KR101418078B1 - ｍＧｌｕＲ5 길항제로서의 2-(치환된에티닐)퀴놀린 유도체 - Google Patents

ｍＧｌｕＲ5 길항제로서의 2-(치환된에티닐)퀴놀린 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 mGluR5 길항제로서 활성을 보이는 2-(치환된에티닐)퀴놀린 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 mGluR5 수용체 매개된 질환 예를 들면 알츠하이머병, 노인성 치매, 파킨슨병, L-도파 유발된 운동이상증, 헌팅턴 무도병, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 정신분열증, 불안장애, 우울증, 신경병성 통증, 약물 의존증, 취약 X 증후군, 자폐증, 편두통, 위식도역류질환(GERD) 등의 치료 및 예방을 위한 약물로 유용하다.

Description

ｍＧｌｕＲ5 길항제로서의 2-(치환된에티닐)퀴놀린 유도체 {2-(Substituted ethynyl)quinoline derivatives as mGluR5 antagonists}
본 발명은 mGluR5 길항제로서 활성을 보이는 2-(치환된에티닐)퀴놀린 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 mGluR5 수용체 매개된 질환 예를 들면 알츠하이머병, 노인성 치매, 파킨슨병, L-도파 유발된 운동이상증, 헌팅턴 무도병, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 정신분열증, 불안장애, 우울증, 신경병성 통증, 약물 의존증, 취약 X 증후군, 자폐증, 편두통, 위식도역류질환(GERD) 등의 치료 및 예방을 위한 약물로 유용하다.
글루타메이트 (Glutamate)는 신체에서 가장 중요한 신경전달물질로서, 이오노트로픽 수용체 (iGluRs)와 메타보트로픽 수용체 (mGluRs)로 구분된다. iGluRs는 리간드 개폐성 이온 통로 (ligand-gated ion channel)를 말한다. 특이 리간드에 상호작용에 따라 (S)-2-아미노-3-(3-히드록시-5-메틸-4-이속사졸릴)프로판산 (AMPA), N-메틸-D-아스파르트산 (NMDA), 및 카이네이트 (Kainate)로 구분된다. mGluR은 G-단백질 연관 수용체 (GPCR)의 일종으로, 특이적 성질에 따라 Group I, Ⅱ, Ⅲ으로 구분된다. Group I은 mGluR1과 mGluR5로 구성되어 있으며 신경세포흥분을 증가시키는 것에 관여하는 시냅스후 수용체로 작용하며 Gq단백질을 통해 PLC(phospholipase C)을 활성화 시킨다. Group Ⅱ(mGluR2 와 mGluR3)와 Group Ⅲ(mGluR4, mGluR6, mGluR7과 mGluR8)은 시냅스전 수용체로서 Gi 단백질을 통해서 활성화된 아데니닐 고리화 효소의 활성을 저해한다.
mGluR5는 해마 및 대뇌피질에 많이 발현되어 있으며, 신경세포의 시냅스후막에 주로 분포하여 신경가소성 (synaptic plasticity)을 조절하는 것으로 알려져 있다. mGluR5는 취약 X 증후군 (fragile X syndrome), 통증, 약물 중독과 같은 신경 질환과 직접적인 관련이 있는 것으로 밝혀지고 있다 (Pain 2005, 114, 195; Neuropharmacology 1999, 38, 1493; Neurophamacology 2001, 41, 1; Curr. Drug Abuse Rev. 2009, 2, 83). mGluR5과 관련된 질환은 예컨대 알츠하이머 질환, 노인 치매, 파킨슨병, 헌팅통 무도병, 근위축성 측색 경화증 및 다발성 경화증과 같은 퇴행성 신경질환; 정신분열증 및 불안과 같은 정신질환; 우울증, 통증 및 약물 의존증이 있다 (Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12(12)).
mGluR5의 길항제를 개발하고자 많은 노력을 하였다. 그 결과 2-메틸-6-(페닐에티닐)피리딘 (MPEP)이 선택적인 mGluR5 음성 알로스테릭 조절제 (negative allosteric modulator)로 활성을 보여 통증, 불안장애, 우울증에 효과를 보였으나, 임상시험에서 낮은 약물동력학적 프로파일을 보였다 (Curr Opin. Invest. Dr. 2001, 1, 355; Psychopharmacology 2005, 179, 218). 그밖에 ADX10059 (Gut. 2009, 58, 1192) 등이 mGluR5 길항제로서 알킨기를 가지고 있으며, 취약 X 증후군, 위식도역류질환(GERD), 편두통에 효능이 있는 것으로 알려져 있다. 취약 X 증후군 환자는 인지 손상, 자폐 스펙트럼 장애, 공격성, 발작, 불안, 강박성 거동 장애, 과도한 촉각 민감성, 설사 및 감각 과잉 민감성으로 고통받는다. 선택적인 mGluR5 길항제는 취약 X 증후군, 우울증, 파킨슨병, L-도파 유발된 운동이상증의 치료에 특히 유용하다. 이에 임상적으로 선택적 효능이 우수한 새로운 mGluR5 길항제가 여전히 요구되고 있다.
본 발명의 목적은 2-(치환된에티닐)퀴놀린 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 이의 염으로부터 선택된 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기한 신규 화합물을 유효성분으로 함유하는 mGluR5 수용체 매개된 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기한 신규 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기한 과제 해결을 위하여, 본 발명은 mGluR5 길항제로서 활성을 보이는 하기 화학식 1로 표시되는 2-(치환된에티닐)퀴놀린 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염을 그 특징으로 한다 :
[화학식 1]
Figure 112013006651950-pat00001
상기 화학식 1에서,
Ar은 페닐, 피리디닐 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴기이고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴기는 할로, 시아노, C1∼C10 알킬, C1∼C10 할로알킬 및 C1∼C10 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환될 수 있고;
R1은 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시기, C1∼C10 알킬기, C1∼C10 알콕시기, 또는 C1∼C10 알킬카보네이트기를 나타낸다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 2-(치환된에티닐)퀴놀린 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염은 mGluR5 수용체 매개된 질환의 치료 및 예방제로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물로부터 예방 및 치료될 수 있는 mGluR5 수용체 매개된 질환으로는 예를 들면 알츠하이머병, 노인성 치매, 파킨슨병, L-도파 유발된 운동이상증, 헌팅턴 무도병, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 정신분열증, 불안장애, 우울증, 신경병성 통증, 약물 의존증, 취약 X 증후군, 자폐증, 편두통, 위식도역류질환(GERD) 등이 포함될 수 있다.
도 1은 SNL 신경병증 통증 동물모델에서 본원 화합물과 대조약물(가바펜틴)을 경구투여하였을 때의 기계적 및 냉각 이질통에 대한 억제 효능을 비교한 그래프이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 약학적으로 허용된 염은 인체에 독성이 낮고 모화합물의 생물학적 활성과 물리화학적 성질에 악영향을 주지 않아야 한다. 약학적으로 허용된 염은 약학적으로 사용 가능한 유리산과 화학식 1의 염기 화합물의 산부가염, 그리고 알칼리 금속염 (나트륨염 등)과 알칼리 토금속염 (칼슘염 등), 그리고 유기염과 화학식 1의 카르복실산의 유기염기부가염, 그리고 아미노산부가염으로 구성된다. 약학적으로 허용된 염 제조에 사용될 수 있는 유리산은 무기산과 유기산으로 나눌 수 있다. 무기산은 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산, 브롬산 등이 사용될 수 있다. 유기산은 초산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 푸마린산, 말레산, 말론산, 프탈산, 숙신산, 젖산, 구연산, 시트르산, 글루콘산, 타타르산, 살리실산, 말산, 옥살산, 벤조산, 엠본산, 아스파르트산, 글루탐산 등이 사용될 수 있다. 유기염기부가염 제조에 사용될 수 있는 유기염기는 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 디시클로헥실아민 등이다. 아미노산부가염기 제조에 사용될 수 있는 아미노산은 알라닌, 글라이신 등의 천연아미노산이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 상기한 약학적으로 허용된 염과 더불어 모든 수화물 그리고 용매화물도 포함한다. 상기한 약학적으로 허용된 염은 하기한 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 상기한 화학식 1의 염기 화합물을 메탄올, 에탄올, 아세톤, 1,4-디옥산과 같은 물과 섞일 수 있는 용매에 녹인 다음에 유리산 또는 유리염기를 가한 후에 결정화되거나 또는 재결정화될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고, 이러한 화합물의 경우 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체가 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 각 이성질체 또는 이들 이성질체 혼합물을 포함한다. 상이한 이성질체는 통상의 방법에 의해 분리되거나 또는 분해될 수 있거나, 또는 임의의 소정 이성질체는 통상의 합성법에 의해 또는 입체특이적 또는 비대칭적 합성에 의해 수득할 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 방사성 유도체를 포함하며, 이들 방사성 화합물은 생체연구 분야에 유용하다.
