WO2010024717A1 - Лиганд с широким спектром фармакологической активности, фармацевтическая композиция, лекарственное средство и способ лечения - Google Patents

Лиганд с широким спектром фармакологической активности, фармацевтическая композиция, лекарственное средство и способ лечения Download PDF

Info

Publication number
WO2010024717A1
WO2010024717A1 PCT/RU2009/000381 RU2009000381W WO2010024717A1 WO 2010024717 A1 WO2010024717 A1 WO 2010024717A1 RU 2009000381 W RU2009000381 W RU 2009000381W WO 2010024717 A1 WO2010024717 A1 WO 2010024717A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
drug
treatment
receptors
pharmaceutical composition
ligand
Prior art date
Application number
PCT/RU2009/000381
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Андрей Александрович ИВАЩЕНКО
Александр Васильевич Иващенко
Николай Филиппович Савчук
Original Assignee
Алла Xem, Ллс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Алла Xem, Ллс filed Critical Алла Xem, Ллс
Priority to EA201100157A priority Critical patent/EA018788B1/ru
Priority to US13/059,419 priority patent/US20110136853A1/en
Priority to EP09810284A priority patent/EP2327703A4/en
Priority to JP2011523765A priority patent/JP2012500790A/ja
Publication of WO2010024717A1 publication Critical patent/WO2010024717A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • This invention relates to a new ligand with a wide spectrum of pharmacological activity, including in relation to GPCR receptors, ion channels and monoamine transporters, to a new drug base, to a pharmaceutical composition containing a new drug base, and a method for its preparation, to new drugs containing new medicinal principles, to a therapeutic cocktail and method for treating diseases of the central nervous system (CNS), including neurodegenerative diseases (NS) and cognitive races triplets (KP) of humans and warm-blooded animals.
  • CNS central nervous system
  • KP cognitive races triplets
  • Dopamine receptors play a key role in many processes of the central nervous system, including motivation control, training, locomotor functions, as well as in the modulation of neuroendocrine signaling.
  • Dopamine receptors are recognized neurological targets for psychotropic drugs, such as antipsychotics (receptor antagonists) and psychostimulants (indirect agonists of dopamine receptors) [Girult J., Greengard P. (2004). "The Peurobiologo of doramipe sigpalipg.” Arsh Neirol. 61 (5): 641-4].
  • ligands drugs and drug candidates for the treatment of various diseases and CNS states with a wide spectrum of receptor-specific activity, including interaction with ⁇ -adrenoceptors.
  • This allows the use of such drugs in a wide range of therapeutic effects.
  • (ZaR, 10cR) - 2-methyl-l, 2,3, Za, 4,5,6,10c-octahydro-pyrpolo [3,4-c] carbazole A is an antagonist of ⁇ -adrenergic receptors, ⁇ -adrenoceptors, ⁇ -adrenoceptors and agonist of ⁇ 2 -adrenoceptors.
  • This compound is a non-opioid analgesic [WO 1999065911].
  • Antagonists of central ⁇ 2 receptors enhance the release of norepinephrine by blocking presynaptic ⁇ 2 receptors, which serve to negatively control the release of this neurotransmitter. Due to its ability to increase the concentration of norepinephrine, ⁇ 2 antagonists can be used to treat or prevent depression. They are also potentially useful for the treatment of Alzheimer's disease and memory disorders, since ⁇ 2 antagonists are known to promote the release of acetylcholine [Tellez et al. J. Neuroset. 1997, 68, 778-785].
  • the spectrum of receptor activity of thalipexole dihydrochloride B which has been on the market since 1996 as a medicine for the treatment of PD, includes, along with the agonistic activity of dopamine D 2 receptors and dopamine autoreceptors, the agonistic activity of ⁇ 2 -adrenoceptors [Bering US48].
  • the spectrum of receptor activity of Pardoprunox C which is in the III phase of clinical trials as a medicine for the treatment of PD, includes, along with agonistic activity to 5-HT 1A receptors and partial agonistic activity to dopamine D 2 receptors, agonistic activity to Ot 1 -adrenoceptors and antagonistic activity to ⁇ -adrenoceptors [Solway, WO 2005107754].
  • D dopamine
  • WO 2006012640 antipsychotic medicine, medicine for the treatment of PD, etc .
  • D 1 receptor antagonists [NovoNordisk Patent AU 8936359 - a medicine for treating sleep disorders, alcohol and nicotine addiction; antipsychotic medicine], agonists of D 2 receptors [GlaxoSmithKline patent, WO 1996039136 - antidepressant, medicine for the treatment of PD, etc .; Patent Abbott and others.
  • D 1 agonists and D 2 receptor agonists [Maruk et al. JP 1988033377 - a medicine for treating PD]
  • D 1 agonists and D 2 receptor antagonists [Shanghai Patent Institute of Medical Materials CN 1603324 patent - antipsychotic medicine]
  • D 1 and antagonists of D 2 receptors [Schering-Plough Patent WO 1999044615 - anti-obesity drug, anti-alcohol and cocaine addiction medicine].
  • Ligands are known that exhibit pronounced activity against dopamine receptors, in combination with affinity for serotonin 5-HT receptors, which are promising in drugs for the treatment of depression, anxiety and psychosis [Patent Jansen Pharm., US 6506768 B2, 2003] .
  • Ligands with a wide spectrum of receptor-specific activity are used to create drugs with a wide range of therapeutic effects.
  • Table 1 presents some examples of drugs and drug candidates for the treatment of various diseases and conditions of the central nervous system, the mechanism of action of which is based on a wide range of receptor activity.
  • AD Alzheimer's disease
  • 5-HT 6 receptors active against serotonin Holepz J., Pauwels P J., Diaz JL, Merce R., Codony X ., Buschmann H. Medical Chemistru Strätegies To 5-HT 6 Reserter Ligapds As Potential Social Adapt Apothec Agents. Dr ⁇ g Dis. Todau. 2006; 11: 283-299. ].
  • the pharmacological effect of antiallergic drugs is based on their ability to effectively lower the cytosolic concentration of calcium ions when the intracellular content of Ca + 2 ions becomes excessive as a result of various pathological processes.
  • This class of substances includes antihistamines and, in particular, Mebhydrolin or Diazolin [Mashkovsky M.D. Medicines Ed. 13. Kharkov: Torsing, 1998.p. from. 280.].
  • Diazolin - 3-methyl-9-benzyl-l, 2,3,4-tetrahydrocarbonol naphthalene-1,5-disulfonate is a ligand (blocker) of H 1 receptors, has an antiallergic effect, and reduces swelling of the mucous membranes.
  • Diazolin as an antiallergic drug has been on the market for over 60 years [Horlip, U .; Nesht, G. Med. and. Chem., Abhapdl. med-schem. Forschipgsst2011ep Farbäfbrikep Wauer (1956), 5, 267-280. Kharkevich, D.A. Pharmacology and Toxicology (1957), 20 (6), 46-51].
  • the use of diazolin for the treatment of central nervous system diseases, including NZ and KP, is unknown.
  • the invention relates to a new ligand, which includes GPCR receptors, ion channels and monoamine transporters in the spectrum of pharmacological activity.
  • the subject of the present invention is also a drug substance, a pharmaceutical composition and a method for its preparation, a medicine and a method for treating and preventing various diseases of the central nervous system, including NS and KP.
  • the following are definitions of terms that are used in the description of this invention.
  • Antagonists means ligands that, when bound to receptors of a given type, actively promote the transmission by these receptors of a specific signal inherent to them and thereby elicit a biological response from the cell.
  • An anxiolytic or “tranquilizer” means a medicine intended for the treatment of anxiety disorders.
  • Antagonists means ligands that bind to receptors of a particular type and do not elicit an active cellular response. Antagonists inhibit the binding of agonists to receptors and thereby block the transmission of a specific receptor signal.
  • Antidepressant means a medicine intended to treat depression.
  • Antipsychotic means a medicine intended for the treatment of psychotic diseases.
  • “Addictive food” means drugs, drugs, psychoactive and physiologically active substances that are addictive and addictive, such as alcohol, nicotine, amphetamines or similar sympathomimetics, caffeine and its analogues, cannabinoids, cocaine and its analogues, hallucinogens , inhalants, opiates, phencyclidine and its analogues, anabolics, hypnotics and sedatives, as well as any other natural, semi-synthetic, synthetic or biotechnological substances or mixtures of substances Stv, which can be addictive and addictive.
  • addictive and addictive such as alcohol, nicotine, amphetamines or similar sympathomimetics, caffeine and its analogues, cannabinoids, cocaine and its analogues, hallucinogens , inhalants, opiates, phencyclidine and its analogues, anabolics, hypnotics and sedatives, as well as any other natural, semi-synthetic, synthetic or biotechnological substances or mixture
  • “Depression” means major depression; episodic, chronic and recurrent forms of major depression; dysthymic disorder (dysthymia); cyclotymia; affective disorders; seasonal affective disorder syndrome; bipolar disorders, including type I and type II bipolar disorders; as well as other depressive disorders and conditions.
  • the term depression also means the depressive conditions accompanying Alzheimer's disease, vascular dementia; mood disorders induced by alcohol and substances; schizoaffective disorder of the depressive type; adaptation disorders.
  • depression includes depressive states of cancer patients; with Parkinson's disease; depression after myocardial infarction; barren depression women pediatric depression; postpartum depression; as well as other depressive conditions accompanying somatic, neuralogical and other diseases.
  • Cognitive disorders or cognitive impairment means a violation (weakening) of mental capabilities, including attention, memory, thinking, cognition, learning, speech, thought, executive and creative abilities, orientation in time and space, in particular cognitive Alzheimer's, Parkinson's and Huntington's disease disorders; senile dementia; age-related memory disorders (age-associative method of treatment, AAMI); dysmetabolic encephalopathies; psychogenic memory impairment; amnesia; amnestic disorders; transient global amnesia; dissociative amnesia; vascular dementia; mild (or moderate) cognitive impairment (mild benefits imrairmept, MCI); attention deficit hyperactivity disorder (aptepiop defficit hurestivit disorder, AD / ⁇ D); cognitive impairment accompanying psychotic diseases, epilepsy, delirium, autism, psychosis, Down syndrome, bipolar disorder and depression; AIDS-related dementia; dementia with hypothyroidism; dementia induced by alcohol, addictive substances, and neurotoxins; dementia accompanying neurode
  • “Medicinal Start” drug substance, drug substitution
  • drug substance, drug substitution means a physiologically active substance of synthetic or other (biotechnological, plant, animal, microbial and other) origin, having pharmacological activity and is the active principle of the pharmaceutical composition used for the manufacture and manufacture of a medicinal product ( facilities).
  • “Medicinal product (preparation)” a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition) in the form of tablets, capsules, injections, ointments and other formulations intended for restoration, correction or change physiological functions in humans and animals, as well as for the treatment and prevention of diseases, diagnosis, anesthesia, contraception, cosmetology and other things.
  • "Ligands” (from Latin for ligos - to bind) are chemicals (small molecule, inorganic ion, peptide, protein, etc.) that can antagonistically and / or agonistically interact with receptors that transform this interaction into a specific signal. Ligands can be used for experimental studies of the physiological processes of ip vivo and ip vitro as “pharmacological tools)) or as a drug principle.
  • Neurodegenerative disease means a specific condition and disease characterized by damage and primary death of populations of nerve cells in certain areas of the central nervous system.
  • Neurodegenerative diseases include, but are not limited to, Alzheimer's and Parkinson's disease; Huntington's disease (chorea); multiple sclerosis; cerebellar degeneration; amyotrophic lateral sclerosis; dementia with Levy bodies; spinal muscular atrophy; peripheral neuropathy; spongiform encephalitis ("mad rabies)), Creutzfield-Jacob Disase); AIDS-related dementia; multi-infarct dementia; frontotemporal dementia; leukoencephalopathy (a disease of endangered white matter); chronic neurodegenerative diseases; stroke; ischemic, reperfusion, and hypoxic brain damage; epilepsy; cerebral ischemia; glaucoma; traumatic brain injury; Down syndrome; encephalomyelitis; meningitis; encephalitis; neuroblastoma; schizophrenia; depression.
  • neurodegenerative diseases include pathological conditions and disorders that develop with hypoxia, abuse of addictive substances when exposed to neurotoxins, infectious and oncological diseases of the brain, as well as neuronal damage associated with autoimmune and endocrine diseases; and other neurodegenerative processes.
  • “Chemical substances (substitution-relat disorder)” means disorders associated with the use of substances (substitution use disorder), such as dependence on substances, for example, on drugs, alcohol, narcotics (addieautiop, substapse reperese), pathological craving (substapse Albanyrapavipg) and abuse (substapse abuse); and disorders induced by chemicals, such as intoxication (substitute iptochisatiop), withdrawal symptoms or withdrawal syndrome (substapsed disorder), psychotic disorders (substapse-completely disruptor), anxiety disorders (substitute-completely, complete disruption), sexual dysfunctions dis Klardierer), outside perception of perception (substapsed-ipresedresistipgresertiop disorder, flashbacks).
  • intoxication substitute iptochisatiop
  • withdrawal symptoms or withdrawal syndrome substapsed disorder
  • psychotic disorders substapse-completely disruptor
  • anxiety disorders substitute-completely, complete disruption
  • Receptors are biological macromolecules located on the cytoplasmic membrane of a cell or intracellular, capable of specifically interacting with a limited set of physiologically active substances (ligands) and transforming the signal about this interaction into a specific cellular response.
  • “Mental illness” is a disease or condition associated with a mental disorder and / or disorder.
  • Mental disorders include affective disorders (bipolar affective disorders, major depression, hypomania, minor depression, manic syndrome, Cotard syndrome, cyclothymia, schizoaffective disorder, etc.); intellectual and mnestic disorders, mania (hypomania, graphomania, kleptomania, shop-mania, intention mania, monomania, pornography, erotomania, etc.); Disorder of multiple personality, amentia, delirium tremens, delirium, delusional syndrome, hallucinatory syndrome, hallucinations, hallucination, gomitsidomaniyu, delirium, illusion querulant, clinical lycanthropy, macropsia, Manichean delusions micropsia, drug addiction, anorexia nervosa, oneiroid syndrome, paronoid, paranoia , paraphrenia, pseudo-hal
  • Psychological diseases are all types of schizophrenia; schizophrenic diseases; schizotypal disorders; schizoaffective disorders, including bipolar and depressive types; delusional disorders, including delusions of attitude, opposition, greatness, ashamedy, erotomania, as well as hypochondriacal, somatic, mixed and undifferentiated delusions; short-term psychotic disorders; induced psychotic disorders; substance-induced psychotic disorders; as well as other psychotic disorders.
  • Therapeutic cocktail is a simultaneously administered combination of two or more drugs with a different mechanism of pharmacological action and aimed at different biological targets involved in the pathogenesis of the disease.
  • “Emergency” means generalized (non-specific) anxiety; acute uncontrolled anxiety; panic disease; phobias, for example, agoraphobia (a strong fear of crowded places) or social phobia (a strong fear of humiliation before other people) or any specific phobia (a strong fear of specific objects, animals or situations, in the form of a fear of heights, medical procedures, elevators, open space, etc. .P.); obsessive states (obsessive-compulsive disorder); post-traumatic stress disorder and acute stress disorder.
  • anxiety disorders include anxiety conditions induced by alcohol or substances; anxiety in adaptation disorders; as well as mixed forms of anxiety disorders and depression.
  • “Schizophrenia” means all known types, forms and variants of the disease, including: simple, hebephrenic, paranoid, hypertoxic (febrile), catatonic, schizoaffective, residual or undifferentiated schizophrenia and / or forms of schizophrenia, defined in the classification of the American Psychiatric Association (Aterisap Psihiatric Acipiopi; ip: Diagosti apd Statistipal Mapl Ipterpathiopal Statislasifivicati Albanyf Disries Canals apd Rel Technologyl Technologyl; or any other known forms.
  • “Pharmaceutical Composition” means a composition comprising a drug onset (or several thereof) and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, excipients, distributors and perceptive means, delivery vehicles, such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors , antibacterial agents, fungicides, lubricants, prolonged delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage.
  • delivery vehicles such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors , antibacterial agents, fungicides, lubricants, prolonged delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage.
  • suspending agents examples include ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be achieved using a variety of antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, sorbic acid and the like.
  • the composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like.
  • the prolonged action of the composition can be achieved using agents that slow down the absorption of the active principle, for example, aluminum monostearate and gelatin.
  • suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and also mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate).
  • excipients are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like.
  • grinders and distributors are starch, alginic acid and its salts, silicates.
  • lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol.
  • compositions for oral administration, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of the active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard administration form, in the form of a mixture with traditional pharmaceutical carriers.
  • suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, local, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.
