EA018017B1 - ТЕТРАГИДРОПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДОПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТРЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ - Google Patents

ТЕТРАГИДРОПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДОПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТРЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ Download PDF

Info

Publication number
EA018017B1
EA018017B1 EA201001460A EA201001460A EA018017B1 EA 018017 B1 EA018017 B1 EA 018017B1 EA 201001460 A EA201001460 A EA 201001460A EA 201001460 A EA201001460 A EA 201001460A EA 018017 B1 EA018017 B1 EA 018017B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyrido
tetrahydropyrazolo
pyrimidine
substituted
drug
Prior art date
Application number
EA201001460A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201001460A1 (ru
Inventor
Андрей Александрович ИВАЩЕНКО
Александр Васильевич ИВАЩЕНКО
Николай Филиппович САВЧУК
Володимир Михайлович КИСИЛЬ
Original Assignee
Андрей Александрович ИВАЩЕНКО
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Андрей Александрович ИВАЩЕНКО filed Critical Андрей Александрович ИВАЩЕНКО
Publication of EA201001460A1 publication Critical patent/EA201001460A1/ru
Publication of EA018017B1 publication Critical patent/EA018017B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к антагонистам серотониновых 5-НТрецепторов - новым замещенным 3-сульфонил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-е]пиримидинам и замещенным 3-сульфонил-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-d]пиримидинам, лекарственному началу и фармацевтическим композициям, содержащим лекарственное начало в виде указанных соединений, а также к способу лечения и предупреждения развития различных состояний и заболеваний центральной нервной системы людей и теплокровных животных, патогенез которых связан с 5-НТрецепторами. В формулах 1 и 2Ar представляет собой фенил или фенил, замещенный атомами галогена, С-С-алкилом, гидроксилом, необязательно замещенным C-С-алкилом, или 6-членный гетероарил, содержащий атом азота в цикле; Rпредставляет собой атом водорода, C-С-алкил, гидрокси-С-С-алкоксигруппу, С-С-алкилсульфанильную группу; Rпредставляет собой атом водорода или C-С-алкил; Rпредставляет собой атом водорода, необязательно замещенный фенилом C-С-алкил или трет-бутилоксикарбонил.