본 발명에 따른 화합물을 정의하기 위해 사용된 치환기에 대해 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서의 '할로겐원자'라 함은 클로로, 플로로, 브로모, 요오도를 의미한다.
본 발명에서의 '알킬기'라 함은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, n-헥실, i-헥실, 헵틸, 옥틸 등을 포함하는 1개에서 10개까지의 탄소원자를 가지는 지방족 포화 탄화수소기를 의미한다.
본 발명에서의'할로알킬기'라 함은 트라이플루오르메틸기와 같이 1개 내지 20개의 할로겐 원자에 의해 수소원자가 치환된 알킬기를 의미한다.
본 발명에서의 '알콕시기'라 함은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, t-부톡시를 포함하는, C1-C10 알킬기에서 선택된 치환체에 의해 수소원자가 치환된 하이드록시기를 의미한다.
본 발명에서의 '아릴기'라 함은 페닐, 나프틸, 안트라니릴, 페난트리닐 등을 포함하여, 6개에서 15개까지의 탄소원자를 가지는 단일고리, 두고리, 또는 세고리의 방향족 탄화수소기를 의미한다. 본 발명에서의 아릴기는 페닐기가 바람직하고, 상기 페닐기는 할로, 시아노, C1∼C10 알킬, C1∼C10 할로알킬 및 C1∼C10 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 발명에서의 '헤테로아릴기'라 함은 피롤릴, 퓨라닐, 싸이오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 싸이아졸릴, 이소싸이아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 싸이아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조퓨라닐, 벤조퓨라자닐, 디벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤조싸이아졸릴, 디벤조싸이오페닐, 나프티리딜, 벤즈이소싸이아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 치놀리닐, 퀴나졸리닐 등을 포함하여, 헤테로원자가 1개 이상 포함된 5 내지 7각형의 단일고리, 두고리, 또는 세고리 방향족 헤테로탄화수소기를 의미한다. 본 발명에서의 헤테로아릴기는 피리디닐기 또는 피리미디닐기가 바람직하고, 보다 구체적으로는 피리딘-2-일기, 피리딘-3-일기, 피리딘-2-일기, 피리미딘-2-일기, 피리미딘-4-일기, 또는 피리미딘-5-일기이다. 상기 헤테로아릴기는 할로, 시아노, C1∼C10 알킬, C1∼C10 할로알킬 및 C1∼C10 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 구체적으로 예시하면 다음과 같다 :
2-(페닐에티닐)퀴놀린;
5-메톡시-2-(페닐에티닐)퀴놀린;
2-(페닐에티닐)퀴놀린-5-일피발레이트;
2-(페닐에티닐)퀴놀린-5-올;
5-클로로-2-(페닐에티닐)퀴놀린;
5-브로모-2-(페닐에티닐)퀴놀린;
2-(피리딘-3-일에티닐)퀴놀린;
5-메톡시-2-(피리딘-3-일에티닐)퀴놀린;
5-에톡시-2-(피리딘-3-일에티닐)퀴놀린;
2-(피리딘-3-일에티닐)퀴놀린-5-일피발레이트;
2-(피리딘-3-일에티닐)퀴놀린-5-올;
5-클로로-2-(피리딘-3-일에티닐)퀴놀린;
5-브로모-2-(피리딘-3-일에티닐)퀴놀린;
2-(피리딘-2-일에티닐)퀴놀린;
2-(피리딘-2-일에티닐)퀴놀린-5-일피발레이트;
2-(피리딘-2-일에티닐)퀴놀린-5-올;
5-클로로-2-(피리딘-2-일에티닐)퀴놀린;
5-브로모-2-(피리딘-2-일에티닐)퀴놀린;
2-((3-(트리플로로메틸)피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린;
2-((3-플로로피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린;
2-((3-메틸피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린;
2-((4-(트리플로로메틸)피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린;
2-(퀴놀린-2-일에티닐)아이소니코틴노나이트닐;
2-((4-메틸피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린;
2-((5-(트리플로로메틸)피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린;
2-((5-플로로피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린;
2-((5-메틸피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린;
2-((6-(트리플로로메틸)피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린;
6-(퀴놀린-2-일에티닐)피콜린노나이트닐;
2-((6-플로로피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린;
2-((6-메톡시피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린;
2-(피리미딘-2-일에티닐)퀴놀린;
2-((4-(트리플로로메틸)피리미딘-2-일)에티닐)퀴놀린;
2-((5-플로로피리미딘-2-일)에티닐)퀴놀린;
2-(피리미딘-5-일에티닐)퀴놀린.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 2-(치환된에티닐)퀴놀린 유도체의 제조방법을 포함하는 바, 본 발명에 따른 제조방법은 다음 반응식 1로 표시할 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112013006651950-pat00002
(상기 반응식 1에서, Ar 및 R1은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐원자를 나타낸다)
상기 반응식 1에 따른 제조방법을 각 과정별로 보다 구체적으로 설명하면 하기와 같다.
먼저, 상기 화학식 2로 표시되는 퀴놀린 화합물을 염소화 반응하여 상기 화학식 3을 표시되는 퀴놀린-2-일 클로라이드 화합물을 제조한다. 상기 염소화 반응은 메타-클로로과벤조산(mCPBA)과 옥시염화인(POCl3)를 사용하여 수행한다. 반응온도는 -20℃ 내지 환류온도 범위이다. 반응용매로는 영향을 미치지 않는 통상의 유기용매라면 모두 사용될 수 있으며, 본 발명의 실시예에서는 대표적으로 디클로로메탄을 사용하였다.
그런 다음, 상기 화학식 3을 표시되는 퀴놀린-2-일 클로라이드 화합물로부터 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 2-(치환된에티닐)퀴놀린 유도체를 제조하는 바, 본 발명에서는 상기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 방법 A, 방법 B 및 방법 C의 세 가지 반응 메카니즘을 통해 목적 화합물을 제조할 수 있다.
상기 방법 A는, 상기 화학식 3으로 표시되는 퀴놀린-2-일 클로라이드 화합물과 상기 화학식 6으로 표시되는 아릴 아세틸렌 화합물을 직접 결합반응하여, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 방법이다. 상기 결합반응은 PdCl2(PPh3)2, 요오드화 구리 (CuI), 및 염기를 사용하는 조건에서 이루어진다. 상기 염기는 당분야에서 사용되는 통상의 유기염기 또는 무기염기로서 대표적으로 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 피리딘 등의 유기염기와 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기염기로부터 선택 사용될 수 있다. 반응온도는 가열 조건으로 용매의 환류온도까지 가온할 수 있다. 반응용매로는 영향을 미치지 않는 통상의 유기용매라면 모두 사용될 수 있으며, 본 발명의 실시예에서는 대표적으로 테트라하이드로퓨란 (THF)을 사용하였다.
상기 방법 B는, 상기 화학식 3으로 표시되는 퀴놀린-2-일 클로라이드 화합물을 2-메틸-3-부틴-2-올과 결합반응하여, 상기 화학식 4로 표시되는 2-메틸-4-(퀴놀린-2-일)부티-3-인-2-올을 합성한다. 그런 다음, 상기 화학식 4로 표시되는 2-메틸-4-(퀴놀린-2-일)부티-3-인-2-올과 상기 화학식 7로 표시되는 아릴 할라이드를 치환반응하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 방법이다. 상기 결합반응과 치환반응은 각각 PdCl2(PPh3)2, 요오드화 구리 (CuI), 및 염기를 사용하는 조건에서 이루어진다. 상기 염기는 당분야에서 사용되고 있는 통상의 유기염기 또는 무기염기로서 대표적으로 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 피리딘 등의 유기염기와 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기염기로부터 선택 사용될 수 있다. 반응온도는 가열 조건으로 용매의 환류온도까지 가온할 수 있다. 반응용매로는 영향을 미치지 않는 통상의 유기용매라면 모두 사용될 수 있으며, 또한 무용매 조건에서도 반응은 원활하게 진행될 수 있다.
상기 방법 C는, 상기 화학식 3을 표시되는 퀴놀린-2-일 클로라이드 화합물을 트리메틸실릴 아세틸렌과 결합반응한 후에 트리메틸실릴 (TMS) 보호기를 탈보호화 반응하여 상기 화학식 5로 표시되는 2-에티닐퀴놀린을 제조한다. 그런 다음, 상기 화학식 5로 표시되는 2-에티닐퀴놀린과 상기 화학식 7로 표시되는 아릴 할라이드를 치환반응하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 방법이다. 상기 결합반응과 치환반응은 각각 PdCl2(PPh3)2, 요오드화 구리 (CuI), 및 염기를 사용하는 조건에서 이루어진다. 상기 염기는 당분야에서 사용되고 있는 통상의 유기염기 또는 무기염기로서 대표적으로 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 피리딘 등의 유기염기와 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기염기로부터 선택 사용될 수 있다. 반응온도는 가열 조건으로 용매의 환류온도까지 가온할 수 있다. 반응용매로는 영향을 미치지 않는 통상의 유기용매라면 모두 사용될 수 있으며, 또한 무용매 조건에서도 반응은 원활하게 진행될 수 있다.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물, 이의 수화물이 유효성분으로 포함된 약제조성물을 권리범위로 포함한다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 mGluR5에 대한 우수한 억제 활성을 나타내므로, mGluR5 수용체 매개된 질환의 예방제 또는 치료제로 사용될 수 있다. 본 발명에서의 mGluR5 수용체 매개된 질환은 예를 들면 알츠하이머병, 노인성 치매, 파킨슨병, L-도파 유발된 운동이상증, 헌팅턴 무도병, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 정신분열증, 불안장애, 우울증, 신경병성 통증, 약물 의존증, 취약 X 증후군, 자폐증, 편두통, 위식도역류질환(GERD) 등이 포함될 수 있다.