  • the subject of the present invention is a new ligand with a wide spectrum of pharmacological activity, including with respect to GPCR receptors, ion channels and monoamine transporters, including adrenoceptors, dopamine receptors, serotonin receptors, histamine receptors, sigma receptors, monoamine channels which is 3-methyl-9-benzyl-l, 2,3,4-tetrahydrocarboline naphthalene-1, 5-disulfonate of the formula 1.
  • the subject of the present invention is a new drug start with a wide range of receptor-specific activity, which is a ligand of the formula 1, for the manufacture of drugs for the treatment and / or prevention of diseases of the central nervous system, including neurodegenerative diseases, cognitive, neuralgic and anxiety disorders, mental diseases of people and warm-blooded animals.
  • the subject of this invention is also a pharmaceutical composition with a wide range of receptor-specific activity for the treatment and prevention of diseases of the central nervous system, including neurodegenerative diseases and cognitive disorders of humans and warm-blooded animals, containing a pharmaceutically effective amount of a drug substance, which is 3-methyl-9-benzyl-1, 2,3, 4-tetrahydrocarboline naphthalene-1, 5-dicylphonate of the formula 1.
  • a drug substance which is 3-methyl-9-benzyl-1, 2,3, 4-tetrahydrocarboline naphthalene-1, 5-dicylphonate of the formula 1.
  • compositions may include pharmaceutically acceptable excipients.
  • pharmaceutically acceptable excipients are meant diluents, excipients and / or carriers used in the pharmaceutical field.
  • the pharmaceutical composition along with the pharmaceutical principle of formula 1 of the present invention may include other active principles, provided that they do not cause undesirable effects, for example, allergic reactions.
  • the carriers used in the pharmaceutical compositions of the present invention are carriers that are used in the pharmaceutical field to obtain common forms, including: in oral forms, binders, lubricants, disintegrants, solvents, diluents, stabilizers, suspending agents, colorless are used agents, flavoring agents of taste; antiseptic agents, solubilizers, stabilizers are used in injection forms; in local forms, bases, diluents, lubricants, antiseptic agents are used.
  • the subject of the present invention is also a method for producing a pharmaceutical composition, which consists in mixing a drug substance of the formula 1 with an inert excipient and / or solvent.
  • the subject of this invention is also a medicine in the form of tablets, capsules or injections, placed in a pharmaceutically acceptable package, for the treatment and prevention of diseases of the central nervous system, including neurodegenerative diseases and cognitive, neuralgic and anxiety disorders of humans and warm-blooded animals, including composition a new drug start or a new pharmaceutical composition.
  • diseases of the central nervous system including neurodegenerative diseases and cognitive, neuralgic and anxiety disorders of humans and warm-blooded animals, including composition a new drug start or a new pharmaceutical composition.
  • a more preferred drug comprising a new drug start or a new pharmaceutical composition, is a tool designed to prevent and / or treat Alzheimer's disease; Parkinson's disease; Huntington's disease (chorea); multiple sclerosis; cerebellar degeneration; amyotrophic lateral sclerosis; dementia with Levy bodies; spinal muscular atrophy; peripheral neuropathy; spongiform encephalitis (“bovine rabies”, Creutzfield-Jacob Disase); AIDS-related dementia; multi-infarct dementia; frontotemporal dementia; leukoencephalopathy (a disease of a vanishing white matter); chronic neurodegenerative diseases; a stroke; ischemic, reperfusion, and hypoxic brain damage; epilepsy; cerebral ischemia; glaucoma traumatic brain injury; Down syndrome; encephalomyelitis; meningitis; encephalitis; neuroblastomas; schizophrenia; Depression pathological conditions and disorders that develop with hypoxia, abuse of addictive substances when exposed to neurotoxins; infectious and oncological
  • a more preferable drug that includes a new drug start or a new pharmaceutical composition is also a drug designed to prevent and / or treat mental impairment (weakening), including attention, memory, thinking, cognition, learning, speech, thinking , executive and creative abilities, orientation in time and space; senile dementia; age-related memory disorder (age-associative method of treatment, AAMI); dysmetabolic encephalopathy; psychogenic memory impairment; amnesia; amnestic disorders; transient global amnesia; dissociative amnesia; vascular dementia; mild (or moderate) cognitive impairment (mild benefits imrairmept, MCI); attention deficit disorder with hyperactivity disorder (aptepiop deficit hurestivit disorder, AD / HD); cognitive impairment accompanying psychotic diseases, epilepsy, delirium, autism, psychosis, Down syndrome, bipolar disorder and depression; dementia with hypothyroidism; dementia induced by alcohol, addictive substances, and neurotoxins; dementia accompanying neurodegenerative diseases, for example, cerebellar degeneration and amyo
  • the subject of this invention is a drug (anxiolytic or tranquilizer), which includes a new drug onset or a new a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of anxiety disorders.
  • the subject of this invention is a medicinal product (nootropic), which includes a new drug source or a new pharmaceutical composition intended to improve mental abilities.
  • the subject of this invention is a medicament comprising a new drug substance or a new pharmaceutical composition for treating schizophrenia.
  • a more preferred drug comprising a new drug start or a new pharmaceutical composition, is intended for the treatment of Alzheimer's disease.
  • a more preferred drug comprising a new drug start or a new pharmaceutical composition, is intended for the treatment of Parkinson's disease.
  • a more preferred drug comprising a new drug start or a new pharmaceutical composition, is intended for the treatment of Huntington's disease.
  • the subject of this invention is also a therapeutic cocktail for the prevention and treatment of various diseases whose pathogenesis is associated with adrenoceptors, dopamine receptors, serotonin receptors, histamine receptors, sigma receptors, monoamine transporters and ion channels, in animals and humans, including a new drug or a pharmaceutical composition containing, as a medicament, 3-methyl-9-benzyl-l, 2,3,4-tetrahydrocarboline naphthalene-1,5-disulfonate of the formula 1.
  • the subject of this invention is also a therapeutic cocktail for the prevention and treatment of neuralgic disorders, neurodegenerative and cognitive diseases in animals and humans, including for the prevention and treatment of Alzheimer's disease, Huntington’s disease, mental disorders and schizophrenia, hypoxia-ischemia, hypoglycemia, convulsive conditions, brain injuries, latirism, amyotrophic lateral sclerosis, obesity and stroke, which includes a new drug or pharmaceutical composition, with holding in as a medicinal agent, 3-methyl-9-benzyl-l, 2,3 5 4-tetrahydrocarboline naphthalene-1, 5-disulfonate of the formula 1.
  • Therapeutic cocktail for the prevention and treatment of neuralgic and cognitive disorders and neurodegenerative diseases in animals and humans including the prevention and treatment of Alzheimer's disease, Gangtington’s disease, mental disorders and schizophrenia, hypoxia-ischemia, hypoglycemia, convulsive conditions, brain injuries, latirism, amyotrophic lateral sclerosis and stroke, along with the drug or pharmaceutical composition of this invention, may include other drugs, such ak: nonsteroidal antiinflammatory drugs (Ortofen, indomethacin, ibuprofen and the like); acetylcholinesterase inhibitors (Tacrine, Amiridine, Physostigmine, Arisept, Pheserape, etc.); estrogens (e.g., estradiol); antagonists of NMDA receptors (e.g., Memantine, Nermexape); Nootropic drugs (e.g., Piracetam, Phenibut, etc.); AMPA receptor modulators (e.g.
  • nonsteroidal antiinflammatory drugs
  • CB-I cannabinoid receptor antagonists e.g., Rimopabapt
  • MAO-B and / or MAO-A e.g., Rasagilipe
  • anti-amyloidogenic drugs e.g., Tramyrrostate
  • substances that lower the neurotoxicity of beta-amyloid for example, Indol-3-propionic acid
  • gamma and / or beta secretase inhibitors Muscarinic Ml receptor agonists (e.g. Cevimelipe); metal chelators (e.g. ClioquipoG); GAMK (B) receptor antagonists (e.g., CGP-36742); monoclonal antibodies (e.g. Varipuzumab); antioxidants; neurotrophic agents (e.g., cerebrolysin); antidepressants (e.g., imipramine, sertraline, etc.) and others.
  • neurotrophic agents e.g., cerebrolysin
  • antidepressants e.
  • a method for the prevention and treatment of various diseases of the central nervous system is the introduction of a drug in the form of tablets, capsules or injections, or a pharmaceutical composition containing a new drug beginning, or a drug source, which is a ligand of formula 1 in an effective amount.
  • Medicines can be administered orally or parenterally (for example, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically).
  • the clinical dosage of the drug onset of formula 1 in patients can be adjusted in depending on: therapeutic efficacy and bioavailability of the active ingredients in the body, their metabolic rate and excretion from the body, as well as on the age, sex and stage of the patient’s disease, while the daily dose in adults is usually 10 ⁇ 500 mg, preferably 10 ⁇ 300 mg Therefore, when preparing the pharmaceutical composition of the medicine of the present invention in the form of dosage units, it is necessary to take into account the above effective dosage, with each dosage unit of the preparation containing 10 ⁇ 500 mg of the drug substance of formula 1, preferably 50 ⁇ 300 mg. In accordance with the instructions of a doctor or pharmacist, the drug can be taken several times over a certain period of time (preferably from one to six times).
  • FIG. 1 Pharmacological activity profile of 3-methyl-9-benzyl-l, 2,3,4-tetrahydrocarboline naphthalen-l, 5-diphylphonate of formula 1 (10 ⁇ M) on the panel of therapeutic targets (GPCR receptors, ion channels and transporters) under conditions radioligand binding of ligands.
  • FIG. 2 Improving memory in male mice of BALB / c mice impaired by scopolamine under the influence of the drug principle of formula 1 (CD-008-0397) and comparison drugs (tacrine and memantine) in the test “Passive avoidance of mice in the shuttle chamber”. The time after which the animals make their first entry into the dark chamber. The concentration of the drug substance in mg / kg is indicated in parentheses.
  • FIG. 3 Improving memory in male mice of BALB / c mice impaired by scopolamine under the influence of the drug principle of formula 1 (CD-008-0397) and comparison drugs (tacrine and memantine) in the test “Passive avoidance of mice in the shuttle chamber”. The time during which the animals are in a bright chamber. The concentration of the drug substance in mg / kg is indicated in parentheses.
  • FIG. 4 Improvement of memory in male mice of BALB / c mice impaired by scopolamine under the influence of the drug principle of formula 1 (CD-008-0397) and comparison drugs (tacrine and memantine) in the test “Passive avoidance of mice in the shuttle chamber”. The number of visits to the dark chamber. The concentration of the drug substance in mg / kg is indicated in parentheses.
  • FIG. 5. Improving memory in male mice of BALB / c mice, impaired by MK-801, under the influence of the drug principle of formula 1 (CD-008-0397) and comparison drugs (tacrine and memantine) in the test “Passive avoidance of mice in the shuttle chamber”. The time after which the animals make their first entry into the dark chamber. The concentration of the drug substance in mg / kg is indicated in parentheses.
  • FIG. 6 Improving memory in male mice of BALB / c mice, impaired by MK-801, under the influence of the drug principle of formula 1 (CD-008-0397) and comparison drugs (tacrine and memantine) in the test “Passive avoidance of mice in the shuttle chamber”. The time during which the animals are in a bright chamber. The concentration of the drug substance in mg / kg is indicated in parentheses.
  • FIG. 7 Improving memory in male mice of BALB / c mice, impaired by MK-801, under the influence of the drug principle of formula 1 (CD-008-0397) and comparison drugs (tacrine and memantine) in the test “Passive avoidance of mice in the shuttle chamber”. The number of visits to the dark chamber. The concentration of the drug substance in mg / kg is indicated in parentheses.
  • FIG. 8 Behavior of male BALB / c mice under the influence of the drug principle of formula 1 (CD-8-397) and comparative drugs (buspirone and lorazepam) in the test “Movement of mice in an elevated cruciform labyrinth”. The number of entries in open sleeves. The concentration of the drug substance in mg / kg is indicated in parentheses.
  • FIG. 9 Behavior of male BALB / c mice under the influence of the drug principle of formula 1 (CD-8-397) and comparison drugs (buspirone and lorazepam) in the test “Movement of mice in an elevated cruciform labyrinth”. The number of bowel movements. The concentration of the drug substance in mg / kg is indicated in parentheses.
  • FIG. 10 Behavior of male BALB / c mice under the influence of the drug principle of formula 1 (CD-8-397) and comparison preparations (buspirone and lorazepam) in the test “Movement of mice in an elevated cruciform labyrinth”. The total number of entries in the sleeves. The concentration of the drug substance in mg / kg is indicated in parentheses.
  • Example 1 Determination of the pharmacological activity profile of a ligand of formula 1 on a panel of potential therapeutic targets, including GPCR receptors, ion channels and monoamine transporters, etc. The tests were carried out at MDS Pharma Service [http://www.mdsps.com] in duplicates at a concentration Yu ⁇ M ligand to displace the corresponding radiolabeled ligand. Test results, expressed as percent displacement of the ligand (%), are presented in Table 2 and in FIG. one.
  • test results show that the ligand of formula 1 has a wide spectrum of pharmacological activity and interacts with a number of previously unaccounted targets, including adrenergic, dopamine, serotonin and other receptors, ion channels and monoamine transporters.
  • Example 2 Obtaining a drug in the form of tablets. 1600 mg of starch, 1600 mg of ground lactose, 400 mg of talc and 1000 mg of 3-methyl-9-benzyl-l, 2,3,4-tetrahydrocarboline naphthalene-1, 5-disulfonate of formula 1 are mixed and mixed into a block. The resulting bar is crushed into granules and sieved through sieves, collecting granules with a size of 14-16 mesh. The granules obtained are tabletted into a suitable tablet form weighing 560 mg each.
  • Example 3 Obtaining a drug in the form of capsules. Thoroughly mix 3-methyl-9-benzyl-1, 2,3, 4-tetrahydrocarboline naphthalene-1, 5-disulfonate of formula 1 with lactose powder in a ratio of 2: 1. The resulting powdery mixture is packaged in 300 mg gelatin capsules of the appropriate size.
  • Example 4 Obtaining a medicinal product in the form of injection compositions for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection.
  • 500 mg of 3-methyl-9-benzyl-l, 2,3,4-tetrahydrocarboline naphthalene-1,5-disulfonate of the formula 1 are mixed with 300 mg of chlorobutanol, 2 ml of propylene glycol and 100 ml of injection water.
  • the resulting solution is filtered and placed in 1 ml ampoules, which are sealed.
  • Example 5 Nootropic effect (improvement of memory impaired by scopolamine) of the drug principle of formula 1 in the test “Passive avoidance of mice in the shuttle chamber”.
  • a shuttle camera was used (Ugorissa, Italy), which consisted of two compartments. All walls of one of the compartments were opaque, and the second compartment had a transparent cover. The compartments were connected by a hole that could be closed by a vertical door. The floor consisted of transverse metal rods to which direct current pulses could be supplied. The experiments were conducted on adult male BALB / mice weighing 20-24 g.
  • mice were injected intraperitoneally with saline, scopolamine (0.3 mg / kg) or scopolamine in combination with 3-methyl-9-benzyl-l, 2,3,4-tetrahydrocarboline naphthalene-1, 5-disulfonate of the formula 1. At least 8 animals were used in each group. Animals were placed in bright compartment and recorded the latent period of the first entry into the dark chamber. The door between the compartments was closed, and the animal was punished with a current of 0.6 mA for 3 seconds. After that, the animal was returned to the living cage. After 22-24 hours, the animal was again placed in the bright compartment of the shuttle chamber and the latent period of the first entry into the dark compartment, the total residence time in the bright compartment and the number of entries into the dark compartment were recorded. The duration of observation was 5 minutes.
  • the experiment was conducted during daylight hours in an isolated laboratory room using "white noise" with an intensity of about 70 dB above the threshold of human hearing.
  • Scopolamine causes learning disruption (memory), which is expressed as an increase in the latent period of the first entry into the dark compartment, an increase in the time spent in the bright compartment, and a decrease in the number of visits to the dark compartment.
  • Example 6 Nootropic effect (memory improvement, impaired MK-801) of the drug principle of formula 1 in the test "Passive avoidance of mice in shuttle chambers e". The experiment was carried out as in example 5. On the first day of the experiment, 30 minutes before training the mice were injected intraperitoneally with physiological saline MK-801 (0.1 mg / kg). Before training, independent groups of mice were injected intraperitoneally with physiological saline solution MK-801 in combination with 3-methyl-9-benzyl-l, 2,3,4-tetrahydrocarboline naphthalene-l, 5-dicylphonate of formula 1.
  • Example 7 Anxiolytic (tranquilizing) effect of the drug principle of formula 1 in the test "Behavior of mice in an elevated cruciform labyrinth.”
  • the length of the labyrinth sleeves is 30 cm, the width is 5 cm, the height of the walls is 15 cm.
  • Two opposite sleeves are closed from the sides and ends with transparent walls; two others are lit and open.
  • the mouse was placed in the center of the maze, the number of visits to the open and closed arms and the time spent by the animals in the open and closed arms were recorded for 5 minutes. Based on these data, preference indices for open arms were calculated as the ratio of the number of visits to open arms, as well as the time spent in open arms, to the total number of visits to all arms and the time spent in them.
  • the invention can be used in medicine, veterinary medicine, biochemistry.

