KR20100132089A - 세로토닌 5-ｈｔ6 수용체 길항제로서 테트라하이드로-피라졸로[1,5-ａ]피리도-피리미딘, 이의 제조방법 및 이의 용도 - Google Patents

세로토닌 5-ｈｔ6 수용체 길항제로서 테트라하이드로-피라졸로[1,5-ａ]피리도-피리미딘, 이의 제조방법 및 이의 용도 Download PDF

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앤드리 알렌산드로비치 이바센코
볼로디미르 미카이로비치 키실
니콜라이 필리뽀비치 샤브슉
알렉산더 바질리비치 이바센코
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알라 캠, 엘엘씨
앤드리 알렌산드로비치 이바센코
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Abstract

본 발명은 세로토닌 5-HT6 수용체 길항제 - 신규한 치환된 3-설포닐-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-e]피리미딘 및 치환된 3-설포닐-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-d]피리미딘, 약물 성분 및 상기 화합물을 약물 성분으로 포함하는 약학적 조성물 및 인지 및 퇴행성 신경질환을 포함하는 세로토닌 5-HT6 수용체와 관련되어 발병하는 인간 및 온혈동물의 다양한 중추 신경계 질환의 예방 및 치료 방법에 관한 것이다.
Figure pct00053

상기 화학식 1 및 2에서,
Ar은 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로싸이클릴을 나타내고; R1은 수소, 선택적으로 치환된 저급 C1-C3알킬, 치환된 하이드록시기, 치환된 설파닐기를 나타내고; R2는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C3알킬을 나타내고; R3은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C3알킬 또는 tert-부틸옥시카르보닐을 나타낸다.

