RU2675694C1 - Нейрореабилитационное средство на основе 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия - Google Patents
Нейрореабилитационное средство на основе 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия Download PDFInfo
- Publication number
- RU2675694C1 RU2675694C1 RU2018102200A RU2018102200A RU2675694C1 RU 2675694 C1 RU2675694 C1 RU 2675694C1 RU 2018102200 A RU2018102200 A RU 2018102200A RU 2018102200 A RU2018102200 A RU 2018102200A RU 2675694 C1 RU2675694 C1 RU 2675694C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phenylamino
- oxo
- phenyl
- sodium
- olate
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и представляет собой нейрореабилитационное средство на основе 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия формулы I. Осуществление изобретения позволяет получить малотоксичное средство, сравнимое по эффективности с используемыми на практике препаратами. 1 ил., 4 табл., 4 пр.
Description
Изобретение относится к медицине и фармации и касается нового нейрореабилитационного средства 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия формулы I, которое может быть использовано в медицине в качестве потенциального средства для восстановления после черепно-мозговых травм.
Черепно-мозговая травма (ЧМТ) является одной из ведущих причин смертности и стойкой утраты нетрудоспособности населения, как в РФ, так и за рубежом. Последствиями травматического повреждения мозга являются двигательные нарушения, ухудшение запоминания/потеря памяти, аффективные расстройства, стойкая утрата умственной и физической работоспособности, эпилепсия и другие нарушения. Несмотря на большое количество нейропротекторных/нейрореабилитационных средств, их применение не всегда обеспечивает достаточный клинический эффект.
Начиная с 70-х годов прошлого столетия, агонисты альфа-2 адренорецепторов используются в основном как антигипертензивные средства. Кроме того, у данной фармакологической группы наблюдаются седативные, анальгетические и противотревожные свойства. Позже, многие исследования показали, что в условиях эксперимента агонисты альфа-2 адренорецепторов способны улучшать гистоморфологическую картину головного мозга у животных после инсульта при введении до или во время ишемии [Zhang Y. Clonidine preconditioning decreases infarct size and improves neurological outcome from transient forebrain ischaemia in the rat // Neuroscience. 2004; 125(3): 625-31].
Задачей предлагаемого изобретения является расширение арсенала нейропротекторных/нейрореабилитационных средств, механизм действия которых реализуется через адренергические системы головного мозга, имеющих низкую токсичность.
Указанная задача достигается созданием нейрореабилитационного средства, разработанного на основе 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия.
Изобретение иллюстрируется примерами синтеза и исследования фармакологических свойств, описание включает четыре таблицы и сопровождается диаграммой (фиг.).
Фиг. - Влияние исследуемых лекарственных средств на объем повреждения головного мозга после ЧМТ у крыс.
Пример 1. Получение 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия (I).
Синтез осуществляется путем взаимодействия 1,3-дифенилгуанидина (II) с малоновым эфиром (III) без растворителя или в среде высококипящего апротонного растворителя при температуре 145-155°С с последующим получением натриевой соли по схеме:
Способ получения 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия (I) изучен и проведен в лабораторных условиях на стандартном товарном сырье.
Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C16H12N3NaO2. Найдено, %: С - 63.62, Н - 3.94, N - 13.99. Вычислено %: С - 63.79, Н - 4.01, N - 13.95.
Строение синтезированного вещества было доказано методами спектроскопии ЯМР 1Н и 13С.
Пример 2. Определение острой токсичности
В опытах на 70 мышах и 42 крысах самцах при подкожном и внутримышечном введении заявляемого средства в возрастающих дозах (от 50 до 5000 мг/кг) не удалось определить ЛД50. Введение больших доз считается нецелесообразным. Доза 5000 мг/кг вызывала угнетение ЦНС (потеря двигательной активности). Таким образом, заявляемое средство можно отнести к малотоксичным веществам по различным классификациям (Hodge и Sterner:Toxicity classes. In:Canadian center for occupational Health and safety, 2005; Березовская И.В.: Химико-фармацевтический журнал, 2003; Гигиена и токсикология пестицидов и клиника отравлений, 1968).
Пример 3. Влияние Заявляемого средства на поведение крыс с ЧМТ в тестах «Открытое поле» и «Приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ).
