JP5563560B2

JP5563560B2 - テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド−ピリミジン−セロトニン５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、その調製のための方法及び使用

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Publication number: JP5563560B2
Application number: JP2011508436A
Authority: JP
Inventors: アンドレイ・アレクサンドロビッチ・イワシェンコ; キシル，ヴォロディーミル・ミハイロビッチ; サブチュク，ニコライ・フィリッポビッチ; イワシェンコ，アレクサンドル・バシリエビッチ
Original assignee: アンドレイ・アレクサンドロビッチ・イワシェンコ; アラ・ケム・エルエルシー
Priority date: 2008-05-07
Filing date: 2009-04-30
Publication date: 2014-07-30
Anticipated expiration: 2029-04-30
Also published as: DK2287163T3; KR20100132088A; EP2305678A1; EA201001459A1; US20110046149A1; EP2305678B8; EP2305678B1; JP5563559B2; EA017117B1; UA102844C2; EP2287163A1; KR20100132089A; US8552017B2; EP2287163B1; US8569318B2; KR101651933B1; US20110039870A1; WO2009136813A1; WO2009136814A1; EA018017B1

Description

本発明は、新規なアリールスルホニル−アザ複素環化合物、新規なセロトニン５−ＨＴ_６受容体アンタゴニスト、新規な薬物物質、医薬組成物、医薬及びこれらの調製のための方法に関する。更に特に、本発明は、セロトニン５−ＨＴ_６受容体アンタゴニスト−新規な置換された３−スルホニル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピリミジン及び置換された３−スルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、薬物物質及び前記化合物を活性成分として含んでなる医薬組成物、並びにその病原形成がヒト及び温血動物における５−ＨＴ_６受容体に関係する中枢神経系の各種の症状及び疾患の予防及び治療の方法に関する。

新規な薬物物質の薬理学的効果の根源は、中枢神経系の疾病（ＣＮＳ）、特にアルツハイマー病（ＡＤ）、ハンチントン病、統合失調症、他の神経変性疾患、認知障害及び肥満症の治療において重要な役割を演じるセロトニン５−ＨＴ_６受容体と相互作用するその能力である。

ＣＮＳの疾病、特に統合失調症、ＡＤ及び他の神経変性疾患並びに認知障害の治療のためのセロトニン５−ＨＴ_６受容体の選択的アンタゴニストの有用性は、前臨床研究において決定的に証明され、そして将来の医学において非常に見込みがある（ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ）と考えられる［ＨｏｌｅｎｚＪ．，ＰａｕｗｅｌｓＰ．Ｊ．，ＤｉａｚＪ．Ｌ．，ＭｅｒｃｅＲ．，ＣｏｄｏｎｙＸ．，ＢｕｓｃｈｍａｎｎＨ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌｃｈｅｍｉｓｔｒｙｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｔｏ５−ＨＴ_６ｒｅｃｅｐｔｏｒｌｉｇａｎｄｓａｓｐｏｔｅｎｔｉａｌｃｏｇｎｉｔｉｖｅｅｎｈａｎｃｅｒｓａｎｄａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙａｇｅｎｔｓ．ＤｒｕｇＤｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ．２００６；１１：２８３−２９９］。哺乳動物において、これらの受容体は、中枢神経系（ＣＮＳ）に、そして主として訓練及び記憶に関係する脳の部分に排他的に局在化している［Ｇｅ’ｒａｒｄＣ．，ＭａｒｔｒｅｓＭ．−Ｐ．，Ｌｅｆｅ’ｖｒｅＫ．，ＭｉｑｕｅｌＭ．−Ｃ．，Ｖｅｒｇｅ’Ｄ．，ＬａｎｆｕｍｅｙＬ．，ＤｏｕｃｅｔＥ．，ＨａｍｏｎＭ．，ＥｌＭｅｓｔｉｋａｗｙＳ．Ｉｍｍｕｎｏ−ｌｏｃａｌｉｓａｔｉｏｎｏｆｓｅｒｏｔｏｎｉｎ５−ＨＴ_６ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｌｉｋｅｍａｔｅｒｉａｌｉｎｔｈｅｒａｔｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍ．ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ．１９９７；７４６：２０７−２１９］。一方、５−ＨＴ_６受容体が、コリン作動性、ノルアドレナリン作動性、グルタミン酸作動性及びドーパミン作動性を含む神経媒介物質系の全ての修飾物質であることが示されている［ＤａｗｓｏｎＬ．Ａ．，ＮｇｕｙｅｎＨ．Ｑ．，ＬｉＰ．Ｔｈｅ５−ＨＴ（６）ｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔＳＢ−２７１０４６ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙｅｎｈａｎｃｅｓｅｘｃｉｔａｔｏｒｙｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎｉｎｔｈｅｒａｔｆｒｏｎｔａｌｃｏｒｔｅｘａｎｄｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２００１；２５：６６２−６６８］。これらの系の正常な認知過程における基本的な役割、及び神経変性におけるその機能障害を考慮すれば、正常な、及び“病的な”記憶の形成における５−ＨＴ_６受容体の排他的役割は明白となる。

５−ＨＴ_６受容体の遮断が、訓練−記憶−再現の各種の動物モデルにおける記憶の固定のかなりな向上に導くことが、多くの今日の刊行物に示された［ＦｏｌｅｙＡ．Ｇ．，ＭｕｒｐｈｙＫ．Ｊ．，ＨｉｒｓｔＷ．Ｄ．，ＧａｌｌａｇｈｅｒＨ．Ｃ．，ＨａｇａｎＪ．Ｊ．，ＵｐｔｏｎＮ．，ＷａｌｓｈＦ．Ｓ．，ＲｅｇａｎＣ．Ｍ．Ｔｈｅ５−ＨＴ（６）ｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔＳＢ−２７１０４６ｒｅｖｅｒｓｅｓｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ−ｄｉｓｒｕｐｔｅｄｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎｏｆａｐａｓｓｉｖｅａｖｏｉｄａｎｃｅｔａｓｋａｎｄａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｓｐａｔｉａｌｔａｓｋｄｅｆｉｃｉｔｓｉｎａｇｅｄｒａｔｓ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２００４；２９：９３−１００．ＲｉｅｍｅｒＣ．，ＢｏｒｒｏｎｉＥ．，Ｌｅｖｅｔ−ＴｒａｆｉｔＢ．，ＭａｒｔｉｎＪ．Ｒ．，ＰｏｌｉＳ．，ＰｏｒｔｅｒＲ．Ｈ．，ＢｏｓＭ．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｔｈｅ５−ＨＴ６ｒｅｃｅｐｔｏｒｏｎａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｒｅｌｅａｓｅｉｎｔｈｅｃｏｒｔｅｘ：ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆ４−（２−ｂｒｏｍｏ−６−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ−４−ｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｅ，ａｐｏｔｅｎｔａｎｄｓｅｌｅｃｔｉｖｅ５−ＨＴ_６ｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３；４６：１２７３−１２７６．ＫｉｎｇＭ．Ｖ．，ＷｏｏｌｌｅｙＭ．Ｌ．，ＴｏｐｈａｍＩ．Ａ．，ＳｌｅｉｇｈｔＡ．Ｊ．，ＭａｒｓｄｅｎＣ．Ａ．，ＦｏｎｅＫ．Ｃ．５−ＨＴ６ｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓｒｅｖｅｒｓｅｄｅｌａｙ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｄｅｆｉｃｉｔｓｉｎｎｏｖｅｌｏｂｊｅｃｔｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎｂｙｅｎｈａｎｃｉｎｇｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎｅａｎｅｆｆｅｃｔｓｅｎｓｉｔｉｖｅｔｏＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｍ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ２００４；４７：１９５−２０４］。５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストの作用下で行われたモリソン水迷路実験における成長したのラットにおける認知機能のかなりな向上も更に証明された［ＦｏｌｅｙＡ．Ｇ．，ＭｕｒｐｈｙＫ．Ｊ．，ＨｉｒｓｔＷ．Ｄ．，ＧａｌｌａｇｈｅｒＨ．Ｃ．，ＨａｇａｎＪ．Ｊ．，ＵｐｔｏｎＮ．，ＷａｌｓｈＦ．Ｓ．，ＲｅｇａｎＣ．Ｍ．Ｔｈｅ５−ＨＴ（６）ｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔＳＢ−２７１０４６ｒｅｖｅｒｓｅｓｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ−ｄｉｓｒｕｐｔｅｄｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎｏｆａｐａｓｓｉｖｅａｖｏｉｄａｎｃｅｔａｓｋａｎｄａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｓｐａｔｉａｌｔａｓｋｄｅｆｉｃｉｔｓｉｎａｇｅｄｒａｔｓ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２００４；２９：９３−１００］。最近、認知過程における５−ＨＴ_６受容体機能、及びそのアンタゴニストの可能な薬理作用団的特質に関する更に正確な概念の更に完全な理解が達成された［ＨｏｌｅｎｚＪ．，ＰａｕｗｅｌｓＰ．Ｊ．，ＤｉａｚＪ．Ｌ．，ＭｅｒｃｅＲ．，ＣｏｄｏｎｙＸ．，ＢｕｓｃｈｍａｎｎＨ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌｃｈｅｍｉｓｔｒｙｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｔｏ５−ＨＴ_６ｒｅｃｅｐｔｏｒｌｉｇａｎｄｓａｓｐｏｔｅｎｔｉａｌｃｏｇｎｉｔｉｖｅｅｎｈａｎｃｅｒｓａｎｄａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙａｇｅｎｔｓ．ＤｒｕｇＤｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ．２００６；１１：２８３−２９９］。これは、非常に擬似的な選択的リガンド（“分子ツール”）の調製を、そしてその後の臨床候補をもたらした。現在、多くの５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストが、ＡＤ、ハンチントン病、統合失調症（抗神経病剤）並びに他の神経変性及び認知疾患の治療のための潜在的薬物物質として臨床研究の各種の相にある（表１）［ｈｔｔｐ：／／ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ．ｐｒｏｕｓ．ｃｏｍ］。