Description

세로토닌 5-ＨＴ6 수용체 길항제로서 테트라하이드로-피라졸로[1,5-Ａ]피리도-피리미딘, 이의 제조방법 및 이의 용도{TETRAHYDRO-PYRAZOLO[1,5-A]PYRIDO-PYRIMIDINES AS ANTAGONISTS OF SEROTONIN 5-HT6 RECEPTORS, METHODS FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF}
본 발명은 신규한 아릴설포닐-아자헤테로사이클릭 화합물, 신규한 세로토닌 5-HT6 수용체 길항제, 신규한 약물 성분, 약학적 조성물, 약제, 이의 제조방법 및 용도에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 세로토닌 5-HT6 수용체 길항제 - 신규한 치환된 3-설포닐-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-e]피리미딘 및 치환된 3-설포닐-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리도[4,3-d]피리미딘, 상기 화합물들을 유효성분으로 함유하는 약물 성분, 약학적 조성물 및 5-HT6 수용체와 관련하여 발병하는 인지 및 퇴행성 신경질환을 포함하는 인간 및 온혈동물의 중추신경계(CNS) 질환의 예방 및 치료방법에 관한 것이다.
신규한 약물 성분의 약효 근원은 중추신경계(CNS) 질병, 특히 알츠하이머 질환(AD), 헌팅톤 질환, 정신분열증, 다른 퇴행성 신경질환, 인지장애 및 비만의 치료에 주요한 역할을 하는 세로토닌 5-HT6 수용체와 반응하는 이들의 능력에 있다.
중추신경계(CNS) 질환, 특히 정신분열증, AD 및 다른 퇴행성 신경질환 및 인지장애의 치료를 위한 세로토닌 5-HT6 수용체의 선택적 길항제의 유용함은 임상실험에서 확실하게 증명되었으며, 미래 의약에 있어서 매우 전망있는 것으로 여겨진다[Holenz J., Pauwels P.J., diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-HT6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug disc . Today . 2006; 11:283-299]. 포유류에서 이러한 수용체들은 중추신경계(CNS)에만 독점적으로 분포해 있고, 훈련과 기억을 담당하는 뇌의 주요한 부분이다[[Ge´rard C., Martres M.-P., Lefe`vre K., Miquel M.-C., Verge´ D., Lanfumey L., Doucet E., Hamon M., El Mestikawy S. Immuno-localization of serotonin 5-HT6 receptor-like material in the rat central nervous system. Brain Research. 1997; 746:207-219]. 또한, 5-HT6 수용체는 콜린성, 노르아드레날린성, 글루타메이트성 및 도파민성을 포함하는 모든 신경 매개인가(neuromediator) 시스템의 조절자(modulator)이다[Dawson L.A., Nguyen H.Q., Li P. The 5-HT6 receptor antagonist SB-271046 selectively enhances excitatory neurotransmission in the rat frontal cortex and hippocampus. Neuropsychopharmacology. 2001; 25:662-668]. 정상적인 인지과정에서 이러한 시스템의 기본적인 역할 및 신경퇴행에서 이들의 기능장애를 고려할 때, 정상적 및 "병적인" 기억을 형성하는 5-HT6 수용체의 독점적인 역할은 자명해진다.
훈련-기억-재생의 다양한 동물 모델에서 5-HT6 수용체의 차단이 기억력을 상당히 향상시킴이 최근 많은 간행물에 나타나 있다[Foley A.G., Murphy K.J., Hirst W.D., Gallagher H.C., Hagan J.J., Upton N., Walsh F.S., Regan C.M. 5-HT(6) 수용체 길항제 SB-271046의 스코폴아민-붕괴성 경화 역전 및 노령의 쥐의 공간적응 결핍 개선. Neuropsychopharmacology . 2004; 29:93-100. Riemer C., Borroni E., Levet-Trafit B., Martin J.R., Poli S., Porter R.H., Bos M. The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 reverses scopolamine-디srupted consolidation of a passive avoidance task and ameliorates spatial task deficits in aged rats. J. Med . Chem. 2003; 46:1273-1276. King M.V., Woolley M.L., Topham I.A., Sleight A.J., Marsden C.A., Fone K.C. 5-HT6 receptor antagonists reverse delay-dependent deficits in novel object discrimination by enhancing consolidation of an effect sensitive to NMDA receptor antagonism. Neuropharmacology 2004; 47:195-204]. 또한, 모리슨의 물 미로 실험(Morrison's water maze experiment)에서 나이든 쥐의 인지기능의 상당한 향상이 5-HT6 수용체 길항제의 작용에 의해 일어난 것이 증명되었다[Foley A.G., Murphy K.J., Hirst W.D., Gallagher H.C., Hagan J.J., Upton N., Walsh F.S., Regan C.M. The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 reverses scopolamine-disrupted consolidation of a passive avoidance task and ameliorates spatial task deficits in aged rats. Neuropsychopharmacology . 2004; 29:93-100]. 최근 인지과정에서 5-HT6 수용체 작용의 더욱 철저한 이해 및 이들의 길항제의 가능한 약리작용적 특성에 관한 더욱 정확한 개념(conception)들이 이루어졌다. [Holenz J., Pauwels P.J., diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-HT6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug disc . Today . 2006; 11:283-299]. 이는 매우 어파인(affine)한 선택적 리간드의 제조("분자 도구(molecular tool)") 및 이후 임상 후보의 결과를 낳는다. 현재 많은 5-HT6 수용체 길항제들이 AD, 헌팅톤 질환 정신분열증(항정신 질환), 및 다른 퇴행성 신경 질환 및 인지장애의 치료를 위한 잠재요소로서 임상 실험의 다양한 위상에 있다(표 1)[http://integrity.prous.com].
약물 후보로서의 5-HT6 수용체 길항제
약제 실험중인 임상 개발자 치료군
Dimebon™ 임상 Ⅲ상 메디베이션(USA) 알츠하이머 질환 치료
SGS-518 임상 Ⅱ상 릴리, 새기스 인지장애 치료
SB-742457 임상 Ⅱ상 글랙소스미스클린 알츠하이머 질환 치료; 항정신 질환
Dimebon* 임상 Ⅰ/Ⅱa상 메디베이션(USA) 헌팅톤 질환 치료
Dimebon* 임상 Ⅱ상 (러시아) 정신분열증
PRX-07034 임상 Ⅰ상 에픽스 팜. 비만 치료; 항정신질환; 인지장애 치료
SB-737050A 임상 Ⅱ상 글랙소스미스클린 항정신질환
BVT-74316 임상 Ⅰ상 바이오비트럼 비만치료
SAM-315 임상 Ⅰ상 웨스 팜. 알츠하이머 질환 치료
SYN-114 임상 Ⅰ상 로체, 시노시스 테르. 인지장애 치료
BGC-20-761 전임상 BTG(런던) 항정신질환; 인지장애 치료
FMPO 전임상 릴리 항정신질환
Dimebon™ 전임상 (러시아) 발작치료
5-HT6 수용체 길항제의 또 다른 흥미있는 특성은 식욕억제 기능이다. 이는 과체중감소 및 비만치료를 위한 근본적으로 신규한 치료제의 제조에도 사용될 수 있다[Vicker S.P., Dourish C.T. Serotonin receptor ligands and the treatment of obesity. Curr . Opin . Investig . Drugs . 2004; 5:377-388]. 이러한 효과는 많은 조사에서 확인되었으며[Holenz J., Pauwels P.J., diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-HT6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug disc . Today . 2006; 11:283-299. Davies S.L. Drug discovery targets: 5-HT6 receptor. Drug Future. 2005; 30:479-495], 이의 메카니즘은 5-HT6 수용체 길항제에 의한 γ-아미노부티르 산 신호의 억제 및 α-멜라노사이트-자극 호르몬 방출의 증가를 기반으로 하여 결국 음식 요구량을 감소시키는 결과를 초래하는 것이다 [Woolley M.L. 5-HT6 receptors. Curr. Drug Targets CNS Neurol . disord . 2004; 3:59-79]. 현재 두 가지의 5-HT6 수용체 길항제가 비만 치료 약물 후보로서 임상실험 1상에 있다(표 1) [http://integrity.prous.com].
이러한 맥락에서 새로운 선택적이고 효과적인 세로토닌 5-HT6 수용체 길항제를 찾는 것은 다양한 신경 및 퇴행성 신경 질환 및 인지장애의 치료를 위한 신규한 약물 성분 개발의 원천적이고 전망있는 접근으로 보인다.
다양한 생물학적 활성을 가진 아릴설포닐 치환된 아자헤테로사이클, 이 중 세로토닌 수용체 리간드와 관련된 과학 문헌의 간행물이 많이 있다. 예를 들면, 화학식 A1의 치환된 1-(2-아미노에틸)-4-(아릴설포닐)피라졸은 세로토닌 5-HT2c 수용체 리간드로 [WO 2003057674 A1]에 개시되어있고, 세로토닌 5-HT6 수용체 길항제로서 치환된 7-아미노-3-(아릴설포닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (A2)는 [EP 941994 A1, 1999]에 개시되어 있다.
Figure pct00001
А1: Ar = 알킬, 아릴; R1 및 R2 = 수소, 하이드록시, 알킬, 알콕시; R3 및 R4 = 수소, 알킬, 아릴.
А2: Ar = 아릴, 헤테로사이클릴; R1 = 수소, 알킬, 알킬티오; R2 = 수소, 알킬, 할로겐; R3 = 수소, 알킬, 하이드록시알킬; R4 및 R5 = 수소; NR4R5 = 피페라지닐.
본 발명자는 신규하고 매우 효과적인 신경보호 약제를 개발하기 위하여 치환된 3-(설포닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘 분야에서 다양한 조사를 수행하였고, 그 결과 5-HT6 수용체 길항제인 신규한 약물 성분을 발견하였다.
본 발명의 목적은 세로토닌 5-HT6 수용체에 결합하여 길항제 역할을 하는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 세로토닌 5-HT6 수용체를 저해하는 특성을 가지는 생리학적 활성 화합물의 특성 조사를 위한 신규한 "분자 도구(molecular tool)"를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 포함하는 약물 성분을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 약물 성분을 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 상기 약학적 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 약물 성분 또는 상기 약학적 조성물을 포함하는 약제를 제공하는 하는 것이다.
본 발명의 목적은 상기 약물 성분, 상기 약학적 조성물 또는 상기 약제를 포함하는 치료 키트를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 약물 성분, 상기 약학적 조성물, 상기 약제 또는 상기 치료키트를 인간 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 다양한 중추신경계(CNS) 질환의 예방 및 치료방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 화학식 1의 치환된 3-아릴설포닐-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-e]피리미딘 및 화학식 2의 3-아릴설포닐-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-d]피리미딘 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 이의 수화물을 제공한다:
Figure pct00002
(여기서,
Ar은 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로싸이클릴을 나타내고;
R1은 수소, 선택적으로 치환된 저급 C1-C3알킬, 치환된 하이드록시기, 치환된 설파닐기를 나타내고;
R2는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C3알킬을 나타내고;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C3알킬 또는 tert-부틸옥시카르보닐을 나타낸다).
또한, 본 발명은 화학식 3의 3-아미노-4-설포닐-2H-피라졸과 화학식 4의 β-디케톤을 반응시키는 것에 의한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물의 제조방법을 제공한다:
Figure pct00003
(여기서,
Ar, R1, R2 및 R3은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.)
