UA116549C2

UA116549C2 - Профілактичний та/або терапевтичний агент для поведінкових та психологічних симптомів, пов'язаних з нейродегенеративним захворюванням, або імпульсивних симптомів, пов'язаних з психічним захворюванням, що містить брекспіпразол або його сіль

Info

Publication number: UA116549C2
Application number: UAA201505106A
Authority: UA
Inventors: Шінджі Сато; Кенджі Маеда; Даі Ішікава; Маі Накамура
Original assignee: Оцука Фармасьютікал Ко., Лтд.
Priority date: 2012-10-25
Filing date: 2013-10-24
Publication date: 2018-04-10
Also published as: SG10201702828TA; PH12015500925B1; JOP20210047A1; EA201590808A1; MX371279B; NZ708321A; PH12015500925A1; US20190314367A1; JOP20130313B1; WO2014065437A1; JP2018138555A; AR093247A1; US20150272946A1; KR20150074156A; CA2889196C; US20220370442A1; CN108578408A; MY180185A; JP2021181448A; JP6329140B2

Abstract

Винахід стосується профілактики та/або лікування поведінкових та психологічних симптомів, пов'язаних з деменцією, із застосуванням 7-[4-(4-бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1Н-хінолін-2-ону або його солі у профілактично або терапевтично ефективній кількості.

Description

Галузь винаходу

Даний винахід відноситься до профілактичного та/або терапевтичного агента для поведінкових та психологічних симптомів, пов'язаних з нейродегенеративним захворюванням, або імпульсивних симптомів, пов'язаних із психічним захворюванням, що містить брекспіпразол або його сіль.

Рівень техніки

Брекспіпразол (ОРС-34712), тобто, 7-(4-(4-бензо|БІгіофен-4-іл-піперазін-1-іл) бутокси|-1 Н- хінолін-2-он, або його сіль, та спосіб його одержання описані у патентному документі 1 (Р-А- 2006-316052 (05 .2010/0179322 АТ)), та розкриті як такі, що мають активність часткового агоніста

Орг допамінового рецептора (активність часткового агоніста Юг), активність антагоніста 5-НТгА рецептора серотоніну (активність антагоніста 5-НТІгі рецептора) та активність антагоніста адренергічного 5-НТгл ат рецептора (активність антагоніста сї рецептора) та, додатково до цього, одночасно має активність інгібування поглинання серотоніну (або активність інгібування повторного поглинання серотоніну), та має широкий терапевтичний діапазон для центральних неврологічних захворювань.

У той час, як цей патентний документ описує, що брекспіпразол або його сіль є корисними для когнітивних розладів, пов'язаних з нейродегенеративними захворюваннями, такими як хвороба Альцгеймера та ін., у ньому взагалі нічого не вказано щодо корисності для поведінкових та психологічних симптомів нейродегенеративних захворювань або імпульсивних симптомів, пов'язаних з психічними захворюваннями.

До того ж, він не описує, що брекспіпразол або його сіль значно підвищували активацію префронтальної кори головного мозку (АСА: передня частина поясної кори, РІ: прелімбічний відділ, ІС: інфралімбічний відділ).

Про знижену активність префронатальної кори головного мозку повідомлялося як про пов'язану із поведінковими та психічними симптомами нейродегенеративних захворювань, та імпульсивними симптомами психічних захворювань (Віроїаг Сізога 2009; 11:628-36, У Арпогт

Рзуспої! 2013; 122:558-65, Мом бібзога 2011526: 225-33, Рпаптасо!ї Віоспет Вепам 2009; 93:237- 47).

Імпульсивні симптоми відносяться до багатовимірних характеристик особистості, що

ЗО характеризують різну поведінку людини, та їх розвиток часто викликаний центральними неврологічними захворюваннями, а саме психічними захворюваннями, нейродегенеративними захворюваннями тощо, та значною мірою пов'язаний з люттю, агресивною поведінкою, суїцидом тощо. Відповідно до біофізіологічного визначення імпульсивності, імпульсивність визначають як схильність до швидких незапланованих реакцій на внутрішні чи зовнішні стимули, не враховуючи негативні наслідки цих реакцій для імпульсивної особистості або для інших (Ат .)

Рзуспіайу 2001; 158:1783-93). Додатково, за Шкалою імпульсивності Баратта можна оцінити властивості імпульсивності, притаманні особистості, виходячи з трьох додаткових шкал імпульсивності, що викликана здатністю до уваги, поведінковою імпульсивністю, імпульсивністю через відсутність планування тощо. (У Сіїп Рзуспої! 1995; 51:768-74).

Приклади психічних захворювань з імпульсивними симптомами включають шизофренію, глибоку депресію, біполярний розлад, синдром гіперактивності з дефіцитом уваги (АБ/НОЮ), аутизм, антисоціальний розлад особистості, граничну психопатію, наркотичну залежність і токсикоманію тощо.

У той час, як велика кількість пацієнтів з шизофренією не демонструють агресивну поведінку, частина пацієнтів демонструють тривалу агресивну поведінку, та іноді уникають приймання ліків або перекладають відповідальність за приймання ліків на опікунів. У багаторічному медичному дослідженні, проведеному у Швеції у 1973 - 2006 рр., 5,3 95 популяції було задіяно у скоєнні злочинів, які супроводжувалися насильством; проте, 13,2 95 пацієнтів з шизофренією було задіяно у скоєнні злочинів, які супроводжувалися насильством (АМА 2009/ 301:2016-23).

Причина агресивної поведінки у пацієнтів з шизофренією є неоднорідною, що, як вважають, викликано ї) позитивним симптомом, таким як галюцинація-дезорієнтація тощо, (ії) імпульсивністю, іїї) супутньою психопатією (Іпі У Сіїп Ргасі 10 2008; 62:1237-45).

Сійготе еї а. вивчали вплив на пригнічення агресії сучасних нейролептиків у пацієнтів з шизофренією шляхом перспективного рандомізованого подвійного сліпого дослідження з використанням клозапіну, оланзапіну, рісперідону та галоперідолу (Рзуспіаніс бегмиісев5 2001;

Б52:1510-14). Для оцінювання, була застосована ворожість, що являє собою одну з позитивних шкал РАМ55 (Шкала оцінки позитивних і негативних симптомів). Клозапін тільки зменшував статистично значущу ворожість та, з іншого боку, рісперідон та галоперідол збільшували бо ворожість. Оланзапін виявлял тільки мінімальний ефект покращення. Оскільки клозапін демонструє певний рівень впливу на ворожість у пацієнтів з шизофренією, рекомендується його введення пацієнтам з шизофренію, що виявляють агресивну поведінку. Проте, клозапін являє собою нейролептик, що має надзвичайно велику ефективність, та його ефектом може бути пригнічення агресивної поведінки шляхом полегшення зазначеного вище ії) позитивного симптому. Не було підтверджено, чи може бути пригнічена агресивна поведінка, викликана ії) імпульсивністю. Додатково, оскільки клозапін викликає тяжкі побічні ефекти, такі як агранулоцитоз тощо, кількість медичних закладів та пацієнтів, здатних використовувати ці ліки, є обмеженою.