Abstract

Данное изобретение относится к новому лиганду с широким спектром фармакологической активности, в том числе по отношению к GPCR рецепторам, ионным каналам и моноаминовым транспортерам, представляющему собой З-мeтил-9-бeнзил- 1, 2, 3, 4-тeтpaгидpoкapбoлинa нaфтaлин-1,5-диcyльфoнaт формулы (1). Изобретение также относится к новому лекарственному началу, к фармацевтической композиции, содержащей новое лекарственное начало, и способу ее получения, к новым лекарственным средствам и способу лечения заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), в том числе нейродегенеративных заболеваний и когнитивных расстройств людей и теплокровных животных.

Description

ЛИГАНД С ШИРОКИМ СПЕКТРОМ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ
Область техники
Данное изобретение относится к новому лиганду с широким спектром фармакологической активности, в том числе по отношению к GPCR рецепторам, ионным каналам и моноаминовым транспортерам, к новому лекарственному началу, к фармацевтической композиции, содержащей новое лекарственное начало, и способу ее получения, к новым лекарственным средствам, содержащим новые лекарственные начала, к терапевтическому коктейлю и способу лечения заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), в том числе нейродегенеративных заболеваний (НЗ) и когнитивных расстройств (KP) людей и теплокровных животных.
Предшествующий уровень техники
Разработка эффективных средств для лечения заболеваний ЦНС, в том числе НЗ и KP, интенсивно ведется на протяжении многих лет. Известен целый ряд лекарств и кандидатов в лекарства для лечения НЗ и KP, механизм действия которых связан с их способностью взаимодействовать с одним или несколькими рецепторами, в том числе: адреноцепторами, допаминовыми рецепторами, гистаминовыми рецепторами, серотониновыми рецепторами и др. Роль адренергических рецепторов была установлена для многих заболеваний центральной нервной системы, таких как психические заболевания, мигрени, нарушения сна, нервозность, шизофрения и т.д. [CJ. Zhепg, L. Y. Нап, CW. Yар, Z.L.Ji, Z. W. Сао апd Y.Z. Сhеп, Тhеrареutiс Таrgеts: Рrоgrеss оf Тhеir Ехрlоrаtiоп апd Iпvеstigаtiоп оf Тhеir Сhаrасtеristiсs. Рhаrтасоl Rеv. 58:259-279, 2006]. Допаминовые рецепторы играют ключевую роль во многих процессах центральной нервной системы, включая контроль мотивации, обучение, локомоторные функции, а также в модуляции нейроэндокринной сигнализации. Допаминовые рецепторы являются признанными нейрологическими мишенями для психотропных лекарств, таких как антипсихотики (рецепторные антагонисты) и психостимуляторы (непрямые агонисты допаминовых рецепторов) [Girаult J., Greengard P. (2004). "Тhе пеurоbiоlоgу оf dораmiпе sigпaliпg" . Аrсh Nеиrоl. 61 (5): 641-4].
Известно большое количество лигандов (антагонистав или/и агонистов) и на их основе лекарств и кандидатов в лекарства для лечения различных заболеваний и состояний ЦНС, обладающих широким спектром рецептор-специфичной активности, включающим взаимодействие с α-адреноцепторами. Это позволяет использовать такого рода лекарства в широком диапазоне терапевтического действия. Например, (ЗaR,10cR)- 2-мeтил-l,2,3,Зa,4,5,6,10c-oктaгидpo-пиppoлo[3,4-c]кapбaзoл А является антагонистом ααд-адреноцепторов, αш-адреноцепторов, αш-адреноцепторов и агонистом α2- адреноцепторов. Это соединение является неопиоидным анальгетиком [WO 1999065911].
Figure imgf000004_0001
А
Антагонисты центральных α2-aдpeнoцeптopoв усиливают высвобождение норадреналина путем блокировки пресинаптических α2-ρeцeптopoв, которые служат для негативного контроля высвобождения этого нейротрансмиттера. Благодаря способности увеличивать концентрацию норадреналина, α2-aнтaгoниcты могут быть использованы для лечения или профилактики депрессии. Они также потенциально полезны для лечения болезни Альцгеймера и расстройств памяти, так как известно, что α2-aнтaгoниcты способствуют высвобождению ацетилхолина [Теллез и др. J. Nеиrосhет. 1997, 68, 778- 785].
Спектр рецепторной активности талипексол дигидрохлорида В, находящегося на рынке с 1996 года в качестве лекарства для лечения БП, включает наряду с агонистической активностью к допаминовым D2 рецепторам и допаминовым ауторецепторам, агонистическую активность к α2-aдpeнoцeптopaм [Берингер Ингелхаим, US 3804849].
Figure imgf000004_0002
В
Спектр рецепторной активности Пардопрунокса С, находящегося в III фазе клинических испытаний как лекарства для лечения БП, включает наряду с агонистической активностью к 5-HT1A рецепторам и частичной агонистической активностью к допаминовым D2 рецепторам, агонистическую активность к Ot1- адреноцепторам и антагонистическую активность к αг-адреноцепторам [Солвэй, WO 2005107754].
Figure imgf000005_0001
Разработка эффективных средств для лечения болезней и состояний ЦНС и других нейродегенеративных заболеваний интенсивно ведется на протяжении многих лет. Одним из подходов создания этого типа лекарств является использование лигандов (антагонистов или/и агонистов) допаминовых (D) рецепторов, например, агонистов Di рецепторов [Патент Новартис DE 3402392 - лекарство для лечения болезни Паркинсона (БП); Патент Университета Нос Каролайна и др. WO 2006012640 — антипсихотическое лекарство, лекарство для лечения БП и др.; Патент ГлаксоСмитКлайн, WO 2007022173 - лекарство для лечения гипертонии], антагонистов D1 рецепторов [Патент НовоНордиск AU 8936359 — лекарство для лечения расстройства сна, алкогольной и никотиновой зависимости; антипсихотическое лекарство], агонистов D2 рецепторов [Патент ГлаксоСмитКлайн, WO 1996039136 — антидепрессант, лекарство для лечения БП и др.; Патент Эббота и др. WO 2002024202 - лекарство для лечения БП, лекарство для лечения женского сексуального расстройства и др.].
Известно большое количество лигандов, обладающих широким спектром рецептор-специфичной активности. Например, агонистов D1 и агонистов D2 рецепторов [Патент Марука и др. JP 1988033377 - лекарство для лечения БП], агонистов D1 и антагонистов D2 рецепторов [Патент Шанхайского института медицинских материалов CN 1603324 - антипсихотическое лекарство], антагонистов D1 и антагонистов D2 рецепторов [Патент Шеринг-Плоуг WO 1999044615 - лекарство против ожирения, лекарство против алкогольной и кокаиновой зависимостей]. Известны лиганды, проявляющие выраженную активность по отношению к допаминовым рецепторам, в сочетании с аффинностью по отношению к серотониновым 5-HT рецепторам, которые перспективны в лекарственных препаратах для терапии депрессий, тревожных состояний и психозов [Патент Янсен Фарм., US 6506768 B2, 2003].
Лиганды, обладающие широким спектром рецептор-специфичной активности, используются для создания лекарств с широким диапазоном терапевтического действия. В таблице 1 представлены некоторые примеры лекарств и кандидатов в лекарства для лечения различных заболеваний и состояний ЦНС, механизм действия которых основан на широком спектре рецепторной активности.
Таблица 1. Известные лиганды с широким спектром рецептор-специфичной активности.
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
Один из наиболее перспективных подходов к лечению болезни Альцгеймера (БА) и других нейродегенеративных заболеваний основан на использовании эффективных антагонистов активных по отношению к серотониновым 5-HT6 рецепторам [Ноlепz J., Раuwеls P J., Diаz J.L., Меrсе R., Codony X., Buschmann H. Меdiсiпаl сhеmistrу strаtеgiеs tо 5-HT6 rесерtоr ligапds аs роtепtiаl соgпitivе епhапсеrs апd апtiоbеsitу аgепts. Drιιg Disс. Тоdау. 2006; 11 :283-299. ]. Эти рецепторы у млекопитающих находятся исключительно в центральной нервной системе (ЦНС), причем главным образом в участках головного мозга, ответственных за обучение и память [Gе'rаrd С, Маrtrеs М.-Р., Lеfе'vrе К., Мiquеl М.-С, Vеrgе' D., Lanfumey L., Dоuсеt E., Hamon M., El Меstikаwу S. Immuпо-lосаlisаtiоп оf serotonin 5-HT6 rесерtоr-likе mаtеriаl iп thе rаt сепtrаl пеrvоus sуstеm. Вrаiп Rеsеаrсh. 1997; 746:207-219]. Кроме того, показано [Dаwsоп L.A., Nguуеп H.Q., Li P. Thе 5-HT6 rесерtоr апtаgопist SB-271046 sеlесtivеlу епhапсеs ехсitаtоrу пеurоtrапsmissiоп iп thе rаt frопtаl соrtех апd hiрросаmрus. Nеиrорsусhорhаrmасоlоgу. 2001; 25:662-668], что 5-HT6 рецепторы являются модуляторами нескольких нейромедиаторных систем, включая холинэргическую, норадренэргическую, глутаматэргическую и допаминэргическую. Учитывая фундаментальную роль этих систем в нормальных когнитивных процессах, а также их дисфункцию при нейродегенерации, становится очевидной исключительная роль 5-HT6 рецепторов в формировании нормальной или «пaтoлoгичecкoй» памяти. В большом числе современных работ показано, что блокирование 5-HT6 рецепторов приводит к значительному усилению консолидации памяти в различных животных моделях обучения-запоминания-воспроизведения [Fоlеу A.G., Мurрlrу KJ., Нirst W.D., Gаllаghеr H.C., Hagan JJ., UрtопN., Wаlsh F.S., Regan CM. Thе 5-HT(6) rесерtоr апtаgопist SB-271046 rеvеrsеs sсороlаmiпе-disruрtеd сопsоlidаtiоп оf а раssivе аvоidапсе tаsk апd аmеliоrаtеs sраtiаl tаsk dеfiсits iп аgеd rаts. Nеиrорsусhорhаrmасоlоgу. 2004; 29:93-100. Riеmеr С, Воrrопi E., Lеvеt-Тrаfit В., Маrtiп J.R., PoIi S., Роrtеr R.H., Воs M. Iпfluепсе оf thе 5-HT6 rесерtоr оп асеtуlсhоliпе rеlеаsе iп thе соrtех: рhаrmасоlоgiсаl сhаrасtеrizаtiоп оf 4-(2-bromo-6-pyrrolidiп-l-yl-pyridiпe-4-sulfoпyl)pheпylamiпe3 а роtепt апd sеlесtivе 5-HT6 rесерtоr апtаgопist. J. Меd. Сhеm. 2003; 46:1273-1276. Кiпg M.V., Wооllеу M.L., Торhат I.A., Slеight AJ., Маrsdеп C.A., Fопе К.С. 5-HT6 rесерtоr апtаgопists rеvеrsе dеlау- dерепdепt dеfiсits iп поvеl оbjесt disсrimiпаtiоп bу епhапсiпg сопsоlidаtiоп ап еffесt sепsitivе tо NMDA rесерtоr апtаgопism. Nеurорhаrmасоlоgу 2004; 47:195-204]. Также показано значительное улучшение когнитивных функций у старых крыс в модели водного лабиринта Моррисона при воздействии антагонистом 5-HT6 рецепторов [Fоlеу A.G., Murphy KJ., Нirst W.D., Gаllаghеr H.C., Hagan JJ., Upton N., Wаlsh F.S., Regan CM. Тhе 5-HT(6) rесерtоr аiitаgопist SB-271046 rеvеrsеs sсороlаmiпе-disruрtеd сопsоlidаtiоп оf а раssivе аvоidапсе tаsк апd аmеliоrаtеs sраtiаl tаsк dеfiсits iп аgеd rаts. Nеиrорsусhорhаrтасоlоgу. 2004; 29:93-100]. В последнее время достигнуто не только более глубокое понимание роли 5-HT6 рецепторов в когнитивных процессах, но более четкое формирование представлений о возможных фармакофорных свойствах их антагонистов [Ноlепz J., Раuwеls PJ., Diаz J.L., Меrсе R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-HT6 rесерtоr ligапds аs роtепtiаl соgпitivе епhапсеrs апd апtiоbеsitу аgепts. Drиg Disс. Тоdау. 2006; 11:283-299]. Это привело к созданию высокоаффинных селективных лигандов («мoлeкyляpныx инструментов))), а затем и клинических кандидатов. В настоящее время значительное число лигандов серотониновых 5 -HT рецепторов находятся на разных стадиях клинических испытаний как потенциальные активные начала для лечения различных заболеваний ЦНС [httр ://integrity .рrоus . сот] .
В основе фармакологического эффекта противоаллергических препаратов лежит их способность эффективно понижать цитозольную концентрацию ионов кальция в том случае, когда внутриклеточное содержание ионов Ca+2 становится избыточным в результате различных патологических процессов. К этому классу веществ относятся антигистаминные препараты и, в частности Мебгидролин или Диазолин [Машковский М.Д. Лекарственные средства. Изд. 13. Харьков: Торсинг, 1998. т.l. с. 280.].
Диазолин - 3-мeтил-9-бeнзил-l,2,3,4-тeтpaгидpoкapбoлинa нaфтaлин-1,5- дисульфонат является лигандом (блокатором) H1 -рецепторов, обладает противоаллергическим действием, уменьшает отек слизистых оболочек. Диазолин в качестве противоаллергического лекарственного препарата находится на рынке уже более 60 лет [Ноrlеiп, U.; Несht, G. Меd. и. Сhеm., Аbhапdl. mеd-сhеm. Fоrsсhипgsstаttеп FаrЪепfаbriкеп Вауеr (1956), 5, 267-280. Харкевич, Д.А. Фармакология и Токсикология (1957), 20(6), 46-51]. Использование Диазолина для лечения заболеваний ЦНС, в том числе НЗ и KP неизвестно.
Изобретение относится к новому лиганду, включающему в спектр фармакологической активности GPCR рецепторы, ионные каналы и моноаминовые транспортеры. Предметом данного изобретения являются также лекарственное начало, фармацевтическая композиция и способ ее получения, лекарственное средство и способ лечения и предупреждения различных заболеваний ЦНС, в том числе НЗ и KP. Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.
«Aгoниcты» означают лиганды, которые, связываясь с рецепторами данного типа, активно способствуют передаче этими рецепторами свойственного им специфического сигнала и тем самым вызывают биологический ответ клетки.
«Aнкcиoлитик» или «Tpaнквилизaтop» означает лекарственное средство, предназначенное для лечения тревожных расстройств.
«Aнтaгoниcты» означают лиганды, которые связываются с рецепторами определенного типа и не вызывают активного клеточного ответа. Антагонисты препятствуют связыванию агонистов с рецепторами и тем самым блокируют передачу специфического рецепторного сигнала.
«Aнтидeпpeccaнт» означает лекарственное средство, предназначенное для лечения депрессии.
«Aнтипcиxoтик» означает лекарственное средство, предназначенное для лечения психотических заболеваний.
«Beщecтвa, вызывающие зависимости означают лекарственные средства, наркотики, психоактивные и физиологически активные вещества, способные вызывать привыкание и зависимость, такие как, алкоголь, никотин, амфетамины или сходные по действию симпатомиметики, кофеин и его аналоги, каннабиноиды, кокаин и его аналоги, галлюциногены, ингаляторные вещества, опиаты, фенциклидин и его аналоги, анаболики, снотворные и седативные препараты, а также любые другие природные, полусинтетические, синтетические или биотехнологические вещества или смеси веществ, способные вызывать привыкание и зависимость.
«Дeпpeccия» означает большую депрессию; эпизодическую, хроническую и рецидивирующую формы большой депрессии; дистимическое расстройство (дистимию); циклотимию; аффективные расстройства; синдром сезонного аффективного расстройства; биполярные расстройства, включая биполярные расстройства I и II типа; а также другие депрессивные расстройства и состояния. Термин депрессия означает также депрессивные состояния, сопровождающие болезнь Альцгеймера, васкулярную деменцию; расстройства настроения, индуцированные алкоголем и веществами; шизоаффективные расстройства депрессивного типа; расстройства адаптации. Кроме того, депрессия включает депрессивные состояния онкологических больных; при болезни Паркинсона; депрессию после инфаркта миокарда; депрессию бесплодных женщин; педиатрическую депрессию; послеродовую депрессию; а также другие депрессивные состояния, сопровождающие соматические, невралогические и прочие заболевания.
