WO2009136813A1 - 2-aминo-3-cyльфoнил-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[1,5-a]пиpидo-пиpимидины - антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы их получения и применения - Google Patents

2-aминo-3-cyльфoнил-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[1,5-a]пиpидo-пиpимидины - антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы их получения и применения Download PDF

Info

Publication number
WO2009136813A1
WO2009136813A1 PCT/RU2009/000208 RU2009000208W WO2009136813A1 WO 2009136813 A1 WO2009136813 A1 WO 2009136813A1 RU 2009000208 W RU2009000208 W RU 2009000208W WO 2009136813 A1 WO2009136813 A1 WO 2009136813A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pyrido
methylamino
amino
tetrahydro
receptors
Prior art date
Application number
PCT/RU2009/000208
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Андрей Александрович ИВАЩЕНКО
Володимир Михайлович КИСИЛЬ
Николай Филиппович САВЧУК
Александр Васильевич ИВАЩЕНКО
Original Assignee
Алла Xem, Ллс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Алла Xem, Ллс filed Critical Алла Xem, Ллс
Priority to JP2011508435A priority Critical patent/JP5563559B2/ja
Priority to EA201001459A priority patent/EA017117B1/ru
Priority to EP09742910.4A priority patent/EP2287163B1/en
Priority to DK09742910.4T priority patent/DK2287163T3/da
Priority to US12/937,718 priority patent/US8552017B2/en
Priority to UAA201012570A priority patent/UA102844C2/ru
Publication of WO2009136813A1 publication Critical patent/WO2009136813A1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • This invention relates to new arylsulfonyl-azaheterocyclic compounds, to new antagonists of serotonin 5-HT 6 receptors, to new drug principles, pharmaceutical compositions, finished dosage forms and methods for their preparation. More specifically, the present invention relates to antagonists of serotonin 5-HT 6 receptors - the new 2-amino-3-sulfonyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrazole [l, 5-a] pyrido [4,3-e] pyrimidines and substituted 2-amino-3-Ziphylphony-5,6,7,8-tetrahydro-pyrazole [l, 5-a] pyrido [4,3-d] pyrimidines, pharmaceutical principles and pharmaceutical compositions containing medicinal principles in the form of of these compounds, as well as to a method of treating and preventing the development of various diseases of the central nervous system (CNS) of humans and animals whose pathogenesis is associated with 5-HT 6 receptors, including cognition obvious and neuro
  • the pharmacological effect of the new drugs is based on their ability to antagonistically interact with serotonin 5-HT 6 receptors, which play an important role in the treatment of central nervous system diseases, in particular Alzheimer's (AD), Huntanton’s disease, schizophrenia, other neurodegenerative diseases, cognitive disorders and obesity.
  • AD Alzheimer's
  • Huntanton Huntanton
  • 5-HT Resistant Antagonist SB-271046 SELECTIVEL EXCEPT EXTATOR Neurotransmission IPT RAT FROPTAL Comport APD HiRrosmus. Neurosushorhortasologu. 2001; 25: 662-668] that 5-HT 6 receptors are modulators of several neurotransmitter systems, including cholinergic, noradrenergic, glutamatergic and dopaminergic. Considering the fundamental role of these systems in normal cognitive processes, as well as their dysfunction during neurodegeneration, the exceptional role of 5-HT 6 receptors in the formation of normal or “pathological” memory becomes apparent.
  • 5-HT 6 receptor antagonists are at different stages of clinical trials as drug candidates for the treatment of AD, Gantinton’s disease, schizophrenia (antipsychotics), and other neurodegenerative and cognitive diseases (table 1) [http://integrity.prous.com].
  • 5-HT 6 receptor antagonists Another attractive property of 5-HT 6 receptor antagonists is their ability to suppress appetite, which can lead to the creation of them based on fundamentally new means to reduce excess weight and obesity [Visker S. R., Dourish CT. Serotopipespert ligapds apd treatmept of obesity. Sirr. Orip. Ipstig. Drigs. 2004; 5: 377-388]. This effect has been confirmed in many studies [Hoellz J., Powels PJ, Diaz JL, Merse R., Codony X., Buschmachi H. Medicine chemistries 5-HT 6 chemotherapies and antibiotics. Drig Dis. Todau. 2006; 11: 283-299. Davies SL Drug discover target: 5-HT 6 test. Drig Fitre.
  • substituted l- (2-amino-ethyl) -4-arylsulfonyl-pyrazoles for example, of general formula Al
  • ligands of serotonin 5-HT 2c receptors [WO 2003057674 Al] and 7-amino-3-cyclophonyl-pyrazole [ l, 5-a] pyrimidines A2, as antagonists of serotonin 5-HT 6 receptors [EP 941994 Al, 1999]
  • Ar aryl, heterocyclyl
  • R 1 H, alkyl, alkylthio
  • R 2 H, alkyl, halogen
  • R 3 H, alkyl, hydroxyalkyl
  • R 4 and R 5 H
  • NR 4 R 5 gosherazinyl.
  • Antagonists means ligands that, when bound to receptors of a given type, actively promote the transmission by these receptors of a specific signal inherent to them and thereby elicit a biological response from the cell.
  • Alkyl means an aliphatic hydrocarbon linear or branched group with 1-12 carbon atoms in the chain. Branched means that the alkyl chain has one or more “lower alkyl” substituents.
  • Alkyl may have one or more identical or different substituents (“alkyl substituents))) including halogen, alkenyloxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aroyl, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkynyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxycarbnyl, alkylthio heteroarylthio, aralkylthio, arylsulfonyl, alkylsulfonylheteroaralkyloxy, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroaryl heterocyclyl, annelated alkenyl, annelated arylcycloalkyl, annelated arylheterocyclenyl, annelated heteroaryl heterocyclyl, annel
  • Preferred alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentil, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, benzyloxycarbonylmethyl methoxycarbonylmethyl and piridilmetiloksikarbnilmetil .
  • alkyl substituents are cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, hydroxy, alkoxy, alkoxycarbonyl, aralkoxy, aryloxy, alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, or geteroaralkiloksikarbonil Rk a Rk + i a N-, annelated arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl.
  • Alkyloxy means an alkyl-O— group in which alkyl is defined in this section. Preferred alkyloxy groups are methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy and n-butoxy.
  • Alkyloxycarbonyl means an alkyl-O — C ⁇ O) group in which alkyl is defined in this section.
  • Preferred alkyl hydroxycarbonyl groups are methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, benzylcarbonyl and phenethylcarbonyl.
  • Amino group means Ri ⁇ Rk + ⁇ N - a substituted or unsubstituted group
  • a substitute for amino groups R / and R k + ⁇ whose meaning is defined in this section, for example, amino (H 2 N-), methylamino, diethylamino, pyrrolidine, morpholine, benzylamino or phenethylamino.
  • Antagonists means ligands that bind to receptors of a particular type and do not elicit an active cellular response. Antagonists inhibit the binding of agonists to receptors and thereby block the transmission of a specific receptor signal.
  • Antidepressant means a medicine intended to treat depression.
  • Antipsychotic means a medicine intended for the treatment of psychotic diseases.
  • Aryl means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 6 to 14 carbon atoms, preferably from b to 10 carbon atoms.
  • Aryl may contain one or more “substituents of the cyclic system)), which may be the same or different.
  • Representatives of aryl groups are phenyl or naphthyl, substituted phenyl or substituted naphthyl.
  • Aryl can be annelated with a non-aromatic ring system or heterocycle.
  • “Apylcylphone” means apyl-SO 2 —the group in which the meaning of aryl is defined in this section.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine. Fluorine, chlorine and bromine are preferred.
  • Heteroapyl means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 5 to 14 carbon atoms, preferably from 5 to 10, in which one or more carbon atoms are substituted with heteroatoms or heteroatoms such as nitrogen, sulfur or oxygen.
  • the prefix “aza”, “okca” or “tia” before “heterocycloalkyl” means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • the nitrogen atom in the heteroaryl may be oxidized to N-oxide.
  • Heteroaryl may have one or more “substituents of the cyclic system)), which may be the same or different.
  • heteroaryl compounds are pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, tetrazolyl, ochazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, furazanyl, triazolyl, 1, 2,4-thiadiazolyl, imidinazinyl, pyridazinyl, pyridazinyl, -a] pyridinyl, imidazo [2, lb] thiazolyl, benzofurazanil, indolyl, azaindolyl, benzimidazolyl, benzothiazenyl, quinolinyl, imidazolyl, thienopyridyl, quinazolinyl, thienopyrimidinyl, pyrrolopyridinyl, , furopyrrolyl, etc.
  • depression starts a major depression; episodic, chronic and recurrent forms of major depression; dysthymic disorder (dysthymia); cyclotymia; affective disorders; seasonal affective disorder syndrome; bipolar disorders, including type I and type II bipolar disorders; as well as other depressive disorders and conditions.
  • the term depression also means the depressive conditions accompanying Alzheimer's disease, vascular dementia; mood disorders induced by alcohol and substances; schizoaffective disorder of the depressive type; adaptation disorders.
  • depression includes depressive states of cancer patients; with Parkinson's disease; depression after myocardial infarction; depression of infertile women; pediatric depression; postpartum depression; as well as other depressive conditions accompanying somatic, neurological and other diseases.
  • “Substituent” means a chemical radical that attaches to the scaffold (fragment), for example, “substituent alkyl”, “substituent of the amino group)),“ substituent carbamoyl)), “the substituent of the cyclic system)), the values of which are defined in))).
  • amino group substituent means a substituent attached to an amino group.
  • Substituent amino group is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, acyl, aroyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl, heteroarylaminocarbonyl, geterotsiklilaminokarbonil, alkylaminothiocarbonyl, arylaminothiocarbonyl, heteroarylaminothiocarbonyl, heterocyclylaminothiocarbonyl, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroaryl heterocyclenyl, annelated heteroaryl heterocyclyl, anneliro anny arylcycloalkenyl, annelated arylcyclo
  • Substituted amino group means R ⁇ R k + ⁇ N — the group in which R ⁇ ? and R k + i a are amino substituents as defined in this section.
  • Cognitive disorders or cognitive impairment means a violation (weakening) of mental capabilities, including attention, memory, thinking, cognition, learning, speech, thought, executive and creative abilities, orientation in time and space, in particular cognitive Alzheimer's, Parkinson's and Huntington's disease disorders; senile dementia; age-related memory disorders (age-associative method of treatment, AAMI); dysmetabolic encephalopathies; psychogenic memory impairment; amnesia; amnestic disorders; transient global amnesia; dissociative amnesia; vascular dementia; mild (or moderate) cognitive impairment (mild benefits imrairmept, MCI); attention deficit hyperactivity disorder (aptepiop defficit hurestivit disorder, AD / ⁇ D); cognitive impairment accompanying psychotic diseases, epilepsy, delirium, autism, psychosis, Down syndrome, bipolar disorder and depression; AIDS-related dementia; dementia with hypothyroidism; dementia induced by alcohol, addictive substances, and neurotoxins; dementia accompanying neurode
  • “Medicinal beginning” means a physiologically active substance of synthetic or other (biotechnological, plant, animal, microbial and other) origin, having pharmacological activity and is the active principle of the pharmaceutical composition used for the manufacture and manufacture medicinal product (means).
  • “Medicinal product (preparation)” a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition), in the form of tablets, capsules of injections, ointments and other finished forms intended for the restoration, correction or alteration of physiological functions in humans and animals, as well as for the treatment and disease prevention, diagnosis, anesthesia, contraception, cosmetology and more.
  • “Ligands” (from Latin for ligos — to bind) are chemicals (small molecule, inorganic ion, peptide, protein, etc.) that can interact with receptors that transform this interaction into a specific signal.
  • Neurodegenerative disease means a specific condition and disease characterized by damage and primary death of populations of nerve cells in certain areas of the central nervous system.
  • Neurodegenerative diseases include, but are not limited to, Alzheimer's and Parkinson's disease; Huntington's disease (chorea); multiple sclerosis; cerebellar degeneration; amyotrophic lateral sclerosis; dementia with Levy bodies; spinal muscular atrophy; peripheral neuropathy; spongiform encephalitis ("mad cow disease”, Creutzel-Jacob Disase); AIDS-related dementia; multi-infarct dementia; frontotemporal dementia; leukoencephalopathy (a disease of endangered white matter); chronic neurodegenerative diseases; stroke; ischemic, reperfusion, and hypoxic brain damage; epilepsy; cerebral ischemia; glaucoma; traumatic brain injury; Down syndrome; encephalomyelitis; meningitis; encephalitis; neuroblastoma; schizophrenia; depression.
  • neurodegenerative diseases include pathological conditions and disorders that develop with hypoxia, abuse of addictive substances when exposed to neurotoxins, infectious and oncological diseases of the brain, as well as neuronal damage associated with autoimmune and endocrine diseases; and other neurodegenerative processes.
  • Optionally substituted radical or group "means a radical or group without substituents or containing one or more substituents.
  • “Psychological effects” are illnesses or illnesses associated with mental and / or mental disorders.
