよい。具体的には例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル等が挙げられ、好ましくはC2-3アルケニルであり、より好ましくはエテニル、プロペニルである。
「低級アルキレン」は、「低級アルキル」の任意の位置の水素を1個除去してなる2価基を意味し、具体的にはメチレン、メチルメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン等であり、好ましくはC1-4アルキレンであり、より好ましくはメチレン、メチルメチレン、エチレン、プロピレンである。
「低級アルケニレン」は、「低級アルケニル」の任意の位置の水素を1個除去してなる2価基を意味しを意味し、具体的にはビニレン、プロペニレン、ブテニレン等であり、好ましくはC2-3アルケニレンであり、より好ましくは、ビニレン、プロペニレンである。
「ハロゲン」とは、ハロゲン原子の1価基を意味し、具体的には例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード等が挙げられ、好ましくはフルオロ、クロロである。
「ハロゲノ低級アルキル」は、前記「低級アルキル」の１以上の任意の水素原子が１以上の前記「ハロゲン」で置換された基を意味し、具体的には例えばトリフルオロメチル、トリフルオロエチルなどが挙げられ、好ましくはトリフルオロメチルである。
「ハロゲノ低級アルケニル」は、前記「低級アルケニル」の１以上の任意の水素原子が１以上の前記「ハロゲン」で置換された基を意味し、具体的には例えばフルオロビニル、クロロビニルなどが挙げられる。
「シクロアルキル」とは、C3-10の非芳香族の炭化水素環を意味し、架橋環やスピロ環を形成していてもよく、また部分的に不飽和結合を有していてもよく、ベンゼン環が縮合していてもよい。但し、ベンゼン環が縮合していている場合、結合手は非芳香族環上にある。具体的には例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘキセニル、シクロオクタンジエニル、アダマンチル、ノルボルニル、1乃至3位に結合手を有するインダニル等が挙げられる。好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシルであり、より好ましくはシクロペンチル、シクロヘキシルである。
「アリール」とは、単環乃至3環のC6-14の芳香族の炭化水素環を意味し、具体的には例えば、フェニル、ナフチル等が挙げられ、好ましくはフェニルである。また、C5-8のシクロアルキル環が縮環していてもよい。但し、シクロアルキル環が縮合していている場合、結合手は芳香環上にある。例えば、４乃至７位に結合手を有するインダニル、５乃至８位に結合手を有するテトラヒドロナフチルを形成していてもよい。
「ヘテロ環」は「芳香族ヘテロ環」と「非芳香族へテロ環」を包含する総称である。「芳香族ヘテロ環」とは、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される同一又は異なるヘテロ原子を1乃至4個含有する、単環5乃至7員の芳香族である単環芳香族ヘテロ環、単環芳香族ヘテロ環同士、又は単環芳香族ヘテロ環がベンゼン環と縮環した二環式ヘテロ環、及び、二環式芳香族へテロ環が単環芳香族ヘテロ環またはベンゼン環と縮環した三環式芳香族ヘテロ環を意味する。具体的には例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラザニル、ピリジル、ピラニル、チオピラニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾニル、キノリル、イソキノリル、クロメニル、ベンゾチオピラニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキセピニル、カルバゾリル等が挙げられ、これらの環を構成する窒素原子及び／又は硫黄原子は酸化されていてもよい。また、これらの環は部分的に飽和されていてもよい。好ましくはピリジル、フリル、チエニル、インドリル、キノリルである。
「非芳香族ヘテロ環」とは、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する単環３〜１０員、好ましくは5乃至7員の飽和又は部分的に不飽和である単環非芳香族ヘテロ環、単環非芳香族ヘテロ環同士、または単環非芳香族ヘテロ環が単環非芳香族ヘテロ環、C5-8シクロアルキル環、ベンゼン環若しくは芳香族ヘテロ環と縮環した二環式非芳香族ヘテロ環、及び、二環式非芳香族へテロ環がC5-8シクロアルキル環、ベンゼン環若しくは芳香族ヘテロ環と縮環した三環式非芳香族へテロ環を意味する。環原子であるS又はNが酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよく、また、架橋環やスピロ環を形成してもよい。ヒドロピリジル、ジヒドロピロリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、アゼパニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリミジニル、クロマニル、ジオキソラニル、ホモモルホリニル等が挙げられる。好ましくは、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルである。
「置換されていてもよい」とは、「置換されていない」、あるいは「同一又は異なる１〜５個の置換基で置換された」ことを意味する。
本明細書において、「置換されていてもよい」の語の許容される置換基としては、それぞれの基の置換基として、当該技術分野で通常用いられる置換基であればいずれでもよい。また、-N(R0)2のR0のように基が複数存在する場合、それぞれの基は同一または互いに異なっていてもよい。
R6における置換されていてもよい「低級アルキレン」において許容される置換基として好ましくは、ハロゲンが挙げられる。
Lにおけるそれぞれ置換されていてもよい「低級アルキレン」及び「低級アルケニレン」；Rbにおけるそれぞれ置換されていてもよい「低級アルキレン」及び「低級アルケニレン」；Rcにおける置換されていてもよい「低級アルキレン」；Rdにおけるそれぞれ置換されていてもよい「低級アルキレン」及び「低級アルケニレン」；並びにR4及びR7が一体となって形成する置換されていてもよい「低級アルキレン」において許容される置換基として好ましくは、下記G1群より選択される基が挙げられる。
G1群：ハロゲン、-OR0、-CO2R0及び-CO2-低級アルキレン-アリール。
R1における置換されていてもよい「シクロアルキル」；R4における置換されていてもよい「シクロアルキル」；R5における置換されていてもよい「シクロアルキル」；Rbにおける置換されていてもよい「シクロアルキル」；Rdにおける置換されていてもよい「シクロアルキル」；及びRdaにおける置換されていてもよい「シクロアルキル」において許容される置換基として好ましくは、下記G2群より選択される基が挙げられる。
G2群：ハロゲン、低級アルキル、-OR0、-CO2R0及び-C(O)-アリール。
Raにおける置換されていてもよい「アリール」；Rbにおける置換されていてもよい「アリール」；Rbaにおける置換されていてもよい「アリール」；Rcにおける置換されていてもよい「アリール」；Rdaにおける置換されていてもよい「アリール」；及びReにおける置換されていてもよい「アリール」；において許容される置換基として好ましくは、下記G3群より選択される基が挙げられる。
G3群：ハロゲン、-CN、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、-CO2R0及び-O-低級アルキレン-CO2R0。
Rdにおける置換されていてもよい「アリール」において許容される置換基として好ましくは、下記G4群より選択される基が挙げられる。
G4群：ハロゲン、-CN、-NO2、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、-C(O)R0、-CO2R0、低級アルキレン-CO2R0、-O-低級アルキレン-CO2R0、-OC(O)R0、-N(R0)2、-S(O)2-低級アルキル、アリール及びヘテロ環基。
ただし、G4群におけるアリール及びヘテロ環基はQ群より選択される基で置換されていてもよい。
Q群：ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、オキソ及び-CO2R0。
R4における置換されていてもよい「ヘテロ環基」；R5における置換されていてもよい「ヘテロ環基」；Raにおける置換されていてもよい「ヘテロ環基」；Rbにおける置換されていてもよい「ヘテロ環基」；Rpにおける置換されていてもよい「ヘテロ環基」；Rbaにおける置換されていてもよい「ヘテロ環基」；及びReにおける置換されていてもよい「ヘテロ環基」において許容される置換基として好ましくは、下記G5群より選択される基が挙げられる。
G5群：ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、オキソ、-CO2R0、低級アルキレン-C(O)R0、低級アルキレン-CO2R0及び-S(O)2-低級アルキル。
Rcにおける置換されていてもよい「ヘテロ環基」；及びRdaにおける置換されていてもよい「ヘテロ環基」において許容される置換基として好ましくは、下記G6群より選択される基が挙げられる。
G6群：ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、オキソ、-CO2R0、低級アルキレン-CO2R0、-S(O)2-低級アルキル、アリール、-S-低級アルキレン-アリール及びヘテロ環基。
ただし、G6群におけるアリール及びヘテロ環基は前記Q群より選択される基で置換されていてもよい。
Rdにおける置換されていてもよい「ヘテロ環基」において許容される置換基として好ましくは、下記G7群より選択される基が挙げられる。
G7群：ハロゲン、ニトロ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、オキソ、-CO2R0、低級アルキレン-CO2R0、-N(R0)2、-S(O)2-低級アルキル、-S(O)2−アリール、アリール、低級アルキレン-アリール、ヘテロ環基、低級アルキレン-ヘテロ環基及び-S-低級アルキレン-CO2R0。
ただし、G7群におけるアリール及びヘテロ環基は前記Q群より選択される基で置換されていてもよい。
本発明における好ましい態様を以下に示す。
（a）R1として好ましくは、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメチルであり、より好ましくはシクロヘキシルである。
（b）R2として好ましくは、-Fである。
（c）R3として好ましくは、-H、-OHまたは-Fであり、より好ましくは-Hである。
（d）R4として好ましくは、低級アルキルまたはシクロアルキルであり、より好ましくはイソプロピル、3-ペンチルまたはシクロペンチルであり、さらに好ましくはイソプロピル、3-ペンチルまたはシクロペンチルである。
（e）R5として好ましくは、-N(R0)C(O)-低級アルキレン-CO2R0、-N(R0)C(O)-低級アルケニレン-CO2R0、低級アルキレン-CO2R0、低級アルケニレン-CO2R0、-O-低級アルキレン-CO2R0、-O-(-CO2R0で置換されていてもよい低級アルキレン)-アリール、-O-低級アルケニレン-CO2R0、-O-(-CO2R0で置換されていてもよい低級アルケニレン)-アリール、-O-低級アルキレン-テトラゾリル、より好ましくは-N(R0)C(O)-低級アルキレン-CO2R0、低級アルキレン-CO2R0、低級アルケニレン-CO2R0、-O-低級アルキレン-CO2R0、-O-(-CO2R0で置換されていてもよい低級アルキレン)-アリール、-O-低級アルケニレン-CO2R0であり、さらに好ましくは、低級アルケニレン-CO2R0、-O-低級アルキレン-CO2R0である。
（f）Xとして、好ましくはCHである。
（g）Aとして、好ましくはCHである。
さらに、上記の（a）から（g）の好ましい基の組み合わせからなる化合物がより好ましい。
また、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物における別の好ましい態様を以下に示す。
（１）XがCHである一般式（Ｉ）記載の化合物。
（２）R3が-H、-OHまたは-Fである（１）記載の化合物。
（３）AがCHである（２）記載の化合物。
（４）R1がシクロヘキシルまたはシクロプロピルメチルである（３）記載の化合物。
（５）R2が-Fである（４）記載の化合物。
（６）R4が低級アルキルまたはシクロアルキルである（５）記載の化合物。
（７）R5が-N(R0)C(O)-低級アルキレン-CO2R0、低級アルキレン-CO2R0、低級アルケニレン-CO2R0、-O-低級アルキレン-CO2R0、-O-(-CO2R0で置換されていてもよい低級アルキレン)-アリール又は-O-低級アルケニレン-CO2R0である（６）記載の化合物。
（８）4-{[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]アミノ}-4-オキソブタン酸、
5-{[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]アミノ}-5-オキソペンタン酸、
(2E)-3-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]アクリル酸、
(2S)-2-{[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]オキシ}-3-フェニルプロパン酸、
(2E)-3-[7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]アクリル酸、
(2S)-2-{[7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]オキシ}-3-フェニルプロパン酸、
(2S)-2-{[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]オキシ}プロパン酸、及び、
(2S)-2-{[7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]オキシ}プロパン酸
からなる群より選択される一般式（Ｉ）記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
また、本発明化合物は、塩を形成する場合もあり、かかる塩が製薬学的に許容される塩である限りにおいて本発明化合物に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機塩や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等の金属を含む無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との付加塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
また、本発明化合物は、置換基の種類によっては、不斉炭素原子を含む場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明はこれらの光学異性体の混合物や単離されたものを包含する。また、本発明化合物は互変異性体が存在する場合があるが、本発明にはこれらの異性体の分離したもの、あるいは混合物が含まれる。また、ラベル体、即ち、本発明化合物の1つ以上の原子を放射性同位元素若しくは非放射性同位元素で置換した化合物も本発明に包含される。
さらに、本発明化合物またはその製薬学的に許容される塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形も包含する。なお、当然のことながら、本発明は後記実施例に記載された化合物に限定されるものではなく、式（Ｉ）で示される誘導体及びその製薬学的に許容される塩のすべてを包含するものである。
なお、本発明化合物には、生体内において前記一般式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて包含される。本発明化合物のプロドラッグを形成する基としては、Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985)に記載されている基や、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻 分子設計163-198ページに記載されている基が挙げられる。