«Koгнитивныe расстройства или нарушения когнитивных функций (соgпitivе disorder)» означают нарушение (ослабление) умственных возможностей, включающих внимание, память, мышление, познание, обучение, речевые, мыслительные, исполнительные и творческие способности, ориентацию во времени и пространстве, в частности, когнитивные расстройства, связанные с болезнями Альцгеймера, Паркинсона и Хантингтона; старческое слабоумие; возрастные расстройства памяти (аgе-аssосiаtеd mеmоrу imраirmепt, AAMI); дисметаболические энцефалопатии; психогенные нарушения памяти; амнезия; амнестические расстройства; транзиторная глобальная амнезия; диссоциативная амнезия; васкулярная деменция; легкие (или умеренные) когнитивные нарушения (mild соgпitivе imраirmепt, MCI); синдром нарушения внимания с гиперактивностью (аttепtiоп dеfiсit hуреrасtivitу disоrdеr, АD/НD); когнитивные нарушения, сопровождающие психотические заболевания, эпилепсию, делирий, аутизм, психозы, синдром Дауна, биполярные расстройства и депрессию; СПИД- ассоциированная деменция; деменция при гипотиреоидизме; деменция, индуцированная алкоголем, веществами, вызывающими зависимость, и нейротоксинами; деменция, сопровождающая нейродегенеративные заболевания, например, мозжечковую дегенерацию и амиотрофический латеральный склероз; когнитивные расстройства, развивающиеся при инсульте, инфекционных и онкологических заболеваниях головного мозга, а также при черепно-мозговых травмах; нарушения когнитивных функций, ассоциированные с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями; и прочие когнитивные расстройства.
«Лeкapcтвeннoe нaчaлo» (лекарственное вещество, drug-substапсе) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).
«Лeкapcтвeннoe средство (пpeпapaт)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и др. готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего. «Лигaнды» (от латинского ligо — связывать) представляют собой химические вещества (малая молекула, неорганический ион, пептид, белок и прочее), способные антагонистически или/и агонистически взаимодействовать с рецепторами, которые трансформируют это взаимодействие в специфический сигнал. Лиганды могут использоваться для экспериментального исследования физиологических процессов iп vivо и iп vitrо в качестве «фapмaкoлoгичecкиx инструментов)) или в качестве лекарственного начала.
«Heйpoдeгeнepaтивнoe заболевание (H3)» означает специфическое состояние и заболевание, характеризующиеся повреждением и первичной гибелью популяций нервных клеток в определенных областях центральной нервной системы. Нейродегенеративные заболевания включают, но не ограничивают, болезни Альцгеймера и Паркинсона; болезнь (хорею) Хантингтона; рассеянный склероз; мозжечковую дегенерацию; амиотрофический латеральный склероз; деменцию с тельцами Леви; спинальную мускульную атрофию; периферическую нейропатию; губчатый энцефалит («кopoвьe бешенство)), Сrеutzfеld-Jаkоb Disеаsе); СПИД-ассоциированную деменцию; мультиинфарктную деменцию; лобно-височную деменцию; лейкоэнцефалопатию (болезнь исчезающей белого вещества); хронические нейродегенеративные заболевания; инсульт; ишемическое, реперфузионное и гипоксическое повреждение мозга; эпилепсия; церебральная ишемия; глаукома; черепно-мозговая травма; синдром Дауна; энцефаломиелит; менингит; энцефалит; нейробластома; шизофрения; депрессия. Кроме того, нейродегенеративные заболевания включают патологические состояния и расстройства, развивающиеся при гипоксии, злоупотреблении веществами, вызывающими зависимость, при воздействии нейротоксинов, инфекционных и онкологических заболеваниях головного мозга, а также нейрональные повреждения, ассоциированные с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями; и прочие нейродегенеративные процессы.
«Hooтpoпы» или «нooтpoпики», они же нейрометаболические стимуляторы - вещества, принимаемые для улучшения умственных способностей.
«Paccтpoйcтвa, вызванные химическими веществами (substапсе-rеlаtеd disorder)» означают расстройства, связанные с употреблением веществ (substапсе usе disоrdеr), такие как, зависимость от веществ, например, от лекарственных препаратов, алкоголя, наркотиков (аddiсtiоп, substапсе dерепdепсе), патологическая тяга (substапсе сrаviпg) и злоупотребление (substапсе аbusе); и расстройства, индуцированные химическими веществами, такие как, интоксикация (substапсе iпtохiсаtiоп), абстиненция или синдром отмены (substапсе withdrаwаl), делирий (substапсе-iпduсеd dеlirium), деменция (substапсе- iпduсеd реrsistiпg dеmепtiа), амнестические расстройства (substапсе-iпduсеd реrsistiпg аmпеsiс disоrdеr), психотические расстройства (substапсе-iпduсеd рsусhоtiс disоrdеr), расстройства настроения (substапсе-iпduсеd mооd disоrdеr), тревожные расстройства (substапсе-iпduсеd апхiеtу disоrdеr), сексуальные дисфункции (substапсе-iпduсеd sехuаl dуsfuпсtiоп), расстройства сна (substапсе-iпduсеd slеер disоrdеr), нарушения восприятия (substапсе-iпduсеd реrsistiпg реrсерtiоп disоrdеr, flаshbасks).
«Peцeπтopы» (от латинского rесiреrе — получать, узнавать) представляют собой биологические макромолекулы, расположенные на цитоплазматической мембране клетки или внутриклеточно, способные специфически взаимодействовать с ограниченным набором физиологически активных веществ (лигандов) и трансформировать сигнал об этом взаимодействии в определенный клеточный ответ.
«Пcиxичecкиe paccтpoйcтвa» (психические заболевания) - это болезни или болезненные состояния, связанные с нарушением и/или расстройством психики. Психические расстройства включают аффективные расстройства (биполярные аффективные расстройства, большая депрессия, гипомания, малая депрессия, маниакальный синдром, синдром Котара, циклотимия, шизоаффективное расстройство и др.); интеллектуально-мнестические расстройства, мании (гипомания, графомания, клептомания, магазиномания, мания преследования, мономания, порнографомания, эротомания и др.); расстройство множественной личности, аменцию, белую горячку, бред, бредовый синдром, галлюцинаторный синдром, галлюцинации, галлюциноз, гомицидоманию, делирий, иллюзию, кверулянтство, клиническую ликантропию, макропсию, манихейский бред, микропсию, наркоманию, нервную анорексию, онейроидный синдром, пароноид, паранойю, парафрению, псевдогаллюцинации, психоз, синдром Котара, шизоаффективное расстройство, шизотипическое расстройство, шизофрению, шизофреноподобное расстройство, шизофреноморфное расстройство, синдром Шребера, Даниэль Пауля); фобии (агарофобию, арахнофобию, аутофобию, верминофобию, гадрозофобию, гидрофобию, демофобию, зоофобию, канцерофобию, клаустрофобию, климакофобию, ксенофобию, мизофобию, радиофобию, светобоязнь, сколицефобию, скотофобию, социофобию, тетрафобию, трискаидефобию, эротофобию); алкогольные психозы, алкогольный палимпсест, аллотриофагию, афазию, графоманию, диссоциативные фуги, диссоциативные расстройства, дисфории, интернет-зависимости, ипохондрию, истерию, копрофемию, манию преследования, меланхолию, мизантропию, обсессию, панические атаки, синдром Аспергера, синдром Капгра, синдром Мюнхгаузена, синдром Ретта, синдром Фреголи, синдром дефицита внимания и гиперактивности, синдром навязчивых состояний, синдром последствий хронической наркотизации, синдром психического автоматизма, синдром раннего детского аутизма, сумашествие, тафофилию, тревожные состояния, синдром Хикикомори, эротографоманию и др.
«Пcиxoтичecкиe зaбoлeвaния» это все виды шизофрении; шизофреноподобные заболевания; шизотипические расстройства; шизоаффективные расстройства, включая биполярный и депрессивный типы; бредовые расстройства, включая бред отношения, преследования, величия, ревности, эротомании, а также ипохондрический, соматический, смешанный и недифференцируемый бред; кратковременные психотические расстройства; индуцированные психотические расстройства; индуцированные веществами психотические расстройства; а также другие психотические расстройства. Терапевтический кoктeйль» представляет одновременно администрируемую комбинацию двух и более лекарственных препаратов, обладающих различным механизмом фармакологического действия и направленных на различные биомишени, участвующие в патогенезе заболевания.
«Tpeвoжныe paccтpoйcтвa» (ашriеtу) означает генерализованную (неконкретную) тревогу; острое неконтролируемое беспокойство; паническое заболевание; фобии, например, агорафобию (сильная боязнь людных мест) или социальную фобию (сильную боязнь унижения перед другими людьми) или любую конкретную фобию (сильную боязнь конкретных предметов, животных или ситуаций, в виде боязни высоты, медицинских процедур, лифтов, открытого пространства и т.п.); навязчивые состояния (обсессивно-компульсивное расстройство); посттравматическиое стрессовое расстройство и острое стрессовое расстройство. Кроме того, к тревожным расстройствам относятся тревожные состояния, индуцированные алкоголем или веществами; тревога при расстройствах адаптации; а также смешанные формы тревожных расстройств и депрессии.
«Шизoфpeния» означает все известные типы, формы и варианты заболевания, в том числе: простую, гебефреническую, параноидную, гипертоксическую (фебрильную), кататоническую, шизоаффективную, остаточную или недифференцируемую шизофрению и/или формы шизофрении, определенные в классификации Американской Психиатрической Ассоциации (Атеriсап Рsусhiаtriс Аssосiаtiоп; iп: Diаgпоstiс апd Stаtistiсаl Мапиаl оf Мепtаl Disоrdеrs, IV Еditiоп, Washington D. С. 2000) или в Международной классификации (Iпtеrпаtiопаl Stаtistiсаl Сlаssifιсаtiоп оf Disеаsеs апd Rеlаtеd Неаlth Рrоblетs) или любые другие известные формы.
«Фapмaцeвтичecкaя кoмпoзиция» обозначает композицию, включающую в себя лекарственное начало (или несколько таковых) и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
Предметом настоящего изобретения является новый лиганд с широким спектром фармакологической активности, в том числе по отношению к GPCR рецепторам, ионным каналам и моноаминовым транспортерам, в том числе адреноцепторам, допаминовым рецепторам, серотониновым рецепторам, гистаминовым рецепторам, сигма рецепторам, моноаминовым транспортерам и ионным каналам, представляющий собой З-мeтил-9- бeнзил-l,2,3,4-тeтpaгидpoкapбoлинa нафталин- 1, 5 -дисульфонат формулы 1.
Figure imgf000018_0001
1
Предметом настоящего изобретения является новое лекарственное начало с широким спектром рецептор-специфичной активности, представляющее собой лиганд формулы 1, для получения лекарственных средств для лечения и/или предупреждения заболеваний центральной нервной системы, в том числе нейродегенеративных заболеваний, когнитивных, невралгических и тревожных расстройств, психических заболеваний людей и теплокровных животных.
Предметом данного изобретения является также фармацевтическая композиция с широким спектром рецептор-специфичной активности для лечения и предупреждения заболеваний центральной нервной системы, в том числе нейродегенеративных заболеваний и когнитивных расстройств людей и теплокровных животных, содержащая фармацевтически эффективное количество лекарственного начала, представляющего собой З-мeтил-9-бeнзил- 1 ,2,3 ,4-тeтpaгидpoкapбoлинa нафталин- 1 ,5-диcyльфoнaт формулы 1.
Фармацевтические композиции могут включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с лекарственным началом формулы 1 по настоящему изобретению может включать и другие активные начала, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов, например, аллергических реакций.
Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.
Предметом настоящего изобретения является также способ получения фармацевтической композиции, который заключается в смешении лекарственного начала формулы 1 с инертным наполнителем и/или растворителем.
Предметом данного изобретения является также лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для лечения и предупреждения заболеваний центральной нервной системы, в том числе нейродегенеративных заболеваний и когнитивных, невралгических и тревожных расстройств людей и теплокровных животных, включающее в свой состав новое лекарственное начало или новую фармацевтическую композицию.
Более предпочтительным лекарственным средством, включающим в свой состав новое лекарственное начало или новую фармацевтическую композицию, является средство, предназначенное для предупреждения и/или лечения болезни Альцгеймера; болезни Паркинсона; болезни (хореи) Гантингтона; рассеянного склероза; мозжечковой дегенерации; амиотрофического латерального склероза; деменции с тельцами Леви; спинальной мускульной атрофии; периферической нейропатии; губчатого энцефалита («кopoвьe бeшeнcтвo», Сrеutzfеld-Jаkоb Disеаsе); СПИД-ассоциированной деменции; мультиинфарктной деменции; лобно-височной деменции; лейкоэнцефалопатии (болезни исчезающего белого вещества); хронических нейродегенеративных заболеваний; инсульта; ишемического, реперфузионного и гипоксическоrо повреждения мозга; эпилепсии; церебральной ишемии; глаукомы; черепно-мозговой травмы; синдрома Дауна; энцефаломиелита; менингита; энцефалита; нейробластомы; шизофрении; депрессии; патологических состояний и расстройств, развивающихся при гипоксии, злоупотреблении веществами, вызьЕвающими зависимость, при воздействии нейротоксинов; инфекционных и онкологических заболеваний головного мозга, а также нейрональных повреждений, ассоциированных с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями.
Более предпочтительным лекарственным средством, включающим в свой состав новое лекарственное начало или новую фармацевтическую композицию, является также лекарственное средство, предназначенный для предупреждения и/или лечения нарушения (ослабления) умственных возможностей, включающих внимание, память, мышление, познание, обучение, речевые, мыслительные, исполнительные и творческие способности, ориентацию во времени и пространстве; старческого слабоумия; возрастного расстройства памяти (аgе-аssосiаtеd mеmоrу imраirmепt, AAMI); дисметаболической энцефалопатии; психогенных нарушений памяти; амнезии; амнестических расстройств; транзиторной глобальной амнезии; диссоциативной амнезии; васкулярной деменции; легких (или умеренных) когнитивных нарушений (mild соgпitivе imраirmепt, MCI); синдрома нарушения внимания с гиперактивностью (аttепtiоп dеfiсit hуреrасtivitу disоrdеr, АD/НD); когнитивных нарушений, сопровождающих психотические заболевания, эпилепсию, делирий, аутизм, психозы, синдром Дауна, биполярные расстройства и депрессию; деменции при гипотиреоидизме; деменции, индуцированной алкоголем, веществами, вызывающими зависимость, и нейротоксинами; деменции, сопровождающей нейродегенеративные заболевания, например, мозжечковой дегенерации и амиотрофического латерального склероза; когнитивных расстройств, развивающихся при инсульте, инфекционных и онкологических заболеваниях головного мозга, а также при черепно-мозговых травмах; нарушений когнитивных функций, ассоциированных с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями.