５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストのもう一つの魅力的な特性は、過体重の低下及び肥満症の治療のための本質的に新規な療法のその基本の開発に導くことができる食欲を抑制するその能力である［ＶｉｃｋｅｒＳ．Ｐ．，ＤｏｕｒｉｓｈＣ．Ｔ．Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｌｉｇａｎｄｓａｎｄｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｏｂｅｓｉｔｙ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ．２００４；５：３７７−３８８］。この効果は、多くの研究において確認され［ＨｏｌｅｎｚＪ．，ＰａｕｗｅｌｓＰ．Ｊ．，ＤｉａｚＪ．Ｌ．，ＭｅｒｃｅＲ．，ＣｏｄｏｎｙＸ．，ＢｕｓｃｈｍａｎｎＨ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌｃｈｅｍｉｓｔｒｙｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｔｏ５−ＨＴ_６ｒｅｃｅｐｔｏｒｌｉｇａｎｄｓａｓｐｏｔｅｎｔｉａｌｃｏｇｎｉｔｉｖｅｅｎｈａｎｃｅｒｓａｎｄａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙａｇｅｎｔｓ．ＤｒｕｇＤｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ．２００６；１１：２８３−２９９．ＤａｖｉｅｓＳ．Ｌ．Ｄｒｕｇｄｉｓｃｏｖｅｒｙｔａｒｇｅｔｓ：５−ＨＴ_６ｒｅｃｅｐｔｏｒ．ＤｒｕｇＦｕｔｕｒｅ．２００５；３０：４７９−４９５］、その機構は、５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストによるγ−アミノ酪酸シグナル伝達の抑制、及び最終的に食料要求の低下をもたらすα−メラニン細胞刺激ホルモン放出の増加に基づく［ＷｏｏｌｌｅｙＭ．Ｌ．５−ｈｔ_６ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｃｕｒｒ．ＤｒｕｇＴａｒｇｅｔｓＣＮＳＮｅｕｒｏｌ．Ｄｉｓｏｒｄ．２００４；３：５９−７９］。現在二つの５−ＨＴ_６受容体のアンタゴニストが、肥満症の治療のための薬物候補として臨床治験の第１相にある（表１）［ｈｔｔｐ：／／ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ．ｐｒｏｕｓ．ｃｏｍ］。

この文脈において、新しい選択的なそして有効なセロトニン５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストの探求は、多くの神経性及び神経変性疾患並びに認知障害の治療のための新規な薬物物質の開発に対する本来のそして見込みのある方法であるように見受けられる。

科学的文献において各種の生物学的に活性なスルホニル置換アザ複素環、特にセロトニン受容体のリガンドに関する多くの刊行物が存在する。例えば、以下の一般式Ａ１の置換された１−（２−アミノエチル）−４−（アリールスルホニル）ピラゾールは、セロトニン５−ＨＴ_２ｃ受容体リガンドとして［ＷＯ２００３０５７６７４Ａ１］、そして以下の式Ａ２の置換された７−アミノ−３−（スルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンは、セロトニン５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストとして［ЕР９４１９９４А１，１９９９］、記載されている：

上記式中、Ａ１：Ａｒ＝アルキル、アリール；Ｒ^１及びＲ^２＝Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ；Ｒ^３及びＲ^４＝Ｈ、アルキル、アリールである。
Ａ２：Ａｒ＝アリール、ヘテロシクリル；Ｒ^１＝Ｈ、アルキル、アルキルチオ；Ｒ^２＝Ｈ、アルキル、ハロゲン；Ｒ^３＝Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル；Ｒ^４及びＲ^５＝Ｈ；ＮＲ^４Ｒ^５＝ピペラジニルである。

国際特許出願公開ＷＯ２００３／０５７６７４Ａ１欧州特許ЕР第９４１９９４А１号、１９９９

ＨｏｌｅｎｚＪ．，ＰａｕｗｅｌｓＰ．Ｊ．，ＤｉａｚＪ．Ｌ．，ＭｅｒｃｅＲ．，ＣｏｄｏｎｙＸ．，ＢｕｓｃｈｍａｎｎＨ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌｃｈｅｍｉｓｔｒｙｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｔｏ５−ＨＴ６ｒｅｃｅｐｔｏｒｌｉｇａｎｄｓａｓｐｏｔｅｎｔｉａｌｃｏｇｎｉｔｉｖｅｅｎｈａｎｃｅｒｓａｎｄａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙａｇｅｎｔｓ．ＤｒｕｇＤｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ．２００６；１１：２８３−２９９．Ｇｅ’ｒａｒｄＣ．，ＭａｒｔｒｅｓＭ．−Ｐ．，Ｌｅｆｅ’ｖｒｅＫ．，ＭｉｑｕｅｌＭ．−Ｃ．，Ｖｅｒｇｅ’Ｄ．，ＬａｎｆｕｍｅｙＬ．，ＤｏｕｃｅｔＥ．，ＨａｍｏｎＭ．，ＥｌＭｅｓｔｉｋａｗｙＳ．Ｉｍｍｕｎｏ−ｌｏｃａｌｉｓａｔｉｏｎｏｆｓｅｒｏｔｏｎｉｎ５−ＨＴ６ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｌｉｋｅｍａｔｅｒｉａｌｉｎｔｈｅｒａｔｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍ．ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ．１９９７；７４６：２０７−２１９．ＤａｗｓｏｎＬ．Ａ．，ＮｇｕｙｅｎＨ．Ｑ．，ＬｉＰ．Ｔｈｅ５−ＨＴ（６）ｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔＳＢ−２７１０４６ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙｅｎｈａｎｃｅｓｅｘｃｉｔａｔｏｒｙｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎｉｎｔｈｅｒａｔｆｒｏｎｔａｌｃｏｒｔｅｘａｎｄｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２００１；２５：６６２−６６８．ＦｏｌｅｙＡ．Ｇ．，ＭｕｒｐｈｙＫ．Ｊ．，ＨｉｒｓｔＷ．Ｄ．，ＧａｌｌａｇｈｅｒＨ．Ｃ．，ＨａｇａｎＪ．Ｊ．，ＵｐｔｏｎＮ．，ＷａｌｓｈＦ．Ｓ．，ＲｅｇａｎＣ．Ｍ．Ｔｈｅ５−ＨＴ（６）ｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔＳＢ−２７１０４６ｒｅｖｅｒｓｅｓｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ−ｄｉｓｒｕｐｔｅｄｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎｏｆａｐａｓｓｉｖｅａｖｏｉｄａｎｃｅｔａｓｋａｎｄａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｓｐａｔｉａｌｔａｓｋｄｅｆｉｃｉｔｓｉｎａｇｅｄｒａｔｓ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２００４；２９：９３−１００．ＲｉｅｍｅｒＣ．，ＢｏｒｒｏｎｉＥ．，Ｌｅｖｅｔ−ＴｒａｆｉｔＢ．，ＭａｒｔｉｎＪ．Ｒ．，ＰｏｌｉＳ．，ＰｏｒｔｅｒＲ．Ｈ．，ＢｏｓＭ．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｔｈｅ５−ＨＴ６ｒｅｃｅｐｔｏｒｏｎａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｒｅｌｅａｓｅｉｎｔｈｅｃｏｒｔｅｘ：ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆ４−（２−ｂｒｏｍｏ−６−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ−４−ｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｅ，ａｐｏｔｅｎｔａｎｄｓｅｌｅｃｔｉｖｅ５−ＨＴ６ｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３；４６：１２７３−１２７６．ＫｉｎｇＭ．Ｖ．，ＷｏｏｌｌｅｙＭ．Ｌ．，ＴｏｐｈａｍＩ．Ａ．，ＳｌｅｉｇｈｔＡ．Ｊ．，ＭａｒｓｄｅｎＣ．Ａ．，ＦｏｎｅＫ．Ｃ．５−ＨＴ６ｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓｒｅｖｅｒｓｅｄｅｌａｙ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｄｅｆｉｃｉｔｓｉｎｎｏｖｅｌｏｂｊｅｃｔｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎｂｙｅｎｈａｎｃｉｎｇｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎｅａｎｅｆｆｅｃｔｓｅｎｓｉｔｉｖｅｔｏＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｍ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ２００４；４７：１９５−２０４．ｈｔｔｐ：／／ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ．ｐｒｏｕｓ．ｃｏｍ．ＶｉｃｋｅｒＳ．Ｐ．，ＤｏｕｒｉｓｈＣ．Ｔ．Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｌｉｇａｎｄｓａｎｄｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｏｂｅｓｉｔｙ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ．２００４；５：３７７−３８８．ＤａｖｉｅｓＳ．Ｌ．Ｄｒｕｇｄｉｓｃｏｖｅｒｙｔａｒｇｅｔｓ：５−ＨＴ６ｒｅｃｅｐｔｏｒ．ＤｒｕｇＦｕｔｕｒｅ．２００５；３０：４７９−４９５．ＷｏｏｌｌｅｙＭ．Ｌ．５−ＨＴ６ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｃｕｒｒ．ＤｒｕｇＴａｒｇｅｔｓＣＮＳＮｅｕｒｏｌ．Ｄｉｓｏｒｄ．２００４；３：５９−７９。

