WO2009136814A1 - Teтpaгидpo-пиpaзoлo[1,5-a]пиpидo-пиpимидины - антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы их получения и применения - Google Patents

Teтpaгидpo-пиpaзoлo[1,5-a]пиpидo-пиpимидины - антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы их получения и применения Download PDF

Info

Publication number
WO2009136814A1
WO2009136814A1 PCT/RU2009/000209 RU2009000209W WO2009136814A1 WO 2009136814 A1 WO2009136814 A1 WO 2009136814A1 RU 2009000209 W RU2009000209 W RU 2009000209W WO 2009136814 A1 WO2009136814 A1 WO 2009136814A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pyrido
pyrimidine
tetrahydropyrazolo
substituted
treatment
Prior art date
Application number
PCT/RU2009/000209
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Андрей Александрович ИВАЩЕНКО
Володимир Михайлович КИСИЛЬ
Николай Филиппович САВЧУК
Александр Васильевич ИВАЩЕНКО
Original Assignee
Алла Xem, Ллс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Алла Xem, Ллс filed Critical Алла Xem, Ллс
Priority to UAA201012607A priority Critical patent/UA102845C2/ru
Priority to JP2011508436A priority patent/JP5563560B2/ja
Priority to EA201001460A priority patent/EA018017B1/ru
Priority to EP09742911.2A priority patent/EP2305678B8/en
Priority to US12/937,720 priority patent/US8569318B2/en
Publication of WO2009136814A1 publication Critical patent/WO2009136814A1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • This invention relates to new arylsulfonyl-azaheterocyclic compounds, to new antagonists of serotonin 5-HT 6 receptors, to new drug principles, pharmaceutical compositions, finished dosage forms and methods for their preparation. More specifically, the present invention relates to antagonists of serotonin 5-HT 6 receptors - the new substituted 3-sulfonyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrazole [l, 5-a] pyrido [4,3-e] pyrimidines and substituted 3-sulfonyl-5, b, 7,8-tetrahydro-pyrazole [l, 5-a] pyrido [4,3-d] pyrimidines, pharmaceutical principles and pharmaceutical compositions containing medicinal principles in the form of said compounds, as well as to the method treatment and prevention of various conditions and diseases of the central nervous system (CNS) and human warm-blooded animals pathogenesis of which is associated with 5-HT 6 recipe ramie.
  • CNS central nervous system
  • the pharmacological effect of the new drugs is based on their ability to interact with serotonin 5-HT 6 receptors, which play an important role in the treatment of central nervous system diseases, in particular Alzheimer's disease (AD), Huntington's disease, schizophrenia, other neurodegenerative diseases, cognitive disorders and obesity.
  • AD Alzheimer's disease
  • Huntington's disease Huntington's disease
  • schizophrenia other neurodegenerative diseases
  • cognitive disorders obesity
  • 5-HT 6 receptor antagonists Another attractive property of 5-HT 6 receptor antagonists is their ability to suppress appetite, which can lead to the creation on their basis of fundamentally new means for reducing excess weight and obesity [Visker S. R., Dourish CT. Serotopipespert ligapds apd treatmept of obesity. Sirr. Orip. Ipstig. Drigs. 2004; 5: 377-388]. This effect has been confirmed in many studies [Nolepz J., Powers PJ, Diaz JL, Merse R., Codony X., Buschmann H. Medicines chemistrutciegés 5-HT 6 chemotherapies apotheciblui. Drig Dis. Todau. 2006; 11: 283-299.
  • substituted l- (2-amino-ethyl) -4-arylsulfonyl-pyrazoles for example, of general formula Al
  • ligands of serotonin 5-HT 2c receptors [WO 2003057674 Al] and 7-amino-3-cyclophonyl-pyrazole [ l, 5-a] pyrimidines A2, as antagonists of serotonin 5-HT 6 receptors [EP 941994 Al, 1999]
  • Antagonists means ligands that, when bound to receptors of a given type, actively promote the transmission by these receptors of a specific signal inherent to them and, thereby, cause a biological response of the cell.
  • Alkyl means an aliphatic hydrocarbon linear or branched group with 1-12 carbon atoms in the chain. Branched means that the alkyl chain has one or more “lower alkyl” substituents. Alkyl may have one or more, same or different substituents (“alkyl substituents))), including halogen, alkenyloxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aroyl, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkynyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxycarbonyl, alkyl , heteroarylthio, aralkylthio, arylsulfonyl, alkylsulfonyl, heteroaralkyloxy, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroaryl heterocycly
  • R k a and R k + i a are independently “amino group substituents)), the meanings of which are defined in this section, for example, a hydrogen atom, alkyl, aryl, aralkyl, heteroalkyl, heterocyclyl or heteroaryl, or Ri ⁇ a and R k + i a together with the N atom to which they are bonded form through R / and R k a 4 - 7 membered heterocyclyl or heterocyclenyl.
  • Preferred alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, benzyloxycarbonylmethyl, methoxycarbonylmethyl and pyridylmethyloxycarbonylmethyl.
  • Alkyloxy means an alkyl-O— group in which alkyl is defined in this section.
  • Preferred alkyloxy groups are methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy and n-butoxy.
  • Preferred alkoxycarbonyl groups are methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and tert-butyloxycarbonyl.
  • Alkylthio or Alkylcylphanyl means an alkyl-S- group in which the meaning of alkyl is defined in this section.
  • An anxiolytic or “tranquilizer” means a medicine intended for the treatment of anxiety disorders.
  • Antagonists means ligands that bind to receptors of a particular type and do not elicit an active cellular response. Antagonists inhibit the binding of agonists to receptors and thereby block the transmission of a specific receptor signal.
  • Antidepressant means a medicine intended to treat depression.
  • Antipsychotic means a medicine intended for the treatment of psychotic diseases.
  • Aromal means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 6 to 14 carbon atoms, preferably from 6 to 10 carbon atoms.
  • Aryl may contain one or more “substituents of the cyclic system)), which may be the same or different.
  • Representative aryl groups are phenyl or naphthyl, substituted phenyl or substituted naphthyl.
  • Aryl can be annelated with a non-aromatic ring system or heterocycle.
  • “Apylcylphone” means apyl-SO 2 —the group in which the meaning of aryl is defined in this section.
  • acylamino means an acyl-NH— group in which the meaning of acyl is defined in this section.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine. Fluorine, chlorine and bromine are preferred.
  • “Hydrate” means a solvate in which water is a molecule or molecules of a solvent.
  • “Depression” means major depression; episodic, chronic and recurrent forms of major depression; dysthymic disorder (dysthymia); cyclotymia; affective disorders; seasonal affective disorder syndrome; bipolar disorders, including type I and type II bipolar disorders; as well as other depressive disorders and conditions.
  • the term depression also means the depressive conditions accompanying Alzheimer's disease, vascular dementia; mood disorders induced by alcohol and substances; schizoaffective disorder of the depressive type; adaptation disorders.
  • depression includes depressive states of cancer patients; with Parkinson's disease; depression after myocardial infarction; depression of infertile women; pediatric depression; postpartum depression; as well as other depressive conditions accompanying somatic, neurological and other diseases.
  • “Substituent” means a chemical radical that attaches to the scaffold (fragment), for example, “alkyl substituent”, “amino substituent)),“ carbamoyl substituent ”, and“ cyclic substituent ”, which are defined in this group.
  • Cognitive disorders or cognitive impairment means a violation (weakening) of mental capabilities, including attention, memory, thinking, cognition, learning, speech, thought, executive and creative abilities, orientation in time and space, in particular cognitive Alzheimer's, Parkinson's and Huntington's disease disorders; senile dementia; age-related disorders of memory (age-assosiad Method Imrairmept, AAMI); dysmetabolic encephalopathies; psychogenic memory impairment; amnesia; amnestic disorders; transient global amnesia; dissociative amnesia; vascular dementia; mild (or moderate) cognitive impairment (mild benefits imrairmept, MCI); attention deficit hyperactivity disorder (aptepiop defficit hurestivit disorder, AD / ⁇ D); cognitive impairment accompanying psychotic diseases, epilepsy, delirium, autism, psychosis, Down syndrome, bipolar disorder and depression; AIDS-related dementia; dementia with hypothyroidism; dementia induced by alcohol, addictive substances,
  • “Medicinal beginning” means a physiologically active substance of synthetic or other (biotechnological, plant, animal, microbial and other) origin, having pharmacological activity and is the active principle of the pharmaceutical composition used for the manufacture and manufacture medicinal product (means).
  • “Medicinal product (preparation)” a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition) in the form of tablets, capsules, injections, ointments and other formulations intended to restore, correct or alter physiological functions in humans and animals, as well as treatment and prevention of diseases, diagnosis, anesthesia, contraception, cosmetology and other things.
  • “Ligands” (from Latin for ligos — to bind) are chemicals (small molecule, inorganic ion, peptide, protein, etc.) that can interact with receptors that transform this interaction into a specific signal.
  • Neurodegenerative disease means a specific condition and disease characterized by damage and primary death of populations of nerve cells in certain areas of the central nervous system.
  • Neurodegenerative diseases include, but are not limited to, Alzheimer's disease and Parkinson; Huntington's disease (chorea); multiple sclerosis; cerebellar degeneration; amyotrophic lateral sclerosis; dementia with Levy bodies; spinal muscular atrophy; peripheral neuropathy; spongiform encephalitis ("mad cow disease”, Creutzel-Jacob Disase); AIDS-related dementia; multi-infarct dementia; frontotemporal dementia; leukoencephalopathy (a disease of endangered white matter); chronic neurodegenerative diseases; stroke; ischemic, reperfusion, and hypoxic brain damage; epilepsy; cerebral ischemia; glaucoma; traumatic brain injury; Down syndrome; encephalomyelitis; meningitis; encephalitis; neuroblastoma; schizophrenia; depression.
  • neurodegenerative diseases include pathological conditions and disorders that
  • “Mental illness” is a disease or condition associated with a mental disorder and / or disorder.
  • Mental disorders include: affective disorders (bipolar affective disorders, major depression, hypomania, minor depression, manic syndrome, Cotard syndrome, cyclothymia, schizoaffective disorder, etc.); intellectual and mnestic disorders, mania (hypomania, graphomania, kleptomania, shop-mania, intention mania, monomania, pornography, erotomania, etc.); Disorder of multiple personality, amentia, delirium tremens, delirium, delusional syndrome, hallucinatory syndrome, hallucinations, hallucination, gomitsidomaniyu, delirium, illusion querulant, clinical lycanthropy, macropsia, Manichean delusions micropsia, drug addiction, anorexia nervosa, oneiroid syndrome, paronoid, paranoia , paraphrenia, pseudo-
  • Psychological diseases are all types of schizophrenia; schizophrenic diseases; schizotypal disorders; schizoaffective disorders, including bipolar and depressive types; delusional disorders, including delusions of attitude, opposition, greatness, ashamedy, erotomania, as well as hypochondriacal, somatic, mixed and undifferentiated delusions; short-term psychotic disorders; induced psychotic disorders; substance-induced psychotic disorders; as well as other psychotic disorders.
  • Receptors are biological macromolecules located on the cytoplasmic membrane of a cell or intracellular, capable of specifically interacting with a limited set of physiologically active substances (ligands) and transforming the signal about this interaction into a specific cellular response.
  • Cylfanil means RS- group wherein R is alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroarylheterocyclyl, annelated arylcycloalkenyl, annelated arylcycloalkyl, annelated arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl, the meanings of which is defined in this section.
  • Cylfonyl means R-SO 2 - a group in which R is alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroaryl heterocyclylalkenyl, annelated heteroaryl heterocyclylalkylalkyl the meaning of which is defined in this section.
  • “Therapeutic cocktail” is a simultaneously administered combination of two or more drugs with a different mechanism of pharmacological action and aimed at different biological targets involved in the pathogenesis of the disease.