Предметом данного изобретения является лекарственное средство (анксиолитик или транквилизатор), включающее в свой состав новое лекарственное начало или новую фармацевтическую композицию, предназначенное для профилактики и лечения тревожных расстройств.
Предметом данного изобретения является лекарственное средство (ноотропик), включающее в свой состав новое лекарственное начало или новую фармацевтическую композицию, предназначенное для улучшения умственных способностей.
Предметом данного изобретения является лекарственное средство, включающее в свой состав новое лекарственное начало или новую фармацевтическую композицию, предназначенное для лечения шизофрении.
Более предпочтительное лекарственное средство, включающее в свой состав новое лекарственное начало или новую фармацевтическую композицию, предназначено для лечения болезни Альцгеймера.
Более предпочтительное лекарственное средство, включающее в свой состав новое лекарственное начало или новую фармацевтическую композицию, предназначено для лечения болезни Паркинсона.
Более предпочтительное лекарственное средство, включающее в свой состав новое лекарственное начало или новую фармацевтическую композицию, предназначено для лечения болезни Гантингтона.
Предметом данного изобретения является также терапевтический коктейль для профилактики и лечения различных заболеваний, патогенез которых связан с адреноцепторами, допаминовыми рецепторами, серотониновыми рецепторами, гистаминовыми рецепторами, сигма рецепторами, моноаминовыми транспортерами и ионными каналами, у животных и людей, включающий в свой состав новое лекарственное средство или фармацевтическую композицию, содержащие в качестве лекарственного начала 3-мeтил-9-бeнзил-l,2,3,4-тeтpaгидpoкapбoлинa нафталин- 1,5- дисульфонат формулы 1.
Предметом данного изобретения является также терапевтический коктейль для профилактики и лечения невралгических расстройств, нейродегенеративных и когнетивных заболеваний у животных и людей, в том числе для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Гангтингтона, психических расстройств и шизофрении, гипоксии-ишемии, гипогликемии, судорожных состояний, мозговых травм, латиризма, бокового амиотрофического склероза, ожирения и инсульта, включающий в свой состав новое лекарственное средство или фармацевтическую композицию, содержащие в качестве лекарственного начала 3-мeтил-9-бeнзил-l,2,354-тeтpaгидpoкapбoлинa нафталин- 1, 5 -дисульфоната формулы 1.
Терапевтический коктейль для профилактики и лечения невралгических и когнитивных расстройств и нейродегенеративных заболеваний у животных и людей, в том числе для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Гангтингтона, психических расстройств и шизофрении, гипоксии-ишемии, гипогликемии, судорожных состояний, мозговых травм, латиризма, бокового амиотрофического склероза и инсульта, наряду с лекарственным средством или фармацевтической композицией по данному изобретению, может включать другие лекарственные средства, такие как: нестероидные противовоспалительные препараты (Ортофен, Индометацин, Ибупрофен и т.п.); ингибиторы ацетилхолинэстеразы (Такрин, Амиридин, Физостигмин, Арисепт, Рhепsеriпе и т.п.); эстрогены (например, Эстрадиол); антагонисты NМDА-рецепторов (например, Мемантин, Nеrаmехапе); ноотропные препараты (например, Пирацетам, Фенибут и т.п.); модуляторы AMPA рецепторов (например, Аmраlех); антагонисты каннабиноидных рецепторов CB-I (например, Rimопаbапt); . ингибиторы моноаминооксидазы MAO-B и/или MAO-A (например, Rаsаgiliпе); антиамилоидогенные препараты (например, Тrаmiрrоsаtе); вещества, понижающие нейротоксичность бета- амилоида (например, Индoл-3-пpoпиoнoвaя кислота); ингибиторы гамма- и/или бета- Секретазы; агонисты мускариновых рецепторов Ml (например, Сеvimеliпе); хелаторы металлов (например, СliоquiпоГ); антагонисты ГAMK(B) рецепторов (например, CGP- 36742); моноклональные антитела (например, Варiпеuzumаb); антиоксиданты; нейротрофические агенты (например, Церебролизин); антидепрессанты (например, Имипрамин, Сертралин и т.п.) и прочие.
В соответствии с данным изобретением способ профилактики и лечения различных заболеваний центральной нервной системы, в том числе нейродегенеративных заболеваний и когнитивных расстройств, животных и людей, заключается во введении лекарственного средства в форме таблеток, капсул или инъекций, или фармацевтической композиции, содержащей новое лекарственное начало, или лекарственного начала, представляющего собой лиганд формулы 1 в эффективном количестве.
Лекарственные средства могут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно). Клиническая дозировка лекарственного начала формулы 1 у пациентов может корректироваться в зависимости от: терапевтической эффективности и биодостулности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10 ~ 500 мг, предпочтительно 10 ~ 300 мг. Поэтому во время приготовления из фармацевтической композиции лекарственного средства по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10 ~ 500 мг лекарственного начала формулы 1 предпочтительно 50 ~ 300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта лекарственный препарат может приниматься несколько раз в течение определенного промежутка времени (предпочтительно - от одного до шести раз).
Лучший вариант осуществления изобретения
Изобретение поясняется чертежами.
Фиг. 1. Профиль фармакологической активности 3-мeтил-9-бeнзил-l,2,3,4- тетрагидрокарболина нaфтaлин-l,5-диcyльфoнaтa формулы 1 (10 μМ) на панели терапевтических мишеней (GPCR рецепторы, ионные каналы и транспортеры) в условиях радиолигандного связывания лигандов.
Фиг. 2. Улучшение памяти у самцов мышей линии ВАLВ/с, нарушенной скополамином, под действием лекарственного начала формулы 1 (CD-008-0397) и препаратами сравнения (такрин и мемантин) в тесте «Пaccивнoe избегание мышей в челночной кaмepe». Время, через которое животные делают первый заход в темную камеру. В скобках указана концентрация лекарственного начала в мг/кг.
Фиг. 3. Улучшение памяти у самцов мышей линии ВАLВ/с, нарушенной скополамином, под действием лекарственного начала формулы 1 (CD-008-0397) и препаратами сравнения (такрин и мемантин) в тесте «Пaccивнoe избегание мышей в челночной кaмepe». Время, в течение которого животные находятся в светлой камере. В скобках указана концентрация лекарственного начала в мг/кг.
Фиг. 4. Улучшение памяти у самцов мышей линии ВАLВ/с, нарушенной скополамином, под действием лекарственного начала формулы 1 (CD-008-0397) и препаратами сравнения (такрин и мемантин) в тесте «Пaccивнoe избегание мышей в челночной кaмepe». Число заходов в темную камеру. В скобках указана концентрация лекарственного начала в мг/кг. Фиг. 5. Улучшение памяти у самцов мышей линии ВАLВ/с, нарушенной MK-801, под действием лекарственного начала формулы 1 (CD-008-0397) и препаратами сравнения (такрин и мемантин) в тесте «Пaccивнoe избегание мышей в челночной кaмepe». Время, через которое животные делают первый заход в темную камеру. В скобках указана концентрация лекарственного начала в мг/кг.
Фиг. 6. Улучшение памяти у самцов мышей линии ВАLВ/с, нарушенной MK-801, под действием лекарственного начала формулы 1 (CD-008-0397) и препаратами сравнения (такрин и мемантин) в тесте «Пaccивнoe избегание мышей в челночной кaмepe». Время, в течение которого животные находятся в светлой камере. В скобках указана концентрация лекарственного начала в мг/кг.
Фиг. 7. Улучшение памяти у самцов мышей линии ВАLВ/с, нарушенной MK-801, под действием лекарственного начала формулы 1 (CD-008-0397) и препаратами сравнения (такрин и мемантин) в тесте «Пaccивнoe избегание мышей в челночной кaмepe». Число заходов в темную камеру. В скобках указана концентрация лекарственного начала в мг/кг.
Фиг. 8. Поведение самцов мышей линии ВАLВ/с под действием лекарственного начала формулы 1 (CD-8-397) и препаратами сравнения (буспирон и лоразепам) в тесте «Пoвeдeниe мышей в приподнятом крестообразном лaбиpинтe». Число заходов в открытые рукава. В скобках указана концентрация лекарственного начала в мг/кг.
Фиг. 9. Поведение самцов мышей линии ВАLВ/с под действием лекарственного начала формулы 1 (CD-8-397) и препаратами сравнения (буспирон и лоразепам) в тесте «Пoвeдeниe мышей в приподнятом крестообразном лaбиpинтe». Число дефекаций. В скобках указана концентрация лекарственного начала в мг/кг.
Фиг. 10. Поведение самцов мышей линии ВАLВ/с под действием лекарственного начала формулы 1 (CD-8-397) и препаратами сравнения (буспирон и лоразепам) в тесте «Пoвeдeниe мышей в приподнятом крестообразном лaбиpинтe». Общее число заходов в рукава. В скобках указана концентрация лекарственного начала в мг/кг.
Ниже приводятся конкретные примеры, которые иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.
Пример 1. Определение профиля фармакологической активности лиганда формулы 1 на панели потенциальных терапевтических мишеней, включая GPCR рецепторы, ионные каналы и моноаминовые транспортеры и др. Испытания проводились на фирме MDS Рhаrmа Sеrviсеs [http://www.mdsps.com] в дубликатах при концентрации лиганда ЮμМ по вытеснению соответствующего радиоактивно-меченного лиганда. Результаты испытаний, выраженные в процентах вытеснения лиганда (%), представлены в таблице 2 и на фиг. 1.
Таблица 2. Результаты испытаний фармакологической активности лиганда формулы 1 на панели молекулярных терапевтических мишеней.
Figure imgf000025_0001
Результаты испытаний (табл. 2, фиг. 1) показывают, что лиганд формулы 1 обладает широким спектром фармакологической активности и взаимодействует с рядом ранее неучтенных мишеней, в том числе с адренергическими, допаминовыми, серотониновыми и другими рецепторами, ионными каналами и моноаминовыми транспортерами.
Пример 2. Получение лекарственного препарата в форме таблеток. Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг З-мeтил-9- бeнзил-l,2,3,4-тeтpaгидpoкapбoлинa нафталин- 1, 5 -дисульфоната формулы 1 и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая.
Пример 3. Получение лекарственного препарата в форме капсул. Тщательно смешивают 3 -мeтил-9-бeнзил- 1 ,2,3 ,4-тeтpaгидpoкapбoлинa нафталин- 1 ,5 -дисульфоната формулы 1 с порошком лактозы в соотношении 2 : 1. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.
Пример 4. Получение лекарственного препарата в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивают 500 мг 3-мeтил-9-бeнзил-l,2,3,4-тeтpaгидpoкapбoлинa нaфтaлин-1,5- дисульфоната формулы 1 с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают.
Пример 5. Ноотропное действие (улучшение памяти, нарушенной скополамином) лекарственного начала формулы 1 в тесте «Пaccивнoe избегание мышей в челночной кaмepe». Использовалась челночная камера (Ugо Ваsilе, Италия), которая состояла из двух отсеков. Все стенки одного из отсеков были непрозрачными, а второй отсек имел прозрачную крышку. Отсеки соединялись отверстием, которое могло закрываться вертикальной дверцей. Пол состоял из поперечных металлических прутьев, на которые могли подаваться импульсы постоянного тока. Эксперименты проведены на взрослых самцах мышей линии ВАLВ/с весом 20-24 г.
В первый день опыта за 30 минут до обучения мышам внутрибрюшинно вводили физиологический раствор, скополамин (0,3 мг/кг) или скополамин в сочетании с 3-мeтил- 9-бeнзил-l,2,3,4-тeтpaгидpoкapбoлинa нафталин- 1, 5 -дисульфонатом формулы 1. В каждой группе использовалось не менее 8 животных. Животных помещали в светлый отсек и регистрировали латентный период первого захода в темную камеру. При этом дверцу между отсеками закрывали, и животное в течение 3 секунд получало наказание током 0,6 мА. После этого животное возвращали в жилую клетку. Через 22-24 часа животное вновь помещали в светлый отсек челночной камеры и регистрировали латентный период первого захода в темный отсек, общее время пребывания в светлом отсеке и число заходов в темный отсек. Продолжительность наблюдения составляла 5 минут.
Эксперимент проводили в светлое время суток в изолированном лабораторном помещении с использованием "белого шума" интенсивностью около 70 дБ над порогом слышимости человека.
Скополамин вызывает нарушение обучения (памяти), которое выражается в виде увеличения латентного периода 1-го захода в темный отсек, увеличения времени пребывания в светлом отсеке и уменьшении числа заходов в темный отсек.
Способность 3 -мeтил-9-бeнзил- 1 ,2,3 ,4-тeтpaгидpoкapбoлинa нафталин- 1,5- дисульфоната формулы 1 улучшать обучение, нарушенное скополамином, рассматривается как свидетельство наличия у них ноотропного действия.
Полученные результаты, представленные на фиг. 2, 3 и 4, свидетельствуют о способности 3-мeтил-9-бeнзил-l,2,3,4-тeтpaгидpoкapбoлинa нафталин- 1,5-диcyльфoнaтa формулы 1 оказывать ноотропное действие.
Пример 6. Ноотропное действие (улучшение памяти, нарушенной MK-801) лекарственного начала формулы 1 в тесте «Пaccивнoe избегание мышей в челночной камер e». Эксперимент проводили, как в примере 5. В первый день опыта за 30 минут до обучения мышам внутрибрюшинно вводили физиологический раствор MK- 801 (0,1 мг/кг). Параллельно независимым группам мышей до обучения внутрибрюшинно вводили физиологический раствор MK-801 в сочетании с З-мeтил-9- бeнзил-l,2,3,4-тeтpaгидpoкapбoлинa нaфтaлин-l,5-диcyльфoнaтa формулы 1.
Полученные результаты, представленные на фиг. 5-7, свидетельствуют о способности 3 -мeтил-9-бeнзил- 1 ,2,3 ,4-тeтpaгидpoкapбoлинa нафталин- 1 ,5-диcyльфoнaтa формулы 1 оказывать ноотропное действие.
Пример 7. Анксиолитическое (транквилизирующее) действие лекарственного начала формулы 1 в тесте «Пoвeдeниe мышей в приподнятом крестообразном лaбиpинтe». Длина рукавов лабиринта составляет 30 см, ширина 5 см, высота стенок 15 см. Два противоположных рукава закрыты с боков и торцов прозрачными стенками; два других - освещены и открыты. Мышь помещали в центр лабиринта, в течение 5 минут регистрировали число заходов в открытые и закрытые рукава и время, проведенное животными в открытых и закрытых рукавах. По этим данным вычисляли индексы предпочтения открытых рукавов как отношение числа заходов в открытые рукава, а также времени пребывания в открытых рукавах, к общему числу заходов во все рукава и времени пребывания в них. В норме животные избегают открытых рукавов (индекс их предпочтения составляет 0,2-0,3). Вещества с анксиолитической активностью (транквилизирующей активностью) увеличивают этот показатель до 0,5-0,6 и более, а также уменьшают число дефекаций, не изменяя общую двигательную активность (общее число заходов в рукава).
Полученные результаты (фиг. 8-10) свидетельствуют о том, что лекарственное начало формулы 1 проявляет анксиолитическую (транквилизирующую) активность, сравнимую с Буспироном и Лоразепамом.
Промышленная применимость
Изобретение может быть использовано в медицине, ветеринарии, биохимии