新規な非常に有効な神経保護性医薬を解明する目的のために、本発明の著者等は、置換された３−（スルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの分野において幅広い研究を行い、その結果として、５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストである新規な薬物物質を見出した。

本発明の文脈において、用語は、一般的に以下のように定義される。
“アゴニスト”は、規定された種類の受容体と結合し、その特異的シグナル伝達を活発に促進し、そしてこれによって細胞の生物学的回答を起こすリガンドを意味する。

“アルキル”は、１−１２個の炭素原子を持つ脂肪族炭化水素の直鎖又は分枝鎖基を意味する。分枝は、一つ又はそれより多い“低級アルキル”置換基を持つアルキル鎖を意味する。アルキル基は、ハロゲン、アルケニルオキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アロイル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アルキルチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、アリールスルホニル、アルキルスルホニルヘテロアラルキルオキシ、縮合（ａｎｎｅｌａｔｅｄ）ヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールシクロアルキル、縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル、縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、縮合アリールシクロアルケニル、縮合アリールシクロアルキル、縮合アリールヘテロシクレニル、縮合アリールヘテロシクリル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、或いはＲ_ｋ ^ａＲ_ｋ＋１ ^ａＮ−、Ｒ_ｋ ^ａＲ_ｋ＋１ ^ａＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ_ｋ ^ａＲ_ｋ＋１ ^ａＮＣ（＝Ｓ）−、Ｒ_ｋ ^ａＲ_ｋ＋１ ^ａＮＳＯ_２−を含む一つ若しくはそれより多い同一又は異なった構造の置換基（“アルキル置換基”）を有することができ、ここで、Ｒ_ｋ ^ａ及びＲ_ｋ＋１ ^ａは、互いに独立に、その意味が本節で定義される“アミノ基”置換基、例えば、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであるか、或いはＲ_ｋ ^ａ及びＲ_ｋ＋１ ^ａは、これらが接続しているＮ原子と一緒に、Ｒ_ｋ ^ａ及びＲ_ｋ＋１ ^ａを経由する４−７員のヘテロシクリル又はヘテロシクレニルを形成する。好ましいアルキル基は、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、メトキシエチル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、ベンジルオキシカルボニルメチル及びピリジルメチルオキシカルボニルメチルである。好ましい“アルキル置換基”は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル又はＲ_ｋ ^ａＲ_ｋ＋１ ^ａＮ−、Ｒ_ｋ ^ａＲ_ｋ＋１ ^ａＮＣ（＝Ｏ）−、縮合アリールヘテロシクレニル、縮合アリールヘテロシクリルである。

“アルコキシ”は、アルキルが本節で定義されるアルキル−Ｏ−基を意味する。好ましいアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ及びｎ−ブトキシである。

“アルキルオキシカルボニル”は、アルキルが本節で定義されるアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）基を意味する。アルキルオキシカルボニルの典型は：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル及びフェネチルオキシカルボニルである。

“アルキルチオ又はアルキルスルファニル”は、アルキルの意味が本節で定義されるアルキル−Ｓ−基を意味する。
“抗不安剤”（精神安定剤）は、不安性疾患の治療を意図する医薬を意味する。

“アンタゴニスト”は、規定された受容体と結合して、活性な細胞の反応を起こさないリガンドを意味する。アンタゴニストは、アゴニスト及び受容体間の結合を防止し、そしてそれによって特異的受容体のシグナル伝達を遮断する。

“抗鬱剤”は、鬱病の治療を意図する医薬を意味する。
“抗精神病剤”は、精神病性疾病の治療を意図する治療剤を意味する。
“アリール”は、６−１４個の炭素原子、主として６ないし１０個のＣ原子を持つ芳香族の単環又は多環系を意味する。アリールは、一つ若しくはそれより多い同一又は異なった構造の“環系置換基”を有することができる。フェニル、置換されたフェニル、ナフチル又は置換されたナフチルは、アリール基の典型である。アリールは、非芳香族の環系又は複素環と縮合することができる。

“アリールスルホニル”は、アリールの意味が本節で定義される、アリール−ＳＯ_２−基を意味する。
“アシル”は、アルキル−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリルアルキル−、アリール−、アリールアルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリールアルキル−が本節で定義される、Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）−又はアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリルアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、アリールアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリールアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。

“アシルアミノ”は、アシルの意味が本節で定義される、アシル−ＮＨ−基を意味する。
“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。優先傾向はフッ素、塩素及び臭素に与えられる。

“水和物”は、化合物又はその塩の水との化学量論的或いは非化学量論的組成物を意味する。
“鬱病”は、大鬱病；一過性、慢性及び再発の形態の大鬱病；気分変調性障害（気分変調症）、気分循環症（ｃｙｃｌｏｔｙｍｉａ）；感情障害；季節性感情障害の症候群；Ｉ及びＩＩ型の双極性障害を含む双極性障害；及び他の抑鬱性疾患及び症状を意味する。鬱病は、更にＡＤ、血管性認知症に伴う鬱病；アルコール及び物質によって誘発されるモード障害；鬱病型の統合失調感情障害；適応障害を意味する。これら以外に、鬱病は、癌患者の鬱病；パーキンソン病の鬱病；心筋梗塞後の鬱病；不妊症女性の鬱病；小児性鬱病；産後鬱病；体細胞性、神経痛性及び他の疾病に伴う鬱病を含む。

“置換基”は、骨格（断片）に接続している化学ラジカル、例えばこれらの意味が本節で定義される“アルキル置換基”、“アミノ基置換基”、“カルバモイル置換基”、及び“環系置換基”を意味する。

“認知障害又は認知機能の障害”は、記銘力、記憶、心理、認知、教育、言語、精神、実行及び創造能力、時間及び空間的見当識；特にＡＤ、パーキンソン及びハンチントン病、老人性認知症；加齢関連記憶障害、ＡＡＭＩに伴う認識障害；代謝異状性脳障害；精神的記憶障害；健忘症；健忘性障害；一過性全健忘症；解離性健忘症；血管性認知症；軽度又は中度の認知機能障害（ＭＣＩ）；注意欠陥多動性疾患（ＡＤ／ＨＤ）；精神病、癲癇、譫妄、自閉症、精神病、ダウン症候群、双極性障害及び鬱病に伴う認知障害；ＡＩＤＳ関連認知症；甲状腺機能障害における認知症；依存性及び神経毒を起こすアルコール、物質に関係する認知症；神経変性疾患、例えば小脳変性症及び筋萎縮性側索硬化症に伴う認知症；大脳性発作、感染及び腫瘍学的脳疾患、並びに外傷性脳損傷に関係する認知障害；自己免疫性及び内分泌性疾患に伴う認知機能損傷、等を含む精神的能力の障害（低下）を意味する。