  • “Disturbing property” means generalized (non-specific) anxiety; acute uncontrolled anxiety; panic disease; phobias, for example, agoraphobia (a strong fear of crowded places) or social phobia (a strong fear of humiliation before other people) or any specific phobia (a strong fear of specific objects, animals or situations, in the form of a fear of heights, medical procedures, elevators, open space, etc. .P.); obsessive states (obsessive-compulsive disorder); post-traumatic stress disorder and acute stress disorder.
  • anxiety disorders include anxiety conditions induced by alcohol or substances; anxiety in adaptation disorders; as well as mixed forms of anxiety disorders and depression.
  • “Schizophrenia” means all known types, forms and variants of the disease, including: simple, hebephrenic, paranoid, hypertoxic (febrile), catatonic, schizoaffective, residual or non-differentiable schizophrenia and / or forms of schizophrenia, defined in the classification of the American Psychiatric Association (Psychiatric Association PSUCHIATRIS ASSOCIATIOP; IP: DIAGPOSTIC APD STATISTICAL MAPIAL OF MEPTAL DISORDERS, IV EDITIOP, WASHIPPTOP D. C. 2000) or in the International Classification (IPTERPATIOPLETSELSTELSLETSLETSLETSLESSDELESSI distinct forms.
  • “Pharmaceutical Composition” means a composition comprising a compound of formula I and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, excipients, distributing and perceptive means, means deliveries such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial agents you, fungicides, lubricants, and prolonged delivery controllers, the choice and proportions of which depend on the nature and purpose of the method and dosage.
  • suspending agents examples include ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be achieved using a variety of antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, sorbic acid and the like.
  • the composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like.
  • the prolonged action of the composition can be achieved using agents that slow down the absorption of the active principle, for example, aluminum monostearate and gelatin.
  • suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and also mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate).
  • excipients are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like.
  • grinders and distributors are starch, alginic acid and its salts, silicates.
  • lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol.
  • the pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of the active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard administration form, in the form of a mixture with traditional pharmaceutical carriers.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, local, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of the acids and bases of the present invention.
  • salts can be prepared in situ during the synthesis, isolation or purification of compounds or prepared specially.
  • base salts can be prepared specifically based on the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid.
  • salts thus obtained are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates, mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like.
  • Salts of the claimed acids can also be specially prepared by reaction of the purified acid with a suitable base, wherein metal salts and amines can be synthesized.
  • Metal salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts.
  • Suitable inorganic bases from which metal salts can be obtained are hydroxide, carbonate, sodium bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide.
  • amines and amino acids are selected that are sufficiently basic to form a stable salt and are suitable for medical use (in particular, they should have low toxicity).
  • amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris (hydroxymethyl) aminomethane and the like.
  • tetraalkylammonium hydroxides for example, such as choline, tetramethylammonium, tetraethylammonium and the like, can be used for salt formation.
  • amino acids the main amino acids can be used - lysine, ornithine and arginine.
  • the subject of the present invention is new compounds - substituted 3-sulfonyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrazole [l, 5-a] pyrido [4,3-e] pyrimidines of the general formula 1 and substituted 3-cyclonyl-5, 6,7,8-tetrahydro-pyrazole [l, 5-a] pyrido [4,3-d] pyrimidines of the general formula 2 or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates.
  • Ar is optionally substituted aryl or optionally substituted heterocyclyl
  • R 1 represents a hydrogen atom, optionally substituted lower C 1 -C 3 alkyl, a substituted hydroxy group, a substituted sulfanyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom or optionally substituted C 1 -C 3 alkyl
  • R 3 represents a hydrogen atom, optionally substituted C 1 -C 3 alkyl or tert-butyloxycarbonyl.
  • More preferred new compounds are substituted 3-phenylcylphonyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrazole [l, 5-a] pyrido [4,3-e] pyrimidines of the general formula 1.1 and substituted 3-phenylcylphonyl-5,6, 7,8-tetrahydro-pyrazole [l, 5-a] pyrido [4,3-d] pyrimidines of the general formula 2.1 or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates.
  • R 1 , R 2 and R 3 have the above meaning;
  • R 4 represents a hydrogen atom, one or two optionally identical halogen atoms, optionally substituted with Cj-C 3 alkyl ohm hydroxyl.
  • More preferred novel compounds are substituted 2-methyl-phenyl-3-sulfonyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrazole [l, 5-a] pyrido [4,3-e] pyrimidines of the general formula 1.2 and substituted 2-methylcylphanyl- 3-Sulfonyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrazole [l, 5-a] pyrido [4,3-d] pyrimidines of the general formula 2.2 or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates.
  • R 2 , R 3 and R 4 have the above meaning.
  • More preferred novel compounds are 2-methyl-3-phenylcylphonyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrazole [l, 5-a] pyrido [4,3-e] pyrimidine 1.1 (1), 2,5-dimethyl -3-phenylcylphonyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrazole [l, 5-a] pyrido [4,3-e] pyrimidine 1.1 (2), 2,7-dimethyl-3-phenylcylphonyl-6,7 , 8,9-tetrahydro-pyrazole [l, 5-a] pyrido [4,3-e] pyrimidine 1.1 (3), 2,5,7-trimethyl-3-phenylcylphonyl-6,7,8,9-tetrahydro -pyrazole [l, 5-a] pyrido [4,3-e] pyrimidine 1.1 (4), 2-methyl-3- (3-chlorophenylcylphony
  • the subject of the present invention is also a process for the preparation of new substituted 3-sulfonyl-tetrahydro-pyrazole [l, 5-a] -pyrido-pyrimidines of the general formula 1 and 2, which consists in the interaction of 3-amino-4-cyclophonyl-2H-pyrazoles of the general formula 3 with ⁇ -dicarbonyl compounds of the general formula 4, followed by isolation or separation of the reaction products of the general formula 1 and 2 according to the scheme below.
  • the subject of the present invention is also a pharmaceutical principle for pharmaceutical compositions and formulations, which is at least one 3-sulfonyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrazole [l, 5-a] pyrido [4,3 - e] pyrimidine of the general formula 1, 3-sulfonyl-5,6,7,8-tetraparidro-pyrazole [l, 5-a] pyrido [4,3-d] pyrimidines of the general formula 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and / or hydrate.
  • the subject of this invention is also a pharmaceutical composition that interacts with serotonin 5-HT 6 receptors for treating and preventing the development of various conditions and diseases of the central nervous system of humans and warm-blooded animals, containing a pharmaceutically effective amount of a new drug beginning, which is at least one 3- sulfonyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrazole [l, 5-a] pyrido [4,3-e] pyrimidine of the general formula 1 or 3-sulfonyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrazole [l , 5-a] pyrido [4,3-d] pyrimidine of general formula 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and / or hydrate.
  • a new drug beginning which is at least one 3- sulfonyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrazole [l, 5-a] pyrido [4,3-e] pyrimidine of the general formula 1 or 3-sulfon
  • the pharmaceutical composition may include pharmaceutically acceptable excipients.
  • pharmaceutically acceptable excipients are meant diluents, excipients and / or carriers used in the pharmaceutical field.
  • the pharmaceutical composition along with the compound of general formula 1, 2 of the present invention may include other active principles, provided that they do not cause undesirable effects, for example, allergic reactions.
  • compositions of the present invention can be mixed for the manufacture of various forms, while they can include traditional pharmaceutical carriers; for example, oral forms (such as tablets, gelatine capsules, pills, solutions or suspensions); injection forms (such as injectable solutions or suspensions, or dry powder for injection, which only requires the addition of water for injection before use); local forms (such as ointments or solutions).
  • oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, solutions or suspensions
  • injection forms such as injectable solutions or suspensions, or dry powder for injection, which only requires the addition of water for injection before use
  • local forms such as ointments or solutions).
  • the carriers used in the pharmaceutical compositions of the present invention are carriers that are used in the pharmaceutical field to obtain common forms, including: in oral forms, binders, lubricants, disintegrants, solvents, diluents, stabilizers, suspending agents, colorless are used agents, flavoring agents of taste; antiseptic agents, solubilizers, stabilizers are used in injection forms; in local forms, bases, diluents, lubricants, antiseptic agents are used.
  • the subject of this invention is also a method for preparing a new pharmaceutical composition by mixing with an inert excipient and / or a solvent of a drug substance, which is at least one 3-sulfonyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrazole [l, 5-a ] pyrido [4,3-e] pyrimidine of the general formula 1 or 3-sulfonyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrazole [l, 5-a] pyrido [4,3-d] pyrimidine of the general formula 2 or their a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate.
  • the subject of the present invention is also a medicament (preparation) in the form of tablets, capsules or injections, placed in a pharmaceutically acceptable package, comprising a medicinal component, which is at least one 3-cypronyl-6,7,8,9 -tetrahydropyrazole [l, 5-a] pyrido [4,3-e] pyrimidine of general formula 1 or 3-Sulfonyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazole [l, 5-a] pyrido [4, 3-d] pyrimidine of the general formula 2, or a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof, or a pharmaceutical composition comprising this drug substance, intended for I have the treatment and prevention of pathological conditions and diseases of CNS, pathogenesis of which is associated with impaired activation of serotonin 5-HT 6 receptors.
  • a medicinal component which is at least one 3-cypronyl-6,7,8,9 -tetrahydropyrazole [l, 5-a] pyri
  • a medicament for the prevention and treatment of cognitive disorders and neurodegenerative diseases is more preferred.
  • a medicament for the prevention and treatment of Alzheimer's disease and Huntington's disease is more preferred.
  • a medicament for the prevention and treatment of mental disorders and schizophrenia is more preferred.
  • a drug (preparation) which is a nootropic, for improving mental abilities is also more preferred.
  • a medicament (s) that are an anxiolytic is more preferred for the prevention and treatment of anxiety conditions and disorders.
  • a drug (preparation) for the prevention and treatment of obesity is also more preferred.
  • the subject of this invention is also a therapeutic cocktail for the prevention and treatment of various diseases, the pathogenesis of which is associated with serotonin 5-HT 6 receptors in animals and humans, including a new drug beginning, representing at least one 3-cyprilon-6,7, 8,9-tetrahydro-pyrazole [l, 5-a] pyrido [4,3-e] pyrimidine of the general formula 1 or 3-sulfonyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrazole [l, 5-a] pyrido [4,3-d] pyrimidine of general formula 2, or a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof, or a new pharmaceutical composition comprising this drug the beginning, or a new drug (agent), comprising the above new drug start or a new pharmaceutical composition.
  • a new drug beginning representing at least one 3-cyprilon-6,7, 8,9-tetrahydro-pyrazole [l, 5-a] pyrido [4,3-e] pyr
  • a therapeutic cocktail for the prophylaxis and treatment of neurological disorders, neurodegenerative and cognitive diseases in animals and humans is more preferable, including a new drug start, which is at least one 3-cyclophonyl-6,7,8,9-tetrahydro -pyrazole [l, 5-a] pyrido [4,3-e] pyrimidine of the general formula 1 or 3-sulfonyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrazole [l, 5-a] pyrido [4,3- d] pyrimidine of general formula 2 or a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof, or a new pharmaceutical composition, or a new drug Twain drug.