（製造法）
本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。以下に代表的な製造法を例示する。なお、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基、即ち、容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるのち、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては例えば水酸基やカルボキシル基、アミノ基等を挙げることができ、それらの保護基としては例えばグリーン（Greene）及びウッツ（Wuts）著、「Protective Groups in Organic Synthesis（third edition）」に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。
第一製法
Figure 0005169821
 (式中、L1はハロゲン、-O-メタンスルホニル、または-O-p-トルエンスルホニル等の脱離基を示す。以下同様。)
（工程Ａ）
本工程は、化合物（1）を還元して、本発明化合物（Ｉ-a）を製造する工程である。
本工程の還元反応は通常当業者が用いるカルボン酸またはエステルの還元反応を採用することができる。例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を等モル量乃至過剰量用いて、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N-ジメチルアセトアミド（DMA）、N-メチルピロリドン（NMP）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、アセトニトリル、メタノール、エタノール等のアルコール類、水等の反応に不活性な溶媒中、冷却下乃至加熱還流下に行うことができる。また、化合物(1)のR0が-Hであるカルボン酸の場合、カルボン酸の反応性誘導体へ導いた後に還元することも出来る。カルボン酸の反応性誘導体としては、1,1’-カルボニルジイミダゾール（CDI）と反応して得られるアシルイミダゾール、クロロギ酸イソブチル等と反応して得られる混合酸無水物等が挙げられる。
（工程Ｂ）
本工程は本発明化合物（Ｉ-a）を酸化して、本発明化合物（Ｉ-b）を製造する工程である。本工程の酸化反応は当業者が通常用いるアルコールの酸化反応を用いることができる。例えば、例えば、等量乃至過剰量の二酸化マンガンを酸化剤として用い、前述の芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類等の溶媒中、室温下乃至加熱下に行うことができる。
（工程Ｃ）
本工程は本発明化合物（Ｉ-b）を酸化転移反応（バイヤー・ビリガー酸化）、次いで加水分解して、本発明化合物（Ｉ-c）を製造する工程である。
本工程の酸化転移反応は、m-クロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素水等を酸化剤として等量乃至過剰量用いて、前述の芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、酢酸、水等反応に不活性な溶媒中、室温下乃至加熱下に行うことができる。
本工程の加水分解反応は、当業者が通常用いるエステルの加水分解反応を用いることができる。例えば、前述の芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、DMF、DMA、NMP、DMSO、ピリジン、水等の反応に不活性な溶媒中、硫酸、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸等の有機酸等の酸存在下；又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム若しくはアンモニア等の塩基存在下、冷却下乃至加熱下に行うことができる。
化合物の種類によっては、酸化転移反応の工程において、一挙に加水分解まで進行し化合物(I-c)が得られることもある。
（工程Ｄ）
本工程は本発明化合物（Ｉ-c）を求核置換反応に付すことにより、本発明化合物（Ｉ-d）を製造する工程である。
本工程の求核置換反応は、炭酸カリウム、tert-ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン等の塩基存在下、等量乃至過剰量の化合物(2)を用いて、前述の芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、DMF、DMA、NMP、DMSO等の溶媒中、室温下乃至加熱下に行うことができる。
第二製法
Figure 0005169821
 （式中、R10及びR11は-H、ハロゲン、-CO2R0またはそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル若しくはアリールを、R20はホーナー-エモンズ（Horner-Emmons）試薬(4)の残部を、R21はホスホニウム塩(5)の残部を、Xa-はCl-、Br-等のカウンターアニオンを、R22はイリド化合物(６)の残部を意味する。)
（工程E）
本工程は本発明化合物（Ｉ-ｂ）を還元的アルキル化反応に付して、本発明化合物（Ｉ-e）を製造する工程である。
本工程の還元的アルキル化反応は当業者が通常用いうる還元的アルキル化反応を採用することができる。例えば日本化学会編「実験化学講座(第４版)」20巻（1992年）(丸善)等に記載の方法が挙げられる。反応は無溶媒中または前述のハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アルコール類、酢酸エチル等のエステル類、酢酸等の反応に不活性な溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用い冷却下、室温下乃至加熱還流下に行うのが好適である。化合物によっては硫酸、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸等の有機酸等の酸、あるいは塩化チタン（IV）、オルトチタン酸テトライソプロピル等のルイス酸の存在下に反応を行うことが有利な場合がある。また、例えば触媒として、パラジウム−炭素、ロジウム−炭素、ラネーニッケル、白金等を用い、常圧乃至加圧の水素雰囲気下、前述の芳香族炭化水素類、エステル類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、DMF、DMA、NMP、アセトニトリル、酢酸等反応に不活性な溶媒中、室温下乃至加熱下に行うこともできる。化合物によっては酸（好ましくは、塩酸、酢酸等）の存在下に反応させることが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
（工程F）
本工程は本発明化合物（Ｉ-ｂ）をホーナー-エモンズ反応またはウィッティヒ反応に付して、本発明化合物（Ｉ-f）を製造する工程である。
本工程のホーナー-エモンズ反応またはウィッティヒ反応は、当業者が通常用いうる方法を採用することができる。例えば、ホーナー-エモンズ試薬(4)またはホスホニウム塩(5)を用いる場合には炭酸カリウム、tert-ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、n-ブチルリチウム等のアルキルリチウム等を塩基として、前述の芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、DMF、DMA、NMP、DMSO、アセトニトリル等の溶媒中、冷却下乃至加熱下で反応を行うことができる。また、イリド化合物(６)を用いる場合には、前述の芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、DMF、DMA、NMP、DMSO、アセトニトリル等の溶媒中、冷却下乃至加熱下で反応を行うことができる。
（工程G）
本工程は本発明化合物（Ｉ-f）の二重結合を還元して、本発明化合物（Ｉ-g）を製造する工程である。
本工程の還元反応は、当業者が通常用いる二重結合の還元反応を用いることができる。例えば、触媒として、パラジウム−炭素、ラネーニッケル、白金等を用い、常圧乃至加圧の水素雰囲気下、前述の芳香族炭化水素類、エステル類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、DMF、DMA、NMP、酢酸等反応に不活性な溶媒中、室温下乃至加熱下に行うこともできる。化合物によっては酸（好ましくは、塩酸、酢酸等）の存在下に反応させることが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
第三製法
Figure 0005169821
 (式中、L2はハロゲン、-O-メタンスルホニル、または-O-p-トルエンスルホニル等の脱離基を示す。以下同様。)
（工程Ｈ）
本工程は化合物（７）を求核置換反応に付して、本発明化合物（Ｉ-ｈ）を製造する工程である。
本工程の求核置換反応は、無溶媒下、若しくは前述の芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、DMF、DMSO、酢酸エチルなどのエステル類、アセトニトリル、アルコール類等の溶媒中、化合物（７）と化合物（８）とを等モル乃至一方を過剰量用い、室温下乃至加熱下に行うことができる。化合物によっては、有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン等が好適に用いられる）、又は金属塩塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、tert-ブトキシカリウム等が好適に用いられる）の存在下に行うのが有利な場合がある。
（工程Ｉ）
本工程は本発明化合物（Ｉ-ｈ）を還元して、本発明化合物（Ｉ-i）を製造する工程である。
本工程のニトロの還元反応は、当業者が通常用いる方法を用いることができる。例えば、触媒として、パラジウム−炭素、ラネーニッケル、白金等を用い、常圧乃至加圧の水素雰囲気下、前述の芳香族炭化水素類、エステル類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、DMF、DMA、NMP、酢酸等反応に不活性な溶媒中、室温下乃至加熱下に行うこともできる。化合物によっては酸（好ましくは、塩酸、酢酸等）の存在下に反応させることが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
第四製法
Figure 0005169821
（工程Ｊ）
本工程は、化合物（９）を脱水することにより、本発明化合物（Ｉ-j）を得る製造法である。
本工程の脱水反応は、当業者が通常アミドの脱水反応で用いることのできる方法を採用することができる。例えば、五酸化二リン、オキシ塩化リン、トリフルオロ酢酸無水物等を脱水剤として用いて、無溶媒若しくは芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、室温下乃至加熱下に行うことができる。ただし、脱水剤としてトリフルオロ酢酸無水物を用いる場合には、化合物の種類によってはキノロンの7位のアミノ基がトリフルオロアセチル化されることがあるため、後処理に加水分解が必要な場合がある。加水分解は当業者が通常用いるアミドの加水分解の方法を採用することができる。
（工程Ｋ）
本工程は、本発明化合物（Ｉ-j）を還元して本発明化合物（Ｉ-ｋ）を得る製造法である。
本工程のニトリルの還元反応は、触媒として、パラジウム−炭素、ラネーニッケル、白金等を用い、常圧乃至加圧の水素雰囲気下、前述の芳香族炭化水素類、エステル類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、DMF、DMA、NMP、酢酸等反応に不活性な溶媒中、室温下乃至加熱下に行うこともできる。化合物によっては酸（好ましくは、塩酸、酢酸等）の存在下に反応させることが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
第五製法
Figure 0005169821
 (式中、Ｊは単結合または低級アルキレンを、R12はR6またはRcを示す。以下同様。)
(工程Ｌ)
本工程は、本発明化合物（Ｉ-ｌ）を求核置換反応または還元的アルキル化反応に付して、化合物(Ｉ-ｍ)を得る製造法である。
本工程の求核置換反応及び還元的アルキル化反応はそれぞれ工程Ｄ、工程Ｅと同様にして行うことができる。
(工程Ｍ)
本工程は、本発明化合物(Ｉ-ｍ)を求核置換反応または還元的アルキル化反応に付して、化合物(Ｉ-ｎ)を得る製造法である。
本工程の求核置換反応及び還元的アルキル化反応はそれぞれ工程Ｄ、工程Ｅと同様にして行うことができる。
第六製法
Figure 0005169821
 (工程Ｎ)
本工程は、本発明化合物（Ｉ-ｏ）を化合物（１０）若しくはその反応性誘導体とのアミド化反応により、本発明化合物（Ｉ-ｐ）を得る製造法である。
本工程のアミド化は、当業者が通常用いうるアミド化を採用することができる。特に、カルボニルジイミダゾール（CDI）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩（WSC・HCl）、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、ジエチルホスホリルシアニド等の縮合剤を使用する方法、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸エチル等を用いて混合酸無水物を経由する方法、塩化チオニル若しくはオキシ塩化リン等を用いて酸ハロゲン化物を経由する方法が好適である。反応条件は使用する反応性誘導体や縮合剤によって適宜選択でき、通常ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、DMF、DMSO等の反応に不活性な溶媒中、冷却下、冷却乃至室温下、室温下乃至加熱下に行われる。反応によっては、有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン等が好適に用いられる）、又は金属塩塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウム等が好適に用いられる）の存在下に行うのが有利な場合がある。
第七製法
Figure 0005169821
 （式中、L3は-O-低級アルキル、-O-p-ニトロフェニル等の脱離基を示す。）
(工程Ｏ)
本工程は、本発明化合物（Ｉ-ｑ）をウレア化することにより、本発明化合物（Ｉ-ｒ）を得る製造法である。
本工程のウレア化反応は、化合物（Ｉ-ｑ）と化合物（１１）を等量乃至一方を過剰量用いて、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、DMF、DMSO等の反応に不活性な溶媒中、室温下乃至加熱下に行うことができる。反応によっては、有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン等が好適に用いられる）、又は金属塩塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウム等が好適に用いられる）の存在下に行うのが有利な場合がある
さらに、式（Ｉ）で示されるいくつかの化合物は以上のように得られた化合物から公知のアルキル化、アシル化、置換反応、酸化、還元、加水分解等、当業者が通常採用しうる工程を任意に組み合わせることにより製造することもできる。特に本発明化合物(Ｉ-a)、(Ｉ-b)、(Ｉ-c)、(Ｉ-ｈ)、(Ｉ-i)及び(Ｉ-j)は、本発明化合物の合成中間体としても有用である。
（原料化合物の合成）
本発明化合物（Ｉ）の製造に使用する原料化合物は、下記の方法、公知の方法、またはその変法を用いることにより合成することができる。
（原料合成１）
Figure 0005169821
 化合物（１−ａ）は特許文献７に記載の方法またはその変法を用いることにより製造することができる。
(工程Ｐ)
本工程は、化合物（１−ａ）をアミド化して化合物（９）を製造する工程である。
