EA017117B1

EA017117B1 - 2-АМИНО-3-СУЛЬФОНИЛТЕТРАГИДРОПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДОПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT-РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ

Info

Publication number: EA017117B1
Application number: EA201001459A
Authority: EA
Inventors: Андрей Александрович ИВАЩЕНКО; Александр Васильевич ИВАЩЕНКО; Николай Филиппович САВЧУК; Володимир Михайлович КИСИЛЬ
Original assignee: Андрей Александрович ИВАЩЕНКО
Priority date: 2008-05-07
Filing date: 2009-04-30
Publication date: 2012-09-28
Also published as: EA201001459A1; EP2305678B8; US8569318B2; EP2287163B1; JP2011519921A; KR20100132089A; UA102845C2; EP2305678A4; KR101651933B1; EP2305678B1; US20110039870A1; EP2287163A4; UA102844C2; KR20100132088A; JP5563560B2; WO2009136813A1; RU2008117845A; US20110046149A1; JP5563559B2; DK2287163T3

Abstract

Изобретение относится к антагонистам серотониновых 5-HTрецепторов - новым 2-амино-3-сульфонил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридо[4,3-e]пиримидинам и замещенным 2-амино-3-сульфонил-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридо[4,3-d]пиримидинам, лекарственному началу и фармацевтической композиции, содержащей лекарственные начала в виде указанных соединений, к лекарственному средству, а также к способу лечения и предупреждения развития различных заболеваний центральной нервной системы людей и животных, патогенез которых связан с 5-HT-рецепторами. Предложены замещенные 2-амино-3-сульфонил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридо[4,3-e]пиримидины общей формулы 1 и замещенные 2-амино-3-сульфонил-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиридо[4,3-d]пиримидины общей формулы 2 или их фармацевтически приемлемые соли:где Ar представляет собой фенил, возможно замещенный атомами галогена, гидроксилом, который возможно замещен C-C-алкилом, или 6-членный гетероарил с 1 или 2 атомами азота; Rпредставляет собой атом водорода, C-C-алкил, возможно замещенный фенилом, C-C-алкоксикарбонил; Rпредставляет собой атом водорода, галоген или C-C-алкил; Rи Rпредставляют собой, необязательно, одинаковые заместители, выбранные из атома водорода, C-C-алкила, возможно замещенного фенилом, гидроксигруппой, или Rи Rвместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 6-членный насыщенный гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота, и необязательно замещенный C-C-алкоксикарбонилом.

Description

Область техники

Данное изобретение относится к новым арилсульфонил-азагетероциклическим соединениям, к новым антагонистам серотониновых 5-НТ₆-рецепторов, к новым лекарственным началам, фармацевтическим композициям, готовым лекарственным формам и способам их получения. Более конкретно, настоящее изобретение относится к антагонистам серотониновых 5-НТ₆-рецепторов - новым 2-амино-3сульфонил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-е]пиримидинам и замещенным 2-амино-3сульфонил-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-']пиримидинам, лекарственным началам и фармацевтическим композициям, содержащим лекарственные начала в виде указанных соединений, а также к способу лечения и предупреждения развития различных заболеваний центральной нервной системы (ЦНС) людей и животных, патогенез которых связан с 5-НТ₆-рецепторами, в том числе когнитивных и нейродегенеративных заболеваний.

Предшествующий уровень техники

В основе фармакологического эффекта новых лекарственных начал лежит их способность антагонистически взаимодействовать с серотониновыми 5-НТ₆-рецепторами, играющими важную роль для лечения заболеваний ЦНС, в частности Альцгеймера (БА), болезни Гантингтона, шизофрении, других нейродегенеративных заболеваний, когнитивных расстройств и ожирения.

Использование эффективных и селективных антагонистов серотониновых 5-НТ₆-рецепторов для лечения заболеваний ЦНС, в частности шизофрении, БА и других нейродегенеративных заболеваний и когнитивных расстройств, является перспективным направлением для получения новых лекарств |Но1епх 1., Раиуе1к Р.Г. Όίαζ 1.Б., Мегсе В., Со'опу X., ВиксНтапп Н. Ме'юша1 сНеппк(гу к(га(ед1ек (о 5-НТ₆ гесер(ог Ндап'к ак ро(еп'а1 содш'уе епНапсегк ап' апйоЬекйу адеп(к. Эгид Эйс., То'ау. 2006; 11:283-299]. Эти рецепторы у млекопитающих находятся исключительно в центральной нервной системе (ЦНС), причем главным образом в участках головного мозга, ответственных за обучение и память [Се'гаг' С., Майтек М.-Р., ЬеГе'уге К., Мк|ие1 М.-С., Уетде' Ό., ЬапГшпеу Ь., Эоисе! Е., Натоп М., Е1 Мекйкауу 8. 1ттипо-1оса11ка(юп оГ кего!ошп 5-НТ₆ гесер1ог-11ке та(епа1 ш 1Не та! сеп(га1 петуоик кук(ет. Вташ ВекеагсН. 1997; 746:207-219].