Все эксперименты проводили в соответствии с Национальным стандартом Российской Федерации ГОСТ Р-53434-2009 «Принципы надлежащей лабораторной практики», Приказом Минздрава РФ от 01.04.16 г. №199н "Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики". Крыс содержали в стандартных условиях вивария на обычном пищевом рационе, со свободным доступом к воде. Все опытные и контрольные животные были взяты из одного привоза и прошли карантин в течение 14 суток.
Исследования выполнены на белых беспородных крысах самцах весом 250-300 г, полученных из питомника «Рапполово» (Ленинградская область). В группе контрольных животных было 20 крыс, по 10 - в опытных группах и 15 - в группе интактных. Все манипуляции, проводимые на крысах, были рассмотрены и одобрены на заседании биоэтической комиссии СПХФА.
Черепно-мозговую травму у крыс моделировали в соответствии с описанной ранее методикой [Isaev, N.K. Mitochondria-targeted plastoquinone antioxidant skqrl decreases trauma-induced neurological deficit in rat / N.K. Isaev, S.V. Novikova, E.V. Stelmashook et al. // Biochemistry. - 2012. - Vol. 77(9). P. 996-999]. У наркотизированных хлоралгидратом (400 мг/кг) животных проводили трепанацию черепа в левой лобной части над зоной сенсомоторной коры. Далее по открытой твердой мозговой оболочке наносился дозируемый удар, высверленную пластину возвращали на место, зашивали разрез кожи.
Поведенческие и функциональные тесты у экспериментальных животных проводили на 1-е, 3-й и 7-е сутки.
Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью пакета программ «Statistica 6.0».
На третьи сутки после травмы у крыс оценивали общую двигательную (ОДА) и поисково-исследовательскую активность (ПИА) в тесте «Открытое поле». ОДА рассчитывалась как сумма пересечений квадратов, стоек, заглядываний в норки и грумингов, а ПИА - как сумма стоек и заглядываний. Длительность тестирования составляла 3 минуты.
В тесте ПКЛ у крыс оценивали время нахождения в открытых (ОР) и закрытых рукавах (ЗР), а также ОДА, складывающуюся из количества заходов в темные/светлые рукава, стоек, выглядываний из темных рукавов, свисаний и грумингов.
В тесте «Открытое поле» заявляемое средство, вводимое в дозе 2,5 мг/кг, статистически значимо увеличивало показатели ОДА в 4,2 и ПИА в 2,7 раза по сравнению с контрольной группой. Важно отметить, что при введении данного средства в дозе 5 мг/кг, положительный эффект не наблюдался. Клонидин достоверно увеличивал ОДА в 3,5 раза по сравнению с контролем, однако статистически значимого улучшения показателя ПИА получено не было (табл. 1).
Примечание: * - достоверное отличие (р<0,05) по сравнению с контролем
В тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт» ни клонидин, ни заявляемое средство в дозе 2,5 мг/кг не приводили к изменению времени нахождения крыс в открытых и закрытых рукавах. ОДА животных данных групп также не отличалась от контроля. Время нахождения животных в центре лабиринта, в целом, не отличалось между группами, однако некоторое увеличение наблюдалось у группы клонидина. Заявляемое средство, вводимое травмированным крысам в дозе 5 мг/кг, достоверно увеличивало их время нахождения в закрытых рукавах (в 1,1 раза) по сравнению с контрольными животными, при этом время нахождения в открытых рукавах и ОДА статистически значимо снижались (табл. 2).
Примечание: * - достоверное отличие (р<0,05) по сравнению с контролем
Пример 4. Влияние Заявляемого средства на функцию передних и задних лап крыс с ЧМТ в тестах «Стимулирование конечностей» и «Сужающаяся дорожка».
На 1-е, 3-й и 7-е сутки после травмы у животных оценивали выраженность неврологического дефицита в тесте «Стимулирование конечностей», также известном как «Постановка конечности на опору», или, встречающемся в англоязычной литературе, «Limb placing test». Тест заключался в ответе конечностей на тактильную и проприоцептивную стимуляцию. В ходе тестирования оценивали состояние двигательной функции передней и задней лап в 7 различных испытаниях, результаты выражали в сумме баллов. Для оценки нарушений в работе конечностей использовалась следующая система подсчета: 2 балла - крыса полностью выполняла испытание; 1 балл - крыса выполняла испытание с задержкой в более чем 2 сек и/или не полностью; 0 баллов - крыса не отвечала на стимулирование конечности. Максимально возможное суммарное количество баллов было равно 14 [Silachev, D.N. Comparative evaluation of two methods for studies of experimental focal ischemia: magnetic resonance tomography and triphenyltetrazoleum detection of brain injuries / D.N. Silachev, D.B. Zorov, N.K. Isaev et. al. // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2009 - Vol. 147(2). - P. 269-272].
