KR20080031972A - 테트라히드로퀴놀리논 및 향대사성 글루타메이트 수용체의조절제로서의 이들의 용도 - Google Patents

테트라히드로퀴놀리논 및 향대사성 글루타메이트 수용체의조절제로서의 이들의 용도

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KR20080031972A
KR20080031972A KR1020087004382A KR20087004382A KR20080031972A KR 20080031972 A KR20080031972 A KR 20080031972A KR 1020087004382 A KR1020087004382 A KR 1020087004382A KR 20087004382 A KR20087004382 A KR 20087004382A KR 20080031972 A KR20080031972 A KR 20080031972A
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크리스토퍼 그래엄 라파엘 파슨스
아이가르스 지르겐존스
이에바 자운제메
이바르스 칼빈쉬
마르쿠스 헨리히
막심스 바네제브스
탄야 바일
발레르잔스 카우스
보이체크 다니즈
클라우디아 자츠케
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메르츠 파마 게엠베하 운트 코. 카가아
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Abstract

본 발명은 에티닐-치환된 테트라히드로퀴놀리논 유도체 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 제I군 mGluR 조절제이며, 따라서 급성 및/또는 만성 신경계 장애의 제어 및 예방에 유용하다.
에티닐-치환된 테트라히드로퀴놀리논 유도체, 제I군 mGluR 조절제, 신경계 장애

Description

테트라히드로퀴놀리논 및 향대사성 글루타메이트 수용체의 조절제로서의 이들의 용도 {TETRAHYDROQUINOLINONES AND THEIR USE AS MODULATORS OF METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTORS}
본 발명은 신규한 향대사성 글루타메이트 수용체 (mGluR) 조절제, 이들의 합성 방법 및 상기 물질의 투여에 의한 신경계 장애의 치료 및/또는 예방에 관한 것이다.
뉴런 자극은 뉴런에 의해 방출되어 다른 뉴런의 신경수용체 상에 특이적인 효과를 갖는 신경전달물질의 상호작용을 통해 중추신경계 (CNS)에 의해 전달된다.
L-글루탐산은 포유동물의 CNS에서 주요 흥분성-신경전달물질이며, 그 결과 다수의 생리적 과정에서 중추적인 역할을 하는 것으로 고려된다. 글루타메이트-의존성 자극 수용체는 두 가지 주요한 군으로 분류된다. 제1군은 리간드-조절 이온 채널을 포함하는 한편, 제2군은 향대사성 글루타메이트 수용체 (mGluR)를 포함한다. 향대사성 글루타메이트 수용체는 G-단백질 커플링된 수용체 (GPCR)의 아족이다. CNS 외에, 예를 들어 만성 통증 증상에서의 향이온성 및 향대사성 글루타메이트 수용체 둘 다의 말초적 역할에 대한 증거가 증가하고 있다.
현재, 이들 mGluR의 8종의 상이한 구성원이 공지되어 있다. 구조적인 파라 미터, 예컨대 서열 상동성, 이들 수용체에 의해 이용되는 2차 메신저 시스템 및 저분자량 화합물에 대한 이들의 상이한 친화도를 기초로 하여, 이들 8종의 수용체는 하기 3가지 군으로 분류될 수 있다: mGluR1 및 mGluR5는 제I군에 속하며, 이들은 포스포리파제 C와 커플링된 후에 활성화되어 세포내 칼슘-이온의 이동을 유도한다. mGluR2 및 mGluR3은 둘 다 제II군에 속하고, mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8은 제III군에 속하며, 이들은 아데닐 시클라제와 커플링된 후에 활성화되어 2차 메신저 cAMP의 감소를 야기하고 이로써 뉴런 활성은 약화된다.
제I군 mGluR 조절제는 시냅스후 메카니즘을 통해 시냅스전 방출된 신경전달물질 글루타메이트의 작용을 조절하는 것으로 나타났다. 또한, 이들 조절제는 양성 및/또는 음성 제I군 mGluR 조절제 둘 다가 될 수 있으므로, 상기 조절제는 이들 향대사성 수용체의 작용을 증가시키거나 억제시킬 수 있다. CNS에 영향을 미치는 다양한 병리생리학적 과정 및 질환 상태가 비정상 글루타메이트 신경전달과 연관되는 것으로 고려되고 제I군 mGluR이 CNS의 수가지 영역에서 발현되는 것으로 나타났기 때문에, 이들 수용체의 조절제는 CNS 질환의 치료에 있어서 치료적 이익이 있을 수 있다.
따라서, 제I군 mGluR 조절제를 투여하여 급성 및 만성 병리적 증상, 예컨대 AIDS-관련 치매, 알츠하이머병, 크로이츠펠트-야콥 증후군, 소 해면상 뇌증 (BSE) 또는 기타 프리온 관련 감염, 미토콘드리아 기능장애 관련 질환, β-아밀로이드 관련 질환 및/또는 타우병증, 예컨대 다운 증후군, 간성 뇌병증, 헌팅톤병, 운동 뉴런 질환, 예컨대 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 다발성 경화증 (MS), 올리브교소뇌 위축증, 수술후 인지 결핍 (POCD), 파킨슨병, 파킨슨 치매, 경도 인지 장애, 권투선수 치매, 혈관성 및 전두엽 치매, 인지 장애, 눈 손상 또는 눈 질환 (예를 들어, 녹내장, 망막병증, 황반 변성), 두부 및 척수 손상/외상, 저혈당증, 저산소증 (예를 들어, 출생전후기 저산소증), 허혈 (예를 들어, 심장 정지, 뇌졸중, 우회 수술 또는 이식으로 인한 허혈), 경련, 신경아교종 및 기타 종양, 내이 손상 (예를 들어, 이명에서의 손상, 소리 또는 약물-유도된 손상), L-도파-유도된 운동이상증 및 지연성 운동이상증에서의 신경보호를 제공할 수 있다.
이러한 문맥에서의 기타 적응증은 하기 증상에 대한 증후학적 효과를 포함한다: 중독 (니코틴, 알코올, 아편제, 코카인, 암페타민, 비만 등), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 불안 및 공황 장애, 주의력결핍 과다활동 장애 (ADHD), 하지 불안 증후군 및 아동의 과다활동, 자폐증, 경련/간질, 치매 (예를 들어, 알츠하이머병, 코르사코프 증후군, 혈관성 치매, HIV 감염에서의 치매), 주요 우울 장애 또는 우울증 (보르나 (Borna) 바이러스 감염으로 야기된 우울증을 포함함) 및 양극성 조울증 장애, 약물 내성, 예를 들어 오피오이드에 대한 내성, 운동 장애, 근긴장이상증, 운동이상증 (예를 들어, L-도파-유도된 운동이상증, 지연성 운동이상증 또는 헌팅톤병에서의 운동이상증), 유약 X 증후군, 헌팅톤 무도병, 과민성 대장 증후군 (IBS), 편두통, 다발성 경화증, 근육연축, 통증 (만성 및 급성, 예를 들어 염증성 통증, 신경병증성 통증, 이질통증, 통각과민, 침해성 통증), 파킨슨병, 외상후 스트레스 장애, 정신분열증 (양성 및 음성 증상), 경직, 이명, 뚜렛 증후군, 요실금 및 구토증, 소양성 증상 (소양증), 수면 장애, 배뇨 장애, 하부 요로에서의 신경근 육 장애, 위식도 역류 질환 (GERD), 하부 식도 괄약근 (LES), 기능성 위장 장애, 소화불량, 역류, 호흡기 감염, 신경성 대식증, 만성 후두염, 천식 (예를 들어, 역류 관련 천식), 폐 질환, 섭식 장애, 비만 및 비만 관련 장애.
제I군 mGluR 조절제에 대한 추가의 적응증에는, 특정 증상이 반드시 존재하는 것은 아니지만, 특정 생리적 파라미터가 본 화합물의 투여를 통해 증진될 수 있는 증상, 예를 들어 인지력 향상이 포함된다.
양성 조절제는 정신분열증에서의 양성 및 음성 증상, 및 다양한 형태의 치매 및 경도 인지 장애에서의 인지 결함의 치료에 특히 유용할 수 있다.
제I군 mGluR 조절제 중에서, mGluR5 수용체 상에서 조절 효과를 나타냄으로써 mGluR5 수용체의 기능과 관련된 증상 또는 질환에 영향을 미칠 수 있는 것들이 특히 관심대상이다. 상기 언급한 증상 및/또는 질환의 예방 및/또는 치료에서 mGluR5 조절제의 유용성에 더하여, mGluR5 양성 조절제 또는 효능제는 mGluR5 수용체의 불충분한 자극 또는 활성과 관련된 증상 또는 질환의 예방 및/또는 치료에 특히 유용할 수 있다. mGluR5 조절제 및 특히 mGluR5 양성 조절제 또는 효능제는 중독, 신경병증성 통증, L-도파-유도된 운동이상증 및 지연성 운동이상증, ALS, 유약 X 증후군, 파킨슨병, 불안 장애, 간질, 정신분열증의 양성 및/또는 음성 증상, 인지 장애의 예방 및/또는 치료, 또는 인지력 향상 및 신경보호에 특히 유용할 수 있다.
본 발명
본 발명자들의 공계류중인 국제 특허 출원 제PCT/GB2005/000717호에 개시된 화합물의 부류에 속하는 특정 에티닐-치환된 테트라히드로퀴놀론이 제1군 mGluR 조절제이며, 특히 mGluR5의 조절제라는 것을 발견하였다. 따라서, 이들 물질은 비정상 글루타메이트 신경전달과 관련된 증상 또는 제1군 mGluR 수용체의 조절이 치료적 이익을 발생하는 증상의 치료에 치료적으로 이로울 수 있다. 이들 물질은 바람직하게는 제약 조성물의 형태로 투여되며, 여기서 이들은 1종 이상의 제약상 허용되는 희석제, 담체 또는 부형제와 함께 존재한다.
본 발명의 목적
본 발명의 목적은 테트라히드로퀴놀론 제I군 mGluR 조절제인 신규한 제약 화합물 및 그의 제약 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 추가의 목적은 본 발명의 화합물 또는 이를 함유하는 제약 조성물을 사용함으로써 비정상 글루타메이트 신경전달과 관련된 바람직하지 않은 CNS 장애를 치료, 제거, 완화, 경감 또는 개선시키는 신규한 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 추가의 목적은 테트라히드로퀴놀론 활성 성분을 제조하기 위한 방법의 제공이다. 그러나 추가적인 목적이 이하에서 명백할 것이며, 여전히 추가의 목적이 당업자에게 자명할 것이다.
발명의 개요
따라서, 본 발명자들이 본 발명에 포함되는 것으로 하는 것은 특히 하기와 같이 요약될 수 있다:
하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 광학 이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및 다형체.
Figure 112008013416175-PCT00001
식 중,
R1은 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 C1 - 6알킬을 나타내고;
R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 C1 - 6알킬을 나타내고;
여기서, 아릴은 비치환된 페닐 고리이거나, 또는 하나 이상의 불소, 염소 또는 브롬 원자로 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 하나 이상의 불소, 염소 또는 브롬 원자로 임의로 치환된 C1 - 6알콕시, 시클로C3 - 12알킬, 히드록실, F, Cl, Br, I, CN, 니트로, 디-C1 - 6알킬아미노, N-시클로C3 - 12알킬-N-C1 - 6알킬아미노, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 4-C1 - 6알킬-피페라지닐, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 푸릴, 피롤릴, 티오페닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미딜 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 치환된 페닐 고리를 나타내며;
헤테로아릴은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개 의 헤테로원자를 갖는 (헤테로)방향족 5원, 6원 또는 7원 고리를 나타내고, 여기서 상기 고리는 비치환되거나, 또는 하나 이상의 불소, 염소 또는 브롬 원자로 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 하나 이상의 불소, 염소 또는 브롬 원자로 임의로 치환된 C1 - 6알콕시, 시클로C3 - 12알킬, 히드록실, F, Cl, Br, I, CN, 니트로, 디-C1 - 6알킬아미노, N-시클로C3- 12알킬-N-C1 - 6알킬아미노, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 4-C1-6알킬-피페라지닐, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 푸릴, 피롤릴, 티오페닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미딜 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되고;
상기 화학식 I의 화합물은
2-페닐에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-피리딘-3-일에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-m-톨릴에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-(3-히드록시-페닐에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-(3-메톡시-페닐에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-(3-플루오로-페닐에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-(3-클로로-페닐에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-(3-브로모-페닐에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
3-(5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린-2-일에티닐)-벤조니트릴
2-티아졸-5-일에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-옥사졸-5-일에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
7,7-디메틸-2-피리딘-3-일에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
7,7-디메틸-2-m-톨릴에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-(3-히드록시-페닐에티닐)-7,7-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-(3-메톡시-페닐에티닐)-7,7-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-(3-플루오로-페닐에티닐)-7,7-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-(3-클로로-페닐에티닐)-7,7-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-(3-브로모-페닐에티닐)-7,7-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
3-(7,7-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린-2-일에티닐)-벤조니트릴
7,7-디메틸-2-티아졸-5-일에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
7,7-디메틸-2-옥사졸-5-일에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-(2-페닐-옥사졸-5-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온 또는
2-(2-페닐-티아졸-5-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온을 나타내지 않을 수 있다.
R2 및 R3이 동일하거나 상이할 수 있으며, 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸 또는 tert-부틸을 나타내고,
R4 및 R5가 수소를 나타내는 상기 화학식 I의 화합물.
R2 및 R3이 수소를 나타내고,
R4 및 R5가 동일하거나 상이할 수 있으며, 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸 또는 tert-부틸을 나타내는 상기 화학식 I의 화합물.
R2, R3, R4 및 R5가 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내는 상기 화학식 I의 화합물.
R1이 아릴을 나타내고;
여기서, 아릴은 비치환된 페닐, 또는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, tert-부틸, 히드록실, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, CF3, CH2F, CH2F, C2F5, OCF3, OC2F5, F, Cl, Br, CN, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 푸릴, 티오페닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미딜 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환기로 일치환 또는 이치환된 페닐을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물.
아릴이 비치환된 페닐, 또는 메타-위치에서 치환기(들)로 일치환된 또는 이치환된 페닐 고리를 나타내는 상기 화학식 I의 화합물.