본 발명의 약제조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물, 이의 수화물을 유효성분으로 함유하고, 여기에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제 또는 비경구투여용 제제로 제제화할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물에 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활탁제, 충진제, 방향제 등이 포함될 수 있다. 예를 들면 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 마그네슘 스테아린산염, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소디움 알진산염, 메틸셀룰로오스, 소디움 카르복실메틸셀룰로오스, 아가, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 엣센스, 딸기 엣센스, 바닐라 향 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70kg인 성인환자를 기준으로 할 때 일반적으로 0.01 ∼ 1,000 mg/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 하기 실시예, 제제예, 및 실험예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 하기의 실시예, 제제예, 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예] 2-(치환된에티닐)퀴놀린 유도체의 합성
실시예 1. 2-클로로-5-메톡시퀴놀린
5-메톡시퀴놀린 (104.3 mg, 0.655 mmol)를 디클로로메탄 (3 mL)에 녹인 후, 0 ℃에서 메타-클로로과벤조산 (mCPBA; 195 mg, 1.13 mmol)을 넣어주고 30분간 교반하였다. 30분이 지나면 반응 온도를 0 ℃에서 실온으로 올려 3시간 동안 교반하였다. 반응의 종결은 TLC(EtOAc/MC/Hexane = 1:2:4)로 확인하였다. 반응이 완결되면 4 N NaOH 수용액과 디클로로메탄으로 유기층을 추출하였다. 추출한 유기층은 무수 MgSO4로 건조시켜 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키면 흰색 고체가 생성되었다. 생성된 고체를 디클로로메탄 (2.5 mL)에 녹여 옥시염화인 (POCl3; 0.09 mL, 0.992 mmol)를 넣어주었다. 혼합물을 60 ℃에서 3시간 동안 환류 증류하였다. 반응의 종결은 TLC (EtOAc/CHCl3/Hexane = 1:2:10)로 확인하였다. 반응이 완결되면 실온으로 식혀준 후, 조심스럽게 얼음을 넣어 냉각시킨다. 혼합용액에 4 N NaOH 수용액을 조심스럽게 적가하면서 pH 10을 맞추어준다. pH 10이 되면 증류수와 디클로로메탄으로 유기층을 추출하였다. 추출한 유기층은 무수 MgSO4 로 건조시켜 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜서 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/CHCl3/Hexane = 1:2:10, R.f: 0.6)로 정제하여 흰색 고체인 2-클로로-5-메톡시퀴놀린 (40.1 mg, 32%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.01 (s, 3H), 6.88 (dd,J = 7.2, 1.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59-7.67 (m, 2H), 8.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H)
실시예 2. 2-클로로-5-에톡시퀴놀린
5-에톡시퀴놀린 (128 mg, 0.74 mmol), 메타-클로로과벤조산 (mCPBA; 208 mg, 1.21 mmol), 그리고 옥시염화인 (POCl3; 0.10 mL, 1.06 mmol), 디클로로메탄 (6.0 mL)를 사용하여, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 흰색 고체의 2-클로로-5-에톡시퀴놀린 (68.1 mg, 45%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.54 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.83 (dd, J = 6.6, 2.1 Hz, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.56-7.64 (m, 2H), 8.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ 14.7, 64.2, 105.6, 119.4, 120.4, 121.1, 130.8, 134.1, 148.8, 151.1, 154.6; GC/MS(EI): m/z: calcd for C11H10ClNO: 207.05, [M+H]+; found: 207.
실시예 3. 2-클로로퀴놀린-5-일피발레이트
퀴놀린-5-일피발레이트 (245 mg, 1.07 mmol), 메타-클로로과벤조산 (mCPBA; 368 mg, 2.13 mmol), 옥시염화인 (POCl3; 0.15 mL, 1.60 mmol), 디클로로메탄 (10.0 mL)를 사용하여, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 흰색 고체의 2-클로로퀴놀린-5-일피발레이트 (104 mg, 37%)를 합성하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.48 (s, 9H), 7.31 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 27.3, 39.6, 119.1, 121.1, 122.6, 126.3, 130.2, 132.8, 146.5, 148.5, 151.3, 176.7
실시예 4. 2,5-다이클로로퀴놀린
5-클로로퀴놀린 (690 mg, 4.22 mmol), 메타-클로로과벤조산 (mCPBA; 1.10 g, 6.37 mmol), 옥시염화인 (POCl3; 0.60 mL, 6.33 mmol), 디클로로메탄 (35 mL)를 사용하여, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 흰색 고체의 2,5-디클로로퀴놀린 (391 mg, 47%)을 합성하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61-7.69 (m, 2H), 7.92-7.99 (m, 1H), 8.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 123.3, 125.2, 127.1, 127.8, 130.4, 131.5, 135.9, 148.5, 151.7
실시예 5. 5-브로모-2-클로로퀴놀린
5-브로모퀴놀린 (103 mg, 0.496 mmol), 메타-클로로과벤조산 (mCPBA; 133 mg, 0.768 mmol), 옥시염화인 (POCl3; 0.07 mL, 0.744 mmol), 디클로로메탄 (5.0 mL)를 사용하여, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 흰색 고체의 5-브로모-2-클로로퀴놀린 (54.4 mg, 45%)을 합성하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.3, 7.8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3,75MHz)δ 121.8, 123.6, 126.5, 128.5, 130.8, 130.9, 138.5, 148.5, 151.7; GC/MS (EI): m/z: calcd for C9H5BrClN: 240.93, [M+H]+; found: 243
실시예 6. 2-메틸-4-(퀴놀린-2-)부티-3-인-2-올
2-클로로퀴놀린 (50.4 mg, 3.04 mmol), PdCl2(PPh3)2 (11.2 mg, 0.0160 mmol), CuI (6.2 mg, 0.0326 mmol)를 트리에틸아민 (0.61 mL)에 녹인 후, 질소 기체 하에서 5분 간 교반하였다. 5분 후, 2-메틸-3-부틴-2-올 (0.0442 ml, 0.456 mmol)을 넣고 80 ℃에서 환류시켰다. 반응의 종결은 TLC (EtOAc/Hexane = 1:1)로 확인하였다. 반응이 완결되면 실온으로 냉각시킨 후, 셀라이트를 이용해 혼합물을 여과하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 유기층을 추출하여 무수 MgSO4로 건조시켜 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜서 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/Hexane = 1:1, R.f: 0.5)로 정제하여 노란색 고체인 2-메틸-4-(퀴놀린-2-일)부티-3-인-2-올 (59.7 mg, 100%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.39 (d, J = 11.2 Hz, 1H)), 7.46 (m, 1H), 7.66 (m, 2H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10. (d, J = 8.5 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 31.3, 65.3, 82.0, 95.4, 124.3, 127.1, 127.5, 129.1, 130.1, 136.2, 143.2, 147.9.
실시예 7. 4-(5-클로로퀴놀린-2-일)-2-메틸부티-3-인-2-올
2,5-디클로로퀴놀린 (165.5 mg, 0.83 mmol), CuI (19.3 mg, 0.099 mmol), PdCl2(PPh3)2 (59.1 mg, 0.084 mmol), 2-메틸-3-부틴-2-올 (0.13 mL, 1.33 mmol), 트리에틸아민 (1.7 mL)를 사용하여, 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 수행하여 노란색 오일의 4-(5-클로로퀴놀린-2-일)-2-메틸부티-3-인-2-올 (191 mg, 93%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.69 (s, 6H), 2.37 (brs, 1H), 7.57-7.65 (m, 3H), 8.03 (dd, J = 5.2, 1.9 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 6.3 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 31.22, 65.4, 81.7, 96.0, 125.1, 125.2, 127.1, 128.3, 129.8, 131.2, 133.1, 144.0, 148.5.