Description

Данное изобретение относится к новым арилсульфонил-азагетероциклическим соединениям, к новым антагонистам серотониновых 5-НТ6 рецепторов, к новым лекарственным началам, фармацевтическим композициям, готовым лекарственным формам и способам их получения. Более конкретно, настоящее изобретение относится к антагонистам серотониновых 5-НТ6 рецепторов - новым замещенным 3-сульфонил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-е]пиримидинам и замещенным 3-сульфонил5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-й]пиримидинам, лекарственным началам и фармацевтическим композициям, содержащим лекарственные начала в виде указанных соединений, а также к способу лечения и предупреждения развития различных состояний и заболеваний центральной нервной системы (ЦНС) людей и теплокровных животных, патогенез которых связан с 5-НТ6 рецепторами.
Предшествующий уровень техники
В основе фармакологического эффекта новых лекарственных начал лежит их способность взаимодействовать с серотониновыми 5-НТ6 рецепторами, играющими важную роль для лечения заболеваний ЦНС, в частности болезни Альцгеймера (БА), болезни Гантингтона, шизофрении, других нейродегенеративных заболеваний, когнитивных расстройств и ожирения.
Использование эффективных и селективных антагонистов серотониновых 5-НТ6 рецепторов для лечения заболеваний ЦНС, в частности шизофрении, БА и других нейродегенеративных заболеваний и когнитивных расстройств, является перспективным направлением для получения новых лекарств |Но1снх 1., Раиие1к Р.1, И1ах 1Б,. Мегсе К., Сойопу X., Виксктапп Н. Мей1сша1 скетМгу к!га!ед1ек !о 5-НТ6 гесер!ог кдапйк ак ро(еп(1а1 содшйуе епкапсегк апй апРоЬекку адеп!к. Эгид И1кс. Тойау. 2006; 11:283-299]. Эти рецепторы у млекопитающих находятся исключительно в центральной нервной системе, причем главным образом в участках головного мозга, ответственных за обучение и память [Се'гагй С., Маг!гек М.-Р., ЬеГе'уте К., Мк.|ие1 М.-С, Уегде' И., БапГнтеу Ь., Иоисе! Е., Натоп М., Е1 Мекйкаиу 8. 1ттипо1оса11кайоп оГ кего!опш 5-НТ6 гесер!ог-11ке та!епа1 ш !ке га! сеп!га1 пегуоик кук!ет. Вгаш Векеагск. 1997; 746:207-219]. Кроме того, показано [Иаикоп Ь.А., Ыдиуеп Н.О., Ь1 Р. Тке 5-НТ(6) гесер!ог акадошк! 8В271046 8е1ес!1уе1у епкапсек ехсйа!оту пеигойапктэккюп ш !ке га! Ггоп!а1 сог!ех апй Ырросатрик. Хенгоркускоркагтасо1о§у, 2001; 25:662-668], что 5-НТ6 рецепторы являются модуляторами нескольких нейромедиаторных систем, включая холинэргическую, норадренэргическую, глутаматэргическую и допаминэргическую. Учитывая фундаментальную роль этих систем в нормальных когнитивных процессах, а также их дисфункцию при нейродегенерации, становится очевидной исключительная роль 5-НТ6 рецепторов в формировании нормальной или патологической памяти. В большом числе современных работ показано, что блокирование 5-НТ6 рецепторов приводит к значительному усилению консолидации памяти в различных животных моделях обучения-запоминания-воспроизведения [Ро1еу А.С., Мигрку К.1, Ник! ^.И., Са11адкет Н.С., Надап II, Ир!оп Ν., \Уа1к11 Р.8., Ведай СМ. Тке 5-НТ(6) гесер!ог ап!адоп1к! 8В271046 теуеткек ксоро1атше-й1кгир!ей сопкокйайоп оГ а ракк1уе ауо1йапсе !акк апй атекота!ек крайа1 !акк йейсйк ш адей га!к. №игоркускоркаттасо1о§у. 2004; 29:93-100; В1етег С., Воггош Е., Ьеуе!-Тгай! В., Маг!ш 1В., Рок 8., Ройег В.Н., Вок М. 1пПиепсе оГ !ке 5-НТ6 гесер!ог оп асе!у1ско1ше ге1еаке ш !ке сойех: ркаттасо1одюа1 скагас!епха!юп оГ 4-(2-Ьгото-6-ругго11йт-1-у1рупйте-4-ки1Гопу1)ркепу1атше, а ро!еп! апй ке1есйуе 5-НТ6 гесер!ог аШадошк!. 1. Мей. Скет. 2003; 46:1273-1276; Кшд М.У., \Уоо11еу М.Ь., Торкат 1.А., 81е1дк! А.1, Магкйеп С.А., Ропе К.С. 5-НТ6 гесер!ог ап!адошк!к геуегке йе1ау-йерепйеп! йейсйк ш поуе1 оЬ|ес! й1ксптша!юп Ьу епкапсшд сопкокйайоп е ап еГГес! кепкйтуе !о ХМИА гесер!ог акадошкт. №иторкагтасо1оду 2004; 47:195-204]. Также показано значительное улучшение когнитивных функций у старых крыс в модели водного лабиринта Моррисона при воздействии антагонистом 5-НТ6 рецепторов [Ро1еу А.С., Мигрку К.1, Н1гк! ^.И., Сайадкет Н.С., Надап II, Ир!оп Ν., \Уа1к11 Р.8., Ведап С.М. Тке 5НТ(6) гесер!ог айадошк! 8В-271046 теуеткек ксоро1атше-й1кгир!ей сопкокйаРоп оГ а ракыуе ауокапсе !акк апй ате1юта!ек крайа1 !акк йейсйк ш адей га!к. №игоркускоркаттасо1оду. 2004; 29:93-100]. В последнее время достигнуто не только более глубокое понимание роли 5-НТ6 рецепторов в когнитивных процессах, но более четкое формирование представлений о возможных фармакофорных свойствах их антагонистов [Нокщ 1., Раиие1к Р.1, И1ах 1Ь., Мегсе В., Сойопу X., Виксктаии Н. Мей1сша1 скет1к!гу к!га!ед1ек !о 5НТ6 гесер!ог кдапйк ак ро!епйа1 содшйуе епкапсегк апй апйоЬекйу адеп!к. Эгид И1кс. Тойау. 2006; 11:283299]. Это привело к созданию высокоаффинных селективных лигандов (молекулярных инструментов), а затем и клинических кандидатов. В настоящее время ряд антагонистов 5-НТ6 рецепторов находятся на разных стадиях клинических испытаний в качестве лекарственных кандидатов для лечения БА, болезни Гантингтона, шизофрении (антипсихотики) и других нейродегенеративных и когнитивных заболеваний (табл. 1) [кйр://ш!едгйу.ргоик.сот].
- 1 018017
Таблица 1 Антагонисты 5-НТ6 рецепторов как лекарственные кандидаты
Лекарство Клиническая фаза испытаний Разработчик Терапевтическая группа
йцпеЬоп™ Фаза III МедУаНоп (ЛЗА) Лечение болезни Альцгеймера
868-518 Фаза II 1л11у, Зае§18 Лечение когнитивных заболеваний
ЗВ-742457 Фаза II 61ахо8тйЬКНпе Лечение болезни Альцгеймера; Антипсихотик
О1теЪоп* Фаза 1/Па ΜϋάϊναΙΐοη (ША) Лечение болезни Гантингтона
ОппеЬоп* Фаза II (Россия) Шизофрения
РКХ-07034 Фаза1 Ερϊχ Ркагт. Лечение избыточного веса; Антипсихотик; Лечение когнитивных заболеваний
8В-737050А Фаза II СНахоЗтКЬЮте Антипсихотик
ВУТ-74316 Фаза1 ΒίονΐΙπιηι Лечение избыточного веса
8АМ-315 Фаза I \УуеЙ1 Р11апп. Лечение болезни Альцгеймера
8ΥΝ-114 Фаза I КосЬе, Зупо51з ТЬег. Лечение когнитивных заболеваний
В6С-20-761 Предклиника ВТО ΐΕοηάοη) Антипсихотик; Лечение когнитивных заболеваний
РМРО Предклиника ЫПу Антипсихотик
О1теЪоп1м Предклиника (Россия) Лечение инсульта
Еще одним привлекательным свойством антагонистов 5-НТ6 рецепторов является их способность подавлять аппетит, что может привести к созданию на их основе принципиально новых средств для понижения избыточного веса и ожирения [У1екет 8.Р., Όοιιπδΐι С.Т. 8его1ошп гсссрЮг йдапбз апб 111с 1геа1тсШ οί оЬе811у. Сигг. Θρίη. 1пуе511д. Эгидх. 2004; 5:377-388]. Этот эффект подтвержден во многих исследованиях [Но1еп7 1., Раи\\с15 РЭ., Όίαζ ТЬ., Мегсе К., Собопу X., Визсйтапп Н. Меб1сша1 сйетщ1ту 5(та1е§1С5 1о 5-НТ6 гсссрЮг йдапбз аз ро!епба1 содпйтуе епйапсетз апб апбоЬезйу адепК Эгид ЭНс. Тобау. 2006; 11:283-299. Эа\тс5 8.Ь. Эгид бщсоуету 1агде1з: 5-НТ6 гсссрЮг. Эгид Еи1иге. 2005; 30:479-495], его механизм основан на подавлении антагонистами 5-НТ6 рецепторов сигналинга гамма-аминомасляной кислоты и увеличении выброса альфа-меланоцит-стимулирующего гормона, что в конечном итоге приводит к уменьшению потребности в пище |^оо11еу М.Ь. 5-Н16 гесерЮтз. Сигг. Эгид Татдей СЫ8 №иго1. ЭНогб. 2004; 3:59-79]. В настоящее время два антагониста 5-НТ6 рецепторов находятся на первой стадии клинических испытаний как лекарственные кандидаты для лечения избыточного веса (табл. 1) [ййр://т1едгйу.ргои8.сот].
В этой связи поиск селективных и эффективных антагонистов серотониновых 5-НТ6 рецепторов представляется оригинальным и перспективным подходом к созданию новых лекарственных средств для лечения широкого круга неврологических и нейродегенеративных заболеваний и когнитивных расстройств.
В литературе имеется значительное число публикаций, посвященных различным биологически активным сульфонилпроизводным азагетероциклов, в том числе лигандам серотониновых рецепторов. Так, например, известны замещенные 1-(2-аминоэтил)-4-арилсульфонилпиразолы, например, общей формулы А1, как лиганды серотониновых 5-НТ2с рецепторов |\УО 2003057674 А1] и 7-амино-3-сульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидины А2, как антагонисты серотониновых 5-НТ6 рецепторов [ЕР 941994 А1, 1999]
- 2 018017
А1: Аг = алкил, арил; К1 и К2 = Н, ОН, алкил, алкокси; К3 и К4 = Н, алкил, арил.
А2: Аг = арил, гетероциклил; К1 = Н, алкил, алкилтио; К2 = Н, алкил, галоген; К3 = Н, алкил, гидроксиалкил; К4 и К5 = Н; ИК4К5 = пиперазинил.
С целью разработки новых высокоэффективных нейропротекторных лекарственных препаратов авторами данного изобретения выполнены широкие исследования в ряду замещенных 3-сульфонилпиразоло[1,5-а]пиридопиримидинов, в результате чего найдены новые лекарственные начала, представляющие собой антагонисты 5-НТ6 рецепторов.
Раскрытие изобретения
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.
Агонисты означают лиганды, которые, связываясь с рецепторами данного типа, активно способствуют передаче этими рецепторами свойственного им специфического сигнала и, тем самым, вызывают биологический ответ клетки.
