KR20150074156A - 브렉스피프라졸 또는 이의 염을 함유하는, 신경병성 질환과 연관된 행동 및 심리적 증상 또는 정신 질환과 연관된 충동성 증상의 예방 및/또는 치료 작용제 - Google Patents
브렉스피프라졸 또는 이의 염을 함유하는, 신경병성 질환과 연관된 행동 및 심리적 증상 또는 정신 질환과 연관된 충동성 증상의 예방 및/또는 치료 작용제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 활성 성분으로서 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 또는 이의 염을 함유하는 신경병성 질환과 연관된 행동 및 심리적 증상 또는 정신 질환과 연관된 충동성 증상의 예방 및/또는 치료 작용제에 관한 것이다.
Description
본 발명은 브렉스피프라졸 또는 이의 염을 함유하는, 신경병성 질환과 연관된 행동 및 심리적 증상 또는 정신 질환과 연관된 충동성 증상의 예방 및/또는 치료 작용제에 관한 것이다.
브렉스피프라졸 (OPC-34712), 즉, 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온, 또는 이의 염 및 이의 제조 방법은 특허 문헌 1 (JP-A-2006-316052 (US 2010/0179322 A1)) 에 기재되어 있고, 도파민 D2 수용체 일부 아고니스트 활성 (D2 수용체 일부 아고니스트 활성), 세로토닌 5-HT2A 수용체 안타고니스트 활성 (5-HT2A 수용체 안타고니스트 활성) 및 아드레날린 작용성 α1 수용체 안타고니스트 활성 (α1 수용체 안타고니스트 활성) 을 갖고, 이에 추가로 동시에 세로토닌 흡수 저해 작용 (또는 세로토닌 재흡수 저해 작용) 을 갖고, 중추 신경 질환에 관한 폭넓은 치료 스펙트럼을 갖는 것으로 기재되어 있다. 이러한 특허 문헌은 브렉스피프라졸 또는 이의 염이 신경병성 질환과 연관된 인지 장애 예컨대 알츠하이머 질환 등에 유용함을 기재하고 있지만, 이는 정신 질환과 관련된 충동성 증상 또는 신경병성 질환의 행동 및 심리적 증상에 대한 유용성에 있어서는 완전히 침묵하고 있다.
또한, 이는 브렉스피프라졸 또는 이의 염이 내측 전두엽 피질 (ACA: 전대 상회 영역, PL: 변연전 영역, IL: 변연계아래 영역) 의 활성을 상당히 증가시킨다는 것은 기재하고 있지 않다.
내측 전두엽 피질의 감소된 활성은 신경병성 질환의 행동 및 심리적 증상, 및 정신 질환의 충동성 증상과 관련된 것으로 보고되어 있다 (Bipolar Disord 2009; 11:628-36, J Abnorm Psychol 2013; 122:558-65, Mov Disord 2011; 26:225-33, Pharmacol Biochem Behav 2009; 93:237-47).
충동성 증상은 인간의 다양한 행동을 특징 짓는 다양한 성격 특성 중 하나이고, 이의 촉진은 흔히 중추 신경 질환, 즉 정신 질환, 신경병성 질환 등에 의해 야기되고, 폭력, 공격적 행동, 자살 등과 매우 관련된다. 충동성의 생물정신사회적 정의에 따르면, 충동성은 충동적 개인 또는 타인에 대한 이러한 반응의 부정적 결과와 관련 없이 내부 또는 외부 자극에 대한 급속하고, 계획되지 않은 반응 쪽으로의 성향으로 정의된다 (Am J Psychiatry 2001; 158:1783-93). 또한, 바래트 충동성 스케일 (Barratt Impulsiveness Scale) 은 집중 능력, 행동 충동성, 계획의 결여로 인한 충동성 등에 의해 야기되는 충동성의 3 개의 하위 스케일을 기준으로, 그 사람이 갖는 충동성의 특성을 평가할 수 있다 (J Clin Psychol 1995; 51:768-74).
충동성 증상을 갖는 정신 질환의 예는 정신분열증, 주우울증, 조울증, 주의력 결핍 과잉활동 장애 (AD/HD), 자폐증, 반사회적 인격 장애, 경계선 성격 장애, 약물 남용/의존 등을 포함한다.
많은 정신분열증 환자가 폭력적 행동을 나타내지 않는 한편, 일부 환자는 지속적인 공격적 행동을 나타내고, 때로는 약물을 막거나 간병자에게 부담을 준다. 1973-2006 년에 스웨덴에서 수행된 종적 유행병학 연구에서, 5.3% 의 인구가 폭력적 범죄에 가담했으나; 정신분열증 환자의 13.2% 가 폭력적 범죄에 가담하였다 (JAMA 2009; 301:2016-23). 정신분열증 환자에서의 공격적 행동의 원인은 균일하지 않은데, 이는 i) 양성 증상 예컨대 환각-망상 등, ii) 충동성, iii) 공존 정신병으로부터 유래하는 것으로 여겨진다 (Int J Clin Pract 2008; 62:1237-45).
Citrome 등은 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈 및 할로페리돌을 사용한 전향적 무작위, 이중-맹검 시험에 의해 정신분열증 환잔에 대한 기존 항정신병 작용제의 공격성 억제 효과를 연구하였다 (Psychiatric Services 2001; 52:1510-14). 평가를 위해, PANSS (양성 및 음성 증상 스케일) 의 양성 스케일 중 하나인 적대감을 사용하였다. 클로자핀은 단독으로 통계적으로 상당한 적대감을 약화시켰고, 다른 한편으로 리스페리돈 및 할로페리돌은 적대감을 악화시켰다. 올라자핀은 오로지 최소 개선 효과만을 나타냈다. 클로자핀은 정신분열증 환자에서의 적대감에 대해 특정 수준의 효과를 나타내므로, 공격적 행동을 나타내는 정신분열증 환자에 대한 이의 투여는 추천된다. 그러나, 클로자핀은 매우 강한 효과를 갖는 항정신병 작용제이고, 이의 효과는 상기 언급된 i) 양성 증상의 개선에 의한 공격적 행동의 억제일 수 있다. 이는 ii) 충동성으로부터 유래된 공격적 행동이 억제될 수 있는지 없는지를 입증하지 않았다. 또한, 클로자핀은 심각한 부작용 예컨대 무과립구증 등을 야기하므로, 이러한 약물을 사용할 수 있는 의료 기관 및 환자는 제한된다.
혈통 분석, 유전자 다형성 분석 등을 기초로 하는, 정신분열증의 개시와 관련한 유전자에 대한 100 건을 초과하는 보고가 있다. 이 중에서, 스코틀랜드의 정신분열증 다수 가족에서 발견된 염색체 1 및 염색체 11 의 상호 전좌를 갖는 Disrupted-In-Schizophrenia 1 (Disc1) 유전자는 정신분열증을 야기하는 취약 인자로서 관심을 끌었다. Disc1 L100P 점 돌연변이를 갖는 쥐는 정신분열증-형 비정상 행동을 나타냈고, 항정신병 작용제 예컨대 클로자핀 및 할로페리돌은 정신분열증-형 행동을 감소시켰다. 또한, 뇌 부피의 감소 및 생화학적 분석은 정신분열증-형 모델로서 이의 유용함을 나타냈다 (Neuron 54(3): 387-402, 2007).
주우울증은 자살 경향과 매우 연관되고, 충동성 증상은 이의 중요한 예측 인자로서 고려된다 (Am J Psychiatry 1999; 156:181-89). 주우울증을 갖는 환자는 건강한 인간보다 더 충동적이고 (Am J Psychiatry 2005; 162:1680-7), 더 자살 시도 및 자살 행동을 하기 더 쉽다 (Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2003; 27:829-33, Epidemiol Psichiatr Soc 2009; 18:172-8). 자살 위험성을 증가에 대한 우울증 치료제로서 사용된 선택적 세로토닌 재흡수 저해제 (SSRI) 의 관련성이 지적되었고, 미국 식약품국 (FDA) 는 2004 년도에 항우울제의 투여가 자살을 유도할 수 있는 활성화 증후군 (AS) 을 야기할 수 있음을 경고하였다. Harada 등은 3 개월 동안 항우울제를 처방받은 외래환자에서 AS 발생의 소급 검색을 수행하였고, 이들 중 4.3 % 가 AS 를 나타냈다는 것을 밝혀냈다 (Depress Anxiety 2008; 25:1014-9). 따라서, 임상학적 상황에서 항우울제의 투여 이후 AS 발생시에, 이것이 항우울제의 부작용인지 아니면 존재하는 질병의 악화인지의 판단이 어렵고, 의사는 흔히 항우울제의 투여를 지속할지 아니면 중단할지의 판단에 어려움을 겪는다. 따라서, 높은 충동성 증상을 갖는 주우울증 환자에 대한 적절한 치료의 확립이 바람직하다.
조울증에서의 폭력적 행동에 관련하여, Barlow 등에 의한 보고가 기록되었다 (Aust N Z J Psychiatry 2000; 34:967-74). 18 개월에 걸친 정신 질환을 갖는 입원 환자 1269 명의 연구는 조증 상태의 조울증 환자가 폭력적 행동의 최고 특이 비율을 나타냄을 밝혀냈다. 또한, 공격적 행동의 대다수는 명백하게 충동성으로부터 기원하는 것으로 여겨지고, 많은 폭력적 행동은 조증 에피소드와 함께 발생한다.
임상적으로, 기분 안정제 및 항정신병 작용제는 조증 에피소드의 치료를 위해 처방된다. 처방의 효과는 추가 분석 (meta-analyses) 에 의해 보고된 한편 (Arch Gen Psychiatry 2007; 64:442-55, Acta Psychiatr Scand 2007; 115:12-20), 폭력적 행동을 연구하는 시험은 현재 존재하지 않는다.
알코올 의존증 및 약물 의존증은 알코올 또는 약물과 관련한 저항, 갈망, 금단 증상 등과 같은 여러 진단 기준을 만족시키는 정신 질환이다. 의존증 환자는 충동성 행동을 취하는 것으로 익히 공지되어 있다. 이들은 알코올 및 약물의 섭취 작용을 억제할 수 없을 뿐만 아니라, 또한 이들은 심지어 이것이 미래에 바람직하지 않은 효과를 야기할 수 있을지라도 즉각적 욕구를 만족시키기 위해 빠른 행동을 취한다. 이와 같이, 환자는 흔히 폭력적 행동 등과 같은 범죄를 저지른다. 상기 충동성 행동은 전전두엽 피질에서의 장애와 연관된다고 이야기된다 (Pharmacol Biochem Behav 2009; 93:237-47). 알코올 의존증의 치료의 경우, 오피오이드 안타고니스트 예컨대 날트렉손 및 날메펜이 충동성 알코올 음주를 억제하고 알코올 섭취 제어를 돕기 위해 처방된다. 그러나, 이의 치료 효과는 충분하지 않고, 높은 치료 효과를 부여하는 약제 및 치료 방법의 확립이 바람직하다.
신경병성 질환의 예는 치매 [알츠하이머-유형 치매 (AD), 루이체를 갖는 치매, 파킨슨-유형 치매, 전측두엽 치매, 뇌혈관 치매, 헌팅턴 질환], 다발성 경화증 등을 포함한다.
신경병성 질환에서 행동 및 심리적 증상의 예는 치매의 행동 및 심리적 증상 등을 포함한다.