실시예 8. 4-(5-브로모퀴놀린-2-일)-2-메틸부티-3-인-2-올
5-브로모-2-클로로퀴놀린 (96.4 mg, 0.40 mmol), CuI (8.7 mg, 0.045 mmol), PdCl2(PPh3)2 (14.4 mg, 0.021 mmol), 2-메틸-3-부틴-2-올 (0.05 mL, 0.52 mmol), 트리에틸아민 (0.8 mL)를 사용하여, 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 수행하여 갈색 오일의 4-(5-브로모퀴놀린-2-일)-2-메틸부티-3-인-2-올 (191 mg, 52%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.68 (s, 1H), 2.28 (brs, 1H), 7.54-7.59 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 10.0, 1.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 31.2, 65.4, 81.6, 96.0, 121.7, 125.3, 126.6, 129.1, 130.3, 130.8, 135.7, 144.0, 148.6; GC/MS (EI): m/z: calcd for C14H12BrNO: 289.01, [M -iPrOH]+; found: 231
실시예 9. 2-((트리메틸실릴)에티닐)퀴놀린
2-클로로퀴놀린 (1.02 g, 6.17 mmol), CuI (12.1 mg, 0.622 mmol), PdCl2(PPh3)2 (22.7 mg, 0.0317 mmol)를 트리에틸아민 (20.6 mL)에 녹여서 5분 간 교반하였다. 혼합용액에 트리메틸실릴 아세틸렌 (1.34 mL, 9.44 mmol)을 적가한 후 60 ℃에서 가열하였다. 반응의 종결은 TLC (EtOAc/Hexane = 1:10)로 확인하였다. 반응이 완결되면 실온으로 냉각시킨 후, NaCl 포화 수용액과 에틸 아세테이트로 유기층을 추출한 다음, 무수 MgSO4로 건조시켜 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜서 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/Hexane = 1:10, R.f: 0.4)로 정제하여 갈색 오일의 2-((트리메틸실릴)에티닐)퀴놀린 (1.289 g, 93%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.20 (s, 1H), 7.31 (ddd, J = 8.0, 1,0, 1.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H); 13C NMR (MeOD, 100 MHz) δ -1.7, 95.7, 103.6, 124.0, 127.3, 127.4, 127.5, 127.6, 130.3, 137.1, 142.6, 147.3.
실시예 10. 2-에티닐퀴놀린
2-((트리메틸실릴)에티닐)퀴놀린 (1.289 g, 5.72 mmol), K2CO3 (0.792 g, 5.73 mmol)를 메탄올 (3 mL)과 디클로로메탄 (1.5 mL) 혼합용액에 녹였다. 실온에서 교반하였다. 반응의 종결은 TLC (EtOAc/Hexane = 1:4)로 확인하였다. 반응이 완결되면 1 M HCl 수용액으로 pH 10을 만들어, 디클로로메탄으로 유기층을 추출하였다. 추출한 유기층을 무수 MgSO4로 건조시켜 여과하고, 여과액을 감압 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/Hexane = 1:4, R.f: 0.3)로 정제하여 갈색 오일의 2-에티닐퀴놀린 (0.742 g, 85%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.24 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H) 7.77 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 7.6, 0.76 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 6.4 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 77.2, 77.6, 83.4, 124.2, 127.4, 127.5, 129.5, 130.2, 136.3, 142.4, 148.1.
실시예 11. 2-(페닐에티닐)퀴놀린
2-클로로퀴놀린 (29.7 mg, 0.182 mmole)을 THF (1.5 mL)에 녹인 다음, PdCl2(PPh3)2 (2.6 mg, 0.0037 mmole), CuI (1.5 mg, 0.0063 mmol)을 넣어주고 질소 기체 하에서 5분간 교반하였다. 트리에틸아민 (0.15 mL)을 넣어 준 후, 페닐아세틸렌 (0.03 mL, 0.273 mmol)을 넣고 80 ℃에서 밀봉 조건으로 24시간 동안 교반하였다. 반응의 종결은 TLC (EtOAc/Hexane = 1:10)로 확인하였다. 반응이 종결되면 셀라이트를 이용하여 여과한 후, EtOAc와 H2O를 이용하여 유기층을 추출하였다. 추출한 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/Hexane = 1:10, R.f: 0.35)로 정제하여 갈색 고체의 2-(페닐에티닐)퀴놀린 (24.9 mg, 60%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.36-7.40 (m, 3H), 7.54 (ddd, J = 15.0, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65-7.68 (m, 2H), 7.73 (ddd, J = 15.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 89.4, 89.9, 122.2, 124.4, 127.1, 127.5, 128.4, 129.2, 129.4, 130.1, 132.3, 136.2, 143.7, 148.3; GC/MS (EI): m/z: calcd for C17H11N: 229.09, [M+H]+; found: 229.
실시예 12. 5-클로로-2-(피리딘-2-일에티닐)퀴놀린
바이알에 4-(5-클로로퀴놀린-2-일)-2-메틸부티-3-인-2-올 (24.5 mg, 0.0997 mmol), PdCl2(PPh3)2 (3.4 mg, 0.00484 mmol), CuI (1.2 mg, 0.00875 mmol), KOH (44.6 mg, 0.795 mmol)을 디이소프로필아민 (0.2 mL)에 녹였다. 혼합물을 질소 기체 하에서 5분간 교반시킨 후, 2-브로모피리딘 (9.6 μL, 0.0997 mmol)을 넣어주었다. 바이알 뚜껑을 닫고, 110 ℃에서 가열하였다. 반응의 종결은 TLC (EtOAc/Hexane = 1:1)로 확인하였다. 반응이 완결되면 실온으로 냉각시킨 후, 셀라이트와 에틸 아세테이트를 이용하여 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 유기층을 추출하여 무수 MgSO4로 건조시켜 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜서 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/Hexane = 1:1, R.f: 0.3)로 갈색의 고체인 5-클로로-2-(피리딘-2-일에티닐)퀴놀린 (6.2 mg, 25%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.32 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.06 (dd, J 1 = 7.0 Hz, J 2 = 2.5 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 87.9, 89.2, 123.7, 125.4, 125.5, 127.4, 128.0, 128.7, 129.9, 131.4, 133.3, 136.3, 142.4, 143.7, 148.9, 150.3; GC/MS(EI): m/z: calcd for C16H9ClN2: 264.05, M +; found: 264.
실시예 13. 2-((3-(트리플로로메틸)피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린
2-에티닐퀴놀린 (50 mg, 0.33 mmol)를 트리에틸아민 (0.4 mL)에 녹인 용액에 PdCl2(PPh3)2 (12 mg, 0.02 mmol), CuI (6 mg, 0.03 mmol), 2-브로모-3-트리플로로메틸피리딘 (110 mg, 0.5 mmol)을 넣어 85 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 종결은 TLC (EtOAc/Hexane = 1:1)로 확인하였다. 실온으로 식혀 준 후, 셀라이트를 이용하여 반응물을 여과하였다. 여과한 용액을 EtOAc (3 x 10 mL)로 유기층을 추출하여 포화 NaCl 수용액으로 씻어주었다. 추출한 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 감압 농축한 후 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/hexane = 1:1)로 정제하여 갈색 고체의 2-((3-(트리플로로메틸)피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린 (48 mg, 49%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.43 (t, J = 4 Hz, 1H), 7.62-7.58 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.71-7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79-7.75 (td, J = 5.6, 2.9 Hz, 1H), 7.85-7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.06-8.04 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.21-8.16 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 8.85-8.84 (d, J = 4.8 Hz, 1H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 84.4, 93.7, 121.1, 122.7, 124.5, 127.6, 129.2, 129.7, 130.2, 133.8, 133.9, 136.2, 140.5, 142.2, 148.4, 152.6, 162.3; GC/MS (EI): m/z: calcd for C17H9F3N2: 298.07, M +; found: 298.
실시예 14. 5-메톡시-2-(페닐에티닐)퀴놀린
상기 실시예 11과 동일한 방법으로 수행하여 5-메톡시-2-(페닐에티닐)퀴놀린을 얻었다.
수득률 60%, 흰색 고체: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.05 (s, 3H), 6.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42-7.44 (m, 3H), 7.62-7.77 (m, 5H), 8.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ 55.8, 89.4, 89.9, 104.8, 119.6, 121.5, 122.2, 123.5, 128.4, 129.1, 130.0, 131.0, 132.3, 143.9, 149.1, 155.0; GC/MS(EI): m/z: calcd for C18H13NO: 259.10, M +; found: 259.
실시예 15. 2-(페닐에티닐)퀴놀린-5-일피발레이트
상기 실시예 11과 동일한 방법으로 수행하여 2-(페닐에티닐)퀴놀린-5-일피발레이트을 얻었다.
수득률 100%, 흰색 고체; 1H NMR (CDCl3 ,400MHz) δ 1.49 (s, 9H), 7.29 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.36-7.40 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66-7.69 (m, 2H), 7.72-7.75 (m, 1H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.7, 0.7 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 27.4, 39.6, 89.1, 90.6, 119.1, 121.2, 122.0, 124.6, 127.1, 128.5, 129.4, 129.5, 130.0, 132.3, 144.1, 146.3, 148.9, 176.8; GC/MS (EI): m/z: calcd for C21H18N2O2: 330.14, [M-H]+; found: 329.