На седьмые сутки проводили тесты «Приподнятый крестообразный лабиринт», «Стимулирование конечностей» и «Сужающаяся дорожка».
В тесте «Сужающаяся дорожка» оценивали сенсомоторную функцию передних и задних конечностей. Установка представляет собой две сужающиеся дорожки длиной 165 см, расположенные друг под другом, причем нижняя имеет бортики для расположения конечностей животного во время соскальзывания с верхней доски. В конце установки располагается черная коробка, являющаяся конечной целью перемещения животного. Точка старта освещается ярким светом, мотивируя крыс бежать к концу доски в черную коробку. Перед моделированием черепно-мозговой травмы животных в течение 3 дней приучали пересекать «сужающуюся дорожку». Во время тестирования движения крыс записывались на видеокамеру. В покадровом режиме просмотра видео для каждой конечности отдельно подсчитывали количество постановок конечности на нижнюю доску (ошибок), количество соскальзываний с верхней доски на нижнюю, а также общее количество шагов. Полученные по трем попыткам данные усреднялись, степень выраженности сенсомоторного дефицита рассчитывалась по формуле в процентах:
Ошибки + 0,5 × Соскальзывания / Общее кол-во шагов × 100.
Все испытуемые лекарственные средства (за исключением пирацетама) на 7-е сутки давали достоверное улучшение функции передних и задних лап в тесте «Стимулирование конечностей». В то же время достоверных различий между активностью испытуемых лекарственных средств получено не было. В тесте «Стимулирование конечностей» и клонидин, и заявляемое средство улучшали состояние двигательной функции передних и задних конечностей. Достоверных различий между результатами двух доз заявляемого средства получено не было (табл. 3).
Примечание: * - достоверное отличие (р<0,05) по сравнению с контролем
В тесте «Сужающаяся дорожка» наилучшие результаты показали крысы, которым вводили заявляемое средство в дозе 2,5 мг/кг. Введение заявляемого средства приводило к улучшению двигательной функции передних и задних лап в 2,3 и 1,9 раз соответственно по сравнению с контрольной группой. Холина альфосцерат не давал улучшений моторной функции травмированных животных в данном тесте, цитиколин приводил к улучшению функции только передней конечности (табл. 4).
Таблица 4
Примечание: * - достоверное отличие (р<0,05) по сравнению с контролем.
Таким образом, на модели черепно-мозговой травмы у крыс 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия в дозе 2,5 мг/кг уменьшает выраженность неврологического дефицита в тестах «Стимулирование конечностей», «Открытое поле» и «Сужающаяся дорожка».
Наиболее эффективной дозой заявляемого средства является 2,5 мг/кг.
Морфометрический анализ показал, что на 7-е сутки после недельного введения исследуемого вещества I в дозе 2,5 мг/кг крысам, перенесшим ЧМТ, у данных животных объем повреждения головного мозга в 1,6 раза меньше по сравнению с контрольной группой. Введение же клонидина в течение недели не приводило к статистически значимому увеличению выживаемости нервных клеток (фиг.).
Таким образом, доказано наличие нейрореабилитационной активности у 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия (I) в дозах 2,5 мг/кг и 5 мг/кг на модели черепно-мозговой травмы у крыс и установлено его положительное влияние на поведение и двигательную функцию травмированных животных, а также уменьшение объема повреждения нервной ткани. По фармакологической активности исследуемое вещество превосходило препарат сравнения - клонидин.
Областью применения заявляемого средства может быть восстановительная неврология, более того, новое соединение имеет выраженную нейрореабилитационную активность, в большей степени, чем у ближайшего аналога - клонидина.