  • a new drug start which is at least one 3-cyclophonyl-6,7,8,9-tetrahydro -pyrazole [l, 5-a] pyrido [4,3-e] pyrimidine of the general formula 1 or 3-sulfonyl-5,6,7,8-te
  • a therapeutic cocktail for the prevention and treatment of Alzheimer's disease, Huntington’s disease, mental disorders, schizophrenia, anxiety and disorder, improvement of mental abilities, hypoxia-ischemia, hypoglycemia, convulsive conditions, brain injuries, latirism, amyotrophic lateral sclerosis is also more preferred according to this invention , obesity or stroke, including a new drug start, or a new pharmaceutical composition, or a new drug.
  • CB-I cannabinoid receptor antagonists e.g., Rimopabapt
  • monoamine oxidase inhibitors MAO-B and / or MAO-A e.g., Rasagilipe
  • anti-amyloid fiery drugs e.g., Tramyrrostate
  • substances that lower the neurotoxicity of beta-amyloid for example, Indol-3-propionic acid
  • gamma and / or beta secretase inhibitors for example, Indol-3-propionic acid
  • gamma and / or beta secretase inhibitors for example, Indol-3-propionic acid
  • Muscarinic Ml receptor agonists e.g. Cevimelipe
  • metal chelators e.g. Clioquipol
  • GAMK (B) receptor antagonists e.g., CGP-36742
  • monoclonal antibodies e.g. Varipuzumab
  • antioxidants e.g. Varipuzumab
  • a therapeutic shake for overweight and obesity treatment including a new drug start, which is at least one 3-sulfonyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrazole [l, 5-a ] pyrido [4,3-e] pyrimidine of general formula 1 and / or 3-sulfonyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrazole [l, 5-a] pyrido [4,3-d] pyrimidine of general formula 2 or their pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate, or a new pharmaceutical composition, or a new drug.
  • a new drug start which is at least one 3-sulfonyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrazole [l, 5-a ] pyrido [4,3-e] pyrimidine of general formula 1 and / or 3-sulfonyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrazole [l, 5-a] pyrido [4,3-d]
  • the therapeutic shake for overweight and obesity along with the drugs of this invention may include other drugs, such as anorexic drugs (e.g., Fepranon, Desopimon, Mazindol), hormonal drugs (e.g., Thyroidin), lipid-lowering drugs, such as fibrates (e.g.
  • statn for example, Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin and Probucol
  • hypoglycemic drugs sulfonylureas - for example, Butamide, Glibenclamide; biguanides - for example, Buformin, Metmorphine
  • drugs with other mechanisms of action such as cannabinoid CB-I receptor antagonists Rimopabapt), norepinephrine and serotonin reuptake inhibitors (Sibutramide), fatty acid synthesis enzyme inhibitors (Orlistat) and others, along with antioxidants, food additives, etc.
  • the subject of this invention is also a method for the prophylaxis and treatment of various diseases of the central nervous system, the pathogenesis of which is associated with serotonin 5-HT 6 receptors in animals and humans, including neurological disorders, neurodegenerative and cognitive diseases, anxiety states and disorders, improving mental abilities, to reduce overweight and treatment of obesity by the introduction of a warm-blooded animal or human new drug beginning, or a new pharmaceutical composition, or a new drug or a new therapeutic cocktail comprising at least one 3-sulfonyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrazole [l, 5-a] pyrido [4,3-e] pyrimidine of the general formula 1 or 3 -cylphonyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrazole [l, 5-a] pyrido [4,3-d] pyrimidine of general formula 2 or a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof.
  • Medicines can be administered orally or parenterally (for example, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically).
  • each dosage unit of the preparation containing 10 ⁇ 500 mg of the drug substance of general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof, preferably 50 ⁇ 300 mg.
  • these drugs can be taken several times during certain periods of time (preferably from one to six times).
  • Example 1 A general method for the preparation of substituted 3-sulfonyl-tetrahydro-pyrazole [l, 5-a] -pyrido-pyrimidines of the general formula 1, 2.
  • Example 2 Determination of the antagonistic activity of the compounds of General formula 1, 2 in relation to 5-HT 6 receptors. Substances of the general formula 1, 2 were tested for their ability to inhibit the activation of 5-HT 6 receptors by serotonin. We used HEK 293 cells (human embryonic kidney cells) with an artificially expressed 5-HT 6 receptor, activation of which by serotonin leads to an increase in the concentration of intracellular cAMP. The content of intracellular cAMP was determined using the LANCE cAMP reagent kit (Reckipelmer) according to the procedure described by the kit manufacturer
  • Example 3 Determination of the activity of antagonists of serotonin 5-HT 6 receptors of General formula 1, 2 under conditions of competitive binding to serotonin 5-HT 6 receptors.
  • the radioligand binding method was used.
  • membrane preparations were prepared from HeLa cells expressing the recombinant human 5-HT 6 receptor by homogenizing the recombinant cells in a glass homogenizer, followed by separating the plasma membranes from the nuclei, mitochondria, and cell fragments by differential centrifugation.
  • membrane preparations were incubated with a labeled ligand (1.5 nM [ 3 H] Luseggis acid diethylamide) without and in the presence of the test compounds for 120 minutes at 37 ° C in an environment consisting of 50 mM Tris-Hcl, pH 7.4, 150 mM NaCl, 2 mM Ascorbiered Acid, 0.001% BSA. After incubation, the samples were filtered under vacuum on G / F glass-microfiber filters (Milliro, USA), the filters were washed three times with a cold solution of the medium, and radioactivity was measured using a MicroBet 340 scintillation counter (RekelPelmer, USA).
  • a labeled ligand 1.5 nM [ 3 H] Luseggis acid diethylamide
  • Non-specific binding which amounted to 30% of the total binding were determined by incubation of membrane preparations with a radioligand in the presence of 5 ⁇ M Serotopip (5-HT).
  • 5-HT Serotopip
  • Metiotherip was used as a positive control.
  • the binding of the test compounds to the receptor was determined by their ability to displace the radioactive ligand and was expressed as a percentage of displacement. The crowding out percentage was determined by the following formula:
  • TA is NA where TA is total radioactivity in the presence of only a radioactive ligand, CA is radioactivity in the presence of a radioligand and test compound, and NA is radioactivity in the presence of a radioligand and serotonin (5 ⁇ M).
  • Ki IC 50 / (l + [L] / K D ) where: IC 50 is the concentration of the analyte, expressed in nM, at which it displaces 50% of the ligand bound to the receptor; [L] is the concentration of the ligand; and K D is the ligand dissociation constant.
  • the tested substituted 3-sulfonyl-tetrahydro-pyrazolo l [1, 5-a] -pyrido-pyrimidines of the general formula 1, 2 have a high affinity for the 5-HT 6 receptor (Table 3).
  • Table 3 IC 50 and Kj values of 3-sulfonyl-tetraparidro-pyrazole [l, 5-a] -pyrido-pyrimidines of the general formula 1, 2 under conditions of competitive binding to serotonin 5-HT 6 receptors.
  • Example 4 Obtaining a drug in the form of tablets. 1600 mg of starch, 1600 mg of ground lactose, 400 mg of talc and 1000 mg of 2-methylcylphanyl-5-methyl ⁇ 3-phenylcylphonyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrazole [l, 5-a] pyrido [4] are mixed , 3-e] pyrimidine 1.2 (2) and pressed into a block. The resulting bar is crushed into granules and sieved through sieves, collecting granules with a size of 14-16 mesh. The granules obtained are tabletted into a suitable tablet form weighing 560 mg each.
  • Example 5 Obtaining a drug in the form of capsules.
  • 2-Methylcylphanyl-5-methyl-3-phenylcylphonyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrazole [l, 5-a] pyrido [4,3-e] pyrimidine 1.2 (2) is mixed thoroughly with lactose powder in 2: 1 ratio.
  • the resulting powdery mixture is packaged in 300 mg in a suitable size gelatin capsule.
  • Example 6 Obtaining a medicinal product in the form of injection compositions for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection.
  • 500 mg of 2-methyl-phenyl-5-methyl-3-phenyl-cyclonyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrazole [l, 5-a] pyrido [4,3-e] pyrimidine 1.2 (2) is mixed with 300 mg chlorobutanol, 2 ml propylene glycol and 100 ml injection water. The resulting solution is filtered and placed in 1 ml ampoules, which are sealed.
  • Example 7 Nootropic effect (memory improvement impaired by scopolamine) of compounds of the general formula 1, 2 in the test “Passive avoidance of mice in shuttle camera ”.
  • a shuttle camera was used (Ugorissa, Italy), which consisted of two compartments. All walls of one of the compartments were opaque, and the second compartment had a transparent cover. The compartments were connected by an opening that could be closed by a vertical door. The floor consisted of transverse metal rods to which direct current pulses could be supplied. The experiments were conducted on adult male BALB / mice weighing 20-24 g.
  • mice On the first day of the experiment, 30 minutes before training, mice were injected intraperitoneally with saline, scopolamine (0.3 mg / kg) or scopolamine in combination with compound 1.2 (2). In each group, at least 8 animals were used. Animals were placed in the bright compartment and the latent period of the first entry into the dark chamber was recorded. The door between the compartments was closed, and the animal was punished with a current of 0.6 mA for 3 seconds. After that, the animal was returned to the living cage. After 22-24 hours, the animal was again placed in the bright compartment of the shuttle chamber and the latent period of the first entry into the dark compartment, the total residence time in the bright compartment and the number of entries into the dark compartment were recorded. The duration of observation was 5 minutes.
  • the experiment was conducted during daylight hours in an isolated laboratory room using "white noise" with an intensity of about 70 dB above the threshold of human hearing.
  • Scopolamine causes learning disruption (memory), which is expressed as an increase in the latent period of the first entry into the dark compartment, an increase in the time spent in the bright compartment, and a decrease in the number of visits to the dark compartment.
  • Example 8 Nootropic effect (memory improvement of impaired MK-801) of compounds of the general formula 1, 2 in the test “Passive avoidance of mice in the shuttle chamber”. The experiment was carried out as in example 7. On the first day of the experiment, 30 minutes before training the mice were injected intraperitoneally with physiological saline solution MK-801 (0.1 mg / kg). Parallel to independent groups of mice, MK-801 physiological saline in combination with compound 1.2 (2) was injected intraperitoneally before training. The results obtained indicate the ability of compound 1.2 (2) to have a nootropic effect.
  • Example 9 Anxiolytic (tranquilizing) effect of compounds of the general formula 1, 2 in the test “Behavior of mice in an elevated cruciform labyrinth”.
  • the length of the labyrinth sleeves is 30 cm, the width is 5 cm, the height of the walls is 15 cm.
  • Two opposite sleeves are closed from the sides and ends with transparent walls; the other two are lit and open.
  • the mouse was placed in the center of the maze, the number of visits to the open and closed arms and the time spent by the animals in the open and closed arms were recorded for 5 minutes. Based on these data, preference indices for open arms were calculated as the ratio of the number of visits to open arms, as well as the time spent in open arms, to the total number of visits to all arms and the time spent in them.
  • the invention can be used in medicine, veterinary medicine, biochemistry.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к антагонистам серотониновых 5-HT6 рецепторов - новым замещенным 3-cyльфoнил-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[1,5- a]пиpидo[4,3-e]пиpимидинaм и замещенным 3-cyльфoнил-5,6,7,8-тeтpaгидpo- пиpaзoлo[1,5-a]пиpидo[4,3-d]пиpимидинaм, лекарственному началу и фармацевтическим композициям, содержащим лекарственное начало в виде указанных соединений, а также к способу лечения и предупреждения развития различных состояний и заболеваний центральной нервной системы людей и теплокровных животных, патогенез которых связан с 5-HT6 рецепторами. В формулах 1 и 2 Ar представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероциклил; R1 представляет собой атом водорода, необязательно замещенный низший C1-C3 алкил, замещенная гидрокси группа, замещенная сульфанильная группа; R2 представляет собой атом водорода или необязательно замещенный C1-C3 алкил; R3 представляет собой атом водорода, необязательно замещенный C1-C3 алкил или третбутилоксикарбонил.

