CN101223142A - 四氢喹诺酮以及其作为向代谢性谷氨酸受体调节剂的应用 - Google Patents

四氢喹诺酮以及其作为向代谢性谷氨酸受体调节剂的应用 Download PDF

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M·瓦尼耶弗斯
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Abstract

本发明是有关乙炔基－取代的四氢喹诺酮衍生物以及它们的药学上可接受的盐。本发明进一步涉及制备该等化合物的方法。本发明的化合物为第I组mGluR调节剂且因此可用于控制和预防急性和/或慢性神经性疾病。

Description

四氢喹诺酮以及其作为向代谢性谷氨酸受体调节剂的应用
发明领域
本发明是有关新颖代谢性谷氨酸受体(mGluR)调节剂，其合成方法和通过投予该等物质治疗及/或预防神经性疾病。
发明背景
神经元刺激是藉中枢神经(CNS)经由神经元释出的神经递质的交互作用传导，该神经递质对其它神经元的神经受体具有特定影响。
L-谷氨酸被认为是哺乳动物CNS中的主要兴奋神经递质，结果在很多的生理过程中扮演重要角色。谷氨酸-依赖性刺激受体分为二种主要的组。第一组包含配体控制的离子通道而第二组包含代谢性谷氨酸受体(mGluR)。代谢性谷氨酸受体为G-蛋白偶联的受体(GPCR)的亚族。有离子性和代谢性谷氨酸受体二者在CNS之外的周边角色例如，在慢性疼痛状态的角色的增加证据。
目前，已知这些mGluRs的八种不同成员。基于结构参数例如序列同源性(sequence homology)、这些受体所利用的第二信使系统和它们对低分子量化合物的不同亲和性，此八种受体可分为三组：mGluR1和mGluR5属于第I组，其偶联至磷脂酶C且其活化导致细胞内钙离子活动作用。mGluR2和mGluR3二者属于第II组而mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8属于第III组，其偶联至腺苷酸环化酶且其活性造成第二信使cAMP的减少和同样地造成神经元活性的抑制。
第I组mGluR调节剂已显示调节经由突触后机制突触前地释出的神经递质谷氨酸的效果。而且，因为这些调节剂可为正和/或负第I组mGluR调节剂二者，所以该等调节剂可增加或抑制这些代谢性受体的效果。因为各种影响CNS的病理生理过程和疾病状态被认为是与异常谷氨酸神经传导有关且已知第I组mGluR显示表达于些CNS的几个区域，所以这些受体的调节剂在CNS疾病的治疗中有治疗上的利益。
因此，可投予第I组mGluR调节剂以提供例如下列急性和慢性病理情况的神经保护：AIDS-相关的痴呆、阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)、克罗伊茨费尔特-雅各布综合征(Creutzfeld-Jakob’ssyndrome)、牛海绵状脑病(bovine spongiform encephalopathy)(BSE)或其它朊病毒(prion)相关的感染、涉及粒腺体功能缺陷(mitochondrial dysfunction)的疾病、涉及β-淀粉样病和/或tauopathy的疾病例如唐氏综合征、肝性脑病变(hepaticencephalopathy)、亨廷顿氏舞蹈症(Huntington’s disease)、运动神经性疾病例如肌萎缩性侧索硬化症(amyotrophic lateralsclerosis)(ALS)、多发性硬化(MS)、橄榄体脑桥小脑萎缩症(olivoponto-cerebellar atrophy)、手术后认知缺损(post-operative cognitive deficit)(POCD)、帕金森病、帕金森氏痴呆、轻度认知障碍(mild cognitive impairment)、拳击家痴呆、血管性和额叶性痴呆、认知障碍、眼外伤或疾病(例如青光眼、视网膜病变、黄斑变性)、头和脊髓外伤/创伤、血糖过低症、缺氧症(例如围生期(perinatal))、局部缺血(例如起因于心跳停止、中风、旁路手术或移植)、痉挛、神经胶质瘤和其它肿瘤、内耳损伤(例如耳鸣，声音或药物导致)、L-多巴诱导性和迟发性运动障碍(tardivedyskinesias)。
在本文中的其它适应症包括对下列情况的症状影响：成瘾(尼古丁、酒精、阿片剂、可卡因、苯丙胺、肥胖症和其它)、肌萎缩性侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)(ALS)、焦虑和恐慌症、注意涣散多动症(attention deficit hyperactivity disorder)(ADHD)、不宁腿综合征(restless leg syndrome)和过动儿、自闭症、痉挛/癫痫、痴呆(例如阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、科尔萨科夫精神症(Korsakoff syndrome)、血管性痴呆、HIV感染)、重郁症(major depressive disorder)或抑郁症(包括起因于Borna病毒感染)和双相性躁郁症(bipolar manic-depressive disorder)、耐药性例如对类阿片、运动障碍(movement disorders)、肌张力障碍(dystonia)、运动困难症(dyskinesia)(例如L-多巴药物导致的迟发性运动障碍(tardive dyskinesia)或亨廷顿氏舞蹈症(Huntington’s disease))、脆性X染色体综合征(fragile-Xsyndrome)、亨廷顿舞蹈症(Huntington’s chorea)、肠激惹综合征(irritable bowel syndrome)(IBS)、偏头痛、多发性硬化、肌肉痉挛、疼痛(慢性和急性，例如发炎疼痛、神经病性疼痛、触摸痛(allodynia)、感觉过敏(hyperalgesia)、感受伤害性疼痛(nociceptive pain))、帕金森症、创伤后压力症(post traumaticstress disorder)、精神分裂症(正性和负性症状)、痉挛、耳鸣、图雷特综合征(Tourette’s syndrome)、尿失禁和呕吐、瘙痒情况(例如瘙痒)、睡眠障碍、排尿疾病、下泌尿道的神经肌肉性失常、胃食道反流病(gastroesophageal reflux disease)(GERD)、下食道括约肌(lower esophageal sphincter)(LES)、肠胃道功能障碍(functional gastrointestinal disorders)、消化不良、反胃、呼吸道感染、暴食症(bulimia nervosa)、慢性喉炎(chroniclaryngitis)、气喘(例如反流(reflux)-相关的气喘)、肺病、饮食障碍症、肥胖症和肥胖症-相关的疾病。
第I组mGluR调节剂的另一适应症包括该等其中不需存在特定情况但其中经由投予本发明化合物可改良特定生理参数(例如认知增强(cognitive enhancement))的适应症。
正调节剂特别可用于治疗精神分裂症的正和负性症状和各种形式的痴呆的认知障碍(cognitive deficits)和轻度认知障碍(mildcognitive impairment)。
第I组mGluR调节剂的中，特别感兴趣者为显示对mGluR5受体的调节效果和如此可能影响与该等mGluR5受体的功能有关的情况或疾病者。除了mGluR5调节剂在预防和/或治疗上述情况和/或疾病上的利用性的外，mGluR5正调节剂或激动剂可特别用于预防和/或治疗mGluR5受体的刺激或活性不足有关的情况或疾病。mGluR5调节剂且特别是mGluR5正调节剂或激动剂可特别用于预防和/或治疗成瘾、神经病性疼痛、L-多巴诱导性和迟发性运动障碍(tardive dyskinesias)、ALS、脆性X染色体综合征(fragile-X syndrome)、帕金森病、焦虑症、癫痫、精神分裂症的正性和/或负性症状、认知障碍、或用于认知增强(cognitive enhancement)和神经保护。
本发明
我们已经测定在我们尚待批准的申请中的国际专利申请案号PCT/GB2005/000717中所揭示的化合物的种类内的某些乙炔基-取代的四氢喹诺酮为第I组mGluR调节剂和特别是mGluR5调节剂。因此，这些物质可在治疗涉及异常谷氨酸神经传导或其中第I组mGluR受体的调节产生治疗利益的情况中为治疗上有益的。这些物质优选以医药组合物的形式投予，其中它们与一或多个药学上可接受的稀释剂、载体、或赋形剂一起存在。
发明目的
本发明的一目的为提供新颖药学化合物，其为四氢喹诺酮第I组mGluR调节剂和其药学组合物。本发明的另一目的为提供一种通过使用本发明化合物或含彼的药学组合物治疗、消除、减轻、缓和、或改善涉及异常谷氨酸神经传导的不良CNS疾病的新颖方法。本发明另外的目的为提供一种制备四氢喹诺酮活性成分的方法。在下文中另一目的变成显而易见，且另外的目的将为本领域技术人员显而易见的。
发明概述
我们因此相信我们的发明所包含者特别可以下列字词概述：
一种式I的化合物，
Figure S2006800260106D00051
其中
R1表示芳基或杂芳基；
R2和R3，其可为相同或不同，表示氢或C1-6烷基；
R4和R5，其可为相同或不同，表示氢或C1-6烷基；
应了解：
芳基表示未经取代的苯基环或经1、2、3、4或5个取代基取代的苯基环，其可为相同或不同，其取代基是选自由任意经一或多个氟、氯或溴原子取代的C1-6烷基、任意经一或多个氟、氯或溴原子取代的C1-6烷氧基，环C3-12烷基、羟基、F、Cl、Br、I、CN、硝基、二-C1-6烷氨基、N-环C3-12烷基-N-C1-6烷氨基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、4-C1-6烷基-哌嗪基、四唑基、唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、异唑基、噻唑基、咪唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基和苯基组成的群组；
杂芳基表示具有从1至4个杂原子的(杂)芳族5-、6-或7-元环，该杂原子独立地选自氧、氮和硫，其中该环为未经取代或经1、2或3个取代基取代，其可为相同或不同，其取代基是选自由任意经一或多个氟、氯或溴原子取代的C1-6烷基、任意经一或多个氟、氯或溴原子取代的C1-6烷氧基、环C3-12烷基、羟基、F、Cl、Br、I、CN、硝基、二-C1-6烷氨基、N-环C3-12烷基-N-C1-6烷氨基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、4-C1-6烷基-哌嗪基、四唑基、唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、异唑基、噻唑基、咪唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基和苯基组成的群组；
且式I的化合物不可表示：
2-苯基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-吡啶-3-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-间甲苯基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(3-羟基-苯基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(3-氟-苯基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(3-氯-苯基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(3-溴-苯基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
3-(5-氧代-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-基乙炔基)-苄腈
2-噻唑-5-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-唑-5-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
7，7-二甲基-2-吡啶-3-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
7，7-二甲基-2-间甲苯基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(3-羟基-苯基乙炔基)-7，7-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-7，7-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(3-氟-苯基乙炔基)-7，7-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(3-氯-苯基乙炔基)-7，7-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(3-溴-苯基乙炔基)-7，7-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
3-(7，7-二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-基乙炔基)-苄腈
7，7-二甲基-2-噻唑-5-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
7，7-二甲基-2-唑-5-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(2-苯基-唑-5-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮或
2-(2-苯基-噻唑-5-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮；
和其光学异构物、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物及其多晶形物。
该类的式I化合物，其中
R2和R3，其可为相同或不同，表示甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基或叔丁基及
R4和R5表示氢。
该类的式I化合物，其中
R2和R3表示氢及
R4和R5，其可为相同或不同，表示甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基或叔丁基。
该类的式I化合物，其中
R2、R3、R4和R5，其可为相同或不同，表示氢、甲基或乙基。
该类的式I化合物，其中
R1表示芳基；
应了解：
芳基表示未经取代的苯基或经相同或不同取代基单-或二-取代的苯基，该取代基选自由甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、CF3、CH2F、CH2F、C2F5、OCF3、OC2F5、F、Cl、Br、CN、哌啶基、吗啉基、四唑基、唑基、呋喃基、噻吩基、异唑基、噻唑基、咪唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基和苯基组成的群组。
该类的式I化合物，其中芳基表示未经取代的苯基或在间位位置具有取代基的单-或二-取代的苯基环。
该类的式I化合物，其中苯基环是在间位位置二-取代且取代基不同。
该类的式I化合物，其中取代基是选自F、CN、吡啶基、四唑基和未经取代的苯基。
该类的式I化合物，其中
R1表示杂芳基；
应了解：
杂芳基表示吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、唑-5-基、噻唑-5-基，其中每一个这些环可未经取代或经苯基、甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔-丁氧基、CF3、CH2F、CH2F、C2F5、OCF3、OC2F5、F、Cl、Br、CN、哌啶基、吗啉基、四唑基、唑基、呋喃基、噻吩基、异唑基、噻唑基、咪唑基、二唑基、吡啶基或嘧啶基单-或二-取代。
该类的式I化合物，其中
杂芳基表示未经取代的杂芳基或在间位位置具有取代基的单-或二-取代的杂芳基环。
该类的式I化合物，其中杂芳基环是在间位位置二-取代且取代基不同。
该类的式I化合物，其中取代基是选自F、CN、吡啶基、四唑基和未经取代的苯基。
而且，一种治疗活动物(包括人类)的与异常谷氨酸神经传导有关或其中第I组mGluR受体的调节造成治疗利益的情况或疾病的方法，包含将一定量的选自式I的第I组mGluR调节剂投予至活动物(包括人类)的步骤，
Figure S2006800260106D00081
其中
R1表示芳基或杂芳基；
R2和R3，其可为相同或不同，表示氢或C1-6烷基；
R4和R5，其可为相同或不同，表示氢或C1-6烷基；
应了解：
芳基表示未经取代的苯基环或经1、2、3、4或5个取代基取代的苯基环，其可为相同或不同，其取代基是选自由任意经一或多个氟、氯或溴原子取代的C1-6烷基、任意经一或多个氟、氯或溴原子取代的C1-6烷氧基，环C3-12烷基、羟基、F、Cl、Br、I、CN、硝基、二-C1-6烷氨基、N-环C3-12烷基-N-C1-6烷氨基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、4-C1-6烷基-哌嗪基、四唑基、唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、异唑基、噻唑基、咪唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基和苯基组成的群组；
杂芳基表示具有从1至4个杂原子的(杂)芳族5-、6-或7-元环，该杂原子独立地选自氧、氮和硫，其中该环为未经取代或经1、2或3个取代基取代，其可为相同或不同，其取代基是选自由任意经一或多个氟、氯或溴原子取代的C1-6烷基、任意经一或多个氟、氯或溴原子取代的C1-6烷氧基、环C3-12烷基、羟基、F、Cl、Br、I、CN、硝基、二-C1-6烷氨基、N-环C3-12烷基-N-C1-6烷氨基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、4-C1-6烷基-哌嗪基、四唑基、唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、异唑基、噻唑基、咪唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基和苯基组成的群组；
和其光学异构物、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、及多晶形物；
其有效减轻该情况或疾病或增强认知。