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Применение 3-мeтил-9-бeнзил-lэ2,3,4-тeтpaгидpoкapбoлинa нaфтaлин-1,5- дисульфонат формулы 1 в качестве лиганда с широким спектром фармакологической активности.
Figure imgf000029_0001
1
2. Применение по п.l в качестве лиганда, обладающего активностью по отношению к адренергическим рецепторам.
3. Применение по п.l в качестве лиганда, обладающего активностью по отношению к допаминовым рецепторам.
4. Применение по п.l в качестве лиганда, обладающего активностью по отношению к серотониновым рецепторам.
5. Применение по п.l в качестве лекарственного начала для получения лекарственных средств для предупреждения и/или лечения заболеваний ЦНС, патогенез которых связан с GPCR рецепторами, ионными каналами и моноаминовыми транспортерами.
6. Фармацевтическая композиция с широким спектром фармакологической активности, содержащая фармацевтически эффективное количество лекарственного начала по п.5.
7. Способ получения фармацевтической композиции по п.6 смешением лекарственного начала по п.5 с инертным наполнителем и/или растворителем.
8. Лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающее в свой состав лекарственное начало по п.5 или фармацевтическую композицию по п.6, для предупреждения и/или лечения заболеваний ЦНС, патогенез которых связан с GPCR рецепторами, ионными каналами и моноаминовыми транспортерами.
9. Лекарственное средство по п.8 для лечения нейродегенеративных заболеваний и когнитивных расстройств.
10. Лекарственное средство по п.8 для лечения болезни Альцгеймера.
11. Лекарственное средство по п.8 для лечения болезни Паркинсона.
12. Лекарственное средство по п.8 для лечения болезни Гантинrтона.
13. Лекарственное средство по п.8 для лечения шизофрении.
14. Лекарственное средство (анксиолитик или транквилизатор) по п.8 для профилактики и лечения тревожных расстройств.
15. Лекарственное средство (ноотропик) по п.8 для улучшения умственных способностей.
16. Способ предупреждения и/или лечения заболеваний ЦНС, патогенез которых связан с GPCR рецепторами, ионными каналами и моноаминовыми транспортерами, путем введения человеку или теплокровному животному лекарственного начала по п.5, или фармацевтической композиции по п.б, или лекарственного средства по любому из пунктов 8-15.
PCT/RU2009/000381 2008-08-22 2009-08-03 Лиганд с широким спектром фармакологической активности, фармацевтическая композиция, лекарственное средство и способ лечения WO2010024717A1 (ru)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA201100157A EA018788B1 (ru) 2008-08-22 2009-08-03 Лиганд с широким спектром фармакологической активности и его применение
US13/059,419 US20110136853A1 (en) 2008-08-22 2009-08-03 Ligand with a broad spectrum of pharmacological activity, a pharmaceutical composition, a medicinal agent and a method of treatment
EP09810284A EP2327703A4 (en) 2008-08-22 2009-08-03 LIGAND HAVING AN EXTENDED RANGE OF PHARMACOLOGICAL ACTIVITY, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, MEDICINE AND METHOD OF TREATMENT
JP2011523765A JP2012500790A (ja) 2008-08-22 2009-08-03 広いスペクトルの薬理学的活性を持つリガンド、医薬組成物、薬剤及び治療の方法