Description

Teтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo-пиpимидины - антагонисты серотониновых 5-HTб рецепторов, способы их получения и применения
Область техники
Данное изобретение относится к новым арилсульфонил-азагетероциклическим соединениям, к новым антагонистам серотониновых 5-HT6 рецепторов, к новым лекарственным началам, фармацевтическим композициям, готовым лекарственным формам и способам их получения. Более конкретно, настоящее изобретение относится к антагонистам серотониновых 5-HT6 рецепторов - новым замещенным 3-cyльфoнил- 6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидинaм и замещенным 3- cyльфoнил-5,б,7,8-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-d]пиpимидинaм, лекарственным началам и фармацевтическим композициям, содержащим лекарственные начала в виде указанных соединений, а также к способу лечения и предупреждения развития различных состояний и заболеваний центральной нервной системы (ЦНС) людей и теплокровных животных, патогенез которых связан с 5-HT6 рецепторами.
Предшествующий уровень техники
В основе фармакологического эффекта новых лекарственных начал лежит их способность взаимодействовать с серотониновыми 5-HT6 рецепторами, играющими важную роль для лечения заболеваний ЦНС, в частности болезни Альцгеймера (БА), болезни Гантингтона, шизофрении, других нейродегенеративных заболеваний, когнитивных расстройств и ожирения.
Использование эффективных и селективных антагонистов серотониновых 5-HT6 рецепторов для лечения заболеваний ЦНС, в частности шизофрении, БА и других нейродегенеративных заболеваний и когнитивных расстройств является перспективным направлением для получения новых лекарств [Ноlепz J., Раuwеls P.J., Diаz J.L., Меrсе R., Codony X., Вusсhmаrm H. Меdiсiпаl сhеmistrу strаtеgiеs tо 5-HT6 rесерtоr ligапds аs роtепtiаl соgпitivе епhапсеrs апd апtiоbеsitу аgепts. Drиg Disс. Тоdау. 2006; 11 :283-299]. Эти рецепторы у млекопитающих находятся исключительно в центральной нервной системе, причем главным образом в участках головного мозга, ответственных за обучение и память [Gе'rаrd С, Маrtrеs М.-Р., Lеfе'vrе К., Мiquеl M-C, Vеrgе' D., Lапfumеу L., Dоuсеt E., Hamon M., El Меstikаwу S. Immuпо-lосаlisаtiоп оf serotonin 5-HT6 rесерtоr-likе mаtеriаl iп thе rаt сепtrаl пеrvоus sуstеm. Вrаiп Rеsеоrсh. 1997; 746:207-219]. Кроме того, показано [Dаwsоп L.A., Nguуеп H.Q., Li P. Thе 5-HT(6) rесерtоr апtаgопist SB-271046 sеlесtivеlу enhances ехсitаtоrу neurotransmission iп thе rаt frопtаl соrtех апd hiрросаmрus. Nеиrорsусhорhаrтасоlоgу. 2001; 25:662-668], что 5-HT6 рецепторы являются модуляторами нескольких нейромедиаторных систем, включая холинэргическую, норадренэргическую, глутаматэргическую и допаминэргическую. Учитывая фундаментальную роль этих систем в нормальных когнитивных процессах, а также их дисфункцию при нейродегенерации, становится очевидной исключительная роль 5-HT6 рецепторов в формировании нормальной или «пaтoлoгичecкoй» памяти. В большом числе современных работ показано, что блокирование 5-HT6 рецепторов приводит к значительному усилению консолидации памяти в различных животных моделях обучения-запоминания-воспроизведения [Fоlеу A.G., Мuгрhу K.J., Нirst W.D., Gаllаghеr H.C., Hagan JJ., UрtопN., Wаlsh F.S., Regan CM. Thе 5-HT(6) rесерtоr апtаgопist SB-271046 rеvеrsеs sсороlаmiпе-disruрtеd сопsоlidаtiоп оf а раssivе аvоidапсе tаsk апd аmеliоrаtеs sраtiаl tаsk dеfiсits iп аgеd rаts. Nеиrорsусhорhаrтасоlоgу. 2004; 29:93-100; Riеmеr С, Воrrопi E., Lеvеt-Тrаfit В., Маrtiп J.R., PoIi S., Роrtеr R.H., Воs M. Iпfluепсе оf thе 5-HT6 rесерtоr оп асеtуlсhоliпе rеlеаsе iп thе соrtех: рhаrmасоlоgiсаl сhаrасtеrizаtiоп оf 4-(2-bromo-6-pyrrolidiп-l-ylpyridiпe-4-sulfoпyl)pheпylamiпe, а роtепt апd sеlесtivе 5-HT6 rесерtоr апtаgопist. J. Меd Сhет. 2003; 46:1273-1276; Кiпg M.V., Wооllеу M.L., Торhат I.A., Slеight A.J., Маrsdеп C.A., Fопе К.С. 5-HT6 rесерtоr апtаgопists rеvеrsе dеlау- dерепdепt dеfiсits iп поvеl оbjесt disсriтiпаtiоп bу епhапсiпg сопsоlidаtiоп е ап еffесt sепsitivе tо NMDA rесерtоr апtаgопisт. Nеurорhаrтасоlоgу 2004; 47:195-204]. Также показано значительное улучшение когнитивных функций у старых крыс в модели водного лабиринта Моррисона при воздействии антагонистом 5-HT6 рецепторов [Fоlеу A.G., Мuгрhу К. J., Нirst W.D., Gаllаghеr H.C., Наgап J.J., Uрtоп N., Wаlsh F.S., Regan CM. Thе 5-HT(6) rесерtоr апtаgопist SB-271046 rеvеrsеs sсороlаmiпе-disruрtеd сопsоlidаtiоп оf а раssivе аvоidапсе tаsk апd аmеliоrаtеs sраtiаl tаsk dеfiсits iп аgеd rаts. Nеиrорsусhорhаrпгасоlоgу. 2004; 29:93-100]. В последнее время достигнуто не только более глубокое понимание роли 5-HT6 рецепторов в когнитивных процессах, но более четкое формирование представлений о возможных фармакофорных свойствах их антагонистов [Ноlепz J., Раuwеls PJ., Diаz J.L., Меrсе R., Codony X., Вusсhmаrm H. Меdiсiпаl сhеmistrу strаtеgiеs tо 5-HT6 rесерtоr ligапds аs роtепtiаl соgпitivе епhапсеrs апd апtiоbеsitу аgепts. Drиg Disс. Тоdау. 2006; 11:283-299]. Это привело к созданию высокоаффинных селективных лигандов («мoлeкyляpныx инструментов))), а затем и клинических кандидатов. В настоящее время ряд антагонистов 5-HT6 рецепторов находятся на разных стадиях клинических испытаний в качестве лекарственных кандидатов для лечения БА, болезни Гантинrтона, шизофрении (антипсихотики) и других нейродегенеративных и когнитивных заболеваний (таблица 1) [http://integrity.prous.com].
Таблица 1. Антагонисты 5-HT6 рецепторов как лекарственные кандидаты.
Figure imgf000005_0001
Еще одним привлекательным свойством антагонистов 5-HT6 рецепторов является их способность подавлять аппетит, что может привести к созданию на их основе принципиально новых средств для понижения избыточного веса и ожирения [Viсkеr S. Р., Dоurish CT. Sеrоtопiп rесерtоr ligапds апd thе trеаtmепt оf оbеsitу. Сиrr. Орiп. Iпvеstig. Drиgs. 2004; 5:377-388]. Этот эффект подтвержден во многих исследованиях [Ноlепz J., Раuwеls P.J., Diаz J.L., Меrсе R., Codony X., Buschmann H. Меdiсiпаl сhеmistrу strаtеgiеs tо 5-HT6 rесерtоr ligапds аs роtепtiаl соgпitivе епhапсеrs апd апtiоbеsitу аgепts. Drиg Disс. Тоdау. 2006; 11 :283-299. Dаviеs S. L. Drug disсоvеrу tаrgеts: 5-HT6 rесерtоr. Drиg Fиtиrе. 2005; 30:479-495], его механизм основан на подавлении антагонистами 5-HT6 рецепторов сигналинга гамма-аминомасляной кислоты и увеличении выброса альфа-меланоцит- стимулирующего гормона, что в конечном итоге приводит к уменьшению потребности в пище [Wооllеу М.L. 5-htб rесерtоrs. Сиrr. Drиg Tаrgеts CNS Nеиrоl. Disоrd. 2004; 3:59-79]. В настоящее время два антагониста 5-HT6 рецепторов находятся на первой стадии клинических испытаний как лекарственные кандидаты для лечения избыточного веса (таблица 1) [http://integrity.prous.com].
В ЭТОЙ СВЯЗИ ПОИСК селективных и эффективных антагонистов серотониновых 5-HT6 рецепторов представляется оригинальным и перспективным подходом к созданию новых лекарственных средств для лечения широкого круга неврологических и нейро дегенеративных заболеваний и когнитивных расстройств.
В литературе имеется значительное число публикаций, посвященных различным биологически активным сульфонилпроизводным азагетероциклов, в том числе лигандам серотониновых рецепторов. Так, например, известны замещенные l-(2-aминoэтил)-4- арилсульфонил-пиразолы, например, общей формулы Al, как лиганды серотониновых 5-HT2c рецепторов [WO 2003057674 Al] и 7-aминo-3-cyльфoнил-пиpaзoлo[l,5- a]пиpимидины A2, как антагонисты серотониновых 5-HT6 рецепторов [EP 941994 Al, 1999]
Figure imgf000006_0001
Al: Ar = алкил, арил; R1 и R2 = H, ОН, алкил, алкокси; R3 и R4 = H5 алкил, арил.
A2: Ar = арил, гетероциклил; R = H, алкил, алкилтио; R = H, алкил, галоген; R = H, алкил, гидроксиалкил; R4 и R5 = H; NR R = пиперазинил.
С целью разработки новых высокоэффективных нейропротекторных лекарственных препаратов авторами данного изобретения выполнены широкие исследования в ряду замещенных 3-cyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo-пиpимидинoв в результате чего найдены новые лекарственные начала, представляющие собой антагонисты 5-HT6 рецепторов.
Раскрытие изобретения
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.
«Aгoниcты» означают лиганды, которые, связываясь с рецепторами данного типа, активно способствуют передаче этими рецепторами свойственного им специфического сигнала и, тем самым, вызывают биологический ответ клетки.
«Aлкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низшиx aлкильнык» заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей («aлкильныx заместителей))), включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонил, гетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk 3Rk+1 3N-, Rk aRk+1 aNC(=O)-, Rk aRk+1 aNC(=S)-, Rk aRk+!aNSO2-, где Rk a и Rk+ia независимо друг от друга представляют собой «зaмecтитeли аминогруппы)), значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Ri< a и Rk+ia вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через R/ и Rkнa 4 - 7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо- пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пeнтил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил, метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными
«aлкильными заместителями)) являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или R^Rtи*.^-, Rk aRk+iaNC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.
«Aлкилoкcи» означает алкил-О- группу, в которой алкил определен в данном разделе.
Предпочтительными алкилокси группами являются метокси, этокси, н-пропокси, изо- пропокси и н-бутокси.
«Aлкилoкcикapбoнил» означает aлкил-O-C(=O)- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкоксикарбонильными группами являются метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутилоксикарбонил.
«Aлкилтиo или Aлкилcyльфaнил» означает алкил-S- группу, в которой значение алкил определено в данном разделе.
«Aнкcиoлитик» или «Tpaнквилизaтop» означает лекарственное средство, предназначенное для лечения тревожных расстройств.
«Aнтaгoниcты» означают лиганды, которые связываются с рецепторами определенного типа и не вызывают активного клеточного ответа. Антагонисты препятствуют связыванию агонистов с рецепторами и тем самым блокируют передачу специфического рецепторного сигнала.
«Aнтидeпpeccaнт» означает лекарственное средство, предназначенное для лечения депрессии.
«Aнтипcиxoтик» означает лекарственное средство, предназначенное для лечения психотических заболеваний.
«Apил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимущественно от 6 до 10 атомов углерода.
Арил может содержать один или более «зaмecтитeлeй циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом.
«Apилcyльфoнил» означает apил-SO2- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. «Aцил» означает H-C(=O)- или aлкил-C(=O)-, циклoaлкил-C(=O)-, гeтepoциклил-C(=O)-, гeтepoциклилaлкил-C(=O)-, apил-C(=O)- apилaлкил-C(=O)-, гeтepoapил-C(=O)-, гeтepoapилaлкил-C(=O)- группу, в которых алкил-, циклоалкил-, гетероциклил-, гетероциклилалкил, арил-, арилалкил, гетероарил-, гетероарилалкил- определены в данном разделе.
«Aцилaминo» означает ацил-NН- группу, в которой значение ацил определено в данном разделе.
«Гaлoгeн» означает фтор, хлор, бром и иод. Предпочтительными яляются фтор, хлор и бром.
«Гидpaт» означает сольват, в котором вода является молекулой или молекулами растворителя.
«Дeпpeccия» означает большую депрессию; эпизодическую, хроническую и рецидивирующую формы большой депрессии; дистимическое расстройство (дистимию); циклотимию; аффективные расстройства; синдром сезонного аффективного расстройства; биполярные расстройства, включая биполярные расстройства I и II типа; а также другие депрессивные расстройства и состояния. Термин депрессия означает также депрессивные состояния, сопровождающие болезнь Альцгеймера, васкулярную деменцию; расстройства настроения, индуцированные алкоголем и веществами; шизоаффективные расстройства депрессивного типа; расстройства адаптации. Кроме того, депрессия включает депрессивные состояния онкологических больных; при болезни Паркинсона; депрессию после инфаркта миокарда; депрессию бесплодных женщин; педиатрическую депрессию; послеродовую депрессию; а также другие депрессивные состояния, сопровождающие соматические, неврологические и прочие заболевания.
«3aмecтитeль» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например, «зaмecтитeль aлкильный», «зaмecтитeль аминогруппы)), «зaмecтитeль кapбaмoильный», «зaмecтитeль циклической cиcтeмы», значения которых определены в данном разделе.
«Koгнитивныe расстройства или нарушения когнитивных функций (соgпitivе disorder)» означают нарушение (ослабление) умственных возможностей, включающих внимание, память, мышление, познание, обучение, речевые, мыслительные, исполнительные и творческие способности, ориентацию во времени и пространстве, в частности, когнитивные расстройства, связанные с болезнями Альцгеймера, Паркинсона и Хантингтона; старческое слабоумие; возрастные расстройства памяти (аgе-аssосiаtеd mеmоrу imраirmепt, AAMI); дисметаболические энцефалопатии; психогенные нарушения памяти; амнезия; амнестические расстройства; транзиторная глобальная амнезия; диссоциативная амнезия; васкулярная деменция; легкие (или умеренные) когнитивные нарушения (mild соgпitivе imраirmепt, MCI); синдром нарушения внимания с гиперактивностью (аttепtiоп dеfiсit hуреrасtivitу disоrdеr, АD/НD); когнитивные нарушения, сопровождающие психотические заболевания, эпилепсию, делирий, аутизм, психозы, синдром Дауна, биполярные расстройства и депрессию; СПИД- ассоциированная деменция; деменция при гипотиреоидизме; деменция, индуцированная алкоголем, веществами, вызывающими зависимость, и нейротоксинами; деменция, сопровождающая нейродегенеративные заболевания, например, мозжечковую дегенерацию и амиотрофический латеральный склероз; когнитивные расстройства, развивающиеся при инсульте, инфекционных и онкологических заболеваниях головного мозга, а также при черепно-мозговых травмах; нарушения когнитивных функций, ассоциированные с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями; и прочие когнитивные расстройства.
«Лeкapcтвeннoe нaчaлo» (лекарственная субстанция, лекарственное вещество, dгаg- substапсе) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).