该类方法，其中与异常谷氨酸神经传导有关或其中mGluR受体的调节造成治疗利益的情况或疾病是选自：AIDS-相关的痴呆、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、克罗伊茨费尔特-雅各布综合征(Creutzfeld-Jakob’s syndrome)、牛海绵状脑病(bovinespongiform encephalopathy)(BSE)或其它朊病毒(prion)相关的感染、涉及粒腺体功能缺陷(mitochondrial dysfunction)的疾病、涉及β-淀粉样病及/或tauopathy的疾病例如唐氏综合征、肝性脑病变(hepatic encephalopathy)、亨廷顿氏舞蹈症(Huntington’sdisease)、运动神经性疾病例如肌萎缩性侧索硬化症(amyotrophiclateral sclerosis)(ALS)、多发性硬化(MS)、橄榄体脑桥小脑萎缩症(olivoponto-cerebellar atrophy)、手术后认知缺损(post-operative cognitive deficit)(POCD)、帕金森病、帕金森氏痴呆、轻度认知障碍(mild cognitive impairment)、拳击家痴呆、血管性和额叶性痴呆、认知障碍、眼外伤或疾病(例如青光眼、视网膜病变、黄斑变性)、头和脊髓外伤/创伤、血糖过低症、缺氧症(例如围生期)、局部缺血(例如起因于心跳停止、中风、旁路手术或移植)、痉挛、神经胶质瘤和其它肿瘤、内耳损伤(例如耳鸣，声音或药物-导致)、L-多巴诱导性和迟发性运动障碍(tardivedyskinesias)、成瘾(尼古丁、酒精、阿片剂、可卡因、苯丙胺、肥胖症和其它)、焦虑和恐慌症、注意涣散多动症(attention deficithyperactivity disorder)(ADHD)、不宁腿综合征(restless legsyndrome)和过动儿、自闭症、痉挛/癫痫、痴呆(例如阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)、科尔萨科夫精神症(Korsakoff syndrome)、血管性痴呆、HIV感染)、重郁症(major depressive disorder)或抑郁症(包括起因于Borna病毒感染)和双相性躁郁症(bipolar manicdepressive disorder)、耐药性例如对类阿片、运动障碍(movementdisorders)、肌张力障碍(dystonia)、运动困难症(dyskinesia)(例如L-多巴药物导致的迟发性运动障碍(tardive dyskinesia)或亨廷顿氏舞蹈症(Huntington’s disease))、脆性X染色体综合征(fragile-X syndrome)、亨廷顿舞蹈症(Huntington’s chorea)、肠激惹综合征(irritable bowel syndrome)(IBS)、偏头痛、多发性硬化、肌肉痉挛、疼痛(慢性和急性，例如发炎疼痛、神经病性疼痛、触摸痛(allodynia)、感觉过敏(hyperalgesia)、感受伤害性疼痛(nociceptive pain))、帕金森症、创伤后压力症(posttraumatic stress disorder)、精神分裂症(正性和负性症状)、痉挛、图雷特综合征(Tourette’s syndrome)、尿失禁和呕吐、瘙痒情况(例如瘙痒)、睡眠障碍、排尿疾病、下泌尿道的神经肌肉性失常、胃食道反流病(gastroesophageal reflux disease)(GERD)、下食道括约肌(lower esophageal sphincter)(LES)、肠胃道功能障碍(functional gastrointestinal disorders)、消化不良、反胃、呼吸道感染、暴食症(bulimia nervosa)、慢性喉炎(chroniclaryngitis)、气喘(例如反流(reflux)-相关的气喘)、肺病、饮食障碍症、肥胖症和肥胖症-相关的疾病、旷野恐惧症、广泛性焦虑症、强迫行为疾病、急性焦虑症、创伤后压力症(posttraumatic stressdisorder)、社交恐惧症(social phobia)、物质导致的焦虑症、妄想症(delusional disorder)、情感性精神分裂症(schizoaffectivedisorder)、类精神分裂性疾患(schizophreniform disorder)、物质导致的精神性失常(psychotic disorder)、谵妄、或用于认知增强(cognitive enhancement)或神经保护。
该类方法，其中化合物以其包含式I的化合物与一或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体的药学组合物形式投予。
进一步，至少一种式I化合物的用途，
其中
R1表示芳基或杂芳基；
R2和R3，其可为相同或不同，表示氢或C1-6烷基；
R4和R5，其可为相同或不同，表示氢或C1-6烷基；
应了解：
芳基表示未经取代的苯基环或经1、2、3、4或5个取代基取代的苯基环，其可为相同或不同，其取代基是选自由任意经一或多个氟、氯或溴原子取代的C1-6烷基、任意经一或多个氟、氯或溴原子取代的C1-6烷氧基，环C3-12烷基、羟基、F、Cl、Br、I、CN、硝基、二-C1-6烷氨基、N-环C3-12烷基-N-C1-6烷氨基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、4-C1-6烷基-哌嗪基、四唑基、唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、异唑基、噻唑基、咪唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基和苯基组成的群组；
杂芳基表示具有从1至4个杂原子的(杂)芳族5-、6-或7-元环，该杂原子独立地选自氧、氮和硫，其中该环为未经取代或经1、2或3个取代基取代，其可为相同或不同，其取代基是选自由任意经一或多个氟、氯或溴原子取代的C1-6烷基、任意经一或多个氟、氯或溴原子取代的C1-6烷氧基、环C3-12烷基、羟基、F、Cl、Br、I、CN、硝基、二-C1-6烷氨基、N-环C3-12烷基-N-C1-6烷氨基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、4-C1-6烷基-哌嗪基、四唑基、唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、异唑基、噻唑基、咪唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基和苯基组成的群组；
和其光学异构物、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物及多晶形物；
其是用于制造一种用于预防和/或治疗在包括人类的动物中的情况或疾病的药剂，该情况或疾病被第I组mGluR1，特别是mGluR5，调节剂的调节效果影响或促进。
根据本发明使用于制造药剂的式I化合物已发现为第I组mGluR受体的调节剂。特定言之，这些化合物为mGluR5受体的调节剂。令人惊讶地发现它们显示对mGluR5受体的至少部分地激动或正调节效果。
因此，本发明的一个方面为一或多种式I化合物的用途，
Figure S2006800260106D00121
其中
R1表示芳基或杂芳基；
R2和R3，其可为相同或不同，表示氢或C1-6烷基；
R4和R5，其可为相同或不同，表示氢或C1-6烷基；
应了解：
芳基表示未经取代的苯基环或经1、2、3、4或5个取代基取代的苯基环，其可为相同或不同，其取代基是选自由任意经一或多个氟、氯或溴原子取代的C1-6烷基、任意经一或多个氟、氯或溴原子取代的C1-6烷氧基，环C3-12烷基、羟基、F、Cl、Br、I、CN、硝基、二-C1-6烷氨基、N-环C3-12烷基-N-C1-6烷氨基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、4-C1-6烷基-哌嗪基、四唑基、唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、异唑基、噻唑基、咪唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基和苯基组成的群组；
杂芳基表示具有从1至4个杂原子的(杂)芳族5-、6-或7-元环，该杂原子独立地选自氧、氮和硫，其中该环为未经取代或经1、2或3个取代基取代，其可为相同或不同，其取代基是选自由任意经一或多个氟、氯或溴原子取代的C1-6烷基、任意经一或多个氟、氯或溴原子取代的C1-6烷氧基、环C3-12烷基、羟基、F、Cl、Br、I、CN、硝基、二-C1-6烷氨基、N-环C3-12烷基-N-C1-6烷氨基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、4-C1-6烷基-哌嗪基、四唑基、唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、异唑基、噻唑基、咪唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基和苯基组成的群组；
和其光学异构物、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物及多晶形物；
其是用于制造一种用于预防和/或治疗AIDS-相关的痴呆、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、克罗伊茨费尔特-雅各布综合征(Creutzfeld-Jakob’s syndrome)、牛海绵状脑病(bovinespongiform encephalopathy)(BSE)或其它朊病毒(prion)相关的感染、涉及粒腺体功能缺陷(mitochondrial dysfunction)的疾病、涉及β-淀粉样病及/或tauopathy的疾病例如唐氏综合征、肝性脑病变(hepatic encephalopathy)、亨廷顿氏舞蹈症(Huntington’sdisease)、运动神经性疾病例如肌萎缩性侧索硬化症(amyotrophiclateral sclerosis)(ALS)、多发性硬化(MS)、橄榄体脑桥小脑萎缩症(olivoponto-cerebellar atrophy)、手术后认知缺损(post-operative cognitive deficit)(POCD)、帕金森病、帕金森氏痴呆、轻度认知障碍(mild cognitive impairment)、拳击家痴呆、血管性和额叶性痴呆、认知障碍、眼外伤或疾病(例如青光眼、视网膜病变、黄斑变性)、头和脊髓外伤/创伤、血糖过低症、缺氧症(例如围生期)、局部缺血(例如起因于心跳停止、中风、旁路手术或移植)、痉挛、神经胶质瘤和其它肿瘤、内耳损伤(例如耳鸣，声音或药物-导致)、L-多巴诱导性和迟发性运动障碍(tardivedyskinesias)、成瘾(尼古丁、酒精、阿片剂、可卡因、苯丙胺、肥胖症和其它)、焦虑和恐慌症、注意涣散多动症(attention deficithyperactivity disorder)(ADHD)、不宁腿综合征(restless legsyndrome)和过动儿、自闭症、痉挛/癫痫、痴呆(例如阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、科尔萨科夫精神症(Korsakoff syndrome)、血管性痴呆、HIV感染)、重郁症(major depressive disorder)或抑郁症(包括起因于Borna感病毒感染)和双相性躁郁症(bipolarmanic-depressive disorder)、耐药性例如对类阿片、运动障碍(movement disorders)、肌张力障碍(dystonia)、运动困难症(dyskinesia)(例如L-多巴药物导致的迟发性运动障碍(tardivedyskinesia)或亨廷顿氏舞蹈症(Huntington’s disease)、脆性X染色体综合征(Fragile-X syndrome)、亨廷顿舞蹈症(Huntington’s chorea)、肠激惹综合征(irritable bowel syndrome)(IBS)、偏头痛、多发性硬化、肌肉痉挛、疼痛(慢性和急性，例如发炎疼痛、神经病性疼痛、触摸痛(allodynia)、感觉过敏(hyperalgesia)、感受伤害性疼痛(nociceptive pain))、帕金森症、创伤后压力症(post traumatic stress disorder)、精神分裂症(正性和负性症状)、痉挛、图雷特综合征(Tourette’s syndrome)、尿失禁和呕吐、瘙痒情况(例如瘙痒)、睡眠障碍、排尿疾病、下泌尿道的神经肌肉性失常、胃食道反流病(gastroesophageal reflux disease)(GERD)、下食道括约肌(lower esophageal sphincter)(LES)、肠胃道功能障碍(functional gastrointestinal disorders)、消化不良、反胃、呼吸道感染、暴食症(bulimia nervosa)、慢性喉炎(chronic laryngitis)、气喘(例如反流(reflux)-相关的气喘)、肺病、饮食障碍症、肥胖症和肥胖症-相关的疾病、旷野恐惧症、广泛性焦虑症、强迫行为疾病、急性焦虑症、创伤后压力症(posttraumaticstress disorder)、社交恐惧症(social phobia)、物质导致的焦虑症、妄想症(delusional disorder)、情感性精神分裂症(schizoaffective disorder)、类精神分裂性疾患(schizophreniform disorder)、物质导致的精神性失常(psychoticdisorder)、谵妄、或用于认知增强(cognitive enhancement)或神经保护的药剂。
该类药剂，其中药剂是用于预防和/或治疗成瘾、神经病性疼痛、L-多巴诱导性和迟发性运动障碍(tardive dyskinesias)、ALS、脆性X染色体综合征(fragile-X syndrome)、帕金森病、焦虑症、癫痫、精神分裂症的正性及/或负性症状、认知障碍、或用于认知增强(cognitive enhancement)和/或神经保护。
进一步，一种药学组合物，其包含一种下式I化合物，与一或多种药学上可接受的赋形剂或载体一起，
Figure S2006800260106D00151
其中
R1表示芳基或杂芳基；
R2和R3，其可为相同或不同，表示氢或C1-6烷基；
R4和R5，其可为相同或不同，表示氢或C1-6烷基；
应了解：
芳基表示未经取代的苯基环或经1、2、3、4或5个取代基取代的苯基环，其可为相同或不同，其取代基是选自由任意经一或多个氟、氯或溴原子取代的C1-6烷基、任意经一或多个氟、氯或溴原子取代的C1-6烷氧基，环C3-12烷基、羟基、F、Cl、Br、I、CN、硝基、二-C1-6烷氨基、N-环C3-12烷基-N-C1-6烷氨基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、4-C1-6烷基-哌嗪基、四唑基、唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、异唑基、噻唑基、咪唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基和苯基组成的群组；
杂芳基表示具有从1至4个杂原子的(杂)芳族5-、6-或7-元环，该杂原子独立地选自氧、氮和硫，其中该环为未经取代或经1、2或3个取代基取代，其可为相同或不同，其取代基是选自由任意经一或多个氟、氯或溴原子取代的C1-6烷基、任意经一或多个氟、氯或溴原子取代的C1-6烷氧基、环C3-12烷基、羟基、F、Cl、Br、I、CN、硝基、二-C1-6烷氨基、N-环C3-12烷基-N-C1-6烷氨基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、4-C1-6烷基-哌嗪基、四唑基、唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、异唑基、噻唑基、咪唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基和苯基组成的群组；
且式I的化合物不可表示：
2-苯基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-吡啶-3-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-间甲苯基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(3-羟基-苯基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(3-氟-苯基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(3-氯-苯基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(3-溴-苯基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
3-(5-氧代-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-基乙炔基)-苄腈
2-噻唑-5-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-唑-5-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
7，7-二甲基-2-吡啶-3-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
7，7-二甲基-2-间甲苯基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(3-羟基-苯基乙炔基)-7，7-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-7，7-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(3-氟-苯基乙炔基)-7，7-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(3-氯-苯基乙炔基)-7，7-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(3-溴-苯基乙炔基)-7，7-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
3-(7，7-二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-基乙炔基)-苄腈
7，7-二甲基-2-噻唑-5-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
7，7-二甲基-2-唑-5-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(2-苯基-唑-5-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮或
2-(2-苯基-噻唑-5-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮；
和其光学异构物、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物及多晶形物。
本发明内的特定式I化合物包括但不限制于：
6，6-二甲基-2-吡啶-3-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(3-氟-苯基乙炔基)-6，6-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(3-氯-苯基乙炔基)-6，6-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-6，6-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(3-羟基-苯基乙炔基)-6，6-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
3-(6，6-二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-基乙炔基)-苄腈
6，6-二甲基-2-噻唑-5-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
6，6-二甲基-2-(3-哌啶-1-基-苯基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
7，7-二甲基-2-(3-哌啶-1-基-苯基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(3-哌啶-1-基-苯基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(3-吗啉-4-基-苯基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
7，7-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
6，6-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5酮
6，6-二甲基-2-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基乙炔基]-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