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2008134309/04A RU2374245C1 (ru) 2008-08-22 2008-08-22 Лиганд с широким спектром одновременной рецепторной активности, фармацевтическая композиция, способ ее получения и лекарственное средство
RU2008134309 2008-08-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2010024717A1 true WO2010024717A1 (ru) 2010-03-04

Family

ID=41476649

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2009/000381 WO2010024717A1 (ru) 2008-08-22 2009-08-03 Лиганд с широким спектром фармакологической активности, фармацевтическая композиция, лекарственное средство и способ лечения

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20110136853A1 (ru)
EP (1) EP2327703A4 (ru)
JP (1) JP2012500790A (ru)
EA (1) EA018788B1 (ru)
RU (1) RU2374245C1 (ru)
WO (1) WO2010024717A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR122022007044B1 (pt) * 2011-06-24 2023-11-14 Novartis Ag Composições farmacêuticas que compreendem uma proteína de gpcr quimérica, proteína de gpcr quimérica, molécula de ácido nucleico, e vetor
CN115998724B (zh) * 2023-03-28 2023-06-16 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 布洛芬在抗幻觉作用药物中的新用途

Citations (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3804849A (en) 1970-08-14 1974-04-16 Boehringer Sohn Ingelheim 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6h-thiazolo or oxazolo(5,4-d)azepines and salts
DE3402392A1 (de) 1984-01-25 1985-08-01 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Neue ergolinderivate, deren herstellung und deren verwendung
JPS6333377A (ja) 1986-07-28 1988-02-13 Maruko Seiyaku Kk エルゴリン誘導体およびその酸付加塩
JPH08239327A (ja) * 1995-03-03 1996-09-17 Taisho Pharmaceut Co Ltd 慢性骨格筋疼痛の予防又は治療剤
WO1996039136A1 (en) 1995-06-06 1996-12-12 Smithkline Beecham Plc Transdermal formulation comprising ropinirole
RU2106864C1 (ru) * 1995-10-23 1998-03-20 Николай Серафимович Зефиров Средство для лечения болезни альцгеймера
WO1999044615A1 (en) 1998-03-02 1999-09-10 Schering Corporation Use of d1/d5 antagonists for treating obsessive compulsive disorders, somatoform disorders, dissociative, eating disorders, impulse control disorders and autism
RU2140417C1 (ru) * 1995-10-17 1999-10-27 Институт физиологически активных веществ РАН Производные гидрированных пиридо(4,3-b)индолов, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения
WO1999065911A1 (en) 1998-06-16 1999-12-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. OCTAHYDROPYRROLO-[3,4-c]CARBAZOLES USEFUL AS ANALGESIC AGENTS
WO2002024202A1 (en) 2000-09-19 2002-03-28 Nastech Pharmaceutical Company, Inc. Nasal delivery of apomorphine in combination with glycol derivatives
US6506768B2 (en) 1997-09-08 2003-01-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Tetrahydro γ-carbolines
WO2005007672A2 (en) * 2003-06-20 2005-01-27 Coley Pharmaceutical Gmbh Small molecule toll-like receptor (tlr) antagonists
CN1603324A (zh) 2003-09-29 2005-04-06 中国科学院上海药物研究所 左旋卤代斯库利啉盐及其制备方法和用途
WO2005107754A2 (en) 2004-03-26 2005-11-17 Solvay Pharmaceuticals B.V. Transdermal iontophoretic delivery of piperazinyl-2(3h)-benzoxazolone compounds
WO2006012640A2 (en) 2004-07-21 2006-02-02 Darpharma, Inc. Method of administration of dopamine receptor agonists
WO2006050165A2 (en) * 2004-11-01 2006-05-11 Seo Hong Yoo Methods and compositions for reducing neurodegeneration in amyotrophic lateral sclerosis
RU2283108C2 (ru) * 2003-12-08 2006-09-10 Сергей Олегович Бачурин ГЕРОПРОТЕКТОР НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-b) ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ
WO2007022173A2 (en) 2005-08-15 2007-02-22 Sicor, Inc. Crystalline forms fenoldopam mesylate
RU2006101999A (ru) * 2006-01-25 2007-08-10 Сергей Олегович Бачурин (RU) Средство для лечения шизофрении на основе гидрированных пиридо(4,3-b)индолов (варианты), фармакологическое средство на его основе и способ его применения