  • Mental disorders include: affective disorders (bipolar affective disorders, major depression, hypomania, minor depression, manic syndrome, Cotard syndrome, cyclothymia, schizoaffective disorder, etc.); intellectual and mnestic disorders, mania (hypomania, graphomania, kleptomania, shop-mania, intention mania, monomania, pornography, erotomania, etc.); Disorder of multiple personality, amentia, delirium tremens, delirium, delusional syndrome, hallucinatory syndrome, hallucinations, hallucination, gomitsidomaniyu, delirium, illusion querulant, clinical lycanthropy, macropsia, Manichean delusions micropsia, drug addiction, anorexia nervosa, oneiroid syndrome, paronoid, paranoia , paraphrenia, pseudo-hallucinations,
  • Psychological diseases are all types of schizophrenia; schizophrenic diseases; schizotypal disorders; schizoaffective disorders, including bipolar and depressive types; delusional disorders, including delusions of attitude, opposition, greatness, ashamedy, erotomania, as well as hypochondriacal, somatic, mixed and undifferentiated delusions; short-term psychotic disorders; induced psychotic disorders; substance-induced psychotic disorders; as well as other psychotic disorders.
  • Receptors (from Latin for receiving, recognizing) are biological macromolecules located on the cytoplasmic membrane of a cell or intracellular, capable of specifically interacting with a limited set of physiologically active substances (ligands) and transforming the signal about this interaction into a specific cellular response.
  • Cylfonyl means R-SO 2 - a group in which R is alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroaryl heterocyclylalkenyl, annelated heteroaryl heterocyclylalkylalkyl the meaning of which is defined in this section.
  • “Therapeutic cocktail” is a simultaneously administered combination of two or more drugs with a different mechanism of pharmacological action and aimed at different biological targets involved in the pathogenesis of the disease.
  • “Emergency” (up) means generalized (non-specific) anxiety; acute uncontrolled anxiety; panic disease; phobias, for example, agoraphobia (a strong fear of crowded places) or social phobia (a strong fear of humiliation before other people) or any specific phobia (a strong fear of specific objects, animals or situations, in the form of a fear of heights, medical procedures, elevators, open space, etc. .P.); obsessive states (obsessive-compulsive disorder); post-traumatic stress disorder and acute stress disorder.
  • anxiety disorders include anxiety conditions induced by alcohol or substances; anxiety in adaptation disorders; as well as mixed forms of anxiety disorders and "Pharmaceutical Composition” means a composition comprising a compound of formula I and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, excipients, distributing and perceptive means, means deliveries such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial agents you, fungicides, lubricants, prolonged delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage.
  • suspending agents examples include ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be achieved using a variety of antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, sorbic acid and the like.
  • the composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like.
  • the prolonged action of the composition can be achieved using agents that slow down the absorption of the active principle, for example, aluminum monostearate and gelatin.
  • suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and also mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate).
  • excipients are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like.
  • grinders and distributors are starch, alginic acid and its salts, silicates.
  • lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol.
  • the pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration can be administered to animals and humans in a standard administration form, in the form of a mixture with traditional pharmaceutical carriers.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, local, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular forms of administration and rectal forms of administration.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of the acids and bases of the present invention.
  • salts can be prepared in situ during the synthesis, isolation or purification of compounds or prepared specially.
  • base salts can be prepared specifically based on the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid.
  • salts thus obtained are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like.
  • Salts of the claimed acids can also be specially prepared by reacting the purified acid with a suitable base, and metal and amine salts can be synthesized.
  • Metal salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts.
  • Suitable inorganic bases from which metal salts can be obtained are hydroxide, carbonate, sodium bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide.
  • amines and amino acids are selected that are sufficiently basic to form a stable salt and are suitable for medical use (in particular, they should have low toxicity).
  • amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris (hydroxymethyl) aminomethane and the like.
  • tetraalkylammonium hydroxides such as, for example, choline, tetramethylammonium, tetraethylammonium and the like, can be used for salt formation.
  • amino acids the main amino acids can be used - lysine, ornithine and arginine.
  • the subject of the present invention is new compounds - substituted 2-amino-3-sulfonyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrazole [l, 5-a] pyrido [4,3-e] pyrimidines total Formula 1 and substituted 2-amino-3-sulfonyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrazole [l, 5-a] pyrido [4,3-d] pyrimidines of the general formula 2 or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates.
  • Ar is optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl
  • R 1 represents a hydrogen atom, optionally substituted by d-Czalkyl, Ci-C 4 alkyloxycarbonyl
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen or optionally substituted C t -C 1-6 alkyl
  • R 1 3 and R 2 3 are optionally the same hydrogen atom, optionally substituted Ci-C 3 alkyl, or R 1 and R 2 3 together with the nitrogen atom to which they are attached form an optionally substituted azaheterocycle.
  • More preferred new compounds are substituted 2-methylamino-3-phenylcylphonyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrazole [l, 5-a] pyrido [4,3-e] pyrimidines of the general formula 1.1 or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates.
  • R 1 , R 2 and Rj 3 have the above meaning;
  • R 4 represents hydrogen, one or two optionally identical halogen atom, an optionally substituted C 1 - C 3 alkilom hydroxyl.
  • More preferred novel compounds are 2-methylamino-3-phenylcylphonyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrazole [l, 5-a] pyrido [4,3-e] pyrimidine 1.1 (1), 2- methylamino-5-methyl-3-phenylcylphonyl-6.7 5 8.9-tetrahydro-pyrazole [l, 5-a] pyrido [4,3-e-pyrimidine 1-1 (2), 2-methylamino-7-methyl- 3-phenylcylphonyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrazole [l, 5-a] pyrido [4,3-e] pyrimidine 1.1 (3), 2-methyl-amino-5,7-dimethyl-3-phenyl-cyclonyl- 6,7,8,9-tetrahydro-pyrazole [l, 5-a] pyrido [4,3-e] pyrimidine 1.1 (4), 2-methylamino-3- (3
  • the subject of the present invention is also a process for the preparation of new substituted 2-amino-3-sulfonyl-tetrahydro-pyrazole [l, 5-a] -pyrido-pyrimidines of the general formula 1 and 2 by reacting 3-amino-4-cypronyl-2H-pyrazoles of the general formula 3 with ⁇ -diketones of general formula 4, followed by isolation and / or separation of compounds 1 and 2 according to the scheme below.
  • the aim of the present invention is the creation of new antagonists of serotonin 5-HT 6 receptors.
  • the aim of the present invention is to create new "molecular tools)) to study the characteristics of physiologically active compounds with the property to inhibit serotonin 5-HT 6 receptors.
  • the subject of the present invention is also a pharmaceutical principle for pharmaceutical compositions and formulations, which is at least one 2-amino-3-sulfonyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrazole [l, 5-a] pyrido [4,3-e] pyrimidine of the formula 1, 1.1, 1.1 (1), 1.1 (2), 1.1 (3), 1.1 (4), 1.1 (5), 1.1 (6), 1.1 (7), 1.1 ( 8), 1.1 (9), 1.1 (10), 1.1 (11), 1.1 (12), 2-amino-3-sulfonyl-5,6,7,8-tetra-para-pyrazole [l, 5-a] pyrido [4,3-d] pyrimidine of general formula 2 or a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof.
  • the subject of this invention is also a pharmaceutical composition that interacts with serotonin 5-HT 6 receptors for treating and preventing the development of various conditions and diseases of the central nervous system of humans and warm-blooded animals, containing a pharmaceutically effective amount of a new drug onset, representing at least one 2- amino-3-sulfonyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrazole [l, 5-a] pyrido [4,3-e] pyrimidine of the formula 1, 1.1, 1.1 (1), 1.1 (2), 1.1 ( 3), 1.1 (4), 1.1 (5), 1.1 (6), 1.1 (7), 1.1 (8), 1.1 (9), 1.1 (10), 1.1 (11), 1.1 (12) or 2- amino-3-sulfonyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrazole [l, 5-a] pyrido [4,3-d] p pimidin general formula 2 or pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate.
  • the pharmaceutical composition may include pharmaceutically acceptable excipients.
  • pharmaceutically acceptable excipients are meant diluents, excipients and / or carriers used in the pharmaceutical field.
  • the pharmaceutical composition along with the active principle of the general formula 1, 2 of the present invention may include other active substances, provided that they do not cause undesirable effects, for example, allergic reactions.
  • compositions of the present invention can be mixed for the manufacture of various forms, while they can include traditional pharmaceutical carriers; for example, oral forms (such as tablets, gelatine capsules, pills, solutions or suspensions); injection forms (such as injectable solutions or suspensions, or dry powder for injection, which only requires the addition of water for injection before use); local forms (such as ointments or solutions).
  • oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, solutions or suspensions
  • injection forms such as injectable solutions or suspensions, or dry powder for injection, which only requires the addition of water for injection before use
  • local forms such as ointments or solutions).
  • the carriers used in the pharmaceutical compositions of the present invention are carriers that are used in the pharmaceutical industry to obtain common forms, including: in oral forms, binders, lubricants, disintegrants, solvents, diluents, stabilizers, suspending agents, colorless are used agents, flavoring agents of taste; antiseptic agents, solubilizers, stabilizers are used in injection forms; in local forms, bases, diluents, lubricants, antiseptic agents are used.
  • the subject of the present invention is also a method for preparing a new pharmaceutical composition by mixing with an inert excipient and / or solvent of a medicinal agent, which is at least one 2-amino-3-sulfonyl-b, 7,8,9-tetrahydro-pyrazole [l , 5-a] pyrido [4,3-e] pyrimidine of the formula 1, 1.1, 1.1 (1), 1.1 (2), 1.1 (3), 1.1 (4), 1.1 (5), 1.1 (6), 1.1 (7), 1.1 (8), 1.1 (9), 1.1 (10), 1.1 (11), 1.1 (12), 2-amino-3-sulfonyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrazole [l , 5-a] pyrido [4,3-d] pyrimidine of general formula 2 or a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof.
  • a medicinal agent which is at least one 2-amino-3-sulfonyl-b, 7,8,9
  • the subject of the present invention is also a medicament in the form of tablets, capsules or injections, placed in a pharmaceutically acceptable package, comprising a medicament comprising at least one 2-amino-3-cyclophonyl-6,7,8, 9-tetrahydro-pyrazole [l, 5-a] pyrido [4,3-pyrimidine of the formula 1, 1.1, 1.1 (1), 1.1 (2), 1.1 (3), 1.1 (4), 1.1 (5), 1.1 (6), 1.1 (7), 1.1 (8), 1.1 (9), 1.1 (10), 1.1 (11), 1.1 (12) or 2-amino-3-sulfonyl-5,6,7,8- tetrahydro-pyrazole [l, 5-a] pyrido [4,3-d] pyrimidine of the general formula 2 or a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof, or a pharmaceutical composition, including
  • This medicinal principle is intended to treat and prevent pathological conditions and diseases of the central nervous system, the pathogenesis of which
  • a medicament for the prevention and treatment of cognitive disorders and neurodegenerative diseases is more preferred.
  • a medicament for the prevention and treatment of Alzheimer's disease and Huntington's disease is more preferred.
  • a medicament for the prevention and treatment of mental disorders and schizophrenia is more preferred.
  • a medicament which is a nootropic for improving mental abilities is also more preferred.
  • a medicament which is an anxiolytic for the prevention and treatment of anxiety conditions and disorders is more preferred.
  • a medicament for the prevention and treatment of obesity is also more preferred.
  • the subject of this invention is also a therapeutic cocktail for the prevention and treatment of various diseases, the pathogenesis of which is associated with seratonin 5-HT 6 receptors in animals and humans, including the drug onset of the general formula 1, 1.1, 1.1 (1), 1.1 (2), 1.1 ( 3), 1.1 (4), 1.1 (5), 1.1 (6), 1.1 (7), 1.1 (8), 1.1 (9), 1.1 (10), 1.1 (11), 1.1 (12), 2 or their pharmaceutically acceptable salt, or a new pharmaceutical composition, or a new drug containing a new drug beginning.
  • a therapeutic cocktail for the prevention and treatment of neuralogical disorders, neurodegenerative and cognitive diseases in animals and humans is more preferable, including the medicinal principle of the general formula 1, 1.1, 1.1 (1), 1.1 (2), 1.1 (3), 1.1 ( 4), 1.1 (5), 1.1 (6), 1.1 (7), 1.1 (8), 1.1 (9), 1.1 (10), 1.1 (11), 1.1 (12), 2 or its pharmaceutically acceptable salt, or a new pharmaceutical composition comprising this drug or a new drug containing a new drug.