Кроме того, показано [Эаукоп Ь.А., Хдпуеп Н.р., Ь1 Р. ТНе 5-НТ(6) гесер(ог ап(адошк( 8В-271046 ке1ес(|уе1у епНапсек ехсйа!оту пеиго(гапкппккюп ίπ 1Не га! Ггоп(а1 сойех ап' Ырросатрик. №игоркусНорНагтасо1оду. 2001; 25:662-668], что 5-НТ₆-рецепторы являются модуляторами нескольких нейромедиаторных систем, включая холинергическую, норадренергическую, глутаматергическую и допаминергическую. Учитывая фундаментальную роль этих систем в нормальных когнитивных процессах, а также их дисфункцию при нейродегенерации, становится очевидной исключительная роль 5-НТ6рецепторов в формировании нормальной или патологической памяти. В большом числе современных работ показано, что блокирование 5-НТ₆-рецепторов приводит к значительному усилению консолидации памяти в различным животных моделях обучения-запоминания-воспроизведения [Ео1еу А.С., Митрйу К.Г, Н1гк1 ХУ.Э., Са11ад1ег Н.С., Надап Ы, ир(оп Ν., ХУа1кН Е.8., Кедап СМ. ТНе 5-НТ₆ гесерЮг ап(адошк( 8В-271046 геуегкек ксоро1апипе-'|кгир1е' сопкоН'айоп оГ а раккйе ауо|'апсе (акк ап' атеНога(ек кра'а1 (акк 'ейсйк ш аде' так. №игоркусНорНагтасо1оду. 2004; 29:93-100. Ктетет С., Воттош Е., БеуеРТгаГН В., Майш 1.В., Ро11 8., Ройет В.Н., Вок М. 1пПиепсе оГ (Не 5-НТ₆ гесерЮг оп асе(у1сНоНпе ге1еаке ш (Не сойех: рНагтасо1од1са1 сНагас(еШа(юп оГ 4-(2-Ьгото-6-ругго11'т-1-у1руп'те-4-ки1£опу1)рйепу1атте, а ро(еп( ап' ке1ес(|уе 5-НТ₆ гесер(ог ап(адошк(. 1. Ме'. СНет. 2003; 46:1273-1276. Ктд М.У., ХУоо11еу М.Ь., ТорНат 1.А., 81е1дЫ А.Г, Магк'еп С.А., Ропе К.С. 5-НТ(6) гесер(ог ап(адошк(к геуегке 'е1ау-'ереп'еп( 'ейсйк ш поуе1 оЬ)ес( 'ксптта'оп Ьу епНапстд сопкой'айоп е ап еГГес( кепкйгуе (о NМ^А гесер(ог ап(адошкт. №игорйаттасо1оду. 2004; 47:195-204]. Также показано значительное улучшение когнитивных функций у старых крыс в модели водного лабиринта Моррисона при воздействии антагонистом 5-НТ₆-рецепторов [Ро1еу А.С., МигрНу К.Г, Ник! ХУ.Э., Са11адНег Н.С., Надап Ы., ир(оп Ν., ХУа1кН Р.8., Ведап С.М. ТНе 5-НТ(6) гесер(ог ап(адошк( 8В-271046 геуегкек ксоро1атте-'кгир!е' сопкой'а'оп оГ а раккйе ауо|'апсе (акк ап' атеНога(ек кра'а1 (акк 'ейсйк ш аде' га(к. №игоркусНорНагтасо1оду. 2004; 29:93-100]. В последнее время достигнуто не только более глубокое понимание роли 5-НТ₆-рецепторов в когнитивных процессах, но более четкое формирование представлений о возможных фармакофорных свойствах их антагонистов [Но1е^ 1., Раиуе1к Р.Г, Όιηζ ГЬ., Мегсе В., Со'опу X., ВиксНтапп Н. Ме'1ста1 сНетк(гу к(га(ед1ек (о 5-НТ₆ гесер(ог Ндап'к ак ро(еп'а1 содпЩуе епНапсегк ап' апйоЬекйу адеп(к. Эгид Экс. То'ау. 2006; 11:283-299]. Это привело к созданию высокоаффинных селективных лигандов (молекулярных инструментов), а затем и клинических кандидатов. В настоящее время ряд антагонистов 5-НТ6-рецепторов находятся на разных стадиях клинических испытаний как лекарственные кандидаты для лечения БА, болезни Гантингтона, шизофрении (антипсихотики) и других нейродегенеративных и когнитивных заболеваний (табл. 1) [ййр://1п1едгйу.ргоик.сот].

- 1 017117

Таблица 1

Антагонисты 5-НТ₆-рецепторов как лекарственные кандидаты

Лекарство	Клиническая фаза испытаний	Разработчик	Терапевтическая группа
ОппеЬоп™	Фаза III	Мефуайоп (ΓΙ8Α)	Лечение болезни Альцгеймера
808-518	Фаза II	1Л1у, 8ае§18	Лечение когнитивных заболеваний
ЗВ-742457	Фаза II	О1ахо8т11йК1те	Лечение болезни Альцгеймера; Антипсихотик
ГПтеЬоп*	Фаза 1/Па	ΜειΙίναιί™ (и8А)	Лечение болезни Гантингтона
1)1теЬо\|>*	Фаза II	(Россия)	Шизофрения
РКХ-07034	Фаза I	Ερίχ Рйагт.	Лечение избыточного веса; Антипсихотик; Лечение когнитивных заболеваний
8В-737050А	Фаза 11	СИахоЗткйКПпе	Антипсихотик
ВУТ-74316	Фаза I	Βίονίΐηιπι	Лечение избыточного веса
8АМ-315	Фаза I	\¥уетй РЪагт.	Лечение болезни Альцгеймера
8ΥΝ-114	Фаза I	Коске, Зупоые Ткег.	Лечение когнитивных заболеваний
ВОС-20-761	Предклиника	ВТО (ίοπάοη)	Антипсихотик; Лечение когнитивных заболеваний
РМРО	Предклиника	Ы11у	Антипсихотик
1) ί теЬоп^{1 м}	Предклиника	(Россия)	Лечение инсульта

Еще одним привлекательным свойством антагонистов 5-НТ₆-рецепторов является их способность подавлять аппетит, что может привести к созданию на их основе принципиально новых средств для понижения избыточного веса и ожирения [У1екег 8.Р., Όοιιπδΐι С.Т. 8его!ошп гсесрЮг йдапбх апб 111е 1гса1шсп1 οί оЬехйу. Сигг. Θρίη. 1пуехбд. Эгидх. 2004; 5:377-388]. Этот эффект подтвержден во многих исследованиях |Но1епх 1., Раи\се1х Р.Т. Όίαζ ТЕ. Мегсе К., Собопу X., Вихсйтапп Н. Меб1ста1 сйетЫгу х1га1ед1ех Ю 5-НТ₆ гесерЮг йдапбх ах ро1епба1 содпйтуе епйапсегх апб апбоЬехйу адеп!х. Эгид Э1хс. Тобау. 2006; 11:283-299. Эа\тех 8.Ь. Эгад б1хсоуегу 1агде!х: 5-НТ₆ гесерЮг. Эгид Еи1иге. 2005; 30:479-495], его механизм основан на подавлении антагонистами 5-НТ6-рецепторов сигналинга гамма-аминомасляной кислоты и увеличении выброса альфа-меланоцит-стимулирующего гормона, что в конечном итоге приводит к уменьшению потребности в пище [^оо11еу М.Ь. 5-1116 гесерЮгх. Сигг. Эгид Тагде!х СЫ8 №иго1. Э1хогб. 2004; 3:59-79]. В настоящее время два антагониста 5-НТ₆-рецепторов находятся на первой стадии клинических испытаний как лекарственные кандидаты для лечения избыточного веса (табл. 1) [Й11р://т1едгйу.ргоих.сот].

В этой связи поиск селективных и эффективных антагонистов серотониновых 5-НТ₆-рецепторов представляется оригинальным и перспективным подходом к созданию новых лекарственных средств для лечения широкого круга невралгических и нейродегенеративных заболеваний и когнитивных расстройств.

- 2 017117

В литературе имеется значительное число публикаций, посвященных различным биологически активным сульфонилпроизводным азагетероциклам, в том числе лигандам серотониновых рецепторов. Так, например, известны замещенные 1-(2-аминоэтил)-4-арилсульфонилпиразолы, например, общей формулы А1, как лиганды серотониновых 5-НТ_2с-рецепторов |\УО 2003057674 А1] и 7-амино-3-сульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидины А2, как антагонисты серотониновых 5-НТ₆-рецепторов [ЕР 941994 А1, 1999]

А1: Аг = алкил, арил; В¹ и В² = Н, ОН, алкил, алкокси; В³ и В⁴ = Н, алкил, арил.

А2: Аг = арил, гетероциклил; В¹ = Н, алкил, алкилтио; В² = Н, алкил, галоген; В³ = Н, алкил, гидроксиалкил; В⁴ и В⁵ = Н; ИВ⁴В⁵ = пиперазинил.