실시예 16. 2-(페닐에티닐)퀴놀린-5-올
2-(페닐에티닐)퀴놀린-5-일피발레이트 (15.4 mg, 0.0468 mmol)를 THF (0.78 mL)에 녹인 후, 0 ℃로 냉각하여 LiAlH4 (0.06 mL, 0.117 mmol)를 가하고, 실온으로 온도를 올려 1시간 동안 교반하였다. 반응의 종결은 TLC (EtOAc/Hexane = 1:1)로 확인하였다. 반응이 완결되면 포화 수용액을 첨가하고 디에틸에테르로 유기층을 추출하였다. 추출한 유기층을 무수 MgSO4로 건조시켜 여과하였다. 여과한 용액을 감압 농축시켜서 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/Hexane = 1:1, R.f: 0.7)로 정제하여 노란색 고체의 2-(페닐에티닐)퀴놀린-5-올 (5.6 mg, 49%)을 얻었다.
1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 6.92 (d, J = 0.84 Hz, 1H), 7.42-7.49 (m, 4H), 7.55-7.68 (m, 4H), 8.66 (d, J = 4.3 Hz, 1H); 13C NMR (MeOD, 75 MHz) δ 88.2, 89.9, 108.9, 118.0, 119.1, 121.8, 122.4, 128.4, 129.3, 130.8, 131.7, 132.2, 143.5, 153.5; GC/MS (EI): m/z: calcd for C17H12NO: 246.08, [M ++H]; found: 246.2
실시예 17. 5-클로로-2-(페닐에티닐)퀴놀린
상기 실시예 11과 동일한 방법으로 수행하여 5-클로로-2-(페닐에티닐)퀴놀린을 얻었다.
수득률 94%, 갈색 고체; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.36-7.40 (m, 3H), 7.59-7.70 (m, 5H), 8.05 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 88.9, 90.9, 121.9, 125.2, 127.1, 128.5, 128.5, 129.4, 129.8, 131.3, 132.3, 133.0, 144.4, 148.9; GC/MS(EI): m/z: calcd for C17H10ClN: 263.05, M +; found: 263.
실시예 18. 5-브로모-2-(페닐에티닐)퀴놀린
상기 실시예 11과 동일한 방법으로 수행하여 5-브로모-2-(페닐에티닐)퀴놀린을 얻었다.
수득률 22%; 노란색 고체; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.37-7.41 (m, 3H), 7.57 (dd, J = 8.4, 7.6 Hz, 1H), 7.66 (m, 3H), 7.81 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 8.7, 0.6 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 88.8, 91.1, 121.8, 121.9, 125.5, 126.6, 128.5, 129.2, 129.4, 130.3, 130.8, 132.3, 135.7, 144.5, 148.9; GC/MS (EI): m/z: calcd for C17H10BrN: 307.00, M +; found: 307.
실시예 19. 2-(피리딘-3-일에티닐)퀴놀린
상기 실시예 11과 동일한 방법으로 수행하여 2-(피리딘-3-일에티닐)퀴놀린을 얻었다.
수득률 33%, 갈색 고체; 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.37-7.41 (m, 3H), 7.57 (dd, J = 8.4, 7.6 Hz, 1H), 7.66 (m, 3H), 7.81 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 86.1, 92.3, 119.4, 123.1, 124.2, 127.3, 127.4, 127.6, 129.4, 130.3, 136.4, 139.1, 142.9, 148.2, 149.4, 152.8; GC/MS(EI): m/z: calcd for C16H10N2: 230.08, M +; found: 230.
실시예 20. 5-메톡시-2-(피리딘-3-일에티닐)퀴놀린
상기 실시예 11과 동일한 방법으로 수행하여 5-메톡시-2-(피리딘-3-일에티닐)퀴놀린을 얻었다.
수득률 57%, 흰색 고체; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.05 (s, 3H), 6.92(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 7.62-7.77 (m, 3H), 7.97 (td, J = 4.8, 2.6 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 8.63-8.65 (m, 1H), 8.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 55.8, 86.1, 92.4, 105.1, 119.5, 119.8, 121.5, 123.1, 130.2, 131.3, 139.1, 143.2, 149.0, 149.4, 152.8, 155.0; GC/MS (EI): m/z: calcd for C17H12N2O: 260.09, M + ; found: 260
실시예 21. 5-에톡시-2-(피리딘-3-일에티닐)퀴놀린
상기 실시예 11과 동일한 방법으로 수행하여 5-에톡시-2-(피리딘-3-일에티닐)퀴놀린을 얻었다.
수득률 56%, 노란색 고체; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.52(t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 7.55-7.61 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.58-8.60 (m, 1H), 8.87 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ 14.7, 64.1, 86.0, 92.4, 105.8, 119.5, 119.9, 121.2, 123.1, 123.2, 130.3, 131.4, 139.0, 143.1, 149.1, 149.3, 152.8, 154.3; GC/MS (EI): m/z: calcd for C18H14N2O: 274.11, M + ; found: 274
실시예 22. 2-(피리딘-3-일에티닐)퀴놀린-5-일피발레이트
상기 실시예 11과 동일한 방법으로 수행하여 2-(피리딘-3-일에티닐)퀴놀린-5-일피발레이트를 얻었다.
수득률 69%, 흰색 고체; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.50 (s, 9H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 (td, J = 4.9, 2.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 2.4, 1.4 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 27.4, 39.6, 86.8, 92.1, 119.4, 121.5, 123.2, 124.4, 127.1, 129.7, 130.2, 139.2, 139.4, 143.4, 146.3, 148.9, 149.5, 152.8, 176.8; GC/MS (EI): m/z: calcd for C21H18N2O2: 330.14, M +; found: 330
실시예 23. 2-(피리딘-3-일에티닐)퀴놀린-5-올
2-(피리딘-3-일에티닐)퀴놀린-5-일피발레이트 (40 mg, 0.121 mmol), LiAlH4 (0.3 mL, 1.0 M in THF), THF (2.0 mL)를 사용하여 상기 실시예 16과 동일한 방법으로 수행하여 노란색 고체의 2-(피리딘-3-일에티닐)퀴놀린-5-올 (8.5 mg, 29%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.90 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.54 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.87-7.90 (m, 1H), 8.58-8.62 (m, 2H), 8.85 (brs, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 108.5, 117.6, 118.6, 119.3, 122.7, 123.2, 130.3, 132.1, 132.4, 133.5, 137.4, 149.1, 153.5, 154.8, 156.3, 162.3; GC/MS (EI): m/z: calcd for C16H13N2O: 247.08, [M ++H]; found: 247.1
실시예 24. 5-클로로-2-(피리딘-3-일에티닐)퀴놀린
상기 실시예 11과 동일한 방법으로 수행하여 5-클로로-2-(피리딘-3-일에티닐)퀴놀린을 얻었다.
수득률 48%, 흰색 고체; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.36-7.40 (m, 3H)), 7.59-7.70 (m, 5H), 8.05(dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 87.1, 91.9, 119.2, 123.2, 125.0, 125.4, 127.4, 128.6, 130.0, 131.3, 133.3, 139.2, 143.7, 148.8, 149.5, 152.7; GC/MS(EI): m/z: calcd for C16H9ClN2: 264.05, M +; found: 264.
실시예 25. 5-브로모-2-(피리딘-3-일에티닐)퀴놀린
상기 실시예 11과 동일한 방법으로 수행하여 5-브로모-2-(피리딘-3-일에티닐)퀴놀린을 얻었다.
수득률 22%, 노란 고체; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.32 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H)), 7.58 (dd, J = 8.3, 7.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H ), 7.93. (td, J = 4.9, 2.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.61. (dd, J = 4.7, 1.2 Hz, 1H), 8.89 (brs, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 87.1, 91.8, 119.2, 121.8, 123.2, 125.4, 126.7, 129.3, 130.5, 131.1, 135.9, 139.2, 143.7, 148.9, 149.6, 152.8; GC/MS (EI): m/z: calcd for C16H10BrN2: 307.99, [M + +H]; found: 309; purity(HPLC) 97.40%.
실시예 26. 2-(피리딘-2-일에티닐)퀴놀린
상기 실시예 11과 동일한 방법으로 수행하여 2-(피리딘-2-일에티닐)퀴놀린을 얻었다.
수득률 37%, 초록색 고체; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.31-7.34 (m, 1H), 7.59 (dd, J = 7.8, 7.2 Hz, 1H), 7.70-7.79 (m, 4H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 8.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 88.3, 88.4, 123.5, 124.6, 127.4, 127.5, 127.6, 128.0, 129.4, 130.2, 136.3, 136.3, 142.5, 142.8, 148.2, 150.3; GC/MS(EI): m/z: calcd for C16H10N2: 230.08, M +; found: 230.
실시예 27. 2-(피리딘-2-일에티닐)퀴놀린-5-일피발레이트
상기 실시예 11과 동일한 방법으로 수행하여 2-(피리딘-2-일에티닐)퀴놀린-5-일피발레이트를 얻었다.