  • the therapeutic cocktail for the prevention and treatment of Alzheimer's disease, Huntington’s disease, mental disorders, schizophrenia, anxiety and disorders, improvement of mental abilities, hypoxia-ischemia, hypoglycemia, convulsive conditions, brain injuries, latirism, amyotrophic lateral sclerosis is also more preferred according to this invention , obesity or stroke, including the drug beginning of the general formula 1, 1.1, 1.1 (1), 1.1 (2), 1.1 (3), 1.1 (4), 1.1 (5), 1.1 (6), 1.1 (7), 1.1 (8), 1.1 (9), 1.1 (10), 1.1 (11), 1.1 (12), 2 or its pharmaceutically acceptable salt, or new pharmaceutical a composition comprising this beginning or a new drug containing a new drug beginning.
  • CB-I cannabinoid receptor antagonists e.g., Rimopabapt
  • monoamine oxidase inhibitors MAO-B and / or MAO-A e.g., Rasagilipe
  • anti-amyloidogenic drugs e.g., Tramyrrostate
  • substances that lower the neurotoxicity of beta-amyloid for example, Indol-3-propionic acid
  • gamma and / or beta secretase inhibitors for example, Indol-3-propionic acid
  • gamma and / or beta secretase inhibitors for example, Indol-3-propionic acid
  • Muscarinic Ml receptor agonists e.g. Cevimelipe
  • metal chelators e.g. Clioquipol
  • GAMK (B) receptor antagonists e.g., CGP-36742
  • monoclonal antibodies e.g. Varipuzumab
  • antioxidants e.g. Varipuzumab
  • a therapeutic cocktail for overweight and treatment of obesity is more preferable, including the medicinal principle of the general formula 1, 1.1, 1.1 (1), 1.1 (2), 1.1 (3), 1.1 (4), 1.1 (5), 1.1 (6), 1.1 (7), 1.1 (8), 1.1 (9), 1.1 (10), 1.1 (11), 1.1 (12), 2 or its pharmaceutically acceptable salt, or a new pharmaceutical composition comprising this beginning or a new drug containing a drug onset.
  • Therapeutic shakes for overweight and obesity along with the drugs of this invention may include other drugs, such as anorexic drugs (e.g. Fepranon, Desopimon, Mazindol), hormonal drugs (e.g. Thyroidin), lipid-lowering agents, such as fibrates (e.g., Fenofibrate), statins (e.g., Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin and Probucol), as well as hypoglycemic drugs (sulfonylureas - e.g. Butamide, Glibenclamide; biguanides - e.g.
  • anorexic drugs e.g. Fepranon, Desopimon, Mazindol
  • hormonal drugs e.g. Thyroidin
  • lipid-lowering agents such as fibrates (e.g., Fenofibrate), statins (e.g., Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin and Probucol), as well as hypoglycemic drugs (
  • Buformin, and other morphine mechanism of action such as cannabinoid CB-I receptor antagonists (Rimopabapt), norepinephrine and serotonin reuptake inhibitors (Sibutramide), fatty acid synthesis enzyme inhibitors (Orlistat), and others, along with antioxidants, food supplements vkami etc.
  • the subject of this invention is also a method for the prevention and treatment of various diseases of the central nervous system, the pathogenesis of which is associated with seratonin 5-HT 6 receptors in animals and humans, including neuralogical disorders, neurodegenerative and cognitive diseases, anxiety conditions and disorders, improving mental abilities, to reduce overweight and treat obesity by administering to a warm-blooded animal or human a medicinal principle of the general formula 1, 1.1, 1.1 (1), 1.1 (2), 1.1 (3), 1.1 (4), 1.1 (5), 1.1 (6) , 1.1 (7), 1.1 (8), 1.1 (9), 1.1 (10), 1.1 (11), 1.1 (12), 2 or its pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate, or a new pharmaceutical composition comprising this beginning, or a new drug containing this medicinal beginning or a new therapeutic cocktail containing a new drug start.
  • Medicines may be administered orally or parenterally, for example, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically.
  • the clinical dosage of a pharmaceutical composition or drug containing a pharmaceutical principle of the general formula 1, 2 or a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof, in patients can be adjusted depending on: therapeutic efficacy and bioavailability of the active ingredients in the body, their metabolic rate and excretion from the body , as well as depending on the age, sex and stage of the patient’s disease, while the daily dose in adults is usually 10-500 mg, preferably 50 ⁇ 300 mg.
  • each dosage unit of the preparation containing 10 ⁇ 500 mg of the drug substance of the general formula 1, 2 or its pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate, preferably 50 ⁇ 300 mg.
  • these drugs can be taken several times during certain periods of time (preferably from one to six times).
  • Example 1 General method for producing 2-amino-3-sulfonyl-tetrahydro-pyrazole [l, 5-a] -pyrido-pyrimidine of general formula 1, 2. 0.005 mol of aminopyrazole 3 and 0.0055 mol of the corresponding dicarbonyl compound 4 are boiled in 5 ml of acetic acid acid for 4 hours. The resulting solution was cooled. The precipitate was filtered, washed with methanol and water. If necessary, the product is subjected to recrystallization from a suitable solvent or chromatographic purification or chromatographic separation.
  • the yield of 2-amino-3-sulfonyl-tetrahydro-pyrazole [l, 5-a] -pyrido-pyrimidines 1, 2 is from 30% to 85%.
  • Table 2 presents some examples of the new 2-amino-3-sulfonyl-tetrahydro-pyrazole [l, 5-a] -pyrido-pyrimidines 1, 2 and the data of their LC MS analyzes and NMR spectra.
  • Example 2 Determination of the antagonistic activity of the compounds of General formula 1 in relation to 5-HT 6 receptors. Substances of general formula 1 were tested for their ability to inhibit the activation of 5-HT 6 receptors by serotonin.
  • the content of intracellular cAMP was determined using the LANCE cAMP reagent kit (Rekipelmer), according to the method described by the kit manufacturer [http://las.perkinelmer.com/content/Manuals]. The effectiveness of the compounds was evaluated by their ability to reduce the content of intracellular cAMP induced by serotonin.
  • Substituted 2-amino-3-sulfonyl-tetrahydro-pyrazole [l, 5-a] -pyrido-pyrimidines of the general formula 1, 2 (10 ⁇ M solutions) inhibit serotonin 5-HT 6 receptors by 80-100% and have high antagonistic activity .
  • 2-methylamino-7-methyl-3-phenylcyclonyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrazole [l, 5-a] pyrido [4,3-pyrimidine 1.1 (3) under the conditions of functional essay IC 50 29.67 pM.
  • Example 3 Determination of the activity of antagonists of seratonin 5-HT 6 receptors of the General formula 1.2 under conditions of competitive binding to serotonin 5-HT 6 receptors.
  • the radioligand binding method was used. For this, membrane preparations were prepared from HeLa cells. expressing the recombinant human 5-HT 6 receptor by homogenizing recombinant cells in a glass homogenizer, followed by separation of plasma membranes from nuclei, mitochondria and cell debris by differential centrifugation.
  • membrane preparations were incubated with a labeled ligand (1.5 nM [ 3 H] Lsergic acid diethulamide) without and in the presence of the test compounds for 120 minutes at 37 ° C in an environment consisting of 50 mM Tris-Hcl, pH 7.4, 150 mM NaCl, 2 mM Ascorbiered Acid, 0.001% BSA.
  • Samples after incubation were filtered under vacuum on G / F glass-microfiber filters (Milliro, USA), the filters were washed three times with a cold solution of the medium, and radioactivity was measured using a MicroVet 340 scintillation counter (RekelPelmer, USA).
  • Non-specific binding which amounted to 30% of the total were determined by incubation of membrane preparations with a radioligand in the presence of 5 ⁇ M Serotopip (5-HT). Methiotherm was used as a positive control.
  • the binding of the test compounds to the receptor was determined by their ability to displace the radioactive ligand and was expressed as a percentage of displacement. The crowding out percentage was determined by the following formula:
  • TA is NA where TA is total radioactivity in the presence of only a radioactive ligand, CA is radioactivity in the presence of a radioligand and test compound, and NA is radioactivity in the presence of a radioligand and serotonin (5 ⁇ M).
  • pKi - Ig Ki
  • Ki IC 50 / (l + [L] / K D ) where: IC 5O is the concentration of the analyte, expressed in nm, at which it displaces 50% of the ligand bound to the receptor; [L] is the concentration of the ligand; and K D is the ligand dissociation constant.
  • Example 4 Obtaining a drug in the form of tablets. 1600 mg of starch, 1600 mg of powdered lactose, 400 mg of talc and 1000 mg of 2-methylamino-7-methyl-3-phenylcylphonyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrazole [l, 5-a] pyrido [4] are mixed , 3-e] pyrimidine 1.1 (3) ⁇ C1 And pressed into a block. The resulting bar is crushed into granules and sieved through sieves, collecting granules with a size of 14-16 mesh. The granules obtained are tabletted into a suitable tablet form weighing 560 mg each. According to the invention, pharmaceutical preparations containing other compounds of the general formula 1 as a drug substance are likewise prepared.
  • Example 5 Obtaining a drug in the form of capsules. 2-Methylamino-7-methyl-3-phenylcylphonyl-6,7,8,9-tetrahydropyrazole [l, 5-a] pyrido [4,3-e] pyrimidine 1.1 (3) ⁇ C1 is mixed with lactose powder in a ratio of 2: 1. The resulting powdery mixture was packaged in 300 mg in a suitable size gelatin capsule.
  • Example 6 Obtaining a medicinal product in the form of injection compositions for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection.
  • -HCI is mixed with 300 mg of chlorobutanol, 2 ml of propylene glycol and 100 ml of injection water. The resulting solution is filtered and placed in 1 ml ampoules, which are sealed.
  • Example 7 Nootropic effect (improvement of memory impaired by scopolamine) of the drug principle of the general formula 1 in the test "Passive avoidance of mice in shuttle camera. " A shuttle camera was used (Ugorissa, Italy), which consisted of two compartments. All walls of one of the compartments were opaque, and the second compartment had a transparent cover. The compartments were connected by an opening that could be closed by a vertical door. The floor consisted of transverse metal rods to which direct current pulses could be supplied. The experiments were conducted on adult male BALB / mice weighing 20-24 g.
  • mice On the first day of the experiment, 30 minutes before training, mice were injected intraperitoneally with saline, scopolamine (0.3 mg / kg) or scopolamine in combination with the substance 1.1 (3) -HC1. In each group, at least 8 animals were used. Animals were placed in the bright compartment and the latent period of the first entry into the dark chamber was recorded. The door between the compartments was closed, and the animal was punished with a current of 0.6 mA for 3 seconds. After that, the animal was returned to the living cage. After 22-24 hours, the animal was again placed in the bright compartment of the shuttle chamber and the latent period of the first entry into the dark compartment, the total residence time in the bright compartment and the number of entries into the dark compartment were recorded. The duration of observation was 5 minutes.
  • the experiment was conducted during daylight hours in an isolated laboratory room using "white noise” with an intensity of about 70 dB above the threshold of human hearing.
  • Scopolamine causes learning disruption (memory), which is expressed as an increase in the latent period of the first entry into the dark compartment, an increase in the time spent in the bright compartment, and a decrease in the number of visits to the dark compartment.
  • the ability of substance 1.1 (3) -HCI to improve learning disrupted by scopolamine is seen as evidence of their nootropic effect.
  • the results obtained indicate the ability of substance 1.1 (3) ⁇ CI to have a nootropic effect.
  • Example 8 Nootropic effect (memory improvement of impaired MK-801) of a substance of the general formula 1 in the test “Passive avoidance of mice in a shuttle chamber”. The experiment was carried out as in example 5. On the first day of the experiment, 30 minutes before training the mice were injected intraperitoneally with physiological saline solution MK-801 (0.1 mg / kg). Prior to training, physiological saline solution MK-801 in combination with substance 1.1 (3) ⁇ C1 was intraperitoneally administered to independent groups of mice. The results obtained indicate the ability of the substance 1.1 (3) -HC1 to have a nootropic effect.
  • the invention can be used in medicine, veterinary medicine, biochemistry.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к антагонистам серотониновых 5-HT6 рецепторов - новым 2-aминo-3-cyльфoнил-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[1,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидинaм и замещенным 2-aминo-3-cyльфoнил-5,6,7,8-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[1,5-a]пиpидo[4,3-d]пиpимидинaм, лекарственным началам и фармацевтическим композициям, содержащим лекарственные начала в виде указанных соединений, а также к способу лечения и предупреждения развития различных заболеваний центральной нервной системы (ЦНС) людей и животных, патогенез которых связан с 5-HT6 рецепторами, в том числе когнитивных и нейродегенеративных заболеваний. Предложены замещенные 2-aминo-3-cyльфoнил-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[1,5- a]пиpидo[4,3-e]пиpимидины общей формулы (I) и замещенные 2-aминo-З-cyльфoнил- 5,б,7,8-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[1,5-a]пиpидo[4,3-d]пиpимидины общей формулы (II) или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты. (I), (II) где: Ar представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; R1 представляет собой атом водорода, необязательно замещенный С1-С3алкил, С1-С4алкилоксикарбонил; R2 представляет собой атом водорода, галогена или необязательно замещенный С1-С3алкил; R13 и R23 представляет собой необязательно одинаковые: атом водорода, необязательно замещенный С1-С3алкил или R1 3 и R2 3 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный азагетероцикл.