Існує більш ніж 100 звітів щодо генів, які мають відношення до початку шизофренії, заснованих на аналізі походження, аналізі генного поліморфізму тощо. Серед них ген розриву при шизофренії 1 (Оіб5сі) з реципрокною транслокацією хромосома 1 та хромосома 11, знайдений у мультиплексних родин з шизофренією у Шотландії, привертав увагу як фактор ослаблення, що викликає шизофренію. Миші, що мають бізсі І 100Р точкову мутацію, виявляли подібну до шизофренії ненормальну поведінку, та нейролептики, такі як клозапін та галоперідол, зменшили подібну до шизофренії поведінку. Додатково, зменшення об'єму мозку та біохімічні аналізи показали його корисність як шизофренія-подібної моделі (Мецгоп 54(3): 387- 402, 2007).

Глибока депресія дуже пов'язана із тенденцією до суїциду, а імпульсивні симптоми розглядають як її важливі прогностичні фактори (Ат У Рзуспіайу 1999; 156:181-89). Пацієнти з глибокою депресією більш імпульсивні, ніж здорова людина (Ат ..) Рзуспіайу 2005; 162:1680-7), та більш схильні до спроб суїциду та суїцидальних дій (Ргод МеигорзуспорНнаптасої! Віо

Резуспіайу 2003; 27:829-33, Ерідетіо! Рвісніай бос 2009; 18:172-8). Відношення селективних інгібіторів повторного поглинання серотоніну (З5КІ), застосованих як антидепресанти для підвищення ризику суїциду, було описано, та Управління по контролю харчових продуктів та лікарських засобів США (ЕБА) попередило у 2004 р., що введення антидепресанту може спричинити синдром активації (АБ), що може викликати суїцид. Нагада еї аїЇ. виконали ретроспективне дослідження виникнення АБЗ у пацієнтів поліклінік яким призначали антидепресанти протягом З місяців, та було знайдено, що 4,3 95 з них виявили А5 (ЮОергев55

Апхієїу 2008; 25:1014-9). Тому, коли А5 виникає після введення антидепресанту у клінічних

Зо ситуаціях, оцінка стосовно того, чи існує побічний ефект від антидепресанту, або погіршення існуючої хвороби, є ускладненою, та лікарі часто не мають одностайної думки, чи продовжувати введення антидепресанту. Тому бажаним є встановлення відповідної терапії для пацієнтів з глибокою депресією з вираженими імпульсивними симптомами

Щодо агресивної поведінки при біполярному розладі, було задокументовано звіт Вагіому еї аї. (Аибі М Ой у Рзуспіашу 2000; 34:967-74). Дослідження 1269 госпіталізованих пацієнтів з психічними захворюваннями протягом 18 місяців виявило, що пацієнти з біполярними розладами у маніакальному стані виявляли найвищий рівень шансів агресивної поведінки.

Додатково, більшість випадків агресивної поведінки вважалася такою, що очевидно походить від імпульсивності, та велика кількість випадків агресивної поведінки виникала разом із маніакальними епізодами.

Клінічно, стабілізатори настрою та нейролептики призначають для лікування маніакальних епізодів. У той час, як ефективність призначення була визначена за допомогою мета-аналізу (Аг о ССепо Реуспіайу 2007; 64:442-55, Асіа Рбвуспіаш Зсапа 2007; 115:12-20), тестове дослідження агресивної поведінки наразі відсутнє.

Алкоголізм та токсикоманія являють собою психічні захворювання, що задовольняють декільком діагностичним критеріям, таким як резистентність, пристрасть, синдром відміни тощо відносно алкоголю чи ліків. Відомо, що залежні пацієнти мають імпульсивну поведінку. Не лише вони можуть пригнічувати дію вживання алкоголю та лікарських речовин, але вони швидко діють для задоволення негайного бажання, навіть якщо це може призвести до небажаного ефекту у майбутньому. Відповідно, пацієнти часто скоюють злочин, проявляють агресивну поведінку тощо. Вважають, що така імпульсивна поведінка пов'язана з розладом префронтальної кори (Рпаптасої Віоспет Вепам 2009; 93:237-47). Для лікування алкогольної залежності, призначають опіоїдні антагоністи, такі як налтрексон та нальмефен, для пригнічення імпульсивного вживання алкоголю та щоб сприяти контролю вживання алкоголю. Проте ефект від лікування ними недостатній, та бажаним є встановлення медикаменту та способу лікування для отримання більшого ефекту лікування.

Приклади нейродегенеративного захворювання включають деменції |деменцію типу

Альцгеймера (АБ), деменцію з тільцями Леві, деменцію типу Паркінсона, лобно-скроневу деменцію, цереброваскулярну деменцію, хворобу Хантінгтонаї|, розсіяний склероз тощо. бо Приклади поведінкових та психологічних симптомів при нейродегенеративних захворюваннях включають поведінкові та психологічні симптоми деменції тощо. Деменція підрозділяється на "основні симптоми", що головним чином проявляють когнітивне погіршення, наприклад пам'яті, орієнтації, сприйняття тощо, та "поведінкові та психологічні симптоми", які являють собою психологічні симптоми та імпульсивні симптоми, що з'являються у зв'язку із "основними симптомами". Психологічні симптоми включають депресію, тривогу, галюцинацію, ілюзію, розлад сну тощо, та імпульсивні симптоми включають агресію, лайку, мрійливість, відторгнення, неохайність тощо. На Міжнародній психогеріатричній асоціації, проведеній у США у 1995 р., ці поведінкові порушення визначені як "симптоми порушеного сприйняття, незважаючи на зміст, настрій чи поведінку, які часто зустрічаються у пацієнтів з деменцію", та тому вони отримали назву ВРБО (поведінкові та психологічні симптоми деменції).

Відповідно до епідеміологічних досліджень, 80 9о пацієнтів з деменцією вдома проявляють ненормальність у поведінці, тобто, ВРБО, та ВРБОО виникає з розвитком деменції від слабкої стадії до помірної стадії. Оскільки домашній догляд поступово стає утрудненим, ОО. (якість життя) пацієнтів та опікунів значно знижується. Порівняно з легким ВРБО іноді можна лікувати "нелікарською терапією" що включає належне полегшення побутового оточення та догляд.

Проте, коли стадія є помірною чи вище, та виникають різні проблеми, такі як підвищений стрес не тільки пацієнтів, а також опікунів тощо, то терапія лікарськими засобами необхідна у багатьох випадках.

Щодо хвороби Альцгеймера, що являє собою репрезентативне нейродегенеративне захворювання, то існує звіт про дослідження ефекту лікування донепезілом протягом 12 тижнів збудження, що є одним з поведінкових та психологічних симптомів (М Епоі У Мей 2007, 357:1382-1392). Пацієнтів з дуже тяжкою хворобою Альцгеймера, яких доглядають в інтернатах, розділяли на групу плацебо та групу, якій вводили донепезіл, та проводили тестування. Їх оцінювали за допомогою СМАЇ! (опитувальник Коген-Менсфілд для збудження) та МРІ (нейропсихологічний опитувальник). У результаті кожна сума балів не демонструвала статистично значущої різниці між групою плацебо та групою, якій вводили донепезіл, та сума балів сама по собі не демонструвала майже жодної зміни (р значення: СМАЇ 0,98, МРІ 0,95).