Алкил означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько низших алкильных заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей (алкильных заместителей), включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонил, гетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Кк аКк+1аЫ-, КкаКк+1аНС(=О)-, КкаКк+1аЫС(=8)-, КкаКк+1аЫ8О2-, где Кк а и Кк+1а независимо друг от друга представляют собой заместители, аминогруппы, значение которых определено в данном разделе, например атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Кка и Кк+1а вместе с атомом Ν, с которым они связаны, образуют через Кка и Кк+1а 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил, метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными алкильными заместителями являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или КкаКк+1а№, КкаКк+1^С(=О)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.
Алкилокси означает алкил-О- группу, в которой алкил определен в данном разделе.
Предпочтительными алкилоксигруппами являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и нбутокси.
Алкилоксикарбонил означает алкил-О-С(=О)- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкоксикарбонильными группами являются метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутилоксикарбонил.
Алкилтио или алкилсульфанил означает алкил-8- группу, в которой значение алкил определено в данном разделе.
Анксиолитик или транквилизатор означает лекарственное средство, предназначенное для лечения тревожных расстройств.
Антагонисты означают лиганды, которые связываются с рецепторами определенного типа и не вызывают активного клеточного ответа. Антагонисты препятствуют связыванию агонистов с рецепторами и тем самым блокируют передачу специфического рецепторного сигнала.
Антидепрессант означает лекарственное средство, предназначенное для лечения депрессии.
Антипсихотик означает лекарственное средство, предназначенное для лечения психотических заболеваний.
Арил означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимущественно от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более заместителей циклической системы, которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил.
- 3 018017
Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом.
Арилсульфонил означает арил-8О2- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.
Ацил означает Н-С(=О)- или алкил-С(=О)-, циклоалкил-С(=О)-, гетероциклил-С(=О)-, гетероциклилалкил-С(=О)-, арил-С(=О)-, арилалкил-С(=О)-, гетероарил-С(=О)-, гетероарилалкил-С(=О)- группу, в которых алкил-, циклоалкил-, гетероциклил-, гетероциклилалкил, арил-, арилалкил, гетероарил-, гетероарилалкил- определены в данном разделе.
Ациламино означает ацил-ΝΗ- группу, в которой значение ацил определено в данном разделе. Галоген означает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром. Г идрат означает сольват, в котором вода является молекулой или молекулами растворителя. Депрессия означает большую депрессию; эпизодическую, хроническую и рецидивирующую формы большой депрессии; дистимическое расстройство (дистимию); циклотимию; аффективные расстройства; синдром сезонного аффективного расстройства; биполярные расстройства, включая биполярные расстройства I и II типа; а также другие депрессивные расстройства и состояния. Термин депрессия означает также депрессивные состояния, сопровождающие болезнь Альцгеймера, васкулярную деменцию; расстройства настроения, индуцированные алкоголем и веществами; шизоаффективные расстройства депрессивного типа; расстройства адаптации. Кроме того, депрессия включает депрессивные состояния онкологических больных; при болезни Паркинсона; депрессию после инфаркта миокарда; депрессию бесплодных женщин; педиатрическую депрессию; послеродовую депрессию; а также другие депрессивные состояния, сопровождающие соматические, неврологические и прочие заболевания.
Заместитель означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например заместитель алкильный, заместитель аминогруппы, заместитель карбамоильный, заместитель циклической системы, значения которых определены в данном разделе.
Когнитивные расстройства или нарушения когнитивных функций (содшйуе Шкогбег) означают нарушение (ослабление) умственных возможностей, включающих внимание, память, мышление, познание, обучение, речевые, мыслительные, исполнительные и творческие способности, ориентацию во времени и пространстве, в частности, когнитивные расстройства, связанные с болезнями Альцгеймера, Паркинсона и Хантингтона; старческое слабоумие; возрастные расстройства памяти (аде-а88ос1а1еб тетогу 1траптеи1, ААМ1); дисметаболические энцефалопатии; психогенные нарушения памяти; амнезия; амнестические расстройства; транзиторная глобальная амнезия; диссоциативная амнезия; васкулярная деменция; легкие (или умеренные) когнитивные нарушения (тбб содпйтуе 1тра1гтеп1, МС1); синдром нарушения внимания с гиперактивностью (айеийои бейсй йуретасйуйу б18отбет, АЭ/ΗΌ); когнитивные нарушения, сопровождающие психотические заболевания, эпилепсию, делирий, аутизм, психозы, синдром Дауна, биполярные расстройства и депрессию; СПИД-ассоциированная деменция; деменция при гипотиреоидизме; деменция, индуцированная алкоголем, веществами, вызывающими зависимость, и нейротоксинами; деменция, сопровождающая нейродегенеративные заболевания, например мозжечковую дегенерацию и амиотрофический латеральный склероз; когнитивные расстройства, развивающиеся при инсульте, инфекционных и онкологических заболеваниях головного мозга, а также при черепно-мозговых травмах; нарушения когнитивных функций, ассоциированные с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями; и прочие когнитивные расстройства.
Лекарственное начало (лекарственная субстанция, лекарственное вещество, бгид-кийкШпсе) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).
Лекарственное средство (препарат) - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и др. готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего. Лиганды (от латинского Идо - связывать) представляют собой химические вещества (малая молекула, неорганический ион, пептид, белок и прочее), способные взаимодействовать с рецепторами, которые трансформируют это взаимодействие в специфический сигнал.
Нейродегенеративное заболевание (НЗ) означает специфическое состояние и заболевание, характеризующиеся повреждением и первичной гибелью популяций нервных клеток в определенных областях центральной нервной системы. Нейродегенеративные заболевания включают, но не ограничивают, болезни Альцгеймера и Паркинсона; болезнь (хорею) Хантингтона; рассеянный склероз; мозжечковую дегенерацию; амиотрофический латеральный склероз; деменцию с тельцами Леви; спинальную мускульную атрофию; периферическую нейропатию; губчатый энцефалит (коровье бешенство, Сген1хГе1б-1акоЬ О18еа8е); СПИД-ассоциированную деменцию; мультиинфарктную деменцию; лобно-височную деменцию; лейкоэнцефалопатию (болезнь исчезающего белого вещества); хронические нейродегенеративные заболевания; инсульт; ишемическое, реперфузионное и гипоксическое повреждение мозга; эпилепсию; церебральную ишемию; глаукому; черепно-мозговую травму; синдром Дауна; энцефаломиелит; менин
- 4 018017 гит; энцефалит; нейробластому; шизофрению; депрессию. Кроме того, нейродегенеративные заболевания включают патологические состояния и расстройства, развивающиеся при гипоксии, злоупотреблении веществами, вызывающими зависимость, при воздействии нейротоксинов, инфекционных и онкологических заболеваниях головного мозга, а также нейрональные повреждения, ассоциированные с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями; и прочие нейродегенеративные процессы.
Ноотропы или ноотропики, они же нейрометаболические стимуляторы - вещества, принимаемые для улучшения умственных способностей.
Психические расстройства (психические заболевания) - это болезни или болезненные состояния, связанные с нарушением и/или расстройством психики. Психические расстройства включают аффективные расстройства (биполярные аффективные расстройства, большая депрессия, гипомания, малая депрессия, маниакальный синдром, синдром Котара, циклотимия, шизоаффективное расстройство и др.); интеллектуально-мнестические расстройства, мании (гипомания, графомания, клептомания, магазиномания, мания преследования, мономания, порнографомания, эротомания и др.); расстройство множественной личности, аменцию, белую горячку, бред, бредовый синдром, галлюцинаторный синдром, галлюцинации, галлюциноз, гомицидоманию, делирий, иллюзию, кверулянтство, клиническую ликантропию, макропсию, манихейский бред, микропсию, наркоманию, нервную анорексию, онейроидный синдром, пароноид, паранойю, парафрению, псевдогаллюцинации, психоз, синдром Котара, шизоаффективное расстройство, шизотипическое расстройство, шизофрению, шизофреноподобное расстройство, шизофреноморфное расстройство, синдром Шребера, Даниэль Пауля; фобии (агарофобию, арахнофобию, аутофобию, верминофобию, гидрозофобию, гидрофобию, демофобию, зоофобию, канцерофобию, клаустрофобию, климакофобию, ксенофобию, мизофобию, радиофобию, светобоязнь, сколицефобию, скотофобию, социофобию, тетрафобию, трискаидефобию, эротофобию); алкогольные психозы, алкогольный палимпсест, аллотриофагию, афазию, графоманию, диссоциативные фуги, диссоциативные расстройства, дисфории, интернет-зависимости, ипохондрию, истерию, копрофемию, манию преследования, меланхолию, мизантропию, обсессию, панические атаки, синдром Аспергера, синдром Капгра, синдром Мюнхгаузена, синдром Ретта, синдром Фреголи, синдром дефицита внимания и гиперактивности, синдром навязчивых состояний, синдром последствий хронической наркотизации, синдром психического автоматизма, синдром раннего детского аутизма, сумашествие, тафофилию, тревожные состояния, синдром Хикикомори, эротографоманию и др.