Description

2-Aминo-3-cyльфoнил-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo-пиpимидины - антагонисты серотониновых 5-HT6 рецепторов, способы их получения и применения
Область техники
Данное изобретение относится к новым арилсульфонил-азагетероциклическим соединениям, к новым антагонистам серотониновых 5-HT6 рецепторов, к новым лекарственным началам, фармацевтическим композициям, готовым лекарственным формам и способам их получения. Более конкретно, настоящее изобретение относится к антагонистам серотониновых 5-HT6 рецепторов - новым 2-aминo-3-cyльфoнил-6,7,8,9- тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидинaм и замещенным 2-aминo-З- cyльфoнил-5,6,7,8-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-d]пиpимидинaм, лекарственным началам и фармацевтическим композициям, содержащим лекарственные начала в виде указанных соединений, а также к способу лечения и предупреждения развития различных заболеваний центральной нервной системы (ЦНС) людей и животных, патогенез которых связан с 5-HT6 рецепторами, в том числе когнитивных и нейродеrенеративных заболеваний.
Предшествующий уровень техники
В основе фармакологического эффекта новых лекарственных начал лежит их способность антагонистически взаимодействовать с серотониновыми 5-HT6 рецепторами, играющими важную роль для лечения заболеваний ЦНС, в частности Альцгеймера (БА), болезни Гантинтона, шизофрении, других нейродеrенеративных заболеваний, когнитивных расстройств и ожирения.
Использование эффективных и селективных антагонистов серотониновых 5-HT6 рецепторов для лечения заболеваний ЦНС, в частности шизофрении, БА и других нейродеrенеративных заболеваний и когнитивных расстройств является перспективным направлением для получения новых лекарств [Ноlепz J., Раuwеls PJ., Diаz J.L., Меrсе R., Codony X., Вusсhmашi H. Меdiсiпаl сhеmistrу strаtеgiеs tо 5-HT6 rесерtоr ligапds аs роtепtiаl соgпitivе епhапсеrs апd апtiоbеsitу аgепts. Drиg Disс. Тоdау. 2006; 11:283-299]. Эти рецепторы у млекопитающих находятся исключительно в центральной нервной системе (ЦНС), причем главным образом в участках головного мозга, ответственных за обучение и память [Ge 'rаrd C5 Маrtrеs М.-Р., LеfеVrе К., Мiqиеl М.-С, Vеrgе' D., Lanfumey L., Dоuсеt E., Hamon M., El Меstikаwу S. Immuпо-lосаlisаtiоп оf serotonin 5-HT6 rесерtоr-likе mаtеriаl iп thе rаt сепtrаl пеrvоus sуstеm. Вrаiп Rеsеаrсh. 1997; 746:207-219]. Кроме того показано [Dаwsоп L.A., Nguуеп H.Q., Li P. Тhе 5-HT(б) rесерtоr antagonist SB- 271046 sеlесtivеlу епhапсеs ехсitаtоrу neurotransmission iп thе rаt frопtаl соrtех апd hiрросаmрus. Nеиrорsусhорhаrтасоlоgу. 2001; 25:662-668], что 5-HT6 рецепторы являются модуляторами нескольких нейромедиаторных систем, включая холинэргическую, норадренэргическую, глутаматэргическую и допаминэргическую. Учитывая фундаментальную роль этих систем в нормальных когнитивных процессах, а также их дисфункцию при нейродегенерации, становится очевидной исключительная роль 5-HT6 рецепторов в формировании нормальной или «пaтoлoгичecкoй» памяти. В большом числе современных работ показано, что блокирование 5-HT6 рецепторов приводит к значительному усилению консолидации памяти в различным животных моделях обучения-запоминания-воспроизведения [Fоlеу A.G., Мurрhу K.J., Нirst W.D., Gаllаghеr H.C., Hagan JJ., UрtопN., Wаlsh F.S., Rеgап CM. Тhе 5-HT(6) rесерtоr antagonist SB-271046 rеvеrsеs sсороlаmiпе-disгарtеd сопsоlidаtiоп оf а раssivе аvоidапсе tаsk апd аmеliоrаtеs sраtiаl tаsk dеfiсits iп аgеd rаts. Nеиrорsусhорhаrтасоlоgу. 2004; 29:93-100. Riеmеr С, Borroni E., Lеvеt-Тrаfit В., Маrtiп J.R., PoIi S., Роrtеr R.H., Воs M. Iпfluепсе оf thе 5-HT6 rесерtоr оп асеtуlсhоliпе rеlеаsе iп thе соrtех: рhаrmасоlоgiсаl сhаrасtеrizаtiоп оf 4-(2-bromo-6-pyrrolidiп-l-ylpyridiпe-4-sulfoпyl)pheпylamme, а роtепt апd sеlесtivе 5-HT6 rесерtоr antagonist J. Меd. Сhет. 2003; 46:1273-1276. Кiпg M.V., Wооllеу M.L., Торhат I.A., Slеight AJ. , Маrsdеп C.A., Fопе К.С. 5-HT6 rесерtоr апtаgопists rеvеrsе dеlау- dерепdепt dеfiсits iп поvеl оbjесt disсriтiпаtiоп bу епhапсiпg сопsоlidаtiоп е ап еffесt sепsitivе tо NMDA rесерtоr апtаgопisт. Nеurорhаrтасоlоgу 2004; 47:195-204]. Также показано значительное улучшение когнитивных функций у старых крыс в модели водного лабиринта Моррисона при воздействии антагонистом 5-HT6 рецепторов [Fоlеу A.G., Мurрhу KJ., Нirst W.D., Gаllаghеr H.C., Hagan JJ., Uрtоп N., Wаlsh F.S., Rеgап CM. Тhе 5-HT(6) rесерtоr antagonist SB-271046 rеvеrsеs sсороlаmiпе-disгарtеd сопsоlidаtiоп оf а раssivе аvоidапсе tаsk апd аmеliоrаtеs sраtiаl tаsk dеfiсits iп аgеd rаts. Nеиrорsусhорhаrтасоlоgу. 2004; 29:93-100]. В последнее время достигнуто не только более глубокое понимание роли 5-HT6 рецепторов в когнитивных процессах, но более четкое формирование представлений о возможных фармакофорных свойствах их антагонистов [Ноlепz J., Раuwеls P.J., Diаz J.L., Меrсе R., Codony X., Buschmann H. Меdiсiпаl сhеmistrу strаtеgiеs tо 5-HT6 rесерtоr ligапds аs роtепtiаl соgпitivе епhапсеrs апd апtiоbеsitу аgепts. Drиg Disс. Тоdау. 2006; 11 :283-299]. Это привело к созданию высокоаффинных селективных лигандов («мoлeкyляpныx инструментов))), а затем и клинических кандидатов. В настоящее время ряд антагонистов 5-HT6 рецепторов находятся на разных стадиях клинических испытаний как лекарственные кандидаты для лечения БА, болезни Гантинтона, шизофрении (антипсихотики), и других нейродеrенеративных и когнитивных заболеваний (таблица 1) [http://integrity.prous.com].
Таблица 1. Антагонисты 5-HT6 рецепторов как лекарственные кандидаты.
Figure imgf000005_0001
Еще одним привлекательным свойством антагонистов 5-HT6 рецепторов является их способность подавлять аппетит, что может привести к созданию на их основе принципиально новых средств для понижения избыточного веса и ожирения [Viскеr S. Р., Dоurish CT. Sеrоtопiп rесерtоr ligапds апd thе trеаtmепt оf оbеsitу. Сиrr. Орiп. Iпvеstig. Drиgs. 2004; 5:377-388]. Этот эффект подтвержден во многих исследованиях [Ноlепz J., Раuwеls PJ, , Diаz J.L., Меrсе R., Codony X., Вusсhmашi H. Меdiсiпаl сhеmistrу strаtеgiеs tо 5-HT6 rесерtоr ligапds аs роtепtiаl соgпitivе епhапсеrs апd апtiоbеsitу аgепts. Drиg Disс. Тоdау. 2006; 11:283-299. Dаviеs S.L. Drug disсоvеrу tаrgеts: 5-HT6 rесерtоr. Drиg Fиtиrе. 2005; 30:479-495], его механизм основан на подавлении антагонистами 5-HT6 рецепторов сигналинга гамма-аминомасляной кислоты и увеличении выброса альфа-меланоцит- стимулирующего гормона, что в конечном итоге приводит к уменьшению потребности в пище [Wооllеу М.L. 5-htб rесерtоrs. Сиrr. Drиg Tаrgеts СNSNеиrоl. Disоrd. 2004; 3:59-79]. В настоящее время два антагониста 5-HT6 рецепторов находятся на первой стадии клинических испытаний как лекарственные кандидаты для лечения избыточного веса (таблица 1) [http://integrity.prous.com].
В ЭТОЙ СВЯЗИ ПОИСК селективных и эффективных антагонистов серотониновых 5- НТб рецепторов, представляется оригинальным и перспективным подходом к созданию новых лекарственных средств для лечения широкого круга невралогических и нейродегенеративных заболеваний и когнитивных расстройств.
В литературе имеются значительное число публикаций посвященных различным биологически активным сульфонилпроизводным азагетероциклам, в том числе лигандам серотониновых рецепторов. Так, например, известны замещенные l-(2-aминoэтил)-4- арилсульфонил-пиразолы, например, общей формулы Al, как лиганды серотониновых 5- HT2c рецепторов [WO 2003057674 Al] и 7-aминo-3-cyльфoнил-пиpaзoлo[l,5- a]пиpимидины A2, как антагонисты серотониновых 5-HT6 рецепторов [EP 941994 Al, 1999]
Figure imgf000006_0001
A1 A2 Al: Ar = алкил, арил; R1 и R2 = H3 ОН, алкил, алкокси; R3 и R4 = H, алкил, арил.
A2: Ar = арил, гетероциклил; R1 = H, алкил, алкилтио; R2 = H, алкил, галоген; R3 = H, алкил, гидроксиалкил; R4 и R5 = H; NR4R5 = гошеразинил.
С целью разработки новых высокоэффективных нейропротекторных лекарственных препаратов авторами данного изобретения выполнены широкие исследования в ряду замещенных 3-cyльфoнил-пиpaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв в результате чего найдены новые лекарственные начала, представляющие собой антагонисты 5-HT6 рецепторов.
Раскрытие изобретения
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.
«Aгoниcты» означают лиганды, которые, связываясь с рецепторами данного типа, активно способствуют передаче этими рецепторами свойственного им специфического сигнала и тем самым вызывают биологический ответ клетки.
«Aзaгeтepoцикл» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему содержащую в цикле по крайней мере один атом азота. Азагетероцикл может иметь один или более «зaмecтитeлeй циклической)) системы. «Aлкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низшиx aлкильныx» заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей («aлкильныx заместителей))) включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбнил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk aRk+1 aN-, Rk aRk+1 aNC(=O)-, Rk aRk+1 aNC(=S)-, RkaRk+iaNSO2-, где Rk a и Rk+1 a независимо друг от друга представляют собой «зaмecтитeли амино группы)), значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил' или гетероарил, или Ric a и Rk+ia вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rk a и Rk+1 a 4 - 7 членный гетероциклил или гетеоцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пeнтил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбнилметил. Предпочтительными «aлкильными заместителями)) являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или RkaRk+iaN-,
Figure imgf000008_0001
аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.
«Aлкилoкcи» означает алкил-О- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительным алкилокси группами являются метокси, этокси, н-пропокси, изо- пропокси и н-бутокси.
«Aлкилoкcикapбoнил» означает алкил-О-С^О) группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкил оксикарбонильными группами являются метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изо-пропилоксикарбонил, бензилкарбонил и фенетилкарбонил.
«Aминo гpyппa», означает Ri^Rk+^N - группу замещенную или незамещенную
«зaмecтитeлeм амино гpyппы», R/ и Rk+Λ значение которых определено в данном разделе, например, амино (H2N-), метиламино, диэтиламино, пирролидин, морфолин, бензиламино или фенетиламино.
«Aнтaгoниcты» означают лиганды, которые связываются с рецепторами определенного типа и не вызывают активного клеточного ответа. Антагонисты препятствуют связыванию агонистов с рецепторами и тем самым блокируют передачу специфического рецепторного сигнала.
«Aнтидeпpeccaнт» означает лекарственное средство, предназначенное для лечения депрессии.
«Aнтипcиxoтик» означает лекарственное средство, предназначенное для лечения психотических заболеваний.
«Apил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимуществено от б до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более «зaмecтитeлeй циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом. «Apилcyльфoнил» означает apил-SO2- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.
«Гaлoгeн» означает фтор, хлор, бром и иод. Предпочтительными яляются фтор, хлор и бром.
«Гeтepoapил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 5 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10, в которой один или больше атомов углерода замещены гетероатомом или гетероатомами, такими как азот, сера или кислород. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoциклoaлкил» означает наличие в циклической системе, атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Атом азота находящийся в гетероариле может быть окисленным до N-оксида. Гетероарил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями гетероарилов являются пирролил, фуранил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, изооксазолил, изотиазолил, тетразолил, охазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, триазолил, 1 ,2,4-тиaдиaзoлил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидaзo[l,2-a]пиpидинил, имидaзo[2,l-b]тиaзoлил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиазенил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидинил, пирролопиридин, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-тpиaзинил, тиенопирролил, фуропирролил, и др. «Дeпpeccия» означает большую депрессию; эпизодическую, хроническую и рецидивирующую формы большой депрессии; дистимическое расстройство (дистимию); циклотимию; аффективные расстройства; синдром сезонного аффективного расстройства; биполярные расстройства, включая биполярные расстройства I и II типа; а также другие депрессивные расстройства и состояния. Термин депрессия означает также депрессивные состояния, сопровождающие болезнь Альцгеймера, васкулярную деменцию; расстройства настроения, индуцированные алкоголем и веществами; шизоаффективные расстройства депрессивного типа; расстройства адаптации. Кроме того, депрессия включает депрессивные состояния онкологических больных; при болезни Паркинсона; депрессию после инфаркта миокарда; депрессию бесплодных женщин; педиатрическую депрессию; послеродовую депрессию; а также другие депрессивные состояния, сопровождающие соматические, неврологические и прочие заболевания. «3aмecтитeль» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например, «зaмecтитeль aлкильный», «зaмecтитeль аминогруппы)), «зaмecтитeль карбамоильный))., «зaмecтитeль циклической системы)), значения которых определены в данном разделе.
«3aмecтитeль амино гpyппы» означает заместитель, присоединенный к амино группе. Заместитель амино группы представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ацил, ароил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, гетероариламинокарбонил, гетероциклиламинокарбонил, алкиламинотиокарбонил, ариламинотиокарбонил, гетероариламинотиокарбонил, гетероциклиламинотиокарбонил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил.
«3aмeщeннaя aминoгpyппa» означает R^Rk+^N —группу, в которой R\? и Rk+ia представляют собой заместители аминогруппы, значение которых определено в данном разделе.