치매는 주로 인지 장애 예컨대 기억, 방향, 식별력 등을 나타내는 "핵심 증상", 및 "핵심 증상" 과 관련하여 나타나는 심리적 증상 및 충동성 증상인 "행동 및 심리적 증상" 으로 나뉘어진다. 심리적 증상은 우울, 불안, 환각, 망상, 수면 장애 등을 포함하고, 충동성 증상은 폭력, 폭력적 언어, 방황, 거부, 불결한 행동 등을 포함한다. 1995 년 미국에서 열린 국제 노인성치매 협회에서, 이러한 행동 장애를 "치매를 갖는 환자에서 흔히 발생하는 자각, 사고 내용, 기분 또는 행동 장애의 증상" 으로 정의하고, 이후 BPSD (치매의 행동 및 심리적 증상) 으로 나타냈다.
역학 연구에 따르면, 집에서 치매 환자의 80% 는 행동의 이상, 즉 BPSD 를 나타내고, BPSD 는 경증 단계로부터 중증 단계로 치매 진행하는 동안에 흔히 더 발생한다. 자택 요양이 점차 어려워지므로, 환자 및 간병인의 QOL (삶의 질) 이 크게 감소된다. 비교하여 경증 BPSD 는 때로는 사는 환경 및 케어를 적절하게 개선시키는 것을 포함하는 "비약물 치료" 에 의해 처리될 수 있다. 그러나, 단계가 중증 이상이고 다양한 문제 예컨대 환자 뿐만 아니라 또한 간병인의 증가된 스트레스 등이 발생하는 경우, 약물 치료가 많은 경우에 필요하다.
대표적 신경병성 질환인 알츠하이머 질환에 관련하여, 행동 및 심리적 증상 중 하나인 격앙에 대한 12 주 동안의 도네페질의 치료 효과의 연구에 대한 보고가 있다 (N Engl J Med 2007, 357:1382-1392). 양로원에서 케어되는 매우 심각한 알츠하이머 질환을 갖는 환자는 위약 군 및 노네페질 투여 군으로 나뉘어 졌고, 시험이 수행되었다. 이들은 CMAI (코헨-맨스필드 격앙 목록) 및 NPI (신경정신병적 목록) 에 의해 평가되었다. 그 결과, 각각의 점수는 위약 군과 도네페질 투여 군 사이에 만족스러운 유의한 차이를 나타내지 않았고, 점수 그 자체는 거의 변화를 나타내지 않았다 (P 값: CMAI 0.98, NPI 0.95). 결과는 도네페질이 격앙을 개선 또는 증진시키지 않았음을 의미하는 것으로 해석될 수 있다. 따라서, 도네페질은 알츠하이머 질환의 인지 기능을 개선하는 것으로 예상된 약제이지만, 행동 및 심리적 증상, 특히 흔히 간병인에게 부담이 되는 격앙에 대한 개선된 효과를 나타내지 않았다.
Alexander 등은 전세계에서 사용되는 AD 모델 마우스 중 하나인 Tg2576 마우스를 사용하여, 공격성에 주목한 BPSD 모델에 대해 보고하고 있다 (Behavioural Brain Research 2011; 216:77-83). Tg2576 은 스웨덴 및 런던 유형 아밀로이드 전구체 단백질 (APP) 돌연변이를 갖는 AD 모델 마우스이다. "거주자-침입자" 시험 방법을 적용한 이러한 모델에서, 공격성이 없는 혈통의 A/J 마우스 (침입자) 를 개체-사육 Tg2576 (거주자) 의 케이지에 침입시켰다. 7 개월령 Tg2576 의 공격성을 연구하였다. 첫 번째 공격에 필요한 시간은 대조군 마우스에 비해 상당히 감소하였고, 10 분 동안 공격의 횟수가 상당히 감소하였다.
또한, Vloeberghs 등은 APP23 마우스의 밤 일주기 리듬을 기준으로 자발적 보행성 활동량의 양의 변화에 대해 보고한다 (Eur J Neurosci 2004; 10:2757-66). APP23 마우스는 스웨덴 APP 돌연변이를 갖는 AD 모델 마우스이다. 12개월령 APP23 및 야생형 마우스를 3 일 동안 비교하였다. 그 결과, 야생형 마우스의 자발적 보행성 활동량은 오로지 첫 날에만 밤에 높았고, 제 2 일 및 제 3 일에 상당히 감소하였다. 다른 한편으로는, APP23 마우스는 3 일 밤 동안 자발적 보행성 활동량의 높은 증가를 나타냈다. APP23 마우스의 자발적 보행성 활동량은 제 2 일 및 제 3 일 밤에 제 2 일 및 제 3 일의 야생형의 자발적 보행성 활동량에 비해 상당히 증가하였다.
상기 언급된 보고에서 증명된 바와 같이, 일부 BPSD 증상을 나타내는 AD모델 마우스의 수많은 연구 보고가 있고, BPSD 에 대한 치료 약물의 연구 및 개발은 이러한 모델 마우스의 공격성 및 증진된 자발적 보행성 활동량을 지수로서 사용할 수 있게 된다.
루이체를 갖는 치매 (DLB) 는 시각적 환각 및 청각적 환각을 특징으로 하고, 점진적 인지 장애 및 파킨슨 질환-형 운동 장애 모두가 증상으로서 나타난다. 노인 퇴행성 치매 장애 중에, 이는 알츠하이머-유형 치매 다음으로 두 번째로 빈번하다. DLB 는 가장 흔히 초기 단계로부터 BPSD 를 동반하는 치매이고, 이에 따라 환자 및 간병인의 QOL 이 크게 손상된다. Fujita 등은 가계성 DLB 에서 발견된 유전 돌연변이에 주목하였고, 돌연변이 P123Hβ-시누클레인을 발현하는 신규한 형질전환 마우스 모델을 생성하는데 성공하였다 (Nat Commun 2010; 1:110). 이러한 마우스는 다양한 병리학적 발견 이외의 인지 증상을 나타내고, 추가로 BPSD-형 비정상 행동을 나타낸다. 따라서, BPSD 용 치료 약물의 연구 및 개발은 또한 이러한 모델 마우스를 사용하여 가능하다.
상기 언급된 바와 같이, 신경병성 질환과 연관된 행동 및 심리적 증상 또는 정신 질환과 연관된 충동성 증상이 발현되면, 간병인에게 매우 큰 부담이 되고, 주변인이 상처를 입을 수 있다. 따라서, 상기 증상을 억제하는 약제가 필요하다.
본 발명의 목적은 신경병성 질환과 연관된 행동 및 심리적 증상 또는 정신 질환과 연관된 충동성 증상에 대한 안전성이 우수한 예방 및/또는 치료 작용제를 제공하는 것이다.
상기 언급된 문제를 해결하려는 시도에서, 본 발명자들은 지수로서 APP 유전자 돌연변이를 갖는 AD 모델 마우스의 공격성 및 증진된 자발적 보행성 활동량 등을 사용하여 집중적 연구를 수행하였고, 브렉스피프라졸 또는 이의 염이 신경병성 질환과 연관된 행동 및 심리적 증상 또는 정신 질환과 연관된 충동성 증상에 효과적임을 밝혀냈다. 또한, 본 발명자들은 브렉스피프라졸 또는 이의 염이 신경병성 질환과 연관된 행동 및 심리적 증상 및 정신 질환의 충동성 증상과 매우 관련된 내측 전두엽 피질의 신경 세포를 활성화시킴을 밝혀냈다.
본 발명은 브렉스피프라졸 또는 이의 염을 활성 성분으로서 함유하는, 신경병성 질환과 연관된 행동 및 심리적 증상 또는 정신 질환과 연관된 충동성 증상의 예방 및/또는 치료 작용제를 제공한다.
본 발명은 브렉스피프라졸 또는 이의 염을 활성 성분으로서 함유하는, 신경병성 질환과 연관된 행동 및 심리적 증상 또는 정신 질환과 연관된 충동성 증상의 예방 및/또는 치료를 위한 조성물 (약학 조성물) 을 제공한다.
본 발명은 신경병성 질환과 연관된 행동 및 심리적 증상 또는 정신 질환과 연관된 충동성 증상의 예방 및/또는 치료 작용제를 제조하기 위한 브렉스피프라졸 또는 이의 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 신경병성 질환과 연관된 행동 및 심리적 증상 또는 정신 질환과 연관된 충동성 증상의 예방 및/또는 치료가 필요한 환자에게 예방적 또는 치료적 유효량으로 브렉스피프라졸 또는 이의 염을 투여하는 것을 포함하는, 신경병성 질환과 연관된 행동 및 심리적 증상 또는 정신 질환과 연관된 충동성 증상의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 신경병성 질환과 연관된 행동 및 심리적 증상 또는 정신 질환과 연관된 충동성 증상의 예방 및/또는 치료가 필요한 환자 중에서, 일반적으로 이용가능한 항정신병 작용제 또는 신경병성 질환용 치료 약물이 충분한 효과를 제공하는데 실패한 환자에게, 예방적 또는 치료적 유효량으로, 브렉스피프라졸 또는 이의 염을 투여하는 것을 포함하는, 신경병성 질환과 연관된 행동 및 심리적 증상 또는 정신 질환과 연관된 충동성 증상의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다.
즉, 본 발명은 아래 항목 1 내지 59 에 나타낸 중추 신경 질환과 연관된 행동 및 심리적 증상을 위한 예방 및/또는 치료 작용제를 제공한다.
항목 1.
신경병성 질환과 연관된 행동 및 심리적 증상 또는 정신 질환과 연관된 충동성 증상의 예방 및/또는 치료가 필요한 환자에게 예방적 또는 치료적 유효량으로 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 또는 이의 염을 투여하는 것을 포함하는, 신경병성 질환과 연관된 행동 및 심리적 증상 또는 정신 질환과 연관된 충동성 증상의 예방 및/또는 치료 방법.
항목 2.
제 1 항목에 있어서, 신경병성 질환과 연관된 행동 및 심리적 증상의 예방 및/또는 치료 방법인 예방 및/또는 치료 방법.
항목 3.
제 1 항목에 있어서, 정신 질환과 연관된 충동성 증상의 예방 및/또는 치료 방법인 예방 및/또는 치료 방법.
항목 4.
제 2 항목에 있어서, 신경병성 질환이 치매, 다발성 경화증, 파킨슨 증후군, 약년성 파킨슨병, 선상체 흑질 변성증, 점진적 핵상 마비, 순수 운동불능, 프리온 질환, 피질기저 퇴행, 무도병-유극적혈구증가증, 양성 유전성 무도병, 발작성 무도무정위운동, 본태성진전, 본질적 간대성근경련 (essential myoclonus), 뚜렛 증후군, 레트 증후군, 퇴행성 발리즘, 변형성 근실조증, 무정위운동증, 경성 사경, 마이그 증후군 (Meige syndrome), 뇌성 마비, 윌슨 질환, 세가와 질환, 할러보덴-스파츠 증후군 (Hallervorden-Spatz syndrome), 신경축삭성이영양증, 담창구 변성증, 척수 소뇌 변성증, 뇌 피질 위축, 홈즈형 소뇌 위축, 올리브교소뇌 위축, 유전성 올리브교소뇌 위축, 조셉 질환, 치아적핵담창구루이체 위축, 게르스트만-스트라우슬러-셰인커 증후군 (Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome), 프리드리히 운동실조증 (Friedreich ataxia), 루시-레비 증후군 (Roussy-Levy syndrome), 메이-화이트 증후군 (May-White syndrome), 선천적 소뇌성운동실조증, 주기적 유전성 운동실조증, 모세혈관 확장성 운동실조증, 근위축성 측색 경화증, 점진적 연수마비, 척수성 진행형 근위축증, 척수구근 근위축증, 웨드니-호프만 질환 (Werdnig-Hoffmann disease), 쿠겔베르그-웰란더 질환, 유전성 강직성 하반신마비, 척수 공동증, 구공동증, 아놀드-키아리 기형, 강직 인간 증후군, 클리펠-파일 증후군, 파지오-론데 질환, 낮은 척수병증 (low myelopathy), 댄디-워커 증후군, 척추뼈 갈림증, 쇼그렌-라르슨 증후군 (Sjogren-Larsson syndrome), 방사 척수장애, 연령관련 황반 퇴화, 및 뇌출혈 및/또는 기능장애로 인한 뇌졸중 또는 이와 관련된 신경 결핍으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 예방 및/또는 치료 방법.