С целью разработки новых высокоэффективных нейропротекторных лекарственных препаратов авторами данного изобретения выполнены широкие исследования в ряду замещенных 3-сульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидинов, в результате чего найдены новые лекарственные начала, представляющие собой антагонисты 5-НТ₆-рецепторов.

Раскрытие изобретения

Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании настоящего изобретения.

Агонисты означают лиганды, которые, связываясь с рецепторами данного типа, активно способствуют передаче этими рецепторами свойственного им специфического сигнала и тем самым вызывают биологический ответ клетки.

Азагетероцикл означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле по крайней мере один атом азота. Азагетероцикл может иметь один или более заместителей циклической системы.

Алкил означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько низших алкильных заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей (алкильных заместителей), включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбнил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или В_к ^аВк+1^аЫ-, Вк^аВк+1^аМС(=О)-, Вк^аВк+1^аЫС(=8)-, Вк^аВк+1^аЫ8О2-, где В_к ^а и Вк+1^а, независимо друг от друга, представляют собой заместители аминогруппы, значение которых определено в данном разделе, например атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Вк^а и Вк+1^а вместе с атомом Ν, с которым они связаны, образуют через Вк^а и Вк+1^а 4-7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными алкильными заместителями являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Вк^аВк+1^а№, Вк^аВ_к+1^С(=О)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.

Алкилокси означает алкил-О-группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкилоксигруппами являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и н-бутокси.

Алкилоксикарбонил означает алкил-О-С(=О)-группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкилоксикарбонильными группами являются метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, бензилкарбонил и фенетилкарбонил.

Аминогруппа, означает В_к ^аВк+1^а№группу замещенную или незамещенную. Заместители аминогруппы, Вк^а и Вк+1^а, принимают значения, которые определены в данном разделе, например амино(Н2№), метиламино, диэтиламино, пирролидин, морфолин, бензиламино или фенетиламино.

- 3 017117

Антагонисты означают лиганды, которые связываются с рецепторами определенного типа и не вызывают активного клеточного ответа. Антагонисты препятствуют связыванию агонистов с рецепторами и тем самым блокируют передачу специфического рецепторного сигнала.

Антидепрессант означает лекарственное средство, предназначенное для лечения депрессии.

Антипсихотик означает лекарственное средство, предназначенное для лечения психотических заболеваний.

Арил означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимущественно от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более заместителей циклической системы, которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом.

Арилсульфонил означает арил-8О₂-группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Галоген означает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром. Гетероарил означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 5 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10, в которой один или больше атомов углерода замещены гетероатомом или гетероатомами, такими как азот, сера или кислород. Приставки аза, окса или тиа перед гетероциклоалкил означают наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Атом азота, находящийся в гетероариле, может быть окисленным до Ν-оксида. Гетероарил может иметь один или несколько заместителей циклической системы, которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями гетероарилов являются пирролил, фуранил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, изооксазолил, изотиазолил, тетразолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазо [1,2-а]пиридинил, имидазо[2,1-Ь]тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиазенил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидинил, пирролопиридин, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-триазинил, тиенопирролил, фуропирролил и др.

Депрессия означает большую депрессию; эпизодическую, хроническую и рецидивирующую формы большой депрессии; дистимическое расстройство (дистимию); циклотимию; аффективные расстройства; синдром сезонного аффективного расстройства; биполярные расстройства, включая биполярные расстройства I и II типа; а также другие депрессивные расстройства и состояния. Термин депрессия означает также депрессивные состояния, сопровождающие болезнь Альцгеймера, васкулярную деменцию; расстройства настроения, индуцированные алкоголем и веществами; шизоаффективные расстройства депрессивного типа; расстройства адаптации. Кроме того, депрессия включает депрессивные состояния онкологических больных; при болезни Паркинсона; депрессию после инфаркта миокарда; депрессию бесплодных женщин; педиатрическую депрессию; послеродовую депрессию; а также другие депрессивные состояния, сопровождающие соматические, неврологические и прочие заболевания.

Заместитель означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например заместитель алкильный, заместитель аминогруппы, заместитель карбамоильный, заместитель циклической системы, значения которых определены в данном разделе.

Заместитель аминогруппы означает заместитель, присоединенный к аминогруппе. Заместитель аминогруппы представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ацил, ароил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, гетероариламинокарбонил, гетероциклиламинокарбонил, алкиламинотиокарбонил, ариламинотиокарбонил, гетероариламинотиокарбонил, гетероциклиламинотиокарбонил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил.

Замещенная аминогруппа означает К_к ^аКк+1^а№группу, в которой Кк^а и К_к+1 ^а представляют собой заместители аминогруппы, значение которых определено в данном разделе.

Когнитивные расстройства или нарушения когнитивных функций (содшйуе бЦотбет) означают нарушение (ослабление) умственных возможностей, включающих внимание, память, мышление, познание, обучение, речевые, мыслительные, исполнительные и творческие способности, ориентацию во времени и пространстве, в частности когнитивные расстройства, связанные с болезнями Альцгеймера, Паркинсона и Хантингтона; старческое слабоумие; возрастные расстройства памяти (аде-а88ос1а1еб тетогу траншеи!, ААМ1); дисметаболические энцефалопатии; психогенные нарушения памяти; амнезия; амнестические расстройства; транзиторная глобальная амнезия; диссоциативная амнезия; васкулярная деменция; легкие (или умеренные) когнитивные нарушения (шйб содшйуе тра1гтеп!, МС1); синдром нарушения внимания с гиперактивностью (а!!еп!юп бейсй йуретасбуйу бЦотбет, АЭ/ΗΌ); когнитивные нарушения, сопровождающие психотические заболевания, эпилепсию, делирий, аутизм, психозы, синдром Дауна, биполярные расстройства и депрессию; СПИД-ассоциированная деменция; деменция при гипотиреоидизме; деменция, индуцированная алкоголем, веществами, вызывающими зависимость, и нейротокси

- 4 017117 нами; деменция, сопровождающая нейродегенеративные заболевания, например мозжечковую дегенерацию и амиотрофический латеральный склероз; когнитивные расстройства, развивающиеся при инсульте, инфекционных и онкологических заболеваниях головного мозга, а также при черепно-мозговых травмах; нарушения когнитивных функций, ассоциированные с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями; и прочие когнитивные расстройства.

Лекарственное начало (лекарственная субстанция, лекарственное вещество, бгид-киЬйаисе) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).

Лекарственное средство (препарат) - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции), в виде таблеток капсул инъекций, мазей и др. готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.

Лиганды (от латинского 11до - связывать) представляют собой химические вещества (малая молекула, неорганический ион, пептид, белок и прочее), способные взаимодействовать с рецепторами, которые трансформируют это взаимодействие в специфический сигнал.