«Koгнитивныe расстройства или нарушения когнитивных функций (соgпitivе disorder)» означают нарушение (ослабление) умственных возможностей, включающих внимание, память, мышление, познание, обучение, речевые, мыслительные, исполнительные и творческие способности, ориентацию во времени и пространстве, в частности, когнитивные расстройства, связанные с болезнями Альцгеймера, Паркинсона и Хантингтона; старческое слабоумие; возрастные расстройства памяти (аgе-аssосiаtеd mеmоrу imраirmепt, AAMI); дисметаболические энцефалопатии; психогенные нарушения памяти; амнезия; амнестические расстройства; транзиторная глобальная амнезия; диссоциативная амнезия; васкулярная деменция; легкие (или умеренные) когнитивные нарушения (mild соgпitivе imраirmепt, MCI); синдром нарушения внимания с гиперактивностью (аttепtiоп dеfiсit hуреrасtivitу disоrdеr, АD/НD); когнитивные нарушения, сопровождающие психотические заболевания, эпилепсию, делирий, аутизм, психозы, синдром Дауна, биполярные расстройства и депрессию; СПИД- ассоциированная деменция; деменция при гипотиреоидизме; деменция, индуцированная алкоголем, веществами, вызывающими зависимость, и нейротоксинами; деменция, сопровождающая нейродегенеративные заболевания, например, мозжечковую дегенерацию и амиотрофический латеральный склероз; когнитивные расстройства, развивающиеся при инсульте, инфекционных и онкологических заболеваниях головного мозга, а также при черепно-мозговых травмах; нарушения когнитивных функций, ассоциированные с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями; и прочие когнитивные расстройства.
«Лeкapcтвeннoe нaчaлo» (лекарственная субстанция, лекарственное вещество, drug- substапсе) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).
«Лeкapcтвeннoe средство (пpeпapaт)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции), в виде таблеток капсул инъекций, мазей и др. готовых форм предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего. «Лигaнды» (от латинского ligо — связывать) представляют собой химические вещества (малая молекула, неорганический ион, пептид, белок и прочее), способные взаимодействовать с рецепторами, которые трансформируют это взаимодействие в специфический сигнал.
«Heйpoдeгeнepaтивнoe заболевание (H3)» означает специфическое состояние и заболевание, характеризующиеся повреждением и первичной гибелью популяций нервных клеток в определенных областях центральной нервной системы. Нейродегенеративные заболевания включают, но не ограничивают, болезни Альцгеймера и Паркинсона; болезнь (хорею) Хантингтона; рассеянный склероз; мозжечковую дегенерацию; амиотрофический латеральный склероз; деменцию с тельцами Леви; спинальную мускульную атрофию; периферическую нейропатию; губчатый энцефалит («кopoвьe бeшeнcтвo», Сrеutzfеld-Jаkоb Disеаsе); СПИД-ассоциированную деменцию; мультиинфарктную деменцию; лобно-височную деменцию; лейкоэнцефалопатию (болезнь исчезающей белого вещества); хронические нейродегенеративные заболевания; инсульт; ишемическое, реперфузионное и гипоксическое повреждение мозга; эпилепсия; церебральная ишемия; глаукома; черепно-мозговая травма; синдром Дауна; энцефаломиелит; менингит; энцефалит; нейробластома; шизофрения; депрессия. Кроме того, нейродегенеративные заболевания включают патологические состояния и расстройства, развивающиеся при гипоксии, злоупотреблении веществами, вызывающими зависимость, при воздействии нейротоксинов, инфекционных и онкологических заболеваниях головного мозга, а также нейрональные повреждения, ассоциированные с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями; и прочие нейродегенеративные процессы.
Необязательно замещенный радикал или гpyппa» означает, радикал или группу без заместителей или содержащий один или несколько заместителей.
«Hooтpoпы» или «нooтpoпики», они же нейрометаболические стимуляторы - вещества, принимаемые для улучшения умственных способностей.
«Пcиxичecкиe paccтpoйcтвa» (психические заболевания) - это болезни или болезненные состояния, связанные с нарушением и/или расстройством психики. Психические расстройства включают: аффективные расстройства (биполярные аффективные расстройства, большая депрессия, гипомания, малая депрессия, маниакальный синдром, синдром Котара, циклотимия, шизоаффективное расстройство и др.); интеллектуально-мнестические расстройства, мании (гипомания, графомания, клептомания, магазиномания, мания преследования, мономания, порнографомания, эротомания и др.); расстройство множественной личности, аменцию, белую горячку, бред, бредовый синдром, галлюцинаторный синдром, галлюцинации, галлюциноз, гомицидоманию, делирий, иллюзию, кверулянтство, клиническую ликантропию, макропсию, манихейский бред, микропсию, наркоманию, нервную анорексию, онейроидный синдром, пароноид, паранойю, парафрению, псевдогаллюцинации, психоз, синдром Котара, шизоаффективное расстройство, шизотипическое расстройство, шизофрению, шизофреноподобное расстройство, шизофреноморфное расстройство, синдром Шребера, Даниэль Пауля); фобии (агарофобию, арахнофобию, аутофобию, верминофобию, гидрозофобию, гидрофобию, демофобию, зоофобию, канцерофобию, клаустрофобию, климакофобию, ксенофобию, мизофобию, радиофобию, светобоязнь, сколицефобию, скотофобию, социофобию, тетрафобию, трискаидефобию, эротофобию); алкогольные психозы, алкогольный палимпсест, аллотриофагию, афазию, графоманию, диссоциативные фуги, диссоциативные расстройства, дисфории, интернет-зависимости, ипохондрию, истерию, копрофемию, манию преследования, меланхолию, мизантропию, обсессию, панические атаки, синдром Аспергера, синдром Капгра, синдром Мюнхгаузена, синдром Ретта, синдром Фреголи, синдром дефицита внимания и гиперактивности, синдром навязчивых состояний, синдром последствий хронической наркотизации, синдром психического автоматизма, синдром раннего детского аутизма, сумашествие, тафофилию, тревожные состояния, синдром Хикикомори, эротографоманию и др.
«Пcиxoтичecкиe зaбoлeвaния» это все виды шизофрении; шизофреноподобные заболевания; шизотипические расстройства; шизоаффективные расстройства, включая биполярный и депрессивный типы; бредовые расстройства, включая бред отношения, преследования, величия, ревности, эротомании, а также ипохондрический, соматический, смешанный и недифференцируемый бред; кратковременные психотические расстройства; индуцированные психотические расстройства; индуцированные веществами психотические расстройства; а также другие психотические расстройства. «Peцeптopы» (от латинского rесiреrе — получать, узнавать) представляют собой биологические макромолекулы, расположенные на цитоплазматической мембране клетки или внутриклеточно, способные специфически взаимодействовать с ограниченным набором физиологически активных веществ (лигандов) и трансформировать сигнал об этом взаимодействии в определенный клеточный ответ.
«Cyльфoнил» означает R-SO2- группу, в которой R представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, значение которых определено в данном разделе. «Tepaпeвтичecкий кoктeйль» представляет одновременно администрируемую комбинацию двух и более лекарственных препаратов, обладающих различным механизмом фармакологического действия и направленных на различные биомишени, участвующие в патогенезе заболевания.
«Tpeвoжныe paccтpoйcтвa» (апхiеty) означает генерализованную (неконкретную) тревогу; острое неконтролируемое беспокойство; паническое заболевание; фобии, например, агорафобию (сильная боязнь людных мест) или социальную фобию (сильную боязнь унижения перед другими людьми) или любую конкретную фобию (сильную боязнь конкретных предметов, животных или ситуаций, в виде боязни высоты, медицинских процедур, лифтов, открытого пространства и т.п.); навязчивые состояния (обсессивно-компульсивное расстройство); посттравматическиое стрессовое расстройство и острое стрессовое расстройство. Кроме того, к тревожным расстройствам относятся тревожные состояния, индуцированные алкоголем или веществами; тревога при расстройствах адаптации; а также смешанные формы тревожных расстройств и «Фapмaцeвтичecкaя кoмпoзиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы I и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлимых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активное начало, одно или в комбинации с другим активным началом, может быть введено животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения. «Фapмaцeвтичecки приемлемая coль» означают относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены iп situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные. (Подробное описание свойств таких солей дано в Веrgе S.M., еt аl, "Рhаrmасеutiсаl Sаlts" J. Рhаrm. Sсi. 1977, 66: 1-19.). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, тpиc(гидpoкcимeтил)aминoмeтaн и подобные им. Кроме того для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, таких как, холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.
Предметом настоящего изобретения являются новые соединения - замещенные 2- aминo-3-cyльфoнил-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиρидo[4,3-e]пиpимидины общей формулы 1 и замещенные 2-aминo-3-cyльфoнил-5,6,7,8-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5- a]пиpидo[4,3-d]пиpимидины общей формулы 2 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
Figure imgf000016_0001
где: Ar представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; R1 представляет собой атом водорода, необязательно замещенный d-Сзалкил, Ci-C4aлкилoкcикapбoнил; R2 представляет собой атом водорода, галогена или необязательно замещенный Сt-Сзалкил ; R1 3 и R2 3 представляет собой необязательно одинаковые атом водорода, необязательно замещенный Ci-C3aлкил или R1 и R2 3 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный азагетероцикл.
Более предпочтительными новыми соединениями являются замещенные 2- мeтилaминo-3-фeнилcyльфoнил-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3- e]пиpимидины общей формулы 1.1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
Figure imgf000016_0002
где: R1, R2 и Rj 3 имеют вышеуказанное значение; R4 представляет собой атом водорода, один или два необязательно одинаковых атома галогена, необязательно замещенный C1- C3aлкилoм гидроксил.
Более предпочтительными новыми соединениями являются 2-мeтилaминo-З- фeнилcyльфoнил-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин 1.1(1), 2- мeтилaминo-5-мeтил-3-фeнилcyльфoнил-6,758,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3- еjпиримидин 1-1(2), 2-мeтилaминo-7-мeтил-3-фeнилcyльфoнил-6,7,8,9-тeтpaгидpo- пиpaзoлo[l ,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин 1.1(3), 2-мeтилaминo-5,7-димeтил-3- фeнилcyльфoнил-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин 1.1(4), 2- мeтилaминo-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3- еjпиримидин 1.1(5), 2-мeтилaминo-5-мeтил-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-6,7,8,9- тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин 1.1(6), 2-мeтилaминo-7-мeтил-3-(3- xлopфeнилcyльфoнил)-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин 1.1(7), 2-мeтилaминo-5,7-димeтил-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5- a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин 1.1(8), 2-мeтилaминo-3-(3-фтopфeнилcyльфoнил)-6,7,8,9- тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин 1.1(9), 2-мeтилaминo-5-мeтил-3-(3- фтopфeнилcyльфoнил)-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин 1.1(10), 2-мeтилaминo-7-мeтил-3-(3-фтopфeнилcyльфoнил)-6,7,8,9-тeтpaгидpo- пиpaзoлo[ 1 ,5 -a]пиpидo [4,3 -еjпиримидин 1.1 (11), 2-мexилaминo-5 ,7-димeтил-З -(3 - фтopфeнилcyльфoнил)-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин 1.1(12) или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000018_0001
1.1(9) 1.1(10) 1.1(11) 1.1(12)
Предметом настоящего изобретения является также способ получения новых замещенных 2-aминo-3-cyльфoнил-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]-пиpидo-пиpимидинoв общей формулы 1 и 2 взаимодействием 3-aминo-4-cyльфoнил-2H-пиpaзoлoв общей формулы 3 с β-дикетонами общей формулы 4 с последующим выделением и/или разделением соединений 1 и 2 по схеме представленной ниже.
Figure imgf000018_0002
где: Ar, R1, R2 , R1 3 и R2 3 имеют выше указанное значение.
Целью настоящего изобретения является также создание новых антагонистов серотониновых 5-HT6 рецепторов.
Поставленная цель достигается антагонистами серотониновых 5-HT6 рецепторов, представляющими собой 2-aминo-3-cyльфoнил-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l ,5- a]пиpидo[4,3-e]пиpимидины общей формулы 1 и 2-aминo-3-cyльфoнил-5,6,7,8- тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-d]пиpимидины общей формулы 2 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
Целью настоящего изобретения заключается в создании новых «мoлeкyляpныx инструментов)) для изучения особенностей физиологически активных соединений, обладающих свойством ингибировать серотониновые 5-HT6 рецепторы.
Поставленная цель достигается антагонистами серотониновых 5-HT6 рецепторов представляющими собой 2-aминo-3-cyльфoнил-б,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l ,5- a]пиpидo[4,3-e]пиpимидины формулы 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8), 1.1(9), 1.1(10), 1.1(11), 1.1(12), 2-aминo-3-cyльфoнил-5,6,7,8-тeтparидpo- пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-d]пиpимидины общей формулы 2 или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат.
Предметом данного изобретения является также лекарственное начало для фармацевтических композиций и готовых лекарственных форм, представляющая собой, по крайней мере, один 2-aминo-3-cyльфoнил-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5- a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин формулы 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8), 1.1(9), 1.1(10), 1.1(11), 1.1(12), 2-aминo-3-cyльфoнил-5,6,7,8-тeтparидpo- пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-d]пиpимидин общей формулы 2 или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат.