항목 5.
제 4 항목에 있어서, 신경병성 질환이 치매인 예방 및/또는 치료 방법.
항목 6.
제 5 항목에 있어서, 치매가 알츠하이머-유형 치매인 예방 및/또는 치료 방법.
항목 7.
제 5 항목에 있어서, 치매가 루이체를 갖는 치매인 예방 및/또는 치료 방법.
항목 8.
제 5 항목에 있어서, 치매가 전측두엽 치매인 예방 및/또는 치료 방법.
항목 9.
제 5 항목에 있어서, 치매가 뇌혈관 치매인 예방 및/또는 치료 방법.
항목 10.
제 5 항목에 있어서, 치매가 파킨슨 유형 치매인 예방 및/또는 치료 방법.
항목 11.
제 5 항목에 있어서, 치매가 헌팅턴 질환인 예방 및/또는 치료 방법.
항목 12.
제 4 항목에 있어서, 신경병성 질환이 다발성 경화증인 예방 및/또는 치료 방법.
항목 13.
제 3 항목에 있어서, 정신 질환이 정신분열증, 치료-저항 정신분열증, 내화성 정신분열증, 만성 정신분열증, 감정 장애, 정신 장애, 기분 장애, 조울증, 조광증, 우울증, 내생성 우울증, 주우울증, 우울한 (melancholic) 및 치료-저항 우울증, 감정부전 장애, 순환성기분장애, 불안 장애, 신체형 장애, 꾀병, 해리 장애, 성적 장애, 식이 장애, 수면 장애, 적응 장애, 물질-관련 장애, 쾌감상실, 망상, 구토, 멀미, 비만, 편두통, 통증, 정신 지체, 자폐증, 뚜렛 장애, 틱 장애, 주의력 결핍 과잉활동 장애, 품행 장애, 간헐적 폭발 장애, 병적도벽, 방화광, 병적 도박, 발모벽, 다운 증후군 및 인격 장애로 이루어지는 군으로부터 선택되는 예방 및/또는 치료 방법.
항목 14.
제 13 항목에 있어서, 정신 질환이 정신분열증, 치료-저항 정신분열증, 내화성 정신분열증 및 만성 정신분열증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 예방 및/또는 치료 방법.
항목 15.
제 13 항목에 있어서, 정신 질환이 우울증, 내생성 우울증, 주우울증, 우울한 및 치료-저항 우울증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 예방 및/또는 치료 방법.
항목 16.
제 13 항목에 있어서, 정신 질환이 조울증인 예방 및/또는 치료 방법.
항목 17.
제 13 항목에 있어서, 정신 질환이 식이 장애인 예방 및/또는 치료 방법.
항목 18.
제 13 항목에 있어서, 정신 질환이 주의력 결핍 과잉활동 장애인 예방 및/또는 치료 방법.
항목 19.
제 13 항목에 있어서, 정신 질환이 불안 장애인 예방 및/또는 치료 방법.
항목 20.
제 19 항목에 있어서, 불안 장애가 강박신경증 장애인 예방 및/또는 치료 방법.
항목 21.
제 19 항목에 있어서, 불안 장애가 외상후 스트레스 장애인 예방 및/또는 치료 방법.
항목 22.
제 1 항목 내지 제 21 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 환자가 일반적으로 이용가능한 항정신병 작용제 또는 신경병성 질환용 치료 약물로부터, 신경병성 질환과 연관된 행동 및 심리적 증상 또는 정신 질환과 연관된 충동성 증상에 대해 충분한 효과를 받을 수 없는 예방 및/또는 치료 방법.
항목 23.
제 22 항목에 있어서, 일반적으로 이용가능한 항정신병 작용제가 클로르프로마진, 플루페나진, 레보메프로마진, 페르페나진, 프로페리시아진, 브롬페리돌, 할로페리돌, 피팜페론, 티미페론, 네모나프리드, 술피리드, 술토프리드, 카르피프라민, 클로카프라민, 모사프라민, 피모자이드, 옥시페르틴, 조테핀, 아미술프리드, 리스페리돈, 일로페리돈, 페로스피론, 팔리페리돈, 루라시돈, 지프라시돈, 아세나핀, 클로자핀, 올란자핀, 퀘티아핀, 블로난세린, 아리피프라졸, 카리프라진 또는 세르틴돌 또는 이의 염인 예방 및/또는 치료 방법.
항목 24.
제 22 항목에 있어서, 일반적으로 이용가능한 신경병성 질환용 치료 약물이 도네페질, 갈란타민, 리바스티그민, 메만틴, 핑골리모드, 메틸프레드니솔론, 아자티오프린, 미톡산트론, 시클로포스파미드, 인터페론 β 제제, 글라티라메르, 테리플루노미드 또는 나탈리주마브 또는 이의 염인 예방 및/또는 치료 방법.
항목 25.
활성 성분으로서 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 또는 이의 염을 포함하는, 신경병성 질환과 연관된 행동 및 심리적 증상 또는 정신 질환과 연관된 충동성 증상의 예방 및/또는 치료 작용제.
항목 26.
제 25 항목에 있어서, 신경병성 질환과 연관된 행동 및 심리적 증상의 예방 및/또는 치료 작용제인 예방 및/또는 치료 작용제.
항목 27.
제 25 항목에 있어서, 정신 질환과 연관된 충동성 증상의 예방 및/또는 치료 작용제인 예방 및/또는 치료 작용제.
항목 28.
제 26 항목에 있어서, 신경병성 질환이 치매, 다발성 경화증, 파킨슨 증후군, 약년성 파킨슨병, 선상체 흑질 변성증, 점진적 핵상 마비, 순수 운동불능, 프리온 질환, 피질기저 퇴행, 무도병-유극적혈구증가증, 양성 유전성 무도병, 발작성 무도무정위운동, 본태성진전, 본질적 간대성근경련, 뚜렛 증후군, 레트 증후군, 퇴행성 발리즘, 변형성 근실조증, 무정위운동증, 경성 사경, 마이그 증후군, 뇌성 마비, 윌슨 질환, 세가와 질환, 할러보덴-스파츠 증후군, 신경축삭성이영양증, 담창구 변성증, 척수 소뇌 변성증, 뇌 피질 위축, 홈즈형 소뇌 위축, 올리브교소뇌 위축, 유전성 올리브교소뇌 위축, 조셉 질환, 치아적핵담창구루이체 위축, 게르스트만-스트라우슬러-셰인커 증후군, 프리드리히 운동실조증, 루시-레비 증후군, 메이-화이트 증후군, 선천적 소뇌성운동실조증, 주기적 유전성 운동실조증, 모세혈관 확장성 운동실조증, 근위축성 측색 경화증, 점진적 연수마비, 척수성 진행형 근위축증, 척수구근 근위축증, 웨드니-호프만 질환, 쿠겔베르그-웰란더 질환, 유전성 강직성 하반신마비, 척수 공동증, 구공동증, 아놀드-키아리 기형, 강직 인간 증후군, 클리펠-파일 증후군, 파지오-론데 질환, 낮은 척수병증, 댄디-워커 증후군, 척추뼈 갈림증, 쇼그렌-라르슨 증후군, 방사 척수장애, 연령관련 황반 퇴화, 및 뇌출혈로 인한 뇌졸중 및/또는 기능장애 또는 이와 연관된 신경 결핍으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 예방 및/또는 치료 작용제.
항목 29.
제 28 항목에 있어서, 신경병성 질환이 치매인 예방 및/또는 치료 작용제.
항목 30.
제 29 항목에 있어서, 치매가 알츠하이머-유형 치매인 예방 및/또는 치료 작용제.
항목 31.
제 29 항목에 있어서, 치매가 루이체를 갖는 치매인 예방 및/또는 치료 작용제.
항목 32.
제 29 항목에 있어서, 치매가 전측두엽 치매인 예방 및/또는 치료 작용제.
항목 33.
제 29 항목에 있어서, 치매가 뇌혈관 치매인 예방 및/또는 치료 작용제.
항목 34.
제 29 항목에 있어서, 치매가 파킨슨 유형 치매인 예방 및/또는 치료 작용제.
항목 35.
제 29 항목에 있어서, 치매가 헌팅턴 질환인 예방 및/또는 치료 작용제.
항목 36.
제 28 항목에 있어서, 신경병성 질환이 다발성 경화증인 예방 및/또는 치료 작용제.
항목 37.
제 27 항목에 있어서, 정신 질환이 정신분열증, 치료-저항 정신분열증, 내화성 정신분열증, 만성 정신분열증, 감정 장애, 정신 장애, 기분 장애, 조울증, 조광증, 우울증, 내생성 우울증, 주우울증, 우울한 및 치료-저항 우울증, 감정부전 장애, 순환성기분장애, 불안 장애, 신체형 장애, 꾀병, 해리 장애, 성적 장애, 식이 장애, 수면 장애, 적응 장애, 물질-관련 장애, 쾌감상실, 망상, 구토, 멀미, 비만, 편두통, 통증, 정신 지체, 자폐증, 뚜렛 장애, 틱 장애, 주의력 결핍 과잉활동 장애, 품행 장애, 간헐적 폭발 장애, 병적도벽, 방화광, 병적 도박, 발모벽, 다운 증후군 및 인격 장애로 이루어지는 군으로부터 선택되는 예방 및/또는 치료 작용제.
항목 38.
제 37 항목에 있어서, 정신 질환이 정신분열증, 치료-저항 정신분열증, 내화성 정신분열증 및 만성 정신분열증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 예방 및/또는 치료 작용제.
항목 39.
제 37 항목에 있어서, 정신 질환이 우울증, 내생성 우울증, 주우울증, 우울한 및 치료-저항 우울증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 예방 및/또는 치료 작용제.
항목 40.
제 37 항목에 있어서, 정신 질환이 조울증인 예방 및/또는 치료 작용제.
항목 41.
제 37 항목에 있어서, 정신 질환이 식이 장애인 예방 및/또는 치료 작용제.
항목 42.
제 37 항목에 있어서, 정신 질환이 주의력 결핍 과잉활동 장애인 예방 및/또는 치료 작용제.
항목 43.
제 37 항목에 있어서, 정신 질환이 불안 장애인 예방 및/또는 치료 작용제.
항목 44.
제 43 항목에 있어서, 불안 장애가 강박신경증 장애인 예방 및/또는 치료 작용제.
항목 45.
제 43 항목에 있어서, 불안 장애가 외상후 스트레스 장애인 예방 및/또는 치료 작용제.
항목 46.
제 25 항목 내지 제 45 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 일반적으로 이용가능한 항정신병 작용제 또는 신경병성 질환용 치료 약물로부터 신경병성 질환과 연관된 행동 및 심리적 증상 또는 정신 질환과 연관된 충동성 증상에 대해 충분한 효과를 받을 수 없는 환자의 치료를 위한 예방 및/또는 치료 작용제.
항목 47.
제 46 항목에 있어서, 일반적으로 이용가능한 항정신병 작용제가 클로르프로마진, 플루페나진, 레보메프로마진, 페르페나진, 프로페리시아진, 브롬페리돌, 할로페리돌, 피팜페론, 티미페론, 네모나프리드, 술피리드, 술토프리드, 카르피프라민, 클로카프라민, 모사프라민, 피모자이드, 옥시페르틴, 조테핀, 아미술프리드, 리스페리돈, 일로페리돈, 페로스피론, 팔리페리돈, 루라시돈, 지프라시돈, 아세나핀, 클로자핀, 올란자핀, 퀘티아핀, 블로난세린, 아리피프라졸, 카리프라진 또는 세르틴돌 또는 이의 염인 예방 및/또는 치료 작용제.