本工程のアミド化反応は、例えば工程Ｎに記載の方法により製造することができる。
（原料合成２）
Figure 0005169821
 (工程Ｑ)
本工程は、化合物（1２）とオルトギ酸エステルによる縮合反応に続く化合物（1３）による付加脱離反応により、化合物（1４）を製造する工程である。
本工程のオルトギ酸エステルによる縮合反応は、無水酢酸等のオルトギ酸エステルから発生するアルコール類を捕捉する試薬を溶媒として、又はハロゲン化炭化水素類、エーテル類、芳香族炭化水素類、DMF、DMSO、エステル類、アセトニトリル等の反応に不活性な溶媒中、オルトギ酸エステルから発生するアルコール類を捕捉する試薬を作用させ、室温下乃至加熱下に行うことができる。
上記縮合反応に続く付加脱離反応は、アルコール類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、芳香族炭化水素類、DMF、DMSO等の反応に不活性な溶媒中、冷却下、室温下乃至加熱下に行うことができる。なお、化合物（1３）を過剰量用いて反応を行うこともできる。化合物によっては、有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン等が好適に用いられる）、又は金属塩塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、tert-ブトキシカリウム等が好適に用いられる）の存在下に行うのが有利な場合がある。
(工程Ｒ)
本工程は、化合物（1４）のアミノ基の分子内環化反応により、化合物（７）を製造する工程である。
本工程の分子内環化反応はハロゲン化炭化水素類、エーテル類、芳香族炭化水素類、DMF、DMSO等の反応に不活性な溶媒中、冷却下、室温下乃至加熱下に行うことができる。化合物によっては、有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン等が好適に用いられる）、又は金属塩塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、tert-ブトキシカリウム等が好適に用いられる）の存在下に行うのが有利な場合がある。
このようにして製造された本発明化合物は、遊離のまま、又は常法による造塩処理を施し、その塩として単離・精製される。単離・精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用して常法により単離できる。たとえばラセミ混合物は、例えば酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオ混合物は、例えば分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分離できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
本発明化合物またはその塩の１種または２種以上を有効成分として含有する製剤は通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮剤、経鼻剤あるいは吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。投与量は症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常、経口投与の場合、成人１日当たり0.001 mg/kg乃至100 mg/kg程度であり、これを１回で、あるいは２〜４回に分けて投与する。また、静脈投与される場合は、通常、成人１回当たり0.0001 mg/kg乃至10 mg/kgの範囲で１日に１回乃至複数回投与される。また、経鼻投与の場合、通常、成人１回当たり0.0001 mg/kg乃至10 mg/kgの範囲で１日に１回乃至複数回投与される。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種以上の活性物質が、少なくとも1種の不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、繊維素グリコール酸カルシウム等の崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤等を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性のフィルムで被覆してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノール（EtOH）を含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を含有する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、EtOH等のアルコール類、ポリソルベート80等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定剤、溶解補助剤等の補助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
本発明化合物の薬理活性は以下の試験により確認した。
試験方法（１） ヒト血小板凝集阻害活性測定試験
健常人（成人男子）より1/10容の3.8%クエン酸ナトリウム溶液を入れたシリンジを用いて採血を行い、160×gで10分間の遠心処理を行うことで上清の多血小板血漿（PRP）を分離した。PRPを採取した残りの血液を1,800×gで10分間遠心処理を行い乏血小板血漿（PPP）を分離した。PRP中の血小板数を自動血球計数器（MEK-6258、日本光電）で測定したのち、PRPにPPPを加えて血小板数を3×108 /mlに調整し、以下の試験に使用した。血小板凝集惹起剤であるADPはエム・シー・メディカル社の製品を使用した。血小板凝集は血小板凝集計（MCMヘマトレーサー212；エム・シー・メディカル社）を用いて測定した。即ち、血小板数3×108 /mlのPRP 80 μlと被験化合物溶液又は溶媒（10%DMSO又は10%DMSO-9%ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン-4.5%d-マンニトール）10 μlを37 ℃で1分間インキュベート後、ADP（50 μM）を10 μl添加することで血小板凝集を惹起し、透過光の変化を5分間記録した。その血小板凝集曲線下面積を指標に阻害率を算出した。本発明化合物10 μM (最終濃度)における結果を表１に示す。
尚、RExは参考例番号を、Exは実施例化合物番号を示す。また、参考例１及び２は、前記特許文献７に記載の実施例化合物であり、当該特許文献記載の方法に従い製造した。
参考例１（特許文献７の実施例４６７）
4-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)ブタン酸
参考例２（特許文献７の実施例６）
({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)酢酸
Figure 0005169821
試験方法（２） ヒトP2Y12と2-methylthio-ADP（2-MeS-ADP）との結合に対する置換試験
10 cmシャーレにC6-15細胞を、1×106細胞となるようにDMEM培地を用いて播種し1日培養した後、プラスミド8 μgのpEF-BOS-dhfr-ヒトP2Y12と0.8 μgのpEF-BOS-neo（Nucleic Acid Res.,18,5322,1990）をトランスフェクション試薬（LipofectAMINE 2000；GIBCO BRL社製）を用いて遺伝子導入した。
前記の遺伝子導入操作から24時間経過した後、遺伝子導入した細胞を回収し、0.6 mg/mlのG418（GIBCO BRL社製）を含有するDMEM培地に懸濁した後、段階希釈して10 cmシャーレに播き直した。2週間後に出現したコロニーを個別に取得し、P2Y12タンパク質発現C6-15細胞として、以下の実験に使用した（WO 02/36631、Mol.Pharmacol.,60,432,2001）。
P2Y12タンパク質発現C6-15細胞を培養後、細胞を回収した。細胞をPBSで洗浄後、5 mmol/lのEDTAとプロテアーゼインヒビターカクテルセットCompleteTM（ベーリンガーマンハイム社製）を含有する20 mM Tris-HCl（pH 7.4）に懸濁してポリトロンにてホモジナイズした。超遠心を行った後、沈殿を1 mM EDTA、100 mM NaClおよびCompleteTMを含有する50 mM Tris-HCl（pH7.4）に懸濁し、これを膜画分とした。
上記作製のP2Y12タンパク質発現C6-15細胞膜画分（100 μg/ml）100 μlに被験化合物溶液を1.5 μlと0.75 nM [3H]-2-MeS-ADP（80 Ci/mmol，Amersham Pharmacia Biotech社製）または0.75 nM [33P]-2-MeS-ADP（2100 Ci/mmol，PerkinElmer社製）を50 μl添加し、100 mM NaClと50 mM MgCl2を含有する50 mM Tris-HCl（pH7.4）中で室温で1時間インキュベーションした後、セルハーベスターにてグラスフィルターに回収した。グラスフィルターにマイクロシンチレーターを加え、液体シンチレーションカウンターで放射活性を測定した。また、同時に前述の試験において溶媒のみ添加したもの、250μM ADPを1.5 μl加えたものをそれぞれ総結合量、非特異的結合量として放射活性を測定した。総結合量、非特異的結合量をそれぞれ阻害率0%、100%として被験化合物の阻害率（％）を算出した。本発明化合物30 nM (最終濃度)における結果を表２に示す。
Figure 0005169821
試験方法（３）ラット血小板凝集阻害試験及び血漿中被験化合物濃度の測定
本発明化合物に水酸化ナトリウム水溶液を添加し、0.5%メチルセルロース水溶液または懸濁液を調製した。調製液を12時間以上絶食した雄性SDラット（5〜7週令）に、ゾンデを用いて経口投与した。化合物投与2時間後に、1/10容の3.8%クエン酸ナトリウム溶液を入れたシリンジを用いて採血を行った。試験方法（１）と同様にして、PPP及び血小板数が3×108 /mlのPRPを調製した。血小板数3×108 /mlのPRP 90 μlを37 ℃で1分間インキュベート後、ADP（50 μM）を10 μl添加することで血小板凝集を惹起し、透過光の変化を5分間記録した。その血小板凝集曲線下面積を指標に阻害率を算出した。
上記で調製したPPPを用い、血漿中濃度を測定した。標準曲線を描くために、化合物を投与していないSDラットのPPPも分離しておき、このPPPで本発明化合物を順次希釈（最終濃度30μM〜0.0003μM：化合物により適宜選択する）したものも用意しておく。本発明化合物を投与したラットのPPPおよび希釈した本発明化合物を含有するPPPの100μlに蒸留水を等量加え、さらに、５％トリクロロ酢酸を添加して混合した。氷中に10分間静置した後、遠心操作し、上清を回収した。その上清に2M Tris baseを3μl添加して混合することで中和した。P2Y12タンパク質発現C6-15細胞膜画分（200μg/ml）50μlと、このトリクロロ酢酸処理済のPPP 50μl(化合物によっては100 mM NaClと50 mM MgCl2を含有する50 mM Tris-HCl（pH7.4）で希釈したPPPを使用)を混合した。さらに、0.75 nM [3H]-2-MeS-ADP（80 Ci/mmol，Amersham Pharmacia Biotech社製）または0.75 nM [33P]-2-MeS-ADP（2100 Ci/mmol，PerkinElmer社製）を50 μl添加し、100 mM NaClと50 mM MgCl2を含有する50 mM Tris-HCl（pH7.4）中で室温で1時間インキュベーションした後、セルハーベスターにてグラスフィルターに回収した。グラスフィルターにマイクロシンチレーターを加え、液体シンチレーションカウンターで放射活性を測定した。順次希釈した本発明化合物を含有するPPP由来の測定結果より算出した結合阻害曲線を標準曲線として、本発明化合物を投与したラットのPPP由来の測定結果から、PPP中の本発明化合物の濃度を換算した。
結果を表３に示す。上記の方法で評価した結果、本発明化合物は経口投与において良好な血小板凝集阻害活性を示し、かつ良好な体内動態を示すことが明らかとなった。
Figure 0005169821
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。なお、実施例において使用される原料化合物には新規な物質も含まれており、そのような原料化合物からの製造法を製造例として説明する。
なお、製造例、実施例中の記号は以下の意味を示す（以下同様）。
Rf：製造例番号、Ex：実施例番号、No：化合物番号、Data：物理学的データ（Sal：塩（無記載はフリー体であることを示し、酸成分の前の数字は組成比を示す。例えば2HClが記載されている場合、その化合物が二塩酸塩であることを示す。Oxa：シュウ酸塩、TFA：トリフルオロ酢酸塩。））、NMR:1H-NMRにおけるδ(ppm)、EI：EI-MS (特に断らない限りM+)、FAB：FAB-MS(Pos)(特に断らない限りM++1)、ESI：ESI-MS(Pos)(特に断らない限りM++1)、ACPI：ACPI-MS(Pos)(特に断らない限りM++1)、ESI(Neg)：ESI-MS(Neg)(特に断らない限りM--1)、FAB(Neg)：FAB-MS(Neg)(特に断らない限りM--1)、Me：メチル、Et：エチル、nPr：ノルマルプロピル、iPr：イソプロピル、cPr：シクロプロピル、nBu：ノルマルブチル、iBu：イソブチル、tBu：tert-ブチル、cBu：シクロブチル、cPen：シクロペンチル、cHex：シクロヘキシル、Ph：フェニル、Bn：ベンジル、Boc：tert-ブトキシカルボニル、Ac：アセチル、Bz：ベンゾイル、TBDMS：tert-ブチルジメチルシリル。Syn：製造方法（数字は、その番号を実施例番号として有する実施例化合物と同様に、対応する原料を用いて製造したことを示す。数字の前にRfが付いている場合は、その番号を製造例番号として有する製造例化合物と同様に、対応する原料を用いて製造したことを示す。２つ以上数字が書いてある場合は、前に書いてある数字から順番に対応する製造方法を行うことにより製造したことを示す。）。RSyn:製造方法（数字は、その番号を製造例番号として有する製造例化合物と同様に、対応する原料を用いて製造したことを示す。数字の前にEが付いている場合は、その番号を実施例例番号として有する実施例例化合物と同様に、対応する原料を用いて製造したことを示す。）
製造例１
7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 4.0gのDMF 30 ml懸濁液に1,1’-カルボニルジイミダゾール 2.6 gを加え、100℃で13.5時間攪拌した。氷冷下28%アンモニア水 10 mlを加え、氷冷下75分間、室温で5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去したのち、エタノールを加え、加熱還流させた。室温まで冷却したのち、不溶物を濾取、乾燥し、7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド 3.7 gを得た。
製造例２
7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 1.0 gのジクロロメタン20 ml溶液に、トリエチルアミン 0.87 ml及びクロロギ酸イソブチル 0.4 mlを0℃にて加え、0℃で30分攪拌した。次いで、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン 塩酸塩 315 mgを加え、室温にて1時間攪拌した。反応液にクロロホルム及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド 950 mgを得た。
製造例３