Психотические заболевания - это все виды шизофрении; шизофреноподобные заболевания; шизотипические расстройства; шизоаффективные расстройства, включая биполярный и депрессивный типы; бредовые расстройства, включая бред отношения, преследования, величия, ревности, эротомании, а также ипохондрический, соматический, смешанный и недифференцируемый бред; кратковременные психотические расстройства; индуцированные психотические расстройства; индуцированные веществами психотические расстройства; а также другие психотические расстройства. Рецепторы (от латинского гес1реге - получать, узнавать) представляют собой биологические макромолекулы, расположенные на цитоплазматической мембране клетки или внутриклеточно, способные специфически взаимодействовать с ограниченным набором физиологически активных веществ (лигандов) и трансформировать сигнал об этом взаимодействии в определенный клеточный ответ.
Сульфанил означает К-Б- группу, в которой К представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, значение которых определено в данном разделе. Сульфонил означает К-БО2- группу, в которой К представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, значение которых определено в данном разделе.
Терапевтический коктейль представляет одновременно администрируемую комбинацию двух и более лекарственных препаратов, обладающих различным механизмом фармакологического действия и направленных на различные биомишени, участвующие в патогенезе заболевания.
Тревожные расстройства (аих1е1у) означает генерализованную (неконкретную) тревогу; острое неконтролируемое беспокойство; паническое заболевание; фобии, например агорафобию (сильная боязнь людных мест) или социальную фобию (сильную боязнь унижения перед другими людьми) или любую конкретную фобию (сильную боязнь конкретных предметов, животных или ситуаций, в виде боязни высоты, медицинских процедур, лифтов, открытого пространства и т.п.); навязчивые состояния (обсессивно-компульсивное расстройство); посттравматическиое стрессовое расстройство и острое стрессовое расстройство. Кроме того, к тревожным расстройствам относятся тревожные состояния, индуцированные алкоголем или веществами; тревога при расстройствах адаптации; а также смешанные формы тревожных расстройств и депрессии.
Шизофрения означает все известные типы, формы и варианты заболевания, в том числе простую,
- 5 018017 гебефреническую, параноидную, гипертоксическую (фебрильную), кататоническую, шизоаффективную, остаточную или недифференцируемую шизофрению и/или формы шизофрении, определенные в классификации Американской психиатрической ассоциации (Атепсаи РкусЫайэс Аккоаайои; ίη: Э|адпо50с аиб 81а11811са1 Маииа1 οί Меп1а1 ОЕогбеге. IV Εάίίίοη, Аа+тдЮп Э.С. 2000) или в Международной классификации (1и1егпа1юиа1 8(а(1811са1 С1а88гГюа1юи оГ Эщеакек аиб Ке1а1е6 Неа11й РгоЫетк) или любые другие известные формы.
Фармацевтическая композиция обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы I и по крайней мере один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения. Фармацевтически приемлемая соль означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены ίη Ли в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (подробное описание свойств таких солей дано в Вегде 8.М., е! а1., Р11аппасеиОса1 8а115 I. РНагт. 8сг 1977, 66:1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис-(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.
Предметом настоящего изобретения являются новые соединения - замещенные 3-сульфонил-
6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-е]пиримидины общей формулы 1 и замещенные 3
- 6 018017 сульфонил-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-б]пиримидины общей формулы 2 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
где Аг представляет собой фенил или фенил, замещенный атомами галогена, С1-С5-алкилом, гидроксилом, необязательно замещенным С1-С3-алкилом, или 6-членный гетероарил, содержащий атом азота в цикле;
К1 представляет собой атом водорода, С1-С3-алкил, гидрокси-С1-С5-алкоксигруппу, С1-С5алкилсульфанильную группу;
К2 представляет собой атом водорода или С1-С3-алкил;
К3 представляет собой атом водорода, необязательно замещенный фенилом С1-С3-алкил или третбутилоксикарбонил.
Более предпочтительными новыми соединениями являются замещенные 3-фенилсульфонил-6,7,8,9тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-е]пиримидины общей формулы 1.1 и замещенные 3фенилсульфонил-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-б]пиримидины общей формулы 2.1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
где К1, К2 и К3 имеют вышеуказанное значение;
К4 представляет собой атом водорода, один или два необязательно одинаковых атома галогена, необязательно замещенный С1-С3-алкилом гидроксил.
Более предпочтительными новыми соединениями являются замещенные 2-метилсульфанил-3сульфонил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-е]пиримидины общей формулы 1.2 и замещенные 2-метилсульфанил-3-сульфонил-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-б]пиримидины общей формулы 2.2 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты
где К2, К3 и К4 имеют вышеуказанные значения.
Более предпочтительными новыми соединениями являются
2-метил-3 -фенилсульфонил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло [ 1,5-а]пиридо [4,3-е]пиримидин 1.1(1),
2.5- диметил-3-фенилсульфонил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-е]пиримидин 1.1(2),
2.7- диметил-3-фенилсульфонил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-е]пиримидин 1.1(3),
2.5.7- триметил-3-фенилсульфонил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-е]пиримидин 1.1(4),
2-метил-3 -(3 -хлорфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидропиразоло [ 1,5-а]пиридо [4,3-е]пиримидин 1.1(5),
2.5- диметил-3-(3-хлорфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-е]пиримидин
1.1(6),
2.7- диметил-3-(3-хлорфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-е]пиримидин 1.1(7),
2.5.7- триметил-3-(3-хлорфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3е]пиримидин 1.1(8),
- 7 018017
2-метилсульфанил-3-фенилсульфонил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-е]пиримидин
1.2(1),
5-метил-2-метилсульфанил-3 -фенилсульфонил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло [ 1,5-а]пиридо [4,3е]пиримидин 1.2(2),
-метил-2-метилсульфанил-3 -фенилсульфонил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло [ 1,5-а]пиридо [4,3е]пиримидин 1.2(3),
5.7- диметил-2-метилсульфанил-3-фенилсульфонил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-
е]пиримидин 1.2(4),
2-метилсульфанил-3 -(3 -хлорфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидропиразоло [ 1,5-а]пиридо [4,3е]пиримидин 1.2(5),
5-метил-2-метилсульфанил-3-(3-хлорфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5а]пиридо[4,3-е]пиримидин 1.2(6),
-метил-2-метилсульфанил-3 -(3 -хлорфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидропиразоло [1,5а]пиридо[4,3-е]пиримидин 1.2(7),
5.7- диметил-2-метилсульфанил-3-(3-хлорфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-
а]пиридо[4,3-е]пиримидин 1.2(8) или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
Предметом настоящего изобретения является также способ получения новых замещенных 3сульфонилтетрагидропиразоло[1,5-а]пиридопиримидинов общей формулы 1 и 2, который заключается во взаимодействии 3-амино-4-сульфонил-2Н-пиразолов общей формулы 3 с β-дикарбонильными соединениями общей формулы 4 с последующим выделением или разделением продуктов реакции общей формулы 1 и 2 по схеме, представленной ниже
где Аг, К1, К2 и К3 имеют вышеуказанные значения.
Целью настоящего изобретения является также создание новых антагонистов серотониновых 5-НТ6
- 8 018017 рецепторов.
Поставленная цель достигается новыми антагонистами серотониновых 5-НТ6 рецепторов, представляющими собой замещенные 3-сульфонил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-е]пиримидины общей формулы 1 и замещенные 3-сульфонил-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3б]пиримидины общей формулы 2 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
Предметом данного изобретения является также лекарственное начало для фармацевтических композиций и готовых лекарственных форм, представляющее собой по крайней мере один 3-сульфонил-
6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-е]пиримидин общей формулы 1, 3-сульфонил-5,6,7,8- тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-б]пиримидины общей формулы 2 или их фармацевтически приемлемая соль и/или гидрат.
Предметом данного изобретения является также фармацевтическая композиция, взаимодействующая с серотониновыми 5-НТ6 рецепторами, для лечения и предупреждения развития различных состояний и заболеваний ЦНС людей и теплокровных животных, содержащая фармацевтически эффективное количество нового лекарственного начала, представляющего собой по крайней мере один 3-сульфонил-