7，7-二甲基-2-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基乙炔基]-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基乙炔基]-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-[3-氟-5-(1H-四唑-5-基)-苯基乙炔基]-6，6-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-[3-氟-5-(1H-四唑-5-基)-苯基乙炔基]-7，7-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-[3-氟-5-(1H-四唑-5-基)-苯基乙炔基]-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(3-三氟甲基-苯基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
7，7-二甲基-2-(3-三氟甲基-苯基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
6，6-二甲基-2-(3-三氟甲基-苯基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
7，7-二甲基-2-苯基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
6，6-二甲基-2-苯基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(4-甲基-噻唑-2-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
7，7-二甲基-2-(4-甲基-噻唑-2-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
6，6-二甲基-2-(4-甲基-噻唑-2-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(4-氟-噻唑-2-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(4-氟-噻唑-2-基乙炔基)-7，7-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(4-氟-噻唑-2-基乙炔基)-6，6-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(2-苯基-噻唑-5-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
3-氟-5-(7，7-二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-基乙炔基)-苄腈
2-(4-氟-5-苯基-唑-2-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(4-氟-5-吡啶-3-基-唑-2-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(4-氟-5-吡啶-3-基-唑-2-基乙炔基)-7，7-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(4-氟-5-吡啶-3-基-唑-2-基乙炔基)-6，6-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
7，7-二甲基-2-吡啶-2-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-吡啶-2-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
6，6-二甲基-2-吡啶-2-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
6，6-二甲基-2-(4-甲基-唑-2-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
7，7-二甲基-2-(4-甲基-唑-2-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(4-氟-5-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(4-氟-5-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基乙炔基)-7，7-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(4-氟-5-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基乙炔基)-6，6-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
6，6-二甲基-2-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
7，7-二甲基-2-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-噻唑-2-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-[1，3，4]噻二唑-2-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-[1，3，4]二唑-2-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(1H-四唑-5-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
6，6-二甲基-2-[1，3，4]噻二唑-2-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
7，7-二甲基-2-[1，3，4]噻二唑-2-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
7，7-二甲基-2-(1H-四唑-5-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
6，6-二甲基-2-(1H-四唑-5-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
6，6-二甲基-2-唑-5-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-唑-2-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
6，6-二甲基-2-唑-2-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
7，7-二甲基-2-唑-2-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
6，6-二甲基-2-间甲苯基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
7，7-二甲基-2-(2-苯基-唑-5-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
6，6-二甲基-2-(2-苯基-唑-5-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
7，7-二甲基-2-(5-苯基-噻唑-2-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
6，6-二甲基-2-(5-苯基-噻唑-2-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-7，7-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-6，6-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
3-氟-5-(5-氧代-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-基乙炔基)-苄腈
3-(6，6-二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-基乙炔基)-5-氟-苄腈
2-(4-氟-5-苯基-唑-2-基乙炔基)-7，7-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(4-氟-5-苯基-唑-2-基乙炔基)-6，6-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
6，6-二甲基-2-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]二唑-2-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
7，7-二甲基-2-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]二唑-2-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]二唑-2-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
和其光学异构物、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、及多晶形物。
发明的详细说明
为了本发明目的，各种含烃部分的碳原子含量以指定部分中的碳原子的最小和最大数字的前缀指示，也就是，前缀Ci-j指示包含整数“i”至整数“j”碳原子的部分。因此(例如)(C1-3)烷基是指包含一至三个碳原子的烷基，(也就是，甲基、乙基、丙基、和异丙基)，其直链和支链形式。
如使用在本文中，术语“C1-6烷基”包含具有1、2、3、4、5或6碳原子的直链或支链烷基。该烷基可未经取代且包括(例如)甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、叔丁基。进一步地，这些烷基可任意地经一或多个氟、氯和/或溴原子取代；这些卤化烷基部分的例子包括-CF3、-C2F5、-CBr3、和-CCl3。术语“C1-6烷氧基”包含直链或支链-O-C1-6烷基，其中“C1-6烷基”如前所给予的定义。“C1-6烷基”的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基。C1-6烷氧基可任意地经一或多个氟、氯和/或溴原子取代，藉此形成(例如)-OCF3、-OC2F5、-CBr3。术语“环C3-12烷基”表示具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的单环、二环或三环烷基且包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基和金刚烷基。环C3-12烷基可任意地经一或多个氟、氯和/或溴原子取代。就本发明的情况而论，术语“二-C1-6烷氨基”是指其中氨基的氮原子经二个如上述所定义的相同或不同的C1-6烷基取代的氨基部分。二-C1-6烷氨基的例子包括二甲氨基、二乙氨基和N-甲基-N-异丙氨基。术语“N-环C3-12烷基-N-C1-6烷氨基”包含其中氨基的氮原子经一个C1-6烷基和一个N-环C3-12烷基取代的氨基。C1-6烷基和N-环C3-12烷基二者如前述所给予的定义。术语“4-C1-6烷基-哌嗪基”包含在哌嗪环的4-位的氮原子具有C1-6烷基部分的哌嗪基，该“C1-6烷基”具有与前述所给予的意义相同的意义。术语“(杂)芳族5-、6-或7-元环”是指环中具有最多4个氧、氮和/或硫原子的杂环，其包含5、6或7个碳和杂原子，该杂环为芳族环系统。该等(杂)芳族5-、6-或7-元环的例子包括未经取代或适当地取代的吡咯类、唑类、噻吩类、呋喃类、异唑类、咪唑类、唑类、二唑类、噻唑类、咪唑啉类、吡唑类、唑烷类、异唑烷类、噻唑烷类、吡啶类、哒嗪类、嘧啶类、吡嗪类、氮杂类。术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
本发明的化合物是根据IUPAC或CAS命名系统命名。可使用本领域普通技术人员已知的缩写(例如“Ph”用于苯基、“Me”用于甲基、“Et”用于乙基、“h”用于小时，和“rt”用于室温)。
术语“类似物”或“衍生物”是以常规药学意义使用在本文中，是指结构上相似于参考分子(例如7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮)，但以标的和控制方式用替代取代基置换参考分子的一或多个特定取代基的分子，藉此产生一种结构上相似于参考分子的分子。类似物的合成和筛选(例如，使用结构和/或生物化学分析)，识别已知化合物的些微地修正变化，其可具有改良或倾向(biased)的特色(例如较高效力和/或于特定目标受体类型的选择性、穿透哺乳动物血-脑障碍的更强的能力、较低副反应、等等)为一种在药学化学中已知的药物设计方式。
除此的外，使用本领域技术人员已知的方法，可产生具有改良的控制痴呆的治疗效力，也就是，较高效力和/或于特定目标受体类型的选择性、较大或较低穿透哺乳动物血脑障壁的能力(例如，较高或较低血脑障壁穿透率)、较少副作用等等的本发明化合物的类似物和衍生物。
词组“药学上可接受的”，如使用在关于本发明的组合物中，是指该等组合物的分子实体和其它成分当投予到哺乳动物时(例如，人)为生理上可耐受和通常不产生不良反应。优选地，如使用在本文中，术语“药学上可接受的”表示被联邦或州政府的管理机构或列在美国药典或其它通常认可的药典核准使用在哺乳动物中，和更特别是在人类中。
本发明的化合物可于药学上可接受的盐的形式。“药学上可接受的盐”是指该等具有母化合物的生物效力和性质且其不是生物或其他方面不良的盐。盐或异构物的性质不是关键性的，前提是其为非毒性且不实质上干扰所要的药理活性。
本领域技术人员要了解的是具有手性中心的本发明化合物可存在于和被分离于光学活性和消旋活性形式。一些化合物可显示同质多晶现象。要了解的是本发明包含本发明化合物的任意消旋、光学-活性、多晶型、互变异构，或立体异构形式或其混合物，其具有本文所述的有用性质。
下列流程1描述本发明式I化合物的制备。所有起始物质是通过流程中所述的步骤、有机化学的普通技术人员广为知道的步骤制备或可从商业上获得。所有本发明的最终化合物是通过此流程图中所述的步骤或通过有机化学的普通技术人员广为知道的类似步骤制备。流程中所用的所有变量都如下或权利要求中所定义。
一种朝向具有通式I的2-取代-乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮类的合成步骤于流程1中给出。适当地官能化的环己烷-1，3-二酮衍生物1与乙酸铵/乙酸在苯中的反应产生对应3-氨基-环己-2-烯酮衍生物2。化合物2然后与丙炔酸烷酯反应和在高温下达成环化作用以形成喹啉-2，5-二酮3。随后与磷酰氯的反应产生2-氯-取代的喹啉-5-酮衍生物4。氯-取代基与适当乙炔衍生物在钯(0)催化剂下于碱存在下的取代作用产生式I的化合物。
流程1  2-取代-乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮类的合成
本领域技术人员显而易见的是所述的合成步骤本性上只是代表性的且替代性合成过程是有机化学的普通技术人员广为知道的。
实验部分
关于下列意欲作为说明而不意欲对本发明的范围限制的实施例将较好了解本发明的化合物和其制备。
以下，“DMF”定义为N，N-二甲基甲酰胺，“HCl”定义为盐酸，“DMSO”定义为二甲亚砜和“TMS”定义为四甲硅烷。
制备1
3-氨基-5，5-二甲基环己-2-烯-1-酮
Figure S2006800260106D00251
标题化合物是根据(Baraldi，P.G.；Simoni，D.；Manfredini，S.；Synthesis 1983，(11)902-903)制备，于76％产率的无色固体。
制备2
7，7-二甲基-7，8-二氢-1H，6H-喹啉-2，5-二酮
Figure S2006800260106D00252
类似于(Pettit，G.R.；Fleming，W.C.；Paull，K.D.J.Org.Chem.1968，33(3)1089-1092)，使3-氨基-5，5-二甲基环己-2-烯-1-酮与丙炔酸乙酯反应以产生标题化合物，于78.5％产率的淡棕色固体。
物理特性如下：
1H NMR(CDCl3，TMS)δ：1.14，2.42，2.82，6.47，和8.04。
制备3
2-氯-7，7-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00261
类似于(Shanazarov，A.K.；Kuzovkin，V.A.；Chistjakov，V.V.；Granik，V.G.Khim.Geterotsikl.Soedin.1991，(1)86-92.)用磷酰氯(POCl3)处理7，7-二甲基-7，8-二氢-1H，6H-喹啉-2，5-二酮以产生标题化合物，于60％产率的灰色固体。
物理特性如下：
1H NMR(CDCl3，TMS)δ：1.11，2.54，3.01，7.30，和8.30。
制备4
3-氨基-5-乙基环己-2-烯-1-酮
非常类似于(Baraldi，P.G.；Simoni，D.；Manfredini.S.；Synthesis 1983，(11)902-903)使5-乙基环己烷-1，3-二酮与乙酸铵反应以产生标题化合物。
物理特性如下：
1H NMR(CDCl3，TMS)δ：0.93(t，6.5Hz，3H)；1.42(m，2H)；1.88-2.44(m，5H)；4.62(br s，2H)和5.23ppm(s，1H)。
制备5
3-氨基-6-丙基环己-2-烯-1-酮
Figure S2006800260106D00271
非常类似于(Baraldi，P.G.；Simoni，D.；Manfredini，S.；Synthesis 1983，(11)902-903)使4-丙基环己烷-1，3-二酮与乙酸铵反应以产生标题化合物的无色固体。
物理特性如下：
1H NMR(CDCl3，TMS)δ：0.91(t，7Hz，3H)；1.25-1.90(m，5H)；1.98-2.18(m，2H)；2.35(t，6Hz，2H)；4.50(br s，2H)和5.19ppm(s，1H)。
制备6
3-氨基-5-异丙基环己-2-烯-1-酮
Figure S2006800260106D00272
类似于(Baraldi，P.G.；Simoni，D.；Manfredini，S.；Synthesis1983，(11)902-903)使5-异丙基环己烷-1，3-二酮与乙酸铵反应以产生标题化合物的无色固体。
物理特性如下：
1H NMR(CDCl3，TMS)δ：0.91(d，6.5Hz)；1.48-1.65(m，1H)；1.84-2.39(m.5H)；5.04(br s，2H)和5.22ppm(s，1H)。
制备7
3-氨基-6，6-二甲基环己-2-烯-1-酮
类似于(Baraldi，P.G.；Simoni，D.；Manfredini，S.；Synthesis1983，(11)902-903)使4，4-二甲基环己烷-1，3-二酮与乙酸铵反应以产生标题化合物的无色固体。
物理特性如下：
Mp 153-154-℃；1H NMR(DMSO-D6，TMS)δ：0.94(s，6H)；1.64(t，6.5Hz，2H)；2.28(t，6.5Hz，2H)；4.79(s，1H)和6.58ppm(brs，2H)。
制备8
3-氨基-6-乙基-6-甲基环己-2-烯-1-酮
Figure S2006800260106D00282
类似于(Baraldi，P.G.；Simoni，D.；Manfredini，S.；Synthesis1983，(11)902-903)使4-乙基-4-甲基环己烷-1，3-二酮与乙酸铵反应以产生标题化合物的无色固体。
物理特性如下：
-1H NMR(CDCl3，TMS)δ：0.83(t，6.5Hz，3H)；1.06(s，3H)；1.40-1.80(m，3H)；1.85-2.00(m，1H)；2.35(t，6.5Hz，2H)；4.31(br s，2H)和5.14ppm(s，1H)。
Mp 99-100℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ：1.08，1.73，2.45，2.79，3.91，和8.33；分析发现值(C17H21N3O)(％)：C，71.6；H，7.5；N，14.4
制备9
2-苯基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00291
在氩气压下将四(三苯基膦)钯(0.02克，0.062毫摩尔)加至2-氯-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮(0.2克，1.1毫摩尔)和乙炔基苯(0.17克，1.6毫摩尔)在三乙胺(7毫升)中的溶液。于回流下加热混合物3h。其然后在减压下浓缩和通过管柱层析在硅凝胶上纯化残余物以产生标题化合物(0.04克，15％)。