2-ニトロ-1-(2,4,5-トリフルオロフェニル)エタノン 5 gを無水酢酸 100 mlに溶解させ、室温にてオルトギ酸トリエチル 4.0 mlを加えた後、130℃で3時間撹拌し、減圧下濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン100 mlに溶解させ、氷冷下にてシクロペンチルアミン 2.5 mlのジクロロメタン50 ml溶液を加えた後、室温で3時間撹拌し、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残留物を1,4-ジオキサン 80 mlに溶解させ、室温にて1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン 3.6 mlのジオキサン20 ml溶液を加えた後、室温で3時間撹拌した。得られた反応液を氷冷水に注ぎ、不溶物を濾取することによって、1-シクロペンチル-6,7-ジフルオロ-3-ニトロキノリン-4(1H)-オン 1.8 gを得た。
製造例４
3,4,5-トリフルオロアニリン 4.0 gおよびシクロペンタノン 3.6 mlのジクロロエタン 150 ml及び酢酸 3.1 ml溶液に氷冷下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 11.5 gを少しずつ加え、室温まで昇温し、3.5時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、N-シクロペンチル-3,4,5-トリフルオロアニリン 5.4 gを得た。
製造例５
N-シクロペンチル-3,4,5-トリフルオロアニリン 3.3 gにジエチル (エトキシメチレン)マロナート 3.2 mlを加え、130℃で4時間攪拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジエチル {[シクロペンチル(3,4,5-トリフルオロフェニル)アミノ]メチレン}マロナート 2.2 gを得た。
製造例６
ジエチル {[シクロペンチル(3,4,5-トリフルオロフェニル)アミノ]メチレン}マロナート 2.2 g にポリリン酸 5.7 gを加え、140℃で40分間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、不溶物を濾取した。これをクロロホルムに溶解させ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去し、エチル 1-シクロペンチル-5,6,7-トリフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート 1.4 g を得た。
製造例７
エチル 1-シクロペンチル-5,6,7-トリフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート 1.1 gに42% ホウフッ化水素酸を加え、90℃で20時間加熱した。反応液に水を加え生じた不溶物をろ取、乾燥し、ホウ素化合物 1.4 gを得た。このホウ素化合物 1.4 g にDMSO 15 ml及びシクロヘキシルアミン 0.97 mlを加え、室温で30分攪拌した。反応液に水を加え不溶物を濾取した。乾燥したのち、エタノール 30 ml及び１M水酸化ナトリウム水溶液 15 mlを加え、80℃で1.5時間攪拌した。反応終了後、不溶物を濾去し、ろ液に水及びジエチルエーテルを加え、分液操作を行い、水層に１M塩酸を加えた。生じた沈殿を濾取、乾燥し、7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-5,6-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 1.0 gを得た。
製造例８
ベンジルアルコール0.58 mlのTHF 2.4 ml溶液に氷冷下n-ブチルリチウム（1.60M ヘキサン溶液） 3.2 mlを加え、1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、トルエン 8.0 mlを加え懸濁させた。調製した懸濁液を、別の容器に用意した7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-5,6-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 400 mgのトルエン懸濁液に加え、室温で6時間攪拌した。反応液に１M塩酸を加え、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、濾過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルを用いて再結晶し、5-(ベンジルオキシ)-7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 400 mgを得た。
製造例９
エチル 1-シクロペンチル-7-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート 900 mgを酢酸 6.4 mlに溶解させ、６M塩酸 0.8 mlを加え、120℃で一晩攪拌した。得られた反応液を室温に冷却し、不溶物を濾取、水洗浄し、1-シクロペンチル-7-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 710 mgを得た。
製造例１０
エチル 2-(2-クロロ-4,5-ジフルオロベンゾイル)-3-エトキシアクリラート 2.0 gのTHF 15 ml溶液に氷冷下、1-シクロブチルエチルアミン 塩酸塩 1.02 g、トリエチルアミン 1.05 mlを加え、室温にて終夜攪拌した。得られた反応液に水を加え、エーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣のジオキサン 30 ml溶液に、氷冷下55%水素化ナトリウム 315 mgを加え、80℃で終夜攪拌した。反応液を1M 塩酸に注ぎ、クロロホルムで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル 1-(1-シクロブチルエチル)-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート 1.13 gを得た。
製造例１〜１０と同様にして表４〜９に示す製造例化合物１１〜２７を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。表４〜９に製造例化合物の構造及び物理化学データを示す。
実施例１
3-アミノ-7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロキノリン-4(1H)-オン250 mg及び4-エトキシ-4-オキソブタン酸 127 mgをDMF 20 mlに溶解させ、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド 塩酸塩 170 mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 160 mgを加え、室温にて一晩攪拌した。反応液に水を加え、不溶物を濾取することによって、エチル4-{[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]アミノ}-4-オキソブタノアート 220 mgを得た。
実施例２
エチル4-{[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]アミノ}-4-オキソブタノアート 200 mgをTHF 2.0 ml、エタノール 2.0 mlに溶解させ、1M 水酸化ナトリウム水溶液 1.3 mlを加え、室温にて4時間攪拌した。1M 塩酸および水を加えたのち、不溶物を濾取し、4-{[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]アミノ}-4-オキソブタン酸 180 mgを得た。
実施例３
ジエチル {(E)-2-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]ビニル}ホスホナート 200 mgをクロロホルム 2.0 mlに溶解させ、臭化トリメチルシラン0.4 mlを加えた後、室温にて一晩攪拌した。反応液にエタノールを加え、減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、不溶物を濾取し、{(E)-2-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]ビニル}ホスホン酸 臭化水素酸塩 120 mgを得た。
実施例４
7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルバルデヒド142mg及び4-アミノフェノール66mgの1,2-ジクロロエタン10ml及び酢酸0.05mlの混合溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム169mgを加え、24時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、濾過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製したのち、酢酸エチルにより結晶化し、7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-3-{[(4-ヒドロキシフェニル)アミノ]メチル}キノリン-4(1H)-オン46mgを得た。
実施例５
3-(アミノメチル)-7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロキノリン-4(1H)-オン塩酸塩 250 mgをTHF 25 mlに溶解させ、ジエチル (2-オキソプロピル)ホスホナート 0.11 ml及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム123 mg、トリエチルアミン 0.16 ml、酢酸 1.25 mlを順に加え、室温にて一晩攪拌した。水を加え、不溶物を濾取した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することによって、ジエチル [2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]メチル}アミノ)プロピル]ホスホナート 135 mgを得た。
実施例６
エチル 4-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]メチル}アミノ)ブタノアート 170 mgをピリジン 2.0 mlに溶解させ、無水酢酸0.040 mlを加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、エチル 4-(アセチル{[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]メチル}アミノ)ブタノアート 165 mgを得た。
実施例７
クロロギ酸4-ニトロフェニル 180 mgを、ジクロロメタン 3.0 mlに溶解させ、エチル 3-アミノプロパノアート 塩酸塩 140 mg及びピリジン 0.15 mlを加え、室温にて一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、エチル 3-{[(4-ニトロフェノキシ)カルボニル]アミノ}プロパノアート 180 mgを得た。エチル 3-{[(4-ニトロフェノキシ)カルボニル]アミノ}プロパノアート 180 mgをジクロロメタン 2.0 mlに溶解させ、3-アミノ-7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロキノリン-4(1H)-オン220 mg及びピリジン 0.15 mlを加え、室温にて一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、エチル 3-[({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]アミノ}カルボニル)アミノ] プロパノアート 120 mgを得た。
実施例８
エチル [(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]カルバマート 287 mgをトルエン 5.0 mlに溶解させ、3-アミノ-7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-イソプロピルキノリン-4(1H)-オン 250 mgを加え、110℃にて一晩攪拌した。反応液を室温に冷却し、減圧濃縮後、酢酸エチルを加え、不溶物を濾取することによって、5-クロロ-N-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]アミノ}カルボニル)チオフェン-2-スルホンアミド 280 mgを得た。
実施例９
2-アミノ-N-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]アセトアミド 塩酸塩224 mgをDMF 5.0 mlに溶解させ、炭酸カリウム 228 mg、ブロモ酢酸エチル 0.18 mlを加え、60℃にて一晩攪拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、不溶物を濾取することによって、ジエチル 2,2'-[(2-{[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]アミノ}-2-オキソエチル)イミノ]ジアセタート 35 mgを得た。
実施例１０
エチル {[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]アミノ}アセタート 150 mgをTHF 3.0 mlに溶解させ、トリエチルアミン 0.060 ml、エチル 5-クロロ-5-オキソペンタノアート 0.060 mlを加え、室温にて一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することによって、エチル 5-[[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル](2-エトキシ-2-オキソエチル)アミノ]-5-オキソペンタノアート 199 mgを得た。
実施例１１
エチル (2E)-3-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]アクリラート 200 mgをエタノール 4.0 mlに溶解させ、パラジウム-炭素 50 mgを加え、水素雰囲気下室温にて一晩攪拌した。反応液をセライトを用いて濾過後、減圧濃縮することによって、エチル 3-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]プロパノアート 200 mgを得た。
実施例１２
ベンジル (2R)-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロパノアート 263 mg、トリフェニルホスフィン 270 mgのジクロロメタン溶液 5.0 mlに、0℃でジイソプロピル アゾジカルボキシラート 213 μlを加え15分攪拌後、7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)キノリン-4(1H)-オン 177 mgを加え室温で4時間攪拌した。反応液に水を加え、EtOAcで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル (2S)-2-{[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]オキシ}-3-フェニルプロパノアート160 mgを得た。
実施例１３
7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-3-ヒドロキシキノリン-4(1H)-オン 344 mgのDMF 10 ml溶液に、炭酸カリウム 690 mgおよび4-フルオロベンゾニトリル 363 mgを加え80℃で一晩攪拌した。反応終了後、室温に冷却し、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、4-{[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]オキシ}ベンゾニトリル 100 mgを得た。
実施例14