Результати можуть бути інтерпретовані, та свідчать про те, що донепезіл не полегшував або не збільшував збудження. Тому донепезіл є медикаментом, який, як очікують, покращує когнитівну

Зо функцію при хворобі Альцгеймера, але не виявляє ефекту покращення поведінкових та психологічних симптомів, зокрема збудження, що часто є навантаженням для опікунів.

АІехапаеєег еї а. описує ВРБО модель, приділяючи увагу агресії, шляхом введення Тд2576 миші, що є однією з мишачих моделей Аб, які застосовують по усьому світові (Вепаміошга! Вгаїп

Везеагсп 2011; 216:77-83). Тд2576 є однією з мишачих моделей АЮ, що має мутації білка- попередніка амілоїда (АРР) Шведського та Лондонського типу. У цій моделі, застосування тестового методу "чужак-резидент", А/) миші (чужак) лінії без агресивності здійснюють для проникнення у клітину індивідуально виведеної Тд2576 (резидент). Вивчали агресивність 7- місячної Т92576. Час, необхідний для першої атаки, значно знижувався порівняно із контрольною мишею, та кількість випадків агресії за 10 хвилин значно зросла.

Додатково, Міоерегуй5 еї аі. повідомляє про зміну кількості спонтанної локомоторної активності, виходячи з нічного циркадного ритму АРР2З миші (Еиг У Мешигозсі 2004; 10:2757-66).

АРР2З миша являє собою АЮ мишачу модель, що має Шведську АРР мутацію. 12-місячні

АРР2З та дикого типу мишей порівнювали протягом З днів. У результаті, спонтанна локомоторна активність миші дикого типу була висока вочі лише у день початку, та значно зменшувалася на день 2 та день 3. З іншого боку, АРР23 миші виявляли сильне зростання спонтанної локомоторної активності протягом З ночей. Спонтанна локомоторна активність

АРРЗЗ миші у дні 2 та З вночі значно зростала порівняно із активністю мишей дикого типу у дні 2 та 3.

Відповідно до свідчень зазначених вище звітів, існує низка дослідницьких звітів АЮ мишачої моделі, що проявляє часткові ВРЗО симптоми, та дослідження та розробка лікарського засобу для ВРБО стає можливою з використанням як показників агресії та спонтанної локомоторної активності цих модельних мишей.

Деменція з тільцями Леві (0 В) характеризується візуальними галюцинаціями та слуховими галюцинаціями, та як прогресуючим когнітивним погіршенням, так і розладом рухів за типом хвороби Паркінсона як симптомами. Серед сенільних дегенеративних деменційних розладів, це другий за розповсюдженістю розлад після деменції типу Альцгеймера. СІВ являє собою деменцію, що найбільш часто супроводжує ВРОЮО починаючи з ранніх стадій, та тому ОО. пацієнтів та опікунів значно знижується. Еційа еї а. звернув увагу на генетичну мутацію, знайдену у сімейному ОІВ, та продовжував генерувати нову трансгенну мишачу модель, що бо експресує мутантний РІ12ЗНр-синуклеїн (Маї Соттип 2010; 1:110). Ці миші проявляють когнітивні симптоми додатково до різноманітних патологічних проявів, та додатково виявляють

ВРБЗО-подібну ненормальну поведінку. Тому дослідження та розробка лікарського засобу для

ВРБО також можливі шляхом використання цієї мишачої моделі.

Як зазначено вище, після того як розвиваються поведінкові та психологічні симптоми, пов'язані з нейродегенеративним захворюванням, або імпульсивні симптоми, пов'язані із психічним захворюванням, опікуни опиняються під дуже тяжким навантаженням та оточуючі можуть бути травмовані. Тому бажаними є медикаменти, що пригнічують такі симптоми.

Стислий опис винаходу

Об'єктом даного винаходу є забезпечення профілактичного та/або терапевтичного агента, який є кращим за безпекою для поведінкових та психологічних симптомів, пов'язаних з нейродегенеративним захворюванням або імпульсивних симптомів, пов'язаних із психічним захворюванням.

У спробі вирішити зазначені вище проблеми, автори даного винаходу провели інтенсивні дослідження з використанням агресивної та підвищеної спонтанної локомоторнії активності тощо АЮ мишачої моделі, що мала АРР генетичну мутацію, як показники, та знайшли, що брекспіпразол або його сіль є ефективними для поведінкових та психологічних симптомів, пов'язаних з нейродегенеративним захворюванням або імпульсивних симптомів, пов'язаних із психічним захворюванням. Додатково, ними було знайдено, що брекспіпразол або його сіль активує нейрони префронатальної кори головного мозку, що значною мірою пов'язані з поведінковими та психологічними симптомами, пов'язаними з нейродегенеративним захворюванням, та імпульсивними симптомами психічної хвороби.

Даний винахід представляє профілактичний та/або терапевтичний агент для поведінкових та психологічних симптомів, пов'язаних з нейродегенеративним захворюванням або імпульсивних симптомів, пов'язаних із психічним захворюванням, що містить брекспіпразол або його сіль як активний інгредієнт.

Даний винахід представляє композицію (фармацевтична композиція) для профілактики та/або лікування поведінкових та психологічних симптомів, пов'язаних з нейродегенеративним захворюванням або імпульсивних симптомів, пов'язаних із психічним захворюванням, що містить брекспіпразол або його сіль як активний інгредієнт.

Зо Даний винахід представляє застосування брекспіпразолу або його солі для одержання профілактичного та/або терапевтичного агента для поведінкових та психологічних симптомів, пов'язаних з нейродегенеративним захворюванням або імпульсивних симптомів, пов'язаних із психічним захворюванням.

Даний винахід представляє спосіб профілактики та/або лікування поведінкових та психологічних симптомів, пов'язаних з нейродегенеративним захворюванням або імпульсивних симптомів, пов'язаних із психічним захворюванням, що включає введення брекспіпразолу або його солі у профілактично або терапевтично ефективній кількості пацієнту, що потребує профілактики та/або лікування поведінкових та психологічних симптомів, пов'язаних з нейродегенеративним захворюванням або імпульсивних симптомів, пов'язаних із психічним захворюванням.

Даний винахід представляє спосіб профілактики та/або лікування поведінкових та психологічних симптомів, пов'язаних з нейродегенеративним захворюванням або імпульсивних симптомів, пов'язаних з психічним захворюванням, що включає введення брекспіпразолу або його солі у профілактично або терапевтично ефективній кількості пацієнту, для якого загальнодоступні нейролептики або лікарські засоби для нейродегенеративного захворювання на дають достатнього ефекту, з тих пацієнтів, що потребують профілактики та/або лікування поведінкових та психологічних симптомів, пов'язаних з нейродегенеративним захворюванням, або імпульсивних симптомів, пов'язаних із психічним захворюванням.

Тобто, даний винахід представляє профілактичні та/або терапевтичні агенти для поведінкових та психологічних симптомів, пов'язаних з центральним неврологічним захворюванням, показаних у наведених нижче Пунктах 1-59.

Пункт 1.