페닐 고리가 메타-위치에서 이치환되며, 여기서 치환기는 상이한 것인 상기 화학식 I의 화합물.
치환기가 F, CN, 피리디닐, 테트라졸릴 및 비치환된 페닐로부터 선택된 것인 상기 화학식 I의 화합물.
R1이 헤테로아릴을 나타내고;
여기서, 헤테로아릴은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 옥사졸-5-일, 티아졸-5-일을 나타내며, 여기서 이들 고리는 각각 비치환되거나, 또는 페닐, 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, tert-부틸, 히드록실, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, CF3, CH2F, CH2F, C2F5, OCF3, OC2F5, F, Cl, Br, CN, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 푸릴, 티오페닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐 또는 피리미딜로 일치환 또는 이치환될 수 있는 상기 화학식 I의 화합물.
헤테로아릴이 비치환된 헤테로아릴 또는 메타-위치에서 치환기(들)로 일치환 또는 이치환된 헤테로아릴 고리를 나타내는 상기 화학식 I의 화합물.
헤테로아릴 고리가 메타-위치에서 이치환되며, 여기서 치환기들은 상이한 것인 상기 화학식 I의 화합물.
치환기가 F, CN, 피리디닐, 테트라졸릴 및 비치환된 페닐로부터 선택된 것인 상기 화학식 I의 화합물.
또한, 비정상 글루타메이트 신경전달과 관련된 증상 또는 질환, 또는 제I군 mGluR 수용체의 조절이 치료적 이익을 발생하는 증상 또는 질환의 완화, 또는 인지력 향상에 효과적인 양의 화학식 I의 화합물, 및 및 그의 광학 이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및 다형체로부터 선택된 제I군 mGluR 조절제를 인간을 비롯한 살아있는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간을 비롯한 살아있 는 동물에서의 상기 증상 또는 질환의 치료 방법.
<화학식 I>
Figure 112008013416175-PCT00002
식 중,
R1은 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 C1 - 6알킬을 나타내고;
R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 C1 - 6알킬을 나타내고;
여기서, 아릴은 비치환된 페닐 고리, 또는 하나 이상의 불소, 염소 또는 브롬 원자로 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 하나 이상의 불소, 염소 또는 브롬 원자로 임의로 치환된 C1 - 6알콕시, 시클로C3 - 12알킬, 히드록실, F, Cl, Br, I, CN, 니트로, 디-C1 - 6알킬아미노, N-시클로C3 - 12알킬-N-C1 - 6알킬아미노, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 4-C1 - 6알킬-피페라지닐, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 푸릴, 피롤릴, 티오페닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미딜 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 치환된 페닐 고리를 나타내며;
헤테로아릴은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 (헤테로)방향족 5원, 6원 또는 7원 고리를 나타내고, 여기서 상기 고리는 비치환되거나, 또는 하나 이상의 불소, 염소 또는 브롬 원자로 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 하나 이상의 불소, 염소 또는 브롬 원자로 임의로 치환된 C1 - 6알콕시, 시클로C3- 12알킬, 히드록실, F, Cl, Br, I, CN, 니트로, 디-C1 - 6알킬아미노, N-시클로C3 - 12알킬-N-C1 - 6알킬아미노, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 4-C1 - 6알킬-피페라지닐, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 푸릴, 피롤릴, 티오페닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미딜 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된다.
상기 비정상 글루타메이트 신경전달과 관련된 증상, 또는 mGluR 수용체의 조절이 치료적 이익을 발생하는 증상이 AIDS-관련 치매, 알츠하이머병, 크로이츠펠트-야콥 증후군, 소 해면상 뇌증 (BSE) 또는 기타 프리온 관련 감염, 미토콘드리아 기능장애 관련 질환, β-아밀로이드 관련 질환 및/또는 타우병증, 예컨대 다운 증후군, 간성 뇌병증, 헌팅톤병, 운동 뉴런 질환, 예컨대 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 다발성 경화증 (MS), 올리브뇌교소뇌위축, 수술후 인지 결함 (POCD), 파킨슨병, 파킨슨 치매, 경도 인지 장애, 권투선수 치매, 혈관성 및 전두엽 치매, 인지 장애, 눈 손상 또는 눈 질환 (예를 들어, 녹내장, 망막증, 황반 변성), 두부 및 척수 손상/외상, 저혈당증, 저산소증 (예를 들어, 출생전후기 저산소증), 허혈 (예를 들어, 심장 정지, 뇌졸중, 우회 수술 또는 이식으로 인한 허혈), 경련, 신경아교종 및 기타 종양, 내이 손상 (예를 들어, 이명에서의 손상, 소리 또는 약물-유도된 손상), L-도파-유도된 운동이상증 및 지연성 운동이상증, 중독 (니코틴, 알코올, 아편제, 코카인, 암페타민, 비만 등), 불안 및 공황 장애, 주의력결핍 과다활동 장애 (ADHD), 하지 불안 증후군 및 아동의 과다활동, 자폐증, 경련/간질, 치매 (예를 들어, 알츠하이머병, 코르사코프 증후군, 혈관성 치매, HIV 감염에서의 치매), 주요 우울 장애 또는 우울증 (보르나 바이러스 감염으로 야기된 우울증을 포함함) 및 양극성 조울증 장애, 약물 내성, 예를 들어 오피오이드에 대한 내성, 운동 장애, 근긴장이상증, 운동이상증 (예를 들어, L-도파-유도된 운동이상증, 지연성 운동이상증 또는 헌팅톤병에서의 운동이상증), 유약 X 증후군, 헌팅톤 무도병, 과민성 대장 증후군 (IBS), 편두통, 다발성 경화증, 근육 연축, 통증 (만성 및 급성, 예를 들어 염증성 통증, 신경병증성 통증, 이질통증, 통각과민, 침해성 통증), 파킨슨병, 외상후 스트레스 장애, 정신분열증 (양성 및 음성 증상), 경직, 뚜렛 증후군, 요실금 및 구토증, 소양성 증상 (예를 들어, 소양증), 수면 장애, 배뇨 장애, 하부 요로에서의 신경근육 장애, 위식도 역류 질환 (GERD), 하부 식도 괄약근 (LES), 기능성 위장 장애, 소화불량, 역류, 호흡기 감염, 신경성 대식증, 만성 후두염, 천식 (예를 들어, 역류 관련 천식), 폐 질환, 섭식 장애, 비만 및 비만 관련 장애, 광장공포증, 범불안 장애, 강박 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 사회 공포증, 물질 유도성 불안 장애, 망상 장애, 분열정동 장애, 정신분열형 장애, 물질 유도성 정신병적 장애, 섬망으로부터 선택된 것인 방법, 또는 인지력 향상 또는 신경보호 를 위한 것인 상기 방법.
상기 화합물이 화학식 I의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 희석제, 부형제, 또는 담체와 조합하여 포함하는 그의 제약 조성물의 형태로 투여되는 것인 상기 방법.
또한, 인간을 비롯한 동물에서의 제I군 mGluR1 조절제 및 특히 mGluR5 조절제의 조절 효과에 의해 영향을 받거나 촉진되는 증상 또는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 및 그의 광학 이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및 다형체의 용도.
<화학식 I>
Figure 112008013416175-PCT00003
식 중,
R1은 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 C1 - 6알킬을 나타내고;
R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 C1 - 6알킬을 나타내고;
여기서, 아릴은 비치환된 페닐 고리, 또는 하나 이상의 불소, 염소 또는 브롬 원자로 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 하나 이상의 불소, 염소 또는 브롬 원자로 임의 로 치환된 C1 - 6알콕시, 시클로C3 - 12알킬, 히드록실, F, Cl, Br, I, CN, 니트로, 디-C1 - 6알킬아미노, N-시클로C3 - 12알킬-N-C1 - 6알킬아미노, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 4-C1 - 6알킬-피페라지닐, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 푸릴, 피롤릴, 티오페닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미딜 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 치환된 페닐 고리를 나타내며;
헤테로아릴은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 (헤테로)방향족 5원, 6원 또는 7원 고리를 나타내고, 여기서 상기 고리는 비치환되거나, 또는 하나 이상의 불소, 염소 또는 브롬 원자로 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 하나 이상의 불소, 염소 또는 브롬 원자로 임의로 치환된 C1 - 6알콕시, 시클로C3 - 12알킬, 히드록실, F, Cl, Br, I, CN, 니트로, 디-C1 - 6알킬아미노, N-시클로C3 -12알킬-N-C1 - 6알킬아미노, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 4-C1 - 6알킬-피페라지닐, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 푸릴, 피롤릴, 티오페닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미딜 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된다.
의약의 제조를 위해 본 발명에 따라 사용되는 화학식 I의 화합물은 제I군 mGluR 수용체의 조절제로 밝혀졌다. 특히, 이들 화합물은 mGluR5 수용체의 조절제 이다. 놀랍게도, 이들은 mGluR5 수용체 상에서 적어도 부분적으로 효능제성 또는 양성 조절 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다.
결과적으로, 본 발명의 한 측면은 AIDS-관련 치매, 알츠하이머병, 크로이츠펠트-야콥 증후군, 소 해면상 뇌증 (BSE) 또는 기타 프리온 관련 감염, 미토콘드리아 기능장애 관련 질환, β-아밀로이드 관련 질환 및/또는 타우병증, 예컨대 다운 증후군, 간성 뇌병증, 헌팅톤병, 운동 뉴런 질환, 예컨대 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 다발성 경화증 (MS), 올리브뇌교소뇌위축, 수술후 인지 결함 (POCD), 파킨슨병, 파킨슨 치매, 경도 인지 장애, 권투선수 치매, 혈관성 및 전두엽 치매, 인지 장애, 눈 손상 또는 눈 질환 (예를 들어, 녹내장, 망막증, 황반 변성), 두부 및 척수 손상/외상, 저혈당증, 저산소증 (예를 들어, 출생전후기 저산소증), 허혈 (예를 들어, 심장 정지, 뇌졸중, 우회 수술 또는 이식으로 인한 허혈), 경련, 신경아교종 및 기타 종양, 내이 손상 (예를 들어, 이명에서의 손상, 소리 또는 약물-유도된 손상), L-도파-유도된 운동이상증 및 지연성 운동이상증, 중독 (니코틴, 알코올, 아편제, 코카인, 암페타민, 비만 등), 불안 및 공황 장애, 주의력결핍 과다활동 장애 (ADHD), 하지 불안 증후군 및 아동의 과다활동, 자폐증, 경련/간질, 치매 (예를 들어, 알츠하이머병, 코르사코프 증후군, 혈관성 치매, HIV 감염에서의 치매), 주요 우울 장애 또는 우울증 (보르나 바이러스 감염으로 야기된 우울증을 포함함) 및 양극성 조울증 장애, 약물 내성, 예를 들어 오피오이드에 대한 내성, 운동 장애, 근긴장이상증, 운동이상증 (예를 들어, L-도파-유도된 운동이상증, 지연성 운동이상증 또는 헌팅톤병에서의 운동이상증), 유약 X 증후군, 헌팅톤 무도병, 과민성 대장 증후군 (IBS), 편두통, 다발성 경화증, 근육 연축, 통증 (만성 및 급성, 예를 들어 염증성 통증, 신경병증성 통증, 이질통증, 통각과민, 침해성 통증), 파킨슨병, 외상후 스트레스 장애, 정신분열증 (양성 및 음성 증상), 경직, 뚜렛 증후군, 요실금 및 구토증, 소양성 증상 (예를 들어, 소양증), 수면 장애, 배뇨 장애, 하부 요로에서의 신경근육 장애, 위식도 역류 질환 (GERD), 하부 식도 괄약근 (LES), 기능성 위장 장애, 소화불량, 역류, 호흡기 감염, 신경성 대식증, 만성 후두염, 천식 (예를 들어, 역류 관련 천식), 폐 질환, 섭식 장애, 비만 및 비만 관련 장애, 광장공포증, 범불안 장애, 강박 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 사회 공포증, 물질 유도성 불안 장애, 망상 장애, 분열정동 장애, 정신분열형 장애, 물질 유도성 정신병적 장애, 섬망의 예방 및/또는 치료, 또는 인지력 향상 또는 신경보호를 위한 의약의 제조에 있어서의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 및 그의 광학 이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물 용매화물 및 다형체의 용도이다.
<화학식 I>
Figure 112008013416175-PCT00004
식 중,
R1은 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 C1 - 6알킬을 나타내고;
R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 C1 - 6알킬을 나타내고;
여기서, 아릴은 비치환된 페닐 고리, 또는 하나 이상의 불소, 염소 또는 브롬 원자로 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 하나 이상의 불소, 염소 또는 브롬 원자로 임의로 치환된 C1 - 6알콕시, 시클로C3 - 12알킬, 히드록실, F, Cl, Br, I, CN, 니트로, 디-C1 - 6알킬아미노, N-시클로C3 - 12알킬-N-C1 - 6알킬아미노, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 4-C1 - 6알킬-피페라지닐, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 푸릴, 피롤릴, 티오페닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미딜 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 치환된 페닐 고리를 나타내며;
헤테로아릴은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 (헤테로)방향족 5원, 6원 또는 7원 고리를 나타내고, 여기서 상기 고리는 비치환되거나, 또는 하나 이상의 불소, 염소 또는 브롬 원자로 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 하나 이상의 불소, 염소 또는 브롬 원자로 임의로 치환된 C1 - 6알콕시, 시클로C3- 12알킬, 히드록실, F, Cl, Br, I, CN, 니트로, 디-C1 - 6알킬아미노, N-시클로C3 - 12알킬-N-C1 - 6알킬아미노, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 4-C1 -6알킬-피페라지닐, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 푸릴, 피롤릴, 티오페닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미딜 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된다.
중독, 신경병증성 통증, L-도파-유도된 운동이상증 및 지연성 운동이상증, ALS, 유약 X 증후군, 파킨슨병, 불안 장애, 간질, 정신분열증의 양성 및/또는 음성 증상, 인지 장애의 예방 및/또는 치료, 또는 인지력 향상 및 신경보호를 위한 상기 의약.
또한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 광학 이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물 용매화물 또는 다형체를 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 비히클과 함께 포함하는 제약 조성물.