4-{[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]オキシ}ベンゾニトリル 93 mgにエタノール 5.0 mlおよび6M 水酸化ナトリウム水溶液 1.5 mlを加え、二日間加熱還流した。冷却後、1M 塩酸にて反応系を中和し、さらに水を加え析出した固体をろ取した。得られた固体を酢酸エチル-ヘキサンより結晶化し、4-{[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]オキシ}安息香酸 65 mgを得た。
実施例１５
7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルバルデヒド840 mgをクロロホルム40 mlに溶解させ、氷冷下にてトリメチルシリルシアニド0.47 mlとトリエチルアミン0.05 mlを加え、室温で5.5時間攪拌した。さらにトリメチルシリルシアニド0.06 mlを加え室温で1.5時間攪拌後、再度トリメチルシリルシアニド0.06 mlを加え室温で2日間攪拌した。得られた沈殿を濾過しクロロホルムで洗浄し、固体を得た。得られた固体を濃塩酸13 mlに溶解させ、100℃で2.5時間攪拌した。室温まで放冷した後、水を加えクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル](ヒドロキシ)酢酸の粗精製物を得た。得られた粗精製物を水：メタノール（1：2）および酢酸エチルで洗浄した。得られた固体に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液操作を行った。水層に1M 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、減圧濃縮した。得られた残渣にTHFと水の混合溶媒を加え、不溶物を濾取し、[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル](ヒドロキシ)酢酸149 mgを得た。
実施例16
[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル](ヒドロキシ)酢酸52 mgをメタノール10 mlに溶解させ、濃硫酸0.4 mlを加え室温で1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、減圧濃縮した。得られた残渣を含水メタノールから再結晶する事によってメチル [7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル](ヒドロキシ)アセタート53 mgを得た。
実施例17
メチル [7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル](ヒドロキシ)アセタート146 mgをTHF 10mlに溶解させ、氷冷下、60%水素化ナトリウム46 mgを加え室温で３０分間攪拌した。反応液にエチル ブロモアセタート58 μlを加え室温で5時間攪拌した。さらに氷冷下、60%水素化ナトリウム46 mgとTHF 10 mlを加え、室温で２時間攪拌した後、エチル ブロモアセタート58 μlを加え室温で17時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、メチル [7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル](2-エトキシ-2-オキソエトキシ)アセタート66 mgを得た。
実施例18
ジエチル {(E)-2-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]ビニル}ホスホナート 13 gをクロロホルム 150 mlに溶解させ、臭化トリメチルシラン 27.2 mlを加えた後、室温にて一晩攪拌した。反応液にエタノールを加え、減圧下濃縮した。得られた残渣に1M 水酸化ナトリウム水溶液、エーテルを加え、分液操作を行った。水層に濃塩酸を加え、室温にて2時間攪拌後、不溶物を濾取し、水で洗浄することによって、{(E)-2-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]ビニル}ホスホン酸 10.32 gを得た。
実施例19
(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウム クロリド 428 mgをTHF 5 mlに溶解させ、アルゴン雰囲気氷冷下1.6M n-ブチルリチウム ヘキサン溶液 1.2 mlを加え、同温度で30分攪拌した。7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルバルデヒド178 mgのTHF 5 ml溶液を氷冷下加え、同温度で15分攪拌した後、室温で3時間攪拌した。反応液を氷水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をジオキサン10 mlに溶解し４M 塩化水素 ジオキサン溶液を5 ml加え、室温で2時間攪拌した。反応液を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]アセトアルデヒドの粗精製物239 mgを得た。得られた粗精製物をエタノール 10 mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム75 mgを加え室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残鎖をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルから結晶化させ、7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-3-(2-ヒドロキシエチル)キノリン-4(1H)-オン18 mgを得た。
実施例20
(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウム クロリド 856 mgをTHF 10 mlに溶解させ、アルゴン雰囲気氷冷下1.6M n-ブチルリチウム ヘキサン溶液1.8 mlを加え、同温度で30分攪拌した。7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルバルデヒド356 mgのTHF 10 ml溶液を氷冷下加えた後、室温で3時間攪拌した。反応液を氷水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-3-[2-メトキシビニル]キノリン-4(1H)-オンの粗精製物552 mgを得た。得られた粗精製物159 mgをジオキサン14 mlに溶解し４M 塩化水素 ジオキサン溶液を7 ml加え、室温で0.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を2-メチル-2-プロパノール 6 ml、アセトニトリル1 ml、水2 mlに溶解し、氷冷下2-メチル-2-ブテン0.26 ml、リン酸二水素ナトリウム・二水和物78 mg、79%亜塩素酸ナトリウム水溶液 228 mgを加え、室温で14時間攪拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルから結晶化させ、[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]酢酸5 mgを得た。
実施例２１
7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-3-(4-ヒドロキシブチル)キノリン-4(1H)-オン199 mgを1,2-ジクロロエタン11 mlに溶解させ、室温でトリフェニルホスフィン257 mg、四臭化炭素405 mgを加え15分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し3-(4-ブロモブチル)-7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロキノリン-4(1H)-オン78 mg を得た。
実施例22
3-(4-ブロモブチル)-7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)--6-フルオロキノリン-4(1H)-オン557 mgにトリエチルホスファイト5mlを加え160℃で4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジエチル {4-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]ブチル}ホスホナート240 mｇを得た。
実施例23
2M イソプロピルマグネシウムクロリド THF溶液2 mlにTHF 2 mlを加え、-78℃でジエチル [ブロモ(ジフルオロ)メチル]ホスホナート0.71 mlを加え、同温度で5分間攪拌した。反応液に7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルバルデヒド358 mgのTHF10 ml溶液を滴下し、その後徐々に室温まで昇温し2.5時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムと酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣にメタノールを加え不溶物をろ過し、得られたろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、ジエチル {2-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]-1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシエチル}ホスホナート257mgを得た。
実施例24
7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルバルデヒド 1.0 gをDMF 20 mlに溶解させ、炭酸カリウム 2.0 g、エチル (ジエトキシホスホリル)アセタート 2.8 mlを加え、60℃にて一晩攪拌した。得られた反応液を室温に冷却し、水を加えた後、不溶物を濾取することによって、エチル (2E)-3-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]アクリラート 1.2 gを得た。
実施例25及び実施例26
{(E)-2-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]ビニル}ホスホン酸 500 mgをアセトニトリル 10 mlに溶解させ、ヨウ化ナトリウム 86 mg、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン 0.51 ml、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩 194 mg、クロロメチル ピバラート 0.53 mｌ、を順次加え、80度にて一晩攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ビス{[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル} {(E)-2-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]ビニル}ホスホナート（実施例２５） 400 mg、および{[{(E)-2-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリニル]ビニル}(ヒドロキシ)ホスホリル]オキシ}メチル ピバラート（実施例２６） 190 mgを得た。
実施例27
7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-3-ヒドロキシ-1-イソプロピルキノリン-4(1H)-オン 144 mgのDMF 5.0 ml溶液に、炭酸カリウム 313 mg、ブロモ酢酸エチル 100 μlを順次加え、室温にて一晩攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、エチル {[7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]オキシ}アセタート 159 mgを得た。
実施例28
tert-ブチル (2-{[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]アミノ}-2-オキソエチル)カルバマート 590 mgのジオキサン 2.9 ml溶液に4M 塩化水素 ジオキサン溶液 3.0 mlを加え、室温にて一晩攪拌後、不溶物を濾取し、2-アミノ-N-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]アセトアミド 塩酸塩 550 mgを得た。
実施例29
7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 15.0 gのDMF 90 ml溶液に、1,1’-カルボニルジイミダゾール 9.9 gを加え、80℃で24時間撹拌した。冷冷後、反応液を氷水に注ぎ、析出した固体をろ取した。次いで、得られた固体のTHF 200 mlおよび水 100 mlの混合溶液に、0℃にて水素化ホウ素ナトリウム 1.9 gを加え、同温で２時間攪拌した。水を加えた後、減圧下溶媒留去し、不溶物をろ取することにより、7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)キノリン-4(1H)-オン 13.8 gを得た。
実施例30
二塩化オキサリル 0.20 mlのジクロロメタン 7.0 ml溶液に、DMSO 0.32 mlを-78℃にて加え、30分攪拌後、N-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]-2-(ヒドロキシメチル)ブタンアミド 330 mgのジクロロメタン溶液を-78℃にて加え、30分攪拌した。次いで、トリエチルアミン1.2 mlを加え、2時間かけて、-78℃から室温まで昇温した。得られた反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去することにより、N-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]-2-ホルミルブタンアミドの粗精製物 320 mgを得た。得られた粗精製物320 mgのジクロロメタン 6.4 ml溶液にメチル (トリフェニルホスホラニリデン)アセタート 290 mgを加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することによって、メチル (2E)-4-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]アミノ}カルボニル)ヘキサ-2-エノアート 220 mgを得た。
実施例31
エチル 3-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]プロパノアート 400 mgのTHF 8 ml溶液にリチウムアルミニウムヒドリド 40 mgを0℃にて加え、2時間攪拌した。反応液に水を加え、セライト濾過した。減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することによって、7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-3-(3-ヒドロキシプロピル)キノリン-4(1H)-オン 288 mgを得た。
実施例32
{[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]オキシ}アセトニトリル300mgの1,4-ジオキサン5mL溶液にアジ化トリブチルすず0.8mL加え、2日間加熱還流させた。室温まで冷却後、1M 水酸化ナトリウム水溶液およびエーテルを加え分液操作を行った。水層に1M 塩酸を加え、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にエーテルを加え、不溶物をろ取し、7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-3-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ) キノリン-4(1H)-オン70mgを得た。