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1 및 화학식 2의 화합물인 세로토닌 5-HT6 수용체를 저해하는 특성을 갖는 생리학적 활성 화합물의 특징 조사를 위한 "분자 도구(molecular tool)"를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 치환된 3-아릴설포닐-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-e]피리미딘 또는 화학식 2의 3-아릴설포닐-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-d]피리미딘을 하나 이상 포함하는 약학적 조성물 및 약제를 위한 약물 성분을 제공한다.
나아가, 본 발명은 약학적으로 유효한 양의 상기 약물 성분을 포함하는, 인간 및 온혈동물의 다양한 중추신경계(CNS) 질환 및 병태(condition)의 예방 및 치료를 위한 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 약물 성분을 비활성의 충전제 및/또는 희석제와 혼합하는 단계에 의한 상기 약학적 조성물의 제조방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 약물 성분 또는 약학적 조성물을 유효량으로 포함하는, 인간과 온혈동물의 중추신경계(CNS) 질환, 5-HT6 수용체와 관련된 이의 발병의 예방 및 치료를 위한 약학적으로 허용가능한 포장 내에 존재하는 정제형, 캡슐형 또는 주사제형의 약제를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 약물 성분, 약학적 조성물, 약제를 포함하는 인간 및 동물에서 5-HT6 수용체와 관련되어 발병하는 다양한 질환의 예방 및 치료를 위한 치료 키트를 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기의 약물 성분, 약학적 조성물, 약제, 또는 치료 키트를 인간 또는 동물에게 유효량으로 투여하는 단계로 이루어진, 인간 및 동물에서 세로토닌 5-HT6 수용체와 관련되어 발병하는 다양한 중추신경계(CNS) 질환의 예방 및 치료방법을 제공한다.
본 발명에 따른 신규 화합물은 세로토닌 5-HT6 수용체에 결합하여 길항제 효과를 나타내므로, 인간 및 동물에서 세로토닌 5-HT6 수용체와 관련되어 발병하는 다양한 중추신경계(CNS) 질환의 예방 및 치료용 약물 성분, 약학적 조성물, 약제 및 치료 키트의 제조에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 문맥에 있어서, 용어들은 일반적으로 하기와 같이 정의된다.
"증진제( agonist )"는 확정형의 수용체에 결합되어 이의 특정 신호 전달을 활발하게 촉진함으로써 이에 의해 세포의 생리적 반응을 야기시키는 리간드를 의미한다.
" 알킬 "은 1-12개의 탄소 원자를 포함하는 지방족 탄화수소 직쇄기 또는 측쇄기를 의미한다. 측쇄기는 하나 이상의 "저급 알킬" 치환체를 포함하는 알킬 사슬을 의미한다. 알킬기는 할로겐, 알케닐옥시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클일, 아로일, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 카르복시, 알키닐옥시, 아랄콕시, 아릴옥시, 아릴옥시카르보닐, 알킬티오, 헤테로아릴티오, 아랄킬티오, 아릴설포닐, 알킬설포닐헤테로아랄킬옥시, 개질된(annelated) 헤테로아릴사이클로알케닐, 개질된 헤테로아릴사이클로알킬, 개질된 헤테로아릴헤테로사이클레닐, 개질된 헤테로아릴헤테로사이클릴, 개질된 아릴사이클로알케닐, 개질된 아릴사이클로알킬, 개질된 아릴헤테로사이클레닐, 개질된 아릴헤테로사이클릴, 알콕시카르보닐, 아랄콕시카르보닐, 헤테로아랄킬옥시카르보닐 또는 Rk aRk +1 aN-, Rk aRk +1 aNC(=O)-, Rk aRk +1 aNC(=S)-, Rk aRk +1 aNSO2-(이때 Rk a 및 Rk +1 a는 독립적으로 서로 "아미노기"치환체를 나타내고, 이의 의미는 이 부문(section)에서 예를 들면, 수소, 알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴로 정의되거나, 또는 Rk a 및 Rk +1 a는 함께 N 원자를 가지며, 이들은 결합되어 Rk a 및 Rk +1 a를 통해 4-7원 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐을 형성함)를 포함하는 동일 또는 상이한 구조의 치환체("알킬 치환체")를 하나 이상 가질 수 있다. 바람직한 알킬기는 메틸, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, 메톡시에틸, 카복시메틸, 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 벤질옥시카르보닐메틸 및 피리딜메틸옥시카르보닐메틸이다. 상기 바람직한 "알킬 치환체"는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 아랄콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 헤테로아릴티오, 아랄킬티오, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알콕시카르보닐, 아랄콕시카르보닐, 헤테로아랄킬옥시카르보닐 또는 Rk aRk +1 aN-, Rk aRk+1 aNC(=O)-, 개질된 아릴헤테로사이클레닐, 개질된 아릴헤테로사이클릴이다.
"알콕시"는 알킬-O-기를 의미하며, 이때 알킬은 이 부문에서 정의된 바와 같다. 바람직한 알콕시기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 n-부톡시이다.
" 알킬옥시카르보닐 "은 알킬-O-C(=O)기를 의미하며, 이때 알킬은 이 부문에서 정의된 바와 같다. 대표적인 알킬옥시카르보닐은: 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소-프로폭시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 및 펜에틸옥시카르보닐이다.
" 알킬티오 또는 알킬설파닐 "은 알킬-S기를 의미하며, 여기서 알킬의 의미는 이 부문에서 정의하였다.
"불안완화제"(진정제)는 불안장애의 치료를 위한 치료제를 의미한다.
"길항제( antagonist )"는 확정형의 수용체에 결합되어 활발한 세포적 반응을 유발하지 않는 리간드를 의미한다. 길항제는 증진제와 수용체 사이의 연결을 막으며 이에 의해 특정 수용체 신호 전달이 차단된다.
"항우울제"는 우울증을 치료하기 위해 의도된 약제를 의미한다.
"항정신병약"은 정신적 장애의 치료를 위해 의도된 치료약을 의미한다.
"아릴"은 6-14개의 탄소원자, 바람직하게는 6-10개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 단고리계 또는 다고리계를 의미한다. 아릴은 동일 또는 상이한 구조의 "고리계 치환체"를 하나 이상 가질 수 있다. 페닐, 치환된 페닐, 나프틸 또는 치환된 나프틸은 아릴기의 대표들이다. 아릴은 비방향족 고리계 또는 헤테로사이클에 의해 개질될 수 있다.
" 아릴설포닐 "은 아릴-SO2기를 의미하며, 여기서 아릴은 이 부문에서 정의하였다.
"아실"은 H-C(=О)- 또는 알킬-С(=О)-, 싸이클로알킬-С(=О)-, 헤테로싸이클릴-С(=О)-, 헤테로싸이클릴알킬-С(=О)-, 아릴-С(=О)-, 아릴알킬-С(=О)-, 헤테로아릴-С(=О)-, 헤테로아릴알킬-С(=О)- 기, 여기서 알킬-, 싸이클로알킬-, 헤테로싸이클릴-, 헤테로싸이클릴알킬-, 아릴-, 아릴알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-은 이 부문에서 정의하였다.
" 아실아미노 "는 아실-NH기를 의미하며, 여기서 아실은 이 부문에서 정의하였다.
"할로겐"은 플루오린, 클로린, 브로민 및 아이오딘을 의미한다. 바람직하게는 플루오린, 클로린 및 브로민이다.
"수화물"은 물을 포함하는 화합물 또는 이의 염의 화학량론적 또는 비화학량론적 조성물을 의미한다.
"우울증"은 큰 우울증; 큰 우울증의 부수적인, 만성적인 및 순환하는 형태; 감정부전장애(기분부전증); 순환기질; 정서 장애; 계절 정서 장애 증후군; 1형 및 2형 조울증을 포함하는 조울증; 및 다른 우울 장애 및 병태를 의미한다. 우울증은 또한 AD, 혈관성 치매, 알콜 및 기질에 의해 유도되는 기분 장애; 우울형 정신분열정동장애; 적응 장애를 동반하는 우울증을 의미한다. 이를 제외하고, 우울증은 종양 환자의 우울증; 파킨슨 질환에서 우울증; 심근경색 이후의 우울증; 성과 없는 여자의 우울증; 소아 우울증; 출산후 우울증; 신체적, 신경통적 및 다른 질환을 동반하는 우울증을 포함한다.
"치환체"는 골격에 부착된 화학적 라디칼, 예를 들면 "알킬 치환체", "아미노기 치환체", "카르바모일 치환체", 및 "고리계 치환체"를 의미하며, 이의 의미들은 이 부문에서 정의되었다.
"인지 장애 또는 인지 기능 장애"는 주의력, 기억, 사고, 인지, 학습, 언어, 정신, 실행 및 창조 능력, 시공간 방향성을 포함하는 정신적 능력의 장애(약화); 특히, 알츠하이머 질환(AD), 파킨슨 및 헌팅톤 질환, 노인성 치매와 관련된 인지 장애; 연령 관련 기억 장애, AAMI; 대사이상 뇌증; 통증 기억 장애; 기억 상실; 건망증; 일과성 구상건망증(transient global amnesia); 해리성 기억상실(Dissociative amnesia); 혈관성 기억상실; 경도 인지 장애(MCI); 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD);정신이상 장애, 간질, 섬망, 자폐증, 정신이상(psycosis), 다운증후군, 양극성 장애 및 우울증을 동반하는 인지 장애; 에이즈(AIDS) 관련 치매; 갑상선기능저하증에서의 치매; 알콜, 의존 및 신경독소를 유발하는 물질과 관련된 치매; 퇴행성 신경질환, 예를 들면 소뇌 퇴화(cerebellar degeneracy) 및 근위축성측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis; ALS)를 동반하는 치매; 뇌적 충격, 감염 및 종양적인 뇌 질환 뿐만 아니라 정신적 외상(트라우마)에 의한 뇌 손상과 연관된 인지 장애; 자가면역 및 내분비 질환과 관련된 인지 기능 손상, 등을 의미한다.
"약물 성분(약물 성분)"은 약리 활성을 나타내고 약제의 생산 및 제조에 적용되는 약학적 조성물의 유효 성분인, 합성 또는 다른 유래(바이오기술, 야채, 동물, 미생물 등)의 생리적으로 활성 화합물을 의미한다.
"약제( me디cament )"는 인간 및 동물의 생리적 기능의 복원, 증진 또는 개질을 위하여, 그리고 질병의 치료 및 예방, 진단, 마취, 피임, 화장료 등을 위하여 의도된 정제, 캡슐제, 주사제, 연고제 및 다른 의약품 형태에 약학적 조성물을 나타내는 화합물 또는 화합물들의 혼합물이다.
" 리간드 "(라틴어로 ligo)는 상호작용을 특정 신호로 변환시키는 수용체와 상호작용할 수 있는 화학적 화합물(소분자, 펩티드, 단백질, 무기이온 등)을 나타낸다.
"퇴행성 신경질환"은 중추신경계의 특정 부분에 있는 신경세포 집단의 손상 및 일차파괴를 동반하는 구체적인 병태 및 질환을 의미한다. 퇴행성 신경질환은 하기 질병을 포함하나 제한되지는 않는다: AD; 파킨슨 질환 및 헌팅톤 질환(무도증); 안구경화 합병증; 소뇌퇴화; 루게릭병; 루이바디병을 동반한 치매; 척수근 위축증; 말초신경장애; 해면 뇌염(크로이츠펠트-야콥병); 에이즈 치매; 다경색 치매; 이마관자엽 치매; 백색질뇌증(백색질의 해면성 변성증); 퇴행성 뇌신경계 질환; 뇌발작; 허혈, 재관류 및 저산소증 뇌 손상; 간질; 뇌 허혈; 녹내장; 외상성 뇌손상; 다운증후군; 뇌척수염; 뇌수막염; 뇌염; 신경아세포종; 정신분열증; 우울증. 더욱이, 퇴행성 신경질환은 저산소증, 의존성 약물남용, 신경독소 영향과 관련된 발병상태 및 장애; 자가면역 및 내분비 질환 등과 관련된 신경 세포 손상뿐만 아니라 전염성 및 종양성 뇌 질환을 포함한다.
"뇌기능 개선제( Nootrops 또는 Nootropics )"(신경성 대사 자극제)는 인지능력 향상을 위해 복용하는 약제이다.
"심리적 장애( psychic disorders ), 심리적 질환( psychic diseases )"은 심리적 장애 및/또는 심리적 좌절감과 관계되는 질병 또는 질병에 걸린 상태이다. 심리적 장애는 정동 장애(양극성 정동 장애, 심한 우울증, 경조증, 가벼운 우울증, 조성 증후군(maniacal syndrome), 코타르 증후군(Cotard's syndrome), 순환기분장애, 정신분열 정동 장애 등), 지적-기억상실증; 조병(경조증, 서광, 병적도벽, 쇼핑중독, 박해광, 포르노중독, 색정광 등); 알코올성 정신병, 알콜성 팰리프세스트(alcoholic palimpsest), 이식증(allotriophagy), 실어증, 서광, 해리성 둔주, 해리 장애; 불쾌감, 인터넷 의존증, 건강염려증, 히스테리, 피로 공포증, 피해 섬망, 우울감, 불신, 강박사고, 공황 발작, 아스퍼거 증후군, 카그라스 증후군, 뮌하우젠 증후군, 리따 신드롬(Retta's syndrome), 프레고리 신드롬(Fregoly's syndrome), 주의력결핍과다활동 증후군, 강박반응성 장애, 만성 나르코티제이션 예후 증후군(syndrome of chronic narcotization consequences), 심리적 배회 증후군(syndrome of psychic automatism), 영아 자폐증 증후군, 정신 착란, 타포필리아(taphophilia), 불안 상태, 히키코모리 신드롬(Hikikomory's syndrome), 에로문학광(erotographomania) 등이 있다.
"정신 질환( Psychotic disease )"은 정신분열증(schizophrenia); 분열정동형정신병(schizoaffective psychosis); 분열형 장애(Schizotypal disorder); 양극성 장애 및 우울증 형태를 포함하는 분열정동장애(Schizoaffective disorder); 관계망상, 피해망상, 과대망상, 질투망상, 성욕이상을 포함하는 정신착란 질환(delirious disorder), 및 또한 건강염려성, 신체적, 혼성 및 감별되지 않은 섬망; 단기 정신 장애; 유도된 정신적 좌절; 물질에 의해 유도된 정신적 좌절; 및 다른 정신적 장애의 모든 형태이다.