수득률 31%, 흰색 고체; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.49 (s, 9H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.67-7.73 (m, 4H), 8.00 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.63-8.65 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 27.4, 39.6, 88.2, 88.9, 119.4, 121.5, 123.7, 124.8, 127.2, 128.1, 129.6, 130.2, 136.3, 142.5, 143.3, 146.3, 148.9, 150.3, 176.8; GC/MS (EI): m/z: calcd for C21H18N2O2: 330.14, M +; found: 329
실시예 28. 2-(피리딘-2-일에티닐)퀴놀린-5-올
2-(피리딘-2-일에티닐)퀴놀린-5-일피발레이트 (56.8 mg, 0.17 mmol), LiAlH4 (0.43 mL, 1.0 M in THF), THF (2.8 mL)를 상기 실시예 16과 동일한 방법으로 수행하여 노란색 고체의 2-(피리딘-2-일에티닐)퀴놀린-5-올 (3.7 mg, 9%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.4, 4.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.72 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.81-7.87 (m, 3H), 8.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.64-8.65 (m, 1H), 8.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H); 13C NMR (MeOD, 75 MHz) δ 108.4, 117.6, 118.6, 119.3, 122.7, 123.2, 130.3, 132.1, 132.4, 133.5, 137.3, 148.7, 149.1, 153.5, 154.7, 155.3; GC/MS (EI): m/z: calcd for C16H11N2O: 246.08, [M + +H]; found: 246.2
실시예 29. 5-브로모-2-(피리딘-2-일에티닐)퀴놀린
상기 실시예 12와 동일한 방법으로 수행하여 5-브로모-2-(피리딘-2-일에티닐)퀴놀린을 얻었다.
수득률 35%, 노란색 고체; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.31 (m, 1H), 7.59 (dd, J = 8.4, 7.7 Hz, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.83. (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 8.7, 0.6 Hz, 1H), 8.67 (td, J = 3.0, 1.6 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 87.8, 89.2, 121.8, 123.7, 125.7, 126.8, 128.0, 129.4, 130.4, 131.1, 135.9, 136.3, 142.4, 143.7, 148.9, 150.3; GC/MS(EI): m/z: calcd for C16H9BrN2: 307.99, M +; found: 308; purity (HPLC) 98.70%.
실시예 30. 2-((3-플로로피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린
상기 실시예 12와 동일한 방법으로 수행하여 2-((3-플로로피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린을 얻었다.
수득률 20%, 노란색 고체; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.37-7.33 (m, 1H), 7.52-7.48 (td, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.60-7.56 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.71-7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77-7.73 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.84-7.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.19-8.14 (m, 2H), 8.50-8.48 (dt, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 82.3, 94.2, 123.2, 123.4, 124.5, 124.9, 127.6, 129.6, 130.2, 131.7, 136.3, 142.5, 146.0, 148.3, 159.3, 161.9; GC/MS (EI): m/z: calcd for C16H9FN: 248.07, M +; found: 248.
실시예 31. 2-((3-메틸피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린
상기 실시예 12와 동일한 방법으로 수행하여 2-((3-메틸피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린을 얻었다.
수득률 20%, 노란색 고체; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.31 (m, 1H)), 7.59 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 7.7 Hz, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.83. (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 8.7, 0.6 Hz, 1H), 8.67 (td, J = 3.0, 1.6 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 87.8, 89.2, 121.8, 123.7, 125.7, 126.8, 128.0, 129.4, 130.4, 131.1, 135.9, 136.3, 142.4, 143.7, 148.9, 150.3; GC/MS (EI): m/z: calcd for C17H13N2: 245.10, [M ++H]; found: 245.2.
실시예 32. 2-((4-(트리플로로메틸)피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린
상기 실시예 13과 동일한 방법으로 수행하여 2-((3-메틸피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린을 얻었다.
수득률 69%, 갈색 고체; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.51 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 7.61-7.57 (td, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.71-7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78-7.74 (td, J = 7, 2.0 Hz, 1H), 7.84-7.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.19-8.13 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 8.85-8.84 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 86.8, 90.1, 118.9, 121.0, 123.6, 124.4, 127.5, 127.7, 129.5, 130.2, 136.4, 138.7, 139.0, 142.2, 143.9, 148.3, 151.2; GC/MS (EI): m/z: calcd for C17H9F3N2: 298.07, M +; found: 298.
실시예 33. 2-(퀴놀린-2-일에티닐)아이소니코틴노나이트닐
상기 실시예 13과 동일한 방법으로 수행하여 2-(퀴놀린-2-일에티닐)아이소니코틴노나이트닐을 얻었다.
수득률 80%, 주황색 고체; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.54-7.52 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.63-7.59 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.71-7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80-7.76 (td, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.88-7.84 (t, J = 9 Hz, 2H), 8.16-8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22-8.20 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.86-8.84 (dd, J = 5.2, 1.1 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 86.1, 90.9, 115.7, 121.1, 124.4, 124.6, 127.5, 127.6, 127.9, 129.0, 129.6, 130.4, 136.5, 141.9, 144.1, 148.3, 151.2; GC/MS (EI): m/z: calcd for C17H9N3: 255.08, M +; found: 255.
실시예 34. 2-((4-메틸피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린
상기 실시예 12와 동일한 방법으로 수행하여 2-((4-메틸피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린을 얻었다.
수득률 8%, 노란색 고체; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.11 (m, 1H)), 7.53 (m, 1H), 7.64 (ddd, J = 70.9, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81. (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H),δ 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 20.9, 88.1, 88.6, 124.6, 127.4, 127.4, 127.6, 128.9, 129.5, 130.1, 136.2, 142.4, 143.0, 147.5, 148.3, 150.0; GC/MS (EI): m/z: calcd for C17H12N2: 244.10, M +; found: 244
실시예 35. 2-((5-(트리플로로메틸)피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린
상기 실시예 13과 동일한 방법으로 수행하여 2-((5-(트리플로로메틸)피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린을 얻었다.
수득률 28%, 갈색 고체; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.64-7.59 (td, J 1 = 7.6, J 2 = 1.6 Hz, 1H), 7.75-7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82-7.77 (td, J = 8.2, 2.7 Hz, 2H), 7.87-7.84 (t, J = 7 Hz, 1H), 8.01-7.98 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 8.18-8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.23-8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 86.9, 90.7, 124.5, 125.8, 127.4, 127.5, 127.6, 127.8, 129.5, 130.4, 133.5, 133.6, 136.5, 142.1, 147.0, 147.1, 148.3; GC/MS (EI): m/z: calcd for C17H9F3N2: 298.07, M +; found: 298.
실시예 36. 2-((5-플로로피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린
상기 실시예 13과 동일한 방법으로 수행하여 2-((5-플로로피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린을 얻었다.
수득률 46%; 금색 고체; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.40 (td, J = 8.3, 2.9 Hz, 1H), 7.59-7.54 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.72-7.68 (dt, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.77-7.72 (dd, J = 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.82-7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.13-8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.18-8.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.52-8.51 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 87.3, 88.2, 123.2, 123.4, 124.5, 127.6, 129.0, 129.5, 130.2, 136.4, 138.7, 138.8, 139.2, 142.7, 148.3, 157.2; GC/MS (EI): m/z: calcd for C16H9FN: 248.07, M +; found: 248.
실시예 37. 2-((5-메틸피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린
상기 실시예 12와 동일한 방법으로 수행하여 2-((5-메틸피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린을 얻었다.
수득률 32%, 갈색 고체; 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.48 (dd, J = 4.8, 3.2 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 5.6, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70. (ddd, J = 6.9, 3.6, 1.4 Hz, 1H), 8.10 (m, 2H), 8.46 (dd, J = 1.3, 0.7 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 18.6, 87.9, 88.6, 124.5, 127.3, 127.3, 127.4, 127.6, 129.4, 130.1, 133.6, 136.2, 136.7, 139.7, 143.0, 148.2, 150.8; GC/MS (EI): m/z: calcd for C17H12N2: 244.10, M +; found: 244; purity (HPLC) 95.42%.
실시예 38. 2-((6-(트리플로로메틸)피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린
상기 실시예 13과 동일한 방법으로 수행하여 2-((6-(트리플로로메틸)피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린을 얻었다.
수득률 50%, 노란색 고체; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58-7.53 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.75-7.71 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.83-7.79 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.91-7.87 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.12-810 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17-8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 86.8, 90.0, 119.7, 120.0, 122.4, 124.5, 127.5, 127.6, 129.5, 130.3, 136.4, 137.8, 142.3, 143.1, 148.2, 148.6, 149.0; GC/MS (EI): m/z: calcd for C17H9F3N2: 298.07, M +; found: 298.
실시예 39. 6-(퀴놀린-2-일에티닐)피콜린노나이트닐
상기 실시예 13과 동일한 방법으로 수행하여 6-(퀴놀린-2-일에티닐)피콜린노나이트닐을 얻었다.