6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-е]пиримидин общей формулы 1 или 3-сульфонил-5,6,7,8тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-б]пиримидин общей формулы 2 или их фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат.
Фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с соединением общих формул 1, 2 по настоящему изобретению может включать и другие активные начала при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов, например аллергических реакций.
При необходимости использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению в клинической практике они могут смешиваться для изготовления различных форм, при этом они могут включать в свой состав традиционные фармацевтические носители, например пероральные формы (такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, растворы или суспензии); формы для инъекций (такие как растворы или суспензии для инъекций, или сухой порошок для инъекций, который требует лишь добавления воды для инъекций перед использованием); местные формы (такие как мази или растворы).
Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.
Предметом данного изобретения является также способ получения новой фармацевтической композиции смешением с инертным наполнителем и/или растворителем лекарственного начала, представляющего собой по крайней мере один 3-сульфонил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3е]пиримидин общей формулы 1 или 3-сульфонил-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3б]пиримидин общей формулы 2 или их фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат.
Предметом данного изобретения является также лекарственное средство (препарат) в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающее в свой состав лекарственное начало, представляющее собой по крайней мере один 3-сульфонил-6,7,8,9тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-е]пиримидин общей формулы 1 или 3-сульфонил-5,6,7,8тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-б]пиримидин общей формулы 2 или их фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат, или фармацевтическую композицию, включающую это лекарственное начало, предназначенное для лечения и предупреждения патологических состояний и заболеваний ЦНС, патогенез которых связан с нарушением активации серотониновых 5-НТ6 рецепторов.
Согласно данному изобретению более предпочтительным является лекарственное средство для профилактики и лечения когнитивных расстройств и нейродегенеративных заболеваний.
Согласно данному изобретению более предпочтительным является лекарственное средство для профилактики и лечения болезни Альцгеймера и болезни Гантингтона.
Согласно данному изобретению более предпочтительным является лекарственное средство для профилактики и лечения психических расстройств и шизофрении.
Согласно данному изобретению более предпочтительным является также лекарственное средство (препарат), представляющее собой ноотроп, для улучшения умственных способностей.
Согласно данному изобретению более предпочтительным являются лекарственное средство (препарат), представляющие собой анксиолитик, для профилактики и лечения тревожных состояний и расстройств.
Согласно данному изобретению более предпочтительным является также лекарственное средство (препарат) для профилактики и лечения ожирения.
Предметом данного изобретения является также способ профилактики и лечения различных забо
- 9 018017 леваний ЦНС, патогенез которых связан с серотониновыми 5-НТ6 рецепторами у животных и людей, в том числе неврологических расстройств, нейродегенеративных и когнитивных заболеваний, тревожных состояний и расстройств, улучшения умственных способностей, для понижения избыточного веса и лечения ожирения введением теплокровному животному или человеку нового лекарственного начала, или новой фармацевтической композиции, или нового лекарственного препарата, или нового терапевтического коктейля, включающих по крайней мере один 3-сульфонил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5а]пиридо[4,3-е]пиримидин общей формулы 1 или 3-сульфонил-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5а]пиридо[4,3-б]пиримидин общей формулы 2 или их фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат.
Лекарственные средства могут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно). Клиническая дозировка лекарственного начала, или фармацевтической композиции, или лекарственного препарата, содержащих по крайней мере один 3-сульфонил-
6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-е]пиримидин общей формулы 1 или 3-сульфонил-5,6,7,8тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-б]пиримидин общей формулы 2 или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат, у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10~500 мг, предпочтительно 50~300 мг. Поэтому во время приготовления фармацевтических композиций по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10~500 мг лекарственного начала общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата, предпочтительно 50~300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно от одного до шести раз).
Лучший вариант осуществления изобретения
В представленных ниже примерах описан синтез 3-сульфонил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5а]пиридо[4,3-е]пиримидинов общей формулы 1, 3-сульфонил-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5а]пиридо[4,3-б]пиримидинов общей формулы 2 и их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов, их биологические испытания. Представленные ниже примеры демонстрируют, но не ограничивают данное изобретение.
Пример 1. Общий способ получения замещенных 3-сульфонилтетрагидропиразоло[1,5а]пиридопиримидинов общих формул 1, 2.
Кипятят 0,005 моль аминопиразола 3 и 0,0055 моль соответствующего дикарбонильного соединения 4 в 5 мл уксусной кислоты в течение 4 ч. Полученный раствор охлаждают. Выпавший осадок фильтруют, промывают метанолом и водой. В случае необходимости продукт подвергают перекристаллизации из подходящего растворителя, или хроматографической очистке, или хроматографическому разделению. Выход 3-сульфонилтетрагидропиразоло[1,5-а]пиридопиримидинов составляет от 30 до 85%. В табл. 2 представлены некоторые примеры новых 3-сульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидинов общих формул 1, 2 и данные их ЬСМ8 анализов и ЯМР спектров.
Таблица 2 Замещенные 3-сульфонил-6,7,8,9-те1рагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-е]пиримидины общей формулы 1 и замещенные 3-сульфонил-5.6.7.8-тетрагидропиразоло|1.5-а|пиридо|4.3-б|пиримидины общей формулы 2
№ Формула Мол. вес ЬСМ8, т/ζ (М+1) ЯМР спектры
1(1) 9 Нзс№ Ν'Νγί№ 388.51 389
- 10 018017
1(2) Н3С Ν'Νγ=% 375.47 376
1.1(1) 9 °5===х н,с-Ч λ 1 3 Ν-Νγ^ %ΝΗ 328.40 329
1.1(2) <Гнэо ν /Г\\ Ν-\ ° Ν—7 СН, Н 3 342.42 343
1-1(3) 9 342.42 343 ΝΜΚ-Ή (СЭС13): 8.45 (8, ίΗ); 8.12 (ά, Ι=8.0Ηζ, 2Н); 7.40-7.53 (т, ЗН); 3.62 (8, 2Н); 3.22 (1, .1=5.9Ηζ. 2Н); 2.83 (1, 1=5.9Ηζ, 2Н); 2.73 (8, 3Η);2.52 (8, 3Η).
1.1(3)· НС1 9 η·°λΑα —νόη3 НС1 378.88 343
- 11 018017
1-1(4) N У \( мД о ей Ν—' СН3 Н3С 356.45 357
1-1(5) Г3 кк Ч ζΚ&^α Ν-\ υ №' Η 362.84 363
1.1(6) рц /X 'Ко α ей Ν—7 СН, Η 3 376.87 377
1.1(7) ?Нз°. ГЙ νΚτ-'3'νΧ\ Ν УК Η 0 ГЙ Ν~' Н3С 376.87 377
1-1(8) ?Нзч ГК Ν Кй ''ЙД 'Ко с су/ СН3 н3с 390.89 391
- 12 018017
1.1(9) 9 О?8° ΧτΑ 428.51 429
1.1(10) 9 “ ν%Η, 388.45 389
1.2(1) 9о 3^9 Н,С Ν'Ν-γ^ 99 360.46 361
1-2(2) 9ο ΥΥ Η,С Ν'1^ 9νΗ 374.49 375
1-2(3) 9ο н/ЧХА <λΗ3 374.49 375 ΝΜΚ-'Η (СОС13): 8.39 (5, 1Н); 8.15 (ά, ,Τ=8.0Πζ, 2Н); 7.36-7.55 (ш, ЗН); 3.61 (з, 2Н); 3.21 (т, 2Н); 2.83 (т, 2Н); 2.59 (з, ЗН); 2.51 (8, ЗН).
- 13 018017
1.2(3)· НС1 4° н3с <-νόη3 410.95 375 ΝΜΚ-'Η (ДМСО-О6, 400 МГц) δ 11,76 (ш, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,01 (м, 2Н), 7,66 (м, 1Н), 7,56 (м, 2Н), 4,60 (ш, 1Н), 4,37 (ш, 1Н), 3,76 (ш, 1Н), 3,50 (ш, 1Н), 3,47 (ш, 2Н), 2,94 (с, ЗН), 2,61 (с, ЗН).
1.2(4) Ч-о н,с Ν'Νγ^ 388.51 389
1.2(5) С1 д '«о 3°К”1 Н3С Ν'Νγ^ Υ,ΝΗ 394.90 395
1-2(6) С1 д °Χ/ν<4 Н3С Ν'Νγ^ Υ.ΝΗ 408.93 409
1.2(7) С1 д Нзс Ь%н3 408.93 409
- 14 018017
1.2(8) С1 я ,'е«о ,СН3 Н,С Ν'ΝΆ'Ί оск, 422.96 423
1.2(9) ,9л н3с А%н3 428.94 393 (ДМСО-О6> 400 МГц) δ 11,70 (ш, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,07 (м, 2Н), 7,43 (т, -ί = 8,8 Гц, 2Н), 4,60 (ш, 1Н), 4,38 (ш, 1Н), 3,75 (ш, 1Н), 3,51 (ш, 1Н), 3,47 (ш, 2Н), 2,94 (с, ЗН), 2,61 (с, ЗН).
1.2(10) 9 ,9л Н,С «-γ^ Л°,Я 460.58 461
1.2(11) 9 Ο— Н3С Ν'Πγ'··. 450.59 451
2.1(1) 9 Χ-Ό О'\ N н?с—№ 3, 21 м 3 Ν'ν-Α-ν·οη3 342.42 343 ΝΜΚ-Ή (СОС13): 8.25 (н, 1Н); 8.13 (ά, )=8.0Ηζ, 2Н); 7.38-7.54 (ш, ЗН); 3.59 (з, 2Н); 3.21 (1, 1=5.9Ηζ, 2Н); 2.82 (1, 1=5.9Ηζ, 2Н); 2.69 (з, ЗН); 2.48 (5, ЗН).
- 15 018017
2.1(2) 9 сЮ н’сЛ-^м.СНз НС1 378.88 343 ΝΜΓ/-Ή ГОМ5О-О6): 11.63 (Ьг.з, 1Н); 9.21 (5, 1Н); 8.01 (4 1=8.ОН/, 2Н); 7.46-7.66 (т, ЗН); 4.43- 4.58 (Ьпт, 1Н); 4.22-4.41 (Ьг.т, 1Н); 3.63-3.80 (Ъг.т, 1Н); 3.43- 3.58 (Ьг.т, 1Н); 2.91 (8, ЗН); 2.61 (з, ЗН).
2-1(3) С1 9 _Ао °-5ι н,с—4 Ί ] 1 3 НС1 413.33 377
2.2(1) 9 °Хн Нзс'8 Ν'Νά9χνοη3 374.49 375
2.2(2) 9 Д-О О'Ч Н3С Ν'Ν'.Α'^ΝΟΗ3 НС1 410.95 375 ΝΜΚ-'Η (СЕХ213): 8.24 (з, 1Н); 8.17 (8,1=8.0Ηζ, 2Н); 7.40-7.54 (т, ЗН); 3.58 (з, 2Н); 3.20 (ί, 1=6.3Ηζ, 2Н); 2.82 (1, 1=6.3Ηζ, 2Н); 2.56 (з, ЗН); 2.49 (з, ЗН). (ДМСО-Щ, 400 МГц) δ 11,59 (ш, 1Н), 9,25 (с, 1Н), 8,01 (м, 2Н), 7,67 (м, 1Н), 7,57 (м, 2Н), 4,51 (ш, 1Н), 4,35 (ш, 1Н), 3,75 (ш, 1Н), 3,54 (ш, 1Н), 3,30 (ш, 2Н), 2,95 (с,ЗН), 2,57 (с, ЗН).