«Лeкapcтвeннoe средство (пpeпapaт)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и др. готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего. «Лигaнды» (от латинского ligо — связывать) представляют собой химические вещества (малая молекула, неорганический ион, пептид, белок и прочее), способные взаимодействовать с рецепторами, которые трансформируют это взаимодействие в специфический сигнал.
«Heйpoдeгeнepaтивнoe заболевание (H3)» означает специфическое состояние и заболевание, характеризующиеся повреждением и первичной гибелью популяций нервных клеток в определенных областях центральной нервной системы. Нейродегенеративные заболевания включают, но не ограничивают, болезни Альцгеймера и Паркинсона; болезнь (хорею) Хантингтона; рассеянный склероз; мозжечковую дегенерацию; амиотрофический латеральный склероз; деменцию с тельцами Леви; спинальную мускульную атрофию; периферическую нейропатию; губчатый энцефалит («кopoвьe бeшeнcтвo», Сrеutzfеld-Jаkоb Disеаsе); СПИД-ассоциированную деменцию; мультиинфарктную деменцию; лобно-височную деменцию; лейкоэнцефалопатию (болезнь исчезающей белого вещества); хронические нейродегенеративные заболевания; инсульт; ишемическое, реперфузионное и гипоксическое повреждение мозга; эпилепсия; церебральная ишемия; глаукома; черепно-мозговая травма; синдром Дауна; энцефаломиелит; менингит; энцефалит; нейробластома; шизофрения; депрессия. Кроме того, нейродегенеративные заболевания включают патологические состояния и расстройства, развивающиеся при гипоксии, злоупотреблении веществами, вызывающими зависимость, при воздействии нейротоксинов, инфекционных и онкологических заболеваниях головного мозга, а также нейрональные повреждения, ассоциированные с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями; и прочие нейродегенеративные процессы.
«Hooтpoпы» или «нooтpoпики», они же нейрометаболические стимуляторы - вещества, принимаемые для улучшения умственных способностей.
«Пcиxичecкиe paccтpoйcтвa» (психические заболевания) — это болезни или болезненные состояния, связанные с нарушением и/или расстройством психики. Психические расстройства включают: аффективные расстройства (биполярные аффективные расстройства, большая депрессия, гипомания, малая депрессия, маниакальный синдром, синдром Котара, циклотимия, шизоаффективное расстройство и др.); интеллектуально-мнестические расстройства, мании (гипомания, графомания, клептомания, магазиномания, мания преследования, мономания, порнографомания, эротомания и др.); расстройство множественной личности, аменцию, белую горячку, бред, бредовый синдром, галлюцинаторный синдром, галлюцинации, галлюциноз, гомицидоманию, делирий, иллюзию, кверулянтство, клиническую ликантропию, макропсию, манихейский бред, микропсию, наркоманию, нервную анорексию, онейроидный синдром, пароноид, паранойю, парафрению, псевдогаллюцинации, психоз, синдром Котара, шизоаффективное расстройство, шизотипическое расстройство, шизофрению, шизофреноподобное расстройство, шизофреноморфное расстройство, синдром Шребера, Даниэль Пауля); фобии (агарофобию, арахнофобию, аутофобию, верминофобию, гидрозофобию, гидрофобию, демофобию, зоофобию, канцерофобию, клаустрофобию, климакофобию, ксенофобию, мизофобию, радиофобию, светобоязнь, сколицефобию, скотофобию, социофобию, тетрафобию, трискаидефобию, эротофобию); алкогольные психозы, алкогольный палимпсест, аллохриофагию, афазию, графоманию, диссоциативные фуги, диссоциативные расстройства, дисфории, интернет-зависимости, ипохондрию, истерию, копрофемию, манию преследования, меланхолию, мизантропию, обсессию, панические атаки, синдром Аспергера, синдром Капгра, синдром Мюнхгаузена, синдром Ретта, синдром Фреголи, синдром дефицита внимания и гиперактивности, синдром навязчивых состояний, синдром последствий хронической наркотизации, синдром психического автоматизма, синдром раннего детского аутизма, сумашествие, тафофилию, тревожные состояния, синдром Хикикомори, эротографоманию и др.
«Пcиxoтичecкиe зaбoлeвaния» это все виды шизофрении; шизофреноподобные заболевания; шизотипические расстройства; шизоаффективные расстройства, включая биполярный и депрессивный типы; бредовые расстройства, включая бред отношения, преследования, величия, ревности, эротомании, а также ипохондрический, соматический, смешанный и недифференцируемый бред; кратковременные психотические расстройства; индуцированные психотические расстройства; индуцированные веществами психотические расстройства; а также другие психотические расстройства. «Peцeптopы» (от латинского rесiреrе - — получать, узнавать) представляют собой биологические макромолекулы, расположенные на цитоплазматической мембране клетки или внутриклеточно, способные специфически взаимодействовать с ограниченным набором физиологически активных веществ (лигандов) и трансформировать сигнал об этом взаимодействии в определенный клеточный ответ.
«Cyльфaнил» означает R-S- группу, в которой R представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, значение которых определено в данном разделе. «Cyльфoнил» означает R-SO2- группу, в которой R представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, значение которых определено в данном разделе. «Tepaпeвтичecкий кoктeйль» представляет одновременно администрируемую комбинацию двух и более лекарственных препаратов, обладающих различным механизмом фармакологического действия и направленных на различные биомишени, участвующие в патогенезе заболевания.
«Tpeвoжныe paccтpoйcтвa» (апхiеtу) означает генерализованную (неконкретную) тревогу; острое неконтролируемое беспокойство; паническое заболевание; фобии, например, агорафобию (сильная боязнь людных мест) или социальную фобию (сильную боязнь унижения перед другими людьми) или любую конкретную фобию (сильную боязнь конкретных предметов, животных или ситуаций, в виде боязни высоты, медицинских процедур, лифтов, открытого пространства и т.п.); навязчивые состояния (обсессивно-компульсивное расстройство); посттравматическиое стрессовое расстройство и острое стрессовое расстройство. Кроме того, к тревожным расстройствам относятся тревожные состояния, индуцированные алкоголем или веществами; тревога при расстройствах адаптации; а также смешанные формы тревожных расстройств и депрессии.
«Шизoфpeния» означает все известные типы, формы и варианты заболевания, в том числе: простую, гебефреническую, параноидную, гипертоксическую (фебрильную), кататоническую, шизоаффективную, остаточную или недифференцируемую шизофрению и/или формы шизофрении, определенные в классификации Американской Психиатрической Ассоциации (Атеriсап Рsусhiаtriс Аssосiаtiоп; iп: Diаgпоstiс апd Stаtistiсаl Мапиаl оf Мепtаl Disоrdеrs, IV Еditiоп, Wаshiпgtоп D. С. 2000) или в Международной классификации (Iпtеrпаtiопаl Stаtistiсаl Сlаssifiсаtiоп оf Disеаsеs апd Rеlаtеd Неаlth Рrоblетs) или любые другие известные формы.
«Фapмaцeвтичecкaя кoмпoзиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы I и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлимых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как, консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения. «Фapмaцeвтичecки приемлемая coль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены iп situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные. (Подробное описание свойств таких солей дано в Веrgе S.M., еt аl., "Рhаrmасеutiсаl Sаlts" J. Рhаrm. Sсi. 1977, 66: 1-19.)- Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, тpиc(гидpoкcимeтил)aминoмeтaн и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как, холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.
Предметом настоящего изобретения являются новые соединения - замещенные 3- cyльфoнил-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидины общей формулы 1 и замещенные 3-cyльфoнил-5,6,7,8-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3- d]пиpимидины общей формулы 2 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
Figure imgf000015_0001
где: Ar представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероциклил;
R1 представляет собой атом водорода, необязательно замещенный низший C1-C3 алкил, замещенную гидрокси группу, замещенную сульфанильную группу; R2 представляет собой атом водорода или необязательно замещенный C1-C3 алкил; R3 представляет собой атом водорода, необязательно замещенный C1-C3 алкил или трет-бутилоксикарбонил.
Более предпочтительными новыми соединениями являются замещенные 3- фeнилcyльфoнил-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидины общей формулы 1.1 и замещенные 3-фeнилcyльфoнил-5,6,7,8-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5- a]пиpидo[4,3-d]пиpимидины общей формулы 2.1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
Figure imgf000016_0001
где: R1, R2 и R3 имеют вышеуказанное значение; R4 представляет собой атом водорода, один или два необязательно одинаковых атома галогена, необязательно замещенный Cj-C3 алкил ом гидроксил.
Более предпочтительными новыми соединениями являются замещенные 2- мeтилcyльфaнил-3-cyльфoнил-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3- e]пиpимидины общей формулы 1.2 и замещенные 2-мeтилcyльфaнил-З-cyльфoнил- 5,6,7,8-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-d]пиpимидины общей формулы 2.2 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
Figure imgf000016_0002
где: R2, R3 и R4 имеют вышеуказанное значение.
Более предпочтительными новыми соединениями являются 2-мeтил-З- фeнилcyльфoнил-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин 1.1(1), 2,5- димeтил-3-фeнилcyльфoнил-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин 1.1(2), 2,7-димeтил-3-фeнилcyльфoнил-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3- e]пиpимидин 1.1(3), 2,5,7-тpимeтил-3-фeнилcyльфoнил-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l ,5- a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин 1.1(4), 2-мeтил-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-6,7,8,9-тeтpaгидpo- пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин 1.1(5), 2,5-димeтил-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)- 6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин 1.1(6), 2,7-димeтил-3-(3- xлopфeнилcyльфoнил)-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин 1.1(7), 2,5,7-тpимeтил-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3- e]пиpимидин 1.1(8), 2-мeтилcyльфaнил-3-фeнилcyльфoнил-6,7,8,9-тeтparидpo- пиpaзoлo[l ,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин 1.2(1), 5-мeтил-2-мeтилcyльфaнил-3- фeнилcyльфoнил-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин 1.2(2), 7- мeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-фeнилcyльфoнил-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5- аjпиридо [4, 3-е] пиримидин 1.2(3), 5,7-димeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-фeнилcyльфoнил- 6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин 1.2(4), 2-мeтилcyльфaнил-З- (3-xлopфeнилcyльфoнил)-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин 1.2(5), 5-мeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-6,7,8,9-тeтpaгидpo- пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин 1-2(6), 7-мeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-(3- xлopфeнилcyльфoнил)-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[433-e]пиpимидин 1.2(7), 5,7-димeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-б,7,8,9-тeтpaгидpo- пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин 1.2(8) или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
Figure imgf000017_0001
1.1(1) 1.1(2) 1.1(3) 1.1(4)
Figure imgf000018_0001
Предметом настоящего изобретения является также способ получения новых замещенных 3-cyльфoнил-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l ,5-a]-пиpидo-пиpимидинoв общей формулы 1 и 2, который заключается во взаимодействии 3-aминo-4-cyльфoнил-2H- пиразолов общей формулы 3 с β-дикарбонильными соединениями общей формулы 4 с последующим выделением или разделением продуктов реакции общей формулы 1 и 2 по схеме, представленной ниже.
Figure imgf000018_0002
где: Ar, R1, R2 и R3 имеют вышеуказанное значение. Целью настоящего изобретения является также создание новых антагонистов серотониновых 5-HT6 рецепторов.
Поставленная цель достигается новыми антагонистами серотониновых 5-HT6 рецепторов, представляющими собой замещенные 3-cyльфoнил-6,7,8,9-тeтpaгидpo- пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидины общей формулы 1 и замещенные 3-cyльфoнил- 5,6,7,8-тeтparидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-d]пиpимидины общей формулы 2 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
Предметом данного изобретения является также лекарственное начало для фармацевтических композиций и готовых лекарственных форм, представляющее собой, по крайней мере, один 3-cyльфoнил-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3- e]пиpимидин общей формулы 1, 3-cyльфoнил-5,6,7,8-тeтparидpo-пиpaзoлo[l,5- a]пиpидo[4,3-d]пиpимидины общей формулы 2 или их фармацевтически приемлемая соль и/или гидрат.
Предметом данного изобретения является также фармацевтическая композиция, взаимодействующая с серотониновыми 5-HT6 рецепторами, для лечения и предупреждения развития различных состояний и заболеваний ЦНС людей и теплокровных животных, содержащая фармацевтически эффективное количество нового лекарственного начала, представляющего собой, по крайней мере, один 3-cyльфoнил- 6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин общей формулы 1 или 3- cyльфoнил-5,6,7,8-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-d]пиpимидин общей формулы 2 или их фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат.
Фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с соединением общей формулы 1, 2 по настоящему изобретению может включать и другие активные начала, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов, например, аллергических реакций.
При необходимости использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению в клинической практике они могут смешиваться для изготовления различных форм, при этом они могут включать в свой состав традиционные фармацевтические носители; например, пероральные формы (такие как, таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, растворы или суспензии); формы для инъекций (такие как, растворы или суспензии для инъекций, или сухой порошок для инъекций, который требует лишь добавления воды для инъекций перед использованием); местные формы (такие как, мази или растворы).
Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.
Предметом данного изобретения является также способ получения новой фармацевтической композиции смешением с инертным наполнителем и/или растворителем лекарственного начала, представляющего собой, по крайней мере, один 3- cyльфoнил-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин общей формулы 1 или 3-cyльфoнил-5,6,7,8-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpидo[4,3-d]пиpимидин общей формулы 2 или их фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат.
Предметом данного изобретения является также лекарственное средство (препарат) в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающее в свой состав лекарственное начало, представляющее собой, по крайней мере, один 3-cyльфoнил-6,7,8,9-тeтpaгидpo- пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин общей формулы 1 или З-cyльфoнил-5, 6,7,8- тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-d]пиpимидин общей формулы 2 или их фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат, или фармацевтическую композицию, включающую это лекарственное начало, предназначенное для лечения и предупреждения патологических состояний и заболеваний ЦНС, патогенез которых связан с нарушением активации серотониновых 5-HT6 рецепторов.
Согласно данному изобретению более предпочтительным является лекарственное средство для профилактики и лечения когнитивных расстройств и нейродегенеративных заболеваний.
Согласно данному изобретению более предпочтительным является лекарственное средство для профилактики и лечения болезни Альцгеймера и болезни Гантингтона.
Согласно данному изобретению более предпочтительным является лекарственное средство для профилактики и лечения психических расстройств и шизофрении. Согласно данному изобретению более предпочтительным является также лекарственное средство (препарат), представляющее собой ноотроп, для улучшения умственных способностей.
Согласно данному изобретению более предпочтительным являются лекарственное средство (препарат), представляющие собой анксиолитик, для профилактики и лечения тревожных состояний и расстройств.
Согласно данному изобретению более предпочтительным является также лекарственное средство (препарат) для профилактики и лечения ожирения.
Предметом данного изобретения является также терапевтический коктейль для профилактики и лечения различных заболеваний, патогенез которых связан с серотониновыми 5-HT6 рецепторами у животных и людей, включающий новое лекарственное начало, представляющее собой, по крайней мере, один 3-cyльфoнил- 6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин общей формулы 1 или 3- cyльфoнил-5,6,7,8-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-d]пиpимидин общей формулы 2 или их фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат, или новую фармацевтическую композицию, включающую это лекарственное начало, или новый лекарственный препарат (средство), включающий указанные выше новое лекарственное начало или новую фармацевтическую композицию.
Согласно данному изобретению более предпочтительным является терапевтический коктейль для профилактики и лечения неврологических расстройств, нейродегенеративных и когнитивных заболеваний у животных и людей, включающий новое лекарственное начало, представляющее собой, по крайней мере, один 3- cyльфoнил-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин общей формулы 1 или 3-cyльфoнил-5,6,7,8-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-d]пиpимидин общей формулы 2 или их фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат, или новую фармацевтическую композицию, или новый лекарственный препарат.
Согласно данному изобретению более предпочтительным является также терапевтический коктейль для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Гантингтона, психических расстройств, шизофрении, тревожных состояний и расстройств, улучшения умственных способностей, гипоксии-ишемии, гипогликемии, судорожных состояний, мозговых травм, латиризма, бокового амиотрофического склероза, ожирения или инсульта, включающий новое лекарственное начало, или новую фармацевтическую композицию, или новый лекарственный препарат. Терапевтические коктейли для профилактики и лечения различных заболеваний, патогенез которых связан с серотониновыми 5-HT6 рецепторами у животных и людей, в том числе неврологических расстройств, нейродегенеративных и когнитивных заболеваний у животных и людей, в том числе для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Гантингтона, психических расстройств и шизофрении, гипоксии- ишемии, гипогликемии, судорожных состояний, мозговых травм, латиризма, бокового амиотрофического склероза и инсульта, наряду с лекарственными средствами по данному изобретению, могут включать другие лекарственные средства, такие как: нестероидные противовоспалительные препараты (Ортофен, Индометацин, Ибупрофен и т.п.); ингибиторы ацетилхолинэстеразы (Такрин, Амиридин, Физостигмин, Арисепт, Рhепsеriпе и т.п.); эстрогены (например, Эстрадиол); антагонисты NМDА-рецепторов (например, Мемантин, Nеrаmехапе); ноотропные препараты (например, Пирацетам, Фенибут и т.п.); модуляторы AMPA рецепторов (например, Аmраlех); антагонисты каннабиноидных рецепторов CB-I (например, Rimопаbапt); ингибиторы моноаминооксидазы MAO-B и/или MAO-A (например, Rаsаgiliпе); антиамилоид огенные препараты (например, Тrаmiрrоsаtе); вещества, понижающие нейротоксичность бета- амилоида (например, Индoл-3-пpoпиoнoвaя кислота); ингибиторы гамма- и/или бета- Секретазы; агонисты мускариновых рецепторов Ml (например, Сеvimеliпе); хелаторы металлов (например, Сliоquiпоl); антагонисты ГAMK(B) рецепторов (например, CGP- 36742); моноклональные антитела (например, Варiпеuzumаb); антиоксиданты; нейротрофические агенты (например, Церебролизин); антидепрессанты (например, Имипрамин, Сертралин и т.п.) и прочие.
Согласно данному изобретению более предпочтительным является терапевтический коктейль для понижения избыточного веса и лечения ожирения, включающий новое лекарственное начало, представляющее собой, по крайней мере, один 3-cyльфoнил-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин общей формулы 1 и/или 3-cyльфoнил-5,6,7,8-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3- d]пиpимидин общей формулы 2 или их фармацевтически приемлемая соль и/или гидрат, или новую фармацевтическую композицию, или новое лекарственное средство.
Терапевтический коктейль для понижения избыточного веса и лечения ожирения наряду с лекарственными средствами по данному изобретению может включать другие лекарственные средства, такие как, анорексические препараты (например, Фепранон, Дезопимон, Мазиндол), гормональные препараты (например, Тиреоидин), гиполипидимические средства, такие как фибраты (например, Фенофибрат), статны (например, Ловастатин, Симвастатин, Правастатин и Пробукол), а также гипогликемические препараты (сульфонилмочевины - например, Бутамид, Глибенкламид; бигуаниды - например, Буформин, Метморфин) и препараты с другим механизмом действия, такие как, антагонисты каннабиноидных CB-I рецепторов (Rimопаbапt), ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и серотонина (Sibutrаmiпе), ингибиторы ферментов синтеза жирных кислот (Оrlistаt) и прочие, наряду с антиоксидантами, пищевыми добавками и т.д.
Предметом данного изобретения является также способ профилактики и лечения различных заболеваний ЦНС, патогенез которых связан с серотониновыми 5-HT6 рецепторами у животных и людей, в том числе неврологических расстройств, нейродегенеративных и когнитивных заболеваний, тревожных состояний и расстройств, улучшения умственных способностей, для понижения избыточного веса и лечения ожирения введением теплокровному животному или человеку нового лекарственного начала, или новой фармацевтической композиции, или нового лекарственного препарата, или нового терапевтического коктейля, включающих, по крайней мере, один 3- cyльфoнил-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин общей формулы 1 или 3-cyльфoнил-5,6,7,8-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpидo[4,3-d]пиpимидин общей формулы 2 или их фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат.
Лекарственные средства могут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно). Клиническая дозировка лекарственного начала, или фармацевтической композиции, или лекарственного препарата, содержащих, по крайней мере, один З-cyльфoнил-6,7,8,9- тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин общей формулы 1 или 3-cyльфoнил- 5,6,7,8-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-d]пиpимидин общей формулы 2 или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат, у пациентов может корректироваться в зависимости от: терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10 ~ 500 мг, предпочтительно - 50 ~ 300 мг. Поэтому во время приготовления фармацевтических композиций по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10 ~ 500 мг лекарственного начала общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата, предпочтительно - 50 ~ 300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно - от одного до шести раз). Лучший вариант осуществления изобретения
В представленных ниже примерах описан синтез 3-cyльфoнил-6,7,8,9-тeтpaгидpo- пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидинoв общей формулы 1, З-cyльфoнил-5,6,7,8- тeтρaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-d]пиpимидинoв общей формулы 2 и их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов, их биологические испытания. Представленные ниже примеры демонстрируют, но не ограничивают данное изобретение.
Пример 1. Общий способ получения замещенных 3-cyльфoнил-тeтpaгидpo- пиpaзoлo[l,5-a]-пиpидo-пиpимидинoв общей формулы 1, 2.
Кипятят 0.005 моль аминопиразола 3 и 0.0055 моль соответствующего дикарбонильного соединения 4 в 5 мл уксусной кислоты в течение 4 часов. Полученный раствор охлаждают. Выпавший осадок фильтруют, промывают метанолом и водой. В случае необходимости продукт подвергают перекристаллизации из подходящего растворителя, или хроматографической очистке, или хроматографическому разделению. Выход 3-cyльфoнил-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]-пиpидo-пиpимидинoв составляет от 30% до 85%. В таблице 2 представлены некоторые примеры новых 3-cyльфoнил-пиpaзoлo[l,5- a]пиpимидинoв общей формулы 1, 2 и данные их LCMS анализов и ЯМР спектров.
Таблица 2. Замещенные 3-cyльфoнил-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3- e]пиpимидины общей формулы 1 и замещенные 3-cyльфoнил-5,6,7,8-тeтpaгидpo- пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-d]пиpимидины общей формулы 2
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Пример 2. Определение антагонистической активности соединений общей формулы 1, 2 по отношению к 5-HT6 рецепторам. Вещества общей формулы 1, 2 были испытаны на их способность препятствовать активации 5-HT6 рецепторов серотонином. Использовали клетки HEK 293 (клетки почки человеческого эмбриона) с искусственно экспрессированным рецептором 5-HT6, активация которого серотонином приводит к повышению концентрации внутриклеточного цАМФ. Содержание внутриклеточного цАМФ определяли с помощью реагентного набора LANCE сАМР (РеrkiпЕlmеr) по методике, описанной производителем набора
[http://las.ρerkinelmer.com/content/Manuals/MAN_LANCEcAMP384KitUser.pdi]. Эффективность соединений оценивали по их способности снижать содержание внутриклеточного цАМФ, индуцированного серотонином.
Испытанные замещенные 3-cyльфoнил-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l ,5-a]-пиpидo- пиримидины общей формулы 1, 2 (10 μМ растворы) ингибировали серотониновые 5-HT6 рецепторы на 80-100% и проявляли в условиях функционального эссея антагонистическую активность.
Пример 3. Определение активности антагонистов серотониновых 5-HT6 рецепторов общей формулы 1, 2 в условиях конкурентного связывания с серотониновыми 5-HT6 рецепторами. Для проведения скрининга веществ на их потенциальную способность взаимодействовать с серотониновым рецептором 5-HT6 использовали метод радиолигандного связывания. Для этого готовили мембранные препараты из клеток HeLa, экспрессирующих рекомбинантный человеческий 5-HT6 рецептор, путем гомогенизирования рекомбинантных клеток в стеклянном гомогенизаторе с последующим отделением плазматических мембран от ядер, митохондрий и клеточных обломков путем дифференциального центрифугирования. Определение связывания изучаемых соединений с 5-HT6 рецептором проводили в соответствии с методикой, описанной в [Мопsmа FJ Jr, Shen Y, Wаrd RP, Hamblin MW and Sibley DR3 Сlопiпg апd ехрrеssiоп оf а поvеl sеrоtопiп rесерtоr with high аffiпitу fоr triсусliс рsусhоtrорiс dгаgs. MoI Рhаrmасоl. 43:320-327, 1993]. В предпочтительном исполнении, мембранные препараты инкубировали с меченым лигандом (1.5 nM [3H] Lуsегgiс асid diеthуlаmidе) без и в присутствии исследуемых соединений в течение 120 минут при 37°C в среде, состоящей из 50 mМ Тris-НСl, рН 7.4, 150 mМ NaCl, 2 mМ Аsсоrbiс Асid, 0.001% BSA. Образцы после инкубации фильтровали под вакуумом на стекло-микроволоконных фильтрах G/F (Мilliроr, USA), фильтры трижды промывали холодным раствором среды и радиоактивность измеряли с помощью сцинтилляционного счетчика МiсrоВеtа 340 (РеrkiпЕlmеr, USA) Неспецифическое связывание, которое составляло 30% от общего связывания, определяли инкубацией мембранных препаратов с радиолигандом в присутствии 5 μМ Sеrоtопiп (5-HT). В качестве положительного контроля использовали Меthiоthерiп. Связывание тестируемых соединений с рецептором определялась по их способности вытеснять радиоактивный лиганд и выражалось в процентах вытеснения. Процент вытеснения определялся по следующей формуле:
%I = TA ~ CA * Ю0,
TA - NA где ТА - это общая радиоактивность в присутствии только радиоактивного лиганда, CA - это радиоактивность в присутствии радиолиганда и тестируемого соединения и NA - это радиоактивность в присутствии радиолиганда и серотонина (5 μМ).
Для исследованных веществ были определены по представленной ниже формуле величины рКi (рКi = - Ig Ki):