Спосіб профілактики та/або лікування поведінкових та психологічних симптомів, пов'язаних з нейродегенеративним захворюванням або імпульсивних симптомів, пов'язаних із психічним захворюванням, що включає введення 7-(4-(4-бензо|б|гіофен-4-іл- піперазін-1-іл)бутокси|-1 Н- хінолін-2-ону або його солі у профілактично або терапевтично ефективній кількості пацієнту, що потребує профілактики та/або лікування поведінкових та психологічних симптомів, пов'язаних з нейродегенеративним захворюванням або імпульсивних симптомів, пов'язаних із психічним захворюванням. бо Пункт 2.

Спосіб профілактики та/або лікування за Пунктом 1, що являє собою спосіб профілактики та/або лікування поведінкових та психологічних симптомів, пов'язаних з нейродегенеративним захворюванням.

Пункт 3.

Спосіб профілактики та/або лікування за Пунктом 1, що являє собою спосіб профілактики та/або лікування імпульсних симптомів, пов'язаних із психічним захворюванням.

Пункт 4.

Спосіб профілактики та/або лікування за Пунктом 2, що відрізняється тим, що нейродегенеративне захворювання обирають з групи, що складається з деменції, розсіяного склерозу, синдрому Паркінсона, юнацького паркінсонізму, стріонігральної дегенерації, хвороби

Стіла-Річардсона-Ольшевського, простої акінезії, пріонної хвороби, кортіко-базальної дегенерації, хореї-акантоцитоза, доброякісної спадкової хореї, пароксизмального хореоатетозу, есенціального тремора, есенціального міоклонуса, синдрому Жиль де ля Туретта, синдрому

Ретта, дегенеративного тремтячого параліча, торсійної дистонії, атетозу, спастичної кривошиї, синдрому Мейге, церебрального паралічу, хвороби Вільсона, синдрому Сегави, хвороби

Галлервордена-Шпатца, нейроаксональної дистрофії, паллідарного синдрому, спіноцеребральної дегенерації сітківки, церебральної кортикальної атрофії, мозочковоїї дегенераці Холмса, олівопонтоцеребеллярної атрофії, спадкової олівопонтоцеребеллярної атрофії хвороби Мачадо-Джозефа, дентаторубро-паллідолюісової атрофії, синдрому

Герстманна-Штреусслера-Шейнкера, спадкової атаксії Фрідріха, амфіотрофії Руссі-Леві, синдрому Мея-Уайта, вродженої мозочкової атаксії, періодичної вродженої атаксії, атаксії- телеангіектазії, амфіотрофічного латерального склерозу, прогресуючого бульбарного паралічу, спінальної прогресуючої м'язової атрофії, спінобульбарної м'язової атрофії, хвороби Вердніга-

Хоффмана, хвороби Кутельберга-Веландера, спадкової параплегії, сирінгомієлії, сирінгобульбії, синдрому Арнольда-Кіарі, синдрому м'язової скутості, синдрому Кліппеля-Фейля, синдрому

Фаціо-Лонде, мієлопатії легкого ступеню, синдрому Денді-Уокера, розщепленого хребта, синдрому Шегрена-Ларссона, променевої мієлопатії, вікової макулярної дістрофії, та апоплексії у мозок через мозковий крововилив та/або дисфункцію або нейрологічні розлади, пов'язані з цим.

Зо Пункт 5.

Спосіб профілактики та/або лікування за Пунктом 4, що відрізняється тим, що нейродегенеративне захворювання являє собою деменцію.

Пункт 6.

Спосіб профілактики та/або лікування за Пунктом 5, що відрізняється тим, що деменція являє собою деменцію типу Альцгеймера.

Пункт 7.

Спосіб профілактики та/або лікування за Пунктом 5, що відрізняється тим, що деменція являє собою деменцію з тільцями Леві.

Пункт 8.

Спосіб профілактики та/або лікування за Пунктом 5, що відрізняється тим, що деменція являє собою лобно-скроневу деменцію.

Пункт 9.

Спосіб профілактики та/або лікування за Пунктом 5, що відрізняється тим, що деменція являє собою цереброваскулярну деменцію.

Пункт 10. Спосіб профілактики та/або лікування за Пунктом 5, що відрізняється тим, що деменція являє собою деменцію типу Паркінсона.

Пункт 11.

Спосіб профілактики та/або лікування за Пунктом 5, що відрізняється тим, що деменція являє собою хворобу Хантінгтона.

Пункт 12.

Спосіб профілактики та/або лікування за Пунктом 4, що відрізняється тим, що нейродегенеративне захворювання являє собою розсіяний склероз.

Пункт 13.

Спосіб профілактики та/або лікування за Пунктом 3, що відрізняється тим, що психічну хворобу вибирають з групи, що складається з шизофренії, терапевтично-резистентної шизофренії, рефрактерної шизофренії, хронічної шизофренії, емоційного порушення, психотичного розладу, розладу настрою, біполярного розладу, манії, депресії, ендогенної депресії, глибокої депресії, меланхолічної та терапевтично-резистентної депресії, дистимічного розладу, циклотимічного розладу, тривожного розладу, соматоформного розладу, 60 симулятивного розладу, дисоціативного розладу, статевого розладу, переїдання, розладу сну,

порушення адаптації, розладу, пов'язаного з наркоманією/гоксикоманією, ангедонії, делірію, блювоти, локомоційної хвороби, ожиріння, мігрені, болю, затримки у розумовому розвитку, аутизму, синдрому Туретта, тіковому розладі, синдрому гіперактивності з дефіцитом уваги, розладу поведінки, синдрому епізодичного порушення контролю, клептоманії, піроманії, патологічної пристрасті до азартних ігор, трихотілломанії, хвороби Дауна та розладу особистості.

Пункт 14.

Спосіб профілактики та/або лікування за Пунктом 13, що відрізняється тим, що психічну хворобу вибирають з групи, що складається з шизофренії, терапевтично-резистентної шизофренії, рефрактерної шизофренії та хронічної шизофренії.

Пункт 15.

Спосіб профілактики та/або лікування за Пунктом 13, що відрізняється тим, що психічну хворобу вибирають з групи, що складається з депресії, ендогенної депресії, глибокої депресії, меланхолічної та терапевтично-резистентної депресії.

Пункт 16.

Спосіб профілактики та/або лікування за Пунктом 13, що відрізняється тим, що психічна хвороба являє собою біполярний розлад.

Пункт 17.

Спосіб профілактики та/або лікування за Пунктом 13, що відрізняється тим, що психічна хвороба являє собою переїдання.

Пункт 18.

Спосіб профілактики та/або лікування за Пунктом 13, що відрізняється тим, що психічна хвороба являє собою синдром гіперактивності з дефіцитом уваги.

Пункт 19.

Спосіб профілактики та/або лікування за Пунктом 13, що відрізняється тим, що психічна хвороба являє собою тривожний розлад.

Пункт 20.

Спосіб профілактики та/або лікування за Пунктом 19, що відрізняється тим, що тривожного розладу являє собою обсесивно-компульсивний розлад.

Зо Пункт 21.

Спосіб профілактики та/або лікування за Пунктом 19, що відрізняється тим, що тривожний розлад являє собою розлад посттравматичного стресу.

Пункт 22.

Спосіб профілактики та/або лікування за будь-яким з Пунктів 1-21, що відрізняється тим, що пацієнт не може отримати достатній ефект для поведінкових та психологічних симптомів, пов'язаних з нейродегенеративним захворюванням, або імпульсивних симптомів, пов'язаних зі психічною хворобою, від загальнодоступного нейролептика або лікарського засобу для нейродегенеративного захворювання.