수득률 77%, 노란색 고체; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.58-7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, J = 7.6 Hz, 2H), 7.75-7.7 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81-7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85-7.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.11-8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17-8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 86.8, 90.1, 118.3, 121.0, 123.6, 124.4, 126.4, 127.5, 127.7, 129.5, 130.3, 136.4, 138.7, 139.0, 142.1, 143.9, 148.3, 151.2; GC/MS (EI): m/z: calcd for C17H9N3: 255.08, M +; found: 255.
실시예 40. 2-((6-플로로피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린
상기 실시예 12와 동일한 방법으로 수행하여 2-((6-플로로피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린을 얻었다.
수득률 47%, 갈색; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 6.94-6.92 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.65-7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73-7.69 (td, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.81-7.75 (q, J = 8 Hz, 2H), 8.10-8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.14-8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 86.8, 89.4, 110.1, 110.6, 124.5, 125.5, 127.6, 129.5, 130.3, 136.4, 140.4, 141.4, 142.4, 148.3, 161.4, 164.6; GC/MS (EI): m/z: calcd for C16H9FN2: 248.07, M +; found: 248.
실시예 41. 2-((6-메톡시피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린
상기 실시예 13과 동일한 방법으로 수행하여 2-((6-메톡시피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린을 얻었다.
수득률 62%, 주황색 고체; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 3.99(s, 3H), 6.77-6.75 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.29-7.28 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.68-7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76-7.72 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.82-7.79 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 8.16-6.12 (t, J = 7.7 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 53.4, 53.7, 87.9, 88.7, 112.0, 121.5, 124.5, 127.3, 127.5, 129.4, 130.1, 136.2, 138.5, 139.4, 143.0, 148.3, 163.9; GC/MS (EI): m/z: calcd for C17H12N2O: 260.09, M +; found: 260.
실시예 42. 2-(피리미딘-2-일에티닐)퀴놀린
상기 실시예 13과 동일한 방법으로 수행하여 2-(피리미딘-2-일에티닐)퀴놀린을 얻었다.
수득률 29%: 갈색 고체; 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J =8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3 100 MHz) δ 86.5, 86.9, 120.3, 124.5, 127.6, 127.7, 129.7, 130.2, 136.2, 142.0, 148.3, 152.9, 157.4; GC/MS (EI): m/z: calcd for C15H9N3: 231.08, M +; found: 231.
실시예 43. 2-((4-(트리플로로메틸)피리미딘-2-일)에티닐)퀴놀린
상기 실시예 13과 동일한 방법으로 수행하여 2-((4-(트리플로로메틸)피리미딘-2-일)에티닐)퀴놀린을 얻었다.
수득률 12%, 흑갈색 고체; 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 85.8, 88.4, 115.7, 115.8, 121.4, 124.5, 127.6, 127.7, 128.0, 129.8, 130.4, 136.4, 141.5, 148.4, 153.2, 156.1, 157.4, 159.7;GC/MS (EI): m/z: calcd for C16H8F3N3: 299.07, M +; found: 299.
실시예 44. 2-((5-플로로피리미딘-2-일)에티닐)퀴놀린
상기 실시예 13과 동일한 방법으로 수행하여 2-((5-플로로피리미딘-2-일)에티닐)퀴놀린을 얻었다.
수득률 11%, 흑갈색 고체; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.57-7.63 (m, 1H), 7.76 (ddd, J = 12.0, 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 8.20(d, J = 11.3 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 6.7 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 86.0, 86.3, 124.4, 127.6, 127.8, 129.6, 130.3, 136.4, 141.9, 145.4, 145.6, 148.3, 148.6, 148.7, 155.3, 158.0; GC/MS (EI): m/z: calcd for C15H8FN3: 249.07, M +;found: 249.
실시예 45. 2-(피리미딘-5-일에티닐)퀴놀린
상기 실시예 13과 동일한 방법으로 수행하여 2-(피리미딘-5-일에티닐)퀴놀린을 얻었다.
수득률 32%, 흰색 고체; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.58 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.67 (s, 2H), 9.19 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 82.2, 95.7, 119.0, 124.1, 127.5, 127.6, 127.8, 129.5, 130.4, 136.5, 142.2, 148.3, 157.4, 159.2; GC/MS (EI): m/z: calcd for C15H9N3: 231.08, M +; found: 231.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[제제예]
제제예 1. 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 2. 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 3. 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제예 4. 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 대해서는 하기의 방법으로 mGluR5 길항작용에 대해 테스트를 하였다.
[실험예]
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 고효율 검색기 FDSS6000을 이용하여 mGluR5/HEK293 세포에 글루타메이트의 높은 농도에 발현되는 칼슘이동도 (calcium mobilization) %억제율을 검색하였다.
실험예 1. FDSS6000을 이용한 m-GluR5 활성검색 방법
96-웰 플레이트에 m-GluR5가 안정적으로 발현되어 있는 HEK 세포주 (Human embryonic kidney cell line; m-GluR5 : 연세대학교)를 4 x 104/㎖ 밀도로 만들어 100 ㎕씩 분주하고, 5% CO2, 37 ℃에서 18시간 동안 배양하였다. HBSS 완충용액으로 배지를 세척 한 후, Ca2+ 형광 염료(FLIPR Calcium 5 assay kit : Molecular Devices)를 포함하는 HBSS 완충용액으로 5% CO2, 37 ℃ 조건에서 30분간 반응시켜 형광 염료로 표지하였다. 세포가 준비된 96-웰 플레이트와는 별도로 m-GluR5를 활성화시킬 L-글루타메이트 (최종농도 10 uM)와 차단제 약물을 포함하는 96-웰 약물 플레이트를 준비하였다. 대부분의 세포기반 HTS 기기의 경우 약물 주입에 필요한 액체 애플리케이션 시스템은 있지만 액체 흡입 시스템은 없기 때문에 검색하고자 하는 차단제 약물 및 L-글루타메이트를 6 배의 고농도로 HBSS 완충용액에 25 μL씩 준비하여, 세포 플레이트의 최종 부피인 150 μL에서 1/6로 희석하여 측정하였다. 구체적인 FDSS6000 측정조건으로는 20초의 기준 수치 기록 후 75초간의 약물 전처리 후 L-글루타메이트 투여에 의해 변화되는 세포내 칼슘농도 변화를 측정한 것으로 시험물질을 처리하지 않은 대조군에서의 480/520 비율값의 면적을 100%로 잡고 시험물질의 억제 효과에 대한 백분율(%) 억제효과를 구하였다.
자세한 칼슘 영상화 기술로는 FDSS6000에 장착된 크세논 램프 4개의 광원을 비추어 컴퓨터 제어 필터 휠 (computer-controlled filter wheel)에 의해 여기 파장 (480 nm)을 선택적으로 세포에 노출시켰다. 매 1.23초 간격으로 데이터를 얻었으며 520 nm 고대역 통과 여파기(long-pass filter)를 통과하여 들어온 방출 형광 (emitter fluorescence light)은 기기안에 내장된 냉각 CCD 카메라를 지나 디지털 형광 분석기에 의해 96-웰 상에서의 웰 각각에 대해 평균 480/520의 비율값으로 얻었다. 모든 영상 데이터와 분석은 하마마쯔 포노닉스 (Hamamatsu Photonics)에서 제공된 FDSS6000 전용 프로그램을 이용하였다. 그 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
화합물 % 억제율 (mGluR5) 화합물 % 억제율 (mGluR5)
10 μM 1 μM 10 μM 1 μM
실시예 11 67.71 35.88 실시예 29 77.52 56.73
실시예 12 64.31 31.02 실시예 30 55.24 31.31
실시예 13 16.43 9.49 실시예 31 40.09 18.85
실시예 14 68.03 63.58 실시예 32 58.04 23.26
실시예 15 23.77 24.03 실시예 33 76.09 35.22
실시예 16 24.32 18.01 실시예 34 66.48 21.89
실시예 17 8.02 11.72 실시예 35 50.66 12.99
실시예 18 20.67 21.09 실시예 36 63.29 33.87
실시예 19 65.78 43.93 실시예 37 66.27 29.00
실시예 20 67.72 67.68 실시예 38 28.66 15.77
실시예 21 66.63 47.16 실시예 39 64.82 32.96
실시예 22 28.5 10.56 실시예 40 46.90 29.59
실시예 23 17.58 25.22 실시예 41 48.62 16.60
실시예 24 28.35 11.16 실시예 42 28.63 17.08
실시예 25 40.07 22.02 실시예 43 15.87 17.34
실시예 26 76.66 58.81 실시예 44 15.59 15.96
실시예 27 62.44 17.12 실시예 45 22.45 13.60
실시예 28 22.15 17.36

실험예 2. mGluR5와 hERG에 대한 저해농도(IC50), HLM 안정성 및 CYP 억제율 실험
상기 표 1의 검색 결과로부터 약효가 좋은 화합물을 몇몇 선택하여 IC50 (mGluR5 및 hERG), 인간 간 소포체 (HLM; human liver microsomal) 안정성, CYP 억제율을 구하였다. 그 결과는 하기 표 2에 나타내었다.