Claims (1)
- Нейрореабилитационное средство, включающее 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия в качестве активного вещества.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018102200A RU2675694C1 (ru) | 2018-01-19 | 2018-01-19 | Нейрореабилитационное средство на основе 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018102200A RU2675694C1 (ru) | 2018-01-19 | 2018-01-19 | Нейрореабилитационное средство на основе 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2675694C1 true RU2675694C1 (ru) | 2018-12-24 |
Family
ID=64753776
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018102200A RU2675694C1 (ru) | 2018-01-19 | 2018-01-19 | Нейрореабилитационное средство на основе 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2675694C1 (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2015975C1 (ru) * | 1992-02-13 | 1994-07-15 | Пятигорский фармацевтический институт | Производные 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие антиаллергической и иммунотропной активностью |
| WO2009136813A1 (ru) * | 2008-05-07 | 2009-11-12 | Алла Xem, Ллс | 2-aминo-3-cyльфoнил-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[1,5-a]пиpидo-пиpимидины - антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы их получения и применения |
| WO2017048157A1 (ru) * | 2015-09-18 | 2017-03-23 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Международный Биотехнологический Центр "Генериум" (Ооо "Мбц "Генериум") | Комбинаторная терапия для лечения геморрагического шока и последствий черепно-мозговой травмы |
-
2018
- 2018-01-19 RU RU2018102200A patent/RU2675694C1/ru active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2015975C1 (ru) * | 1992-02-13 | 1994-07-15 | Пятигорский фармацевтический институт | Производные 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие антиаллергической и иммунотропной активностью |
| WO2009136813A1 (ru) * | 2008-05-07 | 2009-11-12 | Алла Xem, Ллс | 2-aминo-3-cyльфoнил-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[1,5-a]пиpидo-пиpимидины - антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы их получения и применения |
| WO2017048157A1 (ru) * | 2015-09-18 | 2017-03-23 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Международный Биотехнологический Центр "Генериум" (Ооо "Мбц "Генериум") | Комбинаторная терапия для лечения геморрагического шока и последствий черепно-мозговой травмы |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Rojas et al. | Inhibition of the prostaglandin E2 receptor EP2 prevents status epilepticus-induced deficits in the novel object recognition task in rats | |
| Vigevano et al. | The idiopathic form of West syndrome | |
| Schauss et al. | Toxicological and genotoxicity assessment of a dihydroquercetin-rich Dahurian larch tree (Larix gmelinii Rupr) extract (Lavitol) | |
| Rodier et al. | Morphological and Behavioral Consequences of Chemically Induced Lesions of the CNS 1 | |
| CN107530317A (zh) | 大麻素类和n‑酰基乙醇胺的组合 | |
| Iannotta et al. | N-palmitoyl-D-glucosamine, a natural monosaccharide-based glycolipid, inhibits TLR4 and prevents LPS-induced inflammation and neuropathic pain in mice | |
| Mao et al. | Saikosaponin a protects TBI rats after controlled cortical impact and the underlying mechanism | |
| RU2696203C1 (ru) | Способ профилактики церебральной ишемии | |
| Song et al. | Meningeal nodules with features of extranodal sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy | |
| RU2675694C1 (ru) | Нейрореабилитационное средство на основе 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия | |
| Forner-Piquer et al. | Varying modalities of perinatal exposure to a pesticide cocktail elicit neurological adaptations in mice and zebrafish | |
| Pfeiffenberger et al. | Assessment and refinement of intra-bone marrow transplantation in mice | |
| US7709534B2 (en) | Method of treating strongyloides infections and medicaments therefor | |
| JP7144052B2 (ja) | 掻痒性皮膚疾患の予防又は治療薬 | |
| Willard et al. | Functional significance of the sympathetic nervous system in production of hypertension | |
| DE60106606T2 (de) | Substituierte stilbenverbindungen als glucoseaufnahme inhibitoren | |
| RU2281939C1 (ru) | Соль бис(оксиметил)фосфиновой кислоты с гидразидом изоникотиновой кислоты (тубофен), обладающая противотуберкулезным действием, и способ ее получения | |
| Vandresen-Filho et al. | NMDA preconditioning attenuates cortical and hippocampal seizures induced by intracerebroventricular quinolinic acid infusion | |
| Jambre et al. | Thiabendazole resistance in field populations of Haemonchus contortus | |
| Scott et al. | Kindled seizures enhance young neuron survival in the adult rat dentate gyrus | |
| Kamble et al. | Intraneural lipoma with cartilagenous metaplasia of median nerve | |
| RU2556637C1 (ru) | N-(4-ацетоксибензоил)глицинат калия, обладающий церебропротективным действием | |
| RU2691143C1 (ru) | Иммуномодулятор | |
| KR102314995B1 (ko) | 4-(2-클로로-4-플루오로벤질)-3-(2-싸이엔일)-1,2,4-옥사다이아졸-5(4h)-온을 유효성분으로 함유하는 뇌전증 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| RU2765675C1 (ru) | Способ профилактики эксайтотоксического повреждения сетчатки производным диметиламиноэтанола в эксперименте |