Пункт 23. Спосіб профілактики та/або лікування за Пунктом 22, що відрізняється тим, що загальнодоступний нейролептик являє собою хлорпромазін, флуфеназін, левомепромазін, перфеназін, проперіціазін, бромперідол, галоперідол, піпамперон, тіміперон, немонапрід, сульпірід, сультопрід, карпіпрамін, клокапрамін, мозапромін, пімозід, оксипертин, зотепін, амісульпрід, рісперідон, ілоперідон, пероспірон, паліперідон, луразідон, зіпразідон, азенапін, клозапін, оланзапін, кветапін, блонанзерін, аріпіпразол, каріпразін або сертіндол або його сіль.

Пункт 24.

Спосіб профілактики та/або лікування за Пунктом 22, що відрізняється тим, що загальнодоступний лікарський засіб для нейродегенеративного захворювання являє собою донепезіл, галантамін, івастігмін, мемантин, фінголімод, метилпреднізолон, азатіопрін, мітоксантрон, циклофосфамід, препарат інтерферона ВД, глатірамер, теріфлуномід або

БО наталізумаб, або його сіль.

Пункт 25.

Профілактичний та/або терапевтичний агент для поведінкових та психологічних симптомів, пов'язаних з нейродегенеративним захворюванням або імпульсивних симптомів, пов'язаних із психічним захворюванням, що містить 7-(4-(4-бензо|бІтіофен-4-іл-піперазін-1-іл)бутокси|-1 Н- хінолін-2-он або його сіль як активний інгредієнт.

Пункт 26.

Профілактичний та/"або терапевтичний агент за Пунктом 25, що являє собою профілактичний та/або терапевтичний агент для поведінкових та психологічних симптомів, пов'язаних з нейродегенеративним захворюванням. бо Пункт 27.

Профілактичний та/(або терапевтичний агент за Пунктом, 25, що являє собою профілактичний та/або терапевтичний агент для імпульсивних симптомів, пов'язаних із психічним захворюванням.

Пункт 28.

Профілактичний та/"або терапевтичний агент за Пунктом 26, що відрізняється тим, що нейродегенеративне захворювання обирають з групи, що складається з деменції, розсіяного склерозу, синдрому Паркінсона, юнацького паркінсонізму, стріонігральної дегенерації, хвороби

Стіла-Річардсона-Ольшевського, простої акінезії, пріонної хвороби, кортіко-базальної дегенерації, хореї-акантоцитоза, доброякісної спадкової хореї, пароксизмального хореоатетоза, есенціального тремора, есенціального міоклонуса, синдрому Жиль де ля Туретта, синдрому

Ретта, дегенеративного тремтячого параліча, торсійної дистонії, атетозу, спастичної кривошиї, синдрому Мейге, церебрального параліча, хвороби Вільсона, синдрому Сегави, хвороби

Галлервордена-Шпатца, нейроаксональної дистрофії, паллідарного синдрому, спіноцеребральної дегенерації сітківки, церебральної кортикальної атрофії, мозочкової дегенерації Холмса, олівопонтоцеребеллярної атрофії, спадкової олівопонтоцеребеллярної атрофії хвороби Мачадо-Джозефа, дентаторубро-паллідолюісової атрофії, синдрому

Хофф»манна, хвороби Кутельберга-Веландера, спадкової параплегії, сирінгомієлії, сирінгобульбії, синдрому Арнольда-Кіарі, синдрому м'язової скутості, синдрому Кліппеля-Фейля, синдрому Фаціо-Лонде, мієлопатії легкого ступеню, синдрому Денді-Уокера, розщепленого хребта, синдрому Шегрена-Ларссона, променевої мієлопатії, вікової макулярної дістрофії та апоплексії у мозок через мозковий крововилив та/(або дисфункцію або нейрологічні розлади, пов'язані з цим.

Пункт 29.

Профілактичний та/або терапевтичний агент за Пунктом 28, що відрізняється тим, що нейродегенеративне захворювання являє собою деменцію.

Зо Пункт 30.

Профілактичний та/або терапевтичний агент за Пунктом 29, що відрізняється тим, що деменція являє собою деменцію типу Альцгеймера.

Пункт 31.

Профілактичний та/або терапевтичний агент за Пунктом 29, що відрізняється тим, що деменція являє собою деменцію з тільцями Леві.

Пункт 32. Профілактичний та/або терапевтичний агент за Пунктом 29, що відрізняється тим, що деменція являє собою лобно-скроневу деменцію.

Пункт 33.

Профілактичний та/або терапевтичний агент за Пунктом 29, що відрізняється тим, що деменція являє собою цереброваскулярну деменцію.

Пункт 34.

Профілактичний та/або терапевтичний агент за Пунктом 29, що відрізняється тим, що деменція являє собою деменцію типу Паркінсона.

Пункт 35.

Профілактичний та/"або терапевтичний агент за Пунктом 29, що відрізняється тим, що деменція являє собою хворобу Хантінгтона.

Пункт 36.

Профілактичний та/або терапевтичний агент за Пунктом 28, що відрізняється тим, що нейродегенеративне захворювання являє собою розсіяний склероз.

Пункт 37.

Профілактичний та/або терапевтичний агент за Пунктом 27, що відрізняється тим, що психічну хворобу вибирають з групи, що складається з шизофренії, терапевтично-резистентної шизофренії, рефрактерної шизофренії, хронічної шизофренії, емоційного порушення, психотичного розладу, розладу настрою, біполярного розладу, манії, депресії, ендогенної депресії, глибокої депресії, меланхолічної та терапевтично-резистентної депресії, дистимічного розладу, циклотимічного розладу, тривожного розладу, соматоформного розладу, симулятивного розладу, дисоціативного розладу, статевого розладу, переїдання, розладу сну, порушення адаптації, розладу, пов'язаного з наркоманією/гоксикоманією, ангедонії, делірію, блювоти, локомоційної хвороби, ожиріння, мігрені, болю, затримки у розумовому розвитку, бо аутизм, синдрому Туретта, тіковому розладі, синдром гіперактивності з дефіцитом уваги,

розладу поведінки, синдрому епізодичного порушення контролю, клептоманії, піроманії, патологічної пристрасті до азартних ігор, трихотілломанії хвороби Дауна та розладу особистості.

Пункт 38.

Профілактичний та/або терапевтичний агент за Пунктом 37, що відрізняється тим, що психічну хворобу вибирають з групи, що складається з шизофренії, терапевтично-резистентної шизофренії, рефрактерної шизофренії та хронічної шизофренії.

Пункт 39.

Профілактичний та/або терапевтичний агент за Пунктом 37, що відрізняється тим, що психічну хворобу вибирають з групи, що складається з депресії, ендогенної депресії, глибокої депресії, меланхолічної та терапевтично-резистентної депресії.

Пункт 40.

Профілактичний та/або терапевтичний агент за Пунктом 37, що відрізняється тим, що психічна хвороба являє собою біполярний розлад.

Пункт 41.

Профілактичний та/або терапевтичний агент за Пунктом 37, що відрізняється тим, що психічна хвороба являє собою переїдання.