実施例33
7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド3.69gのジクロロメタン30ml懸濁液に−78℃でトリエチルアミン7.0 ml、トリフルオロ酢酸無水物4.0mlのジクロロメタン10ml溶液を加えた。徐々に昇温させたのち、室温で2日間攪拌した。水を加え、クロロホルムで抽出したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過したのち、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体にTHF 30ml、メタノール30ml、水10mlの混合溶媒を加えた後、氷冷下炭酸カリウム2.3gを加えた。室温で15時間攪拌したのち、炭酸カリウム1.0gを加え室温で4日間攪拌した。減圧下溶媒を留去したのち、水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、濾過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボニトリル2.62gを得た。
実施例34
ラネーニッケル10mlをエタノールで３回洗浄した。エタノール30ml、アンモニア水3ml、7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボニトリル2.5gを加え、水素雰囲気下１晩攪拌した。クロロホルムを加えた後、セライトを用いて濾過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にTHF 20mlを加え溶解し、氷冷下ジ-tert-ブチル ジカルボナート1.8gのTHF 10ml溶液を加え、室温で１晩攪拌した。氷冷下ジ-tert-ブチル ジカルボナート1.0gのTHF 10ml溶液を加え、室温で3日間攪拌した。氷冷下ジ-tert-ブチル ジカルボナート1.0gのTHF 10ml溶液を加え、室温で１晩攪拌した。減圧下溶媒を留去したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、得られた固体をヘキサン-酢酸エチルにより再結晶し、tert-ブチル {[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]メチル}カルバマート1.22gを得た。
実施例35
7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボニトリル5.50gにエタノール50ml、濃塩酸3.0ml、酸化白金0.60gを加え、水素雰囲気下1晩攪拌した。水を加え、セライト濾過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に水30ml、THF20mlを加え溶解し、氷冷下炭酸水素ナトリウム4.0g、ジ-tert-ブチル ジカルボナート4.5gを加え、氷冷下1時間、室温で１晩攪拌した。減圧下溶媒を留去したのち、水を加え、クロロホルムで抽出したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過したのち、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、tert-ブチル {[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]メチル}カルバマート5.72gを得た。
実施例36
7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1-ピロリジン-3-イル-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボニトリル 塩酸塩0.31gにエタノール5ml、濃塩酸0.2ml、酸化白金0.10gを加え、水素雰囲気下1晩攪拌した。水を加え、セライト濾過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をODSカラムクロマトグラフィーにより精製し、3-(アミノメチル)-7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-ピロリジン-3-イルキノリン-4(1H)-オン 塩酸塩256mgを得た。
実施例37
1-シクロペンチル-6,7-ジフルオロ-3-ニトロキノリン-4(1H)-オン 2.0 gのDMSO 40 ml溶液に、シクロヘキシルアミン 2.3 mlを加えた後、90℃で一晩攪拌した。反応液を室温まで冷却し、氷冷水に注いだ後、不溶物を濾取した。得られた固体をエタノールから再結晶することによって、7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-3-ニトロキノリン-4(1H)-オン 2.5 gを得た。
実施例38
3-アミノ-7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロキノリン-4(1H)-オン 220 mgのエタノール 4 ml溶液に1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イルメタノール 105 mgを加え、室温にて一晩攪拌した。次いで、反応液に水素化ホウ素ナトリウム 48 mgを加え、室温にて3時間攪拌した。得られた反応液に水を加え、不溶物を濾取することによって、7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-3-(メチルアミノ)キノリン-4(1H)-オン 100 mgを得た。
実施例39
7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)キノリン-4(1H)-オン 13.8 gのジクロロメタン100 ml溶液に、室温で二酸化マンガン 67.0 gを加え一晩攪拌した。反応終了後、セライトを用いてろ過し、ろ液を減圧留去した。得られた固体を酢酸エチルにて結晶化し、7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルバルデヒド 13.0 gを得た。
実施例40
7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルバルデヒド 8.0 gのジクロロメタン100 ml溶液に、室温でメタクロロ過安息香酸 6.1 gを徐々に加え2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、チオ硫酸水素ナトリウム水溶液を加え３０分間攪拌した後、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-3-ヒドロキシキノリン-4(1H)-オン 7.7 gを得た。
実施例41
7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルバルデヒド 150 mgの酢酸 2.0 ml溶液に2-チオキソ-1,3-チアゾリジン-4-オン 60 mg、酢酸ナトリウム 40 mgを順次加え、100℃で一晩攪拌した。反応液を室温に冷却し、減圧留去後、酢酸エチルを加え、不溶物を濾取することによって、7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-3-[(Z)-(4-オキソ-2-チオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イリデン)メチル]キノリン-4(1H)-オンを 173 mg得た。
実施例42
3-(3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロポキシ)-7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロキノリン-4(1H)-オン 762 mgのTHF 15 ml溶液に、室温で 1M テトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF溶液 1.5 mlを加え、２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-3-(3-ヒドロキシプロポキシ)キノリン-4(1H)-オン 273 mgを得た。
実施例43
7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド 500 mgのTHF 10 ml溶液に1M メチルリチウムTHF溶液 1.2 mlを加え、室温で3日間攪拌した。反応液に水を加え、セライト濾過した。減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することによって、3-アセチル-7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロキノリン-4(1H)-オン 150 mgを得た。
実施例44
7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルバルデヒド 500 mgのジクロロメタン 5.0 ml溶液に、亜リン酸ジエチル 0.23 ml、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン 0.22 mlを-40℃にて加え、室温で一晩攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することによって、ジエチル [[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル](ヒドロキシ)メチル]ホスホナート 400 mgを得た。
実施例45
エチル {[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]アミノ}アセタート 160 mgのDMF 3.2 ml溶液に、臭化ベンジル 0.05 ml、炭酸カリウム 75 mgを加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、不溶物を濾取することによって、エチル {ベンジル[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]アミノ}アセタート 200 mgを得た。
実施例46
(2E)-3-{7-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-6-フルオロ-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル}アクリル酸 210 mgのTHF 4.2 ml溶液に1,1’-カルボニルジイミダゾール120 mgを加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、不溶物を濾取した。得られた固体を、DMF 4.2 mlに溶解させ、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン 0.11 ml、5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド 150 mgを加え、80℃で一晩攪拌した。得られた反応液に水を加え、不溶物を濾取することによって、(2E)-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-3-{7-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-6-フルオロ-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル}アクリルアミド 145 mgを得た。
実施例47
tert-ブチル {[7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]メチル}カルバマート0.20gのジクロロメタン5ml溶液に氷冷下トリフルオロ酢酸2.0mlを加えた。氷冷下1.5時間、室温で１晩攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をODSカラムクロマトグラフィーにより精製し、3-(アミノメチル)-7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-テトラヒドロフラン-3-イル)キノリン-4(1H)-オン トリフルオロ酢酸塩184mgを得た。
実施例48
7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-3-(3-ヒドロキシプロピル)キノリン-4(1H)-オン 240 mgのDMSO 4.8 ml溶液に三酸化硫黄ピリジン錯体 300 mg、トリエチルアミン 0.8 mlを加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することによって、アルデヒド体 140 mgを得た。アルデヒド体 140 mgのDMF 2.8 ml溶液に炭酸カリウム 141 mg、エチル (ジエトキシホスホリル)アセタート414 mgを加え、60℃にて一晩攪拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、不溶物を濾取した。得られた不溶物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することによって、エチル (2E)-5-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]ペンタ-2-エノアート 57 mgを得た。
実施例49
実施例９と同様の方法で得られたエチル ({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]メチル}アミノ)アセタート0.13gに酢酸エチル3ml、１M 塩化水素 酢酸エチル溶液0.35mlを加えた。減圧下溶媒を留去したのち、エーテルを加え、不溶物を濾取し、エチル ({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]メチル}アミノ)アセタート 塩酸塩97mgを得た。
実施例50
実施例４と同様の方法で得られたエチル ({[7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]メチル}アミノ)アセタート440mgに酢酸エチル10ml、シュウ酸45mg、エタノール10mlを加えた。減圧下溶媒を留去したのち、酢酸エチルを加え、不溶物を濾取し、エチル ({[7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]メチル}アミノ)アセタート シュウ酸塩349mgを得た。
実施例51
エチル ({[7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]メチル}アミノ)アセタート シュウ酸塩0.25gに水、炭酸カリウムを加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過したのち、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣のエタノール10ml溶液に、氷冷下1M水酸化ナトリウム水溶液0.60mlを加え、氷冷下1時間、室温で1晩攪拌した。減圧下溶媒を留去したのち、水、トリフルオロ酢酸を加えた。ODSカラムクロマトグラフィーにより精製し、({[7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]メチル}アミノ)酢酸 トリフルオロ酢酸塩251mgを得た。
実施例52
ジエチル [2-(アセチル{[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]メチル}アミノ)-1,1-ジフルオエオエチル]ホスホナート 155 mgの、クロロホルム 2.0 ml溶液に、臭化トリメチルシラン0.27 mlを加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣を1M 水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、ODSカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルで洗浄することによって、[2-(アセチル{[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]メチル}アミノ)-1,1-ジフルオエオエチル]ホスホン酸二ナトリウム 100 mgを得た。