"수용체"(라틴어로 recipere)는 구체적으로 한정된 수의 생리적으로 활성 화합물(리간드)과 상호작용하여 이러한 상호작용의 신호가 확정된 세포 반응으로 변환되는 것이 가능한, 세포의 세포질 막 또는 세포내에 위치한 생체 거대분자를 나타낸다.
"설파닐"은 R-S기를 의미하며, 여기서 R은 알킬, 싸이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로싸이클릴, 개질된 헤테로아릴싸이클로알케닐, 개질된 헤테로아릴싸이클로알킬, 개질된 헤테로아릴헤테로싸이클레닐, 개질된 헤테로아릴헤테로싸이크릴, 개질된 아릴싸이클로알케닐, 개질된 아릴싸이클로알킬, 개질된 아릴헤테로싸이클레닐, 개질된 아릴헤테로싸이클릴은 이 부문에서 정의하였다.
" 설포닐 "은 R-SO2-기를 의미하며, R은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 개질된 헤테로아릴사이클로알케닐, 개질된 헤테로아릴사이클로알킬, 개질된 헤테로아릴헤테로사이클레닐, 개질된 헤테로아릴헤테로사이클릴, 개질된 아릴사이클로알케닐, 개질된 아릴사이클로알킬, 개질된 아릴헤테로사이클레닐, 개질된 아릴헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로 부터 선택될 수 있고, 이때 이의 의미는 이 부문에서 정의된 바와 같다.
"치료 키트 "는 다른 약리작용 메커니즘을 가지는 둘 이상의 약물 성분 조합을 동시에 투여하여 질병의 발병 과정에 참여하는 다른 바이오타겟을 대상으로 한다.
"불안 장애( Anxiety disorders )"는 범(의견을 변경하지 않는)불안; 극도로 억제되지 않는 불안; 공황장애; 공포증, 예를 들면, 광장 공포증(붐비는 공간에서 극도의 두려움) 또는 사회공포(다른 사람과 함께 있을 때 창피함에 대해 극도의 두려움) 또는 다른 공포증(특별한 주제에 대한 극도의 두려움, 동물이나 상황, 고소공포증의 형태, 치료과정, 올라감, 열린 공간 등); 강박적 상태(강박-반응성 장애); 외상후스트레스 장애 및 급성 스트레스 장애을 의미한다. 게다가, 불안 장애는 알코올 또는 마약에 의해 유발된 불안 상태; 무의식 상태의 불안; 불안 장애 및 우울증의 혼합된 형태를 포함한다.
"정신분열증( Schizophrenia )"은 단순, 파과증성(hebephrenic), 편집증, 과도의 긴장(발열), 긴장증, 분열감정성(schizoaffective), 나머지 또는 구별되지 않는 정신분열병 및/또는 미국 정신 의학 협회(American Psychiatric Association ; in : Diagnostic and Statistical Manual of Mental 디 sorders, IV Edition, Washington D.C. 2000) 또는 국제 분류(International Statistical Classification of diseases and Related Health Problems) 또는 다른 알려진 형태의 분류에서 정의되는 정신분열병의 형태를 포함하는 질병의 잘 알려진 타입, 형태 및 변종을 의미한다.
"약학적 조성물"은 적어도 하나의 화학식 1 또는 2의 화합물, 및 약학적으로 허용가능 및 약리학적으로 호환이 되는 충전제, 용매, 희석제, 보조제, 분배 및 센싱 시약(Distributing and sensing agents), 운반제(delivery agents), 예를 들면, 방부제, 안정제, 붕해제, 습윤제(moisteners), 유화제, 현탁화제, 점도제, 감미료, 착향료, 방향제(aromatizing agents), 항균제, 항진균제, 윤활제 및 서방 조절제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 성분을 포함하는 조성물을 의미하며, 이의 선택 및 적절한 비율은 고유성질, 및 투여 및 복용 방법에 의존된다. 적합한 현탁화제의 예로는 하기와 같다: 에톡시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에텐, 소르비톨 및 소르비톨 에테르, 마이크로크리스탈린 셀룰로오즈, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트(tragacant) 및 이의 혼합물이 있다. 미생물 작용에 대한 보호는 파라벤, 클로로부타놀, 소르빈산, 및 유사한 화합물과 같은 항균성 및 진균성 제제에 의해 제공되어 질 수 있다. 조성물은 또한 설탕, 소듐클로라이드 및 유사한 화합물과 같은 등장화제(isotonic agents)를 포함할 수 있다. 상기 조성물의 서방 효과는 유효 성분의 흡수를 늦추는 제제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴에 의해 얻어질 수 있다. 적합한 담체, 용매, 희석제 및 운반 제제의 예로는 물, 에탄올, 폴리알코올 및 이들의 혼합물, 천연 오일(예를 들면, 올리브 오일) 및 주사용 등급(injection-grade)의 유기 에스테르(예를 들면, 에틸 올레이트)를 포함한다. 충전제의 예로는 하기와 같다: 락토오즈, 우유-설탕, 소듐 시트레이트, 칼슘 포스페이트 등. 붕해제(disintegrators) 및 배포제(distributors)의 예로는 하기와 같다: 전분, 알긴산 및 이의 염, 및 실리케이트. 적합한 윤활제의 예로는 하기와 같다: 마그네슘 스테아레이트, 소듐 라우릴설페이트, 탈크 및 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜. 유효 성분의 경구, 설하, 경피, 근육, 정맥, 피하, 국소 또는 직장 투여를 위한 약학적 조성물은, 단독 또는 다른 유효 화합물과의 조합으로 표준 투여 방법에 따라 사람과 동물에게 투여하거나, 또는 종래 약학적 담체와 함께 혼합되어 투여될 수 있다. 적합한 표준 투여 형태는 정제, 젤라틴 캡슐제, 알약, 분말, 과립, 츄잉껌 및 경구용 용액 또는 현탁액, 예를 들면, 치료 키트와 같은 경구 형태; 설하 및 볼 점막 투여 형태; 에어로졸; 삽입제; 국소, 경피, 피하, 근육, 정맥, 비내 또는 안구내 형태 및 직장 투여 형태를 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명에서 기재된 비교적 무독성인 산 및 염기의 유기염 및 무기염을 의미한다. 염은 화합물의 합성, 분리, 정제의 과정 중에 제조되거나, 이러한 방법으로 제조될 수 있다. 특히, 염기성 염은 본 발명에서 밝힌 정제된 염기로부터 출발하여 제조될 수 있고 유기 또는 무기산에 알맞을 수 있다. 이러한 방법으로 제조되는 염의 예들은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레리에이트, 올레이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, p-톨루엔설포네이트, 시트레이트, 말레이트, 퓨마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 메탄 설포네이트, 말로네이트, 살리실에이트, 프로피오네이트, 에탄 설포네이트, 벤젠 설포네이트, 설파메이트 등 기타 같은 종류를 포함한다(Detailed description of such salt properties is given in: Berge S.M., et al., "Pharmaceutical salts" J.Pharm.Sci., 1977, 66: 1-19). 상기 산성 염은 정제된 산 특별히 알맞은 염기의 반응에 의해 제조될 수 있다; 게다가, 금속염 및 아민염 역시 합성될 수 있다. 금속염은 소듐, 포타슘, 칼슘, 바륨, 마그네슘, 리튬 및 알루미늄 염이다; 바람직하게는 소듐 및 포타슘 염이다. 금속염으로부터 제조될 수 있는 알맞은 무기물의 염기는: 소듐 하이드록사이드, 가르보네이트, 바이카르보네이트 및 하이드라이드; 포타슘 하이드록사이드, 카르보네이트 및 바카르보네이트, 리튬 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 마그네슘 하이드록사이드, 아연 하이드록사이드이다. 상기 산성의 염의 제조에 알맞은 유기물의 염기는 안정한 염을 생산하기에 충분한 염기도의 아민 및 아미노산이고 치료 목적의 용도에 알맞다(특히, 그들은 낮은 독성을 가지기 위함). 상기 아민은 암모니아, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 벤질아민, 디벤질아민, 디사이클로헥실아민, 피페라진, 에틸피페리딘, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 등 기타 같은 종류를 포함한다. 게다가, 염은 호린, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄 등과 같은 어떤 테트라알킬암모늄 하이드록사이드를 사용하여 제조될 수 있다. 아미노산은 주요 아미노산-라이신, 오니틴 및 알기닌으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 목적은 화학식 1의 신규한 치환된 3-설포닐-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-e]피리미딘 및 화학식 2의 치환된 3-설포닐-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-d]피리미딘 및 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 이의 수화물이다:
Figure pct00004
(여기서,
Ar은 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로싸이클릴을 나타내고;
R1은 수소, 선택적으로 치환된 저급 C1-C3알킬, 치환된 하이드록시기, 치환된 설파닐기를 나타내고;
R2는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C3알킬을 나타내고;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C3알킬 또는 tert-부틸옥시카르보닐을 나타낸다).
바람직한 신규한 화합물은 화학식 1.1의 치환된 3-페닐설포닐-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-e]피리미딘 및 화학식 2.1의 치환된 3-페닐설포닐-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-d]피리미딘 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 이의 수화물이다:
Figure pct00005
(여기서,
R1, R2 및 R3는 본 명세서에서 정의한 바와 같고;
R4는 수소, 선택적으로 동일한 하나 또는 두개의 할로겐 원자, 선택적으로 C1~C3 알킬이 치환된 하이드록시기를 나타낸다).
바람직한 신규한 화합물은 화학식 1.2의 치환된 2-메틸설파닐-3-페닐설포닐-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-e]피리미딘 및 화학식 2.2의 치환된 2-메틸설파닐-3-페닐설포닐-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-d]피리미딘 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 이의 수화물이다:
Figure pct00006
(여기서,
R2, R3 및 R4는 본 명세서에서 정의한 바와 같다).
바람직한 신규 화합물은 2-메틸-3-페닐설포닐-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-e]피리미딘 1.1(1), 2,5-디메틸-3-페닐설포닐-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-e]피리미딘 1.1(2), 2,7-디메틸-3-페닐설포닐-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-e]피리미딘 1.1(3), 2,5,7-트리메틸-3-페닐설포닐-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-e]피리미딘 1.1(4), 2-메틸-3-(3-클로로페닐설포닐)-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-e]피리미딘 1.1(5), 2,5-디메틸-3-(3-클로로페닐설포닐)-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-e]피리미딘 1.1(6), 2,7-디메틸-3-(3-클로로페닐설포닐)-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-e]피리미딘 1.1(7), 2,5,7-트리메틸-3-(3-클로로페닐설포닐)-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-e]피리미딘 1.1(8), 2-메틸설파닐-3-페닐설포닐-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-e]피리미딘 1.2(1), 5-메틸-2-메틸설파닐-3-페닐설포닐-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-e]피리미딘 1.2(2), 7-메틸-2-메틸설파닐-3-페닐설포닐-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-e]피리미딘 1.2(3), 5,7-디메틸-2-메틸설파닐-3-페닐설포닐-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-e]피리미딘 1.2(4), 2-메틸설파닐-3-(3-클로로페닐설포닐)-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-e]피리미딘 1.2(5), 5-메틸-2-메틸설파닐-3-(3-클로로페닐설포닐)-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-e]피리미딘 1.2(6), 7-메틸-2-메틸설파닐-3-(3-클로로페닐설포닐)-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-e]피리미딘 1.2(7), 5,7-디메틸-2-메틸설파닐-3-(3-클로로페닐설포닐)-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-e]피리미딘 1.2(8) 및 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 이의 수화물이다:
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010