Пункт 42.

Профілактичний та/або терапевтичний агент за Пунктом 37, що відрізняється тим, що психічна хвороба являє собою синдром гіперактивності з дефіцитом уваги.

Пункт 43.

Профілактичний та/або терапевтичний агент за Пунктом 37, що відрізняється тим, що психічна хвороба являє собою тривожний розлад.

Пункт 44.

Профілактичний та/"або терапевтичний агент за Пунктом 43, що відрізняється тим, що тривожного розладу являє собою обсесивно-компульсивний розлад.

Пункт 45.

Профілактичний та/або терапевтичний агент за Пунктом 43, що відрізняється тим, що тривожний розлад являє собою розлад пост-травматичного стресу.

Зо Пункт 46.

Профілактичний та/або терапевтичний агент за будь-яким з Пунктів 25-45, для лікування пацієнта який не може отримати достатній ефект для поведінкових та психологічних симптомів, пов'язаних з нейродегенеративним захворюванням або імпульсивних симптомів, пов'язаних із психічним захворюванням, від загальнодоступного нейролептика або лікарського засобу для нейродегенеративного захворювання.

Пункт 47.

Профілактичний та/або терапевтичний агент за Пунктом 46, що відрізняється тим, що загальнодоступний нейролептик являє собою хлорпромазін, флуфеназін, левомепромазін, перфеназін, проперіціазін, бромперідол, галоперідол, піпамперон, тіміперон, немонапрід, сульпірід, сультопрід, карпіпрамін, клокапрамін, мозапромін, пімозід, оксипертин, зотепін, амісульпрід, рісперідон, ілоперідон, пероспірон, паліперідон, луразідон, зіпразідон, азенапін, клозапін, оланзапін, кветапін, блонанзерін, аріпіпразол, каріпразін або сертіндол, або його сіль.

Пункт 48.

Профілактичний та/або терапевтичний агент за Пунктом 46, що відрізняється тим, що загальнодоступний лікарський засіб для нейродегенеративного захворювання являє собою донепезіл, галантамін, гівастігмін, мемантин, фінголімод, метилпреднізолон, азатіопрін, мітоксантрон, циклофосфамід, препарат інтерферона ВД, глатірамер, теріфлуномід або наталізумаб, або його сіль.

Пункт 49.

Застосування 7-І4-(4-бензо|бІгіофен-4-іл-піперазін-1-іл)бутокси|-1Н-хінолін-2-ону або його солі для одержання профілактичного та/або терапевтичного агента для поведінкових та психологічних симптомів, пов'язаних з нейродегенеративним захворюванням або імпульсивних симптомів, пов'язаних із психічним захворюванням.

Пункт 50. 7-І4-(4-Бензої|р| тіофен-4-іл-піперазін-1-іл)у бутокси|-1Н- хінолін-2-он або його сіль для застосування у профілактиці та/або лікуванні поведінкових та психологічних симптомів, пов'язаних з нейродегенеративним захворюванням, або імпульсивних симптомів, пов'язаних із психічним захворюванням.

Пункт 51. бо Фармацевтична композиція для застосування у профілактиці та/або лікуванні поведінкових та психологічних симптомів, пов'язаних з нейродегенеративним захворюванням або імпульсивних симптомів, пов'язаних із психічним захворюванням, що містить 7-(4-(4- бензо|БІгіофен-4-іл-піперазін-1-іл)/бутокси|-1 Н-хінолін-2-он або його сіль як активний інгредієнт.

Пункт 52.

Спосіб профілактики та/або лікування за Пунктом 13, що відрізняється тим, що психічна хвороба являє собою розлад, пов'язаний з наркоманією/токсикоманією.

Пункт 53.

Спосіб профілактики та/або лікування за Пунктом 52, що відрізняється тим, що розлад, пов'язаний з наркоманією/токсикоманією являє собою розлад, пов'язаний з алкоголем.

Пункт 54.

Профілактичний та/або терапевтичний агент за Пунктом 37, що відрізняється тим, що психічна хвороба являє собою розлад, пов'язаний з наркоманією/гтоксикоманією.

Пункт 55.

Профілактичний та/або терапевтичний агент за Пунктом 54, що відрізняється тим, що розлад, пов'язаний з наркоманією/токсикоманією, являє собою розлад, пов'язаний з алкоголем.

Пункт 56.

Спосіб профілактики та/або лікування за Пунктом 6, що відрізняється тим, що поведінкові та психологічні симптоми являють собою імпульсивні симптоми.

Пункт 57. Спосіб профілактики та/або лікування за Пунктом 56, що відрізняється тим, що імпульсивний симптом являє собою збудження.

Пункт 58.

Профілактичний та/або терапевтичний агент за Пунктом 30, що відрізняється тим, що поведінкові та психологічні симптоми являють собою імпульсивні симптоми.

Пункт 59. Профілактичний та/або терапевтичний агент за Пунктом 58, що відрізняється тим, що імпульсивний симптом являє собою збудження.

Технічний результат винаходу

Брекспіпразол або його сіль має чудовий ефект лікування для поведінкових та психологічних симптомів, пов'язаних з нейродегенеративним захворюванням або імпульсивних симптомів, пов'язаних із психічним захворюванням. Брекспіпразол або його сіль має чудовий ефект лікування особливо для поведінкових та психологічних симптомів, пов'язаних з деменцією (ВРБО) (переважно з хворобою Альцгеймера). Також існує можливість полегшити ці симптоми шляхом додаткового введення брекспіпразолу або його солі із сучасним нейролептиком або лікарським засобом для нейродегенеративного захворювання пацієнту, який не може отримати достатній ефект від сучасних ліків. Додатково, брекспіпразол або його сіль активує нейрони у префронтальній корі головного мозку.

Додатково, брекспіпразол або його сіль є кращими. ніж сучасні нейролептики у тому, що стосується безпеки та переносимості, та можуть бути безпечно введені пацієнтам з хворобою

Альцгеймера похилого віку.

Стислий опис креслень

Фі. 1 демонструє результати попереднього тесту, що підтверджує підвищену агресію

Та9а2576 миші.

Фіг. 2 демонструє результати тесту ефекту пригнічення брекспіпразолом агресії Тд2576 миші.

Фіг. З демонструє вплив введення брекспіпразолу на середнє вживання етанолу суб'єктом у парадигмі обмеженого доступу.

Фіг. 4 демонструє вплив брекспіпразолу на характер активації нерву у префронтальній корі головного мозку у с-ї05-ОЕР миші, де ділянка із суттєвим зростанням СЕР сигналу відносно групи розчинника показана білим кольором.

Опис втілень винаходу

Активний інгредієнт у даному винаході являє собою брекспіпразол або його сіль.