“薬物物質”は、医薬の製造及び調製において使用される医薬組成物の活性成分である、薬理学的活性を示す合成又は他の（生物工学、野菜、動物、微生物等）起源の生理学的に活性な化合物を意味する。

“医薬”は−ヒト及び動物における生理学的機能の修復、改良又は改変、並びに疾病の治療及び予防、診断、麻酔、避妊、美容術等を意図する、錠剤、カプセル、注射、軟膏及び他の薬物製品の形態の医薬組成物である化合物又は化合物の混合物である。

“リガンド”（ラテン語のｌｉｇｏから）は、受容体と相互作用し、この相互作用を特異的なシグナルに転換することが可能な化学化合物（低分子、ペプチド、タンパク質、無機イオン、等）である。

“神経変性疾患”は、中枢神経系のある領域中の神経細胞集団の損傷及び一次破壊に伴う特異的症状及び疾病を意味する。神経変性疾患は、制約されるものではないが：ＡＢ；パーキンソン及びハンチントン病（舞踏病）；多発性（ｍｕｌｔｉｏｃｕｌａｒ）硬化症；小脳縮退；筋萎縮性側索硬化症；レビー小体を伴う認知症；脊髄性筋萎縮症；末梢神経障害；海綿状脳炎（クロイトフェルツ・ヤコブ病）；ＡＩＤＳ認知症；多発脳梗塞性（ｍｕｌｔｉ−ｉｎｆｒａｃｔ）認知症；前頭側頭型認知症；白質脳症（白質の海綿状変性）；慢性神経変性疾患；大脳発作；虚血性、再潅流性及び低酸素性脳障害；癲癇；脳虚血；緑内障；外傷性脳損傷；ダウン症候群；脳脊髄炎；髄膜炎；脳炎；神経芽細胞腫；統合失調症；鬱病を含む。更に、神経変性疾患は、低酸素症、神経毒の影響下で依存性を起こす物質乱用；感染性及び腫瘍性脳障害、並びに自己免疫性及び内分泌性疾病等に伴う神経細胞障害に関連する病理学的状態及び疾患を含む。

“向知性薬”又は“向知性剤”（神経代謝性刺激物質）は、認知高揚のために服用される医薬である。
“精神障害（精神病）”は、精神障害及び／又は心理的欲求不満に伴う疾病又は疾病状態である。“精神病”は、感情障害（双極性感情障害、大鬱病、軽躁病、小鬱病、躁病症候群、コタール症候群、気分循環症、統合失調感情障害等）、知的健忘（ｍｎｅｓｔｉｃ）障害；躁病（軽躁病、書字狂、窃盗癖（ｋｌｅｐｔｏｍａｎｉａ）、衝動買い、被害妄想狂、ポルノ狂、色情狂等）；多重人格性障害、知的傷害、アルコール狂、譫妄、譫妄症候群、幻覚症、幻覚、幻覚（ｌｕｃｉｎａｔｏｒｙ）効果、殺人狂、譫妄；錯覚、好訴妄想臨床的オオカミ憑き、大視症、拮抗性妄想、小視症、麻薬狂；神経性食欲不振症、夢幻様（ｏｎｅｉｒｏｉｄ）症候群、偏執傾向、偏執狂、パラフレニー、偽幻覚、精神障害、コタール症候群、統合失調感情障害、統合失調型障害、統合失調症、統合失調感情性精神障害、統合失調症型障害、Ｓｈｒｅｂｅｒａ’ｓ症候群、ＤａｎｉｅｌＰａｕｌ’ｓ症候群）、恐怖症（広場恐怖症（ａｇａｒｏｐｈｏｂｉａ）、クモ恐怖症、孤独恐怖症、黴菌恐怖症、ヒドロソホビア（ｈｙｄｒｏｓｏｐｈｏｂｉａ）、恐水病、群集恐怖症、動物恐怖症、癌恐怖症、閉所恐怖症、階段恐怖症、外国人嫌悪症、不潔恐怖症、放射線恐怖症、羞明；スコリーホビア（ｓｋｏｌｉｅｐｈｏｂｉａ）、暗黒恐怖症、社会恐怖症、四恐怖症、１３恐怖症、性愛恐怖症）；アルコール性精神病、アルコール性記憶喪失、異食症、失語症、書字狂、解離性遁走状態、解離性疾患；不快気分、インターネット依存症、心気症、ヒステリー、疲労恐怖症、迫害の譫妄、憂鬱、人間嫌い、強迫、パニック発作、アスペルガー症候群、カプグラ症候群、ミュンヒハウゼン症候群、レット（Ｒｅｔｔａ’ｓ）症候群、フレゴリ(Ｆｒｅｇｏｌｙ’ｓ)症候群、注意及び多動性欠損症候群、強迫性障害、慢性麻酔後症候群、精神的自動症症候群、小児自閉症症候群、狂気、墓場愛好症、不安症状、引篭り症候群、性愛書狂等を含む。

“精神病的障害”は、全ての種類の統合失調症；統合失調性精神病；統合失調型障害；双極性及び鬱病型を含む統合失調感情障害；関係妄想、迫害妄想、誇大妄想狂、嫉妬妄想、色情狂、そして更に心気、体性、混合型及び区別されない譫妄を含む譫妄性障害；短時間精神障害；物質的欲求不満によって誘発される誘発性精神病的欲求不満；並びに他の精神病的障害を含む。

“受容体”（ラテン語のｒｅｃｉｐｅｒｅから）は、制限された数の生理学的に活性な化合物（リガンド）と特異的に相互作用し、そしてこの相互作用に関するシグナルを限定的な細胞反応に転換することが可能な、細胞質内細胞膜又は細胞内のいずれかに位置する生物学的巨大分子である。

“スルファニル”は、Ｒが、その意味が本節で定義されるアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールシクロアルキル、縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル、縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、縮合アリールシクロアルケニル、縮合アリールシクロアルキル、縮合アリールヘテロシクレニル、縮合アリールヘテロシクリルである、Ｒ−Ｓ−基を意味する。

“スルホニル”は、Ｒが、その意味が本節で定義されるアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールシクロアルキル、縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル、縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、縮合アリールシクロアルケニル、縮合アリールシクロアルキル、縮合アリールヘテロシクレニル、縮合アリールヘテロシクリルである、Ｒ−ＳＯ_２−基を意味する。

“治療キット”は、異なった機構の薬理学的作用を持ち、そして疾病の病変形成の一部を担う異なった生体標的を目標にする、同時に投与される二つ又はそれより多い薬物物質の組合せである。

“不安障害”は、一般的な（不明確な）不安症；急性の制御されない不安症；パニック障害；恐怖症、例えば、広場恐怖症（密集した場所の急性の恐怖）或いは社会（他人の存在時の屈辱の急性の恐怖）又はいずれもの他の恐怖症（特定の対象、動物、又は高さ、医学的方法、上昇、開放空間等の恐怖症の形態の状況の急性の恐怖）；強迫的条件（強迫症障害）；外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害を意味する。他に、不安障害は、アルコール又は物質によって誘発される不安症状；順応下の不安症；並びに不安障害及び鬱病の混合型を含む。

“統合失調症”は：単純、破瓜型、偏執傾向、高毒性（発熱性）、緊張型、統合失調感情性、残遺型又は分別されていない統合失調症を含む疾病の全ての既知の種類、形態及び変種、及び／又は米国精神医学会（ＡｍｅｒｉｃａｎＰｓｙｃｈｉａｔｒｉｃＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ；ｉｎ：ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃａｎｄＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌＭａｎｕａｌｏｆＭｅｎｔａｌＤｉｓｏｒｄｅｒｓ，ＩＶＥｄｉｔｉｏｎ，ＷａｓｈｉｎｇｔｏｎＤ．Ｃ．２０００）の分類、又は国際的分類（ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＤｉｓｅａｓｅｓａｎｄＲｅｌａｔｅｄＨｅａｌｔｈＰｒｏｂｌｅｍｓ）中に定義されている統合失調症の形態、或いはいずれもの他の既知の形態を意味する。