実施例53
エチル (2E)-4-{[7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]オキシ}ブタ-2-エノアート 280 mgのエタノール 8.0 ml溶液に、室温でロジウム-カーボン（10％） 28 mgを加え、水素雰囲気下で２時間攪拌した。セライトを用いてろ過後、ろ液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、エチル 4-{[7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]オキシ}ブタノアート 202 mgを得た。
実施例54
N-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]-2-[(4R)-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル]アセトアミド 130 mgの、THF 1.0 ml、メタノール 1.0 ml混合溶液に、1M 塩酸. 0.3 mlを加え、室温で一晩攪拌した。次いで、1M 水酸化ナトリウム水溶液. 0.8 mlを加え、室温で一晩攪拌した。得られた反応液を1M 塩酸で中和後、不溶物を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、(2R)-4-{[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]アミノ}-2-ヒドロキシ-4-オキソブタン酸 11mgを得た。
実施例55
(2E)-3-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]アクリル酸 100 mgのTHF 2.0 ml溶液に1,1’-カルボニルジイミダゾール60 mgを加え、室温で一晩攪拌した。得られた反応液に水を加え、不溶物を濾取することによって、アシルイミダゾール体を得た。得られたアシルイミダゾール体のDMF 2.0 ml溶液にアンモニア水 0.5 mlを加え、60℃で一晩攪拌した。得られた反応液を室温に冷却し、水を加え、不溶物を濾取することによって、(2E)-3-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]アクリルアミド 58 mgを得た。
実施例56
7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルバルデヒド 500 mgのエタノール 5.0 ml 溶液にエチル アミノアセタート 塩酸塩 215 mgを加え、室温にて2時間攪拌した。次いで、パラジウム-炭素 50 mgを加え、水素雰囲気下で4時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた化合物のジオキサン 3.6 ml溶液に、4M 塩化水素 ジオキサン溶液 4.0 mlを加え、室温にて一晩攪拌後、不溶物を濾取することによって、エチル ({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]メチル}アミノ)アセタート 塩酸塩 320 mgを得た。
実施例57
亜鉛 73 mgにTHF 2.0 ml、塩化トリメチルシラン 0.071 mlを加え、室温にて15分攪拌後、エチル (2E)-4-ブロモブタ-2-エノアート200 mgを加え、室温にて30分攪拌した。反応液に7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルバルデヒドを加え、室温にて一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、エチル (2E)-5-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]-5-ヒドロキシペンタ-2-エノアート 30 mgを得た。
実施例58
60%水素化ナトリウム119 mgのTHF 5 ml溶液に、0℃でエチル (ジエトキシホスホリル)アセタート598 μlを加え３０分間攪拌した。同温で7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-3-(2-オキソプロポキシ)キノリン-4(1H)-オン400 mgのTHF 5 ml溶液を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル (2E)-4-{[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]オキシ}-3-メチルブタ-2-エノアート200 mgを得た。
実施例59
(3-ベンジロキシプロピル)トリフェニルホスホニウム ブロミド 1081 mgのTHF 20 ml懸濁液にtert-ブトキシカリウム 258 mgを加え、1.5時間攪拌した。7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルバルデヒド 358 mgのTHF 10 ml溶液を加え、1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えたのち、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、3-[4-(ベンジロキシ)ブタ-1-エン-1-イル]-7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロキノリン-4(1H)-オン 488 mgを得た。
実施例60
5-クロロチオフェン-2-カルボン酸 100 mgのジクロロメタン2 ml溶液にイソシアン酸クロロスルホニル 0.55 mlを加え40℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をジクロロメタン1.5 mlに溶解させ、3-アミノ-7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロキノリン-4(1H)-オン 150 mg及びトリエチルアミン 0.91 mlを加え、室温にて一晩攪拌した。反応液に水を加えたのち、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、5-クロロ-N-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]アミノ}スルホニル) チオフェン-2-カルボキサミド 64 mgを得た。
実施例61
60% 水素化ナトリウム200 mg のDMSO 6 ml 懸濁液に、トリメチルスルホキソニウム ヨージド 1.1 gを加え、30分間攪拌した。反応液にエチル (2E)-3-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]アクリラート 242 mg 加え、室温で1時間、60℃で1時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、エチル 2-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]シクロプロパンカルボキシラート 55 mg を得た。
実施例62
{[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]オキシ}アセトニトリル 1.5 g のメタノール 30 ml 溶液に、トリエチルアミン 1.1 ml及びヒドロキシルアミン 塩酸塩 540 mgを加え、27時間加熱還流させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、2-{[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]オキシ}-N'-ヒドロキシエタニミダミド 850 mgを得た。
実施例63
2-{[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]オキシ}-N'-ヒドロキシエタニミダミド 800 mgのクロロホルム 8 ml 溶液に、氷冷下ジケテン 40 μlを滴下し、氷冷下で6時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、N'-(アセトアセチルオキシ)-2-{[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]オキシ}エタニダミド 180 mg を得た。
実施例64及び実施例65
N'-(アセトアセチルオキシ)-2-{[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]オキシ}エタニダミド 180 mg にトルエン 5 ml及び60% 水素化ナトリウム 41 mgを加え、24時間加熱還流させた。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-3-[(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メトキシ]キノリン-4(1H)-オン（実施例64） 10 mgおよび7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-3-{[5-(2-オキソプロピル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]メトキシ}キノリン-4(1H)-オン（実施例65） 30 mgを得た。
実施例66
7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-3-[(ヒドロキシアミノ)メチル]キノリン-4(1H)-オン 110 mgのTHF 4 ml溶液に、-50℃にてN-(クロロカルボニル) イソシアナート 0.14 mlを滴下し、室温にて1時間攪拌した。反応液に1M 塩酸を加え、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、2-{[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン 45 mgを得た。
実施例67
7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-3-(4-ヒドロキシブチル)キノリン-4(1H)-オン 310 mgのDMSO 4 ml溶液に、トリエチルアミン 0.7 ml、三酸化硫黄ピリジン錯体 620 mgを加え、室温で24時間攪拌した。１M 塩酸、水を加え不溶物を濾取し、4-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]ブタナール 290 mgを得た。
実施例68
4-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]ブタナール 285 mgにトルエン 9 mlおよびメチル (トリフェニルホスホラニリデン)アセタート 250 mgを加え、80℃で14時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，メチル (2E)-6-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]ヘキサ-2-エノアート 260 mg を得た。
実施例69
7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルバルデヒド 500 mgにエタノール 5 ml、酢酸ナトリウム 460 mg及びヒドロキシルアミン 塩酸塩 290 mgを加え室温で15時間、70℃で12時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加え、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルバルデヒド オキシム 300 mgを得た。
実施例70
7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルバルデヒド オキシム 300 mgにメタノール15 ml、THF 15 ml、シアノ水素化ホウ素 ナトリウム 250 mgを加えた。氷冷下にて4M 塩化水素 ジオキサン溶液 2 mlを加え、室温で3時間攪拌した。氷冷下にて1M 水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-3-[(ヒドロキシアミノ)メチル]キノリン-4(1H)-オン 130 mgを得た。
実施例71
9-(シクロヘキシルアミノ)-8-フルオロ-6-オキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]キノリン-5-カルボン酸 1.02 gのTHF 50 ml懸濁液に氷冷下でトリエチルアミン0.5 ml、クロロギ酸イソブチル0.4 mlを加え、氷冷下で1時間攪拌した。-78℃で水素化ホウ素ナトリウム 431 mgの水溶液(4 ml)を滴下し、-15℃で15分間、氷冷下で30分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムでで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、9-(シクロヘキシルアミノ)-8-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6H-ピリド[1,2-a]キノリン-6-オン 495 mgを得た。
上記実施例１〜７１と同様にして後記表１０〜７３に示す実施例化合物をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。後記表１０〜７３に実施例化合物のMSデータを、表７４〜７５にいくつかの実施例化合物のＮＭＲデータを示す。
以下、表７６〜８３に本発明の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や実施例記載の方法若しくは当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いることにより容易に製造することができる。
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本発明のキノロン誘導体又はその塩は、優れた血小板凝集阻害作用、P2Y12阻害作用を有していることから、医薬、特に血小板凝集阻害剤、P2Y12阻害剤として有用である。従って、本発明化合物は血小板凝集による血栓形成に密接に関連する循環器系疾患、例えば、不安定狭心症、急性心筋梗塞及びその二次予防、肝動脈バイパス術後、PTCA術若しくはステント留置術後の再閉塞及び再狭窄、肝動脈血栓溶解促進及び再閉塞予防等の虚血性疾患；一過性脳虚血発作（TIA）脳梗塞、くも膜下出血（血管れん縮）等の脳血管障害；慢性動脈閉塞症等の抹消動脈性疾患；等の予防及び／又は治療薬、並びに心臓外科又は血管外科手術時の補助薬として有用である。

Claims (14)

  1. 式（Ｉ）で示されるキノロン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
    Figure 0005169821
    [式中の記号は、以下の意味を表す。
    R1：シクロアルキルまたは低級アルキレン-シクロアルキル。
    ただし、R1におけるシクロアルキルは置換されていてもよい。
    R2：-H又はハロゲン。
    R3：-H、ハロゲン、-OR0または-O-低級アルキレン-アリール。
    R0：それぞれ同一または互いに異なって、-Hまたは低級アルキル。
    R4：低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキレン-シクロアルキル、シクロアルキルまたはへテロ環基。
    ただし、R4におけるシクロアルキル及びヘテロ環基はそれぞれ置換されていてもよい。