또한, 본 발명의 목적은 하기 반응식에 따르는 바와 같이, 화학식 3의 3-아미노-4-설포닐-2H-피라졸과 화학식 4의 β-디케톤을 반응시키고 이후 화학식 1 및 2의 화합물을 분리하는 단계에 의한 신규한 화학식 1 및 2의 치환된 3-설포닐-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도-피리미딘의 제조방법이다.
Figure pct00011
(여기서,
Ar, R1, R2 및 R3은 본 명세서에서 정의한 바와 같다).
본 발명의 목적은 신규한 세로토닌 5-HT6 수용체 길항제의 개발이다.
이러한 관점에서 상기 목적은 화학식 1의 3-설포닐-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-e]피리미딘 및 화학식 2의 3-설포닐-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-d]피리미딘인 세로토닌 5-HT6 수용체 길항제 및 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 이의 수화물에 의하여 성취된다.
본 발명의 목적은 또한 적어도 하나의 화학식 1의 3-설포닐-6,7,8,9-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-e]피리미딘, 화학식 2의 3-설포닐-5,6,7,8-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-d]피리미딘 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 이의 수화물로 나타내는 약학적 조성물용 약물 성분 및 약제이다.
본 발명의 목적은 또한 적어도 하나의 화학식 1의 3-설포닐-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-e]피리미딘 또는 화학식 2의 3-설포닐-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-d]피리미딘 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 이의 수화물로 나타내는 신규한 약물 성분의 약학적으로 유효한 양으로 구성되는 세로토닌 5-HT6 수용체와 상호작용하는 사람 및 온혈동물의 중추신경계의 다양한 병태 및 질환의 예방 및 치료를 위한 약학적 조성물이다.
약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 첨가제란 구형약제에 적용되는 희석제, 보조제 및/또는 담체를 의미한다. 본 발명에 따른 화학식 1,2의 약물 성분을 포함하는 약학적 조성물은 기존에 알려진 약물과 함께 알러지 반응 같은 부작용을 유발하지 않는 다른 유효성분을 포함한다.
필요에 따라 본 발명에 따른 약학적 조성물은 상기 조성물과 종래 약학적 잠체의 혼합에 의해 제조되는 다양한 형태, 예를 들면, 경구제형(정제, 젤라틴계 캡슐, 알약, 용액 또는 현탁액과 같은); 주사제형(주사를 위한 용액 또는 현탁액, 또는 주사전 물에 첨가하여 주사가능한 건조 분말과 같은); 국소형(연고 또는 용액과 같은)등으로 임상실험에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 사용된 담체는 일반적인 형태의 제조를 위한 구형약제에 사용되는 담체를 말한다. 결합제, 유연제, 붕해제, 용매, 희석제, 안정화제, 현탁화제, 무색제, 향미료는 경구형에 사용되고; 방부제, 가용화제, 안정화제는 주사액형에 사용된다; 원료, 희석제, 유연제, 방부제는 국소형에 사용된다.
또한, 본 발명의 목적은 화학식 1의 3-설포닐-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-e]피리미딘 또는 화학식 2의 3-설포닐-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-d]피리미딘 또는 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 이의 수화물 중 적어도 하나의 약물 성분을 비활성 첨가제 및/또는 용매와 혼합하는 단계에 의한 약학적 조성물의 제조방법이다.
또한, 본 발명의 목적은 화학식 1의 3-설포닐-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-e]피리미딘 또는 화학식 2의 3-설포닐-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-d]피리미딘 또는 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 이의 수화물 중 적어도 하나의 약물 성분, 또는 상기 약물 성분을 포함하는 약학적 조성물을 포함하는 5-HT6 수용체와 관련하여 발병하는 병태 및 중추신경계(CNS) 질환의 치료 및 예방을 위해 의도된 약학적으로 허용가능한 포장 내에 존재하는 정제형, 캡슐형, 또는 주사제형 약제이다.
본 발명에 따른 바람직한 약제는 인지장애 및 신경변성 질환의 예방 및 치료를 위한 약제이다.
본 발명에 따른 바람직한 약제는 알츠하이머 질환 및 헌팅톤 질환의 예방 및 치료를 위한 약제이다.
본 발명에 따른 바람직한 약제는 정신병적 장애 및 정신분열증의 예방 및 치료를 위한 약제이다.
본 발명에 따른 바람직한 약제는 항정신제로 대표되는 정신력 향상을 위한 약제이다.
본 발명에 따른 바람직한 약제는 항불안제로 대표되는 불안 상태 및 장애의 치료 및 예방을 위한 약제이다.
또한, 본 발명에 따른 바람직한 약제는 비만의 예방 및 치료를 위한 약제이다.
본 발명의 목적은 화학식 1의 3-설포닐-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-e]피리미딘 또는 화학식 2의 3-설포닐-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-d]피리미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 이의 수화물을 적어도 하나 포함하는 신규한 약물 성분, 또는 상기 신규한 약물 성분을 포함하는 신규한 약제, 또는 신규한 약학적 조성물을 포함하는 인간 및 동물에서 세로토닌 5-HT6 수용체와 관련하여 발병되는 다양한 질환의 예방 및 치료를 위한 치료 키트이다.
본 발명에 따른 바람직한 치료 키트는 화학식 1의 3-설포닐-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-e]피리미딘 또는 화학식 2의 3-설포닐-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-d]피리미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 이의 수화물을 적어도 하나 포함하는 신규한 약물 성분, 또는 신규한 약학적 조성물, 또는 신규한 약제를 함유하는 인간 및 동물의 신경계 질환, 퇴행성 신경질환 및 인지 장애의 예방 및 치료를 위한 치료 키트이다.
본 발명에 따른 바람직한 치료 키트는 신규한 약물 성분, 또는 신규한 약학적 조성물 또는 신규한 약제를 포함하는 알츠하이머 및 헌팅톤 질환, 정신병적 장애, 정신분열증, 불안상태 및 장애, 지적능력 향상, 저산소증, 저혈당증, 경련상태, 뇌손상, 라티리즘, 루게릭병, 비만 또는 발작의 예방 및 치료를 위한 치료 키트이다.
상기 신경 장애, 퇴행성 신경질환 및 인지 장애 등의 인간 및 동물에서 세로토닌 5-HT6 수용체와 관련된 발병, 다양한 질병의 예방 및 치료를 위한 치료 키트는, 알츠하이머 질환(AD), 헌팅톤 질환, 정신병적 장애 및 정신분열증, 저산소-허혈증, 저혈당증, 경련상태, 뇌손상, 라티리즘, 근위축성 측삭 경화증, 및 발작의 예방 및 치료에 본 발명에서 밝힌 약물 성분과 함께 하기와 같은 다른 유효성분을 포함할 수 있다: 비스테로이드성 항염제(올소펜, 인도메타신, 이부프로펜 등); 아세틸 콜린에스테라제 저해제(타크린, 아미리딘, 피조스티그민, 아리셉트, 펜세린 등); 에스트로겐(예를 들면, 에스트라디올); NMDA-수용체 길항제(예를 들면, 메만틴, 네라메산); 뇌기능개선 약물(예를 들면, 피라세탐, 페니붓 등); AMPA 수용체 조절자(예를 들면, 암팔렉스); 카나비노이드 수용체 CB-1의 길항제(예를 들면, 리모나반); 모노아미노옥시다제 저해체 MAO-B 및/또는 MAO-A(예를 들면, 라사질린); 안티아밀로이도게닉 약물(예를 들면, 트라미프로세이트); β-아밀로이드계 신경독성 화합물 저하(예를 들면, 인돌-3-프로피오닉 산); γ- 및/또는 β-시크리타제 저해제; M1-무스카리닉 수용체 에고니스트(예를 들면, 세비멜린); 멘탈 힐레이츠(예를 들면, 클리오퀴놀); GABA(A) 수용체 길항제(예를 들면, CGP-36742); 모노클로날 안티바디(예를 들면, 바피느주맙); 산화방지제; 신경친화성 제제(예를 들면, 세레브로리신); 항우울제(예를 들면, 이미프라민, 세르트랄린 등) 등.
본 발명에 따른 바람직한 치료 키트는 화학식 1의 3-설포닐-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-e]피리미딘 또는 화학식 2의 3-설포닐-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-d]피리미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 이의 수화물을 적어도 하나 포함하는 신규한 약물 성분, 또는 신규한 약학적 조성물, 또는 신규한 약제를 함유하는 과체중 감소 및 비만 치료를 위한 치료 키트이다.
본 발명에 따른 바람직한 치료 키트는 과체중 감소 및 비만 치료를 위한 치료 키트이다. 체중 감소 및 비만 치료를 위한 치료 키트는 본 발명에서 밝힌 약물 성분과 함께 하기와 같은 다른 유효 성분을 포함할 수 있다: 식욕감퇴제(예를 들면, 페프라논, 데소피몬, 마신돌); 호르몬 약물(예를 들면, 티레오이딘); 피브레이트(예를 들면, 페노피브레이트)와 같은 고지혈증치료제; 스테틴(예를 들면, 로바스테틴, 심바스테틴, 프라바스테틴 및 프로부톨); 저혈당제(설포닐유레아 - 예를 들면, 부타미드, 글리벤클아미드; 비구아니딘 - 예를 들면, 부폴민, 메타몰핀) 및 카나비노이드 CB-1 수용체 길항제(리모나반)와 같은 다른 작용 메카니즘의 약물, 노레피네프린 및 세로토닌 재흡수 저해제(시부트라민), 지방산 합성 발효 저해제(오르리스테트) 등과 함께, 산화방지제, 식품 첨가제 등.