“医薬組成物”は、少なくとも一つの、一般式１又は２の化合物、並びにその選択及び適した比率がその特質並びに投与の方法及び投与量に依存する、医薬的に受容可能な、そして薬理学的に適合性の充填剤、溶媒、希釈剤、補助剤、分散及び感作剤、保存剤、安定剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、増粘剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗細菌剤、殺真菌剤、潤滑剤、及び持続放出調節剤のような放出剤からなる群から選択される少なくとも一つの成分を含んでなる組成物を意味する。適した懸濁剤の例は：エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエテン、ソルビトール及びソルビトールエーテル、微結晶セルロース、メタ水酸化（ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）アルミニウム、ベントナイト、寒天並びにトラガカントゴム、そして更にこれらの混合物である。微生物の作用に対する保護は、パラベン、クロロブタノール、ソルビン酸、及び同様な化合物のような各種の抗細菌剤及び抗真菌剤によって得ることができる。組成物は、更に：糖、塩化ナトリウム、及び同様な化合物のような等張剤を含有することができる。組成物の持続性効果は、活性成分の吸収を遅延する薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンによって達成することができる。適した担体、溶媒、希釈剤及び放出剤の例は、水、エタノール、ポリアルコール及びこれらの混合物、天然油（オリーブ油のような）、並びに注射級有機エステル（オレイン酸エチルのような）を含む。充填剤の例は：ラクトース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等である。崩壊剤及び分散剤の例は：デンプン、アルギン酸及びその塩、並びにケイ酸塩である。適した潤滑剤の例は：ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク及び高分子量のポリエチレングリコールである。活性成分の経口、舌下、経皮、筋肉内、静脈内、皮下、局所又は直腸投与のための、単独の又はもう一つの活性化合物との組合せの医薬組成物は、標準的な投与形態で、又は伝統的な医薬的担体との混合物でヒト及び動物に投与することができる。適した標準的な投与形態は、錠剤、ゼラチンカプセル、丸薬、粉末、顆粒、チューインガム及び経口溶液又は懸濁液、例えば治療キットのような経口用形態；舌下及び頬側経由投与形態；エアゾール；インプラント；局所、経皮、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内又は眼内形態、並びに直腸投与形態を含む。

“医薬的に受容可能な塩”は、本発明中で開示される酸及び塩基の、比較的非毒性の有機及び無機塩の両方を意味する。塩は、化合物の合成、単離又は精製の過程中でｉｎｓｉｔｕで調製することができるか、或いはこれらは、特別に調製することができる。特に、塩基の塩は、本発明において開示される精製された塩基及び適した有機又は無機酸から出発して調製することができる。この方法で調製される塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩（ｖａｌｅｒｉａｔｅｓ）、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、スルファミン酸塩等を含む（このような塩の特性の詳細な説明は：ＢｅｒｇｅＳ．Ｍ．，ｅｔａｌ．，“ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１−１９中に与えられている）。開示される酸の塩は、精製された酸の、特に適した塩基との反応によって調製することができ；更に、金属塩及びアミン塩も合成することができる。金属塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、マグネシウム、リチウム及びアルミニウムの塩であり；ナトリウム及びカリウム塩が好ましい。それから金属塩を調製することができる適した無機塩基は：水酸化、炭酸、重炭酸及び水素化ナトリウム；水酸化、炭酸及び重炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛である。開示される酸塩の調製のために適した有機塩基は、安定な塩を製造し、そして医薬の目的において使用するために適した（特に、これらは、低い毒性を有しなければならない）その塩基性が十分に足りているアミン及びアミノ酸である。このようなアミンは、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピペラジン、エチルピペリジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等を含む。一方、塩は、コリン（ｈｏｌｉｎｅ）、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、等のような幾つかの水酸化テトラアルキルアンモニウムを使用して調製することができる。アミノ酸は、主要なアミノ酸−リシン、オルニチン及びアルギニンから選択することができる。

本発明の目的は、以下の一般式１の新規な化合物−置換された３−スルホニル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピリミジン及び以下の一般式２の置換された３−スルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン並びにこれらの医薬的に受容可能な塩及び／又は水和物である：

上記式中：
Ａｒは、所望により置換されていてもよいアリール又は所望により置換されていてもよいヘテロシクリルであり；
Ｒ^１は、水素、所望により置換されていてもよい低級Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、置換されたヒドロキシ基、置換されたスルファニル基であり；
Ｒ^２は、水素又は所望により置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^３は、水素、所望により置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_３アルキル又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである。

好ましい新規な化合物は、以下の一般式１．１の置換された３−フェニルスルホニル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピリミジン及び以下の式２．１の置換された３−フェニルスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン並びにこれらの医薬的に受容可能な塩及び／又は水和物である：

上記式中：
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、上記の意味を有し；
Ｒ^４は、水素、一つ又は二つの所望により同一であってもよいハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルで所望により置換されていてもよいヒドロキシ基である。

好ましい新規な化合物は、以下の一般式１．２の置換された２−メチルスルファニル−３−スルホニル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピリミジン及び以下の一般式２．２の置換された２−メチルスルファニル−３−スルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン並びに医薬的に受容可能なこれらの塩及び／又は水和物である：

式中：
Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、全て上述のとおりである。
好ましい新規な化合物は、以下の式の２−メチル−３−フェニルスルホニル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピリミジン１．１（１）、２，５−ジメチル−３−フェニルスルホニル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピリミジン１．１（２）、２，７−ジメチル−３−フェニルスルホニル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピリミジン１．１（３）、２，５，７−トリメチル−３−フェニルスルホニル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピリミジン１．１（４）、２−メチル−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピリミジン１．１（５）、２，５−ジメチル−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピリミジン１．１（６）、２，７−ジメチル−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピリミジン１．１（７）、２，５，７−トリメチル−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピリミジン１．１（８）、２−メチルスルファニル−３−フェニルスルホニル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピリミジン１．２（１）、５−メチル−２−メチルスルファニル−３−フェニルスルホニル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピリミジン１．２（２）、７−メチル−２−メチルスルファニル−３−フェニルスルホニル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピリミジン１．２（３）、５，７−ジメチル−２−メチルスルファニル−３−フェニルスルホニル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピリミジン１．２（４）、２−メチルスルファニル−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピリミジン１．２（５）、５−メチル−２−メチルスルファニル−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピリミジン１．２（６）、７−メチル−２−メチルスルファニル−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピリミジン１．２（７）、５，７−ジメチル−２−メチルスルファニル−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピリミジン１．２（８）及び医薬的に受容可能な塩及び／又はこれらの水和物である：

本発明の目的は、更に一般式１及び２の新規な置換された３−スルホニル−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド−ピリミジンの調製のための方法であって、該方法は以下に与えられるスキームに従い、一般式３の３−アミノ−４−スルホニル−２Ｈ−ピラゾールと、一般式４のβ−ジケトンとの反応、並びに化合物１及び２のその後の単離又は分離による：

式中：
Ａｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、全て上述のとおりである。
本発明の目的は、新規なセロトニン５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストの開発である。

考慮中の目的は、一般式１の置換された３−スルホニル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピリミジン及び一般式２の置換された３−スルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン並びに医薬的に受容可能な塩及び／又はこれらの水和物であるセロトニン５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストによって達成される。

本発明の目的は、更にヒト及び温血動物のＣＮＳの各種の症状並び疾病の予防及び治療のためのセロトニン５−ＨＴ_６受容体と相互作用する、少なくとも一つの一般式１の３−スルホニル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピリミジン、一般式２の３−スルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン及び医薬的に受容可能な塩及び／又はこれらの水和物である医薬組成物及び医薬のための薬物物質である。

本発明の目的は、更にヒト及び温血動物におけるＣＮＳの各種の症状及び疾患の予防並びに治療のためのセロトニン５−ＨＴ_６受容体と相互作用する、少なくとも一つの一般式１の３−スルホニル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピリミジン又は一般式２の３−スルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン及び医薬的に受容可能な塩及び／又はこれらの水和物である医薬的に有効な量の新規な薬物物質を含んでなる医薬組成物である。

医薬組成物は、医薬的に受容可能な賦形剤を含むことができる。医薬的に受容可能な賦形剤は、薬剤学の分野において適用される希釈剤、補助剤及び／又は担体を意味する。本発明によれば、一般式１、２の薬物物質と一緒の医薬組成物は、他の活性成分を、これらがアレルギー反応のような好ましくない効果を与えないことを条件として含むことができる。