Предметом данного изобретения является также фармацевтическая композиция, взаимодействующая с серотониновьми 5-HT6 рецепторами, для лечения и предупреждения развития различных состояний и заболеваний ЦНС людей и теплокровных животных, содержащая фармацевтически эффективное количество нового лекарственного начала, представляющего собой, по крайней мере, один 2-aминo-З- cyльфoнил-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин формулы 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8), 1.1(9), 1.1(10), 1.1(11), 1.1(12) или 2-aминo-3-cyльфoнил-5,6,7,8-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-d]пиpимидин общей формулы 2 или их фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат.
Фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с активным начлом общей формулы 1, 2 по настоящему изобретению может включать и другие активные субстанции, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов, например, аллергических реакций.
При необходимости использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению в клинической практике они могут смешиваться для изготовления различных форм, при этом они могут включать в свой состав традиционные фармацевтические носители; например, пероральные формы (такие как, таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, растворы или суспензии); формы для инъекций (такие как, растворы или суспензии для инъекций, или сухой порошок для инъекций, который требует лишь добавления воды для инъекций перед использованием); местные формы (такие как, мази или растворы). Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.
Предметом данного изобретения является также способ получения новой фармацевтической композиции смешением с инертным наполнителем и/или растворителем лекарственного начала, представляющего собой, по крайней мере, один 2- aминo-3-cyльфoнил-б,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин формулы 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8), 1.1(9), 1.1(10), 1.1(11), 1.1(12), 2-aминo-3-cyльфoнил-5,6,7,8-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-d]пиpимидин общей формулы 2 или их фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат.
Предметом данного изобретения является также лекарственный препарат в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающий в свой состав лекарственное начало, представляющую собой, по крайней мере, один 2-aминo-3-cyльфoнил-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3- еjпиримидин формулы 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8), 1.1(9), 1.1(10), 1.1(11), 1.1(12) или 2-aминo-3-cyльфoнил-5,6,7,8-тeтparидpo-пиpaзoлo[l,5- a]пиpидo[4,3-d]пиpимидин общей формулы 2 или их фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат, или формацевтическую композицию, включающую это лекарственное начало, предназначенный для лечения и предупреждения патологических состояний и заболеваний ЦНС, патогенез которых связан с нарушением активации сератониновых 5- HT6 рецепторов.
Согласно данному изобретению более предпочтительным является лекарственный препарат для профилактики и лечения когнитивных расстройств и нейродегенеративных заболеваний.
Согласно данному изобретению более предпочтительным является лекарственный препарат для профилактики и лечения болезни Альцгеймера и болезни Гантингтона. Согласно данному изобретению более предпочтительным является лекарственный препарат для профилактики и лечения психических расстройств и шизофрении.
Согласно данному изобретению более предпочтительным является также лекарственный препарат представляющие собой ноотроп для улучшения умственных способностей.
Согласно данному изобретению более предпочтительными являются лекарственный препарат представляющие собой анксиолитик для профилактики и лечения тревожных состояний и расстройств.
Согласно данному изобретению более предпочтительным является также лекарственный препарат для профилактики и лечения ожирения.
Предметом данного изобретения является также терапевтический коктейль для профилактики и лечения различных заболеваний, патогенез которых связан с сератониновыми 5-HT6 рецепторами у животных и людей, включающий лекарственное начало общей формулы 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8), 1.1(9), 1.1(10), 1.1(11), 1.1(12), 2 или их фармацевтически приемлемую соль, или новую фармацевтическую композицию, или новый лекарственный препарат, содержащие новое лекарственное начало.
Согласно данному изобретению более предпочтительным является терапевтический коктейль для профилактики и лечения невралогических расстройств, нейродегенеративных и когнитивных заболеваний у животных и людей, включающий лекарственное начало общей формулы 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8), 1.1(9), 1.1(10), 1.1(11), 1.1(12), 2 или ее фармацевтически приемлемую соль, или новую фармацевтическую композицию, включающую это лекарственное начало или новый лекарственный препарат, содержащий новое лекарственное начало.
Согласно данному изобретению более предпочтительным является также терапевтические коктейль для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Гантингтона, психических расстройств, шизофрении, тревожных состояний и расстройств, улучшения умственных способностей, гипоксии-ишемии, гипогликемии, судорожных состояний, мозговых травм, латиризма, бокового амиотрофического склероза, ожирения или инсульта, включающий лекарственное начало общей формулы 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8), 1.1(9), 1.1(10), 1.1(11), 1.1(12), 2 или его фармацевтически приемлемую соль, или новую фармацевтическую композицию, включающую это начало или новый лекарственный препарат, содержащий новое лекарственное начало.
Терапевтические коктейли для профилактики и лечения различных заболеваний, патогенез которых связан с сератониновыми 5-HT6 рецепторами у животных и людей, в том числе невралогических расстройств, нейродегенеративных и когнитивных заболеваний у животных и людей, в том числе для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Гантингтона, психических расстройств и шизофрении, гипоксии- ишемии, гипогликемии, судорожных состояний, мозговых травм, латиризма, бокового амиотрофического склероза и инсульта, наряду с лекарственными средствами по данному изобретению, могут включать другие лекарственные средства, такие как: нестероидные противовоспалительные препараты (Ортофен, Индометацин, Ибупрофен и т.п.); ингибиторы ацетилхолинэстеразы (Такрин, Амиридин, Физостигмин, Арисепт, Рhепsеriпе и т.п.); эстрогены (например, Эстрадиол); антагонисты NМDА-рецепторов (например, Мемантин, Nеrаmехапе); ноотропные препараты (например, Пирацетам, Фенибут и т.п.); модуляторы AMPA рецепторов (например, Аmраlех); антагонисты каннабиноидных рецепторов CB-I (например, Rimопаbапt); ингибиторы моноаминооксидазы MAO-B и/или MAO-A (например, Rаsаgiliпе); антиамилоидогенные препараты (например, Тrаmiрrоsаtе); вещества, понижающие нейротоксичность бета- амилоида (например, Индoл-3-пpoпиoнoвaя кислота); ингибиторы гамма- и/или бета- Секретазы; агонисты мускариновых рецепторов Ml (например, Сеvimеliпе); хелаторы металлов (например, Сliоquiпоl); антагонисты ГAMK(B) рецепторов (например, CGP- 36742); моноклональные антитела (например, Варiпеuzumаb); антиоксиданты; нейротрофические агенты (например, Церебролизин); антидепрессанты (например, Имипрамин, Сертралин и т.п.) и прочие.
Согласно данному изобретению более предпочтительным является терапевтический коктейль для понижения избыточного веса и лечения ожирения, включающий лекарственное начало общей формулы 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8), 1.1(9), 1.1(10), 1.1(11), 1.1(12), 2 или ее фармацевтически приемлемая соль, или новую фармацевтическую композицию, включающую это начало или новый лекарственный препарат, содержащий лекарственное начало.
Терапевтические коктейли для понижения избыточного веса и лечения ожирения наряду с лекарственными средствами по данному изобретению, могут включать другие лекарственные средства, такие как, анорексические препараты (например, Фепранон, Дезопимон, Мазиндол), гормональные препараты (например, Тиреоидин), гиполипидимические средства, такие как фибраты (например, Фенофибрат), статины (например, Ловастатин, Симвастатин, Правастатин и Пробукол), а также гипогликемические препараты (сульфонилмочевины - например, Бутамид, Глибенкламид; бигуаниды — например, Буформин, Метморфин) и препараты с другим механизмом действия, такие как, антагонисты каннабиноидных CB-I рецепторов (Rimопаbапt), ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и серотонина (Sibutrаmiпе), ингибиторы ферментов синтеза жирных кислот (Оrlistаt) и прочие, наряду с антиоксидантами, пищевыми добавками и т.д.
Предметом данного изобретения является также способ профилактики и лечения различных заболеваний центральной нервной системы, патогенез которых связан с сератониновыми 5-HT6 рецепторами у животных и людей, в том числе невралогических расстройств, нейродегенеративных и когнитивных заболеваний, тревожных состояний и расстройств, улучшения умственных способностей, для понижения избыточного веса и лечения ожирения, введением теплокровному животному или человеку лекарственного начала общей формулы 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8), 1.1(9), 1.1(10), 1.1(11), 1.1(12), 2 или ее фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата, или новой фармацевтической композиции, включающей это начало, или нового лекарственного препарата, содержащего это лекарственное начало или нового терапевтического коктейля, содержащего новую лекарственное начало. Лекарственные средства момогут вводиться перорально или парентерально, например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно. Клиническая дозировка фармацевтической композиции или лекарственного препарата, содержащих лекарственное начало общей формулы 1, 2 или ее фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат, у пациентов может корректироваться в зависимости от: терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10-500 мг, предпочтительно - 50 ~ 300 мг. Поэтому во время приготовления фармацевтических композиций по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10 ~ 500 мг лекарственного начала общей формулы 1, 2 или ее фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата, предпочтительно - 50 ~ 300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно - от одного до шести раз).
Лучший вариант осуществления изобретена
В представленных ниже примерах описан синтез антагонистов серотониновых 5-HT6 рецепторов общей формулы 1, 2 и их биологические испытания. Представленные ниже примеры демонстрируют, но не ограничивают, данное изобретение.
Пример 1. Общий способ получения 2-aминo-З-cyльфoнил-тeтpaгидpo- пиpaзoлo[l,5-a]-пиpидo-пиpимидинoв общей формулы 1, 2. Кипятят 0.005 моль аминопиразола 3 и 0.0055 моль соответствующего дикарбонильного соединения 4 в 5 мл уксусной кислоты в течении 4 часов. Полученный раствор охлаждают. Выпавший осадок фильтруют, промывают метанолом и водой. В случае необходимости продукт подвергают перекристаллизации из подходящего растворителя или хроматографической очистке или хроматографическому разделению. Выход 2-aминo-З-cyльфoнил- тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]-пиpидo-пиpимидинoв 1, 2 составляет от 30% до 85%. В таблице 2 представлены некоторые примеры новых 2-aминo-З-cyльфoнил-тeтpaгидpo- пиpaзoлo[l,5-a]-пиpидo-пиpимидинoв 1, 2 и данные их LC MS анализов и ЯМР спектры.
Таблица 2. Замещенные 3-cyльфoнил-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3- еjпиримидины общей формулы 1 и замещенные 3-cyльфoнил-5,6,7,8-тeтparидpo- пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-d]пиpимидины общей формулы 2.
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Пример 2. Определение антагонистической активности соединений общей формулы 1 по отношению к 5-HT6 рецепторам. Вещества общей формулы 1 были испытаны на их способность препятствовать активации 5-HT6 рецепторов серотонином. Использовали клетки HEK 293 (клетки почки человеческого эмбриона) с искусственно экспрессированным рецептором 5-HT6, активация которого серотонином приводит к повышению концентрации внутриклеточного цАМФ. Содержание внутриклеточного цАМФ определяли с помощью реагентного набора LANCE сАМР (РеrkiпЕlmеr), по методике, описанной производителем набора [http://las.perkinelmer.com/content/Manuals]. Эффективность соединений оценивали по их способности снижать содержание внутриклеточного цАМФ, индуцированного серотонином.
Замещенные 2-aминo-3-cyльфoнил-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]-пиpидo-пиpимидины общей формулы 1, 2 (10 μМ растворы) ингибируют серотониновые 5-HT6 рецепторы на 80-100% и имеют высокую антагонистическую активность. Так, например, 2-мeтилaминo-7-мeтил-3-фeнилcyльфoнил-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3- еjпиримидин 1.1(3) в условиях функционального эссея IC50 = 29.67 пМ.
Пример 3. Определение активности антагонистов сератониновых 5-HT6 рецепторов общей формулы 1,2 в условиях конкурентного связывания с серотониновыми 5-HT6 рецепторами. Для проведения скрининга веществ на их потенциальную способность взаимодействовать с серотониновым рецептором 5-HT6, использовали, метод радиолигандного связывания. Для этого готовили мембранные препараты из клеток HeLa экспрессирующих рекомбинанτный человеческий 5-HT6 рецептор путем гомогенизации рекомбинантных клеток в стеклянном гомогенизаторе с последующим отделением плазматических мембран от ядер, митохондрий и клеточных обломков путем дифференциального центрифугирования. Определение связывания изучаемых соединений с 5-HT6 рецептором проводили в соответствии с методикой описанной в [Мопsmа FJ Jr, Shen Y, Wаrd RP, Hamblin MW and Sibley DR, Сlопiпg апd ехрrеssiоп оf а поvеl sеrоtопiп rесерtоr with high аffmitу fоr triсусliс рsусhоtrорiс drugs. MoI Рhаrmасоl. 43:320-327, 1993]. В предпочтительном исполнении, мембранные препараты инкубировали с меченным лигандом (1.5 nM [3H] Lуsеrgiс асid diеthуlаmidе) без и в присутствии исследуемых соединений в течение 120 минут при 37°C в среде состоящей из 50 mМ Тris-НСl, рН 7.4, 150 mМ NaCl, 2 mМ Аsсоrbiс Асid, 0.001% BSA. Образцы после инкубации фильтровали под вакуумом на стекло-микроволоконных фильтрах G/F (Мilliроr, USA), фильтры трижды промывались холодным раствором среды и радиоактивность измерялась с помощью сцинтилляционного счетчика МiсrоВеtа 340 (РеrkiпЕlmеr, USA) Неспецифическое связывание, которое составляло 30% от общего связывания, определяли инкубацией мембранных препаратов с радиолигандом в присутствии 5 μМ Sеrоtопiп (5-HT). В качестве положительного контроля использовали Меthiоthерm. Связывание тестируемых соединений с рецептором определялось по их способности вытеснять радиоактивный лиганд и выражалось в процентах вытеснения. Процент вытеснения определялся по следующей формуле:
%i = TA-CA *wo,
TA - NA где ТА - это общая радиоактивность в присутствии только радиоактивного лиганда, CA - это радиоактивность в присутствии радиолиганда и тестируемого соединения и NA - это радиоактивность в присутствии радиолиганда и серотонина (5 μМ). Для исследованных веществ были определены по представленной ниже формуле величины рКi (рКi =- Ig Ki):
Ki = IC50 / (l + [L] / KD ) где: IC5O - концентрация исследуемого вещества, выраженная в нМ, при которой оно вытесняет 50% лиганда, связанного с рецептором; [L] - концентрация лиганда; и KD - константа диссоциации лиганда.
Испытанные замещенных 2-aминo-3-cyльфoнил-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l ,5-a]- пиридо-пиримидины общей формулы 1, 2 в условиях конкурентного связывания с серотониновыми 5-HT6 рецепторами показали их очень высокую активность. В таблице 3 представлены примеры сродства некоторых 2-aминo-З-cyльфoнил-тeтpaгидpo- пиpaзoлo[l,5-a]-пиpидo-пиpимидинoв общей формулы 1, 2 к 5-HT6 рецептору достигающего пикомолярных величин.
Таблица 3. Значения IC50 и Kj 2-aминo-3-cyльфoнил-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]-пиpидo- пиримидинов общей формулы 1, 2 в условиях конкурентного связывания с серотониновыми 5-HT6 рецепторами.
Figure imgf000034_0001
Пример 4. Получение лекарственного препарат в форме таблеток. Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг гидрохлорида 2-мeтилaминo-7-мeтил-3-фeнилcyльфoнил-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3- e]пиpимидинa 1.1(3)ΗC1 И спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая. Согласно изобретению аналогичным образом получают лекарственные препараты, содержащие в качестве лекарственной субстанции другие соединения общей формулы 1.
Пример 5. Получение лекарственного препарата в форме капсул. Тщательно смешивают гидрохлорида 2-мeтилaминo-7-мeтил-3-фeнилcyльфoнил-6,7,8,9-тeтpaгидpo- пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидинa 1.1(3)ΗC1 С порошком лактозы в соотношении 2 : 1. Полученную порошкоообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.
Пример 6. Получение лекарственного препарата в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивают 500 мг гидрохлорида 2-мeтилaминo-7-мeтил-3-фeнилcyльфoнил-6,7,8,9- тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидинa 1.1(3)-HCI с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают.
Пример 7. Ноотропное действие (улучшение памяти нарушенной скополамином) лекарственного начала общей формулы 1 в тесте «Пaccивнoe избегание мышей в челночной кaмepe». Использовалась челночная камера (Ugо Ваsilе, Италия), которая состояла из двух отсеков. Все стенки одного из отсеков были непрозрачными, а второй отсек имел прозрачную крышку. Отсеки соединялись отверстием, которое могло закрываться вертикальной дверцей. Пол состоял из поперечных металлических прутьев, на которые могли подаваться импульсы постоянного тока. Эксперименты проведены на взрослых самцах мышей линии ВАLВ/с весом 20-24 г.
В первый день опыта за 30 минут до обучения мышам внутрибрюшинно вводили физиологический раствор, скополамин (0,3 мг/кг) или скополамин в сочетании с субстанцией 1.1(3)-HC1. В каждой группе использовалось не менее 8 животных. Животных помещали в светлый отсек и регистрировали латентный период первого захода в темную камеру. При этом дверцу между отсеками закрывали, и животное в течение 3 секунд получало наказание током 0,6 мА. После этого животное возвращали в жилую клетку. Через 22-24 часа животное вновь помещали в светлый отсек челночной камеры и регистрировали латентный период первого захода в темный отсек, общее время пребывания в светлом отсеке и число заходов в темный отсек. Продолжительность наблюдения составляла 5 минут. Эксперимент проводили в светлое время суток в изолированном лабораторном помещении с использованием "белого шума" интенсивностью около 70 дБ над порогом слышимости человека. Скополамин вызывает нарушение обучения (памяти), которое выражается в виде увеличения латентного периода 1-го захода в темный отсек, увеличения времени пребывания в светлом отсеке и уменьшении числа заходов в темный отсек. Способность субстанции 1.1(3)-HCI улучшать обучение, нарушенное скополамином, рассматривается как свидетельство наличия у них ноотропного действия. Полученные результаты свидетельствуют о способности субстанции 1.1(3)ΗCI оказывать ноотропное действие.
Пример 8. Ноотропное действие (улучшение памяти нарушенной MK-801) субстанции общей формулы 1 в тесте «Пaccивнoe избегание мышей в челночной кaмepe». Эксперимент проводили, как в примере 5. В первый день опыта за 30 минут до обучения мышам внутрибрюшинно вводили физиологический раствор MK-801 (0.1 мг/кг). Паралельно независимым группам мышей до обучения внутрибрюшинно вводили физиологический раствор MK-801 в сочетании с субстанцией 1.1(3)ΗC1. Полученные результаты свидетельствуют о способности субстанции 1.1(3)-HC1 оказывать ноотропное действие.
Промышленная применимость Изобретение может быть использовано в медицине, ветеринарии, биохимии.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Замещенные 2-aминo-3-cyльфoнил-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l ,5- a]пиpидo[4,3-e]пиpимидины общей формулы 1 и замещенные 2-aминo-З-cyльфoнил- 5,6,7,8-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-d]пиpимидины общей формулы 2 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
Figure imgf000036_0001
где: Ar представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; R представляет собой атом водорода, необязательно замещенный Q-Сзалкил, Q-Qалкилоксикарбонил; R представляет собой атом водорода, галогена или необязательно замещенный Q-Сзалкил ; R1 3 и R2 3 представляет собой необязательно одинаковые: атом водорода, необязательно замещенный Сi-Сзалкил или R1 3 и R2 3 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный азагетероцикл.
2. Соединения по п. 1, представляющие собой замещенные 2-мeтилaминo-З- фeнилcyльфoнил-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидины общей формулы 1.1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
Figure imgf000036_0002
R1
1.1 где: R1, R2 и R1 3 имеют вышеуказанное значение; R4 представляет собой атом водорода, один или два необязательно одинаковых атома галогена, необязательно замещенный C1- C3aлкилoм гидроксил.
3. Соединения по любому из п.п. 1, 2, представляющие собой замещенные 2- мeтилaминo-3-фeнилcyльфoнил-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3- еjпиримидин 1.1(1), 2-мeтилaминo-5-мeтил-3-фeнилcyльфoнил-6,7,8,9-тeтpaгидpo- пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин 1-1(2), 2-мeтилaминo-7-мeтил-3- фeнилcyльфoнил-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин 1.1(3), 2- мeтилaминo-5,7-димeтил-3-фeнилcyльфoнил-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5- a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин 1.1(4), 2-мeтилaминo-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-6,7,8,9- тeтparидpo-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин 1.1(5), 2-мeтилaминo-5-мeтил-3-(3- xлopфeнилcyльфoнил)-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин 1.1(6), 2-мeтилaминo-7-мeтил-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-6,7,8,9-тeтparидpo-пиpaзoлo[l,5- аjпиридо [4,3 -e]пиpимидин 1.1(7), 2-мeтилaминo-5,7-димeтил-3 -(3 -хлорфенилсульфонил)- 6,7,8, 9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин 1.1(8), 2-мeтилaминo-3-(3- фтopфeнилcyльфoнил)-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин 1.1(9), 2-мeтилaминo-5-мeтил-3-(3-фтopфeнилcyльфoнил)-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5- a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин 1.1(10), 2-мeтилaминo-7-мeтил-3-(3-фтopфeнилcyльфoнил)- 6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидин 1.1(11), 2-мeтилaминo-5,7- димeтил-3-(3-фтopфeнилcyльфoнил)-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3- еjпиримидин 1.1(12) или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000038_0001
1.1(9) 1.1(10) 1.1(11) 1.1(12)
4. Способ получения соединений по любому из п.п. 1- 3 взаимодействием 3- aминo-4-apилcyльфoнил-2H-пиpaзoлa общей формулы 3 с соответствующим β-дикетоном общей формулы 4
Figure imgf000038_0002
где: Ar, R1, R2 , Ri3 и R2 3 имеют выше указанное значение.
5. Антагонисты серотониновых 5-HT6 рецепторов, представляющие собой соединения по любому из пунктов 1 — 3.
6. «Moлeкyляpныe инструменты)) для изучения особенностей физиологически активных соединений, обладающих свойством ингибировать серотониновые 5-HT6 рецепторы, представляющие собой антагонисты серотониновых 5-HT6 рецепторов по п.5.
7. Лекарственное начало для фармацевтических композиций и лекарственных средств, представляющее собой, по крайней мере, один замещенный 2-aминo-З- cyльфoнил-6,7,8,9-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l ,5-a]пиpидo[4,3-e]пиpимидины общей формулы 1 или замещенные 2-aминo-3-cyльфoнил-5,6,7,8-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5-a]пиpидo[4,3- d]пиpимидины общей формулы 2 или их фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат по любому из пунктов 1 - 3.
8. Фармацевтическая композиция для лечения и предупреждения развития различных состояний и заболеваний центральной нервной системы людей и теплокровных животных, содержащая фармацевтически эффективное количество лекарственного начала по п. 7. '
9. Способ получения фармацевтической композиции по п. 8 смешением с инертным наполнителем и/или растворителем лекарственного начала по п. 7.
10. Лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения различных заболеваний центральной нервной системы, в том числе когнитивных расстройств и нейродеrенеративных заболеваний, патогенез которых связан с 5-HT6 рецепторами, включающее фармацевтически эффективное количество лекарственного начала по п. 7 или фармацевтическую композицию по п. 8.
11. Лекарственное средство по п. 10 для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гантингтона.
12. Лекарственное средство по п. 10 для профилактики и лечения психических расстройств и шизофрении.
13. Лекарственное средство (анксиолитик) по п. 10 для профилактики и лечения тревожных расстройств.
14. Лекарственное средство (ноотропик) по п. 10 для профилактики и лечения гиперкинетических расстройств, включая улучшение умственных способностей.
15. Лекарственное средство по п. 10 для профилактики и лечения ожирения.
16. Терапевтический коктейль для профилактики и лечения различных заболеваний центральной нервной системы, патогенез которых связан с 5-HT6 рецепторами у животных и людей, включающий лекарственное начало по п. 7 или фармацевтическую композицию по п. 8 или лекарственное средство по по любому из пунктов 10-15.
17. Терапевтический коктейль по п. 16 для профилактики и лечения невралгических расстройств, нейродегенеративньгх и когнитивных заболеваний у животных и людей, в том числе для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гантингтона, психических расстройств и шизофрении, гипоксии-ишемии, гипогликемии, судорожных состояний, мозговых травм, латиризма, бокового амиотрофического склероза и ожирения.
18. Способ профилактики и лечения различных заболеваний центральной нервной системы, патогенез которых связан с 5-HT6 рецепторами, у животных и людей, заключающийся во введении в эффективном количестве лекарственного начала по п. 7, или фармацевтической композиции по п. 8, или лекарственного средства по п. 10-15, или терапевтического коктейля по п.п. 16, 17.
PCT/RU2009/000208 2008-05-07 2009-04-30 2-aминo-3-cyльфoнил-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[1,5-a]пиpидo-пиpимидины - антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы их получения и применения WO2009136813A1 (ru)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011508435A JP5563559B2 (ja) 2008-05-07 2009-04-30 ２−アミノ−３−スルホニル−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド−ピリミジン−セロトニン５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、調製のための方法及びその使用
EA201001459A EA017117B1 (ru) 2008-05-07 2009-04-30 2-АМИНО-3-СУЛЬФОНИЛТЕТРАГИДРОПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДОПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT-РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
EP09742910.4A EP2287163B1 (en) 2008-05-07 2009-04-30 2-amino-3-sulphonyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrido-pyrimidine antagonists of serotonin 5-ht6 receptors, methods for the production and use thereof
DK09742910.4T DK2287163T3 (da) 2008-05-07 2009-04-30 2-amino-3-sulfonyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrido-pyrimidinantagonister af serotonin 5-ht6-receptorer, fremgangsmåder til fremstillingen og anvendelse deraf
US12/937,718 US8552017B2 (en) 2008-05-07 2009-04-30 2-amino-3-sulphonyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-A]pyrido-pyrimidine antagonists of serotonin 5-HT6 receptors, methods for the production and use thereof
UAA201012570A UA102844C2 (ru) 2008-05-07 2009-04-30 2-АМИНО-3-СУЛЬФОНИЛТЕТРАГИДРОПИРАЗОЛО[1,5-a]-ПИРИДО-ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2008117845/04A RU2384581C2 (ru) 2008-05-07 2008-05-07 ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-АМИНО-3-СУЛЬФОНИЛ-ТЕТРАГИДРО-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДО-ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2008117845 2008-05-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2009136813A1 true WO2009136813A1 (ru) 2009-11-12