Ki = IC50 / (l + [L] / KD ) где: IC50 - концентрация исследуемого вещества, выраженная в нМ, при которой оно вытесняет 50% лиганда, связанного с рецептором; [L] - концентрация лиганда; и KD - константа диссоциации лиганда.
Испытанные замещенные 3 -сульфонил-тетрагидро-пиразо л о [ 1 , 5 -а] -пиридо-пири- мидины общей формулы 1, 2 имеют высокое сродство к 5-HT6 рецептору (таблица 3). Таблица 3. Значения IC50 и Kj 3-cyльфoнил-тeтparидpo-пиpaзoлo[l,5-a]-пиpидo- пиримидинов общей формулы 1, 2 в условиях конкурентного связывания с серотониновыми 5-HT6 рецепторами.
Figure imgf000033_0001
Пример 4. Получение лекарственного препарата в форме таблеток. Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг гидрохлорида 2-мeтилcyльфaнил-5-мeтил~3-фeнилcyльфoнил-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5- a]пиpидo[4,3-e]пиpимидинa 1.2(2) и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая.
Пример 5. Получение лекарственного препарата в форме капсул. Тщательно смешивают гидрохлорид 2-мeтилcyльфaнил-5-мeтил-3-фeнилcyльфoнил-6,7,8,9- тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидинa 1.2(2) с порошком лактозы в соотношении 2 : 1. Полученную порошкоообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.
Пример 6. Получение лекарственного препарата в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивают 500 мг гидрохлорида 2-мeтилcyльфaнил-5-мeтил-3-фeнилcyльфoнил-6,7,8,9- тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидинa 1.2(2) с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают.
Пример 7. Ноотропное действие (улучшение памяти нарушенной скополамином) соединений общей формулы 1, 2 в тесте «Пaccивнoe избегание мышей в челночной кaмepe». Использовалась челночная камера (Ugо Ваsilе, Италия), которая состояла из двух отсеков. Все стенки одного из отсеков были непрозрачными, а второй отсек имел прозрачную крышку. Отсеки соединялись отверстием, которое могло закрываться вертикальной дверцей. Пол состоял из поперечных металлических прутьев, на которые могли подаваться импульсы постоянного тока. Эксперименты проведены на взрослых самцах мышей линии ВАLВ/с весом 20-24 г.
В первый день опыта за 30 минут до обучения мышам внутрибрюшинно вводили физиологический раствор, скополамин (0,3 мг/кг) или скополамин в сочетании с соединением 1.2(2). В каждой группе использовалось не менее 8 животных. Животных помещали в светлый отсек и регистрировали латентный период первого захода в темную камеру. При этом дверцу между отсеками закрывали, и животное в течение 3 секунд получало наказание током 0,6 мА. После этого животное возвращали в жилую клетку. Через 22-24 часа животное вновь помещали в светлый отсек челночной камеры и регистрировали латентный период первого захода в темный отсек, общее время пребывания в светлом отсеке и число заходов в темный отсек. Продолжительность наблюдения составляла 5 минут.
Эксперимент проводили в светлое время суток в изолированном лабораторном помещении с использованием "белого шума" интенсивностью около 70 дБ над порогом слышимости человека.
Скополамин вызывает нарушение обучения (памяти), которое выражается в виде увеличения латентного периода 1-го захода в темный отсек, увеличения времени пребывания в светлом отсеке и уменьшении числа заходов в темный отсек.
Способность соединения 1.2(2) улучшать обучение, нарушенное скополамином, рассматривается как свидетельство наличия у него ноотропного действия. Полученные результаты свидетельствуют о способности соединения 1.2(2) оказывать ноотропное действие.
Пример 8. Ноотропное действие (улучшение памяти нарушенной MK-801) соединений общей формулы 1, 2 в тесте «Пaccивнoe избегание мышей в челночной кaмepe». Эксперимент проводили, как в примере 7. В первый день опыта за 30 минут до обучения мышам внутрибрюшинно вводили физиологический раствор MK-801 (0.1 мг/кг). Параллельно независимым группам мышей до обучения внутрибрюшинно вводили физиологический раствор MK-801 в сочетании с соединением 1.2(2). Полученные результаты свидетельствуют о способности соединения 1.2(2) оказывать ноотропное действие.
Пример 9. Анксиолитическое (транквилизирующее) действие соединений общей формулы 1, 2 в тесте «Пoвeдeниe мышей в приподнятом крестообразном лaбиpинтe». Длина рукавов лабиринта составляет 30 см, ширина 5 см, высота стенок 15 см. Два противоположных рукава закрыты с боков и торцов прозрачными стенками; два других - освещены и открыты. Мышь помещали в центр лабиринта, в течение 5 минут регистрировали число заходов в открытые и закрытые рукава и время, проведенное животными в открытых и закрытых рукавах. По этим данным вычисляли индексы предпочтения открытых рукавов как отношение числа заходов в открытые рукава, а также времени пребывания в открытых рукавах, к общему числу заходов во все рукава и времени пребывания в них. В норме животные избегают открытых рукавов (индекс их предпочтения составляет 0,2-0,3). Вещества с анксиолитической активностью (транквилизирующей активностью) увеличивают этот показатель до 0,5-0,6 и более, а также уменьшают число дефекаций, не изменяя общую двигательную активность (общее число заходов в рукава).
Полученные результаты свидетельствуют о том, что соединение 1.2(2) проявляет анксиолитическую (транквилизирующую) активность, сравнимую с Буспироном и Лоразепамом.
Промышленная применимость
Изобретение может быть использовано в медицине, ветеринарии, биохимии.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Замещенные 3-cyльфoнил-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3- еjпиримидины общей формулы 1 и замещенные 3-cyльфoнил-5,6,7,8-тeтpaгидpo- пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-d]пиpимидины общей формулы 2 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
Figure imgf000036_0001
где: Ar представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероциклил;
R1 представляет собой атом водорода, необязательно замещенный низший C1-C3 алкил, замещенную гидроксигруппу, замещенную сульфанильную группу;
R представляет собой атом водорода или необязательно замещенный C1-C3 алкил;
R3 представляет собой атом водорода, необязательно замещенный C1-C3 алкил или трет- бутилоксикарбонил.
2. Соединения по п.l, представляющие собой замещенные 3 -фенил сульфонил- 6,7,8,9-тeтpaгидpoпиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидины общей формулы 1.1 и замещенные 3-фeнилcyльфoнил-5,6,7,8-тeтpaгидpoпиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3- djпиримидины общей формулы 2.1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
Figure imgf000036_0002
1.1
2.1 где: R1, R2 и R3 имеют вышеуказанное значение; R4 представляет собой атом водорода, один или два необязательно одинаковых атома галогена, необязательно замещенный C1- C3 алкилом гидроксил.
3. Соединения по п.2, представляющие собой замещенные 2-мeтилcyльфaнил-З- cyльфoнил-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидины общей формулы 1.2 и замещенные 2-мeтилcyльфaнил-3-cyльфoнил-5,6,7,8-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5- a]пиpидo[4,3-d]пиpимидины общей формулы 2.2 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
Figure imgf000037_0001
где: R2, R3 и R4 имеют вышеуказанное значение.
4. Соединения по п.l, представляющие собой 2-мeтил-3-фeнилcyльфoнил-6,7,8,9- тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин 1.1(1), 2,5-димeтил-З- фeнилcyльфoнил-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин 1.1(2), 2,7- димeтил-3-фeнилcyльфoнил-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин 1.1(3), 2,5,7-тpимeтил-3-фeнилcyльфoнил-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3- e]пиpимидин 1.1(4), 2-мeтил-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l ,5- a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин 1.1(5), 2,5-димeтил-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-6,7,8,9- тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин 1-1(6), 2,7-димeтил-3-(3- xлopфeнилcyльфoнил)-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин 1.1(7), 2,5,7-тpимeтил-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3- еjпиримидин 1.1(8), 2-мeтилcyльфaнил-3-фeнилcyльфoнил-6,7,8,9-тeтpaгидpo- пиpaзoлo[l ,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин 1-2(1), 5-мeтил-2-мeтилcyльфaнил-3- фeнилcyльфoнил-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин 1.2(2), 7- мeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-фeнилcyльфoнил-б,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5- a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин 1.2(3), 5,7-димeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-фeнилcyльфoнил- 6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин 1.2(4), 2-мeтилcyльфaнил-З- (3-xлopфeнилcyльфoнил)-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин
1.2(5), 5-мeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-6,7,8,9-тeтpaгидpo- пиpaзoлo[l ,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин 1.2(6), 7-мeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-(3- xлopфeнилcyльфoнил)-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин 1.2(7), 5,7-димeтил-2-мeтилcyльфaнил-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-6,7,8,9-тeтpaгидpo- пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин 1.2(8) или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000038_0003
Figure imgf000038_0004
5. Способ получения соединений по любому из пунктов 1 - 4 взаимодействием 3-aминo-4-apилcyльфoнил-2H-пиpaзoлoв общей формулы 3 с соответствующими β-дикарбонильными соединениями общей формулы 4
Figure imgf000039_0001
где: Ar, R1, R2 и R3 имеют вышеуказанное значение.
6. Антагонисты серотониновых 5-HT6 рецепторов, представляющие собой соединения по любому из пунктов 1 - 4.
7. «Moлeкyляpныe инструменты)) для изучения особенностей физиологически активных соединений, обладающих свойством ингибировать серотониновые 5-HT6 рецепторы, представляющие собой антагонисты серотониновых 5-HT6 рецепторов по п.6.
8. Лекарственное начало для фармацевтических композиций и лекарственных средств, представляющее собой, по крайней мере, один замещенный тетрагидро- пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo-пиpимидин по любому из пунктов 1 - 4.
9. Фармацевтическая композиция для лечения и предупреждения развития различных состояний и заболеваний центральной нервной системы людей и теплокровных животных, содержащая фармацевтически эффективное количество лекарственного начала по п. 8.
10. Способ получения фармацевтической композиции по п.9 смешением с инертным наполнителем и/или растворителем лекарственного начала по п.8.
11. Лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения различных состояний и заболеваний центральной нервной системы людей и теплокровных животных, патогенез которых связан с 5-HT6 рецепторами, включающее фармацевтически эффективное количество лекарственного начала по п.8 или фармацевтической композиции по п.9.
12. Лекарственное средство по п. 11 для профилактики и лечения когнитивных расстройств и нейродегенеративных заболеваний.
13. Лекарственное средство по п. 11 для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гантингтона.
14. Лекарственное средство по п. 11 для профилактики и лечения психических расстройств и шизофрении.
15. Лекарственное средство (анксиолитик) по п. 11 для профилактики и лечения тревожных расстройств.
16. Лекарственное средство (ноотропик) по п. 11 для профилактики и лечения гиперкинетических расстройств, включая улучшение умственных способностей.
17. Лекарственное средство по п. 11 для профилактики и лечения ожирения.
18. Терапевтический коктейль для профилактики и лечения различных заболеваний центральной нервной системы, патогенез которых связан с 5-HT6 рецепторами у животных и людей, включающий лекарственное начало по п. 8 или фармацевтическую композицию по п. 9 или лекарственное средство по по любому из пунктов 11-17.
19. Терапевтический коктейль по п. 18 для профилактики и лечения невралгических расстройств, нейродегенеративных и когнитивных заболеваний у животных и людей, в том числе для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гантингтона, психических расстройств, шизофрении, гипоксии-ишемии, гипогликемии, судорожных состояний, мозговых травм, латиризма, бокового амиотрофического склероза и ожирения.
20. Способ профилактики и лечения различных заболеваний центральной нервной системы, патогенез которых связан с 5-HT6 рецепторами, у животных и людей, заключающийся во введении в эффективном количестве лекарственного начала по п. 8, или фармацевтической композиции по п. 9, или лекарственного средства по любому из п.п. 11-17 или терапевтического коктейля по любому из п.п. 18, 19.
PCT/RU2009/000209 2008-05-07 2009-04-30 Teтpaгидpo-пиpaзoлo[1,5-a]пиpидo-пиpимидины - антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы их получения и применения WO2009136814A1 (ru)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
UAA201012607A UA102845C2 (en) 2008-05-07 2009-04-30 TETRAHYDRO-PYRAZOLO[1,5-a]PYRIDO-PYRIMIDINES AS ANTAGONISTS OF SEROTONIN 5-HT6 RECEPTORS, METHODS FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF
JP2011508436A JP5563560B2 (ja) 2008-05-07 2009-04-30 テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド−ピリミジン−セロトニン５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、その調製のための方法及び使用
EA201001460A EA018017B1 (ru) 2008-05-07 2009-04-30 ТЕТРАГИДРОПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДОПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТРЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
EP09742911.2A EP2305678B8 (en) 2008-05-07 2009-04-30 Tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrido-pyrimidines as antagonists of serotonin 5-ht6 receptors, methods for the production and use thereof
US12/937,720 US8569318B2 (en) 2008-05-07 2009-04-30 Tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrido-pyrimidines as antagonists of serotonin 5-HT6 receptors, methods for the production and use thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2008117845/04A RU2384581C2 (ru) 2008-05-07 2008-05-07 ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-АМИНО-3-СУЛЬФОНИЛ-ТЕТРАГИДРО-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДО-ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2008117845 2008-05-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2009136814A1 true WO2009136814A1 (ru) 2009-11-12