Нейродегенеративное заболевание (НЗ) означает специфическое состояние и заболевание, характеризующиеся повреждением и первичной гибелью популяций нервных клеток в определенных областях центральной нервной системы. Нейродегенеративные заболевания включают, но не ограничивают, болезнь Альцгеймера и Паркинсона; болезнь (хорею) Гантингтона; рассеянный склероз; мозжечковую дегенерацию; амиотрофический латеральный склероз; деменцию с тельцами Леви; спинальную мускульную атрофию; периферическую нейропатию; губчатый энцефалит (коровье бешенство, Сгеи1хГе16-1акоЬ Э^еа^е); СПИД-ассоциированную деменцию; мультиинфарктную деменцию; лобно-височную деменцию; лейкоэнцефалопатию (болезнь исчезающего белого вещества); хронические нейродегенеративные заболевания; инсульт; ишемическое, реперфузионное и гипоксическое повреждение мозга; эпилепсия; церебральная ишемия; глаукома; черепно-мозговая травма; синдром Дауна; энцефаломиелит; менингит; энцефалит; нейробластома; шизофрения; депрессия. Кроме того, нейродегенеративные заболевания включают патологические состояния и расстройства, развивающиеся при гипоксии, злоупотреблении веществами, вызывающими зависимость, при воздействии нейротоксинов, инфекционных и онкологических заболеваниях головного мозга, а также нейрональные повреждения, ассоциированные с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями; и прочие нейродегенеративные процессы.

Необязательно замещенный радикал или группа означает радикал или группу без заместителей или содержащий один или несколько заместителей.

Ноотропы или ноотропики, они же нейрометаболические стимуляторы - вещества, принимаемые для улучшения умственных способностей.

Психические расстройства (психические заболевания) - это болезни или болезненные состояния, связанные с нарушением и/или расстройством психики. Психические расстройства включают аффективные расстройства (биполярные аффективные расстройства, большая депрессия, гипомания, малая депрессия, маниакальный синдром, синдром Котара, циклотимия, шизоаффективное расстройство и др.); интеллектуально-мнестические расстройства, мании (гипомания, графомания, клептомания, магазиномания, мания преследования, мономания, порнографомания, эротомания и др.); расстройство множественной личности, аменцию, белую горячку, бред, бредовый синдром, галлюцинаторный синдром, галлюцинации, галлюциноз, гомицидоманию, делирий, иллюзию, кверулянтство, клиническую ликантропию, макропсию, манихейский бред, микропсию, наркоманию, нервную анорексию, онейроидный синдром, пароноид, паранойю, парафрению, псевдогаллюцинации, психоз, синдром Котара, шизоаффективное расстройство, шизотипическое расстройство, шизофрению, шизофреноподобное расстройство, шизофреноморфное расстройство, синдром Шребера, Даниэль Пауля); фобии (агарофобию, арахнофобию, аутофобию, верминофобию, гидрозофобию, гидрофобию, демофобию, зоофобию, канцерофобию, клаустрофобию, климакофобию, ксенофобию, мизофобию, радиофобию, светобоязнь, сколицефобию, скотофобию, социофобию, тетрафобию, трискаидефобию, эротофобию); алкогольные психозы, алкогольный палимпсест, аллотриофагию, афазию, графоманию, диссоциативные фуги, диссоциативные расстройства, дисфории, интернет-зависимости, ипохондрию, истерию, копрофемию, манию преследования, меланхолию, мизантропию, обсессию, панические атаки, синдром Аспергера, синдром Капгра, синдром Мюнхгаузена, синдром Ретта, синдром Фреголи, синдром дефицита внимания и гиперактивности, синдром навязчивых состояний, синдром последствий хронической наркотизации, синдром психического автоматизма, синдром раннего детского аутизма, сумашествие, тафофилию, тревожные состояния, синдром Хикикомори, эротографоманию и др.

- 5 017117

Психотические заболевания - это все виды шизофрении; шизофреноподобные заболевания; шизотипические расстройства; шизоаффективные расстройства, включая биполярный и депрессивный типы; бредовые расстройства, включая бред отношения, преследования, величия, ревности, эротомании, а также ипохондрический, соматический, смешанный и недифференцируемый бред; кратковременные психотические расстройства; индуцированные психотические расстройства; индуцированные веществами психотические расстройства; а также другие психотические расстройства.

Рецепторы (от латинского гес1реге - получать, узнавать) представляют собой биологические макромолекулы, расположенные на цитоплазматической мембране клетки или внутриклеточно, способные специфически взаимодействовать с ограниченным набором физиологически активных веществ (лигандов) и трансформировать сигнал об этом взаимодействии в определенный клеточный ответ.

Сульфонил означает В-8О₂-группу, в которой В представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, значение которых определено в данном разделе.

Терапевтический коктейль представляет одновременно администрируемую комбинацию двух и более лекарственных препаратов, обладающих различным механизмом фармакологического действия и направленных на различные биомишени, участвующие в патогенезе заболевания.

Тревожные расстройства (апх1е1у) означают генерализованную (неконкретную) тревогу; острое неконтролируемое беспокойство; паническое заболевание; фобии, например агорафобию (сильная боязнь людных мест), или социальную фобию (сильную боязнь унижения перед другими людьми), или любую конкретную фобию (сильную боязнь конкретных предметов, животных или ситуаций, в виде боязни высоты, медицинских процедур, лифтов, открытого пространства и т.п.); навязчивые состояния (обсессивно-компульсивное расстройство); посттравматическое стрессовое расстройство и острое стрессовое расстройство. Кроме того, к тревожным расстройствам относятся тревожные состояния, индуцированные алкоголем или веществами; тревога при расстройствах адаптации; а также смешанные формы тревожных расстройств.

Фармацевтическая композиция обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы I и по крайней мере один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одно или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.

Фармацевтически приемлемая соль означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены ίη 811и в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами получен

- 6 017117 ных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные. (Подробное описание свойств таких солей дано в Вегде 8.М., е! а1., Рйаттасеи11са1 8а11з. 1. Рйатт. 8с1. 1977, 66:1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.

Предметом настоящего изобретения являются новые соединения - замещенные 2-амино-3сульфонил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-е]пиримидины общей формулы 1 и замещенные 2-амино-3-сульфонил-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-б]пиримидины общей формулы 2 или их фармацевтически приемлемые соли

где Аг представляет собой фенил, возможно замещенный атомами галогена, гидроксилом, который возможно замещен С1-Сз-алкилом, или 6-членный гетероарил с 1 или 2 атомами азота;

Я¹ представляет собой атом водорода, С1-С₃-алкил, возможно замещенный фенилом, С1 -С₅-алкоксикарбонил;

Я² представляет собой атом водорода, галоген или С1-С₃-алкил;

Я1³ и Я2³ представляют собой необязательно одинаковые заместители, выбранные из атома водорода, С1-С3-алкила, возможно замещенного фенилом, гидроксигруппой, или Я_£ ³ и Я₂ ³ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 6-членный насыщенный гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота, и необязательно замещенный С1-С5-алкоксикарбонилом.