    R5：-N(R 0 )C(O)-低級アルキレン-CO 2 R 0 、-N(R 0 )C(O)-低級アルケニレン-CO 2 R 0 、低級アルキレン-CO 2 R 0 、低級アルケニレン-CO 2 R 0 、-O-低級アルキレン-CO 2 R 0 、-O-(-CO 2 R 0 で置換されていてもよい低級アルキレン)-アリール、-O-低級アルケニレン-CO 2 R 0 、-O-(-CO 2 R 0 で置換されていてもよい低級アルケニレン)-アリール、-O-低級アルキレン-テトラゾリル。
    X：CHまたはN。
    A:C(R7)または、N。
    R7:-H及び低級アルキル。
    或いは、R4及びR7は一体となって、置換されていてもよい低級アルキレンを形成していてもよい。]
  2. XがCHである請求項１記載の化合物。
  3. R3が-H、-OHまたは-Fである請求項２記載の化合物。
  4. AがCHである請求項３記載の化合物。
  5. R1がシクロヘキシルまたはシクロプロピルメチルである請求項４記載の化合物。
  6. R2が-Fである請求項５記載の化合物。
  7. R4が低級アルキルまたはシクロアルキルである請求項６記載の化合物。
  8. R5が-N(R0)C(O)-低級アルキレン-CO2R0、低級アルキレン-CO2R0、低級アルケニレン-CO2R0、-O-低級アルキレン-CO2R0、-O-(-CO2R0で置換されていてもよい低級アルキレン)-アリール又は-O-低級アルケニレン-CO2R0である請求項７記載の化合物。
  9. 4-{[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]アミノ}-4-オキソブタン酸、
    5-{[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]アミノ}-5-オキソペンタン酸、
    (2E)-3-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]アクリル酸、
    (2S)-2-{[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]オキシ}-3-フェニルプロパン酸、
    (2E)-3-[7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]アクリル酸、
    (2S)-2-{[7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]オキシ}-3-フェニルプロパン酸、
    (2S)-2-{[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]オキシ}プロパン酸、及び、
    (2S)-2-{[7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]オキシ}プロパン酸
    からなる群より選択される請求項１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  10. 下記化学式の化合物である、請求項１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
    Figure 0005169821
  11. 請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体からなる医薬組成物。
  12. 血小板凝集阻害剤である請求項１１記載の医薬組成物。
  13. P2Y12阻害剤である請求項１１記載の医薬組成物。
  14. 血小板凝集阻害剤またはP2Y12阻害剤を製造するための、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
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Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI391378B (zh) * 2006-03-16 2013-04-01 Astellas Pharma Inc 喹啉酮衍生物或其製藥學上可被容許之鹽
JPWO2008133155A1 (ja) 2007-04-19 2010-07-22 アステラス製薬株式会社 二環式ヘテロ環化合物
EP2725022B1 (de) * 2008-06-13 2017-03-29 Bayer CropScience AG Neue Amide als Schädlingsbekämpfungsmittel
ES2469847T3 (es) * 2009-04-22 2014-06-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de tiazol y su uso como antagonistas del receptor P2Y12
EP2471792B1 (en) 2009-08-28 2014-04-09 Daiichi Sankyo Company, Limited 3-(biaryloxy) propionic acid derivative
UA112418C2 (uk) 2010-09-07 2016-09-12 Астеллас Фарма Інк. Терапевтичний болезаспокійливий засіб
WO2012174013A2 (en) * 2011-06-14 2012-12-20 Cardeus Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cardiovascular disease, stroke, and inflammatory conditions
CN102320981B (zh) * 2011-07-19 2014-12-31 上海泰坦化学有限公司 手性中间体(s)-1-环丁基乙胺盐酸盐的制备方法
EP2750676B1 (en) 2011-08-30 2018-01-10 University of Utah Research Foundation Methods and compositions for treating nephrogenic diabetes insipidus
EP2935264B1 (en) 2012-12-21 2017-10-18 Epizyme, Inc. 1,4-pyridone bicyclic heteroaryl compounds
CA2894216A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. 1,4-pyridone compounds
US9982061B2 (en) 2014-10-01 2018-05-29 Medimmune Limited Antibodies to ticagrelor and methods of use
US9382208B1 (en) 2015-01-26 2016-07-05 Vanderbilt University Negative allosteric modulators of metabotropic glutamate receptor 2
MA47440B1 (fr) 2015-02-16 2021-08-31 The Provost Fellows Found Scholars And The Other Members Of Board Of The College Of The Holy & Undiv Sulfonylurées, composés apparentés, et leur utilisation
CN104844590B (zh) * 2015-03-30 2017-07-28 河南大学 一种n‑甲基环丙沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物及其制备方法和应用
CN106317048B (zh) * 2015-06-15 2019-01-11 河南大学 一种n-甲基洛美沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物及其制备方法和应用
CN106317046B (zh) * 2015-06-15 2019-04-23 河南大学 一种培氟沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物及其制备方法和应用
CN106317045B (zh) * 2015-06-15 2019-04-23 河南大学 一种氟罗沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物及其制备方法和应用
CN106317047B (zh) * 2015-06-15 2019-01-11 河南大学 一种n-甲基加替沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物及其制备方法和应用
CN106279019B (zh) * 2015-06-26 2018-11-09 河南大学 一种恩诺沙星的α，β-不饱和酮衍生物及其制备方法和应用
CN106316947B (zh) * 2015-06-26 2018-11-09 河南大学 一种诺氟沙星的α，β-不饱和酮衍生物及其制备方法和应用
WO2017139274A1 (en) * 2016-02-09 2017-08-17 Pharmakea, Inc. Quinolinone lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof
WO2018094005A1 (en) * 2016-11-16 2018-05-24 The General Hospital Corporation Myeloperoxidase imaging agents
JP7235742B2 (ja) 2017-07-07 2023-03-08 インフレイゾーム リミテッド 新規なスルホンアミドカルボキサミド化合物
EP3668842A1 (en) 2017-08-15 2020-06-24 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as nlrp3 inhibitors
CA3071150A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as nlrp3 inhibitors
WO2019034693A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Inflazome Limited SULFONYLURATES AND SULFONYLTHIOURES AS INHIBITORS OF NLRP3
US11518739B2 (en) 2017-08-15 2022-12-06 Inflazome Limited Sulfonamide carboxamide compounds
WO2019092170A1 (en) 2017-11-09 2019-05-16 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
EP3759077A1 (en) 2018-03-02 2021-01-06 Inflazome Limited Novel compounds
EP3915563A1 (en) 2020-05-27 2021-12-01 Administración General de la Comunidad Autónoma de Euskadi Foxo inhibitors for use in the treatment of diseases caused by abnormal processing of tdp-43 and/or fus proteins
CN114133387B (zh) * 2021-11-29 2023-04-07 郑州大学 具有粘度传感性质的可靶向多种细胞器的荧光探针

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06316522A (ja) * 1993-03-09 1994-11-15 Takeda Chem Ind Ltd 細胞接着阻害剤
JP2005053903A (ja) * 2003-07-24 2005-03-03 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd キノロン誘導体又はその塩
WO2006077851A1 (ja) * 2005-01-20 2006-07-27 Astellas Pharma Inc. キノロン誘導体又はその塩

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5466290A (en) 1990-11-05 1995-11-14 Mcneil-Ppc, Inc. Drying systems for apparatus for gelatin coating tablets
TW301607B (ja) 1993-03-09 1997-04-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
ATE247089T1 (de) 1996-11-28 2003-08-15 Wakunaga Pharma Co Ltd Pyridoncarbonsäurederivate oder ihre salze und diese als aktive bestandteile enthaltende medikamente
TWI229674B (en) 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
ATE357457T1 (de) 2000-11-01 2007-04-15 Astellas Pharma Inc Verfahren zum screenen eines plättchenhemmers
US6861424B2 (en) 2001-06-06 2005-03-01 Schering Aktiengesellschaft Platelet adenosine diphosphate receptor antagonists
WO2003022214A2 (en) 2001-09-06 2003-03-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Piperazine and homopiperazine compounds
AU2003249865A1 (en) 2003-06-24 2005-01-21 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrazolidinedione derivatives and their use as platelet aggregation inhibitors
DE20311149U1 (de) * 2003-07-18 2003-10-16 Dr. Schneider Engineering GmbH, 96317 Kronach Tankmulde aus Kunststoff
KR20060041254A (ko) 2003-07-24 2006-05-11 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 퀴놀론 유도체 또는 그의 염
KR20060113699A (ko) 2003-10-03 2006-11-02 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 치환된 이소퀴놀리논
TWI391378B (zh) * 2006-03-16 2013-04-01 Astellas Pharma Inc 喹啉酮衍生物或其製藥學上可被容許之鹽

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06316522A (ja) * 1993-03-09 1994-11-15 Takeda Chem Ind Ltd 細胞接着阻害剤
JP2005053903A (ja) * 2003-07-24 2005-03-03 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd キノロン誘導体又はその塩
WO2006077851A1 (ja) * 2005-01-20 2006-07-27 Astellas Pharma Inc. キノロン誘導体又はその塩

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