또한, 본 발명의 목적은 화학식 1의 3-설포닐-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-e]피리미딘 또는 화학식 2의 3-설포닐-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-d]피리미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 이의 수화물을 적어도 하나 포함하는 신규한 약물 성분, 또는 신규한 약학적 조성물, 또는 신규한 약제, 또는 신규한 치료 키트를 온혈 동물 또는 인간에게 투여함에 의한 신경 장애, 퇴행성 신경질환 및 인지 장애, 불안 상태 및 장애, 인지능력 향상, 과체중 감소 및 비만 치료 중에 인간과 동물들의 세로토닌 5-HT6 수용체와 관련하여 발병되는 다양한 중추신경계(CNS) 질환의 예방 및 치료를 위한 방법이다.
약제는 경구 또는 비경구, 예를 들면, 정맥주사, 피하, 복강내 또는 국부로 투여될 수 있다. 화학식 1의 3-설포닐-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-e]피리미딘 또는 화학식 2의 3-설포닐-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-d]피리미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 이의 수화물을 적어도 하나 포함하는 약물 성분, 또는 약학적 조성물, 또는 약제의 임상 투여량은 하기에 의존하여 조절될 수 있다:환자의 생체 내 유효성분의 치료효율 및 생체 내 접근성, 생체로부터의 유효성분의 교환 및 제거 비율, 및 나이, 성별, 및 환자 증상의 중증도. 그러므로 성인의 일일섭취량은 일반적으로 10~500 mg, 바람직하게는 50~300 mg이 된다. 본 발명에 따른 약제를 제조함에 있어서 상기 유효한 투여량이 고려되는데, 상기 약제의 각 투여량 단위는 화학식 1,2 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 수화물의 약물을 10~500 mg, 바람직하게는 50~300 mg 포함한다. 의사 또는 약사의 처방에 따라, 상기 약제는 정해진 기간 내 여러번 투여될 수 있다(바람직하게는 1 내지 6회).
이하, 세로토닌 5-HT6 수용체 길항제인 화학식 1의 3-설포닐-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-e]피리미딘, 화학식 2의 3-설포닐-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-d]피리미딘 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 이의 수화물의 제조 및 이의 생물학적 시험을 구체적인 실시예에 의해 설명한다. 그러나, 상기 설명이 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
실시예 1. 화학식 1,2의 3-설포닐-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도-피리미딘의 일반적인 제조방법.
화학식 3의 아미노피라졸 0.005 mol 및 대응되는 화학식 4의 디케톤 0.0055 mol을 5 ml의 아세트산에 가하여 4 시간 동안 가열하였다. 냉각 후 고체 침전물은 여과하고, 메탄올 및 물로 씻어내었다. 필요에 따라서, 생성물은 적절한 용매로 재결정되거나 크로마토그래피 정제 또는 크로마토그래피 분리가 수행되었다. 화학식 1, 2의 3-설포닐-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도-피리미딘을 30%~85%의 수율로 수득하였다. 몇 가지 예의 화학식 1, 2의 신규한 3-설포닐-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도-피리미딘의 LCMS 및 NMR 데이터를 하기 표 2에 나타내었다.
화학식 1의 치환된 3-설포닐-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-e]피리미딘 및 화학식 2의 치환된 3-설포닐-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-d]피리미딘
물질 번호
화학식		 Mol.w LCMS,
m/z
(M+1)		 NMR
1(2)
Figure pct00012
 375.47 376
1.1(1)
Figure pct00013
 328.40 329
1.1(2)
Figure pct00014
 342.42 343
1.1(3)
Figure pct00015
 342.42 343 NMR-1H (CDCl3): 8.45 (s, 1H); 8.12 (d, J=8.0Hz, 2H); 7.40-7.53 (m, 3H); 3.62 (s, 2H); 3.22 (t, J=5.9Hz, 2H); 2.83 (t, J=5.9Hz, 2H); 2.73 (s, 3H); 2.52 (s, 3H).
1.1(3)·HCl
Figure pct00016
 378.88 343
1.1(4)
Figure pct00017
 356.45 357
1.1(5)
Figure pct00018
 362.84 363
1.1(6)
Figure pct00019
 376.87 377
1.1(7)
Figure pct00020
 376.87 377
1.1(8)
Figure pct00021
 390.89 391
1.1(9)
Figure pct00022
 428.51 429
1.1(10)
Figure pct00023
 388.45 389
1.2(1)
Figure pct00024
 360.46 361
1.2(2)
Figure pct00025
 374.49 375
1.2(3)
Figure pct00026
 374.49 375 NMR-1H (CDCl3): 8.39 (s, 1H); 8.15 (d, J=8.0Hz, 2H); 7.36-7.55 (m, 3H); 3.61 (s, 2H); 3.21 (m, 2H); 2.83 (m, 2H); 2.59 (s, 3H); 2.51 (s, 3H).
1.2(3)·HCl
Figure pct00027
 410.95 375 NMR-1H (DMSO-D6, 400 MHz) δ11,76 (br, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 4,60 (br, 1H), 4,37 (br, 1H), 3,76 (br, 1H), 3,50 (br, 1H), 3,47 (br, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,61 (s, 3H).
1.2(4)
Figure pct00028
 388.51 389
1.2(5)
Figure pct00029
 394.90 395
1.2(6)
Figure pct00030
 408.93 409
1.2(7)
Figure pct00031
 408.93 409
1.2(8)
Figure pct00032
 422.96 423
1.2(9)
Figure pct00033
 428.94 393 (DMSO-D6, 400 MHz) δ11,70 (br, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,43 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,60 (br, 1H), 4,38 (br, 1H), 3,75 (br, 1H), 3,51 (br, 1H), 3,47 (br, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,61 (s, 3H).
1.2(10)
Figure pct00034
 460.58 461
1.2(11)
Figure pct00035
 450.59 451
2.1(1)
Figure pct00036
 342.42 343 NMR-1H (CDCl3): 8.25 (s, 1H); 8.13 (d, J=8.0Hz, 2H); 7.38-7.54 (m, 3H); 3.59 (s, 2H); 3.21 (t, J=5.9Hz, 2H); 2.82 (t, J=5.9Hz, 2H); 2.69 (s, 3H); 2.48 (s, 3H).
2.1(2)
Figure pct00037
 378.88 343 NMR-1H (DMSO-D6): 11.63 (br.s, 1H); 9.21 (s, 1H); 8.01 (d, J=8.0Hz, 2H); 7.46-7.66 (m, 3H); 4.43-4.58 (br.m, 1H); 4.22-4.41 (br.m, 1H); 3.63-3.80 (br.m, 1H); 3.43-3.58 (br.m, 1H); 2.91 (s, 3H); 2.61 (s, 3H).
2.1(3)
Figure pct00038
 413.33 377
2.2(1)
Figure pct00039
 374.49 375
2.2(2)
Figure pct00040
 410.95 375 NMR-1H (CDCl3): 8.24 (s, 1H); 8.17 (d, J=8.0Hz, 2H); 7.40-7.54 (m, 3H); 3.58 (s, 2H); 3.20 (t, J=6.3Hz, 2H); 2.82 (t, J=6.3Hz, 2H); 2.56 (s, 3H); 2.49 (s, 3H). (DMSO-D6, 400 MHz) δ11,59 (br, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,67 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 4,51 (br, 1H), 4,35 (br, 1H), 3,75 (br, 1H), 3,54 (br, 1H), 3,30 (br, 2H), 2,95 (s,3H), 2,57 (s, 3H).
2.2(3)
Figure pct00041
 428.94 393 NMR-1H (DMSO-D6, 400 MHz) δ11,70 (br, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,43 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,60 (br, 1H), 4,38 (br, 1H), 3,75 (br, 1H), 3,51 (br, 1H), 3,47 (br, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,61 (s, 3H).