항목 48.
제 46 항목에 있어서, 일반적으로 이용가능한 신경병성 질환용 치료 약물이 도네페질, 갈란타민, 리바스티그민, 메만틴, 핑골리모드, 메틸프레드니솔론, 아자티오프린, 미톡산트론, 시클로포스파미드, 인터페론 β 제제, 글라티라메르, 테리플루노미드 또는 나탈리주마브 또는 이의 염인 예방 및/또는 치료 작용제.
항목 49.
신경병성 질환과 연관된 행동 및 심리적 증상 또는 정신 질환과 연관된 충동성 증상의 예방 및/또는 치료 작용제를 제조하기 위한 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 또는 이의 염의 용도.
항목 50.
신경병성 질환과 연관된 행동 및 심리적 증상 또는 정신 질환과 연관된 충동성 증상의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 또는 이의 염.
항목 51.
7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 또는 이의 염을 활성 성분으로서 포함하는, 신경병성 질환과 연관된 행동 및 심리적 증상 또는 정신 질환과 연관된 충동성 증상의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 약학 조성물.
항목 52.
제 13 항목에 있어서, 정신 질환이 물질-관련 장애인 예방 및/또는 치료 방법.
항목 53.
제 52 항목에 있어서, 물질-관련 장애가 알코올-관련 장애인 예방 및/또는 치료 방법.
항목 54.
제 37 항목에 있어서, 정신 질환이 물질-관련 장애인 예방 및/또는 치료 작용제.
항목 55.
제 54 항목에 있어서, 물질-관련 장애가 알코올-관련 장애인 예방 및/또는 치료 작용제.
항목 56.
제 6 항목에 있어서, 행동 및 심리적 증상이 충동성 증상인 예방 및/또는 치료 방법.
항목 57.
제 56 항목에 있어서, 충동성 증상이 격앙인 예방 및/또는 치료 방법.
항목 58.
제 30 항목에 있어서, 행동 및 심리적 증상이 충동성 증상인 예방 및/또는 치료 작용제.
항목 59.
제 58 항목에 있어서, 충동성 증상이 격앙인 예방 및/또는 치료 작용제.
발명의 효과
브렉스피프라졸 또는 이의 염은 신경병성 질환과 연관된 행동 및 심리적 증상 또는 정신 질환과 연관된 충동성 증상에 대해 우수한 치료 효과를 갖는다. 브렉스피프라졸 또는 이의 염은 특히 치매 (BPSD) (바람직하게는 알츠하이머 질환) 과 연관된 행동 및 심리적 증상에 대해 우수한 치료 효과를 갖는다. 또한 기존 약물로부너 충분한 효과를 받을 수 없는 환자에게 기존의 항정신병 작용제 또는 신경병성 질환용 치료 약물과 함께 브렉스피프라졸 또는 이의 염을 추가로 투여함으로써 이러한 증상을 개선할 수 있다. 또한, 브렉스피프라졸 또는 이의 염은 내측 전두엽 피질의 신경 세포를 활성화시킨다. 또한, 브렉스피프라졸 또는 이의 염은 안전 및 내성에 있어서 기존 항정신병 작용제보다 우수하고, 노인 알츠하이머 질환 환자에게 안전하게 투여될 수 있다.
도 1 은 Tg2576 마우스의 증진된 공격성을 확인하는 예비 시험의 결과를 나타낸다.
도 2 는 Tg2576 마우스의 공격성에 대한 브렉스피프라졸의 억제 효과의 시험 결과를 나타낸다.
도 3 은 제한된 접근 패러다임에서 개별적 평균 에탄올 섭취에 대한 브렉스피프라졸 투여의 영향을 나타낸다.
도 4 는 c-fos-GFP 마우스의 내측 전두엽 피질 신경 활성화 패턴에 대한 브렉스피프라졸의 효과를 나타내고, 여기서 비히클 군에 비해 GFP 신호의 현저한 증가를 갖는 영역은 백색으로 나타난다.
도 2 는 Tg2576 마우스의 공격성에 대한 브렉스피프라졸의 억제 효과의 시험 결과를 나타낸다.
도 3 은 제한된 접근 패러다임에서 개별적 평균 에탄올 섭취에 대한 브렉스피프라졸 투여의 영향을 나타낸다.
도 4 는 c-fos-GFP 마우스의 내측 전두엽 피질 신경 활성화 패턴에 대한 브렉스피프라졸의 효과를 나타내고, 여기서 비히클 군에 비해 GFP 신호의 현저한 증가를 갖는 영역은 백색으로 나타난다.
본 발명의 활성 성분은 브렉스피프라졸 또는 이의 염이다. 브렉스피프라졸은 하기 화학식으로 나타나는 공지된 화합물이고, 정신분열증 등에 관해 임상 시험된다.
브렉스피프라졸의 염은 이것이 약물학적으로 허용가능한 염인 한 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 금속 염 예컨대 알칼리 금속 염 (예를 들어, 나트륨 염, 칼륨 염 등), 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 칼슘 염, 마그네슘 염 등) 등, 암모늄 염, 무기 염기와의 염 예컨대 알칼리 금속 카르보네이트 (예를 들어, 리튬 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 나트륨 카르보네이트, 세슘 카르보네이트 등), 알칼리 금속 수소 카르보네이트 (예를 들어, 리튬 수소 카르보네이트, 나트륨 수소 카르보네이트, 칼륨 수소 카르보네이트 등), 알칼리 금속 히드록시드 (예를 들어, 리튬 히드록시드, 나트륨 히드록시드, 칼륨 히드록시드, 세슘 히드록시드 등) 등; 유기 염기와의 염 예컨대 트리(저급)알킬아민 (예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민 등), 피리딘, 퀴놀린, 피페리딘, 이미다졸, 피콜린, 디메틸아미노피리딘, 디메틸아닐린, N-(저급)알킬-모르폴린 (예를 들어, N-메틸모르폴린 등), 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]노넨-5 (DBN), 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데센-7 (DBU), 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO) 등; 무기 산과의 염 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트 등; 유기 산과의 염 예컨대 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 락테이트, 말레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 카르보네이트, 피크레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 글루타메이트 등; 등이 언급될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은 "(저급)알킬" 은 "탄소수 1 내지 6 의 알킬" 을 의미한다.
"브렉스피프라졸 또는 이의 염" 은 브렉스피프라졸의 무수물 및 용매화물 (예를 들어, 히드레이트, 바람직하게는 디히드레이트) 또는 이의 염, 이러한 무수물 및 용매화물의 다양한 결정 형태, 및 이의 혼합물을 포함한다.
상기 브렉스피프라졸 또는 이의 염의 한 가지 유형 단독이 사용될 수 있거나, 이의 둘 이상의 유형의 혼합물이 사용될 수 있다. 브렉스피프라졸 또는 이의 염의 무수물은 예를 들어 특허 문헌 1 (JP-A-2006-316052 (US 2010/0179322 A1)) 의 실시예 1 및 실시예 42 내지 47 에 기재된 방법에 의해 수득될 수 있다.
브렉스피프라졸 또는 이의 염은 벌크로 또는 바람직하게는 통상적인 약학적 담체 (약학적으로 허용가능한 담체) 또는 희석제와의 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 투약 형태는 특정 형태로 제한되지 않는다. 구체적으로, 이는 임의의 통상적 투여 형태, 예를 들어 경구 고체 투약 형태 예컨대 정제, 캡슐 및 입자; 경구 투여에 적합한 다양한 액체 제제; 또는 비경구 제제 예컨대 주사 및 좌약일 수 있다. 투약량은 특정 범위로 제한되지 않는다. 일반적으로, 활성 성분은 체중 1kg 당 약 0.01 내지 10 mg/일의 양으로 사용될 수 있다. 활성 성분은 제제의 투약 단위 당 약 0.1-400 mg 으로 포함될 수 있다.
주사용 제제는 일반적으로 액체 제제, 에멀전 또는 현탁액의 형태로 제조되고, 이는 살균되고 또한 바람직하게는 혈액에 대해 등장성을 이룬다. 액체, 에멀전 또는 현탁액 형태의 제제는 일반적으로 통상적인 약학적 희석제 예컨대 물, 에틸 알코올, 프로필렌 글리콜, 에톡시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방 산 에스테르를 사용하여 제조된다. 이러한 제제는 등장성을 이루기에 충분한 양으로 등장성 작용제 예컨대 나트륨 클로라이드, 글루코오스, 글리세롤과의 혼합에 의해 제조될 수 있고, 또한 통상적 가용화제, 완충액, 마취제 및 임의로 착색제, 보존제, 착향제, 향미제 또는 감미료와의 혼합에 의해 제조될 수 있다.
제제 예컨대 경구 투여를 위한 정제, 캡슐, 액체는 통상적 방법으로 제조될 수 있다. 정제는 브렉스피프라졸 또는 이의 염과 통상적 약학적 담체 예컨대 젤라틴, 전분, 락토오스, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 검 아라빅 등의 혼합에 의해 제조될 수 있다. 캡슐은 브렉스피프라졸 또는 이의 염과 불활성 약학적 충전제 또는 희석제를 혼합하고, 경질 젤라틴 캡슐 또는 연질 캡슐을 혼합물로 충전하여 제조될 수 있다. 경구 액체 제제 예컨대 시럽 또는 엘릭시르는 브렉스피프라졸 또는 이의 염과 감미료 작용제 (예를 들어 수크로오스), 보존제 (예를 들어 메틸파라벤, 프로필파라벤), 착색제, 향미제 등과의 혼합에 의해 제조된다. 비경구 투여용 제제는 또한 통상적 방법에 의해, 예를 들어 살균 수성 담체, 바람직하게는 물 또는 식염수에 브렉스피프라졸 또는 이의 염을 용해시켜 제조될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 바람직한 액체 제제는 물 및 유기 용매 및 또한 300 내지 5000 의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜에 브렉스피프라졸 또는 이의 염 약 0.1-400 mg 을 용해시켜 제조되는데, 여기서 바람직하게는 윤활제 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 및 폴리비닐 알코올이 혼입될 수 있다. 바람직하게는, 상기 액체 제제는 또한 소독약 (예를 들어 벤질 알코올, 페놀, 티메로살), 항균제, 및 또한 임의로 등장성 작용제 (예를 들어 수크로오스, 나트륨 클로라이드), 국소 마취제, 안정화제, 완충액 등을 포함할 수 있다. 안정성을 유지하는 관점에서, 비경구 투여용 제제는 작은 용기에 넣어질 수 있고, 이후 통상적 동결건조 기술에 의한 수성 매질의 제거가 뒤따른다. 제제는 사용시에 이를 수성 매질에 용해시킴으로써 액체 제제로 회복될 수 있다.
본 발명은 브렉스피프라졸 또는 이의 염의 투여에 의해 신경병성 질환과 연관된 행동 및 심리적 증상 또는 정신 질환과 연관된 충동성 증상을 예방 및/또는 치료할 수 있다.