物理特性如下：
Mp 121-122℃；1H NMR(CDCl3，TMS)δ：2.20(2H)；2.68(2H)；3.17(2H)；7.22-7.38(3H)；7.46(1H)；7.60(2H)；8.24(1H)；MS 248(M+1)。
制备10
2-吡啶-3-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物(120毫克，15％，MP：120-122.1℃)。
制备11
7，7-二甲基-2-吡啶-3-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00301
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物(50毫克，12％，MP：108-109.2℃)。
制备12
2-间甲苯基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00302
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
制备13
2-(3-羟基-苯基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00303
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
制备14
2-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00311
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
制备15
2-(3-氟-苯基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00312
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
制备16
2-(3-氯-苯基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00321
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
制备17
2-(3-溴-苯基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00322
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
制备18
3-(5-氧代-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-基乙炔基)-苄腈
Figure S2006800260106D00323
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
制备19
2-噻唑-5-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00331
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
制备20
2-唑-5-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00332
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
制备21
2-(2-苯基-唑-5-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
制备22
2-(2-苯基-噻唑-5-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00341
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
制备23
7，7-二甲基-2-间甲苯基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
制备24
2-(3-羟基-苯基乙炔基)-7，7-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
制备25
2-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-7，7-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00351
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
制备26
2-(3-氟-苯基乙炔基)-7，7-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00352
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
制备27
2-(3-氯-苯基乙炔基)-7，7-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00361
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
制备28
2-(3-溴-苯基乙炔基)-7，7-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00362
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
制备29
3-(7，7-二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-基乙炔基)-苄腈
Figure S2006800260106D00363
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
制备30
7，7-二甲基-2-噻唑-5-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
制备31
7，7-二甲基-2-唑-5-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00372
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例1
6，6-二甲基-2-苯基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例2
6，6-二甲基-2-吡啶-3-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00381
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例3
6，6-二甲基-2-间甲苯基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例4
2-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-6，6-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00383
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例5
2-(3-氟-苯基乙炔基)-6，6-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例6
2-噻唑-2-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00392
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例7
2-(4-甲基-噻唑-2-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00401
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例8
7，7-二甲基-2-(4-甲基-噻唑-2-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00402
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例9
6，6-二甲基-2-(4-甲基-噻唑-2-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00403
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例10
2-(4-氟-噻唑-2-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00411
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例11
2-(4-氟-噻唑-2-基乙炔基)-7，7-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00412
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例12
2-(4-氟-噻唑-2-基乙炔基)-6，6-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00421
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例13
2-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00422
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例14
3-氟-5-(7，7-二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-基乙炔基)-苄腈
Figure S2006800260106D00423
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例15
2-(4-氟-5-苯基-唑-2-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00431
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例16
2-(4-氟-5-吡啶-3-基-唑-2-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00432
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例17
2-(4-氟-5-吡啶-3-基-唑-2-基乙炔基)-7，7-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00441
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例18
2-(4-氟-5-吡啶-3-基-唑-2-基乙炔基)-7，7-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00442
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例19
7，7-二甲基-2-吡啶-2-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00443
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例20
2-吡啶-2-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00451
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例21
2-(3-氯-苯基乙炔基)-6，6-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00452
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例22
2-(3-羟基-苯基乙炔基)-6，6-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00453
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例23
3-(6，6-二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-基乙炔基)-苄腈
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例24
6，6-二甲基-2-噻唑-5-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00462
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例25
6，6-二甲基-2-(3-哌啶-1-基-苯基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00471
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例26
7，7-二甲基-2-(3-哌啶-1-基-苯基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00472
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例27
2-(3-哌啶-1-基-苯基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00473
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例28
2-(3-吗啉-4-基-苯基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00481
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例29
7，7-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00482
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例30
6，6-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00483
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例31
6，6-二甲基-2-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基乙炔基]-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00491
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例32
7，7-二甲基-2-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基乙炔基]-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00492
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例33
2-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基乙炔基]-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00493
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例34
2-[3-氟-5-(1H-四唑-5-基)-苯基乙炔基]-6，6-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00501
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例35
2-[3-氟-5-(1H-四唑-5-基)-苯基乙炔基]-7，7-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00502
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例36
2-[3-氟-5-(1H-四唑-5-基)-苯基乙炔基]-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00511
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例37
2-(3-三氟甲基-苯基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例38
7，7-二甲基-2-(3-三氟甲基-苯基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00513
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例39
6，6-二甲基-2-(3-三氟甲基-苯基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例40
2-(2-苯基-噻唑-5-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例41
6，6-二甲基-2-吡啶-2-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00523
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例42
6，6-二甲基-2-(4-甲基-唑-2-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00531
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例43
7，7-二甲基-2-(4-甲基-唑-2-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00532
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例44
2-(4-氟-5-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00541
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例45
2-(4-氟-5-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基乙炔基)-7，7-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00542
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例46
2-(4-氟-5-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基乙炔基)-6，6-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00543
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例47
6，6-二甲基-2-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00551
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例48