2.2(4)
Figure pct00042
 388.51 389
실시예 2. 화학식 1 및 2 화합물의 5-HT6 수용체에 대한 길항 활성 측정.
화학식 1 및 2의 화합물의 세로토닌에 의한 5-HT6 수용체 활성 저해능력을 측정하였다. 인위적으로 발현된 5-HT6 수용체를 갖는, 세로토닌에 의한 상기 수용체 활성으로 세포 내 cAMP의 농도가 증가되는 HEK 293 세포(인간 배아 신장세포)가 사용되었다. 세포 내 cAMP의 함량은 시약 키트 LANCE cAMP(PerkinElmer)를 이용하여 상기 키트의 제조사로부터 공지된 방법[http://las.perkinelmer.com/content/Manuals/ MAN_LANCEcAMP384KitUser.pdf]에 따라 측정되었다.
화합물의 효과는 세로토닌에 의해 유도된 세포 내 cMAP 함량을 감소시키는 이의 능력에 의해 측정되었다.
상기 실험한 화학식 1,2의 치환된 3-설포닐-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도-피리미딘 (10 μM 용액)은 세로토닌 5-HT6 수용체를 80~100% 저해하고 기능 평가에서 높은 길항활성을 나타낸다.
실시예 3. 세로토닌 5-HT6 수용체에 경쟁적 결합 조건에서 화학식 1, 2의 세로토닌 5-HT6 수용체 길항제의 활성 측정.
세로토닌 5-HT6 수용체와 상호작용 가능성을 갖는 개시된 화합물의 스크리닝을 방사성 리간드 결합 방법에 의해 수행하였다. 이러한 목적의 막 종류들은 발현한 재조합형 인간 5-HT6 수용체 HeLa 세포로부터 유리 균질기에서 균질화된 후 편차 원심분리에 의한 세포 핵(nucli), 미토콘드리아 및 세포 잔해로부터의 혈장막 분리의 방법에 의해 제조되었다. 5-HT6 수용체에 시험 화합물의 결합 측정은 [Monsma FJ Jr, Shen Y, Ward RP, Hamblin MW and Sibley DR, Cloning and expression of a novel serotonin receptor with high affinity for tricyclic psychotropic drugs. Mol Pharmacol. 43:320-327, 1993]에 기술된 방법에 의하여 수행되었다. 바람직한 실시형태에 있어서 전형적인 막 제제들은 조사된 화합물 부재 및 존재하에 방사성 리간드(1.5 nM [3H] 리세르그 산 디에틸아미드)와 37 ℃에서 120분 동안 mM 트리-염산, pH 7.4, 150 mM 염화나트륨, 2 mM 아스코르브산, 0.001% BSA 로 구성된 미디엄(medium)에서 배양되었다. 배양이 끝난 후, 시료들은 진공 하에서 유리-마이크로섬유 필터 G/F(Millipor, USA)로 여과되었으며, 필터는 차가운 배양액으로 세 번 세척하고 방사능을 신틸레이션 계수기인 MicroBeta 340(PerkinElmer, USA)으로 측정하였다. 전체 결합의 30%를 차지하는 비특이적 결합은 5 μM 세로토닌(5-HT)의 존재하에서 방사성 리간드와 함께 막 제제를 배양함에 따라 측정되었다. 메티오테핀은 양성 대조군으로 사용되었다. 시험 화합물과 수용체의 결합은 방사성 리간드를 대체하는 능력에 의하여 결정되고, 대체 백분율(%)로 표현되었다. 대체 백분율은 하기 수학식에 따라 계산되었다:
Figure pct00043
,
여기서, TA는 방사성 리간드만 존재할 때의 총 방사능이고, CA는 방사성 리간드 및 시험 화합물이 존재할 때의 방사능이며, NA는 방사성 리간드 및 세로토닌(5 μM)이 존재할 때의 방사능이다.
pKi(pKi = -lg Ki)값에 의해 계산된 화합물들은 하기 수학식에 의하여 계산되었다:
Figure pct00044
여기서 IC50은 수용체에 결합하는 리간드의 50%를 나타내는 시험 화합물의 nM 농도; [L]은 리간드 농도; KD는 리간드 해리 상수.
화학식 1,2의 치환된 3-설포닐-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도-피리미딘 5-HT6 수용체에 높은 친화도를 나타내었다(표 3).
경쟁적 결합 조건에서 화학식 1,2의 3-설포닐-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도-피리미딘의 IC50 및 Ki값.
번호 IC50, nM Ki, nM
1.1(3) 0.013 0.0600
1.1(1) 0.00461 0.00214
1.2(2) 0.0166 0.0077
1.2(3) 0.0769 0.0357
1.2(6) 0.0239 0.0111
2.2(2) 0.801 0.372
2.2(3) >1
실시예 4. 정제형 약제의 제조.
전분 1600 mg, 락토오즈 1600 mg, 탈크 400 mg 및 2-메틸설파닐-5-메틸-3-페닐설포닐-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도-[4,3-e]피리미딘 하이드로클로라이드 1.2(2) 1000 mg을 혼합하여 막대기 모양으로 압축하였다. 형성된 막대기는 과립제 형태로 분쇄하여 체로 걸러 14-16 메쉬의 과립제를 수집하였다. 수득한 과립제를 각각 560 mg의 무게를 갖는 적합한 형태의 정제로 형성하였다.
실시예 5. 캡슐형 약제의 제조.
2-메틸설파닐-5-메틸-3-페닐설포닐-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도-[4,3-e]피리미딘 하이드로클로라이드 1.2(2) 및 락토오즈 가루를 2:1의 비로 주의깊게 혼합하였다. 상기에서 제조한 가루 혼합물을 적합한 크기의 젤라틴 캡슐 내에 300 mg정도까지 넣어 채웠다.
실시예 6. 근육, 복강 또는 피하 주사용 조성물 형태의 약제의 제조.
2-메틸설파닐-5-메틸-3-페닐설포닐-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도-[4,3-e]피리미딘 하이드로클로라이드 1.2(2) 500 mg, 클로로부탄올 300 mg, 프로필렌 글리콜 2 ml 및 주사용수 100 ml를 함께 혼합하였다. 상기에서 제조한 용액을 여과하고 1 ml의 앰플에 넣은 후 봉합하고 오토클레이브 내에서 살균하였다.
실시예 7. "셔틀 챔버 내 쥐의 수동기피 현상" 실험에서 화학식 1 및 2 화합물의 지능향상(nootropic) 작용 (스콜폴아민(Scopolamine)에 의해 손상된 기억의 향상).
두 부분으로 구성된 셔틀 챔버(Ugo Basile, Italy)가 사용되었다. 한 부분의 벽은 불투명하고, 다른 부분은 투명한 커버를 덮었다. 두 부분은 버티컬 도어(vertical door)에 의해 겹쳐질 수 있는 구멍을 통해 연결되어있다. 바닥은 DC 전류충격이 공급될 수 있는 가로놓인 금속 막대기들로 구성되었다. 실험은 20-24 그램 중량의 BALB/c 종류의 나이 든 수컷 쥐로 수행하였다.
첫째 날 훈련시키기 전 30분 동안 쥐에게 스코폴아민(0.3 mg/kg)의 생리학적 용액 또는 화학식 1.2(2) 화합물의 유효성분과 결합시킨 스코폴아민을 장내 주사하였다. 각각의 그룹은 최소한 8마리의 동물들로 구성되었다. 동물들은 밝은 부분에 위치되었고, 첫번째 쥐가 어두운 챔버로 들어가는 시간(잠복기간)을 기록하였다. 이후 버티컬 도어를 닫고 상기 쥐에게 0.6 mA의 DC 전류를 3초간 가한 후 본래 있던 곳인 밝은 부분으로 데리고 왔다. 22-24시간 동안 상기 동물을 다시 셔틀 챔버의 밝은 부분에 놓아두었고 어두운 부분으로의 첫번째 입장하는 잠복기간, 밝은 부분에 머문 총 시간 및 어두운 부분으로 들어온 숫자를 모두 기록하였다. 각 관찰은 5분간 지속되었다.
실험은 인간이 들을 수 있는 한계인 70 데시벨 정도의 잡음이 있는 고립된 실험실에서 낮 동안 수행되었다.
스코폴아민은 훈련을 방해하여(기억력 손실) 어두운 부분으로 첫번째 입장하는 잠복기간이 증가한 결과를 유발하였고, 밝은 부분에 머무른 시간이 길어졌으며 어두운 부분으로의 들어간 횟수가 감소하였다.
스코폴아민에 의한 손상된 기억을 향상시키는 화학식 1.2(2) 유효성분의 활성은 이의 지능향상 특성의 징후라고 간주된다. 상기 데이터는 화학식 1.2(2) 유효성분의 지능향상 작용을 확인시켜주었다.
실시예 8. "셔틀 챔버 내 쥐의 수동기피 현상" 실험에서 화학식 1 및 2의 화합물의 지능향상 작용(MK-801에 의해 손상된 기억의 향상)
실험은 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하였다. 첫째 날 훈련시키기 전 30분 동안 쥐에게 MK-801 (0.1 mg/kg)의 생리학적 용액을 장내 주사하였다. 동시에, 다른 군의 쥐에게 훈련 전에 MK-801의 생리학적 용액과 화학식 1.2(2)의 유효성분을 결합하여 장내 주사하였다.
그 결과 화학식 1.2(2)의 유효성분의 활성이 지능향상 효과를 나타냄을 증명하였다.
실시예 9. "십자형 높은 미로(Elevated Plus Maze)에서 쥐 행동" 실험에서 화학식 1 및 화학식 2 화합물의 불안 완화(안정화) 작용
미로의 양쪽 팔 부분의 길이는 30 cm, 너비는 5 cm 및 벽의 높이는 15 cm이다. 두 반대방향의 팔은 양쪽 면이 닫혀있고, 말단은 투명한 벽과 마주하고 있고, 다른 두 팔은 밝고 열려있다. 쥐는 미로의 중간에 놓고 5분 동안 열린 및 닫힌 팔로 들어가는 수 및 각 타입의 팔에서 소요되는 시간 등을 기록하였다. 이러한 데이터는 열린 팔로 들어가는 수의 비율과 같은 열린 팔의 선호도 지수, 뿐만 아니라 전체 팔로 들어가는 전체 수의 총 소요시간 및 열린 팔에서의 총 소요시간을 계산하는데 사용되었다. 상기 동물들은 주로 열린 팔을 기피했다(선호도 지수는 0.2~0.3). 안정화 작용을 가진 화합물은 상기 선호도 지수를 0.5~0.6 또는 그 이상으로 증가시켰고 전체적으로 쥐의 움직임(팔에 들어가는 총 횟수)의 변화없이 배변의 횟수를 감소시켰다(팔 출입의 총 횟수).
유효성분 1.2(2)의 상기 결과는 부스피론(Buspirone) 및 로라세팜(Lorasepam)의 활성과 비교하였을 때, 불안 완화(안정화) 작용에 효과가 있음을 증명한다.
본 발명은 약, 수의학, 생화학에 이용될 수 있다.