Более предпочтительными новыми соединениями являются замещенные 2-метиламино-3фенилсульфонил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-е]пиримидины общей формулы 1.1 или их фармацевтически приемлемые соли

к¹ 1.1 где Я¹, Я² и Я₁ ³ имеют вышеуказанное значение;

Я⁴ представляет собой атом водорода, один или два необязательно одинаковых атома галогена, необязательно замещенный С1-С3-алкилом гидроксил.

- 7 017117

Более предпочтительными новыми соединениями являются следующие:

2-метиламино-3-фенилсульфонил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-е]пиримидин 1.1(1),

2-метиламино-5-метил-3-фенилсульфонил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3е]пиримидин 1.1(2),

2-метиламино-7-метил-3-фенилсульфонил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3е] пиримидин 1.1(3),

2-метиламино-5,7-диметил-3-фенилсульфонил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3е]пиримидин 1.1(4),

2-метиламино-3 -(3-хлорфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидропиразоло [1,5-а]пиридо [4,3е] пиримидин 1.1(5),

2-метиламино-5-метил-3-(3-хлорфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3е]пиримидин 1.1(6),

2-метиламино-7-метил-3-(3-хлорфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3е]пиримидин 1.1(7),

2-метиламино-5,7-диметил-3-(3-хлорфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5а]пиридо[4,3-е] пиримидин 1.1(8),

2-метиламино-3 -(3-фторфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидропиразоло [1,5-а]пиридо [4,3е]пиримидин 1.1(9),

2-метиламино-5-метил-3-(3-фторфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3е]пиримидин 1.1(10),

2-метиламино-7-метил-3-(3-фторфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3е]пиримидин 1.1(11),

2-метиламино-5,7-диметил-3 -(3-фторфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5а]пиридо[4,3-е] пиримидин 1.1(12) или их фармацевтически приемлемые соли.

- 8 017117

Предметом настоящего изобретения является также способ получения новых замещенных 2-амино3-сульфонилтетрагидропиразоло[1,5-а]пиридопиримидинов общей формулы 1 и 2 взаимодействием 3-амино-4-сульфонил-2Н-пиразолов общей формулы 3 с соответствующим β-дикетоном общей формулы 4 с последующим выделением и/или разделением соединений 1 и 2 по схеме, представленной ниже

Ю³ где Аг, К¹, К², В₁ ³ и

Целью настоящего

5-НТ₆-рецепторов.

Поставленная цель достигается применением 2-амино-3-сульфонил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5а]пиридо[4,3-е]пиримидинов общей формулы 1 и 2-амино-3-сульфонил-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5а]пиридо[4,3-6]пиримидинов общей формулы 2 или их фармацевтически приемлемых солей в качестве антагониста серотониновых 5-НТ₆-рецепторов.

Предметом данного изобретения является также лекарственное начало для фармацевтических композиций и готовых лекарственных форм, представляющее собой по крайней мере один 2-амино-3сульфонил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-е]пиримидин формулы 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8), 1.1(9), 1.1(10), 1.1(11), 1.1(12), 2-амино-3-сульфонил-5,6,7,8тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-6]пиримидин общей формулы 2 или его фармацевтически приемимеют вышеуказанное значение. изобретения являются также новые антагонисты серотониновых лемую соль.

Предметом данного изобретения является также фармацевтическая композиция, взаимодействующая с серотониновыми 5-НТ6-рецепторами, для лечения и предупреждения развития различных состояний и заболеваний ЦНС людей и теплокровных животных, содержащая фармацевтически эффективное количество нового лекарственного начала, представляющего собой по крайней мере один 2-амино-3сульфонил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-е]пиримидин формулы 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8), 1.1(9), 1.1(10), 1.1(11), 1.1(12) или 2-амино-3-сульфонил-5,6,7,8тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо [4,3-6] пиримидин общей формулы 2 или их фармацевтически приемле мую соль.

Фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с активным началом общей формулы 1, 2 по настоящему изобретению может включать и другие активные субстанции при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов, например аллергических реакций.

При необходимости использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению в клинической практике они могут смешиваться для изготовления различных форм, при этом они могут включать в свой состав традиционные фармацевтические носители, например пероральные формы (такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, растворы или суспензии); формы для инъекций (такие как растворы или суспензии для инъекций или сухой порошок для инъекций, который требует лишь добавления воды для инъекций перед использованием); местные формы (такие как мази или растворы).

Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.

Предметом данного изобретения является также способ получения новой фармацевтической композиции смешением с инертным наполнителем и/или растворителем лекарственного начала, представляющего собой по крайней мере один 2-амино-3-сульфонил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3е]пиримидин формулы 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8), 1.1(9), 1.1(10), 1.1(11), 1.1(12) или 2-амино-3-сульфонил-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-6]пиримидин общей формулы 2 или их фармацевтически приемлемую соль.

- 9 017117

Предметом данного изобретения является также лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающее в свой состав фармацевтическую композицию и предназначенное для лечения и предупреждения патологических состояний и заболеваний ЦНС, патогенез которых связан с нарушением активации серотониновых 5-НТ ₆-рецепторов.

Согласно данному изобретению более предпочтительным является лекарственное средство для профилактики и лечения когнитивных расстройств и нейродегенеративных заболеваний.

Согласно данному изобретению более предпочтительным является лекарственное средство для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и болезни Гантингтона.

Согласно данному изобретению более предпочтительным является лекарственное средство для профилактики и лечения психических расстройств и шизофрении.

Согласно данному изобретению более предпочтительным является лекарственное средство представляющие собой ноотроп для профилактики и лечения гиперкинетических расстройств, включая улучшение умственных способностей.

Согласно данному изобретению более предпочтительным является лекарственное средство представляющие собой анксиолитик для профилактики и лечения тревожных состояний и расстройств.

Согласно данному изобретению более предпочтительным является лекарственное средство для профилактики и лечения ожирения.

Предметом данного изобретения является также способ профилактики и лечения различных заболеваний центральной нервной системы, патогенез которых связан с серотониновыми 5-НТ₆-рецепторами у животных и людей, заключающийся во введении в эффективном количестве нового лекарственного средства.

Лекарственные средства могут вводиться перорально или парентерально, например внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно. Клиническая дозировка фармацевтической композиции или лекарственного препарата, содержащих лекарственное начало общей формулы 1, 2 или ее фармацевтически приемлемую соль, у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет ~10-500 мг, предпочтительно ~50-300 мг. Поэтому во время приготовления фармацевтических композиций по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать ~10-500 мг лекарственного начала общей формулы 1 или 2 или ее фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно ~50-300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно от одного до шести раз).

Лучший вариант осуществления изобретения

В представленных ниже примерах описан синтез антагонистов серотониновых 5-НТ₆-рецепторов общей формулы 1, 2 и их биологические испытания. Представленные ниже примеры демонстрируют, но не ограничивают данное изобретение.

Пример 1. Общий способ получения 2-амино-3-сульфонилтетрагидропиразоло[1,5-а]-пиридопиримидинов общей формулы 1, 2.