Family

ID=41264751

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2009/000209 WO2009136814A1 (ru) 2008-05-07 2009-04-30 Teтpaгидpo-пиpaзoлo[1,5-a]пиpидo-пиpимидины - антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы их получения и применения
PCT/RU2009/000208 WO2009136813A1 (ru) 2008-05-07 2009-04-30 2-aминo-3-cyльфoнил-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[1,5-a]пиpидo-пиpимидины - антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы их получения и применения

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2009/000209 WO2009136814A1 (ru) 2008-05-07 2009-04-30 Teтpaгидpo-пиpaзoлo[1,5-a]пиpидo-пиpимидины - антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы их получения и применения

Country Status (9)

Country Link
US (2) US8552017B2 (ru)
EP (2) EP2305678B8 (ru)
JP (2) JP5563559B2 (ru)
KR (2) KR101651933B1 (ru)
DK (1) DK2287163T3 (ru)
EA (2) EA018017B1 (ru)
RU (1) RU2384581C2 (ru)
UA (2) UA102844C2 (ru)
WO (2) WO2009136814A1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9388181B2 (en) 2014-10-07 2016-07-12 Allergan, Inc. Substituted 1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-E] pyrrolo[1,2-A]pyrimidines as kinase
RU2675694C1 (ru) * 2018-01-19 2018-12-24 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) Нейрореабилитационное средство на основе 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014012859A1 (en) 2012-07-19 2014-01-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Fumaric acid salt of 9-[4-(3-chloro-2-fluoro-phenylamino)-7-methoxy- chinazolin-6-yloxy]-1,4-diaza-spiro[5.5]undecan-5-one, its use as medicament and the preparation thereof
AU2015286049B2 (en) 2014-07-08 2018-03-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Aromatic heterocyclic derivatives and pharmaceutical applications thereof
JP7165126B2 (ja) * 2016-09-19 2022-11-02 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン誘導体及びそれの殺有害生物剤としての使用
US11401271B2 (en) 2017-11-03 2022-08-02 South China Agricultural University Fused heterocyclic compound, pyrazole-ring-containing fused heterocyclic compound, agricultural composition containing thereof, and method of using the composition

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4066643A (en) * 1975-11-07 1978-01-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrazolo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrimidine-7-carboxylic acid derivatives
US4066645A (en) * 1977-05-09 1978-01-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of pyrazolo [1,5-a]pyrido[3,4-e]pyrimidine
US4072680A (en) * 1977-04-28 1978-02-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrimidine
EP0941994A1 (en) 1998-03-11 1999-09-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolopyrimidines and pyrazolotriazines with 5-HT6 receptor affinity
WO2003057674A1 (en) 2001-12-28 2003-07-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 4-sulfide / sulfoxide / sulfonyl-1h-pyrazolyl derivative compounds, for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor
WO2007147883A1 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combination of a cholinesterase inhibitor and a compound with 5-ht6 receptor affinity

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4066643A (en) * 1975-11-07 1978-01-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrazolo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrimidine-7-carboxylic acid derivatives
US4072680A (en) * 1977-04-28 1978-02-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrimidine
US4066645A (en) * 1977-05-09 1978-01-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of pyrazolo [1,5-a]pyrido[3,4-e]pyrimidine
EP0941994A1 (en) 1998-03-11 1999-09-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolopyrimidines and pyrazolotriazines with 5-HT6 receptor affinity
WO2003057674A1 (en) 2001-12-28 2003-07-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 4-sulfide / sulfoxide / sulfonyl-1h-pyrazolyl derivative compounds, for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor
WO2007147883A1 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combination of a cholinesterase inhibitor and a compound with 5-ht6 receptor affinity

Non-Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BERGE S.M. ET AL.: "Pharmaceutical Salts", J.PHARM.SCI., vol. 66, 1977, pages 1 - 19
DAVIES S.L.: "Drug discovery targets: 5-HT6 receptor", DRUG FUTURE., vol. 30, 2005, pages 479 - 495
DAWSON L.A.; NGUYEN H.Q.; LI P.: "The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 selectively enhances excitatory neurotransmission in the rat frontal cortex and hippocampus", NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY., vol. 25, 2001, pages 662 - 668
FOLEY A.G.; MURPHY K.J.; HIRST W.D.; GALLAGHER H.C.; HAGAN J.J.; UPTON N.; WALSH F.S.; REGAN C.M.: "The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 reverses scopolamine-disrupted consolidation of a passive avoidance task and ameliorates spatial task deficits in aged rats", NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY, vol. 29, 2004, pages 93 - 100
FOLEY A.G.; MURPHY K.J.; HIRST W.D.; GALLAGHER H.C.; HAGAN J.J.; UPTON N.; WALSH F.S.; REGAN C.M.: "The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 reverses scopolamine-disrupted consolidation of a passive avoidance task and ameliorates spatial task deficits in aged rats", NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY., vol. 29, 2004, pages 93 - 100
GE'RARD C.; MARTRES M.-P.; LEFE'VRE K.; MIQUEL M.-C.; VERGE' D.; LANFUMEY L.; DOUCET E.; HAMON M.; EL MESTIKAWY S.: "Immuno-localisation of serotonin 5-HT6 receptor-like material in the rat central nervous system", BRAIN RESEARCH., vol. 746, 1997, pages 207 - 219
HOLENZ J.; PAUWELS P.J.; DIAZ J.L.; MERCE R.; CODONY X.; BUSCHMANN H.: "Medicinal chemistry strategies to 5-HT6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents", DRUG DISC. TODAY., vol. 11, 2006, pages 283 - 299
KING M.V.; WOOLLEY M.L.; TOPHAM LA.; SLEIGHT A.J.; MARSDEN C.A.; FONE K.C.: "5-HT6 receptor antagonists reverse delay-dependent deficits in novel object discrimination by enhancing consolidation e an effect sensitive to NMDA receptor antagonism", NEUROPHARMACOLOGY, vol. 47, 2004, pages 195 - 204
MONSMA FJ JR; SHEN Y; WARD RP; HAMBLIN MW; SIBLEY DR: "Cloning and expression of a novel serotonin receptor with high affinity for tricyclic psychotropic drugs", MOL PHARMACOL., vol. 43, 1993, pages 320 - 327
RIEMER C.; BORRONI E.; LEVET-TRAFIT B.; MARTIN J.R.; POLI S.; PORTER R.H.; BOS M.: "Influence of the 5-HT6 receptor on acetylcholine release in the cortex: pharmacological characterization of 4-(2-bromo-6-pyrrolidin-1-ylpyridine-4-sulfonyl)phenylamine, a potent and selective 5-HT6 receptor antagonist", J MED. CHEM., vol. 46, 2003, pages 1273 - 1276
VICKER S.P.; DOURISH C.T.: "Serotonin receptor ligands and the treatment of obesity", CURR. OPIN. INVESTIG. DRUGS., vol. 5, 2004, pages 377 - 388
WOOLLEY M.L.: "5-ht6 receptors", CURR. DRUG TARGETS CNS NEUROL. DISORD., vol. 3, 2004, pages 59 - 79

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9388181B2 (en) 2014-10-07 2016-07-12 Allergan, Inc. Substituted 1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-E] pyrrolo[1,2-A]pyrimidines as kinase
RU2675694C1 (ru) * 2018-01-19 2018-12-24 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) Нейрореабилитационное средство на основе 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия

Also Published As

Publication number Publication date
EA201001459A1 (ru) 2011-02-28
EP2305678B8 (en) 2014-03-05
US8569318B2 (en) 2013-10-29
EP2287163B1 (en) 2014-08-06
JP2011519921A (ja) 2011-07-14
KR20100132089A (ko) 2010-12-16
EA017117B1 (ru) 2012-09-28
UA102845C2 (en) 2013-08-27
EP2305678A4 (en) 2012-05-02
KR101651933B1 (ko) 2016-08-29
EP2305678B1 (en) 2013-12-25
US20110039870A1 (en) 2011-02-17
EP2287163A4 (en) 2012-03-07
UA102844C2 (ru) 2013-08-27
KR20100132088A (ko) 2010-12-16
JP5563560B2 (ja) 2014-07-30
RU2008117845A (ru) 2009-11-20
US20110046149A1 (en) 2011-02-24
JP5563559B2 (ja) 2014-07-30
DK2287163T3 (da) 2014-11-03
EP2287163A1 (en) 2011-02-23
EA201001460A1 (ru) 2011-02-28
JP2011519920A (ja) 2011-07-14
US8552017B2 (en) 2013-10-08
RU2384581C2 (ru) 2010-03-20
EP2305678A1 (en) 2011-04-06
EA018017B1 (ru) 2013-04-30
WO2009136814A1 (ru) 2009-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2009093210A2 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИKЛOAЛKAHO[e ИЛИ d]ПИPAЗOЛO[l,5-a]ПИPИMИДИHЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
WO2009093209A2 (ru) 2-AЛKИЛAMИHO-3-APИЛCУЛЬФOHИЛ-ЦИKЛOAЛKAHO [e ИЛИ d] ПИPAЗOЛO [1,5-a] ПИPИMИДИHЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
WO2009136813A1 (ru) 2-aминo-3-cyльфoнил-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[1,5-a]пиpидo-пиpимидины - антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы их получения и применения
WO2009093208A2 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-AMИHO-3-CУЛЬФOHИЛ-ПИPAЗOЛO[1,5-a]ПИPИMИДИHЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2369600C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 4-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛЫ И 3-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, АКТИВНЫЙ КОМПОНЕНТ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
RU2374249C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИКЛОАЛКАНО[е ИЛИ d]ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТ6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2393158C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-АРИЛСУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНЫ, АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2377244C1 (ru) 2-АЛКИЛАМИНО-3-АРИЛСУЛЬФОНИЛЦИКЛОАЛКАНО[e ИЛИ d]ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТ6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2391343C1 (ru) ТЕТРАГИДРО-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДО-ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2421456C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-АРИЛСУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИН-2,6-ДИАМИНЫ, АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТ6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
WO2010041983A1 (ru) Замещенные 3-арилсульфoнил-пиpaзoлo[1,5-a]пиpимидины, антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы их получения и применения
RU2376291C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 3,5-ДИАМИНО-4-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛЫ И 2-АМИНО-3-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
WO2010024717A1 (ru) Лиганд с широким спектром фармакологической активности, фармацевтическая композиция, лекарственное средство и способ лечения
RU2393159C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-АЛКИЛСУЛЬФАНИЛ-3-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-а]-ПИРИМИДИНЫ, АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
WO2010134846A1 (ru) Замещенные 8-cульфohил-2,3,4,5-tetpaгидpo-1h-гamma- карболины, лиганды, фармацевтическая композиция, способ их получения и применения

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 09742910

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201001459

Country of ref document: EA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12937718

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2011508435

Country of ref document: JP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2009742910

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20107027415

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: A201012570

Country of ref document: UA