<화학식 I>
Figure 112008013416175-PCT00005
식 중,
R1은 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 C1 - 6알킬을 나타내고;
R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 C1 - 6알킬을 나타내고;
여기서, 아릴은 비치환된 페닐 고리, 또는 하나 이상의 불소, 염소 또는 브 롬 원자로 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 하나 이상의 불소, 염소 또는 브롬 원자로 임의로 치환된 C1 - 6알콕시, 시클로C3 - 12알킬, 히드록실, F, Cl, Br, I, CN, 니트로, 디-C1 - 6알킬아미노, N-시클로C3 - 12알킬-N-C1 - 6알킬아미노, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 4-C1 - 6알킬-피페라지닐, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 푸릴, 피롤릴, 티오페닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미딜 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 치환된 페닐 고리를 나타내며;
헤테로아릴은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 (헤테로)방향족 5원, 6원 또는 7원 고리를 나타내고, 여기서 상기 고리는 비치환되거나, 또는 하나 이상의 불소, 염소 또는 브롬 원자로 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 하나 이상의 불소, 염소 또는 브롬 원자로 임의로 치환된 C1 - 6알콕시, 시클로C3 - 12알킬, 히드록실, F, Cl, Br, I, CN, 니트로, 디-C1 - 6알킬아미노, N-시클로C3 -12알킬-N-C1 - 6알킬아미노, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 4-C1 -6알킬-피페라지닐, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 푸릴, 피롤릴, 티오페닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미딜 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되고;
상기 화학식 I의 화합물은
2-페닐에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-피리딘-3-일에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-m-톨릴에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-(3-히드록시-페닐에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-(3-메톡시-페닐에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-(3-플루오로-페닐에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-(3-클로로-페닐에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-(3-브로모-페닐에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
3-(5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린-2-일에티닐)-벤조니트릴
2-티아졸-5-일에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-옥사졸-5-일에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
7,7-디메틸-2-피리딘-3-일에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
7,7-디메틸-2-m-톨릴에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-(3-히드록시-페닐에티닐)-7,7-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-(3-메톡시-페닐에티닐)-7,7-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-(3-플루오로-페닐에티닐)-7,7-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-(3-클로로-페닐에티닐)-7,7-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-(3-브로모-페닐에티닐)-7,7-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
3-(7,7-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린-2-일에티닐)-벤조니트릴
7,7-디메틸-2-티아졸-5-일에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
7,7-디메틸-2-옥사졸-5-일에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-(2-페닐-옥사졸-5-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온 또는
2-(2-페닐-티아졸-5-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온을 나타내지 않을 수 있다.
본 발명의 범위 내의 특정 화학식 I의 화합물은 비제한적으로 하기를 포함한다:
6,6-디메틸-2-피리딘-3-일에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-(3-플루오로-페닐에티닐)-6,6-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-(3-클로로-페닐에티닐)-6,6-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-(3-메톡시-페닐에티닐)-6,6-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-(3-히드록시-페닐에티닐)-6,6-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
3-(6,6-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린-2-일에티닐)-벤조니트릴
6,6-디메틸-2-티아졸-5-일에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
6,6-디메틸-2-(3-피페리딘-1-일-페닐에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
7,7-디메틸-2-(3-피페리딘-1-일-페닐에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-(3-피페리딘-1-일-페닐에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-(3-모르폴린-4-일-페닐에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
7,7-디메틸-2-(3-모르폴린-4-일-페닐에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
6,6-디메틸-2-(3-모르폴린-4-일-페닐에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
6,6-디메틸-2-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐에티닐]-7,8-디히드로-6H-퀴놀린- 5-온
7,7-디메틸-2-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐에티닐]-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐에티닐]-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-[3-플루오로-5-(1H-테트라졸-5-일)-페닐에티닐]-6,6-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-[3-플루오로-5-(1H-테트라졸-5-일)-페닐에티닐]-7,7-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-[3-플루오로-5-(1H-테트라졸-5-일)-페닐에티닐]-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-(3-트리플루오로메틸-페닐에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
7,7-디메틸-2-(3-트리플루오로메틸-페닐에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
6,6-디메틸-2-(3-트리플루오로메틸-페닐에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
7,7-디메틸-2-페닐에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
6,6-디메틸-2-페닐에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-(4-메틸-티아졸-2-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
7,7-디메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
6,6-디메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-(4-플루오로-티아졸-2-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-(4-플루오로-티아졸-2-일에티닐)-7,7-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-(4-플루오로-티아졸-2-일에티닐)-6,6-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-(2-페닐-티아졸-5-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-(5-플루오로-피리딘-3-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
3-플루오로-5-(7,7-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린-2-일에티닐)-벤조니트릴
2-(4-플루오로-5-페닐-옥사졸-2-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-(4-플루오로-5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-(4-플루오로-5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일에티닐)-7,7-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-(4-플루오로-5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일에티닐)-6,6-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
7,7-디메틸-2-피리딘-2-일에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-피리딘-2-일에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
6,6-디메틸-2-피리딘-2-일에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
6,6-디메틸-2-(4-메틸-옥사졸-2-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
7,7-디메틸-2-(4-메틸-옥사졸-2-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-(4-플루오로-5-피리딘-3-일-1H-이미다졸-2-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴 놀린-5-온
2-(4-플루오로-5-피리딘-3-일-1H-이미다졸-2-일에티닐)-7,7-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-(4-플루오로-5-피리딘-3-일-1H-이미다졸-2-일에티닐)-6,6-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
6,6-디메틸-2-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
7,7-디메틸-2-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-티아졸-2-일에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-[1,3,4]티아디아졸-2-일에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-[1,3,4]옥사디아졸-2-일에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-(1H-테트라졸-5-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
6,6-디메틸-2-[1,3,4]티아디아졸-2-일에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
7,7-디메틸-2-[1,3,4]티아디아졸-2-일에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
7,7-디메틸-2-(1H-테트라졸-5-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
6,6-디메틸-2-(1H-테트라졸-5-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
6,6-디메틸-2-옥사졸-5-일에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-옥사졸-2-일에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
6,6-디메틸-2-옥사졸-2-일에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
7,7-디메틸-2-옥사졸-2-일에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
6,6-디메틸-2-m-톨릴에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
7,7-디메틸-2-(2-페닐-옥사졸-5-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
6,6-디메틸-2-(2-페닐-옥사졸-5-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
7,7-디메틸-2-(5-페닐-티아졸-2-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
6,6-디메틸-2-(5-페닐-티아졸-2-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-(5-플루오로-피리딘-3-일에티닐)-7,7-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-(5-플루오로-피리딘-3-일에티닐)-6,6-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
3-플루오로-5-(5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린-2-일에티닐)-벤조니트릴
3-(6,6-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린-2-일에티닐)-5-플루오로-벤조니트릴
2-(4-플루오로-5-페닐-옥사졸-2-일에티닐)-7,7-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-(4-플루오로-5-페닐-옥사졸-2-일에티닐)-6,6-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
6,6-디메틸-2-(5-피리딘-3-일-[1,3,4]옥사디아졸-2-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
7,7-디메틸-2-(5-피리딘-3-일-[1,3,4]옥사디아졸-2-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
2-(5-피리딘-3-일-[1,3,4]옥사디아졸-2-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
및 그의 광학 이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물 용매화물, 및 다형체.
본 발명의 목적을 위해, 다양한 탄화수소-함유 잔기의 탄소 원자 함량은 잔기 중의 탄소 원자의 최소 및 최대수를 나타내는 접두사에 의해 나타내고, 즉, 접두사 Ci -j는 정수 "i"개 내지 정수 "j"개의 탄소 원자의 잔기를 나타낸다. 따라서, 예를 들어 (C1 -3)알킬은 직쇄 및 분지쇄 형태인 1개 내지 3개의 탄소 원자의 알킬 (즉, 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필)을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "C1 - 6알킬"은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 포함한다. 상기 알킬기는 비치환될 수 있으며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, tert-부틸을 포함한다. 또한, 이들 알킬기는 하나 이상의 불소, 염소 및/또는 브롬 원자에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 이들 할로겐화 알킬 잔기의 예에는 -CF3, -C2F5, -CBr3 및 -CCl3이 포함된다. 용어 "C1 - 6알콕시"는 "C1 - 6알킬"이 상기 제시된 바와 같이 정의된 것인 직쇄 또는 분지쇄 -O-C1 - 6알킬기를 포함한다. "C1 - 6알콕시"의 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시가 포함된다. C1 - 6알콕시기는 하나 이상의 불소, 염소 및/또는 브롬 원자로 임의로 치환되어, 예를 들어 -OCF3, -OC2F5, -CBr3을 형성할 수 있다. 용어 "시클로C3 - 12알킬"은 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개 또는 12개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 알킬기를 나타내며, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸 및 아다민틸을 포함한다. 시클로C3 - 12알킬기는 하나 이상의 불소, 염소 및/또는 브롬 원자로 임의로 치환될 수 있다. 본 발명의 문맥에서 용어 "디-C1 - 6알킬아미노"는 아미노기의 질소 원자가 상기 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 2개의 C1 - 6알킬기로 치환된 아미노 잔기를 나타낸다. 디-C1 - 6알킬아미노기의 예에는 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 N-메틸-N-이소프로필아미노가 포함된다. 용어 "N-시클로C3- 12알킬-N-C1 - 6알킬아미노"는 아미노기의 질소 원자가 1개의 C1 - 6알킬기 및 1개의 N-시클로C3 - 12알킬기로 치환되는 아미노기를 포함한다. C1 - 6알킬기 및 N-시클로C3 -12알킬기 둘 다는 상기 제시된 바와 같이 정의된다. 용어 "4-C1 - 6알킬-피페라지닐"은 피페라진 고리의 4-위치에 있는 질소 원자에서 C1 - 6알킬 잔기를 보유하는 피페라지닐 라디칼을 포함하며, 여기서 "C1 - 6알킬"은 상기 제시된 바와 동일한 의미를 갖는다. 용어 "(헤테로)방향족 5원, 6원 또는 7원 고리"는 5개, 6개 또는 7개의 탄소 및 헤테로원자를 포함하는 고리 중 4개 이하의 산소, 질소 및/또는 황 원자를 갖는 헤테로시클릭 고리를 나타내며, 상기 헤테로시클릭 고리는 방향족 고리계이다. 그러한 (헤테로)방향족 5원, 6원 또는 7원 고리의 예에는 비치환되거나 또는 적합하게 치환된 피롤, 옥사졸, 티오펜, 푸란, 이속사졸, 이미다졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 티아졸, 이미다졸린, 피라졸, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 아제핀이 포함된다. 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 IUPAC 또는 CAS 명명법 시스템에 따라 명명하였다. 당업자에게 익히 공지된 약어를 사용할 수 있다 (예를 들어, "Ph"에 대해서는 페닐, "Me"에 대해서는 메틸, "Et"에 대해서는 에틸, "h"에 대해서는 시간, "rt"에 대해서는 실온).
용어 "유사체" 또는 "유도체"를 본원에서 기준 분자 (예컨대, 7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온)와 구조적으로 유사한 분자를 언급하기 위해 통상적인 제약 개념으로 사용하였지만, 표적화되고 조절된 방식으로 변형되어 기준 분자의 하나 이상의 특정 치환기를 별도의 치환기로 대체함으로써 기준 분자와 구조적으로 유사한 분자를 생성한다. 향상되거나 편향된 특성 (예컨대, 특이적으로 표적화된 수용체 유형에서의 보다 높은 효능 및/또는 선택성, 포유동물의 혈뇌 장벽을 관통할 수 있는 보다 우수한 능력, 보다 적은 부작용 등)을 가질 수 있는 다소 변형된 형태의 공지된 화합물을 확인하기 위한 유사체의 합성 및 스크리닝 (예를 들어, 구조적 및/또는 생화학적 분석을 이용함)은 제약 화학 분야에 익지 공지된 약물 설계 접근법이다.
또한, 당업자에게 공지된 방법을 이용하여, 치매를 제어하는 데 있어서 향상된 치료 효능, 즉, 특정 표적화 수용체 유형에서의 보다 높은 효능 및/또는 선택성, 포유동물의 혈뇌 장벽을 관통할 수 있는 보다 높거나 보다 낮은 능력 (예를 들어, 보다 높거나 보다 낮은 혈뇌 장벽 관통 속도), 보다 적은 부작용 등을 갖는 본 발명의 유사체 및 유도체를 생성할 수 있다.
본 발명의 조성물과 관련하여 사용된 어구 "제약상 허용되는"은 생리적으로 관용성이고, 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여된 경우에 부적절한 반응을 통상적으로 생성시키지 않는 상기 조성물의 분자 물질 및 기타 성분을 나타낸다. 바람직하게는, 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은 일반적으로 포유동물, 보다 특히 인간에서 사용하기 위해 정부 또는 국가의 규정 기관에 의해 승인된 것, 또는 미국 약전 (U. S. Pharmacopeia) 및 일반적으로 인지된 기타 약전에서 열거된 것을 의미한다.
본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. "제약상 허용되는 염"은 모 화합물의 생물학적 효능 및 특성을 가지며 생물학적으로 또는 달리 바람직한 염들을 의미한다. 염 또는 이성질체의 특성은 중요하지 않지만, 비독성이며 바람직한 약리학적 활성을 실질적으로 방해하지 않아야 한다.
당업자는 키랄 중심을 갖는 본 발명의 화합물이 광학 활성 형태 및 라세미 형태로 존재하고 단리될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 특정 화합물들은 다형성을 나타낼 수 있다. 본 발명은 본원에 기재된 유용한 특성을 갖는 본 발명의 화합물의 임의의 라세미체, 광학 활성체, 다형체, 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
하기 반응식 1은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 제법을 기술하고 있다. 모든 출발 물질은 하기 반응식에 기재된 절차, 유기 화학 분야의 당업자에게 익히 공지된 절차에 의해 제조되거나, 상업적으로 수득할 수 있다. 본 발명의 모든 최종 화합물은 하기 도표에 기재된 절차, 또는 유기 화학 분야의 당업자에게 익히 공지된 이와 유사한 절차에 의해 제조된다. 반응식에 사용되는 모든 변수는 하기 및 청구의 범위에서 정의된 바와 같다.