本発明によれば、必要な場合、医薬組成物は、前記組成物を慣例的な医薬的担体と混合することによって調製された各種の形態で、例えば、経口用形態（錠剤、ゼラチンカプセル、丸薬、溶液又は懸濁液のような）；注射のための形態（注射のための溶液又は懸濁液又は使用前に注射のための水の添加のみを必要とする注射のための乾燥粉末のような）；局所形態（軟膏又は溶液のような）で臨床診療に使用することができる。

本発明によれば、医薬組成物中に使用される担体は、通常使用される形態の調製のために薬剤学の分野において使用される担体である。結合剤、潤滑剤、崩壊剤、溶媒、希釈剤、安定剤、懸濁剤、無色（ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ）剤、味覚芳香剤が経口用形態のために使用され；防腐剤、可溶化剤、安定剤が注射のための形態中に使用され；基剤物質、希釈剤、潤滑剤、防腐剤が局所用形態で使用される。

本発明の目的は、更に少なくとも一つの一般式１の３−スルホニル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピリミジン又は一般式２の３−スルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン或いは医薬的に受容可能な塩及び／又はこれらの水和物である薬物物質の、不活性賦形剤及び／又は溶媒とを混合することによる新規な医薬組成物の調製のための方法である。

本発明の目的は、更に少なくとも一つの一般式１の３−スルホニル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピリミジン又は一般式２の３−スルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン及び医薬的に受容可能な塩及び／又はこれらの水和物である薬物物質、或いはこの薬物物質を含んでなる医薬組成物を含む、その病変形成が５−ＨＴ_６受容体の活性化の機能不全に関係するＣＮＳの病理学的状態及び疾病の予防並びに治療を意図する、医薬的に受容可能な包装中に入れられた錠剤、カプセル、又は注射の形態の医薬である。

本発明によれば、好ましい医薬は、認知障害及び神経変性疾患の治療並びに予防を意図する医薬である。
本発明によれば、好ましい医薬は、アルツハイマー病及びハンチントン病の治療並びに予防を意図する医薬である。

本発明によれば、好ましい医薬は、精神障害及び統合失調症の治療並びに予防を意図する医薬である。
本発明によれば、好ましい医薬は、精神能力亢進のための向知性を与える医薬である。

本発明によれば、好ましい医薬は、不安状態及び疾患の治療並びに予防のための抗不安性を与える医薬である。
本発明によれば、好ましい医薬は、更に肥満症の治療及び予防のための医薬である。

本発明の目的は、その病変形成がヒト及び動物のセロトニン５−ＨＴ_６受容体に関係する各種の疾病の治療及び予防を意図する、少なくとも一つの一般式１の３−スルホニル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピリミジン又は一般式２の３−スルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン或いは医薬的に受容可能なその塩及び／又はこれらの水和物である新規な薬物物質、又は前記薬物物質を含んでなる新規な医薬組成物、或いは前記の薬物物質、又は新規な医薬組成物を含有する新規な医薬を含む治療キットである。

本発明によれば、好ましい治療キットは、ヒト及び動物における神経障害、神経変性及び認知疾患の治療及び予防のための、少なくとも一つの一般式１の３−スルホニル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピリミジン又は一般式２の３−スルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン又は医薬的に受容可能なその塩及び／又はこれらの水和物である新規な薬物物質、或いは新規な医薬組成物、又は新規な医薬を含んでなる治療キットである。

本発明によれば、治療キットは、アルツハイマー及びハンチントン病、精神障害、統合失調症、不安状態及び疾患、精神能力亢進、低酸素性虚血、低血糖症、痙攣状態、脳損傷、ラチリズム、筋萎縮性側索硬化症、肥満症又は発作の治療及び予防のための、新規な薬物物質、又は新規な医薬組成物、或いは新規な医薬を含んでなる治療キットである。

その病変形成がヒト及び動物におけるセロトニン５−ＨＴ_６受容体に関係する各種の疾病、特にヒト及び動物における神経障害、神経変性及び認知疾患の予防及び治療のための、アルツハイマー病、ハンチントン病、精神障害、統合失調症、低酸素性虚血、低血糖症、痙攣状態、脳損傷、ラチリズム、筋萎縮性側索硬化症、肥満症又は発作の予防及び治療のための本発明において開示される薬物物質を伴う治療キットは：非ステロイド系抗炎症剤（Ｏｒｔｈｏｐｈｅｎｅ、インドメタシン、イブプロフェン等）；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（タクリン、アミリジン、Ｆｉｚｏｓｔｉｇｍｉｎｅ、アリセプト、フェンセリン等）；エストロゲン（例えば、エストラジオール）；ＮＭＤＡ−受容体アンタゴニスト（例えば、メマンチン、ネラメキサン）；向知性剤（例えば、ピラセタム（Ｐｙｒａｃｅｔａｍ）、フェニブト等）；ＡＭＰＡ受容体修飾物質（例えば、アムパレックス）；カンナビノイド受容体ＣＢ−１のアンタゴニスト（例えば、リモナバン）；モノアミノオキシダーゼ阻害剤ＭＡＯ−Ｂ及び／又はＭＡＯ−Ａ（例えば、ラサギリン）；抗アミロイド形成剤（例えば、トラミプロセート）；β−アミロイド神経毒性低下化合物（例えば、インドール−３−プロピオン酸）；γ−及び／又はβ−セクレターゼ阻害剤；Ｍ１−ムスカリン受容体アゴニスト（例えば、セビメリン）；金属キレート（ｈｅｌａｔｅｓ）（例えば、クリオキノール）；ＧＡＢＡ（Ａ）受容体アンタゴニスト（例えば、ＣＧＰ−３６７４２）；モノクローナル抗体（例えば、バピネオズマブ）；抗酸化剤；神経栄養剤（例えば、Ｃｅｒｅｂｒｏｌｉｓｉｎｅ）；抗鬱剤（例えば、イミプラミン、セルトラリン等）等のような他の活性成分を含むことができる。

本発明によれば、好ましい治療キットは、過体重の低下及び肥満症の治療のための、少なくとも一つの一般式１の３−スルホニル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピリミジン及び／又は一般式２の３−スルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン或いは医薬的に受容可能なその塩及び／又はこれらの水和物である新規な薬物物質、又は新規な医薬組成物、或いは新規な医薬を含んでなる治療キットである。

過体重の低下及び肥満症の治療のための本発明中で開示される薬物物質を伴う治療キットは：食欲低下剤（例えば、Ｆｅｐｒａｎｏｎ、Ｄｅｓｏｐｉｍｏｎ、Ｍａｓｉｎｄｏｌｅ）、ホルモン剤（例えば、Ｔｉｒｅｏｉｄｉｎｅ）、フィブラートのような抗高脂血症手段（例えば、フェノフィブラート）、スタチン（例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン及びプロブコール）、そして更に血糖降下剤（スルホニル尿素−例えば、ブタミド、グリベンクラミド；ビグアニド−例えば、ブホルミン、メトホルミン（Ｍｅｔａｍｏｒｐｈｉｎｅ））のような他の活性成分、並びにカンナビノイドＣＢ−１受容体アンタゴニスト（リモナバン）、ノルエピネフリン及びセロトニン再取込みの阻害剤（シブトラミン）、脂肪酸合成の発酵の阻害剤（オルリスタット）等のような幾つかの他の作用の機構を持つ薬物を、抗酸化剤、食品添加物等と共に含むことができる。

本発明の目的は、更にその病変形成がヒト及び動物におけるセロトニン５−ＨＴ_６受容体に関係する中枢神経系の各種の疾病、特に神経障害、神経変性及び認知障害、不安状態及び障害、精神能力の亢進の予防及び治療、過体重の低下及び肥満症の治療のための、少なくとも一つの一般式１の３−スルホニル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピリミジン又は一般式２の３−スルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、或いは医薬的に受容可能な塩及び／又はこれらの水和物を含んでなる新規な薬物物質、又は新規な医薬組成物、或いは新規な医薬、或いは新規な治療キットの温血動物又はヒトへの導入からなる方法である。