본 발명에서 정신 질환의 예는 정신분열증, 치료-저항 정신분열증, 내화성 정신분열증, 만성 정신분열증, 감정 장애, 정신 장애, 기분 장애, 조울증 (예를 들어, 조울증 I 장애 및 조울증 II 장애 등), 조광증, 우울증, 내생성 우울증, 주우울증, 우울한 및 치료-저항 우울증, 감정부전 장애, 순환성기분장애, 불안 장애 (예를 들어, 공황 발작, 공황 장애, 광장공포증, 사회 공포증, 강박신경증 장애, 외상후 스트레스 장애, 범불안 장애, 급성 스트레스 장애 등), 신체형 장애 (예를 들어, 히스테리, 신체화 장애, 전환 장애, 통증 장애, 심기증 등), 꾀병, 해리 장애, 성적 장애 (예를 들어, 성기능장애, 성욕 장애, 성적 흥분 장애, 발기부전, 성적도착증 등), 식이 장애 (예를 들어, 거식증, 폭식증 등), 수면 장애, 적응 장애, 물질-관련 장애 (예를 들어, 알코올-관련 장애 (알코올 사용 장애, 알코올-유도 장애, 알코올 남용, 알코올 의존, 알코올 중독, 알코올 금단 등), 암페타민-관련 장애 (암페타민 사용 장애 등), 대마초-관련 장애 (대마초 사용 장애 등), 코카인-관련 장애 (코카인 사용 장애 등), 환각제-관련 장애 (환각제 사용 장애 등) 등), 쾌감상실 (예를 들어, 의인성 쾌감상실, 심리적 또는 정신적 원인의 쾌감상실, 우울증 관련 쾌감상실, 정신분열증과 관련된 쾌감상실 등), 망상, 구토, 멀미, 비만, 편두통, 통증, 정신 지체, 자폐증, 뚜렛 장애, 틱 장애, 주의력 결핍 과잉활동 장애, 품행 장애, 다운 증후군, 인격 장애, 간헐적 폭발 장애, 병적도벽, 방화광, 병적 도박, 발모벽 등을 포함한다.
본 발명에서 신경병성 질환의 예는 치매 (예를 들어, 알츠하이머-유형 치매, 루이체를 갖는 치매, 전측두엽 치매, 뇌혈관 치매, 파킨슨 유형 치매, 헌팅턴 질환, 노인 치매, 경증 인지 장애, HIV 뇌병증, 피질기저 퇴행, 픽 질환 (Pick's disease), 혼합 치매 등), 다발성 경화증, 파킨슨 증후군, 약년성 파킨슨병, 선상체 흑질 변성증, 점진적 핵상 마비, 순수 운동불능, 프리온 질환, 피질기저 퇴행, 무도병-유극적혈구증가증, 양성 유전성 무도병, 발작성 무도무정위운동, 본태성진전, 본질적 간대성근경련, 뚜렛 증후군, 레트 증후군, 퇴행성 발리즘, 변형성 근실조증, 무정위운동증, 경성 사경, 마이그 증후군, 뇌성 마비, 윌슨 질환, 세가와 질환, 할러보덴-스파츠 증후군, 신경축삭성이영양증, 담창구 변성증, 척수 소뇌 변성증, 뇌 피질 위축, 홈즈형 소뇌 위축, 올리브교소뇌 위축, 유전성 올리브교소뇌 위축, 조셉 질환, 치아적핵담창구루이체 위축, 게르스트만-스트라우슬러-셰인커 증후군, 프리드리히 운동실조증, 루시-레비 증후군, 메이-화이트 증후군, 선천적 소뇌성운동실조증, 주기적 유전성 운동실조증, 모세혈관 확장성 운동실조증, 근위축성 측색 경화증, 점진적 연수마비, 척수성 진행형 근위축증, 척수구근 근위축증, 웨드니-호프만 질환, 쿠겔베르그-웰란더 질환, 유전성 강직성 하반신마비, 척수 공동증, 구공동증, 아놀드-키아리 기형, 강직 인간 증후군, 클리펠-파일 증후군, 파지오-론데 질환, 낮은 척수병증, 댄디-워커 증후군, 척추뼈 갈림증, 쇼그렌-라르슨 증후군, 방사 척수장애, 연령관련 황반 퇴화, 및 뇌출혈로 인한 뇌졸중 및/또는 관련 기능장애 또는 신경 결핍 등을 포함한다.
본 발명에서 행동 및 심리적 증상은 충동성 증상 및 심리적 증상이다.
충동성 증상은 충동성 행동을 취하는 증상이다. 충동성 행동의 특정 예는 물리적 공격, 방황, 초조, 격앙, 무의식 행동 및 일탈 행동 (예를 들어, 성적 일탈 행동), 배회, 날카로운 목소리, 비명, 폭력적 언어, 의욕 상실, 끊임없는 질문, 따라말하기 (shadowing), 자살 시도 및 자살, 자해 행동, 위협, 절도, 과식, 위협 행동, 단락 반응, 공황 반응, 재물 손괴, 부적절한 복장/탈의, 부당염매 (underselling) 등을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 충동성 증상은 격앙이다.
심리적 증상의 예는 환각, 망상, 우울한 기분, 불면증, 불안, 오인, 수면 장애 등을 포함한다.
본 발명에서 행동 및 심리적 증상의 예방 및/또는 치료 방법은 상기 언급된 행동 및 심리적 증상의 하나 또는 다수의 증상의 징후를 갖는 병상을 예방 및/또는 치료하는 방법을 의미한다.
본 발명에서 충동성 증상의 예방 및/또는 치료 방법은 상기 언급된 충동성 증상의 하나 또는 다수 증상의 징후를 갖는 병상의 예방 및/또는 치료 방법을 의미한다.
본 발명에서 브렉스피프라졸 또는 이의 염은 특히 1) 치매 (BPSD) 인 신경병성 질환과 연관된 행동 및 심리적 증상 (또한, 1) 치매 (BPSD) 인 신경병성 질환과 연관된 행동 및 심리적 증상 중에서, 특히 알츠하이머-유형 치매와 연관된, 행동 및 심리적 증상, 루이체를 갖는 치매와 연관된 행동 및 심리적 증상, 전측두엽 치매와 연관된 행동 및 심리적 증상, 뇌혈관 치매와 연관된 행동 및 심리적 증상, 파킨슨 유형 치매와 연관된 행동 및 심리적 증상, 헌팅턴 질환과 연관된 행동 및 심리적 증상의 예방 및/또는 치료에 유용함), 또는 2) 다발성 경화증인 신경병성 질환과 연관된 행동 및 심리적 증상의 예방 및/또는 치료에 특히 유용하다.
또한, 본 발명에서 브렉스피프라졸 또는 이의 염은 특히 1) 정신분열증, 치료-저항 정신분열증, 내화성 정신분열증, 및 만성 정신분열증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 정신 질환과 연관된 충동성 증상, 2) 우울증, 내생성 우울증, 주우울증, 우울한 및 치료-저항 우울증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 정신 질환과 연관된 충동성 증상, 3) 조울증인 정신 질환과 연관된 충동성 증상, 4) 식이 장애인 정신 질환과 연관된 충동성 증상, 5) 주의력 결핍 과잉활동 장애인 정신 질환과 연관된 충동성 증상, 또는 6) 불안 장애인 정신 질환과 연관된 충동성 증상 (또한 6) 불안 장애인 정신 질환과 연관된 충동성 증상 중에서, 강박신경증 장애 또는 외상후 스트레스 장애와 연관된 충동성 증상의 예방 및/또는 치료에 유용함) 의 예방 및/또는 치료에 특히 유용하다.
상기 언급된 증상은 때로는 하나 이상의 유형의 신경병성 질환용 항정신병 작용제 및 치료 약물을 갖는 약제 하에 있는 환자에서도 개선되지 않는다. 증상은 상기 환자에게 브렉스피프라졸 또는 이의 염을 투여함으로써 개선될 수 있다.
기존 (일반적으로 이용가능한) 항정신병 작용제의 예는 클로르프로마진, 플루페나진, 레보메프로마진, 페르페나진, 프로페리시아진, 브롬페리돌, 할로페리돌, 피팜페론, 티미페론, 네모나프리드, 술피리드, 술토프리드, 카르피프라민, 클로카프라민, 모사프라민, 피모자이드, 옥시페르틴, 조테핀, 아미술프리드, 리스페리돈, 일로페리돈, 페로스피론, 팔리페리돈, 루라시돈, 지프라시돈, 아세나핀, 클로자핀, 올란자핀, 퀘티아핀, 블로난세린, 아리피프라졸, 카리프라진 또는 세르틴돌 또는 이의 염 등을 포함한다.
기존 (일반적으로 이용가능한) 신경병성 질환용 치료 약물의 예는 Aricept (등록 상표) (도네페질 히드로클로라이드), Reminyl (등록 상표) (갈란타민 히드로브로마이드), Exelon (등록 상표) 패치 (리바스티그민 경피 흡수 유형 제제), Rivastach (등록 상표) 패치 (리바스티그민 경피 흡수 유형 제제), Memary (등록 상표) (메만틴 히드로클로라이드), 핑골리모드 히드로클로라이드 (Gilenya (등록 상표) 캡슐, Imusera (등록 상표) 캡슐), 메틸프레드니솔론, 아자티오프린, 미톡산트론, 시클로포스파미드, 인터페론 β 제제, Copaxone (등록 상표) (글라티라메르 아세테이트), 테리플루노미드, Tysabri (등록 상표) (나탈리주마브) 등을 포함한다.
실시예
실시예 1
1) 마우스 일주기 리듬 운동성 활동량의 측정
동물: 스웨덴 및 런던 APP 돌연변이를 갖는 APPSL-Tg 마우스 (수컷), 및 대조군으로서 유전 돌연변이가 없는 비-Tg 마우스 (수컷) 을 발생시키고 (Neuroscience Letters 2010; 469:273-277), 사육실에서 사육하고, 이들이 6 개월령이 된 후에 사용하였다. 사육 동안, 격리소 (isolated housing) 를 적용하였다.
측정 방법: Muromachi Kikai Co., Ltd. 에 의해 제조된 SUPERMEX 를 일주기 리듬 운동성 활동량의 측정에 사용하였다. 마우스를 개별 케이지에 넣고, 마우스의 자발적 보행성 활동량을 자유-급식, 식수 조건 하에 3 일 동안 (총 62.5 시간) 측정하였다. 이러한 장치에서, 수동 적외선 센서는 마우스로부터 방사되는 적외선을 검출하고, 전위 (transposition) 의 횟수를 계수한다. 측정된 값은 30 분 마다 합계내어지고, 특수 소프트웨어 CompACT AMS 를 사용하여 자동으로 합계내어진다. 시험은 방음 챔버에서 수행하여, 마우스의 자발적 보행성 활동량이 영향을 받지 않게 하였다. 방음 챔버에서 조광 시간은 사육실에서와 같이 7:00-19:00 로 설정되었다.
2) 예비 시험에 의한 그룹화
19:00-7:00 의 암흑 기간 동안 비-Tg 마우스 및 APPSL-Tg 마우스의 자발적 보행성 활동량의 양을 사전에 측정하였다. 지수로서 체중 및 암흑 기간 자발적 보행성 활동량을 사용하여, 그룹의 평균 및 변화를 동일하게 만드는 방식으로 마우스를 그룹화하였다.
3) 약물 제조 및 투여 방법
5% 검 아라빅을 함유하는 증류수에 브렉스피프라졸을 용해시키고, 5% 검 아라빅을 증류수를 비히클 군에 사용하고, 이를 각각의 마우스에게 경구 투여하였다.
4) 마우스의 수 및 투약량 설정
군 1: 5 마리의 비-Tg 마우스 / 비히클
군 2: 5 마리의 APPSL-Tg 마우스 / 비히클
군 3: 6 마리의 APPSL-Tg 마우스 / 0.01 mg/브렉스피프라졸 1 kg
군 4: 5 마리의 APPSL-Tg 마우스 / 0.03 mg/브렉스피프라졸 1 kg
5) 투여 시간
3 일 동안, 브렉스피프라졸 및 비히클을 17:30-18:30 의 기간 동안 투여하였다. 투여 이후, 운동성 활동량의 양의 측정을 빠르게 시작하거나 지속하였다.