화학식 I을 갖는 화합물인 2-치환된-에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온에 대한 합성 절차가 반응식 1에 제시되어 있다. 적절히 관능화된 시클로헥산-1,3-디온 유도체 1을 벤젠 중 암모늄 아세테이트/아세트산과 반응시켜 상응하는 3-아미노-시클로헥스-2-에논 유도체 2를 수득한다. 이어서, 화합물 2를 알킬 프로피올레이트와 반응시키고, 승온에서 고리화를 달성하여 퀴놀린-2,5-디온 3을 형성한다. 포스포릴 클로라이드와 순차적으로 반응시켜 2-클로로-치환된 퀴놀린-5-온 유도체 4를 수득한다. 팔라듐 (0) 촉매 하에 염기의 존재 하에서 클로로-치환기를 적합한 아세틸렌 유도체로 치환시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다.
2-치환된-에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온의 합성
Figure 112008013416175-PCT00006
기재된 합성 절차는 사실상 단지 예시일 뿐이며, 대체적 합성 절차가 유기 화학 분야의 당업자에게 공지되어 있음이 당업자에게 명백할 것이다.
실험 파트
본 발명의 화합물 및 이들의 제법은 하기 실시예를 통해 보다 잘 이해될 것이며, 하기 실시예는 본 발명을 예시하려는 것이지 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다.
이하, "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드로, "HCl"은 염산으로, "DMSO"는 디메틸술폭시드로, "TMS"는 테트라메틸실란으로 정의된다.
제조예 1
3-아미노-5,5- 디메틸시클로헥스 -2-엔-1-온
Figure 112008013416175-PCT00007
표제 화합물을 문헌 [Baraldi, P. G.; Simoni, D.; Manfredini, S.; Synthesis 1983, (11) 902-903]에 따라 무색 고체로서 76％ 수율로 제조하였다.
제조예 2
7,7-디메틸-7,8- 디히드로 -1H,6H-퀴놀린-2,5- 디온
Figure 112008013416175-PCT00008
문헌 [Pettit, G. R.; Fleming, W. C.; Paull, K. D. J. Org. Chem. 1968, 33 (3) 1089-1092)]과 유사하게, 3-아미노-5,5-디메틸시클로헥스-2-엔-1-온을 에틸 프로피올레이트와 반응시켜 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 78.5％ 수율로 수득하였다.
물리적 특성은 하기와 같다:
1H NMR (CDCl3, TMS) δ: 1.14, 2.42, 2.82, 6.47, 및 8.04.
제조예 3
2- 클로로 -7,7-디메틸-7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00009
문헌 [Shanazarov, A. K.; Kuzovkin, V. A.; Chistjakov, V. V.; Granik, V. G. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1991, (1) 86-92]과 유사하게, 7,7-디메틸-7,8-디히드로-1H,6H-퀴놀린-2,5-디온을 포스포릴 클로라이드 (POCl3)로 처리하여 표제 화합물을 회색 고체로서 60％ 수율로 수득하였다.
물리적 특성은 하기와 같다:
1H NMR (CDCl3, TMS) δ: 1.11, 2.54, 3.01, 7.30, 및 8.30.
제조예 4
3-아미노-5-에틸시클로헥스-2- 엔 -1-온
Figure 112008013416175-PCT00010
문헌 [Baraldi, P. G.; Simoni, D.; Manfredini, S.; Synthesis 1983, (11) 902-903]과 매우 유사하게, 5-에틸시클로헥산-1,3-디온을 암모늄 아세테이트와 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
물리적 특성은 하기와 같다:
Figure 112008013416175-PCT00011
제조예 5
3-아미노-6- 프로필시클로헥스 -2-엔-1-온
Figure 112008013416175-PCT00012
문헌 [Baraldi, P. G.; Simoni, D.; Manfredini, S.; Synthesis 1983, (11) 902-903]과 매우 유사하게, 4-프로필시클로헥산-1,3-디온을 암모늄 아세테이트와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
물리적 특성은 하기와 같다:
Figure 112008013416175-PCT00013
제조예 6
3-아미노-5- 이소프로필시클로헥스 -2-엔-1-온
Figure 112008013416175-PCT00014
문헌 [Baraldi, P. G.; Simoni, D.; Manfredini, S.; Synthesis 1983, (11) 902-903]과 유사하게, 5-이소프로필시클로헥산-1,3-디온을 암모늄 아세테이트와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
물리적 특성은 하기와 같다:
Figure 112008013416175-PCT00015
제조예 7
3-아미노-6,6- 디메틸시클로헥스 -2-엔-1-온
Figure 112008013416175-PCT00016
문헌 [Baraldi, P. G.; Simoni, D.; Manfredini, S.; Synthesis 1983, (11) 902-903]과 유사하게, 4,4-디메틸시클로헥산-1,3-디온을 암모늄 아세테이트와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
물리적 특성은 하기와 같다:
Figure 112008013416175-PCT00017
제조예 8
3-아미노-6-에틸-6- 메틸시클로헥스 -2-엔-1-온
Figure 112008013416175-PCT00018
문헌 [Baraldi, P. G.; Simoni, D.; Manfredini, S.; Synthesis 1983, (11) 902-903]과 유사하게, 4-에틸-4-메틸시클로헥산-1,3-디온을 암모늄 아세테이트와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
물리적 특성은 하기와 같다:
Figure 112008013416175-PCT00019
제조예 9
2- 페닐에티닐 -7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00020
트리에틸아민 (7 ml) 중 2-클로로-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온 (0.2 g, 1.1 mmol) 및 에티닐벤젠 (0.17 g, 1.6 mmol)의 용액에 아르곤 대기 하에 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (0.02 g, 0.062 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.04 g, 15％).
물리적 특성은 하기와 같다:
Figure 112008013416175-PCT00021
제조예 10
2-피리딘-3- 일에티닐 -7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00022
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다 (120 mg, 15％, MP: 120-122.1℃).
제조예 11
7,7-디메틸-2-피리딘-3- 일에티닐 -7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00023
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다 (50 mg, 12％, MP: 108-109.2℃).
제조예 12
2-m- 톨릴에티닐 -7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00024
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
제조예 13
2-(3-히드록시-페닐 에티닐 )-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00025
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
제조예 14
2-(3- 메톡시 - 페닐에티닐 )-7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00026
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
제조예 15
2-(3-플루오로-페닐 에티닐 )-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00027
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
제조예 16
2-(3- 클로로 - 페닐에티닐 )-7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00028
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
제조예 17
2-(3- 브로모 - 페닐에티닐 )-7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00029
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
제조예 18
3-(5-옥소-5,6,7,8- 테트라히드로 -퀴놀린-2- 일에티닐 )- 벤조니트릴
Figure 112008013416175-PCT00030
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
제조예 19
2-티아졸-5- 일에티닐 -7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00031
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
제조예 20
2- 옥사졸 -5- 일에티닐 -7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00032
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
제조예 21
2-(2-페닐- 옥사졸 -5- 일에티닐 )-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00033
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
제조예 22
2-(2-페닐-티아졸-5- 일에티닐 )-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00034
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
제조예 23
7,7-디메틸-2-m-톨릴 에티닐 -7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00035
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였 다.
제조예 24
2-(3-히드록시-페닐 에티닐 )-7,7-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00036
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
제조예 25
2-(3-메톡시-페닐 에티닐 )-7,7-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00037
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
제조예 26
2-(3-플루오로-페닐 에티닐 )-7,7-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00038
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
제조예 27
2-(3- 클로로 -페닐 에티닐 )-7,7-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00039
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
제조예 28
2-(3-브로모-페닐 에티닐 )-7,7-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00040
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였 다.
제조예 29
3-(7,7-디메틸-5-옥소-5,6,7,8- 테트라히드로 -퀴놀린-2- 일에티닐 )- 벤조니트릴
Figure 112008013416175-PCT00041
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
제조예 30
7,7-디메틸-2-티아졸-5- 일에티닐 -7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00042
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
제조예 31
7,7-디메틸-2- 옥사졸 -5- 일에티닐 -7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00043
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 1
6,6-디메틸-2-페닐 에티닐 -7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00044
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 2
6,6-디메틸-2-피리딘-3- 일에티닐 -7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00045
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 3
6,6-디메틸-2-m-톨릴 에티닐 -7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00046
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 4
2-(3-메톡시-페닐 에티닐 )-6,6-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00047
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 5
2-(3-플루오로-페닐 에티닐 )-6,6-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00048
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였 다.
실시예 6
2-티아졸-2- 일에티닐 -7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00049
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 7
2-(4-메틸-티아졸-2- 일에티닐 )-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00050
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 8
7,7-디메틸-2-(4-메틸-티아졸-2- 일에티닐 )-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00051
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 9
6,6-디메틸-2-(4-메틸-티아졸-2- 일에티닐 )-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00052
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 10
2-(4-플루오로-티아졸-2- 일에티닐 )-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00053
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 11
2-(4- 플루오로 -티아졸-2- 일에티닐 )-7,7-디메틸-7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00054
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 12
2-(4- 플루오로 -티아졸-2- 일에티닐 )-6,6-디메틸-7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00055
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 13
2-(5-플루오로-피리딘-3- 일에티닐 )-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00056
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 14
3- 플루오로 -5-(7,7-디메틸-5-옥소-5,6,7,8- 테트라히드로 -퀴놀린-2- 일에티닐 )-벤 조니트릴
Figure 112008013416175-PCT00057
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 15
2-(4- 플루오로 -5- 페닐 - 옥사졸 -2- 일에티닐 )-7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00058
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 16
2-(4- 플루오로 -5-피리딘-3-일- 옥사졸 -2- 일에티닐 )-7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00059
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 17
2-(4- 플루오로 -5-피리딘-3-일- 옥사졸 -2- 일에티닐 )-7,7-디메틸-7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00060
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 18
2-(4- 플루오로 -5-피리딘-3-일- 옥사졸 -2- 일에티닐 )-7,7-디메틸-7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00061
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 19
7,7-디메틸-2-피리딘-2- 일에티닐 -7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00062
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 20
2-피리딘-2- 일에티닐 -7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00063
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 21
2-(3- 클로로 -페닐 에티닐 )-6,6-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00064
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 22
2-(3-히드록시-페닐 에티닐 )-6,6-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00065
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 23
3-(6,6-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린-2- 일에티닐 )-벤조니트릴
Figure 112008013416175-PCT00066
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였 다.
실시예 24
6,6-디메틸-2-티아졸-5- 일에티닐 -7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00067
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 25
6,6-디메틸-2-(3-피페리딘-1- 일 -페닐 에티닐 )-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00068
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 26
7,7-디메틸-2-(3-피페리딘-1-일- 페닐에티닐 )-7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00069
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였 다.
실시예 27
2-(3-피페리딘-1-일- 페닐에티닐 )-7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00070
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 28
2-(3-모르폴린-4-일- 페닐에티닐 )-7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00071
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 29
7,7-디메틸-2-(3-모르폴린-4-일- 페닐에티닐 )-7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00072
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였 다.
실시예 30
6,6-디메틸-2-(3-모르폴린-4- 일 -페닐 에티닐 )-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00073
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 31
6,6-디메틸-2-[3-(1H- 테트라졸 -5-일)- 페닐에티닐 ]-7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00074
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 32
7,7-디메틸-2-[3-(1H- 테트라졸 -5-일)- 페닐에티닐 ]-7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00075
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 33
2-[3-(1H- 테트라졸 -5-일)- 페닐에티닐 ]-7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00076
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 34
2-[3- 플루오로 -5-(1H- 테트라졸 -5-일)- 페닐에티닐 ]-6,6-디메틸-7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00077
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 35
2-[3- 플루오로 -5-(1H- 테트라졸 -5-일)- 페닐에티닐 ]-7,7-디메틸-7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00078
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 36
2-[3- 플루오로 -5-(1H- 테트라졸 -5-일)- 페닐에티닐 ]-7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00079
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 37
2-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐에티닐 )-7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00080
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 38
7,7-디메틸-2-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐에티닐 )-7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00081
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 39
6,6-디메틸-2-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐에티닐 )-7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00082
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 40
2-(2- 페닐 -티아졸-5- 일에티닐 )-7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00083
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 41
6,6-디메틸-2-피리딘-2- 일에티닐 -7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00084
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 42
6,6-디메틸-2-(4- 메틸 - 옥사졸 -2- 일에티닐 )-7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00085
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 43
7,7-디메틸-2-(4- 메틸 - 옥사졸 -2- 일에티닐 )-7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00086
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 44
2-(4- 플루오로 -5-피리딘-3-일-1H- 이미다졸 -2- 일에티닐 )-7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00087
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였 다.
실시예 45
2-(4- 플루오로 -5-피리딘-3-일-1H- 이미다졸 -2- 일에티닐 )-7,7-디메틸-7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00088
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 46
2-(4- 플루오로 -5-피리딘-3-일-1H- 이미다졸 -2- 일에티닐 )-6,6-디메틸-7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00089
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 47
6,6-디메틸-2-(4-피리딘-3-일- 이미다졸 -1- 일에티닐 )-7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00090
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 48
7,7-디메틸-2-(4-피리딘-3-일- 이미다졸 -1- 일에티닐 )-7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00091
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 49
2-(4-피리딘-3-일- 이미다졸 -1- 일에티닐 )-7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00092
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 50
2-[1,3,4] 티아디아졸 -2- 일에티닐 -7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00093
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 51
2-[1,3,4] 옥사디아졸 -2- 일에티닐 -7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00094
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 52
2-(1H- 테트라졸 -5- 일에티닐 )-7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00095
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 53
6,6-디메틸-2-[1,3,4] 티아디아졸 -2- 일에티닐 -7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00096
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 54
7,7-디메틸-2-[1,3,4] 티아디아졸 -2- 일에티닐 -7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00097
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 55
7,7-디메틸-2-(1H- 테트라졸 -5- 일에티닐 )-7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00098
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 56
6,6-디메틸-2-(1H- 테트라졸 -5- 일에티닐 )-7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00099
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 57
6,6-디메틸-2- 옥사졸 -5- 일에티닐 -7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00100
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 58
2- 옥사졸 -2- 일에티닐 -7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00101
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 59
6,6-디메틸-2- 옥사졸 -2- 일에티닐 -7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00102
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 60
7,7-디메틸-2- 옥사졸 -2- 일에티닐 -7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00103
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 61
7,7-디메틸-2-(2- 페닐 - 옥사졸 -5- 일에티닐 )-7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00104
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 62
6,6-디메틸-2-(2- 페닐 - 옥사졸 -5- 일에티닐 )-7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00105
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 63
7,7-디메틸-2-(5- 페닐 -티아졸-2- 일에티닐 )-7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00106
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 64
6,6-디메틸-2-(5- 페닐 -티아졸-2- 일에티닐 )-7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00107
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 65
2-(5- 플루오로 -피리딘-3- 일에티닐 )-6,6-디메틸-7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00108
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 66
3- 플루오로 -5-(5-옥소-5,6,7,8- 테트라히드로 -퀴놀린-2- 일에티닐 )- 벤조니트릴
Figure 112008013416175-PCT00109
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 67
3-(6,6-디메틸-5-옥소-5,6,7,8- 테트라히드로 -퀴놀린-2- 일에티닐 )-5- 플루오로 -벤 조니트릴
Figure 112008013416175-PCT00110
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 68
2-(4- 플루오로 -5- 페닐 - 옥사졸 -2- 일에티닐 )-7,7-디메틸-7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00111
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 69
2-(4- 플루오로 -5- 페닐 - 옥사졸 -2- 일에티닐 )-6,6-디메틸-7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00112
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 70
6,6-디메틸-2-(5-피리딘-3-일-[1,3,4] 옥사디아졸 -2- 일에티닐 )-7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00113
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 71
7,7-디메틸-2-(5-피리딘-3-일-[1,3,4] 옥사디아졸 -2- 일에티닐 )-7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00114
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 72
2-(5-피리딘-3-일-[1,3,4] 옥사디아졸 -2- 일에티닐 )-7,8- 디히드로 -6H-퀴놀린- 5-온
Figure 112008013416175-PCT00115
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
실시예 73
7,7-디메틸-2-페닐 에티닐 -7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
Figure 112008013416175-PCT00116
제조예 9에 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 적정 수율로 수득하였다.