医薬は、経口的に又は非経口的に、例えば、静脈内、皮下、腹腔内又は局所的に導入することができる。少なくとも一つの一般式１の３−スルホニル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピリミジン又は一般式２の３−スルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン或いは医薬的に受容可能な塩及び／又は水和物を含んでなる薬物物質又は医薬組成物、或いは医薬の臨床投与量は：活性成分の患者の器官内の治療効率及び生体到達性、その交換及び器官からの除去の速度、並びに年齢、性別、及び患者の兆候の重篤度によって補正することができる。従って、成人のための一日の摂取量は、通常１０〜５００ｍｇ、好ましくは５０〜３００ｍｇである。従って、上記の有効な投与量は、本発明の医薬を調製する場合に、医薬のそれぞれの投与量単位が、１０〜５００ｍｇの、好ましくは５０〜３００ｍｇの一般式１、２又はその医薬的に受容可能な塩及び／又は水和物の薬物物質を含有するように考慮されるべきである。医師又は薬剤師の指示に従って、医薬は、規定された時間にわたって数回（好ましくは１から６回）摂取することができる。

以下に与えられる具体的な実施例は、一般式１の３−スルホニル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピリミジン、一般式２の３−スルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン及び医薬的に受容可能な塩及び／又はこれらの水和物の合成、その生物学的試験を記載している。これらは、本発明の範囲を例示しているが、しかしこれを制約するものではない。

実施例１．一般式１、２の置換された３−スルホニル−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリド−ピリミジンの調製のための一般的方法。
０．００５ｍｏｌのアミノピラゾール３及び０．００５５ｍｏｌの対応するβ−ジカルボニル化合物４の５ｍｌの酢酸中の混合物を、４時間沸騰した。冷却後、沈澱した固体を濾過して取出し、メタノール及び水で洗浄した。必要な場合、生成物を適当な溶媒からの再結晶化、又はクロマトグラフ的精製、或いはクロマトグラフ的分離にかけた。３−スルホニル−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］−ピリド−ピリミジンの収率は、３０％−８５％の範囲内である。表２は、一般式１、２の新規な３−スルホニル−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド−ピリミジンの幾つかの例、そのＬＣＭＳ及びＮＭＲデータを示す。

実施例２．５−ＨＴ_６受容体に対する一般式１及び２の化合物の拮抗性活性試験。
一般式１及び２の化合物を、セロトニンによる５−ＨＴ_６受容体の活性化を防止するその能力に対して試験した。セロトニンによるその活性化が、細胞内ｃＡＭＰの濃度の増加に導く、人工的に発現した５−ＨＴ_６受容体を伴うＨＥＫ２９３細胞（ヒト胎児腎臓の細胞）を使用した。細胞内ｃＡＭＰの含有量は、試薬キットＬＡＮＣＥｃＡＭＰ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して、キットの製造業者によって記載された方法［ｈｔｔｐ：／／ｌａｓ．ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ．ｃｏｍ／ｃｏｎｔｅｎｔ／Ｍａｎｕａｌｓ］によって決定した。化合物の有効性は、セロトニンによって誘導される細胞内ｃＡＭＰの含有量を減少するその能力によって推定した。

試験された一般式１、２の置換された３−スルホニル−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド−ピリミジン（１０μＭ溶液）は、セロトニン５−ＨＴ_６受容体を８０−１００％阻害し、そして機能アッセイの設定において、高い拮抗性活性を示した。

実施例３．セロトニン５−ＨＴ_６受容体への競合的結合の設定における一般式１、２のセロトニン５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストの活性試験。
セロトニン５−ＨＴ_６受容体と相互作用するその潜在的能力に対する開示された化合物のスクリーニングを、放射性リガンド結合の方法によって行った。この目的のために、膜検体を、組換えヒト５−ＨＴ_６受容体を発現しているＨｅＬａ細胞から、ガラスホモジナイザー中の細胞の均質化、その後の細胞膜の、細胞核、ミトコンドリア及び細胞の残骸からの分画遠心による分離によって調製した。５−ＨＴ_６受容体に結合する試験された化合物の決定は、［ＭｏｎｓｍａＦＪＪｒ，ＳｈｅｎＹ，ＷａｒｄＲＰ，ＨａｍｂｌｉｎＭＷａｎｄＳｉｂｌｅｙＤＲ，Ｃｌｏｎｉｎｇａｎｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆａｎｏｖｅｌｓｅｒｏｔｏｎｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｗｉｔｈｈｉｇｈａｆｆｉｎｉｔｙｆｏｒｔｒｉｃｙｃｌｉｃｐｓｙｃｈｏｔｒｏｐｉｃｄｒｕｇｓ．ＭｏｌＰｈａｒｍａｃｏｌ．４３：３２０−３２７，１９９３］中に記載されている方法によって行った。好ましい態様において、膜標本を、放射性リガンド（１．５ｎＭの［^３Ｈ］リゼルグ酸ジエチルアミド）と共に、研究される化合物を含まない、及びその存在中で、１２０分間３７℃で、ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのアスコルビン酸、０．００１％のＢＳＡからなる培地中でインキュベートした。インキュベーション後、試料を真空中でガラス繊維濾紙Ｇ／Ｆ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒ，ＵＳＡ）で濾過し、フィルターを培地の冷溶液で三回洗浄し、そして放射能をシンチレーションカウンターＭｉｃｒｏＢｅｔａ３４０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，ＵＳＡ）によって測定した。全体の結合の３０％を構成する非特異的結合を、膜標本の放射性リガンドとの、５μＭのセロトニン（５−ＨＴ）の存在中のインキュベーションによって決定した。メチオテピンを、正の対照として使用した。試験化合物の受容体との結合を、放射性リガンドを置換するその能力によって決定し、そして置換のパーセントによって表示した。置換のパーセントを以下の式によって計算した：

式中：ＴＡは−放射性リガンドのみの存在中の全体の放射能であり、ＣＡは−放射性リガンド及び試験化合物の存在中の放射能であり、そしてＮＡは−放射性リガンド及びセロトニン（５μＭ）の存在中の放射能である。研究される化合物に対して、ｐＫｉ（ｐＫｉ＝−ｌｇＫｉ）の値を、以下に示す式によって計算した：
Ｋ_ｉ＝ＩＣ_５０／（１＋［Ｌ］／Ｋ_Ｄ）
式中：ＩＣ_５０は−受容体へのリガンド結合の５０％を置き換える、試験化合物濃度ｎＭであり；［Ｌ］は−リガンド濃度であり；Ｋ_Ｄは−リガンドの解離定数である。

研究された一般式１、２の置換された３−スルホニル−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド−ピリミジンは、高い５−ＨＴ_６受容体親和性を示した（表３）。

実施例４．錠剤（ｔａｂｌｏｉｄ）の形態の医薬の調製。
１６００ｍｇのデンプン、１６００ｍｇの粉砕ラクトース、４００ｍｇのタルク及び１００ｍｇの２−メチルスルファニル−５−メチル−３−フェニルスルホニル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピリミジン塩酸塩１．２（２）を一緒に混合し、そして棒状に圧縮した。得られた棒状物を顆粒に粉砕し、そして篩を通して、１４−１６メッシュの顆粒を収集した。このようにして得た顆粒を、それぞれ５６０ｍｇの重量の適した形態の錠剤に成形した。

実施例５．カプセルの形状の医薬の調製。
２−メチルスルファニル−５−メチル−３−フェニルスルホニル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピリミジン塩酸塩１．２（２）及びラクトース粉末を、２：１の比で注意深く混合した。得られた粉末状の混合物を、適した大きさのゼラチンカプセルに、カプセル当り３００ｍｇによって充填した。

実施例６．筋肉内、腹腔内又は皮下注射のための組成物の形態の医薬の調製。
５００ｍｇの２−メチルスルファニル−５−メチル−３−フェニルスルホニル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピリミジン塩酸塩１．２（２）、３００ｍｇのクロロブタノール、２ｍｌのプロピレングリコール、及び１００ｍｌの注射用水を一緒に混合した。得られた溶液を濾過し、そして１ｍｌのアンプルに入れ、これを密封し、そしてオートクレーブ中で滅菌した。

実施例７． “シャトルチャンバー中のマウスの受動的回避”試験における一般式１及び２の化合物の向知性作用（スコポラミンによって妨害された記憶の高揚）。
二つの区分からなるシャトルチャンバー（ＵｇｏＢａｓｉｌｅ，Ｉｔａｌｙ）を使用した。一つの区分の壁は不透明であり、一方他の区分は、透明なカバーを有していた。区分は、縦の扉によって部分的に一致することができる穴によって接続されていた。床は横方向の金属棒で作られ、それにはＤＣ電流のパルスを与えることができた。実験は、体重２０−２４グラムのＢＡＬＢ／ｃ系の成長したオスのマウスで行った。