6) 통계적 분석
통계적 시험은 양쪽 검정이었고, 시험의 유의 수준을 5% 로 설정하였다. 통계 소프트웨어로서, SAS (R9.1, SAS Institute Japan Ltd.) 를 사용하였다.
i) 비-Tg 마우스/비히클 군 및 APPSL-Tg 마우스/비히클 군의 비교
암흑 기간의 모든 시기 I, II 또는 III 에 제 1 일 밤 ~ 제 3 일 밤 동안 혼합 모델을 사용하여 반복된 측정 ANOVA 를 수행하였다. 또한, 짝을 이루지 않은 t-검정을 모든 암흑 기간 및 밤마다 수행하였다.
ii) APPSL-Tg 마우스/비히클 군 및 APPSL-Tg 마우스/브렉스피프라졸 투여 군의 비교
암흑 기간의 모든 시기 I, II 또는 III 에 제 1 일 밤 ~ 제 3 일 밤 동안 혼합 모델을 사용하여 반복 측정 ANOVA 를 기초로 두네트 시험 (Dunnett's test) 을 수행하였다.
7) 결과
시험 결과를 아래 표 1 및 표 2 에 나타냈다.
[표 1]
비-Tg 마우스/비히클 군 및 APPSL-Tg 마우스/비히클 군의 비교
P 값은 혼합 모델을 사용한 반복 측정 ANOVA 의 결과를 나타낸다. 또한, 각각의 암흑 기간에서 밤마다 짝을 이루지 않은 t-검정에 의해 분석하였다 (*P<0.05; **P<0.01 대 비-Tg/비히클 군).
[표 2]
APPSL-Tg 마우스/비히클 군 및 APPSL-Tg 마우스/브렉스피프라졸 투여 군의 비교
P 값은 혼합 모델을 사용한 반복 측정 ANOVA 를 기초로 한 두네트 시험의 결과를 나타낸다. 또한, 밤마다 두네트 시험에 의해 분석하였다 (**P<0.01, #P=0.068 대 APPSL-Tg/비히클 군).
지금까지는 Vloeberghs 등은, 12 시간/12 시간 명-암 사이클에서의 APP-Tg 마우스 모델의 자발적 보행성 활동량과 관련하여, 암흑 기간 자발적 보행성 활동량이 노화 진행 동안에 증진된다는 것을 보고하였다 (Eur J Neurosci. 2004; 10:2757-66). 본 발명에서 사용된 APPSL-Tg 마우스는 또한 비-Tg 군에 비해 제 II 기 및 제 III 기에 현저하게 증가된 자발적 보행성 활동량을 나타냈다 (II 기: P<0.05; III 기: P<0.01). 또한, 각각의 암흑 기간에서 밤마다, 자발적 보행성 활동량이 제 3 일 밤, 암흑 기간 제 II 기 (P<0.05) 또는 제 1 일 밤 ~ 제 3 일 밤, III 기 (P < 0.01) 에 현저하게 증가하였다 (표 1).
0.01 및 0.03 mg/kg 의 투약량에서 암흑 기간 (17:30-18:30) 직전에 APPSL-Tg 마우스에 브렉스피프라졸을 투여하고, 자발적 보행성 활동량의 측정을 시작하였다. 브렉스피프라졸을 제 2 일 및 제 3 일에 동일한 시간에 투여하였고, 자발적 보행성 활동량의 측정을 계속하였다. 결과로서, 0.01 mg/kg 군 및 0.03 mg/kg 군은 비히클 군에 비해 암흑 기간 제 III 기에 자발적 보행성 활동량을 현저하게 억제한다 (0.01 mg/kg 군: P<0.05; 0.03 mg/kg 군: P=0.050). 또한, 암흑 기간 제 III 기에 밤마다, 0.01 mg/kg 브렉스피프라졸은 제 3 일 밤에 자발적 보행성 활동량을 현저하게 억제하였다 (P<0.01, 표 2). 또한, 0.03 mg/kg 브렉스피프라졸은 또한 제 3 일 밤에 억제되는 경향이 있었다 (P=0.068, Table 2). 다른 한편으로는, 비-Tg 마우스에서, 브렉스피프라졸은 암흑 기간의 자발적 보행성 활동량을 감소시키지 않았다.
상기 결과는 브렉스 피프라졸이 심지어 낮은 투약량에서도, APP 유전 돌연변이를 갖는 AD 모델 마우스의 밤의 비정상 행동을 억제시킬 수 있음을 명백하게 하였다.
실시예 2
1) 거주자-침입자 시험 (충동성 증상 연구)
동물: 스웨덴 APP 돌연변이 (K670N, M671L) 를 갖는 Tg2576 마우스 (수컷) 및 대조군으로서 상기 유전 돌연변이가 없는 비-Tg 마우스 (수컷) 을 Taconic 사로부터 구입하고, 사육하고, 5- 내지 6-개월령까지 길렀다. 사육 동안, 격리소를 적용하였다.
측정 방법: 시험을 위해, Tg2576 또는 비-Tg 마우스 [거주자] 및 공격성이 거의 없는 A/J 마우스 [침입자] 를 사용하였다. 거주자는 14 일 동안 격리소에 의해 충분한 영역을 형성하였다. 이후, 침입자를 거주자의 케이지에 이주시키고, 공격적 행동을 10 분 동안 관찰하였다. 공격적 행동으로서, 깨물기가 나타났고, 첫 번째 깨물기에 필요한 시간 및 10 분 동안 총 깨문 횟수를 측정하였다. 마우스의 운동성 활동량의 양이 최고일 때 암흑 기간 제 1 기 (4 시간) 내에 측정을 수행하였다.
2) 예비 시험에 의한 공격성의 확인
Tg2576 (48 마리의 마우스) 및 비-Tg 마우스 (10 마리의 마우스) 를 사전에 거주자-침입자 시험에 적용하고, Tg2576 마우스의 공격성의 증진을 확인하였다. 공격성이 없는 5 마리의 Tg2576 마우스를 배제하고, 43 마리의 마우스를 시험에 사용하였다.
3) Tg2576 마우스의 그룹화 및 투약 설정
지수로서 예비 시험에서 얻어진 첫 번제 공격에 필요한 시간 및 10 분 동안의 총 깨문 횟수를 사용하여, 군의 평균 및 차이가 동일하게 하는 방식으로 마우스를 3 개의 군으로 그룹화하였다 (총 43 마리의 마우스).
군 1: 15 마리의 Tg2576 마우스 / 비히클
군 2: 14 마리의 Tg2576 마우스 / 0.01 mg/브렉스피프라졸 1 kg (OPC-34712)
군 3: 14 마리의 Tg2576 마우스 / 0.03 mg/브렉스피프라졸 1 kg (OPC-34712)
4) 약물 제조 및 투여 방법
5% 검 아라빅을 함유하는 증류수에 브렉스피프라졸을 용해시키고, 5% 검 아라빅 증류수를 비히클 군에 사용하고, 이를 각각의 마우스에게 경구 투여하였다.
5) 투여 시간
브렉스피프라졸 및 비히클을 시험 시작 1시간 이전에 투여하였다.
6) 통계적 분석
시험의 유의 수준을 5% 로 설정하였다. 통계적 소프트웨어로서, SAS (R9.1, SAS Institute Japan Ltd.) 를 사용하였다. Tg2576 마우스의 증진된 공격성의 확인을 위해, 윌콕슨 순위 합계 시험 (Wilcoxon rank sum test) 에 의한 분석을 비-Tg 마우스와 비교해 수행하였다. 브렉스피프라졸 투여에 의한 공격성 억제 효과와 관련하여, 하기 조합을 사용한 분석을 위해 셜리-윌리암스 다중 비교 시험 (Shirley-Williams' multiple comparison test) 을 수행하였다.
i) Tg2576 마우스 / 비히클 군 및 Tg2576 마우스 / 0.01 mg/브렉스피프라졸 1kg 투여 군
ii) Tg2576 마우스 / 비히클 군 및 Tg2576 마우스 / 0.03 mg/브렉스피프라졸 1kg 투여 군
7) 결과
시험 결과를 도 1 및 도 2 에 나타냈다.
지금까지, Alexander 등이 Tg2576 마우스의 공격성과 관련하여 거주자-침입자 시험을 사용해, 공격성의 증진을 보고하였다 (Behavioural Brain Research 2011; 216:77-83). 본 발명에 사용된 Tg2576 마우스를 또한 거주자-침입자 시험에 의해 평가하였다. 그 결과, 첫 번째 깨물기에 필요한 시간이 비-Tg 군에 비해 현저하게 단축되었다 (도 1a, P<0.05, 윌콕슨 순위 합계 시험). 또한, 10 분 동안 총 깨문 횟수를 또한 분석하였다. 그 결과, Tg2576 마우스는 깨문 횟수의 현저한 증가를 나타냈다 (도 1b, P<0.01, 윌콕슨 순위 합계 시험). 이러한 방식으로, 브렉스피프라졸의 공격성 억제 효과를 공격적 행동의 명백한 증진을 나타내는 상기 Tg2576 마우스를 사용하여 지속적으로 연구하였다.
거주자-침입자 시험 시작 1 시간 전에 0.01 및 0.03 mg/kg 의 투약량으로 Tg2576 마우스에 브렉스피프라졸을 투여하고, 브렉스피프라졸의 공격성 억제 효과를 연구하였다. 측정 결과를 기초로, 첫 번째 깨물기에 필요한 시간을 분석하였다. 그 결과, 첫 번째 깨물기에 필요한 시간은 비히클 군에 비해 0.03 mg/kg 군에서 현저하게 연장되었다 (도 2a, 비히클 군 대 0.03 mg/kg 군: *P<0.05, 셜리-윌리암 다중 비교 시험). 깨문 횟수를 또한 상기 시험에 의해 분석하였다. 그 결과, 브렉스피프라졸 0.03 mg/kg 이 투여된 Tg2576 마우스는 비히클 군에 비해 감소된 깨문 횟수를 나타내는 경향이 있었다 (도 2b, 비히클 군 대 0.03 mg/kg 군: P=0.0709).
상기 결과는 브렉스피프라졸이 APP 유전 돌연변이를 갖는 AD 모델 마우스의 공격적 행동의 공격성을 억제시킬 수 있음을 명확하게 하였다.
실시예 3
브렉스피프라졸에 의한 행동 및 심리적 증상의 억제는 돌연변이 P123Hβ-시누클레인을 발현하는 신규 형질전환 마우스 모델을 사용하여 실시예 1 에서 수행된 일주기 리듬 운동성 활동량의 측정 및 실시예 2 의 거주자-침입자 시험, 및 범행동 평가 시험 (고가 플러스 미로 시험, 강제 수영 시험, 꼬리매달기 시험, 명/암 박스 시험, 구슬 묻기 행동 시험, 클리프 회피 반응 시험) 을 수행함으로써 평가될 수 있다.
실시예 4
Disc1 L100P 지점 돌연변이를 갖는 마우스의 충동성 증상에 주목하여, 브렉스피프라졸에 의한 충동성 증상의 억제는 실시예 1 에서 수행된 일주기 리듬 운동성 활동량의 측정 및 실시예 2 의 거주자-침입자 시험 및 범행동 평가 연구 (고가 플러스 미로 시험, 강제 수영 시험, 꼬리매달기 시험, 명/암 박스 시험, 구슬 묻기 행동 시험, 클리프 회피 반응 시험) 를 수행함으로써 평가될 수 있다.
실시예 5
알츠하이머 유형의 치매와 연과된 격앙을 갖는 대상체의 치료에서 브렉스피프라졸 (OPC-34712) 의 치료 효과, 안전성 및 내성을 시험하기 위한 다중심, 무작위, 이중-검정, 위약-제어 연구.