Брекспіпразол є відомою сполукою, яка представлена такою формулою та проходить клінічні тести для шизофренії тощо. и х ри і

М М

) ; що 7 о

Сіль брекспіпразолу не обмежена конкретно, доки вона являє собою фармакологічно прийнятну сіль та, наприклад, солі металів, такі, як солі лужних металів (наприклад, сіль натрію, сіль калію тощо), солі лужноземельних металів (наприклад, сіль кальцію, сіль магнію тощо) тощо, солі амонію, солі з неорганічною основою, такі як карбонати лужноземельних металів (наприклад, карбонат літію, карбонат калію, карбонат натрію, карбонат цезію тощо), кислі карбонати лужноземельних металів (наприклад, кислий карбонат літію, кислі карбонати натрію, кислі карбонати калію тощо), гідроксиди лужних металів (наприклад, гідроксид літію, гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид цезію тощо) тощо; солі з органічною основою, такі як трі (нижчі) алкіламіни (наприклад, триметиламін, триетиламін, М-етилдіїзопропіламін тощо), піридин, хінолін, піперидин, імідазолін, піколін, диметиламінопіридин, диметиланілін, М- (нижчі)далкіл-морфоліни (наприклад, М-метилморфолін тощо), 1,5-діазобіциклононен-5 (ОВМ), 1,8- діазобіциклоундецен-7 (ОВІШ), 1,4-діазобіцикло октан (БАВСО) тощо; солі з неорганічною кислотою, такі як гідрохлорид, гідробромид, гідро йодид, сульфат, нітрат, фасфат тощо; солі з органічною кислотою, такі як форміат, ацетат, пропіонат, оксалат, малонат, скуцинат, фумарат, малеат, лактат, малат, цитрат, тартрат, карбонат, пікрат, метансульфонат, етансульфонат, п- толуолсульфонат, глутамат тощо; та інші можуть бути згадані. Як використовують у цій заявці, " (нижчій) алкіл" означає " алкіл, що має 1-6 атомів вуглецю". "Брекспіпразол або його сіль" включає ангідрид та сольвати (наприклад, гідрат, переважно дигідрат) брекспіпразолу або його солі, різні кристалічні форми цих ангідрида та сольватів та їх суміші.

Окремо один вид такого брекспіпразолу або його солі може бути застосований, або суміш двох або більше його видів можуть бути застосовані, ангідрид брекспіпразолу або його солі можуть бути отримані способами, описаними у, наприклад, Прикладі 1 та Прикладах 42-47 патентного документа 1 (Р-А-2006-316052 (05 2010/0179322 АЇ)).

Брекспіпразол або його сіль можуть бути застосовані без упаковки або переважно у формі фармацевтичного препарату зі звичайним фармацевтичним носієм (фармацевтично прийнятний носій) або розріджувачем. Форма дозування не обмежена до конкретної форми.

Конкретно, це може будь-яка традиційна форма введення, наприклад, пероральна тверда форма дозування, така як таблетка, капсула та частинки; різні рідкі препарати, придатні для перорального введення; або парентеральний препарат, такий як ін'єкція та супозиторій. Доза не

Зо обмежена до конкретного діапазону. загалом, активний інгредієнт може бути застосований у кількості від приблизно 0,01 до 10 мг/день/1 кг маси тіла. Активний інгредієнт може бути включений при приблизно 0,1-400 мг на одиницю дозування препарату.

Препарат для ін'єкцій зазвичай отримують у вигляді рідкого препарату. Емульсії, або суспензії, які стерилізують та додатково переважно роблять ізотонічними для крові. Препарати у формі рідини, емульсії або суспензії зазвичай отримують шляхом використання традиційних фармацевтичних розріджувачів, таких як вода, етиловий спирт, пропіленгліколь, етоксильований ізостеариловий спирт, поліокситильований ізостеариловий спирт, та поліокситильовані естери сорбітанової жирної кислоти. Препарати можуть бути отримані змішуванням з ізотонічним агентом, таким як хлорид натрію, глюкоза, гліцерин, у кількості, достатній для отримання ізотонії та можуть додатково бути отримані змішуванням з традиційними солюбілізаторами, буферами, анестетиками, та необов'язково колорантами, консервантами, ароматизаторами, смаковими добавками та підсолоджувачами.

Препарати, такі як таблетки, капсули, рідина для перорального введення, можуть бути отримані традиційним способом. Таблетки можуть бути отримані шляхом змішування брекспіпразолу або його солі з традиційними фармацевтичними носіями, такими як желатин, крохмалі, лактоза, стеарат магнію, тальк, гуміарабік, тощо. Капсули можуть бути отримані шляхом змішування брекспіпразолу або його солі з інертними фармацевтичними наповнювачами або розріджувачами та заповнення твердих желатинових капсул або м'яких капсул сумішшю. Пероральні рідкі препарати, такі як сиропи або еліксири, отримують змішуванням брекспіпразолу або його солі з підсолоджувачами (наприклад, сахарозою), консервантами (наприклад метилпарабеном, пропілларабеном), колорантами, смаковими добавками, тощо. Препарати для парентерального введення можуть бути також отримані звичайними методами, наприклад, шляхом розчинення брекспіпразолу або його солі у стерилізованому водному носії, переважно воді чи сольовому розчині. Кращій рідкий препарат, придатний для парентерального введення, отримують шляхом розчинення приблизно 0,1-400 мг брекспіпразолу або його солі у воді та органічному розчиннику та додатково у поліетилегліколі, що має молекулярну масу 300-5000, в який переважно змащувальний агент, такий як натрій карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, полівінілпіролідон та полівініловий спирт, можуть бути введені. Переважно, зазначені вище рідкі препарати можуть додатково бо містити дезінфікуючий агент (наприклад бензиловий спирт, фенол, тимерозал), протимікробний агент, та додатково необов'язково ізотонічний агент (наприклад сахарозу, хлорид натрію), місцевий анестетик, стабілізатор, буфер, тощо З огляду на підтримання стабільності, препарат для парентерального введення може бути поміщений у невеликий контейнер з наступним видалянням шляхом видалення водного середовища звичайним методом ліофілізації.

Препарат може бути відновлений у рідкий препарат шляхом розчинення у водному середовищі при застосуванні.

Даний винахід може запобігати виникненню та/або лікувати поведінкові та психологічні симптоми, пов'язані з нейродегенеративним захворюванням або імпульсивних симптомів, пов'язаних із психічним захворюванням шляхом введення брекспіпразолу або його солі.

Приклади психічної хвороби у даному винаході включають шизофренію, терапевтично- резистентну шизофренію, рефрактерну шизофренію, хронічну шизофренію, емоційне порушення, психотичний розлад, розлад настрою, біполярні розлади (наприклад, біполярний розлад І та біполярний розлад І! тощо), манії, депресії, ендогенну депресію, глибоку депресію, меланхолічну та терапевтично-резистентну депресію, дистимічний розлад, циклотимічний розлад, тривожні розлади (наприклад, панічну атаку, панічний розлад, агорафобію, соціофобію, обсесивно-компульсивний синдром, розлад пост-травматичного стресу, генералізований тривожий розлад, розлад гострого стресу тощо), соматоформні розладі (наприклад, істерію, розлад соматизації, конверсійний розлад, розлад болю, іпохондрію тощо), симулятивний розлад, дисоціативний розлад, статтєві розлади (наприклад, сексуальну дисфункцію, розлад статевого потягу, розлад статевого збудження, еректильну дисфункцію, парафілії тощо), переїдання (наприклад, нервову анорексію, нервову будлімію тощо), розлад сну, порушення адаптації, розлади, пов'язані з наркоманією/токсикоманією (наприклад, розлади, пов'язані з алкоголем (розлад застосування алкоголю, індукований алкоголем розлад, зловживання алкоголем, алкогольну залежність, алкогольну інтоксикацію, алкогольну відміну тощо), розлади, пов'язані з амфетамінами (розлад застосування амфетамінів тощо), розлади, пов'язані з каннабісом (розлад застосування каннабісу тощо), розлади, пов'язані з кокаїном (розлад застосування кокаїну тощо), розлади, пов'язані з галюциногенами (розлад застосування галюциногенів тощо) тощо), ангедонії (наприклад, ятрогенні ангедонії, ангедонії фізичної або психічної причини, ангедонії, пов'язані з депресіями, ангедонії, пов'язані з шизофренією тощо), делірій, блювоту, локомоційну хворобу, ожиріння, мігрень, біль, затримку у розумовому розвитку, аутизм, синдром Туретта, тіковий розлад, синдром гіперактивності з дефіцитом уваги, розлад поведінки, хворобу Дауна, розлад особистості, синдром епізодичного порушення контролю, клептоманію, піроманію, патологічну пристрасть до азартних ігор, трихотілломанію тощо.