7，7-二甲基-2-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00552
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例49
2-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00553
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例50
2-[1，3，4]噻二唑-2-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00561
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例51
2-[1，3，4]二唑-2-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00562
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例52
2-(1H-四唑-5-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例53
6，6-二甲基-2-[1，3，4]噻二唑-2-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00571
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例54
7，7-二甲基-2-[1，3，4]噻二唑-2-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00572
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例55
7，7-二甲基-2-(1H-四唑-5-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00581
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例56
6，6-二甲基-2-(1H-四唑-5-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00582
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例57
6，6-二甲基-2-唑-5-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00583
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例58
2-唑-2-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00591
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例59
6，6-二甲基-2-唑-2-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00592
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例60
7，7-二甲基-2-唑-2-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00593
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例61
7，7-二甲基-2-(2-苯基-唑-5-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00601
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例62
6，6-二甲基-2-(2-苯基-唑-5-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00602
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例63
7，7-二甲基-2-(5-苯基-噻唑-2-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00603
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例64
6，6-二甲基-2-(5-苯基-噻唑-2-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00611
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例65
2-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-6，6-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00612
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例66
3-氟-5-(5-氧代-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-基乙炔基)-苄腈
Figure S2006800260106D00621
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例67
3-(6，6-二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-基乙炔基)-5-氟-苯甲腈
Figure S2006800260106D00622
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例68
2-(4-氟-5-苯基-唑-2-基乙炔基)-7，7-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例69
2-(4-氟-5-苯基-唑-2-基乙炔基)-6，6-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00631
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例70
6，6-二甲基-2-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]二唑-2-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00632
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例71
7，7-二甲基-2-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]二唑-2-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00641
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例72
2-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]二唑-2-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
Figure S2006800260106D00642
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
实施例73
7，7-二甲基-2-苯基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
类似于制备9中所述的步骤，获得中等产率的标题化合物。
本发明的化合物和中间物的纯立体异构物形式可通过应用该领域已知的步骤获得。非对映异构体可通过物理分离方法例如选择性结晶和层析技术，例如使用手性静相的液相层析法分离。对映异构物可通过它们的非对映异构物盐与光学活性酸的选择性结晶而彼此分离。或者，对映异构物可通过使用手性静相的层析技术分离。该等纯立体异构物形式也可通过从适当起始物质的对应纯立异构物形式衍生，其条件为反应立体选择性发生。式I的立体异构物形式明显地意欲包括在本发明的范围内。
加成盐
为了治疗应用，式I化合物的盐为该等其中抗衡离子为药学上可接受者。然而，非-药学上可接受的酸和碱的盐也可发现使用(例如)于制备和纯化药学上可接受的化合物。无论是或不是药学上可接受的所有盐包括在本发明的范围内。如上所述的药学上可接受的盐意谓包含式I化合物能够形成的治疗活性非毒性盐形式。后者常规上可通过用该等适当酸类如无机酸，例如氢卤酸例如氢氯酸、氢溴酸、等等；硫酸；硝酸；磷酸、等等；或有机酸例如乙酸、丙酸、羟乙酸、2-羟丙酸、氧代丙酸、草酸、丙二酸、丁二酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己烷磺酸、2-羟苯甲酸、4-氨基-2-羟苯甲酸、及类似酸类处理碱而获得。相反地，盐形式可通过用碱处理转换成游离碱形式。
药学组合物
本发明的有效成分，与一或多个常规佐药、载体、或稀释剂一起，可被放置于药学组合物和其单位剂量中，且于该等形式可以固体，例如经包衣或未经包衣的片剂或填充胶囊、或液体，例如溶液、混悬液、乳液、酏剂、或装满彼等的胶囊，全部用于口服使用；以用于直肠投予的栓剂或胶囊的形式或以经非肠道(包括静脉内或皮下)使用的灭菌注射溶液的形式使用。该等药学组合物和其单位剂量形式可包含于习知或特定比例的习知或新颖成分，有或没有额外有效化合物或成分，且该等单位剂量形式可包含任何与欲使用的每日剂量范围同量的适当有效量的有效成分。每片包含一(1)至一百(100)毫克，或更广，零点五(0.5)至五百(500)毫克的有效成分的片剂因此为适合的代表性单位剂量形式。
应用于本发明的药学组合物的术语“载体”是指与有效化合物一起投予的稀释剂、赋形剂或载体。该等药学载体可为灭菌液体，例如水、生理盐水溶液、葡萄糖水溶液、甘油水溶液和油类，包括石油、动物、蔬菜或合成来源的油类，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等等。适当药学载体揭述于E.W.Martin的第18版“Remington’sPharmaceutical Sciences”中。
治疗的方法
由于它们的高度活性和它们的低毒性，一起表现最受欢迎的治疗指数，本发明的活性成分可投予至需要其的个体，例如活动物(包括人类)体，用于治疗、减轻或改善、缓和或除去对其敏感的适应症或情况，或本申请案别处所述的适应症或情况的代表时，优选与一或多种药学上可接受的赋形剂、载体、或稀释剂协同地、同时地或一起，特别且优选地于其有效量的医药组合物的形式，无论是通过口服、直肠、或非经肠道(包括静脉内或皮下)或在一些例子中甚至为局部路径。适当剂量范围为每日1-1000毫克，优选每日10-500毫克，且特别是50-500毫克，通常视正确的投予模式、投予形式、投予针对的适应症、涉及的个体、涉及的个体的体重以及负责医生或兽医的优选选择和经验而定。
适用于剂量或量的术语“治疗有效”是指化合物或药学组合物的一旦投予至需要其的活动物体时足以产生所要活性的量。
本发明的活性剂可以包含习知非毒性药学上可接受的载体的剂量单位调配物口服、局部、非肠道或粘膜(例如，经颊、通过吸入、或直肠地)投予。通常想要使用口服路径。活性剂可以胶囊、片剂、或相似者的形式口服投予(参见Remington：The Science and Practiceof Pharmacy，20th Edition(2000)，Philadelphia，PA)。口服投予的药剂可以时间控制释放载体，包括扩散-控制系统、渗透装置、溶解-控制基质、和可蚀/可降解基质的形式投予。
为了以片剂或胶囊的形式口服投予，活性药物成分可与非毒性药学上可接受的赋形剂例如粘合剂(例如，预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如，乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨醇和其它还原和非还原糖、微晶纤维素、硫酸钙、或磷酸氢钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石、或硅石、硬脂酸、甲酸硬脂酸钠、山萮酸甘油酯、硬脂酸钙、等等)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或甘醇酸淀粉钠)；或湿润剂(例如，十二烷硫酸钠)、着色和矫味剂、明胶、甜味剂、天然和合成胶(例如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸盐)、缓冲盐、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡、等等组合。对于液体形式的口服投予，药物成分可与非毒性药学上可接受的惰性载体(例如，乙醇、甘油、水)、悬浮剂(例如，山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪)、乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)，非水性载体(例如，杏仁油、油酯类、乙醇或分馏植物油)、防腐剂(例如，甲基或丙基-对羟苯甲酸或山梨酸)、等等组合。也可加入稳定剂例如抗氧化剂(BHA、BHT、五倍子酸丙酯、抗坏血酸钠、柠檬酸)以稳定剂量形式。
片剂可通过本领域中已知的方法包衣。本发明的组合物也可引进微球体或微胶囊中，例如，从聚羟基乙酸/乳酸(PGLA)制造。口服投予的液体制备物可为(例如)溶液、糖浆、乳液或混悬液的形式，或他们可以在使用之前用水或其它适当载体恢复的干粉存在。可适当地调配口服投予用制剂以产生有效化合物的控制或延期释放。
活性药物也可以脂质体递送系统的形式，例如单层小微脂粒、单层大微脂粒和多层微脂粒投予。脂质体可从各种磷脂类，例如胆固醇、硬脂胺或卵磷脂形成，如已知者。
本发明的药物也可通过使用单克隆抗体作为化合物分子可与其偶联的各个载体递送。活性药物也可与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。该等聚合物可包括聚乙烯基-吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基-丙基甲基丙烯酰胺-酚、聚羟基-乙基-天冬酰胺-酚、或经棕榈酰基残基取代的聚氧乙烯-聚赖氨酸。此外，活性药物可偶联至可用于达成药物的控制释放的生物可降解聚合物的种类，例如聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸和聚羟基乙酸的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚缩醛、聚氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯、和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
为了通过吸入投予，依照本发明的治疗法可以来自加压包装或喷雾器的气溶胶喷雾制剂的形式，并使用适当推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳、或其它适当的气体习知地递送。在加压气溶胶的情形中，剂量单位可以提供递送计量的量的阀测定。使用于吸入器或吹入器中的(例如)明胶的胶囊和药筒可调配成包含化合物和适当粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
本发明的调配物可非肠道地也就是通过静脉内(i.v.)、脑室内(i.c.v.)、皮下(s.c.)、腹膜内(i.p.)、肌内(i.m.)、真皮下(s.d.)、或皮内(i.d.)投予、通过直接注射、经由(例如)丸药注入(bolus injection)或连续输注递送。注射用调配物可与加入的防腐剂以单位剂量形式存在，例如，于安瓿或于多剂量容器中。组合物可采用于该等如在油或水载体中的赋形剂、混悬液、溶液、或乳液的形式，且可包含调配剂例如混悬、稳定及/或分散剂。或者，有效成分可于在使用之前用适当载体，例如，灭菌无热源水恢复的粉末式。
本发明的组合物也可调配成用于直肠投予，例如，调配成栓剂或保留灌肠剂(例如，包含习知栓剂基质例如可可脂或其它甘油酯)。
组合物如果需要可存在于一种可包含一或多个包含活性成分的单位剂量形式和/或可包含不同剂量含量以帮助剂量滴定的包装或分配器装置。包装可(例如)包含金属或塑料箔，例如泡壳包装。包装或分配器装置可伴随投予的说明书，也可制备调配于可相容药学载体中的本发明组合物，其放在适当容器内且贴有治疗所指示情况的标签。
如本文所揭示，测定成分在本发明组合物中的剂量以确保连续地或间歇地投予的剂量将不会超过考虑在试验动物和病人的个别情况的结果的后所决定的量。特定剂量视剂量步骤、病人或标的动物的情况例如年龄、体重、性别、敏感性、饲料、剂量周期、合并使用的药物、疾病的严重性而自然地改变。在某些条件下适当的剂量和剂量时间可通过根据上述指数但可为精确的试验测定和依照从业者的判定和依照标准临床技术每位病人的环境(年龄、一般的情况、症状的严重性、性别、等等)最后地决定。
本发明组合物的毒性和治疗效能可通过标准药学步骤在实验动物中测定，例如，通过测定LD50(致死50％的人口的剂量)和ED50(有效治疗50％的人口的剂量)。治疗和毒性效果之间的剂量比为治疗指数，其可以ED50/LD50表示。显示大治疗指数的组合物为优选。
代表性药学组合物的实例
因借助于普遍使用的溶剂、助剂和载体，反应产物可加工成片剂、包衣片、胶囊、点滴溶液、栓剂、注射剂和灌注制剂等且可以口服、直肠、非肠道、和另外的路径治疗地施用。代表性药学组合物如下。
(a)适合于口服投予的包含有效成分的片剂可通过习知制片技术制备。
(b)对于栓剂，可使用任何的通过有效成分的平常步骤合并于其中的在常温下为固体但在约体温下熔融的平常栓剂基质，例如聚乙二醇。
(c)对于经肠道(包括静脉内和皮下)灭菌溶液，使用于平常量的有效成分与习知成分，如例如氯化钠和双蒸馏水适量一起，依照习知步骤，例如过滤、无菌充入安瓿内或IV-点滴瓶，和高压蒸气灭菌。
其它适当的药学组合物对于本领域技术人员为立刻显而易见的。
调配实施例
下列实施例仅以例证的方式再次给予且不被解释为限制。
实施例1
片剂调配物
包含10毫克的活性成分的片剂的适当调配物如下：
                                 毫克
活性成分                         10
乳糖                             61
微晶纤维素                       25
滑石                             2
硬脂酸镁                         1
胶体二氧化硅                     1
实施例2
片剂调配物
其它包含100毫克的片剂的适当调配物如下：
                                 毫克
活性成分                         100
交联聚乙烯吡咯烷酮               10
马铃薯淀粉                       20
聚乙烯吡咯啶酮                   19
硬脂酸镁                         1
微晶纤维素                       50
薄膜包衣和着色。
薄膜包衣材料由下列所组成：
羟丙甲纤维素(Hypromellose)       10
微晶纤维素                       5
滑石                             5
聚乙二醇                         2
彩色颜料                         5
实施例3
胶囊调配物
用于包含50毫克的活性成分的胶囊的适当调配物如下：
                                 毫克
活性成分                         50
玉米淀粉                         26
磷酸氢钙                         50
滑石                             2
胶体二氧化硅                     2
填充明胶胶囊。
实施例4
注射用溶液
注射用溶液的适当调配物如下：
活性成分        毫克        10
氯化钠          毫克        q.s.