시험 방법
5 내지 22 의 간이 정신 상태 검사 (MMSE) 점수, 및 신경정신적 목록-양로원 버전 (NPI-NH: Neuropsychiatric Inventory in Nursing Home Version) 의 격앙/공격성 항목에 대해 4 이상의 점수를 갖는, 국제 신경학 및 의사전달 장애 및 뇌졸중 협회 및 알츠하이머 질환 및 관련 장애 협회 (NINCDS-ADRDA) 알츠하이머 기준에 따라 알츠하이머 질환을 갖는 것으로 진단된 55- 내지 90-세 환자를 등록하였다. 시험은 연속 12주 이중-검정 치료 기간으로 이루어진다. 대상체는 하기 군 중 하나에 지정되었다.
● 위약
● 브렉스피프라졸 0.5 mg (0.25 mg/일로부터 0.5 mg/일로 적정함)
● 브렉스피프라졸 1 mg (0.25 mg/일로부터 1 mg/일로 적정함)
● 브렉스피프라졸 2 mg (0.25 mg/일로부터 2 mg/일로 적정함)
평가 방법
종점은 환자 모집으로부터 시험 기간의 최종일 (12 주) 까지 브렉스피프라졸 군과 위약 군 사이에서 알츠하이머 유형의 치매와 연관된 격앙의 개선을 비교하는 것에 의한 브렉스피프라졸의 효능, 안전성 및 내성의 평가였다.
효능의 평가를 위해, 코헨-맨스필드 격앙 목록 (CMAI), 전반적 임상 위중도 지수 (CGI-S) 점수, CMAI 부척도 점수, NPI-NH 점수 (총, 심리 부척도, 또는 개별 항목), 전반적 임상 개선 지수 (CGI-I) 점수, 및 전반적 임상-효능 지수 (CGI-E) 점수의 변화를 사용하였다.
브렉스피프라졸에 의한 알츠하이머 질환과 연관된 행동 및 심리적 증상의 억제 및 브렉스피프라졸의 안전성 및 내성은 상기를 수행함으로써 평가될 수 있다.
실시예 6
1) 제한된 접근 패러다임에 의한 알코올 섭취의 측정
측정 방법: 알코올에 대한 갈망의 충동성 행동을 Sinclair 등의 방법을 참조하여 하기와 같이 평가하였다 (Alcohol 1992; 9:441-44 및 Alcohol & Alcoholism 2001; 36:2-10). 먼저, 위스타 랫트 (수컷) 이 격리소 하에서 수 주 동안 10% 에탄올 수용액 및 수돗물을 자유롭게 섭취하게 하였다. 각각의 동물에 의한 에탄올 섭취의 안정화 이후, 1일 당 1 시간 동안만의 에탄올 섭취를 허용하는 제한된 접근 패러다임을 시작하고, 1 시간 동안 에탄올 섭취를 매일 측정하였다. 에탄올 섭취를 제한된 접근 패러다임의 시작 직전 및 이의 완료 직후에 10% 에탄올 수용액으로 충전된 급수 병의 중량 측정의 결과로부터 계산하였다. 약물 평가 직전 4 일 동안 제한된 접근 패러다임에서 평균 에탄올 섭취로서 100% 에탄올과 관련하여 0.4 g/kg/hr 초과를 나타내는 동물을 사용하였다. 제한된 접근 패러다임 시험을 9:00 AM-12:00 PM 사이에 수행하였다.
2) 약물 제조 및 투여 방법
5% 검 아라빅을 함유하는 증류수에 브렉스피프라졸을 현탁시켰다. 4 일 동안 제한된 접근 패러다임의 시작 1시간 이전에 1일마다 1회 각각의 랫트에게 약물을 경구 투여하였다.
3) 동물의 수 및 투약량 설정
5 마리의 랫트를 사용하였다. 선택된 브렉스피프라졸의 투약량은 신규한 환경 하에 위스타 랫트의 자발적 보행성 활동량에 영향을 주지 않는 0.1 mg/kg 이었다 (데이터는 나타내지 않음).
4) 통계적 분석
시험의 유의 수준을 5% 로 설정하였다. 통계적 소프트웨어로서, SAS (R9.3, SAS Institute Japan Ltd.) 를 사용하였다. 약물 평가 직전 4 일의 제한된 접근 패러다임에서 평균 에탄올 섭취 및 약물 투여 이후 4 일의 제한된 접근 패러다임에서 평균 에탄올 섭취를 양측 짝 t-검정 (2-tailed paired t-test) 에 의해 분석하였다.
5) 결과
시험 결과를 도 3 에 나타냈다.
약물 평가 직후 4 일 동안 제한된 접근 패러다임에서 평균 에탄올 섭취로서 0.4 g/kg/hr 초과를 나타낸 랫트에게 4 일 동안 0.1 mg/kg 의 투약량으로 1 시간 이전에 브렉스피프라졸을 투여하고, 제한된 접근 패러다임에서 평균 에탄올 섭취를 계산하였다. 그 결과, 브렉스피프라졸이 에탄올 섭취의 통계적으로 유의한 억제를 나타냄을 확인하였다. 개별적으로 관찰할 때, 모든 랫트는 에탄올 섭취의 감소를 나타냈다.
상기 결과는 브렉스피프라졸이 10% 에탄올 수용액에 대한 제한된 접근 패러다임에서 낮은 투약량으로 위스타 랫트의 충동성 에탄올 섭취 행동을 억제시킬 수 있음을 명백하게 하였다. 알코올 의존 환자의 충동성 알코올 음주 행동을 억제하고 알코올 섭취를 조절할 수 있게 하는 것으로 임상적으로 확인된 날메펜 (Nalmefene) 이 이러한 평가 시스템에서 효과를 나타낸다는 것이 보고되었으므로 (Alcohol & Alcoholism 2001;36:2-10), 브렉스피프라졸은 또한 알코올 의존 환자의 충동성 알코올 음주를 억제시킨다.
실시예 7
1) c-fos-GFP (셀러 종양유전자 FBJ 골육종 녹색 형광 단백질) 마우스의 신경 활성화 패턴의 측정
측정 방법: c-fos 는 신경 세포의 활성화시에 발현되는 뉴런 활성에 관한 비직접적 마커이다. c-fos 유전자의 프로모터의 다운스트림에서 녹색 형광 단백질 (GFP) 유전자가 도입된 형질전환 마우스 (c-fos-GFP 마우스) 를 사용하여, 뇌의 신경 활성화 패턴을 측정하였다. 브렉스피프라졸 또는 비히클을 투여하고, 뇌를 3 시간 이후 단리하였다. 전체 뇌의 연속 절편으로부터의 GFP 신호를 2-광자 현미경을 사용해 컴퓨터에 저장하고, 3-차원 복원 이후, 브렉스피프라졸 (OPC-34712) 및 비히클 군의 신경 활성화 패턴을 뇌 지도 정보를 사용하여 정량적으로 분석하였다.
2) 약물의 제조 및 투여 방법
브렉스피프라졸을 5% 검 아라빅을 함유하는 증류수에 현탁시키고, c-fos-GFP 마우스에게 경구 투여하였다.
3) 마우스의 수 및 투약 설정
5 내지 7 마리의 마우스를 사용하였다. 브렉스피프라졸의 투약량은 0.3 및 1 mg/kg 이었다.
4) 통계적 분석
시험의 유의 수준은 5% 로 설정하였다. 각각의 뇌 영역에서의 군 사이의 비교에 있어서, 투키 다중 비교 시험 (Tukey' multiple comparison test) 을 수행하였다.
5) 결과
시험 결과는 도 4 에 나타나 있다. 비히클 군에 비해 GFP 신호에 현저한 증가가 있는 영역은 백색으로 나타난다.
브렉스피프라졸은 0.3 및 1 mg/kg 에서 내측 전두엽 피질 (ACA: 전대 상회 영역, PL: 변연전 영역, IL: 변연계아래 영역) 의 GFP 신호를 현저하게 증가시켰다.
상기 결과는 브렉스피프라졸이 내측 전두엽 피질에서 신경 세포를 활성화시킨다는 것을 확인시킨다.
산업적 이용가능성
브렉스피프라졸 또는 이의 염은 신경병성 질환과 연관된 행동 및 심리적 증상 또는 정신 질환과 연관된 충동성 증상의 예방 및/또는 치료 작용제로서 유용하다.
본 출원은 본원에서 그 내용이 전체로 참조 인용되는 미국 가특허 출원 번호 61/718,305 및 61/782,467 을 기초로 한다.
Claims (51)
- 신경병성 질환과 연관된 행동 및 심리적 증상 또는 정신 질환과 연관된 충동성 증상의 예방 및/또는 치료가 필요한 환자에게 예방적 또는 치료적 유효량으로 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 또는 이의 염을 투여하는 것을 포함하는, 신경병성 질환과 연관된 행동 및 심리적 증상 또는 정신 질환과 연관된 충동성 증상의 예방 및/또는 치료 방법.
- 제 1 항에 있어서, 신경병성 질환과 연관된 행동 및 심리적 증상의 예방 및/또는 치료 방법인 예방 및/또는 치료 방법.
- 제 1 항에 있어서, 정신 질환과 연관된 충동성 증상의 예방 및/또는 치료 방법인 예방 및/또는 치료 방법.
- 제 2 항에 있어서, 신경병성 질환이 치매, 다발성 경화증, 파킨슨 증후군, 약년성 파킨슨병, 선상체 흑질 변성증, 점진적 핵상 마비, 순수 운동불능, 프리온 질환, 피질기저 퇴행, 무도병-유극적혈구증가증, 양성 유전성 무도병, 발작성 무도무정위운동, 본태성진전, 본질적 간대성근경련 (essential myoclonus), 뚜렛 증후군, 레트 증후군, 퇴행성 발리즘, 변형성 근실조증, 무정위운동증, 경성 사경, 마이그 증후군 (Meige syndrome), 뇌성 마비, 윌슨 질환, 세가와 질환, 할러보덴-스파츠 증후군 (Hallervorden-Spatz syndrome), 신경축삭성이영양증, 담창구 변성증, 척수 소뇌 변성증, 뇌 피질 위축, 홈즈형 소뇌 위축, 올리브교소뇌 위축, 유전성 올리브교소뇌 위축, 조셉 질환, 치아적핵담창구루이체 위축, 게르스트만-스트라우슬러-셰인커 증후군 (Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome), 프리드리히 운동실조증 (Friedreich ataxia), 루시-레비 증후군 (Roussy-Levy syndrome), 메이-화이트 증후군 (May-White syndrome), 선천적 소뇌성운동실조증, 주기적 유전성 운동실조증, 모세혈관 확장성 운동실조증, 근위축성 측색 경화증, 점진적 연수마비, 척수성 진행형 근위축증, 척수구근 근위축증, 웨드니-호프만 질환 (Werdnig-Hoffmann disease), 쿠겔베르그-웰란더 질환, 유전성 강직성 하반신마비, 척수 공동증, 구공동증, 아놀드-키아리 기형, 강직 인간 증후군, 클리펠-파일 증후군, 파지오-론데 질환, 낮은 척수병증 (low myelopathy), 댄디-워커 증후군, 척추뼈 갈림증, 쇼그렌-라르슨 증후군 (Sjogren-Larsson syndrome), 방사 척수장애, 연령관련 황반 퇴화, 및 뇌출혈 및/또는 기능장애로 인한 뇌졸중 또는 이와 관련된 신경 결핍으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 예방 및/또는 치료 방법.
- 제 4 항에 있어서, 신경병성 질환이 치매인 예방 및/또는 치료 방법.
- 제 5 항에 있어서, 치매가 알츠하이머-유형 치매인 예방 및/또는 치료 방법.