Кипятят 0,005 моль аминопиразола 3 и 0,0055 моль соответствующего дикарбонильного соединения 4 в 5 мл уксусной кислоты в течение 4 ч. Полученный раствор охлаждают. Выпавший осадок фильтруют, промывают метанолом и водой. В случае необходимости продукт подвергают перекристаллизации из подходящего растворителя или хроматографической очистке или хроматографическому разделению. Выход 2-амино-3-сульфонилтетрагидропиразоло[1,5-а]пиридопиримидинов 1, 2 составляет от 30 до 85%. В табл. 2 представлены некоторые примеры новых 2-амино-3-сульфонилтетрагидропиразоло[1,5а]пиридопиримидинов 1, 2 и данные их ЬС М8 анализов и ЯМР спектры.

- 10 017117

Таблица 2

Замещенные 3-сульфонил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-е]пиримидины общей формулы 1 и замещенные 3-сульфонил-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3ά] пиримидины общей формулы 2

№	Формула	Мол. вес	1С М8, т/ζ (М+1)	ЯМР спектры
1(1)	9 Д° о / Да н.,0 %ν ν-Ч 7 1 ³ Ао ^{НзС СНз} <Лн₃	512.6	513
1(2)	9 <э кА н₃с Αν νΑ ί 1 нЛс°н н₃с сн₃ \|^₀ з 0	598.7	599
1(3)· 2НС1	9_о ОДУ сн₃ ³2НС1	485.4	413
1(4)· 2НС1	9 ΗΝ ΝΑ 7, М 'Д, Дин 2НС1	471.4	399
1.5(1)	9 Д'! ,ν. СН₃	358.4	359
2.5(1)· 2НС1	о 3₅*° ^Ο V N Ν —/ Т ] ] нс ^ν'^Ν''9''^'^Ν'_0η ³ = 2НС1	431.4	359
1.1(1)· НС1	9 Д^о О-\ н₃с ЛгИу^ ^^МННС1	379.8	344	ΝΜΚ-'Η (ОМ5ОЦ₆): 9.81 (Ьг.5, 2Н); 8.45(5,1Н); 7.98(4, 1=8.ΟΗζ, 2Н); 7.457.63 (га, ЗН); 6.53 (Ьг.5, 1Н); 4.28 (5, 2Н); 3.45 (ί, 1=6.1Ηζ, 2Н); 3.22 (1,1=6.6Ηζ, 2Н); 2.90 (з, ЗН).

- 11 017117

ΝΜκ-'ΗοδϊΤΓ8.21 (5, 1Н); 8.09(4, 1=8.0Ηζ, 2Н); 7.407.52 (т, ЗН); 6.00 (Ьг.1,3=5.9 Ηζ, 1Н); 3.55(8, 2Н); 3.14(1, 1=5.9 Ηζ,2Η); 3.03 (4,1=5. ΙΗζ. ЗН);

2.79 (1.1=5.9 Ηζ, 2Н); 2.49 (з, ЗН).

ΚΜΡ.-Ή (ϋΜ80ϋ₆): 11.36 (Ьг.8, 1Н);

8.43 (з, 1Н); 7.99 (4, 1=8.ΟΗζ, 2Н); 7.487.63 (т, ЗН); 6.55 (Ьг.ч, 1=4.9Ηζ, 1Н); 4.42-4.61 (Ьг.т, 1Н);

4.17-4.35 (Ьг.т, 1Н);

3.62-3.77 (Ьг.т, 1Н); 3,37-3.50 (Ьг.т, 1Н);

2.92 (ά, 1=4.9Ηζ,

ЗН); 2.90 (з, ЗН).

- 12 017117

- 13 017117

1.1(9)	А-⁰ Н₃С	361.4	362
1.1(10)	0’ 1γγ Н_зс	375.4	376
1.1(11)	Р ΑγΟ о Ή «у ></ ^'''^'СНз	375.4	376
1.1(12)	σ Ήγ- н₃с Υ^^ΝΎη₃	389.4	390

- 14 017117

1.1(13)	9 Η₃β^Ν ^^ΝΥ°Ύχη\| о сн₃ ³	443.5	444
1.1(14)	ρ οΥ β9α н/ ό	433.5	435
1.1(15)	γ ^ΗΥ?Υχ н₃с' Ν-^Νγ^ ^^ΝΥη₃	371.4	372
1.1(16)- НС1	0 _%0 Ο'\ νΫΑ Η₃0 ''^^Ы'сн, ³НС1	393.8	378

- 15 017117

2(1)- НС1	с? -5-° О \	...,^, Ν Η	НС1	379.8	344	ΝΜΚ-'Η (14.4150ϋ₆): 9.68 (Ьг.8, 2Н); 8.95 (в, 1Н); 7.98(0, ί=8.0Ηζ, 2Н); 7.47- 7.63 (ш, ЗН); 6.49 (Ъг.8, 1Н); 4.22 (8, 2Н); 3.45 (1,1=6.1Ηζ, 2Н); 3.13(1,1=6.6Ηζ, 2Н); 2.89 (я, 3Η).
н N н₃с	—4 Ν	Ν-Χ·
	(
	с	Х°	.Ν.
	н		1
2(2)	Ν-	—х\		А		433.5	435
Н₃С
					Ί
				к	)

		С1
2(3)-	с	λ
				428.3	392
НС1	О' У,	Ν
	н	/X¹	' ύ
	Ν- 1	Αν.		χΝ,
	Н₃С	Ν	СН,
					НС1
	£
2(4)·
		_ΧΝ			407.9	372
НС1	н
	Ν- Н₃С	Α^ν·	сн₃	_1< сн₃
					НС1

- 16 017117

2(5)	2° κ/ίγθ-сн, С1	391.8	392
2(6)	_Н/ХЗО._СН,	357.4	358	ΝΜΚ,-'Η (СЙС13): 8.11 (4,>8.0Ηζ, 2Н); 8.08 (в, 1Н); 7.41-7.50 (т, ЗН); 6.04 (Ьг.1,3=5.1 Ηζ, 1Н); 3.52 (8,2Н); 3.11 (ί, 3=5.9 Ηζ, 2Н); 2.99 (0, 1=5. ΙΗζ, ЗН); 2.77 (1, 1=5.9 Ηζ, 2Н); 2.46 (в, ЗН).
2(7)· НС1	д н₃с ³ НС1	393.8	378	ΝΜΚ-'Η (ϋΜ8Ο- О₆): 11.60(Ьг,5, 1Н); 8.97 (з, 1Н); 8.00 (ά, 1=8.0Ηζ, 2Н); 7.50- 7.62 (т, ЗН); 6.51 (Ьг.д, 1=4.7Ηζ, 1Н); 4.35-4.49 (Ьг.т, 1Н); 4.16-4.30 (Ьг.т, 1Н): 3.62-3.76 (Ьг.т, 1Н); 3.40-3.52 (Ьг.т, 1Н); 2.90 ($, ЗН); 2.86 (6. >4.7Ηζ, ЗН).
2(8)	9 -δ'° ' Μ-<Χζ^Ν·. Н₃С N X/ X/ -_СНз	371.4	372

2(9)· НС1	9 оУ° ην ν4 ; Ύ / ³2НС1	485.4	413
2(10)· НС1	9 о9° ΗΝ Ν-4 У Ύ 1... \___/ ΚΙ--Ν . Ή--. .ΝΗ ¹⁴ 2НС1	471.4	399

Пример 2. Определение антагонистической активности соединений общей формулы 1 по отношению к 5-НТ6-рецепторам.