본 발명의 화합물 및 중간체의 순수한 입체이성질체 형태는 당업계에 공지된 방법을 적용함으로써 얻어질 수 있다. 부분입체이성질체는 물리적 분리 방법, 예컨대 선택적 결정화 및 크로마토그래피 기술 (예를 들어, 키랄 고정상을 이용한 액체 크로마토그래피)에 의해 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 이들의 부분입체이성질체성 염의 광학 활성 산으로의 선택적 결정화에 의해 서로 분리될 수 있다. 별법으로, 거울상이성질체는 키랄 고정상을 이용한 크로마토그래피 기술에 의해 분리될 수 있다. 상기 순수한 입체이성질체 형태는 또한 적절한 출발 물질의 상응하 는 순수한 입체이성질체 형태로부터 유도될 수 있으며, 단, 반응은 입체선택적으로 일어난다. 화학식 I의 입체이성질체 형태는 명백히 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 한다.
부가염
치료 용도의 경우, 화학식 I의 화합물의 염은 그 반대이온이 제약상 허용되는 것들이다. 그러나, 제약상 허용되지 않는 산 및 염기의 염도 예를 들어, 제약상 허용되는 화합물의 제조 및 정제에 사용될 수 있다. 제약상 허용되거나 허용되지 않는 모든 염이 본 발명의 범위 내에 포함된다. 상기 언급된 바와 같은 제약상 허용되는 염은, 화학식 I의 화합물이 형성할 수 있는 치료상 활성인 비독성 염 형태를 포함한다. 후자는 염기 형태를 적절한 산, 예컨대 무기산, 예를 들어 할로겐화수소산 (예를 들어, 염산, 브롬화수소산 등); 황산; 질산; 인산 등; 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 2-히드록시프로판산, 옥소프로판산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복실산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-메틸벤젠술폰산, 시클로헥산술폰산, 2-히드록시벤조산, 4-아미노-2-히드록시벤조산 등으로 처리함으로써 편리하게 얻어질 수 있다. 반대로, 염 형태를 알칼리로 처리하여 유리 염기 형태로 변환시킬 수 있다.
제약 조성물
본 발명의 활성 성분은 1종 이상의 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 제약 조성물 형태 및 그의 단위 투여형으로 도입될 수 있으며, 코팅 또는 비-코 팅 정제, 또는 충전 캡슐제와 같은 고형제, 또는 용액, 현탁액, 에멀션, 엘릭시르와 같은 액제, 또는 이들로 충전된 캡슐제와 같이 경구 투여를 위한 형태로; 직장내 투여를 위한 좌제 또는 캡슐제의 형태, 또는 비경구 (정맥내 또는 피하 포함)용 멸균 주사액 형태로 사용될 수 있다. 상기 제약 조성물 및 그의 단위 투여형은 통상적이거나 신규한 성분을 통상적이거나 특별한 비율로, 추가의 활성 화합물 또는 성분의 존재 또는 부재 하에 포함할 수 있고, 이러한 단위 투여형은, 사용될 목적하는 1일 투여량 범위에 상응하는 임의의 적합한 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이에 따라, 정제 당 1 내지 100 mg, 보다 광범위하게는 0.5 내지 500 mg의 활성 성분을 함유하는 정제가 대표적인 적합한 단위 투여형이다.
본 발명의 제약 조성물에 적용되는 "담체"란 용어는 활성 화합물과 함께 투여되는 희석제, 부형제 또는 비히클을 나타낸다. 이러한 제약 담체는 멸균 액체, 예를 들어 물, 염수 용액, 덱스트로스 수용액, 글리세롤 수용액, 및 오일, 예를 들어 석유 오일, 동물성 오일, 식물성 오일 또는 합성 오일, 예컨대 땅콩유, 대두유, 미네랄 오일, 참깨유 등일 수 있다. 적합한 제약 담체는 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin, 18th Edition]에 기재되어 있다.
치료 방법
본 발명의 활성 성분은 활성 수준이 높고 독성이 낮으면서도 매우 우수한 치료 지수를 나타내므로, 본 발명의 활성 성분에 감수성인 적응증 또는 증상, 또는 대표적으로는 본 출원의 다른 부분에서 설명된 적응증 또는 증상의 치료, 완화 또는 개선, 경감 또는 제거를 위해, 본 발명의 활성 성분의 투여가 필요한 대상체, 예를 들어 살아있는 동물 (인간 포함)의 신체에, 바람직하게는 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제와 공동으로, 동시에 또는 함께, 특히 바람직하게는 그의 제약 조성물 형태로, 경구, 직장내 또는 비경구 (정맥내 및 피하 포함) 경로 또는 특정 경우에 국소 경로로 유효량의 본 발명의 활성 성분이 투여될 수 있다. 적합한 투여량 범위는 하루에 1 내지 1000 mg, 바람직하게는 10 내지 500 mg, 특히 50 내지 500 mg이며, 이는 일반적으로 정확한 투여 방식, 투여 형태, 투여가 지시되는 적응증, 해당 대상체 및 해당 대상체의 체중, 및 담당 의사 또는 수의사의 선호도 및 경험에 따라 달라진다.
투여량 또는 양에 적용되는 "치료 유효량"이란 용어는 화합물 또는 제약 조성물의 투여가 필요한 살아있는 동물의 신체에 투여시 원하는 활성을 생성하기에 충분한 화합물 또는 제약 조성물의 양을 나타낸다.
본 발명의 활성제는, 통상적인 비독성의 제약상 허용되는 담체를 함유하는 단위 투여 제형으로 경구, 국소, 비경구 또는 점막 (예를 들어, 협측으로, 흡입에 의해 또는 직장으로) 투여될 수 있다. 경구 경로를 이용하는 것이 일반적으로 바람직하다. 활성제는 캡슐제, 정제 등의 형태로 경구 투여될 수 있다 (문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (2000), Philadelphia, PA] 참조). 경구 투여되는 의약은 확산-제어 시스템, 삼투압 장치, 용해-제어 매트릭스 및 침식성/분해성 매트릭스를 비롯한 시간-제어 방출 비히클의 형태로 투여될 수 있다.
정제 또는 캡슐제 형태로 경구 투여하는 경우, 활성 약물 성분은 비독성의 제약상 허용되는 부형제, 예컨대 결합제 (예를 들어, 예비호화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전제 (예를 들어, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 소르비톨 및 기타 환원 및 비-환원 당, 미정질 셀룰로스, 황산칼슘 또는 인산수소칼슘); 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 또는 실리카, 스테르산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 칼슘 스테아레이트 등); 붕해제 (예를 들어, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제 (예를 들어, 나트륨 라우릴 술페이트), 착색제 및 착향제, 젤라틴, 감미제, 천연 및 합성 고무 (예컨대, 아카시아, 트래거캔쓰 또는 알기네이트), 완충염, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌글리콜, 왁스 등과 조합할 수 있다. 액체 형태로 경구 투여하는 경우, 약물 성분은 비독성의 제약상 허용되는 불활성 담체 (예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물), 현탁화제 (예를 들어, 소르비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 식용 수소화 지방), 유화제 (예를 들어, 레시틴 또는 아카시아), 비-수성 비히클 (예를 들어, 아몬드 오일, 오일성 에스테르, 에틸 알코올 또는 분획화 식물성 오일), 보존제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산) 등과 조합할 수 있다. 항산화제 (BHA, BHT, 프로필 갈레이트, 나트륨 아스코르베이트, 시트르산)와 같은 안정화제도 상기 투여형을 안정화시키기기 위해 첨가될 수 있다.
정제는 당업계에 익히 공지된 방법에 의해 코팅될 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한, 예를 들어 폴리글리콜산/락트산 (PGLA)으로부터 제조된 미소구체 또는 마이크로캡슐 중에 도입될 수 있다. 경구 투여용 액상 제제는, 예를 들어 용액, 시럽, 에멀션 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 이들은 사용 전에 물 또는 기타 적합한 비히클과 재구성되는 무수 제품으로서 제공될 수 있다. 경구 투여용 제제는 활성 화합물의 제어-방출형 또는 지연-방출형을 제공하도록 적합하게 제형화될 수 있다.
또한, 활성 약물은 리포좀 전달 시스템, 예컨대 작은 단일막 소낭, 큰 단일막 소낭 및 다중막 소낭의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 익히 공지된 바와 같이 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.
또한, 본 발명의 약물은, 화합물 분자가 커플링되는 개별 담체로서 모노클로날 항체를 사용함으로써 전달될 수 있다. 활성 약물은 또한 표적화가능한 약물 담체로서의 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체로는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시-프로필 메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시-에틸-아스파르트아미드-페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드-폴리리신이 포함될 수 있다. 추가로, 활성 약물은 약물의 제어-방출을 달성하는 데 유용한 생분해성 중합체류, 예를 들어 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교성 또는 양친매성 블록 공중합체와 커플링될 수 있다.
흡입 투여의 경우, 본 발명에 따른 치료제는 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산 화탄소 또는 기타 적합한 기체를 사용하여, 가압 팩 또는 네뷸라이저 (nebulizer)로 제공되는 에어로졸 분무제의 형태로 편리하게 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 단위 투여량은 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 측정할 수 있다. 예를 들어, 흡입제 또는 취입제로 사용하기 위한 젤라틴 캡슐 및 카트리지는 화합물의 분말 믹스 및 적합한 분말 베이스 (예컨대, 락토스 또는 전분)을 함유하도록 제형화될 수 있다.
본 발명의 제형은, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입을 통한 직접 주사에 의해 비경구로, 즉, 정맥내 (i.v.), 뇌실내 (i.c.v.), 피하 (s.c.), 복강내 (i.p.), 근육내 (i.m.), 피부하 (s.d.) 또는 피부내 (i.d.) 투여로써 전달될 수 있다. 주사용 제형은 보존제가 첨가되어 단위 투여형, 예를 들어 앰풀 또는 다중-용량 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 부형제, 현탁액, 용액, 또는 오일성 또는 수성 비히클 중의 에멀션과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 별법으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 발열원이 없는 멸균수와 재구성되는 분말 형태일 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 직장 투여를 위해, 예를 들어 좌제 또는 체류 관장제 (예를 들어, 코코아 버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상적인 좌제 베이스를 함유함)로서 제형화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 원하는 경우, 활성 성분을 함유하는 1종 이상의 단위 투여형을 함유하고/하거나 투여량 적정을 용이하게 하기 위한 다양한 수준의 투여량 을 함유할 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치로 제공될 수 있다. 상기 팩은, 예를 들어 블리스터 팩과 같이 금속 또는 플라스틱 호일을 포함할 수 있다. 투여 설명서가 팩 또는 디스펜서 장치와 함께 제공될 수 있다. 또한, 상용성 제약 담체 중에 제형화된 본 발명의 조성물은 제조되어 적합한 용기에 담겨서, 치료할 적응증의 표기를 위해 라벨링될 수 있다.
본원에 개시되어 있는 바와 같이, 본 발명의 조성물 중의 성분들의 용량은, 연속적 또는 단속적으로 투여되는 용량이 시험 동물에서의 결과 및 환자의 개별적인 상태를 고려한 후, 예정량을 초과하지 않도록 결정한다. 구체적인 용량은 물론 투여 절차, 환자 또는 동물 대상체의 상태, 예를 들어 연령, 체중, 성별, 민감도, 영양 공급, 투여 기간, 병용 약물, 질환의 중증도에 따라 변한다. 특정 증상 하에 적합한 투여량 및 투여 시간은 상기 기재된 인덱스를 기준으로 시험에 의해 결정될 수 있으나, 표준 임상 기술에 따른 담당의의 판단 및 각 환자의 상황 (연령, 전신 상태, 증상의 중증도, 성별 등)에 따라 재조정되어 최종적으로 결정될 수 있다.
본 발명의 조성물의 독성 및 치료 효능은 실험 동물에서 표준 제약학적 방법, 예를 들어 LD50 (집단의 50％에게 치명적인 투여량) 및 ED50 (집단의 50％에게 치료상 유효한 투여량)을 측정함으로써 결정될 수 있다. 치료 효과와 독성 작용의 투여량비가 치료 지수이고, 이는 ED50/LD50 비율로서 표현될 수 있다. 치료 지수가 높게 나타나는 조성물이 바람직하다.
대표적인 제약 조성물의 예
통상적으로 사용되는 용매, 보조제 및 담체를 이용하여, 반응 생성물을 정제, 코팅 정제, 캡슐제, 적하 액제, 좌제, 주사 및 주입 제제 등으로 가공할 수 있으며, 이를 경구, 직장, 비경구 및 추가의 경로로 치료적으로 적용할 수 있다. 대표적인 제약 조성물은 다음과 같다.