Claims (20)

  1. 화학식 1의 치환된 3-아릴설포닐-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-e]피리미딘 및 화학식 2의 3-아릴설포닐-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-d]피리미딘 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 이의 수화물:
    Figure pct00045

    (여기서,
    Ar은 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로싸이클릴을 나타내고;
    R1은 수소, 선택적으로 치환된 저급 C1-C3알킬, 치환된 하이드록시기, 치환된 설파닐기를 나타내고;
    R2는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C3알킬을 나타내고;
    R3은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C3알킬 또는 tert-부틸옥시카르보닐을 나타낸다).
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 1.1의 3-페닐설포닐-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-e]피리미딘 및 하기 화학식 2.1의 3-페닐설포닐-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-d]피리미딘 및 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 이의 수화물:
    Figure pct00046

    (여기서,
    R1, R2 및 R3는 제1항에서 정의한 바와 같고;
    R4는 수소, 선택적으로 동일한 하나 또는 두개의 할로겐 원자, 선택적으로 C1~C3 알킬이 치환된 하이드록시기를 나타낸다).
  3. 제2항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 1.2의 2-메틸설파닐-3-페닐설포닐-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-e]피리미딘 및 하기 화학식 2.2의 2-메틸설파닐-3-페닐설포닐-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-d]피리미딘 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 이의 수화물:
    Figure pct00047

    (여기서,
    R2, R3 및 R4는 제1항 및 제2항에서 정의한 바와 같다).
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물은,
    2-메틸-3-페닐설포닐-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-e]피리미딘 1.1(1),
    2,5-디메틸-3-페닐설포닐-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-e]피리미딘 1.1(2),
    2,7-디메틸-3-페닐설포닐-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-e]피리미딘 1.1(3),
    2,5,7-트리메틸-3-페닐설포닐-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-e]피리미딘 1.1(4),
    2-메틸-3-(3-클로로페닐설포닐)-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-e]피리미딘 1.1(5),
    2,5-디메틸-3-(3-클로로페닐설포닐)-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-e]피리미딘 1.1(6),
    2,7-디메틸-3-(3-클로로페닐설포닐)-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-e]피리미딘 1.1(7),
    2,5,7-트리메틸-3-(3-클로로페닐설포닐)-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-e]피리미딘 1.1(8),
    2-메틸설파닐-3-페닐설포닐-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-e]피리미딘 1.2(1),
    5-메틸-2-메틸설파닐-3-페닐설포닐-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-e]피리미딘 1.2(2),
    7-메틸-2-메틸설파닐-3-페닐설포닐-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-e]피리미딘 1.2(3),
    5,7-디메틸-2-메틸설파닐-3-페닐설포닐-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-e]피리미딘 1.2(4),
    2-메틸설파닐-3-(3-클로로페닐설포닐)-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-e]피리미딘 1.2(5),
    5-메틸-2-메틸설파닐-3-(3-클로로페닐설포닐)-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-e]피리미딘 1.2(6),
    7-메틸-2-메틸설파닐-3-(3-클로로페닐설포닐)-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-e]피리미딘 1.2(7),
    5,7-디메틸-2-메틸설파닐-3-(3-클로로페닐설포닐)-6,7,8,9-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-e]피리미딘 1.2(8) 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 이의 수화물:
    Figure pct00048

    Figure pct00049

    Figure pct00050

    Figure pct00051
    .
  5. 화학식 3의 3-아미노-4-아릴설포닐-2H-피라졸과 화학식 4의 β-디케톤을 반응시키는 것에 의한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물의 제조방법:
    Figure pct00052

    (여기서,
    Ar, R1, R2 및 R3은 제1항 및 제2항에서 정의한 바와 같다.)
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물인 세로토닌 5-HT6 수용체 길항제.
  7. 제6항의 세로토닌 5-HT6 수용체 길항제로 대표되는 세로토닌 5-HT6 수용체를 저해하는 특성을 갖는 생리학적 활성 화합물의 특징 조사를 위한 "분자 도구(molecular tool)".
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 치환된 테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도-피리미딘 또는 화학식 2의 치환된 2-아미노-3-아릴설포닐-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-d]피리미딘을 적어도 하나 이상 포함하는 약학적 조성물 및 약제를 위한 약물 성분.
  9. 약학적으로 유효한 양의 제8항의 약물 성분을 포함하는, 인간 및 온혈동물의 다양한 중추신경계 병태(condition) 및 질환의 예방 및 치료를 위한 약학적 조성물.
  10. 적어도 하나의 제8항의 약물 성분을 비활성의 충전제 및/또는 희석제와 혼합하는 단계에 의한 제9항의 약학적 조성물의 제조방법.
  11. 제8항의 약물 성분, 또는 제9항의 약학적 조성물을 유효량으로 포함하는, 중추신경계(CNS) 질환, 5-HT6 수용체와 관련된 인지 장애 및 신경변성 질병의 발병 예방 및 치료를 위한 약학적으로 허용가능한 포장 내에 존재하는 정제형, 캡슐형 또는 주사제형의 약제.
  12. 제11항에 있어서, 인지장애 및 퇴행성 신경질환의 예방 및 치료를 위한 약제.
  13. 제11항에 있어서, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환 및 헌팅톤 질환의 예방 및 치료를 위한 약제.
  14. 제11항에 있어서, 정신장애 및 정신 분열증의 예방 및 치료를 위한 약제.
  15. 제11항에 있어서, 불안장애의 예방 및 치료를 위한 약제(불안완화제).
  16. 제11항에 있어서, 정신적 능력 강화를 포함하는 과운동성 장애의 예방 및 치료를 위한 약제(뇌기능 개선제).
  17. 제11항에 있어서, 비만의 예방 및 치료를 위한 약제.
  18. 제8항의 약물 성분, 또는 제9항의 약학적 조성물, 또는 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항의 약제를 포함하는 인간 및 동물에서 5-HT6 수용체와 관련되어 발병하는 다양한 중추신경계(CNS) 질환의 예방 및 치료를 위한 치료 키트.
  19. 제18항에 있어서, 상기 치료 키트는 인간 및 동물에서의 신경학적 장애, 퇴행성 신경질환 및 인지장애의 예방 및 치료, 이들 중 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 헌팅톤 질환, 정신장애, 정신분열증, 저산소-허혈증, 저혈당증, 경련상태, 뇌손상, 라티리즘, 루게릭 질환 및 비만의 예방 및 치료를 위하는 것을 특징으로 하는 치료 키트.
  20. 제8항의 약물 성분, 또는 제9항의 약학적 조성물, 또는 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항의 약제, 또는 제18항, 제19항 중 어느 한 항의 치료 키트를 투여하는, 인간 및 동물에서 5-HT6 수용체와 관련되어 발병하는 다양한 중추신경계(CNS) 질환의 예방 및 치료방법.
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