- 제 5 항에 있어서, 치매가 루이체를 갖는 치매인 예방 및/또는 치료 방법.
- 제 5 항에 있어서, 치매가 전측두엽 치매인 예방 및/또는 치료 방법.
- 제 5 항에 있어서, 치매가 뇌혈관 치매인 예방 및/또는 치료 방법.
- 제 5 항에 있어서, 치매가 파킨슨 유형 치매인 예방 및/또는 치료 방법.
- 제 5 항에 있어서, 치매가 헌팅턴 질환인 예방 및/또는 치료 방법.
- 제 4 항에 있어서, 신경병성 질환이 다발성 경화증인 예방 및/또는 치료 방법.
- 제 3 항에 있어서, 정신 질환이 정신분열증, 치료-저항 정신분열증, 내화성 정신분열증, 만성 정신분열증, 감정 장애, 정신 장애, 기분 장애, 조울증, 조광증, 우울증, 내생성 우울증, 주우울증, 우울한 및 치료-저항 우울증, 감정부전 장애, 순환성기분장애, 불안 장애, 신체형 장애, 꾀병, 해리 장애, 성적 장애, 식이 장애, 수면 장애, 적응 장애, 물질-관련 장애, 쾌감상실, 망상, 구토, 멀미, 비만, 편두통, 통증, 정신 지체, 자폐증, 뚜렛 장애, 틱 장애, 주의력 결핍 과잉활동 장애, 품행 장애, 간헐적 폭발 장애, 병적도벽, 방화광, 병적 도박, 발모벽, 다운 증후군 및 인격 장애로 이루어지는 군으로부터 선택되는 예방 및/또는 치료 방법.
- 제 13 항에 있어서, 정신 질환이 정신분열증, 치료-저항 정신분열증, 내화성 정신분열증 및 만성 정신분열증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
- 제 13 항에 있어서, 정신 질환이 우울증, 내생성 우울증, 주우울증, 우울한 및 치료-저항 우울증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 예방 및/또는 치료 방법.
- 제 13 항에 있어서, 정신 질환이 조울증인 예방 및/또는 치료 방법.
- 제 13 항에 있어서, 정신 질환이 식이 장애인 예방 및/또는 치료 방법.
- 제 13 항에 있어서, 정신 질환이 주의력 결핍 과잉활동 장애인 예방 및/또는 치료 방법.
- 제 13 항에 있어서, 정신 질환이 불안 장애인 예방 및/또는 치료 방법.
- 제 19 항에 있어서, 불안 장애가 강박신경증 장애인 예방 및/또는 치료 방법.
- 제 19 항에 있어서, 불안 장애가 외상후 스트레스 장애인 예방 및/또는 치료 방법.
- 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 일반적으로 이용가능한 항정신병 작용제 또는 신경병성 질환용 치료 약물로부터 신경병성 질환과 연관된 행동 및 심리적 증상 또는 정신 질환과 연관된 충동성 증상에 대해 충분한 효과를 받을 수 없는 예방 및/또는 치료 방법.
- 제 22 항에 있어서, 일반적으로 이용가능한 항전신병 작용제가 클로르프로마진, 플루페나진, 레보메프로마진, 페르페나진, 프로페리시아진, 브롬페리돌, 할로페리돌, 피팜페론, 티미페론, 네모나프리드, 술피리드, 술토프리드, 카르피프라민, 클로카프라민, 모사프라민, 피모자이드, 옥시페르틴, 조테핀, 아미술프리드, 리스페리돈, 일로페리돈, 페로스피론, 팔리페리돈, 루라시돈, 지프라시돈, 아세나핀, 클로자핀, 올란자핀, 퀘티아핀, 블로난세린, 아리피프라졸, 카리프라진 또는 세르틴돌 또는 이의 염인 예방 및/또는 치료 방법.
- 제 22 항에 있어서, 일반적으로 이용가능한 신경병성 질환용 치료 약물이 도네페질, 갈란타민, 리바스티그민, 메만틴, 핑골리모드, 메틸프레드니솔론, 아자티오프린, 미톡산트론, 시클로포스파미드, 인터페론 β 제제, 글라티라메르, 테리플루노미드 또는 나탈리주마브 또는 이의 염인 예방 및/또는 치료 방법.
- 활성 성분으로서 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 또는 이의 염을 포함하는, 신경병성 질환과 연관된 행동 및 심리적 증상 또는 정신 질환과 연관된 충동성 증상의 예방 및/또는 치료 작용제.
- 제 25 항에 있어서, 신경병성 질환과 연관된 행동 및 심리적 증상의 예방 및/또는 치료 작용제인 예방 및/또는 치료 작용제.
- 제 25 항에 있어서, 정신 질환과 연관된 충동성 증상의 예방 및/또는 치료 작용제인 예방 및/또는 치료 작용제.
- 제 26 항에 있어서, 신경병성 질환이 치매, 다발성 경화증, 파킨슨 증후군, 약년성 파킨슨병, 선상체 흑질 변성증, 점진적 핵상 마비, 순수 운동불능, 프리온 질환, 피질기저 퇴행, 무도병-유극적혈구증가증, 양성 유전성 무도병, 발작성 무도무정위운동, 본태성진전, 본질적 간대성근경련, 뚜렛 증후군, 레트 증후군, 퇴행성 발리즘, 변형성 근실조증, 무정위운동증, 경성 사경, 마이그 증후군, 뇌성 마비, 윌슨 질환, 세가와 질환, 할러보덴-스파츠 증후군, 신경축삭성이영양증, 담창구 변성증, 척수 소뇌 변성증, 뇌 피질 위축, 홈즈형 소뇌 위축, 올리브교소뇌 위축, 유전성 올리브교소뇌 위축, 조셉 질환, 치아적핵담창구루이체 위축, 게르스트만-스트라우슬러-셰인커 증후군, 프리드리히 운동실조증, 루시-레비 증후군, 메이-화이트 증후군, 선천적 소뇌성운동실조증, 주기적 유전성 운동실조증, 모세혈관 확장성 운동실조증, 근위축성 측색 경화증, 점진적 연수마비, 척수성 진행형 근위축증, 척수구근 근위축증, 웨드니-호프만 질환, 쿠겔베르그-웰란더 질환, 유전성 강직성 하반신마비, 척수 공동증, 구공동증, 아놀드-키아리 기형, 강직 인간 증후군, 클리펠-파일 증후군, 파지오-론데 질환, 낮은 척수병증, 댄디-워커 증후군, 척추뼈 갈림증, 쇼그렌-라르슨 증후군, 방사 척수장애, 연령관련 황반 퇴화, 및 뇌출혈로 인한 뇌졸중 및/또는 기능장애 또는 이와 연관된 신경 결핍으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 예방 및/또는 치료 작용제.
- 제 28 항에 있어서, 신경병성 질환이 치매인 예방 및/또는 치료 작용제.
- 제 29 항에 있어서, 치매가 알츠하이머-유형 치매인 예방 및/또는 치료 작용제.
- 제 29 항에 있어서, 치매가 루이체를 갖는 치매인 예방 및/또는 치료 작용제.
- 제 29 항에 있어서, 치매가 전측두엽 치매인 예방 및/또는 치료 작용제.
- 제 29 항에 있어서, 치매가 뇌혈관 치매인 예방 및/또는 치료 작용제.
- 제 29 항에 있어서, 치매가 파킨슨 유형 치매인 예방 및/또는 치료 작용제.
- 제 29 항에 있어서, 치매가 헌팅턴 질환인 예방 및/또는 치료 작용제.
- 제 28 항에 있어서, 신경병성 질환이 다발성 경화증인 예방 및/또는 치료 작용제.
- 제 27 항에 있어서, 정신 질환이 정신분열증, 치료-저항 정신분열증, 내화성 정신분열증, 만성 정신분열증, 감정 장애, 정신 장애, 기분 장애, 조울증, 조광증, 우울증, 내생성 우울증, 주우울증, 우울한 및 치료-저항 우울증, 감정부전 장애, 순환성기분장애, 불안 장애, 신체형 장애, 꾀병, 해리 장애, 성적 장애, 식이 장애, 수면 장애, 적응 장애, 물질-관련 장애, 쾌감상실, 망상, 구토, 멀미, 비만, 편두통, 통증, 정신 지체, 자폐증, 뚜렛 장애, 틱 장애, 주의력 결핍 과잉활동 장애, 품행 장애, 간헐적 폭발 장애, 병적도벽, 방화광, 병적 도박, 발모벽, 다운 증후군 및 인격 장애로 이루어지는 군으로부터 선택되는 예방 및/또는 치료 작용제.
- 제 37 항에 있어서, 정신 질환이 정신분열증, 치료-저항 정신분열증, 내화성 정신분열증 및 만성 정신분열증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 예방 및/또는 치료 작용제.
- 제 37 항에 있어서, 정신 질환이 우울증, 내생성 우울증, 주우울증, 우울한 및 치료-저항 우울증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 예방 및/또는 치료 작용제.
- 제 37 항에 있어서, 정신 질환이 조울증인 예방 및/또는 치료 작용제.
- 제 37 항에 있어서, 정신 질환이 식이 장애인 예방 및/또는 치료 작용제.
- 제 37 항에 있어서, 정신 질환이 주의력 결핍 과잉활동 장애인 예방 및/또는 치료 작용제.
- 제 37 항에 있어서, 정신 질환이 불안 장애인 예방 및/또는 치료 작용제.
- 제 43 항에 있어서, 불안 장애가 강박신경증 장애인 예방 및/또는 치료 작용제.
- 제 43 항에 있어서, 불안 장애가 외상후 스트레스 장애인 예방 및/또는 치료 작용제.
- 제 25 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서, 일반적으로 이용가능한 항정신병 작용제 또는 신경병성 질환용 치료 약물로부터 신경병성 질환과 연관된 행동 및 심리적 증상 또는 정신 질환과 연관된 충동성 증상에 대해 충분한 효과를 받을 수 없는 환자의 치료를 위한 예방 및/또는 치료 작용제.
- 제 46 항에 있어서, 일반적으로 이용가능한 항정신병 작용제가 클로르프로마진, 플루페나진, 레보메프로마진, 페르페나진, 프로페리시아진, 브롬페리돌, 할로페리돌, 피팜페론, 티미페론, 네모나프리드, 술피리드, 술토프리드, 카르피프라민, 클로카프라민, 모사프라민, 피모자이드, 옥시페르틴, 조테핀, 아미술프리드, 리스페리돈, 일로페리돈, 페로스피론, 팔리페리돈, 루라시돈, 지프라시돈, 아세나핀, 클로자핀, 올란자핀, 퀘티아핀, 블로난세린, 아리피프라졸, 카리프라진 또는 세르틴돌 또는 이의 염인 예방 및/또는 치료 작용제.
- 제 46 항에 있어서, 일반적으로 이용가능한 신경병성 질환용 치료 약물이 도네페질, 갈란타민, 리바스티그민, 메만틴, 핑골리모드, 메틸프레드니솔론, 아자티오프린, 미톡산트론, 시클로포스파미드, 인터페론 β 제제, 글라티라메르, 테리플루노미드 또는 나탈리주마브 또는 이의 염인 예방 및/또는 치료 작용제.
- 신경병성 질환과 연관된 행동 및 심리적 증상 또는 정신 질환과 연관된 충동성 증상의 예방 및/또는 치료 작용제를 제조하기 위한 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 또는 이의 염의 용도.
- 신경병성 질환과 연관된 행동 및 심리적 증상 또는 정신 질환과 연관된 충동성 증상의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 또는 이의 염.
- 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 또는 이의 염을 활성 성분으로서 포함하는, 신경병성 질환과 연관된 행동 및 심리적 증상 또는 정신 질환과 연관된 충동성 증상의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 약학 조성물.
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