試験の一日目、訓練の３０分前に、マウスにスコポラミン（０．３ｍｇ／ｋｇ）の生理学的溶液又は活性成分１．２（２）と組合わせたスコポラミンを、小腸内に注射した。それぞれのグループは、少なくとも８匹のマウスからなっていた。マウスを明区分に置き、そして暗室への最初の進入の潜在時間を記録した。次いで、縦の扉を閉じ、そしてマウスを０．６ｍＡのＤＣ電流によって３秒間罰した。この後、マウスをそのホームケージに戻した。２２−２４時間内に、同じマウスを再びシャトルチャンバーの明区分に入れ、そしてその暗区分への最初の進入の潜在時間、明区分におけるその全滞在時間、及び暗区分への進入の回数を記録した。それぞれの監視を５分間続けた。

試験は、日中に、ヒト可聴閾値より約７０デシベル上のレベルのホワイトノイズを使用して隔離された研究室で行った。
スコポラミンは、暗区分への最初の進入の潜在時間の増加、明区分中のより長期の滞在、及び暗区分への進入回数の減少をもたらす訓練の妨害（記憶喪失）を起こす。

スコポラミンによって妨害された記憶を高揚する活性成分１．２（２）の能力は、その向知性効果の証拠と考えられる。得られたデータは、活性成分１．２（２）の向知性作用を確認する。

実施例８． “シャトルチャンバー中のマウスの受動的回避”試験における一般式１及び２の化合物の向知性作用（ＭＫ−８０１によって妨害された記憶の高揚）。
試験を実施例７のように行った。試験の一日目、訓練の３０分前に、マウスにＭＫ−８０１（０．１ｍｇ／ｋｇ）の生理学的溶液を小腸内に注射した。並行して、活性成分１．２（２）と組合わせたＭＫ−８０１の生理学的溶液を、マウスの独立のグループに訓練前に小腸内に注射した。

得られた結果は、活性成分１．１（３）・ＨＣｌが向知性効果を産生する能力を証明する。
実施例９． “高架式十字迷路におけるマウスの挙動”試験における一般式１及び２の化合物の抗不安性（精神安定）作用。

迷路のそれぞれの腕の長さは、３０ｃｍであり、幅は５ｃｍ、そして壁の高さは１５ｃｍである。二つの対向する腕は、両側及び末端面から透明な壁によって塞がれ、他方の二つの腕は、照明されそして開放されている。マウスを迷路の中心に置き、そして次の５分間、開放された及び塞がれた腕への進入の数、並びにそれぞれの型の腕で過ごした時間を記録した。これらのデータを、全ての腕への進入の合計数及びそこで過ごした合計時間と、開放された腕の進入の数の比としての開放された腕に対する選好指標、並びにそこで過ごした全時間を計算するために使用した。マウスは、通常開放された腕を敬遠した（選好指標は０．２及び０．３間である）。精神安定作用を持つ化合物は、この指数を０．５−０．６まで又はそれより多くに増加し、そしてマウスの全体的な運動活性（腕への進入の合計数）を変化することなく排便の数を減少した。

得られた結果は、活性成分１．２（２）が、ブスピロン及びロラゼパン（Ｌｏｒａｓｅｐａｍ）の活性に匹敵する抗不安性（精神安定）作用を示すことを証明する。

本発明は、医学、獣医学、生化学において使用することができる。

Claims

以下の一般式１の置換された３−アリールスルホニル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピリミジン及び以下の一般式２の置換された３−アリールスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：

［式中：
Ａｒは、所望により置換されていてもよいアリール又は所望により置換されていてもよいヘテロシクリルであり；
Ｒ^１は、水素、所望により置換されていてもよい低級Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、置換されたヒドロキシル基、置換されたスルファニル基であり；
Ｒ^２は、水素、又は所望により置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^３は、水素、所望により置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_３アルキル又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである］
並びにこれらの医薬的に受容可能な塩及び／又は水和物。
以下の一般式１．１の置換された３−フェニルスルホニル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピリミジン及び以下の一般式２．１の置換された３−フェニルスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン並びに医薬的に受容可能な塩及び／又はこれらの水和物：

［式中：
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、上記の意味を有し；
Ｒ^４は、水素、一つ又は二つの所望により同一であってもよいハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルで所望により置換されていてもよいヒドロキシル基である］
である、請求項１に記載の化合物。
以下の一般式１．２の置換された２−メチルスルファニル−３−フェニルスルホニル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピリミジン及び以下の一般式２．２の置換された２−メチルスルファニル−３−フェニルスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン：

［式中：
Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、全て上記の意味を有する］
並びにこれらの医薬的に受容可能な塩及び／又は水和物である、請求項２に記載の化合物。
以下の式の：

２−メチル−３−フェニルスルホニル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピリミジン１．１（１）、
２，５−ジメチル−３−フェニルスルホニル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピリミジン１．１（２）、
２，７−ジメチル−３−フェニルスルホニル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピリミジン１．１（３）、
２，５，７−トリメチル−３−フェニルスルホニル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピリミジン１．１（４）、
２−メチル−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピリミジン１．１（５）、
２，５−ジメチル−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピリミジン１．１（６）、
２，７−ジメチル−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピリミジン１．１（７）、
２，５，７−トリメチル−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピリミジン１．１（８）、
２−メチルスルファニル−３−フェニルスルホニル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピリミジン１．２（１）、
５−メチル−２−メチルスルファニル−３−フェニルスルホニル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピリミジン１．２（２）、
７−メチル−２−メチルスルファニル−３−フェニルスルホニル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピリミジン１．２（３）、
５，７−ジメチル−２−メチルスルファニル−３−フェニルスルホニル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピリミジン１．２（４）、
２−メチルスルファニル−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピリミジン１．２（５）、
５−メチル−２−メチルスルファニル−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピリミジン１．２（６）、
７−メチル−２−メチルスルファニル−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピリミジン１．２（７）、
５，７−ジメチル−２−メチルスルファニル−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｅ］ピリミジン１．２（８）
及び医薬的に受容可能なこれらの塩及び／又は水和物である、請求項１に記載の化合物。
以下の、一般式３の３−アミノ−４−アリールスルホニル−２Ｈ−ピラゾールと、一般式４の対応するβ−ジケトンとの反応：

［式中：
Ａｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、上記の意味を有する］
による、請求項１−４のいずれか１項に記載の化合物の調製のための方法。
請求項１−４のいずれか１項に記載の化合物である、セロトニン５−ＨＴ_６受容体のアンタゴニスト。
セロトニン５−ＨＴ_６受容体を阻害する特性を保有する生理学的に活性な化合物の特性の研究における使用のための、請求項６に記載のアンタゴニスト。
少なくとも一つの、請求項１−４のいずれか１項に記載の置換されたテトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド−ピリミジンである、医薬組成物及び医薬のための薬物物質。
ヒト及び温血動物における中枢神経系の各種の症状及び疾病の治療並びに予防のための、有効な量の請求項８に記載の薬物物質を含んでなる医薬組成物。
請求項８に記載の薬物物質を、不活性な充填剤及び／又は希釈剤と混合することによる、請求項９に記載の医薬組成物の調製のための方法。
５−ＨＴ_６受容体に病因が関係するヒト及び温血動物における中枢神経系の各種の症状及び疾病の予防並びに治療のための、有効な量の請求項８に記載の薬物物質又は請求項９に記載の医薬組成物を含んでなる、医薬的に受容可能な包装中に入れられた錠剤、カプセル、又は注射の形態の医薬。
認知障害及び神経変性疾患の予防及び治療のための、請求項１１に記載の医薬。
アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病の予防及び治療のための、請求項１１に記載の医薬。
精神障害及び統合失調症の予防及び治療のための、請求項１１に記載の医薬。
不安障害の予防及び治療のための、請求項１１に記載の医薬。
精神能力亢進を含む多動障害の予防及び治療のための、請求項１１に記載の医薬。
肥満症の予防及び治療のための、請求項１１に記載の医薬。
５−ＨＴ_６受容体に病因が関係するヒト及び動物における中枢神経系の各種の疾病の予防及び治療のための、請求項８に記載の薬物物質、又は請求項９に記載の医薬組成物、或いは請求項１１−１７のいずれか１項に記載の医薬を含む治療キット。
アルツハイマー病、パーキンソン及びハンチントン病、精神障害、統合失調症、低酸素性虚血、低血糖症、痙攣状態、脳損傷、ラチリズム、筋萎縮性側索硬化症及び肥満症から選択されるヒト及び動物における神経性疾患、神経変性及び認知障害の予防及び治療のための、請求項１８に記載の治療キット。