注射用水        毫升        加至1.0
实施例5
液体口服调配物
用于在1毫升混合物中包含2毫克的活性成分的1升的口服溶液的适当调配物如下：
                                 毫克
活性成分                         2
蔗糖                             250
葡萄糖                           300
山梨醇                           150
香橙口味                         10
着色剂                           q.s.
纯水                             加至1000毫升
实施例6
液体口服调配物
其它用于在1毫升混合物中包含20毫克活性成分的1升的液体混合物的适当调配物如下：
                                 克
活性成分                         20.00
黄蓍胶                           7.00
甘油                             50.00
蔗糖                             400.00
对羟苯甲酸甲酯                   0.50
对羟苯甲酸丙酯                   0.05
黑色葡萄干口味                   10.00
可溶红色色素                     0.02
纯水                             加至1000毫升
实施例7
液体口服调配物
其它用于在1毫升混合物中包含2毫克活性成分的1升的液体混合物的适当调配物如下：
                                 克
活性成分                         2
蔗糖                             400
苦橙皮酊                         20
甜橙皮酊                         15
纯水                             加至1000毫升
实施例8
气溶胶调配物
180克气溶胶溶液包含：
                                 克
活性成分                         10
油酸                             5
乙醇                             81
纯水                             9
四氟乙烷                         75
将15毫升的溶液过滤于铝气溶胶罐中，用计量阀盖住，用3.0bar冲洗。
实施例9
TDS调配物
100克溶液包含：
                                 克
活性成分                         10.0
乙醇                             57.5
丙二醇                           7.5
二甲亚砜                         5.0
羟乙基纤维素                     0.4
纯水                             19.6
1.8毫升的溶液放置在以背胶箔覆盖的棉絮上。该系统以在使用之前除去的适当保护衬关闭。
实施例10
纳米粒子调配物
10克的聚丁基氰基丙烯酸酯纳米粒子包含：
                                 克
活性成分                         1.00
泊洛沙姆(Poloxamer)              0.10
丁基氰基丙烯酸酯                 8.75
甘露糖醇                         0.10
氯化钠                           0.05
聚丁基氰基丙烯酸酯纳米粒子是通过在以水/0.1N HCl/乙醇混合物作为聚合介质的乳液聚合作用制备。最后在真空下冷冻干燥在混悬液中的纳米粒子。
药理学-概述
本发明的活性成分，及其药学组合物和用其的治疗方法，特征在于独特和有利的性质，提供本文所要求权利的“作为整体的主题”非显而易见。在标准可接受的可靠测试步骤中，化合物和其药学组合物显示下列有价值的性质和特性：
方法
用于特性化MGLUR5拮抗剂性质的结合分析
结合至在皮层膜中的mGluR5受体透膜异位调节位置的[3H]MPEP(2-甲基-6-(苯基乙炔基)吡啶)
大鼠皮层膜的制备：
Sprague-Dawley雄鼠(200-250克)断头和迅速移除其脑。解剖皮层和使用玻璃-铁氟龙(Teflon)均质机均质于20体积的冷却的0.32M蔗糖。均质物于1000xg离心10分钟。丢弃丸粒(pellet)，上清液于20,000xg离心20分钟。所得丸粒再悬浮于20体积的蒸馏水，于8000xg离心20分钟。然后上清液和白血球衣(buffy coat)在50mM Tris-HCl，pH8.0存在下于48,000xg离心20分钟。然后在50mMTris-HCl，pH8.0存在下再悬浮丸粒和于48,000xg离心20分二至三次以上。所有的离心步骤在4℃下进行。再悬浮于5体积的50mMTris-HCl，pH8.0中之后，于-80℃快速地冷冻结膜混悬液。
在分析当天，将膜解冻，通过再悬浮于50mM Tris-HCl，pH8.0洗涤四次，于48,000xg离心20分钟，最后再悬浮于50mM Tris-HCl，pH7.4。根据Lowry的方法(Lowry O.H.等人，1951.J.Biol Chem.193，256-275)测定蛋白质在最终膜制剂(250-500微克/毫升)中的量。
[3H]MPEP分析
培养是通过将(3H)-MPEP(50.2Ci/毫摩尔，5nM，Tocris)加至具有125-250微克蛋白质(总体积0.5毫升)和各种浓度的试剂的小瓶开始。培养于室温下继续60分钟(在所使用的条件下达成平衡)。非特异性结合是以加入未标记的MPEP(10μM)定义。使用Millipore过滤系统结束培养。用4毫升的在固定真空下经过玻璃纤维过滤器(Schleicher & Schuell)的冰冷分析缓冲液冲洗样品。在分离和清洗的后，将过滤器放置于闪烁液体(5毫升Ultima Gold)内和用习知液态闪烁计数器(Hewlett Packard，液态闪烁分析器)测定留在过滤器上的放射性。
特性
特异性结合极高也就是正常地＞85％和基本上与缓冲液(Tris或HEPES oth 50mM)和pH(6.8-8.9)无关。有明确饱和蛋白质依赖性，用于后来分析的所选择的蛋白质浓度(250-500微克/毫升)在此依赖性的线性部分范围内。冷MPEP置换热配体，具有18.8±4.1nM的IC50。13.6nM的(3H)-MPEP的Kd是通过Scatchard分析测定且根据ChengPrussoff关系使用以计算置换剂的亲和性Kd值(冷MPEP的IC50等于13.7nM的Ki)。Bmax为0.56pm/毫克蛋白质。本发明的化合物皮质/脑膜制剂中显示mGLuR5受体的透膜调节位置的特异亲和性。
MGLUR5受体的功能分析
材料和方法
星形细胞培养
原代星形细胞培养是如Booher和Sensenbrenner(1972)所述从新生鼠的皮质制备。简而言之，将Sprague-Dawley幼鼠(2-4天大)断头和解剖新皮质(neocortices)，用尼龙过滤器(孔径80微米)分解且小心地研磨。将细胞悬浮液展平在聚-D-赖氨酸预涂布的烧瓶(Costar)上和在补充10％热灭活胎牛血清(FCSi，Sigma)、4mM谷氨酰胺(Biochrom)和50微克/毫升庆大霉素(gentamycin)(Biochrom)的杜氏培养液(Dulbecco′s Modified Eagle’s Medium)(DMEM，InVitrogen)中于37℃在5％ CO2/95％空气的潮湿大气培养7天且于第2天交换培养基。
7DIV之后，细胞于250rpm摇动过夜以除去寡突细胞(oligodendrocyte)及微胶细胞(microglia)。次日，用CMF-PBS冲洗星形细胞二次，胰蛋白酶化和以40,000-45,000细胞/孔的密度展平在聚-D-赖氨酸预涂布的96-孔板(Becton Dickinson #6516或#6640)上。建立继代培养(secondary culture)之后24小时，用PBS++冲洗星形细胞和由包含1xG5-补充物(InVitrogen)的DMEM、0.5微克/毫升硫酸乙酰肝素(heparan sulfate)(Sigma)、和1.5微克/毫升纤维连接蛋白(Sigma)(Miller等人，1993)组成的星形细胞-定义的培养基(ADM)喂养。3天之后交换培养基，该等细胞培养另外2-3天，以便在实验的时候星形细胞为14-15DIV。
免疫细胞化学染色(Immunocytochemistry)
进行免疫染色(immunostaining)以确定出现经典星形细胞标记例如也表达mGluR5受体的GFAP。
[3H]-磷酸肌醇的累积
星形细胞培养12天之后除去ADM，加入补充[3H]myo-肌醇(0.5μCi/孔；Perkin Elmer)的无肌醇-DMEM(MP Biomedicals)，和ADM化学品。48小时后用100微升Locke氏缓冲液(加20mM Li+，pH7.4)替换培养基和在用激动剂/拮抗剂替换Locke氏缓冲液前于37℃培养15分钟。通过用100微升0.1M HCl(在冰上10分钟)更换Locke氏溶液结束培养(在37℃下45分钟)。在这个阶段该96孔板冷冻于-20℃直到进一步的分析。通过用1毫升的1M甲酸铵/0.1M甲酸溶析于24-孔visiplates(Perkin Elmer)而使用Home制造的树脂交换管柱(AG1-X8 Biorad，140-14444)来分离标记的磷酸肌醇。加入闪烁液(UltimaFlow AF，Perkin Elmer)，在以习知液相闪烁计数(Microbeta，Perkin Elmer)测量每分钟核衰变值(disintegrationper minute)(DPM)的放射性之前封闭和振荡该板。
钙FLIPR研究
如免疫染色(immunostaining)所示培养的星形细胞表达mGluR5受体。使用荧光图像平面阅读器(Fluorometric Imaging PlateReader)(FLIPR)和Ca-试剂盒(二个皆为Molecular Devices，CA)测定用mGluR5激动剂DHPG或L-使君子氨酸盐刺激后细胞内钙的增加。加入激动剂或拮抗剂前，吸出介质和于RT下用150微升的由复原于氯化钠(123mM)、氯化钾(5.4mM)、氯化镁(0.8mM)、氯化钙(1.8mM)、D-葡萄糖(15mM)、和HEPES(20mM)的Ca-敏感染料(MD # R8033)所组成的载入(loading)缓冲液，pH7.3将细胞载入2h。随后，将板转移到FLIPR以加入测量的DHPG(300μM)或L-使君子氨酸盐(100nM)作为相关荧光单位(RFU)检测钙增加。如果试验拮抗剂，于RT下在加入个别激动剂前将这些化合物预培养10分钟。
对于正调节剂，进行有或没有10μM调节剂存在的使君子氨酸盐的浓度反应曲线以测定增效/激动剂效力增加的程度。其后，进行在固定浓度的显示增效的最大窗户(正常地10-30nM)的使君子氨酸盐存在下的正调节剂的浓度反应曲线。
数据分析
加入激动剂后荧光信号增加反映细胞内钙的增加。每孔细胞的数量不一致是使用FLIPR软件的空间均匀度校正标准化。计算复制时序资料(n＝5)的均数，用于图形表示法。为了药理学的评估，使用最大值减最小值(MaxMin)计算测定对不同浓度的激动剂或拮抗剂反应的钙变化。
测定所有的反应(DPM-或RFU-值)为控制组的百分比(＝100nM使君子氨酸盐的最大反应)。根据使用GraFit 5.0(Erithacus Software)的逻辑方程式计算EC50和IC50。
化学药品
除非另有指示否则所有化学药品购买自Sigma。
参考文献
Booher和Sensenbrenner(1972)Neurobiology 2(3)：97-105Miller等人(1993)Brain Res.618(1)：175-8。
本发明的化合物具有约0.5nM至约100μM的EC50范围。
结论
最后，从前述可知，显然本发明提供本发明化合物的新颖、有价值且不可预知的应用和用途，该等化合物包含根据本发明的活性成分以及其药学组合物及其制备和治疗方法，全部具有前文明确列举的特性和优点。
本发明化合物的活性剂和其组合物的高度活性，如报告测试所证明，为根据其在人类以及低等动物的有价值活性的利用性的指示。然而，人类的临床评估还没完成。应清楚地了解落在本发明的范围内用于人类的任何化合物或组合物的分布和销售当然将必须在负责和授权通过裁判该等问题的政府机关，例如美国食品药物管理局核准之前被断定。
本乙炔基-取代的四氢喹诺酮衍生物表示一种新颖种类的第I组mGluR调节剂。它们尤其是可用作mGluR 5正调节剂或激动剂。鉴于它们的效力，它们将会是广泛范围的涉及异常谷氨酸导致的刺激的CNS疾病的有效疗法。
这些化合物因此发现于治疗活动物体，尤其是人类的下列疾病的应用：AIDS-相关的痴呆、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、克罗伊茨费尔特-雅各布综合征(Creutzfeld-Jakob’s syndrome)、牛海绵状脑病(bovine spongiform encephalopathy)(BSE)或其它朊病毒(prion)相关的感染、涉及粒腺体功能缺陷(mitochondrialdysfunction)的疾病、涉及β-淀粉样病和/或tauopathy的疾病例如唐氏综合征、肝性脑病变(hepatic encephalopathy)、亨廷顿氏舞蹈症(Huntington’s disease)、运动神经性疾病例如肌萎缩性侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)(ALS)、多发性硬化(MS)、橄榄体脑桥小脑萎缩症(olivoponto-cerebellar atrophy)、手术后认知缺损(post-operative cognitive deficit)(POCD)、帕金森病、帕金森氏痴呆、轻度认知障碍(mild cognitive impairment)、拳击家痴呆、血管性和额叶性痴呆、认知障碍、眼外伤或疾病(例如青光眼、视网膜病变、黄斑变性)、头和脊髓外伤/创伤、血糖过低症、缺氧症(例如围生期(perintal))、局部缺血(例如起因于心跳停止、中风、旁路手术或移植)、痉挛、神经胶质瘤和其它肿瘤、内耳损伤(例如耳鸣，声音或药物导致)、L-多巴诱导性和迟发性运动障碍(tardivedyskinesias)。
这些化合物也发现应用于治疗活动物体，尤其是人类的下列疾病：成瘾(尼古丁、酒精、阿片剂、可卡因、苯丙胺、肥胖症和其它)、肌萎缩性侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)(ALS)、焦虑和恐慌症、注意涣散多动症(attention Deficiy HyperactivityDisorder)(ADHD)、不宁腿综合征(restless leg syndrome)和过动儿、自闭症、痉挛/癫痫、痴呆(例如阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、科尔萨科夫精神症(Korsakoff syndrome)、血管性痴呆、HIV感染)、重郁症(major depressive disorder)或抑郁症(包括起因于Borna感病毒感染)和双相性躁郁症(bipolarmanic-depressive disorder)、耐药性例如对类阿片、运动障碍(movement disorders)、肌张力障碍(dystonia)、运动困难症(dyskinesia)(例如L-多巴药物导致的迟发性运动障碍(tardivedyskinesia)或亨廷顿氏舞蹈症(Huntington’s disease)、脆性X染色体综合征(fragile-X syndrome)、亨廷顿舞蹈症(Huntington’s chorea)、肠激惹综合征(irritable bowel syndrome)(IBS)、偏头痛、多发性硬化、肌肉痉挛、疼痛(慢性和急性，例如发炎疼痛、神经病性疼痛、触摸痛(allodynia)、感觉过敏(hyperalgesia)、感受伤达性疼痛(nociceptive pain))、帕金森症、创伤后压力症(post traumatic stress disorder)、精神分裂症(正性和负性症状)、痉挛、耳鸣、图雷特综合征(Tourette’s syndrome)、尿失禁和呕吐、瘙痒情况(例如瘙痒)、睡眠障碍、排尿疾病、下泌尿道的神经肌肉性失常、胃食道反流病(gastroesophageal refluxdisease)(GERD)、下食道括约肌(lower esophageal sphincter)(LES)、肠胃道功能障碍(functional gastrointestinaldisorders)、消化不良、反胃、呼吸道感染、暴食症(bulimia nervosa)、慢性喉炎(chronic laryngitis)、气喘(例如反流(reflux)-相关的气喘)、肺病、饮食障碍症、肥胖症和肥胖症-相关的疾病。
这些化合物也发现应用于治疗活动物体，尤其是人类的适应症，其中不需存在特定情况但其中经由投予本发明化合物可改良特定生理参数(包括认知增强(cognitive enhancement))。