(a) 경구 투여에 적합한 활성 성분-함유 정제는 통상적인 정제화 기술에 의해 제조될 수 있다.
(b) 좌제의 경우, 활성 성분이 통상적인 방법에 의해 좌제 내로 도입되도록, 일상적인 실온에서는 고체이지만 체온 또는 그 근처 온도에서는 용융되는 폴리에틸렌글리콜과 같은 임의의 통상적인 좌제 베이스가 사용될 수 있다.
(c) 비경구 (정맥내 및 피하 포함)용 멸균 용액의 경우, 활성 성분은 통상적인 양으로 통상적인 성분, 예를 들어 (필요량의) 염화나트륨 및 2차 증류수와 함께 멸균을 위한 통상적인 절차, 예를 들어 여과, 앰풀 또는 IV-적하용 보틀로의 무균 충전 및 오토클레이빙에 따라 사용된다.
기타 적합한 제약 조성물은 당업자에게 명백할 것이다.
제형 실시예
하기 실시예는 또한 예시만을 목적으로 제시된 것이며, 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예 1
정제 제형
10 mg의 활성 성분을 함유하는 정제를 위한 적합한 배합은 다음과 같다:
mg
활성 성분 10
락토스 61
미정질 셀룰로스 25
활석 2
마그네슘 스테아레이트 1
콜로이드상 이산화규소 1
실시예 2
정제 제형
100 mg의 활성 성분을 함유하는 정제를 위한 또다른 적합한 배합은 다음과 같다:
mg
활성 성분 100
가교성 폴리비닐피롤리돈 10
감자 전분 20
폴리비닐피롤리돈 19
마그네슘 스테아레이트 1
미정질 셀룰로스 50
필름-코팅 및 착색하였음
필름-코팅재는 다음으로 구성됨:
히프로멜로스 10
미정질 셀룰로스 5
활석 5
폴리에틸렌 글리콜 2
착색 안료 5
실시예 3
캡슐제 제형
50 mg의 활성 성분을 함유하는 캡슐제를 위한 적합한 배합은 다음과 같다:
mg
활성 성분 50
옥수수 전분 26
이염기성 인산칼슘 50
활석 2
콜로이드상 이산화규소 2
젤라틴 캡슐 중에 충전하였음.
실시예 4
주사액제
주사액제를 위한 적합한 배합은 다음과 같다:
활성 성분 mg 10
염화나트륨 mg 충분량
주사용수 ml 1.0 ml가 될 때까지 첨가
실시예 5
경구용 액상 제형
혼합물 1 ml 중 2 mg의 활성 성분을 함유하는 경구용 액제 1 L를 위한 적합한 배합은 다음과 같다:
mg
활성 성분 2
사카로스 250
글루코스 300
소르비톨 150
오렌지 향 10
착색제 충분량
정제수 1000 ml가 될 때까지 첨가
실시예 6
경구용 액상 제형
혼합물 1 ml 중 20 mg의 활성 성분을 함유하는 액체 혼합물 1 L를 위한 또다른 적합한 배합은 다음과 같다:
g
활성 성분 20.00
트래거캔쓰 7.00
글리세롤 50.00
사카로스 400.00
메틸파라벤 0.50
프로필파라벤 0.05
블랙 커런트 향 10.00
가용성 적색 착색제 0.02
정제수 1000 ml가 될 때까지 첨가
실시예 7
경구용 액상 제형
혼합물 1 ml 중 2 mg의 활성 성분을 함유하는 액체 혼합물 1 L를 위한 또다른 적합한 배합은 다음과 같다:
g
활성 성분 2
사카로스 400
비터 오렌지 껍질 팅크 20
스위트 오렌지 껍질 팅크 15
정제수 1000 ml가 될 때까지 첨가
실시예 8
에어로졸 제형
180 g의 에어로졸 액제는 다음을 함유한다.
g
활성 성분 10
올레산 5
에탄올 81
정제수 9
테트라플루오로에탄 75
15 ml의 액제를 알루미늄 에어로졸 캔에 충전하고, 투여 밸브로 캡핑하고, 3.0 bar로 퍼징하였다.
실시예 9
TDS 제형
100 g의 액제는 다음을 함유한다:
g
활성 성분 10.0
에탄올 57.5
프로필렌글리콜 7.5
디메틸술폭시드 5.0
히드록시에틸셀룰로스 0.4
정제수 19.6
1.8 ml의 액제 상에 접착성 백킹 호일로 피복된 플리스 (fleece)를 설치하였다. 이 시스템은 사용 전에 제거될 보호용 라이너에 의해 차단된다.
실시예 10
나노입자 제형
10 g의 폴리부틸시아노아크릴레이트 나노입자는 다음을 함유한다:
g
활성 성분 1.00
폴록사머 0.10
부틸시아노아크릴레이트 8.75
만니톨 0.10
염화나트륨 0.05
중합 매질로서의 물/0.1 N HCl/에탄올 혼합물 중에서 유화 중합시킴으로써 폴리부틸시아노아크릴레이트 나노입자를 제조하였다. 현탁액 중의 나노입자를 최종적으로 진공 하에 동결건조시켰다.
약리학 - 요약
본 발명의 활성 성분, 및 그의 제약 조성물 및 이를 사용한 치료 방법은, 본원에 청구된 "전체 사항"에 진보성을 부여하는 독특하고 유리한 특성을 그 특징으로 한다. 화합물 및 그의 제약 조성물은, 허용되고 신뢰성 있는 표준 시험 방법에서 다음과 같은 가치있는 특성 및 특징을 나타낸다.
방법
mGluR5 길항제 특성의 분석을 위한 결합 분석
피질막에 있는 mGluR5 수용체의 막횡단성 알로스테릭 조절 부위로의 [ 3 H]MPEP (2- 메틸 -6-( 페닐에티닐 )피리딘)의 결합
래트 피질막의 제조
수컷 스프래그-돌리 (Sprague-Dawley) 래트 (200 내지 250 g)의 두부를 절단하고, 이들의 뇌를 신속하게 적출하였다. 피질을 절개하고, 유리-테플론 (Teflon) 균질화기를 이용하여 20배 부피의 빙냉 0.32 M 수크로스 중에서 균질화시켰다. 균질액을 10분간 1000xg로 원심분리하였다. 펠렛을 버리고, 상층액을 20분간 20,000xg로 원심분리하였다. 생성된 펠렛을 20배 부피의 증류수에 재현탁시키고, 20분간 8000xg로 원심분리하였다. 이후, 상층액 및 연막 (buffy coat)을 50 mM 트리스-HCl (pH 8.0)의 존재 하에 20분간 48,000xg로 원심분리하였다. 이후, 펠렛을 재현탁시키고, 50 mM 트리스-HCl (pH 8.0)의 존재 하에 20분간 48,000xg로 2 내지 3회 더 원심분리하였다. 원심분리 단계는 모두 4℃에서 수행하였다. 5배 부피의 50 mM 트리스-HCl (pH 8.0)에 재현탁시킨 후, 막 현탁액을 -80℃에서 급속 냉동시 켰다.
분석 당일, 막을 50 mM 트리스-HCl (pH 8.0)에 재현탁시키고 20분간 48,000xg로 원심분리하여 용해 및 세척 (4회)하였고, 최종적으로 50 mM 트리스-HCl (pH 7.4)에 재현탁시켰다. 최종 막 표본 (250 내지 500 ㎍/ml) 중 단백질의 양을 로리 (Lowry)의 방법 (문헌 [Lowry O. H. et al., 1951. J. Biol. Chem. 193, 256-275])에 따라 측정하였다.
[ 3 H] MPEP 분석
(3H)-MPEP (50.2 Ci/mmol, 5 nM, 토크리스 (Tocris))를, 125 내지 250 ㎍의 단백질 (총 부피 0.5 ml) 및 다양한 농도의 작용물질을 함유하는 바이알에 첨가하여 인큐베이션을 개시하였다. 인큐베이션을 60분간 실온에서 계속하였다 (이용된 조건 하에 평형이 달성되었음). 미표지 MPEP (10 μM)를 첨가함으로써 비-특이적 결합을 규정하였다. 밀리포어 (Millipore) 여과 시스템을 이용하여 인큐베이션을 종료시켰다. 일정 진공 하에 유리 섬유 여과기 (슈라이허 ＆ 쉴 (Schleicher ＆ Schuell)) 상에서 4 ml의 빙냉 분석 완충액으로 샘플을 2회 세정하였다. 분리 및 세정한 후, 여과기를 섬광액 (5 ml 울티마 골드 (Ultima Gold))에 넣어, 여과기에 보유된 방사능을 통상적인 액체 섬광 계수기 (휴렛 팩커드 (Hewlett Packard)의 리퀴드 신틸레이션 애널라이저 (Liquid Scintillation Analyser))로 측정하였다.
특성 분석
특이적 결합의 비율은 극도로 높았는데 (즉, 보통 85％ 초과), 이는 완충액 (트리스 또는 HEPES oth 50 mM) 및 pH (6.8 내지 8.9)와는 본질적으로 무관하였다. 투명하고 포화가능한 단백질에 대한 의존도가 존재하였고, 후속 분석에 사용된 선택된 단백질 농축물 (250 내지 500 ㎍/ml)은 상기 의존도의 선형 부분 내에 있었다. 콜드 (cold) MPEP는 18.8 ± 4.1 nM의 IC50를 갖는 핫 (hot) 리간드로 변위되었다. 스캐차드 (Scatchard) 분석에 의해 13.6 nM의 (3H)-MPEP의 Kd를 측정하고, 쳉-프루소프 (Cheng-Prussoff) 관계식에 따라 이용하여 Kd값으로서의 변위체의 친화도를 계산하였다 (콜드 MPEP의 IC50은 13.7 nM의 Ki와 동일하였음). Bmax는 단백질 1 mg 당 0.56 pm이었다. 본 발명의 화합물은 피질/소뇌 막 표본에 있는 mGLuR5 수용체의 막횡단성 조절 부위에 대해 특이적 친화도를 나타냈다.
mGluR5 수용체의 기능 분석
물질 및 방법
성상세포 배양
부허 (Booher) 및 센센브레너 (Sensenbrenner) (1972)에 의해 기술된 바와 같이 신생 래트의 피질로부터 1차 성상세포 배양액을 제조하였다. 간단히 말하면, 스프래그-돌리 래트 새끼 (생후 2 내지 4일)의 목을 베어 신피질을 절개하고, 나일론 여과기 (포어 크기 80 ㎛)로 붕괴시켜 조심스럽게 분쇄하였다. 세포 현탁액을 폴리-D-리신으로 미리 코팅한 플라스크 (코스타 (Costar))에 넣고, 10％ 가열 불활성 소 태아 혈청 (FCSi, 시그마 (Sigma)), 4 mM 글루타민 (바이오크롬 (Biochrom)) 및 50 ㎍/mL 겐타마이신 (바이오크롬)으로 보충된 둘베코 변형 이글 배지 (Dulbecco's Modified Eagle's Medium; DMEM, 인비트로겐 (InVitrogen)) 중에서 37℃에서 5％ CO2/95％ 공기로 이루어진 습윤한 대기에서 7일 동안 2일째 배지를 교환하면서 배양하였다.
7 DIV 후, 세포를 밤새 250 rmp에서 진탕하여 희소돌기아교세포 및 미세아교세포를 제거하였다. 다음날, 성상세포를 CMF-PBS로 2회 세정하고, 트립신화시키고, 폴리-D-리신으로 미리 코팅한 96-웰 플레이트 (벡톤 딕킨슨 (Becton Dickinson) #6516 또는 #6640)에서 40,000 내지 45,000 세포/웰의 밀도로 서브플레이팅하였다. 2차 배양액이 형성되고 24시간 후, 성상세포를 PBS++로 세정하고, 1x G5-보충물을 함유한 DMEM (인비트로겐), 0.5 ㎍/mL 헤파란 술페이트 (시그마), 및 1.5 ㎍/mL 피브로네틴 (시그마) (밀러 (Miller) 등, 1993)으로 구성된 성상세포-규명 배지 (AKM)으로 영양 공급하였다. 3일 후, 배지를 교환하고, 세포를 추가 2 내지 3일 동안 인큐베이션시켜서 실험일 성상세포는 14 내지 15 DIV였다.
면역세포화학
면역염색을 수행하여 GFAP와 같은 전형적인 성상세포 마커의 존재뿐만 아니라 mGluR5 수용체의 발현을 확인하였다.
[ 3 H]-이노시톨 포스페이트의 축적
성상세포를 12일 동안 배양한 후, ADM을 제거하고, [3H]미오-이노시톨 (0.5 μCi/웰; 퍼킨 엘머 (Perkin Elmer))로 보충된 이노시톨이 없는 DMEM (MP 바이오메티칼즈 (MP Biomedicals)), 및 ADM 화학물질을 첨가하였다. 48시간 후, 배지를 로 케 (Locke) 완충액 (플러스 20 mM Li+, pH 7.4) 100 ㎕로 교체하고, 15분 동안 37℃에서 인큐베이션한 후, 로케 완충액 중 효능제/길항제로 교체하였다. 로케 용액을 0.1 M HCl 100 ㎕ (얼음 위에서 10분)로 교체함으로써 인큐베이션 (45분 동안 37℃에서)을 종결하였다. 이 단계에서 96웰 플레이트를 추가 분석할 때까지 -20℃에서 냉동시킬 수 있다. 수작업한 수지 교환 칼럼 (AG1-X8 바이오래드 (Biorad), 140-14444)을 사용하여 24-웰 비시플레이트 (visiplate) (퍼킨 엘머)로 1 M 암모늄 포르메이트/0.1 M 포름산 1 mL로 용리함으로써 표지화된 이노시톨 포스페이트를 분리하였다. 섬광액 (울티마플로우 (UltimaFlow) AF, 퍼킨 엘머)을 첨가하고, 플레이트를 밀봉하고, 볼텍싱한 후, 통상적인 액체섬광계수기 (마이크로베타 (Microbeta), 퍼킨 엘머)에 의해 1분 당 붕괴량으로 방사성을 측정하였다.