Вещества общей формулы 1 были испытаны на их способность препятствовать активации 5-НТ6рецепторов серотонином. Использовали клетки НЕК 293 (клетки почки человеческого эмбриона) с искусственно экспрессированным рецептором 5-НТ₆, активация которого серотонином приводит к повышению концентрации внутриклеточного цАМФ. Содержание внутриклеточного цАМФ определяли с помощью реагентного набора ЬАЫСЕ сАМР (Регк1пЕ1тег) по методике, описанной производителем набора |1Шр://1а5.рсгктс1тсг.сот/соп1сп1/Мапиа15|. Эффективность соединений оценивали по их способности снижать содержание внутриклеточного цАМФ, индуцированного серотонином.

- 17 017117

Замещенные 2-амино-3-сульфонилтетрагидропиразоло[1,5-а]пиридопиримидины общей формулы 1, 2 (10 мкМ растворы) ингибируют серотониновые 5-НТ₆-рецепторы на 80-100% и имеют высокую антагонистическую активность. Так, например, 2-метиламино-7-метил-3-фенилсульфонил-6,7,8,9тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-е] пиримидин 1.1(3) в условиях функционального эссея 1С₅₀=29,67 нМ.

Пример 3. Определение активности антагонистов серотониновых 5-НТ₆-рецепторов общей формулы 1, 2 в условиях конкурентного связывания с серотониновыми 5-НТ₆-рецепторами. Для проведения скрининга веществ на их потенциальную способность взаимодействовать с серотониновым рецептором 5-НТ6 использовали метод радиолигандного связывания. Для этого готовили мембранные препараты из клеток НеЬа экспрессирующих рекомбинантный человеческий 5-НТ₆-рецептор путем гомогенизации рекомбинантных клеток в стеклянном гомогенизаторе с последующим отделением плазматических мембран от ядер, митохондрий и клеточных обломков путем дифференциального центрифугирования. Определение связывания изучаемых соединений с 5-НТ₆-рецептором проводили в соответствии с методикой, описанной в [Моикта Е.1. 1г.. 8йеи Υ., Аагб В.Р., НатЫт М.А. апб 81Ыеу Ό.Β., С1ошпд апб ехргекыоп оГ а поуе1 кегоГоши гесер1ог \νί11ι Ыдй аГГшйу Гог Гпсусйс ркусйоГгорю бгидк. Мо1 Рйагтасо1. 43:320-327, 1993]. В предпочтительном исполнении мембранные препараты инкубировали с меченым лигандом (1,5 нМ [³Н] Ьукегдю ас1б б1еШу1ат1бе) без и в присутствии исследуемых соединений в течение 120 мин при 37°С в среде, состоящей из 50 мМ Тп5-НСГ рН 7,4, 150 мМ ЫаС1, 2 мМ ЛксогЫс Ас1б, 0,001% В8А. Образцы после инкубации фильтровали под вакуумом на стекломикроволоконных фильтрах С/Р (М1Шрог, И8А), фильтры трижды промывали холодным раствором среды и радиоактивность измеряли с помощью сцинтилляционного счетчика МюгоВеГа 340 (Регк1пЕ1тег, И8А). Неспецифическое связывание, которое составляло 30% от общего связывания, определяли инкубацией мембранных препаратов с радиолигандом в присутствии 5 мкМ 8его1опш (5-НТ). В качестве положительного контроля использовали МеГйюГйерт. Связывание тестируемых соединений с рецептором определялось по их способности вытеснять радиоактивный лиганд и выражалось в процентах вытеснения. Процент вытеснения определялся по следующей формуле:

где ТА - общая радиоактивность в присутствии только радиоактивного лиганда;

СА - радиоактивность в присутствии радиолиганда и тестируемого соединения и ΝΑ - радиоактивность в присутствии радиолиганда и серотонина (5 мкМ).

Для исследованных веществ были определены по представленной ниже формуле величины рК₁(рК₁=-1_ёК₁)

К₁ = 1С50/(1 + [Ь]/К_с), где 1С₅₀ - концентрация исследуемого вещества, выраженная в нМ, при которой оно вытесняет 50% лиганда, связанного с рецептором;

[Ь] - концентрация лиганда и

1<и -константа диссоциации лиганда.

Испытания замещенных 2-амино-3-сульфонилтетрагидропиразоло[1,5-а]пиридопиримидины общей формулы 1, 2 в условиях конкурентного связывания с серотониновыми 5-НТ₆-рецепторами показали их очень высокую активность.

В табл. 3 представлены примеры сродства некоторых 2-амино-3-сульфонилтетрагидропиразоло[1,5а]пиридопиримидинов общей формулы 1, 2 к 5-НТ₆-рецептору, достигающего пикомолярных величин.

Таблица 3 Значения 1С₅₀ и К₁ 2-амино-3-сульфонилтетрагидропиразоло[1,5-а]пиридопиримидинов общей формулы 1, 2 в условиях конкурентного связывания с серотониновыми 5-НТ₆-рецепторами

Пример 4. Получение лекарственного средства в форме таблеток.

Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг гидрохлорида 2-метиламино-7-метил-3-фенилсульфонил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-е]пиримидина 1.1(3)-НС1 и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая. Согласно изобретению аналогичным образом получают лекарственные средства, содержащие в качестве лекарственного начала другие соединения общей формулы 1.

- 18 017117

Пример 5. Получение лекарственного средства в форме капсул.

Тщательно смешивают гидрохлорида 2-метиламино-7-метил-3-фенилсульфонил-6,7,8,9тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-е] пиримидина 1.1(3)-НС1 с порошком лактозы в соотношении 2:1. Полученную порошкоообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.

Пример 6. Получение лекарственного средства в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций.

Смешивают 500 мг гидрохлорида 2-метиламино-7-метил-3-фенилсульфонил-6,7,8,9тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-е] пиримидина 1.1(3)-НС1 с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают.

Пример 7. Ноотропное действие (улучшение памяти, нарушенной скополамином) лекарственного начала общей формулы 1 в тесте Пассивное избегание мышей в челночной камере.

Использовалась челночная камера (Идо Ваы1е, Италия), которая состояла из двух отсеков. Все стенки одного из отсеков были непрозрачными, а второй отсек имел прозрачную крышку. Отсеки соединялись отверстием, которое могло закрываться вертикальной дверцей. Пол состоял из поперечных металлических прутьев, на которые могли подаваться импульсы постоянного тока. Эксперименты проведены на взрослых самцах мышей линии ВЛИВ весом 20-24 г.