2.2(3) Р 9 Н,С! χΝ Нзс'5 Ν'Ν'Α^“'ΝΌΗ3 428.94 393 ΝΜΚ-'Η (ДМСО-Ц6, 400 МГц) δ 11,70 (ш, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,07 (и, 2Н), 7,43 (т, 7 = 8,8 Гц, 2Н), 4,60 (ш, 1Н), 4,38 (ш, 1Н), 3,75 (ш, 1Н), 3,51 (ш, 1Н), 3,47 (ш, 2Н), 2,94 (с, ЗН), 2,61 (с, ЗН).
2.2(4) 90 Н3С Ν'Νη9^'Ν0Η3 СН3 388.51 389
Пример 2. Определение антагонистической активности соединений общих формул 1, 2 по отношению к 5-НТ6 рецепторам.
Вещества общих формул 1, 2 были испытаны на их способность препятствовать активации 5-НТ6 рецепторов серотонином. Использовали клетки НЕК293 (клетки почки человеческого эмбриона) с искусственно экспрессированным рецептором 5-НТ6, активация которого серотонином приводит к повышению концентрации внутриклеточного цАМФ. Содержание внутриклеточного цАМФ определяли с помощью реагентного набора БАКСЕ сАМР (РегкшЕ1тег) по методике, описанной производителем набора [ййр://1а8.регк1пе1тег.сот/соп1еп1/Мапиа15/МАК_БАКСЕсАМР384Кйи8ег.рб1]. Эффективность соединений оценивали по их способности снижать содержание внутриклеточного цАМФ, индуцированного серотонином.
Испытанные замещенные 3-сульфонилтетрагидропиразоло[1,5-а]пиридопиримидины общих формул 1, 2 (10 мкМ растворы) ингибировали серотониновые 5-НТ6 рецепторы на 80-100% и проявляли в условиях функционального эссея антагонистическую активность.
Пример 3. Определение активности антагонистов серотониновых 5-НТ6 рецепторов общих формул 1, 2 в условиях конкурентного связывания с серотониновыми 5-НТ6 рецепторами.
Для проведения скрининга веществ на их потенциальную способность взаимодействовать с серотониновым рецептором 5-НТ6 использовали метод радиолигандного связывания. Для этого готовили мембранные препараты из клеток НеБа, экспрессирующих рекомбинантный человеческий 5-НТ6 рецептор, путем гомогенизирования рекомбинантных клеток в стеклянном гомогенизаторе с последующим отделе
- 16 018017 нием плазматических мембран от ядер, митохондрий и клеточных обломков путем дифференциального центрифугирования. Определение связывания изучаемых соединений с 5-НТ6 рецептором проводили в соответствии с методикой, описанной в [Мопкта Вб. 1г.. 8Неп Υ., \Уагб К.Р., НатЫт М.\\;. апб 81Ыеу И.К., С1ошпд апб ехрге881оп оГ а поуе1 зетоФшп гесерЮг \νίΐ1ι Ιιφίι аГПпПу Гог 1г1сус11с рзусйойорю бтидз. Мо1. Р11агтасо1. 43:320-327, 1993]. В предпочтительном исполнении мембранные препараты инкубировали с меченым лигандом (1.5 нМ [3Н] Ьузетдю ас1б б1еЖу1ат1бе) без и в присутствии исследуемых соединений в течение 120 мин при 37°С в среде, состоящей из 50 мМ Тт18-НС1, рН 7.4, 150 мМ ЫаС1, 2 мМ АзсотЫс Ас1б, 0.001% В8А. Образцы после инкубации фильтровали под вакуумом на стекломикроволоконных фильтрах С/В (М1Шрот, И8А), фильтры трижды промывали холодным раствором среды и радиоактивность измеряли с помощью сцинтилляционного счетчика МютоВе1а 340 (Регк1пЕ1тег, И8А). Неспецифическое связывание, которое составляло 30% от общего связывания, определяли инкубацией мембранных препаратов с радиолигандом в присутствии 5 мкМ 8его1ошп (5-НТ). В качестве положительного контроля использовали МеЖюЖерт. Связывание тестируемых соединений с рецептором определялась по их способности вытеснять радиоактивный лиганд и выражалось в процентах вытеснения. Процент вытеснения определялся по следующей формуле:
где ТА - это общая радиоактивность в присутствии только радиоактивного лиганда;
СА - это радиоактивность в присутствии радиолиганда и тестируемого соединения и
ΝΛ - это радиоактивность в присутствии радиолиганда и серотонина (5 мкМ).
Для исследованных веществ были определены по представленной ниже формуле величины рК1 (рК1=-1§К1):
Κί = Ι05ο/(1 +[Ь]/Ко) где 1С50 - концентрация исследуемого вещества, выраженная в нМ, при которой оно вытесняет 50% лиганда, связанного с рецептором;
[Ь] - концентрация лиганда;
Ки - константа диссоциации лиганда.
Испытанные замещенные 3-сульфонилтетрагидропиразоло[1,5-а]пиридопиримидины общих формул 1, 2 имеют высокое сродство к 5-НТ6 рецептору (табл. 3).
Таблица 3 Значения 1С50 и К1 3-сульфонилтетрагидропиразоло[1,5-а]пиридопиримидинов общих формул 1, 2 в условиях конкурентного связывания с серотониновыми 5-НТ6 рецепторами
№ 1Сзо, μΜ Κί,μΜ
1.1(3) 0.013 0.0600
1-1(1) 0.00461 0.00214
1.2(2) 0.0166 0.0077
1-2(3) 0.0769 0.0357
1-2(6) 0.0239 0.0111
2.2(2) 0.801 0.372
2.2(3) >1
Пример 4. Получение лекарственного препарата в форме таблеток.
Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг гидрохлорида 2-метилсульфанил-5-метил-3 -фенилсульфонил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло [ 1,5-а]пиридо [4,3е]пиримидина 1.2(2) и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая.
Пример 5. Получение лекарственного препарата в форме капсул.
Тщательно смешивают гидрохлорид 2-метилсульфанил-5-метил-3-фенилсульфонил-6,7,8,9тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-е]пиримидина 1.2(2) с порошком лактозы в соотношении 2:1. Полученную порошкоообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего раз мера.
Пример 6. Получение лекарственного препарата в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций.
Смешивают 500 мг гидрохлорида 2-метилсульфанил-5-метил-3-фенилсульфонил-6,7,8,9тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-е]пиримидина 1.2(2) с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают.
- 17 018017
Пример 7. Ноотропное действие (улучшение памяти нарушенной скополамином) соединений общих формул 1, 2 в тесте Пассивное избегание мышей в челночной камере.
Использовалась челночная камера (Идо Вакйе, Италия), которая состояла из двух отсеков. Все стенки одного из отсеков были непрозрачными, а второй отсек имел прозрачную крышку. Отсеки соединялись отверстием, которое могло закрываться вертикальной дверцей. Пол состоял из поперечных металлических прутьев, на которые могли подаваться импульсы постоянного тока. Эксперименты проведены на взрослых самцах мышей линии ВАЬВ/с весом 20-24 г.
В первый день опыта за 30 мин до обучения мышам внутрибрюшинно вводили физиологический раствор, скополамин (0,3 мг/кг) или скополамин в сочетании с соединением 1.2(2). В каждой группе использовалось не менее 8 животных. Животных помещали в светлый отсек и регистрировали латентный период первого захода в темную камеру. При этом дверцу между отсеками закрывали и животное в течение 3 с получало наказание током 0,6 мА. После этого животное возвращали в жилую клетку. Через 2224 ч животное вновь помещали в светлый отсек челночной камеры и регистрировали латентный период первого захода в темный отсек, общее время пребывания в светлом отсеке и число заходов в темный отсек. Продолжительность наблюдения составляла 5 мин.
Эксперимент проводили в светлое время суток в изолированном лабораторном помещении с использованием белого шума интенсивностью около 70 дБ над порогом слышимости человека.
Скополамин вызывает нарушение обучения (памяти), которое выражается в виде увеличения латентного периода 1-го захода в темный отсек, увеличения времени пребывания в светлом отсеке и уменьшении числа заходов в темный отсек.
Способность соединения 1.2(2) улучшать обучение, нарушенное скополамином, рассматривается как свидетельство наличия у него ноотропного действия. Полученные результаты свидетельствуют о способности соединения 1.2(2) оказывать ноотропное действие.
Пример 8. Ноотропное действие (улучшение памяти нарушенной МК-801) соединений общих формул 1, 2 в тесте Пассивное избегание мышей в челночной камере.
Эксперимент проводили, как в примере 7. В первый день опыта за 30 мин до обучения мышам внутрибрюшинно вводили физиологический раствор МК-801 (0.1 мг/кг). Параллельно независимым группам мышей до обучения внутрибрюшинно вводили физиологический раствор МК-801 в сочетании с соединением 1.2(2).
Полученные результаты свидетельствуют о способности соединения 1.2(2) оказывать ноотропное действие.
Пример 9. Анксиолитическое (транквилизирующее) действие соединений общих формул 1, 2 в тесте Поведение мышей в приподнятом крестообразном лабиринте.
Длина рукавов лабиринта составляет 30 см, ширина 5 см, высота стенок 15 см. Два противоположных рукава закрыты с боков и торцов прозрачными стенками; два других освещены и открыты. Мышь помещали в центр лабиринта, в течение 5 мин регистрировали число заходов в открытые и закрытые рукава и время, проведенное животными в открытых и закрытых рукавах. По этим данным вычисляли индексы предпочтения открытых рукавов как отношение числа заходов в открытые рукава, а также времени пребывания в открытых рукавах, к общему числу заходов во все рукава и времени пребывания в них. В норме животные избегают открытых рукавов (индекс их предпочтения составляет 0,2-0,3). Вещества с анксиолитической активностью (транквилизирующей активностью) увеличивают этот показатель до 0,50,6 и более, а также уменьшают число дефекаций, не изменяя общую двигательную активность (общее число заходов в рукава).
Полученные результаты свидетельствуют о том, что соединение 1.2(2) проявляет анксиолитическую (транквилизирующую) активность, сравнимую с Буспироном и Лоразепамом.
Промышленная применимость
Изобретение может быть использовано в медицине, ветеринарии, биохимии.