칼슘 FLIPR 연구
배양한 성상세포는 면역염색에 의해 제시된 바와 같이 mGluR5 수용체를 발현시켰다. mGluR5 효능제 DHPG 또는 L-퀴스퀄레이트 (quisqualate)로 자극한 후에 세포내 칼슘의 증가가 형광 영상화 플레이트 판독기 (fluorometric imaging plate reader; FLIPR) 및 Ca-키트 (둘 다 몰레큘라 디바이시즈 (Molecular Devices, CA) 것임)를 이용하여 측정되었다. 효능제 또는 길항제를 첨가하기 전에, 배지를 흡인기로 빨아내고, 세포를 2시간 동안 실온에서 염화나트륨 (123 mM), 염화칼륨 (5.4 mM), 염화마그네슘 (0.8 mM), 염화칼슘 (1.8 mM), D-글루코스 (15 mM), 및 HEPES (20 mM) (pH 7.3)에서 재구성되는 Ca-민감성 염료 (MD # R8033)로 구성된 로딩 완 충액 150 ㎕로 로딩하였다. 후속적으로, 플레이트를 FLIPR로 옮기고, 상대적 형광 단위 (RFU)로 측정된 DHPG (300 μM) 또는 L-퀴스퀄레이트 (100 nM)를 첨가하여 칼슘 증가를 검출하였다. 길항제를 시험하는 경우, 이들 화합물은 10분 동안 실온에서 미리 인큐베이션시킨 후, 개별적 효능제를 첨가하였다.
양성 조절제의 경우, 10 μM 조절제의 존재 또는 부재 하에 퀴스퀄레이트에 대한 농도-반응 곡선을 수행하여 효능증강/효능제 효능 증가의 정도를 결정하였다. 그 후에, 효능증강의 가장 큰 창 (window)을 나타내는 고정된 농도의 퀴스퀄레이트 (일반적으로 10 내지 30 nM)의 존재 하에 양성 조절제에 대한 농도-반응 곡선을 수행하였다.
데이터 분석
효능제 첨가 후의 형광 신호 증가는 세포내 칼슘의 증가를 반영한다. 웰 당 세포량의 불일치는 FLIPR 소프트웨어의 공간 균일 보정을 이용함으로써 표준화하였다. 반복된 시간 데이터의 평균값 (n=5)을 계산하여 그래픽 표현에 사용하였다. 약리적 평가를 위해, 상이한 농도의 효능제 또는 길항제에 대한 반응에서의 칼슘 변화를 최대값에서 최소값을 뺀 (MaxMin) 계산을 이용하여 측정하였다.
모든 반응 (DPM-값 또는 RFU-값)을 조절률 (= 100 nM 퀴스퀄레이트에서 최대 반응값)로서 결정하였다. 그래피트 (GraFit) 5.0 (에리타쿠스 소프트웨어 (Erithacus Software))을 사용한 로지스틱 방정식에 따라 EC50 및 IC50을 계산하였다.
화학물질
다르게 언급하지 않으면, 모든 화학물질은 시그마에서 구입하였다.
참고 문헌
[Booher and Sensenbrenner (1972) Neurobiology 2(3):97-105]
[Miller et al., (1993) Brain Res. 618(1):175-8]
본 발명의 화합물은 약 0.5 nM 내지 약 100 μM 범위의 EC50 값을 갖는다.
결론
결론적으로, 본 발명은, 본 발명에 따른 활성 성분을 포함하는 본 발명의 화합물, 그의 신규 제약 조성물, 그의 제조 방법 및 그를 사용한 치료 방법 (이들 모두는 앞서 보다 구체적으로 열거된 특징 및 장점을 가짐)의 신규하고 가치있고 기존에는 예측할 수 없었던 적용 및 용도를 제공한다는 점이 앞서 기재된 내용으로부터 명백하다.
상기 보고된 시험에 의해 입증된 바와 같이, 본 발명의 활성제 및 그의 조성물의 높은 활성 수준은 하등 동물 뿐만 아니라 인간에서도 가치있는 그의 활성을 토대로 한 유용성을 나타낸다. 그러나, 인간에서의 임상 평가는 완료되지 않았다. 인간에게 사용하기 위한, 본 발명의 범위 내에 있는 임의의 화합물 또는 조성물의 배급 및 마케팅은 물론, 이러한 현안에 대해 심사하는 권한을 담당하는 미국 연방 식품 의약국 (U.S. Federal Food and Drug Administration)과 같은 정부 기관의 선승인에 입각해야 할 것임을 명백히 이해할 것이다.
본 발명의 에티닐-치환된 테트라히드로퀴놀리논 유도체는 제I군 mGluR 조절제의 신규한 부류를 나타낸다. 이들은 특히 mGluR5 양성 조절제 또는 효능제로 유용하다. 효능의 관점에서, 이들은 비정상 글루타메이트-유발 흥분과 관련된 광범위한 CNS 장애에 대해 유용한 치료제일 것이다.
따라서, 상기 화합물은 살아있는 동물체, 특히 인간의 하기 장애의 치료에 사용된다: AIDS-관련 치매, 알츠하이머병, 크로이츠펠트-야콥 증후군, 소 해면상 뇌증 (BSE) 또는 기타 프리온 관련 감염, 미토콘드리아 기능장애 관련 질환, β-아밀로이드 관련 질환 및/또는 타우병증, 예컨대 다운 증후군, 간성 뇌병증, 헌팅톤병, 운동 뉴런 질환, 예컨대 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 다발성 경화증 (MS), 올리브교소뇌 위축증, 수술후 인지 결핍 (POCD), 파킨슨병, 파킨슨 치매, 경도 인지 장애, 권투선수 치매, 혈관성 및 전두엽 치매, 인지 장애, 눈 손상 또는 눈 질환 (예를 들어, 녹내장, 망막병증, 황반 변성), 두부 및 척수 손상/외상, 저혈당증, 저산소증 (예를 들어, 출생전후기 저산소증), 허혈 (예를 들어, 심장 정지, 뇌졸중, 우회 수술 또는 이식으로 인한 허혈), 경련, 신경아교종 및 기타 종양, 내이 손상 (예를 들어, 이명에서의 손상, 소리 또는 약물-유도된 손상), L-도파-유도된 운동이상증 및 지연성 운동이상증.
또한, 상기 화합물은 살아있는 동물체, 특히 인간의 하기 장애의 치료에 사용된다: 중독 (니코틴, 알코올, 아편제, 코카인, 암페타민 비만 등), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 불안 및 공황 장애, 주의력결핍 과다활동 장애 (ADHD), 하지 불안 증후군 및 아동의 과다활동, 자폐증, 경련/간질, 치매 (예를 들어, 알츠하이머 병, 코르사코프 증후군, 혈관성 치매, HIV 감염에서의 치매), 주요 우울 장애 또는 우울증 (보르나 바이러스 감염으로 야기된 우울증을 포함함) 및 양극성 조울증 장애, 약물 내성, 예를 들어 오피오이드에 대한 내성, 운동 장애, 근긴장이상증, 운동이상증 (예를 들어, L-도파-유도된 운동이상증, 지연성 운동이상증 또는 헌팅톤병에서의 운동이상증), 유약 X 증후군, 헌팅톤 무도병, 과민성 대장 증후군 (IBS), 편두통, 다발성 경화증, 근육연축, 통증 (만성 및 급성, 예를 들어 염증성 통증, 신경병증성 통증, 이질통증, 통각과민, 침해성 통증), 파킨슨병, 외상후 스트레스 장애, 정신분열증 (양성 및 음성 증상), 경직, 이명, 뚜렛 증후군, 요실금 및 구토증, 소양성 증상 (소양증), 수면 장애, 배뇨 장애, 하부 요로에서의 신경근육 장애, 위식도 역류 질환 (GERD), 하부 식도 괄약근 (LES), 기능성 위장 장애, 소화불량, 역류, 호흡기 감염, 신경성 대식증, 만성 후두염, 천식 (예를 들어, 역류 관련 천식), 폐 질환, 섭식 장애, 비만 및 비만 관련 장애.
이들 화합물은 또한 살아있는 동물체, 특히 인간에서의 특정 증상이 필수적으로 존재하지는 않지만, 인지력 향상을 비롯한 특정 생리적 파라미터는 본 발명의 화합물의 투여를 통해 증진될 수 있는 적응증의 치료에 사용된다.
살아있는 동물체에서의 상기로부터 선택된 질환의 진행을 억제 또는 완화하기 위한, 상기 동물체를 본 발명의 화합물로 치료하는 방법은 앞서 언급된 바와 같이, 완화가 필요한 특정 질환의 완화에 효과적인 선택된 투여량을 사용하여, 통상적으로 허용되는 임의의 제약학적 경로에 의해 수행된다.
선택된 질환 또는 증상, 특히 제I군 mGluR 조절제, 특히 mGluR5 조절제, 특 히 mGluR5 양성 조절제 또는 효능제를 사용한 치료에 감수성인 질환 또는 증상의 진행을 억제 또는 완화하기 위한, 살아있는 동물체의 치료용 의약을 제조하는 데 있어서, 본 발명의 화합물은 유효량의 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체와 혼합하는 단계를 포함하는 통상적인 방식으로 사용되며, 본 발명의 화합물을 사용한 치료 방법, 그의 제약 조성물, 및 의약의 제조에서의 그의 용도를 위해 사용된다.
활성 성분을 제약상 허용되는 적합한 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합함으로써 제조되는 대표적인 제약 조성물로는 상기 기재된 바와 같이, 경구용, 주사용 또는 피부용 의약을 제조하기 위한 정제, 캡슐제, 주사액, 경구용 액상 제형, 에어로졸 제형, TDS 제형 및 나노입자 제형이 포함된다.
본 발명은 본원에 기재된 특정 실시양태에 의해 그 범위가 제한되지는 않는다. 사실상, 당업자에게는 본원에 기재된 것들 이외에도 본 발명의 다양한 변형이 상기 기재로부터 명백할 것이다.
본원에 인용된 모든 특허, 출원, 출판물, 시험 방법, 문헌 및 그 밖의 것들은 본원에 참고로 포함된다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 광학 이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체.
    <화학식 I>
    Figure 112008013416175-PCT00117
    식 중,
    R1은 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
    R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 C1 - 6알킬을 나타내고;
    R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 C1 - 6알킬을 나타내고;
    여기서, 아릴은 비치환된 페닐 고리, 또는 하나 이상의 불소, 염소 또는 브롬 원자로 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 하나 이상의 불소, 염소 또는 브롬 원자로 임의로 치환된 C1 - 6알콕시, 시클로C3 - 12알킬, 히드록실, F, Cl, Br, I, CN, 니트로, 디-C1 - 6알킬아미노, N-시클로C3 - 12알킬-N-C1 - 6알킬아미노, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 4-C1 - 6알킬-피페라지닐, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 푸릴, 피롤릴, 티오페닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미딜 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 치환된 페닐 고리를 나타내며;
    헤테로아릴은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 (헤테로)방향족 5원, 6원 또는 7원 고리를 나타내고, 여기서 상기 고리는 비치환되거나, 또는 하나 이상의 불소, 염소 또는 브롬 원자로 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 하나 이상의 불소, 염소 또는 브롬 원자로 임의로 치환된 C1 - 6알콕시, 시클로C3 - 12알킬, 히드록실, F, Cl, Br, I, CN, 니트로, 디-C1 - 6알킬아미노, N-시클로C3- 12알킬-N-C1 - 6알킬아미노, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 4-C1-6알킬-피페라지닐, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 푸릴, 피롤릴, 티오페닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미딜 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되고;
    상기 화학식 I의 화합물은
    2-페닐에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
    2-피리딘-3-일에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
    2-m-톨릴에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
    2-(3-히드록시-페닐에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
    2-(3-메톡시-페닐에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
    2-(3-플루오로-페닐에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
    2-(3-클로로-페닐에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
    2-(3-브로모-페닐에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
    3-(5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린-2-일에티닐)-벤조니트릴
    2-티아졸-5-일에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
    2-옥사졸-5-일에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
    7,7-디메틸-2-피리딘-3-일에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
    7,7-디메틸-2-m-톨릴에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
    2-(3-히드록시-페닐에티닐)-7,7-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
    2-(3-메톡시-페닐에티닐)-7,7-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
    2-(3-플루오로-페닐에티닐)-7,7-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
    2-(3-클로로-페닐에티닐)-7,7-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
    2-(3-브로모-페닐에티닐)-7,7-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
    3-(7,7-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린-2-일에티닐)-벤조니트릴
    7,7-디메틸-2-티아졸-5-일에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
    7,7-디메틸-2-옥사졸-5-일에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
    2-(2-페닐-옥사졸-5-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온 또는
    2-(2-페닐-티아졸-5-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온을 나타내지 않을 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    R2 및 R3이 동일하거나 상이할 수 있으며, 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸 또는 tert-부틸을 나타내고,
    R4 및 R5가 수소를 나타내는 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R2 및 R3이 수소를 나타내고,
    R4 및 R5가 동일하거나 상이할 수 있으며, 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸 또는 tert-부틸을 나타내는 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R2, R3, R4 및 R5가 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내는 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 아릴을 나타내고;
    여기서, 아릴은 비치환된 페닐, 또는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부 틸, tert-부틸, 히드록실, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, CF3, CH2F, CH2F, C2F5, OCF3, OC2F5, F, Cl, Br, CN, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 푸릴, 티오페닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미딜 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환기로 일치환 또는 이치환된 페닐을 나타내는 것인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 아릴이 비치환된 페닐, 또는 메타-위치에서 치환기(들)을 갖는 일치환 또는 이치환된 페닐을 나타내는 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 헤테로아릴을 나타내고;
    여기서, 헤테로아릴은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 옥사졸-5-일, 티아졸-5-일을 나타내고, 여기서 이들 고리는 각각 비치환되거나, 또는 페닐, 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, tert-부틸, 히드록실, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, CF3, CH2F, CH2F, C2F5, OCF3, OC2F5, F, Cl, Br, CN, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 푸릴, 티오페닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐 또는 피리미딜로 일치환 또는 이치환될 수 있는 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    6,6-디메틸-2-피리딘-3-일에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    2-(3-플루오로-페닐에티닐)-6,6-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    2-(3-클로로-페닐에티닐)-6,6-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    2-(3-메톡시-페닐에티닐)-6,6-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    2-(3-히드록시-페닐에티닐)-6,6-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    3-(6,6-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린-2-일에티닐)-벤조니트릴,
    6,6-디메틸-2-티아졸-5-일에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    6,6-디메틸-2-(3-피페리딘-1-일-페닐에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    7,7-디메틸-2-(3-피페리딘-1-일-페닐에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    2-(3-피페리딘-1-일-페닐에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    2-(3-모르폴린-4-일-페닐에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    7,7-디메틸-2-(3-모르폴린-4-일-페닐에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    6,6-디메틸-2-(3-모르폴린-4-일-페닐에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    6,6-디메틸-2-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐에티닐]-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    7,7-디메틸-2-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐에티닐]-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    2-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐에티닐]-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    2-[3-플루오로-5-(1H-테트라졸-5-일)-페닐에티닐]-6,6-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    2-[3-플루오로-5-(1H-테트라졸-5-일)-페닐에티닐]-7,7-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    2-[3-플루오로-5-(1H-테트라졸-5-일)-페닐에티닐]-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    2-(3-트리플루오로메틸-페닐에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    7,7-디메틸-2-(3-트리플루오로메틸-페닐에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    6,6-디메틸-2-(3-트리플루오로메틸-페닐에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    7,7-디메틸-2-페닐에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    6,6-디메틸-2-페닐에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    2-(4-메틸-티아졸-2-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    7,7-디메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    6,6-디메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    2-(4-플루오로-티아졸-2-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    2-(4-플루오로-티아졸-2-일에티닐)-7,7-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    2-(4-플루오로-티아졸-2-일에티닐)-6,6-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5- 온,