В первый день опыта за 30 мин до обучения мышам внутрибрюшинно вводили физиологический раствор, скополамин (0,3 мг/кг) или скополамин в сочетании с субстанцией 1.1(3)-НС1. В каждой группе использовалось не менее 8 животных. Животных помещали в светлый отсек и регистрировали латентный период первого захода в темную камеру. При этом дверцу между отсеками закрывали и животное в течение 3 с получало наказание током 0,6 мА. После этого животное возвращали в жилую клетку. Через 22-24 ч животное вновь помещали в светлый отсек челночной камеры и регистрировали латентный период первого захода в темный отсек, общее время пребывания в светлом отсеке и число заходов в темный отсек. Продолжительность наблюдения составляла 5 мин. Эксперимент проводили в светлое время суток в изолированном лабораторном помещении с использованием белого шума интенсивностью около 70 дБ над порогом слышимости человека. Скополамин вызывает нарушение обучения (памяти), которое выражается в виде увеличения латентного периода 1-го захода в темный отсек, увеличения времени пребывания в светлом отсеке и уменьшения числа заходов в темный отсек. Способность субстанции 1.1(3)-НС1 улучшать обучение, нарушенное скополамином, рассматривается как свидетельство наличия у них ноотропного действия. Полученные результаты свидетельствуют о способности субстанции 1.1(3)-НС1 оказывать ноотропное действие.

Пример 8. Ноотропное действие (улучшение памяти, нарушенной МК-801) субстанции общей формулы 1 в тесте Пассивное избегание мышей в челночной камере.

Эксперимент проводили, как в примере 7. В первый день опыта за 30 мин до обучения мышам внутрибрюшинно вводили физиологический раствор МК-801 (0,1 мг/кг). Параллельно независимым группам мышей до обучения внутрибрюшинно вводили физиологический раствор МК-801 в сочетании с субстанцией 1.1(3)-НС1. Полученные результаты свидетельствуют о способности субстанции 1.1(3)-НС1 оказывать ноотропное действие.

Промышленная применимость

Изобретение может быть использовано в медицине, ветеринарии, биохимии.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Замещенные 2-амино-3-сульфонил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-е]пиримидины общей формулы 1 и замещенные 2-амино-3-сульфонил-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3- где Аг представляет собой фенил, возможно замещенный атомами галогена, гидроксилом, который возможно замещен С1-С3-алкилом, или 6-членный гетероарил с 1 или 2 атомами азота;

В¹ представляет собой атом водорода, С1-С₃-алкил, возможно замещенный фенилом, С1-С5-алкоксикарбонил;

В² представляет собой атом водорода, галоген или С1-С₃-алкил;

- 19 017117

Κι³ и Κ2³ представляют собой необязательно одинаковые заместители, выбранные из атома водорода, С1-С3-алкила, возможно замещенного фенилом, гидроксигруппой, или

К|³ и Κ2³ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 6-членный насыщенный гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота, необязательно замещенный С1 -С₅-алкоксикарбонилом.
2. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные 2-метиламино-3-фенилсульфонил6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-е]пиримидины общей формулы 1.1 или их фармацевтически приемлемые соли к¹ 1.1 где Κ¹, Κ² и Κ./’ имеют вышеуказанные значения;

Κ⁴ представляет собой атом водорода, один или два необязательно одинаковых атома галогена, необязательно замещенный С₁-С₃-алкилом гидроксил.
3. Соединения по любому из пп.1, 2, представляющие собой замещенные 2-метиламино-3-фенилсульфонил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-е]пиримидин 1.1(1), 2-метиламино-5-метил-3-фенилсульфонил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-е]пиримидин

1.1(2),

2-метиламино-7-метил-3-фенилсульфонил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-е]пиримидин

1.1(3),

2-метиламино-5,7-диметил-3 -фенилсульфонил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо [4,3е]пиримидин 1.1(4),

2-метиламино-3-(3-хлорфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидропиразоло [1,5-а]пиридо [4,3-е]пиримидин 1.1(5),

2-метиламино-5-метил-3-(3-хлорфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3е]пиримидин 1.1(6),

2-метиламино-7-метил-3-(3-хлорфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3е]пиримидин 1.1(7),

2-метиламино-5,7-диметил-3-(3-хлорфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3е]пиримидин 1.1(8),

2-метиламино-3-(3-фторфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3-е]пиримидин

1.1(9),

2-метиламино-5-метил-3-(3-фторфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3е]пиримидин 1.1(10),

2-метиламино-7-метил-3-(3-фторфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3е]пиримидин 1.1(11),

2-метиламино-5,7-диметил-3-(3-фторфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3е]пиримидин 1.1(12) или их фармацевтически приемлемые соли________________________________________

- 20 017117
4. Способ получения соединений по любому из пп.1-3 взаимодействием 3-амино-4-арилсульфонил2Н-пиразола общей формулы 3 с соответствующим β-дикетоном общей формулы 4 где Аг, К¹, К², Κι³ и К₂ ³ имеют вышеуказанные значения.
5. Применение замещенных 2-амино-3-сульфонил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3е]пиримидинов общей формулы 1 и замещенных 2-амино-3-сульфонил-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5а]пиридо[4,3-б]пиримидинов общей формулы 2 или их фармацевтически приемлемых солей по любому из пп.1-3 в качестве антагониста серотониновых 5-НТ₆-рецепторов.
6. Применение замещенных 2-амино-3-сульфонил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридо[4,3е]пиримидинов общей формулы 1 и замещенных 2-амино-3-сульфонил-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5а]пиридо[4,3-б]пиримидинов общей формулы 2 или их фармацевтически приемлемых солей по любому из пп.1-3 в качестве лекарственного начала для фармацевтических композиций и лекарственных средств.
7. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагонистов серотониновых 5-НТ₆-рецепторов, для лечения и предупреждения различных состояний и заболеваний центральной нервной системы людей и теплокровных животных, содержащая фармацевтически эффективное количество лекарственного начала по п.6.
8. Способ получения фармацевтической композиции по п.7 смешением с инертным наполнителем и/или растворителем лекарственного начала по п.6.
9. Лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения различных заболеваний центральной нервной системы, патогенез которых связан с 5-НТ₆-рецепторами, включающее фармацевтическую композицию по п.7 в фармацевтически эффективном количестве.
10. Лекарственное средство по п.9 для профилактики и лечения когнитивных расстройств и нейродегенеративных заболеваний.
11. Лекарственное средство по п.9 для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гантингтона.
12. Лекарственное средство по п.9 для профилактики и лечения психических расстройств и шизофрении.
13. Лекарственное средство (анксиолитик) по п.9 для профилактики и лечения тревожных расстройств.
14. Лекарственное средство (ноотропик) по п.9 для профилактики и лечения гиперкинетических расстройств, включая улучшение умственных способностей.
15. Лекарственное средство по п.9 для профилактики и лечения ожирения.
16. Способ профилактики и лечения различных заболеваний центральной нервной системы, патогенез которых связан с 5-НТ₆-рецепторами, у животных и людей, заключающийся во введении в эффективном количестве лекарственного средства по любому из пп.9-14.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2