Claims (18)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Замещенные 3-сульфонил-6,7,8,9-те1рагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-е]пиримидины общей формулы 1 и замещенные 3-сульфонил-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-б]пиримидины общей формулы 2 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты где Аг представляет собой фенил или фенил, замещенный атомами галогена, С1-С5-алкилом, гидроксилом, необязательно замещенным С1-С3-алкилом, или 6-членный гетероарил, содержащий атом азота в цикле;
    К1 представляет собой атом водорода, С1-С3-алкил, гидрокси-С1-С5-алкоксигруппу, С1-С5алкилсульфанильную группу;
    К2 представляет собой атом водорода или С1-С3-алкил;
    К3 представляет собой атом водорода, необязательно замещенный фенилом С1-С3-алкил или третбутилоксикарбонил.
  2. 2. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные 3-фенилсульфонил-6,7,8,9тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-е]пиримидины общей формулы 1.1 и замещенные 3фенилсульфонил-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-б]пиримидины общей формулы 2.1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты где К1, К2 и К3 имеют вышеуказанные значения;
    К4 представляет собой атом водорода, один или два необязательно одинаковых атома галогена, необязательно замещенный С1-С3-алкилом гидроксил.
  3. 3. Соединения по п.2, представляющие собой замещенные 2-метилсульфанил-3-сульфонил-6,7,8,9тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-е]пиримидины общей формулы 1.2 и замещенные 2метилсульфанил-3-сульфонил-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[ 1,5-а]пиридо[4,3-б]пиримидины общей формулы 2.2 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты где К2, К3 и К4 имеют вышеуказанные значения.
  4. 4. Соединения по п.1, представляющие собой
    2-метил-3 -фенилсульфонил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло [ 1,5-а]пиридо [4,3-е]пиримидин 1.1(1),
    2.5- диметил-3-фенилсульфонил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-е]пиримидин 1.1(2),
    2.7- диметил-3-фенилсульфонил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-е]пиримидин 1.1(3),
    2.5.7- триметил-3-фенилсульфонил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-е]пиримидин
    1.1(4),
    2-метил-3 -(3 -хлорфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидропиразоло [ 1,5-а]пиридо [4,3-е]пиримидин
    1.1(5),
    2.5- диметил-3-(3-хлорфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-е]пиримидин
    1.1(6),
    - 19 018017
    2.7- диметил-3-(3-хлорфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-е]пиримидин
    1.1(7),
    2.5.7- триметил-3-(3-хлорфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-
    е]пиримидин 1.1(8),
    2-метилсульфанил-3-фенилсульфонил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-е]пиримидин
    1.2(1),
  5. 5-метил-2-метилсульфанил-3 -фенилсульфонил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло [ 1,5-а]пиридо [4,3е]пиримидин 1.2(2),
    7 -метил-2-метилсульфанил-3 -фенилсульфонил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло [ 1,5-а]пиридо [4,3е]пиримидин 1.2(3),
    5.7- диметил-2-метилсульфанил-3-фенилсульфонил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-
    е]пиримидин 1.2(4),
    2-метилсульфанил-3 -(3 -хлорфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидропиразоло [ 1,5-а]пиридо [4,3е]пиримидин 1.2(5),
    5-метил-2-метилсульфанил-3-(3-хлорфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5а]пиридо[4,3-е]пиримидин 1.2(6),
    7 -метил-2-метилсульфанил-3 -(3 -хлорфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидропиразоло [1,5а]пиридо[4,3-е]пиримидин 1.2(7),
    5.7- диметил-2-метилсульфанил-3-(3-хлорфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-
    а]пиридо[4,3-е]пиримидин 1.2(8) или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
    5. Способ получения соединений по любому из пп.1-4 взаимодействием 3-амино-4-арилсульфонил2Н-пиразолов общей формулы 3 с соответствующими β-дикарбонильными соединениями общей формулы 4
    - 20 018017 где Аг, К1, К2 и К3 имеют вышеуказанные значения.
  6. 6. Антагонисты серотониновых 5-НТ6 рецепторов, представляющие собой соединения по любому из пп.1-4.
  7. 7. Молекулярные инструменты для изучения особенностей физиологически активных соединений, обладающих свойством ингибировать серотониновые 5-НТ6 рецепторы, представляющие собой антагонисты серотониновых 5-НТ6 рецепторов по п.6.
  8. 8. Лекарственное начало для фармацевтических композиций и лекарственных средств, представляющее собой по крайней мере один замещенный тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридопиримидин по любому из пп.1-4.
  9. 9. Фармацевтическая композиция для лечения и предупреждения развития различных состояний и заболеваний центральной нервной системы людей и теплокровных животных, содержащая фармацевтически эффективное количество лекарственного начала по п.8.
  10. 10. Способ получения фармацевтической композиции по п.9 смешением с инертным наполнителем и/или растворителем лекарственного начала по п.8.
  11. 11. Лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения различных состояний и заболеваний центральной нервной системы людей и теплокровных животных, патогенез которых связан с 5-НТ6 рецепторами, включающее фармацевтически эффективное количество лекарственного начала по п.8 или фармацевтической композиции по п.9.
  12. 12. Лекарственное средство по п.11 для профилактики и лечения когнитивных расстройств и нейродегенеративных заболеваний.
  13. 13. Лекарственное средство по п.11 для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гантингтона.
  14. 14. Лекарственное средство по п.11 для профилактики и лечения психических расстройств и шизофрении.
  15. 15. Лекарственное средство (анксиолитик) по п.11 для профилактики и лечения тревожных расстройств.
  16. 16. Лекарственное средство (ноотропик) по п.11 для профилактики и лечения гиперкинетических расстройств, включая улучшение умственных способностей.
  17. 17. Лекарственное средство по п.11 для профилактики и лечения ожирения.
  18. 18. Способ профилактики и лечения различных заболеваний центральной нервной системы, патогенез которых связан с 5-НТ6 рецепторами, у животных и людей, заключающийся во введении в эффективном количестве лекарственного начала по п.8, или фармацевтической композиции по п.9, или лекарственного средства по любому из пп.11-17.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201001460A 2008-05-07 2009-04-30 ТЕТРАГИДРОПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДОПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТРЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ EA018017B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2008117845/04A RU2384581C2 (ru) 2008-05-07 2008-05-07 ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-АМИНО-3-СУЛЬФОНИЛ-ТЕТРАГИДРО-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДО-ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
PCT/RU2009/000209 WO2009136814A1 (ru) 2008-05-07 2009-04-30 Teтpaгидpo-пиpaзoлo[1,5-a]пиpидo-пиpимидины - антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы их получения и применения