Family

ID=41264751

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2009/000209 WO2009136814A1 (ru) 2008-05-07 2009-04-30 Teтpaгидpo-пиpaзoлo[1,5-a]пиpидo-пиpимидины - антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы их получения и применения
PCT/RU2009/000208 WO2009136813A1 (ru) 2008-05-07 2009-04-30 2-aминo-3-cyльфoнил-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[1,5-a]пиpидo-пиpимидины - антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы их получения и применения

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2009/000208 WO2009136813A1 (ru) 2008-05-07 2009-04-30 2-aминo-3-cyльфoнил-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[1,5-a]пиpидo-пиpимидины - антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы их получения и применения

Country Status (9)

Country Link
US (2) US8552017B2 (ru)
EP (2) EP2305678B8 (ru)
JP (2) JP5563559B2 (ru)
KR (2) KR101651933B1 (ru)
DK (1) DK2287163T3 (ru)
EA (2) EA018017B1 (ru)
RU (1) RU2384581C2 (ru)
UA (2) UA102844C2 (ru)
WO (2) WO2009136814A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014012859A1 (en) 2012-07-19 2014-01-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Fumaric acid salt of 9-[4-(3-chloro-2-fluoro-phenylamino)-7-methoxy- chinazolin-6-yloxy]-1,4-diaza-spiro[5.5]undecan-5-one, its use as medicament and the preparation thereof
AU2015286049B2 (en) 2014-07-08 2018-03-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Aromatic heterocyclic derivatives and pharmaceutical applications thereof
US9388181B2 (en) 2014-10-07 2016-07-12 Allergan, Inc. Substituted 1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-E] pyrrolo[1,2-A]pyrimidines as kinase
JP7165126B2 (ja) * 2016-09-19 2022-11-02 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン誘導体及びそれの殺有害生物剤としての使用
US11401271B2 (en) 2017-11-03 2022-08-02 South China Agricultural University Fused heterocyclic compound, pyrazole-ring-containing fused heterocyclic compound, agricultural composition containing thereof, and method of using the composition
RU2675694C1 (ru) * 2018-01-19 2018-12-24 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) Нейрореабилитационное средство на основе 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4066643A (en) * 1975-11-07 1978-01-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrazolo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrimidine-7-carboxylic acid derivatives
US4066645A (en) * 1977-05-09 1978-01-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of pyrazolo [1,5-a]pyrido[3,4-e]pyrimidine
US4072680A (en) * 1977-04-28 1978-02-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrimidine
EP0941994A1 (en) 1998-03-11 1999-09-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolopyrimidines and pyrazolotriazines with 5-HT6 receptor affinity
WO2003057674A1 (en) 2001-12-28 2003-07-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 4-sulfide / sulfoxide / sulfonyl-1h-pyrazolyl derivative compounds, for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor
WO2007147883A1 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combination of a cholinesterase inhibitor and a compound with 5-ht6 receptor affinity

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4066643A (en) * 1975-11-07 1978-01-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrazolo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrimidine-7-carboxylic acid derivatives
US4072680A (en) * 1977-04-28 1978-02-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrimidine
US4066645A (en) * 1977-05-09 1978-01-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of pyrazolo [1,5-a]pyrido[3,4-e]pyrimidine
EP0941994A1 (en) 1998-03-11 1999-09-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolopyrimidines and pyrazolotriazines with 5-HT6 receptor affinity
WO2003057674A1 (en) 2001-12-28 2003-07-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 4-sulfide / sulfoxide / sulfonyl-1h-pyrazolyl derivative compounds, for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor
WO2007147883A1 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combination of a cholinesterase inhibitor and a compound with 5-ht6 receptor affinity

Non-Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders", 2000, AMERICAN PSYCHIATRIC ASSOCIATION
BERGE S.M. ET AL.: "Pharmaceutical Salts", J.PHARM.SCI., vol. 66, 1977, pages 1 - 19
DAVIES S.L.: "Drug discovery targets: 5-HT6 receptor", DRUG FUTURE, vol. 30, 2005, pages 479 - 495
DAWSON L.A.; NGUYEN H.Q.; LI P.: "The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 selectively enhances excitatory neurotransmission in the rat frontal cortex and hippocampus.", NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY, vol. 25, 2001, pages 662 - 668
FOLEY A.G.; MURPHY K.J.; HIRST W.D.; GALLAGHER H.C.; HAGAN J.J.; UPTON N.; WALSH F.S.; REGAN C.M.: "The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 reverses scopolamine-disrupted consolidation of a passive avoidance task and ameliorates spatial task deficits in aged rats", NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY, vol. 29, 2004, pages 93 - 100
GE'RARD C.; MARTRES M.-P.; LEFE'VRE K.; MIQUEL M.-C.; VERGE' D.; LANFUMEY L.; DOUCET E.; HAMON M.; EL MESTIKAWY S.: "Immuno-localisation of serotonin 5-HT6 receptor-like material in the rat central nervous system", BRAIN RESEARCH., vol. 746, 1997, pages 207 - 219
HOLENZ J.; PAUWELS P.J.; DIAZ J.L.; MERCE R.; CODONY X.; BUSCHMANN H.: "Medicinal chemistry strategies to 5-HT6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents", DRUG DISC. TODAY, vol. 11, 2006, pages 283 - 299
HOLENZ J.; PAUWELS P.J.; DIAZ J.L.; MERCE R.; CODONY X.; BUSCHMANN H.: "Medicinal chemistry strategies to 5-HT6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents", DRUG DISC. TODAY., vol. 11, 2006, pages 283 - 299
INTERNATIONAL STATISTICAL CLASSIFICATION OF DISEASES AND RELATED HEALTH PROBLEMS
KING M.V.; WOOLLEY M.L.; TOPHAM LA.; SLEIGHT A.J.; MARSDEN C.A.; FONE K.C.: "5-HT6 receptor antagonists reverse delay-dependent deficits in novel object discrimination by enhancing consolidation e an effect sensitive to NMDA receptor antagonism", NEUROPHARMACOLOGY, vol. 47, 2004, pages 195 - 204
MONSMA FJ JR; SHEN Y; WARD RP; HAMBLIN MW; SIBLEY DR: "Cloning and expression of a novel serotonin receptor with high affinity for tricyclic psychotropic drugs", MOL PHARMACOL., vol. 43, 1993, pages 320 - 327
RIEMER C.; BORRONI E.; LEVET-TRAFIT B.; MARTIN J.R.; POLI S.; PORTER R.H.; BOS M.: "Influence of the 5-HT6 receptor on acetylcholine release in the cortex: pharmacological characterization of 4-(2-bromo-6-pyrrolidin-1-ylpyridine-4-sulfonyl)phenylarnine, a potent and selective 5-HT6 receptor antagonist", J. MED. CHEM., vol. 46, 2003, pages 1273 - 1276
VICKER S.P.; DOURISH C.T.: "Serotonin receptor ligands and the treatment of obesity", CURR. OPIN. INVESTIG. DRUGS, vol. 5, 2004, pages 377 - 388
WOOLLEY M.L.: "5-ht6 receptors.", CURR. DRUG TARGETS CNS NEUROL. DISORD., vol. 3, 2004, pages 59 - 79

Also Published As

Publication number Publication date
EA201001459A1 (ru) 2011-02-28
EP2305678B8 (en) 2014-03-05
US8569318B2 (en) 2013-10-29
EP2287163B1 (en) 2014-08-06
JP2011519921A (ja) 2011-07-14
KR20100132089A (ko) 2010-12-16
EA017117B1 (ru) 2012-09-28
UA102845C2 (en) 2013-08-27
EP2305678A4 (en) 2012-05-02
KR101651933B1 (ko) 2016-08-29
EP2305678B1 (en) 2013-12-25
US20110039870A1 (en) 2011-02-17
EP2287163A4 (en) 2012-03-07
UA102844C2 (ru) 2013-08-27
KR20100132088A (ko) 2010-12-16
JP5563560B2 (ja) 2014-07-30
WO2009136813A1 (ru) 2009-11-12
RU2008117845A (ru) 2009-11-20
US20110046149A1 (en) 2011-02-24
JP5563559B2 (ja) 2014-07-30
DK2287163T3 (da) 2014-11-03
EP2287163A1 (en) 2011-02-23
EA201001460A1 (ru) 2011-02-28
JP2011519920A (ja) 2011-07-14
US8552017B2 (en) 2013-10-08
RU2384581C2 (ru) 2010-03-20
EP2305678A1 (en) 2011-04-06
EA018017B1 (ru) 2013-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2009093210A2 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИKЛOAЛKAHO[e ИЛИ d]ПИPAЗOЛO[l,5-a]ПИPИMИДИHЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
WO2009093209A2 (ru) 2-AЛKИЛAMИHO-3-APИЛCУЛЬФOHИЛ-ЦИKЛOAЛKAHO [e ИЛИ d] ПИPAЗOЛO [1,5-a] ПИPИMИДИHЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
WO2009136814A1 (ru) Teтpaгидpo-пиpaзoлo[1,5-a]пиpидo-пиpимидины - антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы их получения и применения
WO2009093208A2 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-AMИHO-3-CУЛЬФOHИЛ-ПИPAЗOЛO[1,5-a]ПИPИMИДИHЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2369600C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 4-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛЫ И 3-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, АКТИВНЫЙ КОМПОНЕНТ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
WO2009093934A2 (ru) Замещенные 3-cyльфoнил-[1,2,3]тpиaзoлo[1,5-a]пиpимидины - антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, лекарственная субстанция, фамацевтическая композиция, лекарственный препарат и способы их получения
RU2374249C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИКЛОАЛКАНО[е ИЛИ d]ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТ6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2377244C1 (ru) 2-АЛКИЛАМИНО-3-АРИЛСУЛЬФОНИЛЦИКЛОАЛКАНО[e ИЛИ d]ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТ6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2393158C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-АРИЛСУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНЫ, АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2391343C1 (ru) ТЕТРАГИДРО-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДО-ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2421456C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-АРИЛСУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИН-2,6-ДИАМИНЫ, АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТ6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
WO2010041983A1 (ru) Замещенные 3-арилсульфoнил-пиpaзoлo[1,5-a]пиpимидины, антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы их получения и применения
WO2010024717A1 (ru) Лиганд с широким спектром фармакологической активности, фармацевтическая композиция, лекарственное средство и способ лечения
RU2376291C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 3,5-ДИАМИНО-4-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛЫ И 2-АМИНО-3-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2393159C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-АЛКИЛСУЛЬФАНИЛ-3-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-а]-ПИРИМИДИНЫ, АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 09742911

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201001460

Country of ref document: EA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12937720

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2011508436

Country of ref document: JP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2009742911

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20107027416

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: A201012607

Country of ref document: UA