    2-(2-페닐-티아졸-5-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    2-(5-플루오로-피리딘-3-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    3-플루오로-5-(7,7-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린-2-일에티닐)-벤조니트릴,
    2-(4-플루오로-5-페닐-옥사졸-2-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    2-(4-플루오로-5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    2-(4-플루오로-5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일에티닐)-7,7-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    2-(4-플루오로-5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일에티닐)-6,6-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    7,7-디메틸-2-피리딘-2-일에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    2-피리딘-2-일에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    6,6-디메틸-2-피리딘-2-일에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    6,6-디메틸-2-(4-메틸-옥사졸-2-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    7,7-디메틸-2-(4-메틸-옥사졸-2-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    2-(4-플루오로-5-피리딘-3-일-1H-이미다졸-2-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    2-(4-플루오로-5-피리딘-3-일-1H-이미다졸-2-일에티닐)-7,7-디메틸-7,8-디히 드로-6H-퀴놀린-5-온,
    2-(4-플루오로-5-피리딘-3-일-1H-이미다졸-2-일에티닐)-6,6-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    6,6-디메틸-2-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    7,7-디메틸-2-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    2-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    2-티아졸-2-일에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    2-[1,3,4]티아디아졸-2-일에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    2-[1,3,4]옥사디아졸-2-일에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    2-(1H-테트라졸-5-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    6,6-디메틸-2-[1,3,4]티아디아졸-2-일에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    7,7-디메틸-2-[1,3,4]티아디아졸-2-일에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    7,7-디메틸-2-(1H-테트라졸-5-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    6,6-디메틸-2-(1H-테트라졸-5-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    6,6-디메틸-2-옥사졸-5-일에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    2-옥사졸-2-일에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    6,6-디메틸-2-옥사졸-2-일에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    7,7-디메틸-2-옥사졸-2-일에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    6,6-디메틸-2-m-톨릴에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    7,7-디메틸-2-(2-페닐-옥사졸-5-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    6,6-디메틸-2-(2-페닐-옥사졸-5-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    7,7-디메틸-2-(5-페닐-티아졸-2-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    6,6-디메틸-2-(5-페닐-티아졸-2-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    2-(5-플루오로-피리딘-3-일에티닐)-7,7-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    2-(5-플루오로-피리딘-3-일에티닐)-6,6-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    3-플루오로-5-(5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린-2-일에티닐)-벤조니트릴,
    3-(6,6-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린-2-일에티닐)-5-플루오로-벤조니트릴,
    2-(4-플루오로-5-페닐-옥사졸-2-일에티닐)-7,7-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    2-(4-플루오로-5-페닐-옥사졸-2-일에티닐)-6,6-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    6,6-디메틸-2-(5-피리딘-3-일-[1,3,4]옥사디아졸-2-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    7,7-디메틸-2-(5-피리딘-3-일-[1,3,4]옥사디아졸-2-일에티닐)-7,8-디히드로- 6H-퀴놀린-5-온,
    2-(5-피리딘-3-일-[1,3,4]옥사디아졸-2-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,
    및 그의 광학 이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및 다형체로부터 선택된 것인 화합물.
  9. 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 광학 이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체를 포함하는 의약.
    <화학식 I>
    Figure 112008013416175-PCT00118
    식 중,
    R1은 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
    R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 C1 - 6알킬을 나타내고;
    R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 C1 - 6알킬을 나타내고;
    여기서, 아릴은 비치환된 페닐 고리, 또는 하나 이상의 불소, 염소 또는 브롬 원자로 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 하나 이상의 불소, 염소 또는 브롬 원자로 임의 로 치환된 C1 - 6알콕시, 시클로C3 - 12알킬, 히드록실, F, Cl, Br, I, CN, 니트로, 디-C1 -6알킬아미노, N-시클로C3 - 12알킬-N-C1 - 6알킬아미노, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 4-C1 - 6알킬-피페라지닐, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 푸릴, 피롤릴, 티오페닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미딜 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 치환된 페닐 고리를 나타내며;
    헤테로아릴은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 (헤테로)방향족 5원, 6원 또는 7원 고리를 나타내고, 여기서 상기 고리는 비치환되거나, 또는 하나 이상의 불소, 염소 또는 브롬 원자로 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 하나 이상의 불소, 염소 또는 브롬 원자로 임의로 치환된 C1 - 6알콕시, 시클로C3 - 12알킬, 히드록실, F, Cl, Br, I, CN, 니트로, 디-C1 - 6알킬아미노, N-시클로C3- 12알킬-N-C1 - 6알킬아미노, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 4-C1-6알킬-피페라지닐, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 푸릴, 피롤릴, 티오페닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미딜 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되고;
    단,
    2-페닐에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
    2-피리딘-3-일에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
    2-m-톨릴에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
    2-(3-히드록시-페닐에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
    2-(3-메톡시-페닐에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
    2-(3-플루오로-페닐에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
    2-(3-클로로-페닐에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
    2-(3-브로모-페닐에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
    3-(5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린-2-일에티닐)-벤조니트릴
    2-티아졸-5-일에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
    2-옥사졸-5-일에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
    7,7-디메틸-2-피리딘-3-일에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
    7,7-디메틸-2-m-톨릴에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
    2-(3-히드록시-페닐에티닐)-7,7-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
    2-(3-메톡시-페닐에티닐)-7,7-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
    2-(3-플루오로-페닐에티닐)-7,7-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
    2-(3-클로로-페닐에티닐)-7,7-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
    2-(3-브로모-페닐에티닐)-7,7-디메틸-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
    3-(7,7-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린-2-일에티닐)-벤조니트릴
    7,7-디메틸-2-티아졸-5-일에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
    7,7-디메틸-2-옥사졸-5-일에티닐-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
    2-(2-페닐-옥사졸-5-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온 및
    2-(2-페닐-티아졸-5-일에티닐)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온
    및 그의 광학 이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및 다형체는 아니다.
  10. 인간을 비롯한 동물에서의 mGluR5 조절제의 조절 작용에 의해 영향받거나 촉진되는 증상 또는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 광학 이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체의 용도.
    <화학식 I>
    Figure 112008013416175-PCT00119
    식 중,
    R1은 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
    R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 C1 - 6알킬을 나타내고;
    R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 C1 - 6알킬을 나타내고;
    여기서, 아릴은 비치환된 페닐 고리, 또는 하나 이상의 불소, 염소 또는 브 롬 원자로 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 하나 이상의 불소, 염소 또는 브롬 원자로 임의로 치환된 C1 - 6알콕시, 시클로C3 - 12알킬, 히드록실, F, Cl, Br, I, CN, 니트로, 디-C1 - 6알킬아미노, N-시클로C3 - 12알킬-N-C1 - 6알킬아미노, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 4-C1 - 6알킬-피페라지닐, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 푸릴, 피롤릴, 티오페닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미딜 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 치환된 페닐 고리를 나타내며;
    헤테로아릴은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 (헤테로)방향족 5원, 6원 또는 7원 고리를 나타내고, 여기서 상기 고리는 비치환되거나, 또는 하나 이상의 불소, 염소 또는 브롬 원자로 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 하나 이상의 불소, 염소 또는 브롬 원자로 임의로 치환된 C1 - 6알콕시, 시클로C3 - 12알킬, 히드록실, F, Cl, Br, I, CN, 니트로, 디-C1 - 6알킬아미노, N-시클로C3- 12알킬-N-C1 - 6알킬아미노, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 4-C1 - 6알킬-피페라지닐, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 푸릴, 피롤릴, 티오페닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미딜 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된다.
  11. 제10항에 있어서, mGluR5 조절제가 양성 mGluR5 조절제 또는 mGluR5 효능제인 용도.
  12. AIDS-관련 치매, 알츠하이머병, 크로이츠펠트-야콥 증후군, 소 해면상 뇌증 (BSE) 또는 기타 프리온 관련 감염, 미토콘드리아 기능장애 관련 질환, β-아밀로이드 관련 질환 및/또는 타우병증, 예컨대 다운 증후군, 간성 뇌병증, 헌팅톤병, 운동 뉴런 질환, 예컨대 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 다발성 경화증 (MS), 올리브뇌교소뇌위축, 수술후 인지 결함 (POCD), 파킨슨병, 파킨슨 치매, 경도 인지 장애, 권투선수 치매, 혈관성 및 전두엽 치매, 인지 장애, 눈 손상 또는 눈 질환 (예를 들어, 녹내장, 망막증, 황반 변성), 두부 및 척수 손상/외상, 저혈당증, 저산소증 (예를 들어, 출생전후기 저산소증), 허혈 (예를 들어, 심장 정지, 뇌졸중, 우회 수술 또는 이식으로 인한 허혈), 경련, 신경아교종 및 기타 종양, 내이 손상 (예를 들어, 이명에서의 손상, 소리 또는 약물-유도된 손상), L-도파-유도된 운동이상증 및 지연성 운동이상증, 중독 (니코틴, 알코올, 아편제, 코카인, 암페타민, 비만 등), 불안 및 공황 장애, 주의력결핍 과다활동 장애 (ADHD), 하지 불안 증후군 및 아동의 과다활동, 자폐증, 경련/간질, 치매 (예를 들어, 알츠하이머병, 코르사코프 증후군, 혈관성 치매, HIV 감염에서의 치매), 주요 우울 장애 또는 우울증 (보르나 바이러스 감염으로 야기된 우울증을 포함함) 및 양극성 조울증 장애, 약물 내성, 예를 들어 오피오이드에 대한 내성, 운동 장애, 근긴장이상증, 운동이상증 (예를 들어, L-도파-유도된 운동이상증, 지연성 운동이상증 또는 헌팅톤병에서의 운동이 상증), 유약 X 증후군, 헌팅톤 무도병, 과민성 대장 증후군 (IBS), 편두통, 다발성 경화증, 근육 연축, 통증 (만성 및 급성, 예를 들어 염증성 통증, 신경병증성 통증, 이질통증, 통각과민, 침해성 통증), 파킨슨병, 외상후 스트레스 장애, 정신분열증 (양성 및 음성 증상), 경직, 뚜렛 증후군, 요실금 및 구토증, 소양성 증상 (예를 들어, 소양증), 수면 장애, 배뇨 장애, 하부 요로에서의 신경근육 장애, 위식도 역류 질환 (GERD), 하부 식도 괄약근 (LES), 기능성 위장 장애, 소화불량, 역류, 호흡기 감염, 신경성 대식증, 만성 후두염, 천식 (예를 들어, 역류 관련 천식), 폐 질환, 섭식 장애, 비만 및 비만 관련 장애, 광장공포증, 범불안 장애, 강박 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 사회 공포증, 물질 유도성 불안 장애, 망상 장애, 분열정동 장애, 정신분열형 장애, 물질 유도성 정신병적 장애, 섬망의 예방 및/또는 치료, 또는 인지력 향상 및/또는 신경보호를 위한 의약의 제조에 있어서 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 광학 이성질체, 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체의 용도.
    <화학식 I>
    Figure 112008013416175-PCT00120
    식 중,
    R1은 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
    R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 C1 - 6알킬을 나타내고;
    R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 C1 - 6알킬을 나타내고;
    여기서, 아릴은 비치환된 페닐 고리, 또는 하나 이상의 불소, 염소 또는 브롬 원자로 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 하나 이상의 불소, 염소 또는 브롬 원자로 임의로 치환된 C1 - 6알콕시, 시클로C3 - 12알킬, 히드록실, F, Cl, Br, I, CN, 니트로, 디-C1 -6알킬아미노, N-시클로C3 - 12알킬-N-C1 - 6알킬아미노, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 4-C1 - 6알킬-피페라지닐, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 푸릴, 피롤릴, 티오페닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미딜 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 치환된 페닐 고리를 나타내며;
    헤테로아릴은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 (헤테로)방향족 5원, 6원 또는 7원 고리를 나타내고, 여기서 상기 고리는 비치환되거나, 또는 하나 이상의 불소, 염소 또는 브롬 원자로 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 하나 이상의 불소, 염소 또는 브롬 원자로 임의로 치환된 C1 - 6알콕시, 시클로C3 - 12알킬, 히드록실, F, Cl, Br, I, CN, 니트로, 디-C1 - 6알킬아미노, N-시클로C3- 12알킬-N-C1 - 6알킬아미노, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 4-C1 - 6알킬-피페라지닐, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 푸릴, 피롤릴, 티오페닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미딜 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된다.
  13. 제12항에 있어서, 상기 의약이 중독, 신경병증성 통증, L-도파-유도된 운동이상증 및 지연성 운동이상증, ALS, 유약 X 증후군, 파킨슨병, 불안 장애, 간질, 정신분열증의 양성 및/또는 음성 증상, 인지 장애의 예방 및/또는 치료, 또는 인지력 향상 및/또는 신경보호를 위한 것인 용도.
  14. 활성 성분으로서의 제1항의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 비히클과 함께 포함하는 제약 조성물.
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