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7691847B2 (en) * 2002-10-17 2010-04-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Method of treating neurological diseases and disorders
CN1590387A (zh) * 2003-08-29 2005-03-09 上海子能高科股份有限公司 一种美海洛林－1.5萘二磺酸盐的制备方法
RU2329044C1 (ru) * 2006-11-16 2008-07-20 Андрей Александрович Иващенко Лиганды 5-ht6 рецепторов, фармацевтическая композиция, способ ее получения и лекарственное средство
TW200848063A (en) * 2007-04-23 2008-12-16 Combinatorx Inc Methods and compositions for the treatment of neurodegenerative disorders
WO2009082268A2 (ru) * 2007-12-21 2009-07-02 Alla Chem, Llc ЛИГАНДЫ α-АДРЕНОЦЕПТОРОВ, ДОПАМИНОВЫХ, ГИСТАМИНОВЫХ, ИМИДАЗОЛИНОВЫХ И СЕРОТОНИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

Patent Citations (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3804849A (en) 1970-08-14 1974-04-16 Boehringer Sohn Ingelheim 2-amino-4,5,7,8-tetrahydro-6h-thiazolo or oxazolo(5,4-d)azepines and salts
DE3402392A1 (de) 1984-01-25 1985-08-01 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Neue ergolinderivate, deren herstellung und deren verwendung
JPS6333377A (ja) 1986-07-28 1988-02-13 Maruko Seiyaku Kk エルゴリン誘導体およびその酸付加塩
JPH08239327A (ja) * 1995-03-03 1996-09-17 Taisho Pharmaceut Co Ltd 慢性骨格筋疼痛の予防又は治療剤
WO1996039136A1 (en) 1995-06-06 1996-12-12 Smithkline Beecham Plc Transdermal formulation comprising ropinirole
RU2140417C1 (ru) * 1995-10-17 1999-10-27 Институт физиологически активных веществ РАН Производные гидрированных пиридо(4,3-b)индолов, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения
RU2106864C1 (ru) * 1995-10-23 1998-03-20 Николай Серафимович Зефиров Средство для лечения болезни альцгеймера
US6506768B2 (en) 1997-09-08 2003-01-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Tetrahydro γ-carbolines
WO1999044615A1 (en) 1998-03-02 1999-09-10 Schering Corporation Use of d1/d5 antagonists for treating obsessive compulsive disorders, somatoform disorders, dissociative, eating disorders, impulse control disorders and autism
WO1999065911A1 (en) 1998-06-16 1999-12-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. OCTAHYDROPYRROLO-[3,4-c]CARBAZOLES USEFUL AS ANALGESIC AGENTS
WO2002024202A1 (en) 2000-09-19 2002-03-28 Nastech Pharmaceutical Company, Inc. Nasal delivery of apomorphine in combination with glycol derivatives
WO2005007672A2 (en) * 2003-06-20 2005-01-27 Coley Pharmaceutical Gmbh Small molecule toll-like receptor (tlr) antagonists
CN1603324A (zh) 2003-09-29 2005-04-06 中国科学院上海药物研究所 左旋卤代斯库利啉盐及其制备方法和用途
RU2283108C2 (ru) * 2003-12-08 2006-09-10 Сергей Олегович Бачурин ГЕРОПРОТЕКТОР НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-b) ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ
WO2005107754A2 (en) 2004-03-26 2005-11-17 Solvay Pharmaceuticals B.V. Transdermal iontophoretic delivery of piperazinyl-2(3h)-benzoxazolone compounds
WO2006012640A2 (en) 2004-07-21 2006-02-02 Darpharma, Inc. Method of administration of dopamine receptor agonists
WO2006050165A2 (en) * 2004-11-01 2006-05-11 Seo Hong Yoo Methods and compositions for reducing neurodegeneration in amyotrophic lateral sclerosis
WO2007022173A2 (en) 2005-08-15 2007-02-22 Sicor, Inc. Crystalline forms fenoldopam mesylate
RU2006101999A (ru) * 2006-01-25 2007-08-10 Сергей Олегович Бачурин (RU) Средство для лечения шизофрении на основе гидрированных пиридо(4,3-b)индолов (варианты), фармакологическое средство на его основе и способ его применения

Non-Patent Citations (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, IV Edition,", 2000, AMERICAN PSYCHIATRIC ASSOCIATION
ANGELOVA L.A. ET AL.: "Comparative sensitivity of M-cholinergic receptors of varius localizations to cholinotropic substances", FARMAKOLOGIYA I TOKSIKOLOGIYA, vol. 48, no. 2, 1985, pages 115 - 20, XP008145532 *
C.J. ZHENG, L.Y. HAN, C.W. YAP, Z.L.JI, Z.W. CAO, Y.Z. CHEN: "Therapeutic Targets: Progress of Their Exploration and Investigation of Their Characteristics", PHARMACOL REV., vol. 58, 2006, pages 259 - 279
CHARKEVICH, D.A., PHARM. AND TOXICOL., vol. 20, no. 6, 1957, pages 46 - 51
DAWSON L.A., NGUYEN H.Q., LI P.: "The 5-HT6 receptor antagonist SB-271046 selectively enhances excitatory neurotransmission in the rat frontal cortex and hippocampus", NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY, vol. 25, 2001, pages 662 - 668
FOLEY A.G., MURPHY K.J., HIRST W.D., GALLAGHER H.C., HAGAN J.J., UPTON N., WALSH F.S., REGAN C.M.: "The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 reverses scopolamine-disrupted consolidation of a passive avoidance task and ameliorates spatial task deficits in aged rats", NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY, vol. 29, 2004, pages 93 - 100
GE'RARD C., MARTRES M.-P., LEFE'VRE K., MIQUEL M.-C., VERGE' D., LANFUMEY L., DOUCET E., HAMON M., EL MESTIKAWY S.: "Immuno-localisation of serotonin 5-HT6 receptor-like material in the rat central nervous system", BRAIN RESEARCH, vol. 746, 1997, pages 207 - 219
GIRAULT J., GREENGARD P.: "The neurobiology of dopamine signaling", ARCH NEUROL., vol. 61, no. 5, 2004, pages 641 - 4
HOLENZ J., PAUWELS P.J., DIAZ J.L., MERCE R., CODONY X., BUSCHMANN H.: "Medicinal chemistry strategies to 5-HT6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents", DRUG DISC. TODAY, vol. 1, no. 1, 2006, pages 283 - 299
HOLENZ J., PAUWELS P.J., DIAZ J.L., MERCE R., CODONY X., BUSCHMANN H.: "Medicinal chemistry strategies to 5-HT6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents", DRUG DISC. TODAY, vol. 11, 2006, pages 283 - 299
HORLEIN, U., HECHT, G., MED. U. CHEM., ABHANDL. MED.-CHEM. FORSCHUNGSSTATTEN FARBENFABRIKEN BAYER, vol. 5, 1956, pages 267 - 280
IVANOV JU.YA. ET AL.: "Kaltsy-antagonisticheskaya aktivnost nekotorykh gidrirovannykh proizvodnykh pirido [4, 3-b] indolov.", KHIMIKO-FARMATSEVTICHESKY ZHURNAL, vol. 35, no. 7, 2001, pages 7 - 8, XP008145531 *
KHANKOEVA A.I. ET AL.: "Mechanism of histamine-induced increase of calcium level in cardiomyocytes. A Relativeefficacy of histamines receptor blockers", BULLETIN OF EXPERIMENTAL BIOLOGY AND MEDICINE, vol. 123, no. 4, 1997, pages 357 - 359, XP009142833 *
KING M.V., WOOLLEY M.L., TOPHAM LA., SLEIGHT A.J., MARSDEN C.A., FONE K.C.: "5-HT6 receptor antagonists reverse delay-dependent deficits in novel object discrimination by enhancing consolidation an effect sensitive to NMDA receptor antagonism.", NEUROPHARMACOLOGY, vol. 47, 2004, pages 195 - 204
MASHKOVSKY M.D.: "Pharmaceutical products", vol. 1, 1998, PUB. 13. KHARKOV: TORSING, pages: 280
RIEMER C., BORRONI E., LEVET-TRAFIT B., MARTIN J.R., POLI S., PORTER R.H., BOS M.: "Influence of the 5-HT6 receptor on acetylcholine release in the cortex: pharmacological characterization of 4-(2-bromo-6-pyrrolidin-1-yl-pyridine-4-sulfonyl)phenylamine, a potent and selective 5-HT6 receptor antagonist.", J. MED. CHEM., vol. 46, 2003, pages 1273 - 1276
See also references of EP2327703A4 *
TELLEZ ET AL., J. NEUROCHEM., vol. 68, 1997, pages 778 - 785

Also Published As

Publication number Publication date
EP2327703A4 (en) 2012-01-04
RU2374245C1 (ru) 2009-11-27
EA201100157A1 (ru) 2011-08-30
JP2012500790A (ja) 2012-01-12
US20110136853A1 (en) 2011-06-09
EP2327703A1 (en) 2011-06-01
EA018788B1 (ru) 2013-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2248816B1 (en) 2-ALKYLAMINO-3-ARYLSULFONYL-CYCLOALCANO [e OR d] PYRAZOLO[1,5-A]PYRIMIDINES AS ANTAGONISTS OF SEROTONIN 5-HT6 RECEPTORS, METHODS FOR THE PRODUCTION AND THE USE THEREOF
WO2009093210A2 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИKЛOAЛKAHO[e ИЛИ d]ПИPAЗOЛO[l,5-a]ПИPИMИДИHЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
Malykh et al. Piracetam and piracetam-like drugs
AU2018210145B2 (en) Use of pridopidine for the treatment of fragile X syndrome
KR20150074156A (ko) 브렉스피프라졸 또는 이의 염을 함유하는, 신경병성 질환과 연관된 행동 및 심리적 증상 또는 정신 질환과 연관된 충동성 증상의 예방 및/또는 치료 작용제
JP5563560B2 (ja) テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド−ピリミジン−セロトニン５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、その調製のための方法及び使用
WO2009093208A2 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-AMИHO-3-CУЛЬФOHИЛ-ПИPAЗOЛO[1,5-a]ПИPИMИДИHЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2374245C1 (ru) Лиганд с широким спектром одновременной рецепторной активности, фармацевтическая композиция, способ ее получения и лекарственное средство
RU2369600C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 4-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛЫ И 3-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, АКТИВНЫЙ КОМПОНЕНТ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
RU2500672C1 (ru) (3-арилсульфонилхинолин-8-ил)-диалкил-амины - селективные антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы их получения и применения
RU2393158C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-АРИЛСУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНЫ, АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2377244C1 (ru) 2-АЛКИЛАМИНО-3-АРИЛСУЛЬФОНИЛЦИКЛОАЛКАНО[e ИЛИ d]ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТ6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2391343C1 (ru) ТЕТРАГИДРО-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДО-ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2374249C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИКЛОАЛКАНО[е ИЛИ d]ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТ6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2376291C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 3,5-ДИАМИНО-4-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛЫ И 2-АМИНО-3-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2421456C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-АРИЛСУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИН-2,6-ДИАМИНЫ, АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТ6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 09810284

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201100157

Country of ref document: EA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13059419

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2011523765

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2009810284

Country of ref document: EP