用本发明化合物治疗活动物体的方法，用于进展的抑制或其中选择疾病的减轻，如前所述通过任何一般接受的药学路径，使用有效减轻需要减轻的特定疾病的选择剂量。
本发明的化合物在制造治疗活动物的用于进展的抑制或选择疾病或情况的减轻，特别是对用第I组mGluR调节剂，特别是mGluR 5调节剂，尤其是mGluR 5正调节剂或激动剂治疗敏感的疾病或情况的药物的用途，是以包含混合有效量的本发明化合物与药学上可接受的稀释剂、赋形剂、或载体的步骤的平常方式进行，及治疗的方法、药学组合物、和本发明化合物于制造药物中的用途。
代表性药学组合物通过混合有效成分与适当的药学上可接受的稀释剂、赋形剂、或载体制备，包括片剂、胶囊、注射用溶液、液体口服调配物、气溶胶调配物、TDS调配物、和纳米粒子调配物，如此制备口服、可注射、或皮肤使用的药剂，也与前面的一致。
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本发明不被限制于本文所述的特定具体实施例的范围内。事实上，除了本文所述者之外，对本领域技术人员，本发明的各种修正将变得显而易见。
在本文中引用的所有专利、申请、出版物，测试方法、文献、和其它数据特此引用作为参考。

Claims (14)

1.式I的化合物，
Figure S2006800260106C00011
其中
R1表示芳基或杂芳基；
R2和R3，其可为相同或不同，表示氢或C1-6烷基；
R4和R5，其可为相同或不同，表示氢或C1-6烷基；
应了解：
芳基表示未经取代的苯基环或经1、2、3、4或5个取代基取代的苯基环，其可为相同或不同，其取代基是选自由任意经一或多个氟、氯或溴原子取代的C1-6烷基、任意经一或多个氟、氯或溴原子取代的C1-6烷氧基，环C3-12烷基、羟基、F、Cl、Br、I、CN、硝基、二-C1-6烷氨基、N-环C3-12烷基-N-C1-6烷氨基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、4-C1-6烷基-哌嗪基、四唑基、唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、异唑基、噻唑基、咪唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基和苯基组成的群组；
杂芳基表示具有从1至4个杂原子的(杂)芳族5-、6-或7-元环，该杂原子独立地选自氧、氮和硫，其中该环为未经取代或经1、2或3个可为相同或不同的取代基取代，其取代基是选自由任意经一或多个氟、氯或溴原子取代的C1-6烷基、任意经一或多个氟、氯或溴原子取代的C1-6烷氧基、环C3-12烷基、羟基、F、Cl、Br、I、CN、硝基、二-C1-6烷氨基、N-环C3-12烷基-N-C1-6烷氨基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、4-C1-6烷基-哌嗪基、四唑基、唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、异唑基、噻唑基、咪唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基和苯基组成的群组；
且式I的化合物不可表示：
2-苯基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-吡啶-3-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-间甲苯基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(3-羟基-苯基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(3-氟-苯基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(3-氯-苯基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(3-溴-苯基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
3-(5-氧代-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-基乙炔基)-苄腈
2-噻唑-5-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-唑-5-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
7，7-二甲基-2-吡啶-3-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
7，7-二甲基-2-间甲苯基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(3-羟基-苯基乙炔基)-7，7-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-7，7-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(3-氟-苯基乙炔基)-7，7-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(3-氯-苯基乙炔基)-7，7-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(3-溴-苯基乙炔基)-7，7-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
3-(7，7-二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-基乙炔基)-苄腈
7，7-二甲基-2-噻唑-5-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
7，7-二甲基-2-唑-5-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(2-苯基-唑-5-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮或
2-(2-苯基-噻唑-5-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮；
和其光学异构物、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物及多晶形物。
2.根据权利要求第1项的化合物，其中
R2和R3，其可为相同或不同，表示甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基或叔丁基及
R4和R5表示氢。
3.根据权利要求第1项的化合物，其中
R2和R3表示氢和
R4和R5，其可为相同或不同，表示甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基或叔丁基。
4.根据权利要求第1项的化合物，其中
R2、R3、R4和R5，其可为相同或不同，表示氢、甲基或乙基。
5.根据权利要求第1至4项中任一项的化合物，其中R1表示芳基；
应了解：
芳基表示未经取代的苯基或经相同或不同取代基单-或二-取代的苯基，所述取代基选自由甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、CF3、CH2F、CH2F、C2F5、OCF3、OC2F5、F、Cl、Br、CN、哌啶基、吗啉基、四唑基、唑基、呋喃基、噻吩基、异唑基、噻唑基、咪唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基和苯基组成的群组。
6.根据权利要求第5项的化合物，其中
芳基表示未经取代的苯基或在间位位置具有取代基的单-或二-取代的苯基。
7.根据权利要求第1至4项中任一项的化合物，其中
R1表示杂芳基；
应了解：
杂芳基表示吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、唑-5-基、噻唑-5-基，其中每一个这些环可未经取代或经苯基、甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、CF3、CH2F、CH2F、C2F5、OCF3、OC2F5、F、Cl、Br、CN、哌啶基、吗啉基、四唑基、唑基、呋喃基、噻吩基、异唑基、噻唑基、咪唑基、二唑基、吡啶基或嘧啶基单-或二-取代。
8.根据权利要求第1项的化合物，其是选自：
6，6-二甲基-2-吡啶-3-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
2-(3-氟-苯基乙炔基)-6，6-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
2-(3-氯-苯基乙炔基)-6，6-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
2-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-6，6-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
2-(3-羟基-苯基乙炔基)-6，6-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
3-(6，6-二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-基乙炔基)-苄腈、
6，6-二甲基-2-噻唑-5-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
6，6-二甲基-2-(3-哌啶-1-基-苯基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
7，7-二甲基-2-(3-哌啶-1-基-苯基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
2-(3-哌啶-1-基-苯基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
2-(3-吗啉-4-基-苯基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
7，7-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
6，6-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
6，6-二甲基-2-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基乙炔基]-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
7，7-二甲基-2-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基乙炔基]-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
2-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基乙炔基]-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
2-[3-氟-5-(1H-四唑-5-基)-苯基乙炔基]-6，6-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
2-[3-氟-5-(1H-四唑-5-基)-苯基乙炔基]-7，7-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
2-[3-氟-5-(1H-四唑-5-基)-苯基乙炔基]-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
2-(3-三氟甲基-苯基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
7，7-二甲基-2-(3-三氟甲基-苯基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
6，6-二甲基-2-(3-三氟甲基-苯基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
7，7-二甲基-2-苯基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
6，6-二甲基-2-苯基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
2-(4-甲基-噻唑-2-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
7，7-二甲基-2-(4-甲基-噻唑-2-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
6，6-二甲基-2-(4-甲基-噻唑-2-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
2-(4-氟-噻唑-2-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
2-(4-氟-噻唑-2-基乙炔基)-7，7-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
2-(4-氟-噻唑-2-基乙炔基)-6，6-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
2-(2-苯基-噻唑-5-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
2-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
3-氟-5-(7，7-二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-基乙炔基)-苄腈、
2-(4-氟-5-苯基-唑-2-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
2-(4-氟-5-吡啶-3-基-唑-2-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
2-(4-氟-5-吡啶-3-基-唑-2-基乙炔基)-7，7-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
2-(4-氟-5-吡啶-3-基-唑-2-基乙炔基)-6，6-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
7，7-二甲基-2-吡啶-2-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
2-吡啶-2-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
6，6-二甲基-2-吡啶-2-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
6，6-二甲基-2-(4-甲基-唑-2-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
7，7-二甲基-2-(4-甲基-唑-2-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
2-(4-氟-5-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
2-(4-氟-5-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基乙炔基)-7，7-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
2-(4-氟-5-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基乙炔基)-6，6-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
6，6-二甲基-2-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
7，7-二甲基-2-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
2-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
2-噻唑-2-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
2-[1，3，4]噻二唑-2-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