화합물		 mGluR5 IC50
(μM)		 hERG IC50
(μM)		 HLM
% remaining after 30 min		 CYP (% remaining @ 10μM)
CYP2D6 CYP2C9 CYP3A4
실시예 14 0.41 ± 0.07 61.70±11.20 <1 >99 55 50
실시예 20 0.43 ± 0.02 65.30±17.70 <1 86 >99 29
실시예 26 0.94 ± 0.25 20.30±6.11 88 98 >99 77
실시예 39 0.75 ± 0.17 22.70±7.04 98 78 52 56
상기 표 2의 결과에 의하면, 실시예 26의 화합물이 mGluR5에 대한 IC50 값이 높으면서 hERG에 대해서는 IC50 값이 낮았으며, HLM 안정성과 CYP 억제효능이 우수함을 보이고 있다.
실험예 3. 약물동태 파라미터
실시예 26의 화합물에 대해서는 rat plasma 모델에서 정맥내 주사 (n=4) 및 경구투여 (n=3) 방식으로 투여하였을 때 약물동태 파라미터를 비교하였고, 그 결과는 하기 표 3에 나타내었다.
구 분 정맥내 주사 경구투여
Cmax(μg/mL) - 0.43(±0.18)
Tmax(min) - 10 (5-30)a
T1/2(min) 58.24 (±62.41) 48.53 (±8.06)
CL (mL/min/kg) 84.93 (±8.98)
Vdss (mL/kg) 1269.02 (±158.55) -
B/P 비, at 2 h 0.08 0.35
F (%) - 15.9%
Cmax: 플라즈마 농도
Tmax: Cmax에 도달된 시간
Vdss: 정상상태에서의 분포용적
F: 생물학적 이용도
a: T max의 중앙치
상기 표 2와 표 3의 결과에 의하면, 실시예 26의 화합물이 우수한 생체외 (in vitro) 실험 결과치와 적절한 약물동태를 나타냄을 알 수 있다.
실험예 4. 신경병증 통증 모델 실험
실시예 26의 화합물에 대하여 생체내 (in vivo) 실험을 실시하였다, 즉, SNL (spinal nerve ligation) 신경병증 통증 모델 (Pain 1992, 55, 85)에서 실시예 26의 화합물을 경구투여한 후의 기계적 및 냉각 이질통 (mechanical and cold allodynia)에 대한 억제효능을 실험하였다. 대조물질로서는 가바펜틴 (gabapentin)을 사용하였다. 그 결과는 도 1에 첨부하였다.
도 1에서의 A)와 B)는 기계적 이질통 (mechanical allodynia)에 대한 억제효능 결과를 나타낸 것이고, C)와 D)는 냉각 이질통 (cold allodynia)에 대한 억제효능 결과를 나타낸 것이다. *P<0.05 (가바펜틴), # P<0.05 (실시예 26의 화합물) vs pre-administration value (paired t-test), ♣P<0.05 가바펜틴 vs 실시예 26의 화합물 (unpaired t-test).
도 1로부터 확인되고 있듯이, 가바펜틴 (gabapentin) 대조약물과 비교할 때 실시예 26의 화합물은 기계적 이질통 (mechanical allodynia)에 있어서는 유사한 통증 억제효능을 보이고 있고, 냉각 이질통 (mechanical and cold allodynia)에 있어서는 보다 우수한 통증 억제효능을 보이고 있다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 2-(치환된에티닐)퀴놀린 유도체 및 약제적으로 허용가능한 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 :
    [화학식 1]
    Figure 112013060234496-pat00003

    상기 화학식 1에서,
    Ar은 피리디닐 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴기이고, 상기 헤테로아릴기는 할로, 시아노, C1∼C10 알킬, C1∼C10 할로알킬 및 C1∼C10 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환될 수 있고;
    R1은 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시기, C1∼C10 알킬기, C1∼C10 알콕시기, 또는 C1∼C10 알킬카보네이트기를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    2-(피리딘-3-일에티닐)퀴놀린;
    5-메톡시-2-(피리딘-3-일에티닐)퀴놀린;
    5-에톡시-2-(피리딘-3-일에티닐)퀴놀린;
    2-(피리딘-3-일에티닐)퀴놀린-5-일피발레이트;
    2-(피리딘-3-일에티닐)퀴놀린-5-올;
    5-클로로-2-(피리딘-3-일에티닐)퀴놀린;
    5-브로모-2-(피리딘-3-일에티닐)퀴놀린;
    2-(피리딘-2-일에티닐)퀴놀린;
    2-(피리딘-2-일에티닐)퀴놀린-5-일피발레이트;
    2-(피리딘-2-일에티닐)퀴놀린-5-올;
    5-클로로-2-(피리딘-2-일에티닐)퀴놀린;
    5-브로모-2-(피리딘-2-일에티닐)퀴놀린;
    2-((3-(트리플로로메틸)피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린;
    2-((3-플로로피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린;
    2-((3-메틸피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린;
    2-((4-(트리플로로메틸)피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린;
    2-(퀴놀린-2-일에티닐)아이소니코틴노나이트닐;
    2-((4-메틸피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린;
    2-((5-(트리플로로메틸)피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린;
    2-((5-플로로피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린;
    2-((5-메틸피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린;
    2-((6-(트리플로로메틸)피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린;
    6-(퀴놀린-2-일에티닐)피콜린노나이트닐;
    2-((6-플로로피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린;
    2-((6-메톡시피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린;
    2-(피리미딘-2-일에티닐)퀴놀린;
    2-((4-(트리플로로메틸)피리미딘-2-일)에티닐)퀴놀린;
    2-((5-플로로피리미딘-2-일)에티닐)퀴놀린; 및
    2-(피리미딘-5-일에티닐)퀴놀린;
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 하기 화학식 1로 표시되는 2-(치환된에티닐)퀴놀린 유도체 및 약제적으로 허용가능한 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 유효성분으로 함유하며, 알츠하이머병, 노인성 치매, 파킨슨병, L-도파 유발된 운동이상증, 헌팅턴 무도병, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 정신분열증, 불안장애, 우울증, 신경병성 통증, 약물 의존증, 취약 X 증후군, 자폐증, 편두통, 위식도역류질환(GERD)으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물 :
    [화학식 1]
    Figure 112014019684298-pat00013

    상기 화학식 1에서,
    Ar은 페닐, 피리디닐 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴기이고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴기는 할로, 시아노, C1∼C10 알킬, C1∼C10 할로알킬 및 C1∼C10 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환될 수 있고;
    R1은 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시기, C1∼C10 알킬기, C1∼C10 알콕시기, 또는 C1∼C10 알킬카보네이트기를 나타낸다.
  4. 삭제
  5. 제 3 항에 있어서, 상기 유효성분이
    2-(페닐에티닐)퀴놀린;
    5-메톡시-2-(페닐에티닐)퀴놀린;
    2-(페닐에티닐)퀴놀린-5-일피발레이트;
    2-(페닐에티닐)퀴놀린-5-올;
    5-클로로-2-(페닐에티닐)퀴놀린;
    5-브로모-2-(페닐에티닐)퀴놀린;
    2-(피리딘-3-일에티닐)퀴놀린;
    5-메톡시-2-(피리딘-3-일에티닐)퀴놀린;
    5-에톡시-2-(피리딘-3-일에티닐)퀴놀린;
    2-(피리딘-3-일에티닐)퀴놀린-5-일피발레이트;
    2-(피리딘-3-일에티닐)퀴놀린-5-올;
    5-클로로-2-(피리딘-3-일에티닐)퀴놀린;
    5-브로모-2-(피리딘-3-일에티닐)퀴놀린;
    2-(피리딘-2-일에티닐)퀴놀린;
    2-(피리딘-2-일에티닐)퀴놀린-5-일피발레이트;
    2-(피리딘-2-일에티닐)퀴놀린-5-올;
    5-클로로-2-(피리딘-2-일에티닐)퀴놀린;
    5-브로모-2-(피리딘-2-일에티닐)퀴놀린;
    2-((3-(트리플로로메틸)피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린;
    2-((3-플로로피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린;
    2-((3-메틸피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린;
    2-((4-(트리플로로메틸)피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린;
    2-(퀴놀린-2-일에티닐)아이소니코틴노나이트닐;
    2-((4-메틸피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린;
    2-((5-(트리플로로메틸)피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린;
    2-((5-플로로피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린;
    2-((5-메틸피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린;
    2-((6-(트리플로로메틸)피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린;
    6-(퀴놀린-2-일에티닐)피콜린노나이트닐;
    2-((6-플로로피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린;
    2-((6-메톡시피리딘-2-일)에티닐)퀴놀린;
    2-(피리미딘-2-일에티닐)퀴놀린;
    2-((4-(트리플로로메틸)피리미딘-2-일)에티닐)퀴놀린;
    2-((5-플로로피리미딘-2-일)에티닐)퀴놀린;
    2-(피리미딘-5-일에티닐)퀴놀린; 및
    약제적으로 허용 가능한 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  6. 삭제
  7. 삭제
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