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201001460A1 EA201001460A1 (ru) 2011-02-28
EA018017B1 true EA018017B1 (ru) 2013-04-30

Family

ID=41264751

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201001460A EA018017B1 (ru) 2008-05-07 2009-04-30 ТЕТРАГИДРОПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДОПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТРЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
EA201001459A EA017117B1 (ru) 2008-05-07 2009-04-30 2-АМИНО-3-СУЛЬФОНИЛТЕТРАГИДРОПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДОПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT-РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201001459A EA017117B1 (ru) 2008-05-07 2009-04-30 2-АМИНО-3-СУЛЬФОНИЛТЕТРАГИДРОПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДОПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT-РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ

Country Status (9)

Country Link
US (2) US8569318B2 (ru)
EP (2) EP2305678B8 (ru)
JP (2) JP5563560B2 (ru)
KR (2) KR20100132089A (ru)
DK (1) DK2287163T3 (ru)
EA (2) EA018017B1 (ru)
RU (1) RU2384581C2 (ru)
UA (2) UA102844C2 (ru)
WO (2) WO2009136814A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015524400A (ja) 2012-07-19 2015-08-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ９−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−５−オンのフマル酸塩、その薬物としての使用及び調製
CN105541693B (zh) 2014-07-08 2018-10-16 广东东阳光药业有限公司 芳杂环类衍生物及其在药物上的应用
US9388181B2 (en) 2014-10-07 2016-07-12 Allergan, Inc. Substituted 1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-E] pyrrolo[1,2-A]pyrimidines as kinase
MX2019003136A (es) * 2016-09-19 2019-07-18 Bayer Cropscience Ag Derivados de pirazolo [1,5-a]piridina y su uso como pesticidas.
US11401271B2 (en) 2017-11-03 2022-08-02 South China Agricultural University Fused heterocyclic compound, pyrazole-ring-containing fused heterocyclic compound, agricultural composition containing thereof, and method of using the composition
RU2675694C1 (ru) * 2018-01-19 2018-12-24 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) Нейрореабилитационное средство на основе 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4066643A (en) * 1975-11-07 1978-01-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrazolo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrimidine-7-carboxylic acid derivatives
US4066645A (en) * 1977-05-09 1978-01-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of pyrazolo [1,5-a]pyrido[3,4-e]pyrimidine
US4072680A (en) * 1977-04-28 1978-02-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrimidine
WO2007147883A1 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combination of a cholinesterase inhibitor and a compound with 5-ht6 receptor affinity

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6194410B1 (en) 1998-03-11 2001-02-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrazolopyrimidine and pyrazolines and process for preparation thereof
US20050119489A1 (en) 2001-12-28 2005-06-02 Ladouceur Gaetan H. 4-Sulfide/sulfoxide/sulfonyl-1h-pyrazolyl derivative compounds, for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4066643A (en) * 1975-11-07 1978-01-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrazolo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrimidine-7-carboxylic acid derivatives
US4072680A (en) * 1977-04-28 1978-02-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrimidine
US4066645A (en) * 1977-05-09 1978-01-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of pyrazolo [1,5-a]pyrido[3,4-e]pyrimidine
WO2007147883A1 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combination of a cholinesterase inhibitor and a compound with 5-ht6 receptor affinity

Also Published As

Publication number Publication date
EA017117B1 (ru) 2012-09-28
WO2009136813A1 (ru) 2009-11-12
EP2287163B1 (en) 2014-08-06
US8569318B2 (en) 2013-10-29
RU2384581C2 (ru) 2010-03-20
KR20100132089A (ko) 2010-12-16
UA102844C2 (ru) 2013-08-27
EP2305678A1 (en) 2011-04-06
EP2305678B8 (en) 2014-03-05
EP2287163A4 (en) 2012-03-07
EP2287163A1 (en) 2011-02-23
WO2009136814A1 (ru) 2009-11-12
KR101651933B1 (ko) 2016-08-29
UA102845C2 (en) 2013-08-27
US8552017B2 (en) 2013-10-08
KR20100132088A (ko) 2010-12-16
EA201001460A1 (ru) 2011-02-28
EA201001459A1 (ru) 2011-02-28
US20110039870A1 (en) 2011-02-17
RU2008117845A (ru) 2009-11-20
JP5563560B2 (ja) 2014-07-30
EP2305678A4 (en) 2012-05-02
EP2305678B1 (en) 2013-12-25
JP2011519920A (ja) 2011-07-14
JP5563559B2 (ja) 2014-07-30
US20110046149A1 (en) 2011-02-24
DK2287163T3 (da) 2014-11-03
JP2011519921A (ja) 2011-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA017818B1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИКЛОАЛКАНО[e ИЛИ d]ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТРЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
EA017805B1 (ru) 2-АЛКИЛАМИНО-3-АРИЛСУЛЬФОНИЛЦИКЛОАЛКАНО[e ИЛИ d]ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТРЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
EA018017B1 (ru) ТЕТРАГИДРОПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДОПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТРЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
EA017968B1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-АМИНО-3-СУЛЬФОНИЛПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ-АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТРЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2369600C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 4-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛЫ И 3-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, АКТИВНЫЙ КОМПОНЕНТ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
RU2500672C1 (ru) (3-арилсульфонилхинолин-8-ил)-диалкил-амины - селективные антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы их получения и применения
RU2377244C1 (ru) 2-АЛКИЛАМИНО-3-АРИЛСУЛЬФОНИЛЦИКЛОАЛКАНО[e ИЛИ d]ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТ6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2391343C1 (ru) ТЕТРАГИДРО-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДО-ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2374245C1 (ru) Лиганд с широким спектром одновременной рецепторной активности, фармацевтическая композиция, способ ее получения и лекарственное средство
RU2374249C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИКЛОАЛКАНО[е ИЛИ d]ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТ6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2393158C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-АРИЛСУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНЫ, АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2376291C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 3,5-ДИАМИНО-4-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛЫ И 2-АМИНО-3-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2421456C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-АРИЛСУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИН-2,6-ДИАМИНЫ, АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТ6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2393159C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-АЛКИЛСУЛЬФАНИЛ-3-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-а]-ПИРИМИДИНЫ, АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
WO2010134846A1 (ru) Замещенные 8-cульфohил-2,3,4,5-tetpaгидpo-1h-гamma- карболины, лиганды, фармацевтическая композиция, способ их получения и применения

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KG MD TJ TM RU

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