2-[1，3，4]二唑-2-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
2-(1H-四唑-5-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
6，6-二甲基-2-[1，3，4]噻二唑-2-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
7，7-二甲基-2-[1，3，4]噻二唑-2-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
7，7-二甲基-2-(1H-四唑-5-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
6，6-二甲基-2-(1H-四唑-5-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
6，6-二甲基-2-唑-5-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
2-唑-2-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
6，6-二甲基-2-唑-2-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
7，7-二甲基-2-唑-2-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
6，6-二甲基-2-间甲苯基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
7，7-二甲基-2-(2-苯基-唑-5-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
6，6-二甲基-2-(2-苯基-唑-5-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
7，7-二甲基-2-(5-苯基-噻唑-2-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
6，6-二甲基-2-(5-苯基-噻唑-2-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
2-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-7，7-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
2-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-6，6-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
3-氟-5-(5-氧代-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-基乙炔基)-苄腈、
3-(6，6-二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-基乙炔基)-5-氟-苄腈、
2-(4-氟-5-苯基-唑-2-基乙炔基)-7，7-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
2-(4-氟-5-苯基-唑-2-基乙炔基)-6，6-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
6，6-二甲基-2-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]二唑-2-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
7，7-二甲基-2-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]二唑-2-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮、
2-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]二唑-2-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮，
和其光学异构物、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物及多晶形物。
9.包含至少一种式I的化合物的药剂
Figure S2006800260106C00081
其中
R1表示芳基或杂芳基；
R2和R3，其可为相同或不同，表示氢或C1-6烷基；
R4和R5，其可为相同或不同，表示氢或C1-6烷基；
应了解：
芳基表示未经取代的苯基环或经1、2、3、4或5个取代基取代的苯基环，其可为相同或不同，其取代基是选自由任意经一或多个氟、氯或溴原子取代的C1-6烷基、任意经一或多个氟、氯或溴原子取代的C1-6烷氧基，环C3-12烷基、羟基、F、Cl、Br、I、CN、硝基、二-C1-6烷氨基、N-环C3-12烷基-N-C1-6烷氨基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、4-C1-6烷基-哌嗪基、四唑基、唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、异唑基、噻唑基、咪唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基和苯基组成的群组；
杂芳基表示具有从1至4个杂原子的(杂)芳族5-、6-或7-元环，该杂原子独立地选自氧、氮和硫，其中该环为未经取代或经1、2或3个可为相同或不同的取代基取代，其取代基是选自由任意经一或多个氟、氯或溴原子取代的C1-6烷基、任意经一或多个氟、氯或溴原子取代的C1-6烷氧基、环C3-12烷基、羟基、F、Cl、Br、I、CN、硝基、二-C1-6烷氨基、N-环C3-12烷基-N-C1-6烷氨基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、4-C1-6烷基-哌嗪基、四唑基、唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、异唑基、噻唑基、咪唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基和苯基组成的群组；
和其光学异构物、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物及多晶形物；
且下列化合物和其光学异构物、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物及多晶形物除外：
2-苯基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-吡啶-3-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-间甲苯基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(3-羟基-苯基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(3-氟-苯基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(3-氯-苯基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(3-溴-苯基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
3-(5-氧代-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-基乙炔基)-苄腈
2-噻唑-5-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-唑-5-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
7，7-二甲基-2-吡啶-3-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
7，7-二甲基-2-间甲苯基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(3-羟基-苯基乙炔基)-7，7-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-7，7-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(3-氟-苯基乙炔基)-7，7-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(3-氯-苯基乙炔基)-7，7-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(3-溴-苯基乙炔基)-7，7-二甲基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
3-(7，7-二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-基乙炔基)-苄腈
7，7-二甲基-2-噻唑-5-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
7，7-二甲基-2-唑-5-基乙炔基-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮
2-(2-苯基-唑-5-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮和
2-(2-苯基-噻唑-5-基乙炔基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮。
10.式I化合物的用途，
其中
R1表示芳基或杂芳基；
R2和R3，其可为相同或不同，表示氢或C1-6烷基；
R4和R5，其可为相同或不同，表示氢或C1-6烷基；
应了解：
芳基表示未经取代的苯基环或经1、2、3、4或5个取代基取代的苯基环，其可为相同或不同，其取代基是选自由任意经一或多个氟、氯或溴原子取代的C1-6烷基、任意经一或多个氟、氯或溴原子取代的C1-6烷氧基，环C3-12烷基、羟基、F、Cl、Br、I、CN、硝基、二-C1-6烷氨基、N-环C3-12烷基-N-C1-6烷氨基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、4-C1-6烷基-哌嗪基、四唑基、唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、异唑基、噻唑基、咪唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基和苯基组成的群组；
杂芳基表示具有从1至4个杂原子的(杂)芳族5-、6-或7-元环，该杂原子独立地选自氧、氮和硫，其中该环为未经取代或经1、2或3个可为相同或不同的取代基取代，其取代基是选自由任意经一或多个氟、氯或溴原子取代的C1-6烷基、任意经一或多个氟、氯或溴原子取代的C1-6烷氧基、环C3-12烷基、羟基、F、Cl、Br、I、CN、硝基、二-C1-6烷氨基、N-环C3-12烷基-N-C1-6烷氨基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、4-C1-6烷基-哌嗪基、四唑基、唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、异唑基、噻唑基、咪唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基和苯基组成的群组；
和其光学异构物、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物及多晶形物；
其是用于制造一种用于预防和/或治疗在包括人类的动物中的情况或疾病的药剂，该情况或疾病被mGluR5调节剂的调节效果影响或促进。
11.根据权利要求第10项的用途，其中mGluR5调节剂为正mGluR5调节剂或mGluR5激动剂。
12.式I化合物的用途，
Figure S2006800260106C00111
其中
R1表示芳基或杂芳基；
R2和R3，其可为相同或不同，表示氢或C1-6烷基；
R4和R5，其可为相同或不同，表示氢或C1-6烷基；
应了解：
芳基表示未经取代的苯基环或经1、2、3、4或5个取代基取代的苯基环，其可为相同或不同，其取代基是选自由任意经一或多个氟、氯或溴原子取代的C1-6烷基、任意经一或多个氟、氯或溴原子取代的C1-6烷氧基，环C3-12烷基、羟基、F、Cl、Br、I、CN、硝基、二-C1-6烷氨基、N-环C3-12烷基-N-C1-6烷氨基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、4-C1-6烷基-哌嗪基、四唑基、唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、异唑基、噻唑基、咪唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基和苯基组成的群组；
杂芳基表示具有从1至4个杂原子的(杂)芳族5-、6-或7-元环，该杂原子独立地选自氧、氮和硫，其中该环为未经取代或经1、2或3个可为相同或不同的取代基取代，其取代基是选自由任意经一或多个氟、氯或溴原子取代的C1-6烷基、任意经一或多个氟、氯或溴原子取代的C1-6烷氧基、环C3-12烷基、羟基、F、Cl、Br、I、CN、硝基、二-C1-6烷氨基、N-环C3-12烷基-N-C1-6烷氨基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、4-C1-6烷基-哌嗪基、四唑基、唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、异唑基、噻唑基、咪唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基和苯基组成的群组；
和其光学异构物、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物及多晶形物；
其是用于制造一种用于预防及/或治疗AIDS-相关的痴呆、阿尔茨海默病、克罗伊茨费尔特-雅各布综合征、牛海绵状脑病(BSE)或其它朊病毒相关的感染、涉及腺粒体功能缺陷的疾病、涉及β-淀粉样病和/或tauopathy的疾病例如唐氏综合征、肝性脑病变、亨廷顿氏舞蹈症、运动神经性疾病例如肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、多发性硬化(MS)、橄榄体脑桥小脑萎缩症、手术后认知缺损(POCD)、帕金森病、帕金森氏痴呆、轻度认知障碍、拳击家痴呆、血管性和额叶性痴呆、认知障碍、眼外伤或疾病(例如青光眼、视网膜病变、黄斑变性)、头和脊髓外伤/创伤、血糖过低症、缺氧症(例如围生期)、局部缺血(例如起因于心跳停止、中风、旁路手术或移植)、痉挛、神经胶质瘤和其它肿瘤、内耳损伤(例如耳鸣，声音或药物-导致)、L-多巴诱导性和迟发性运动障碍、成瘾(尼古丁、酒精、鸦片剂、古柯碱、苯丙胺、肥胖症和其它)、焦虑和恐慌症、注意力不足过动障碍症(ADHD)、不宁腿综合征和过动儿、自闭症、痉挛/癫痫、痴呆(例如阿尔茨海默病、科尔萨科夫精神症、血管性痴呆、HIV感染)、重郁症或抑郁症(包括起因于Borna病毒感染)和双相性躁郁症、耐药性例如对阿片类、运动障碍、肌张力障碍、运动困难症(例如L-多巴药物导致的迟发性运动障碍或亨廷顿氏舞蹈症)、脆性X染色体综合征、亨廷顿舞蹈症、肠激惹综合征(IBS)、偏头痛、多发性硬化、肌肉痉挛、疼痛(慢性和急性，例如发炎疼痛、神经病性疼痛、触摸痛、感觉过敏、感受伤害性疼痛)、帕金森症、创伤后压力症、精神分裂症(正性和负性症状)、痉挛、图雷特综合征、尿失禁和呕吐、瘙痒情况(例如瘙痒)、睡眠障碍、排尿疾病、下泌尿道的神经肌肉性失常、胃食道反流病(GERD)、下食道括约肌(LES)、肠胃道功能障碍、消化不良、反胃、呼吸道感染、暴食症、慢性喉炎、气喘(例如反流-相关的气喘)、肺病、饮食障碍症、肥胖症和肥胖症-相关的疾病、旷野恐惧症、广泛性焦虑症、强迫行为疾病、急性焦虑症、创伤后压力症、社交恐惧症、物质导致的焦虑症、妄想症、情感性精神分裂症、类精神分裂性疾患、物质导致的精神性失常、谵妄、或用于认知增强和/或神经保护的药剂。
13.根据权利要求第12项的用途，其中药剂是用于预防和/或治疗成瘾、神经病性疼痛、L-多巴诱导性和迟发性运动障碍、ALS、脆性X染色体综合征、帕金森病、焦虑症、癫痫、精神分裂症的正性及/或负性症状、认知障碍、或用于认知增强和/或神经保护。
14.一种药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求第1项的化合物与一或多种药物上可接受的赋形剂或载体。
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