Приклади нейродегенеративного захворювання у даному винаході включають деменції (наприклад, деменцію типу Альцгеймера, деменцію з тільцями Леві, лобно-скроневу деменцію, цереброваскулярну деменцію, деменцію типу Паркінсона, хворобу Хантінгтона, сенільну деменцію, помірне когнітивне порушення, ВІЛ енцефалопатію, кортіко-базальну дегенерацію, хворобу Піка, змішану деменцію тощо), розсіяний склероз, синдром Паркінсона, юнацький паркінсонізм, стріонігральну дегенерацію, хворобу Стіла-Річардсона-Ольшевського, просту акінезію, пріонну хворобу, кортіко-базальну дегенерацію, хореї-акантоцитоз, доброякісну спадкову хорею, пароксизмальний хореосатетоз, есенціальний тремор, есенціальний міоклонус, синдром Жиль де ля Туретта, синдром Ретта, дегенеративний тремтячий параліч, торсійну дистонію, атетоз, спастичну кривошию, синдром Мейге, церебральний параліч, хворобу

Вільсона, синдром Сегави, хворобу Галлервордена-Шпатца, нейроаксональну дистрофію, паллідарний синдром, спіноцеребральну дегенерацію сітківки, церебральну кортикальну атрофію, мозочкову дегенерацію Холмса, олівопонтоцеребеллярну атрофію, спадкову олівопонтоцеребеллярну атрофію, хворобу Мачадо-Джозефа, дентаторубро-паллідолюісову атрофію, синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера, спадкову атаксію Фрідріха, амфіотрофію Руссі-Леві, синдром Мея-Уайта, вроджену мозочкову атаксію, періодичну вроджену атаксію, атаксію-телеангіектазію, амфіотрофічний латеральний склероз, прогресуючий бульбарний параліч, спінальну прогресуючу м'язову атрофію, спінобульбарну м'язову атрофію, хворобу Вердніга-Хоффмана, хворобу Кутельберга-Веландера, спадкову параплегію, сирінгомієлію, сирінгобульбію, синдром Арнольда-Кіарі, синдром м'язової скутості, синдром Кліппеля-Фейля, синдром Фаціо-Лонде, мієлопатію легкого ступеню, синдром Денді-

Уокера, розщеплений хребет, синдром Шегрена-Ларссона, променеву мієлопатію, вікову макулярну дістрофію, та апоплексію у мозок через мозковий крововилив та/або пов'язані дисфункції або нейрологічний дефіцит тощо

Поведінкові та психологічні симптоми у даному винаході являють собою імпульсивні бо симптоми та психологічні симптоми.

Імпульсивний симптом являє собою симптом приймання імпульсивної поведінки. Конкретні приклади імпульсивної поведінки включають фізичну атаку, мрійливість, збудженість, стурбованість, абсурдну поведінку та девіантну поведінку (наприклад, статево девіантну поведінку), поневіряння, пронизливий голос, крики, лайку, втрату мотивації, постійні запитання, туманне викладення думок, спробу суїциду та суїцид, самотравмування, загрози, злодійство, обжерливість, загрозливі дії, реакції без урахування формальностей, панічну реакцію, пошкодження майна, неналежний одяг/роздягання, відсутність уваги до одягу тощо. У переважному втіленні, імпульсивний симптом являє собою збудження.

Приклади психологічного симптому включають галюцинацію, ілюзію, знижений настрій, безсоння, тривогу, хибне розпізнавання, розлад сну тощо.

Спосіб профілактики та/або лікування поведінкових та психологічних симптомів у даному винаході означає спосіб профілактики та/або лікування стану з проявами одного чи багатьох симптомів зазначених вище поведінкових та психологічних симптомів.

Спосіб профілактики та/або лікування імпульсних симптомів у даному винаході означає спосіб профілактики та/або лікування стану з проявами одного чи багатьох симптомів зазначених вище імпульсивних симптомів.

Брекспіпразол або його сіль у даному винаході особливо корисні при профілактиці та/або лікуванні 1) поведінкових та психологічних симптомів, пов'язаних з нейродегенеративним захворюванням, де нейродегенеративне захворювання являє собою деменцію (ВРБЗЮ) (додатково, корисні при профілактиці та/або лікуванні, серед іншого 1) поведінкових та психологічних симптомів, пов'язаних з нейродегенеративним захворюванням, де нейродегенеративне захворювання являє собою деменцію (ВРБО), особливо, поведінкових та психологічних симптомів у зв'язку із деменцією типу Альцгеймеру, поведінкових та психологічних симптомів у зв'язку із деменцією з тільцями Леві, поведінкових та психологічних симптомів у зв'язку із лобно-скроневою деменцією, поведінкових та психологічних симптомів у зв'язку із цереброваскулярною деменцією, поведінкових та психологічних симптомів у зв'язку із деменцією типу Паркінсона, поведінкових та психологічних симптомів у зв'язку із хворобою

Хантінгтона), або 2) поведінкових та психологічних симптомів, пов'язаних з нейродегенеративним захворюванням, де нейродегенеративне захворювання являє собою

Зо розсіяний склероз.

Додатково, брекспіпразол або його сіль у даному винаході особливо корисні при профілактиці та/або лікуванні, 1) імпульсивних симптомів, пов'язаних із психічним захворюванням, де психічну хворобу вибирають з групи, що складається з шизофренії, терапевтично-резистентної шизофренії, рефрактерної шизофренії, та хронічної шизофренії, 2) імпульсивних симптомів, пов'язаних із психічним захворюванням, де психічну хворобу вибирають з групи, що складається з депресії, ендогенної депресії, глибокої депресії, меланхолічної та терапевтично-резистентної депресії, 3) імпульсивних симптомів, пов'язаних із психічним захворюванням, де психічна хвороба являє собою біполярний розлад, 4) імпульсивних симптомів, пов'язаних із психічним захворюванням, де психічна хвороба являє собою переїдання, 5) імпульсивних симптомів, пов'язаних із психічним захворюванням, де психічна хвороба являє собою синдром гіперактивності з дефіцитом уваги, або б) імпульсивних симптомів, пов'язаних із психічним захворюванням, де психічна хвороба являє собою тривожний розлад (додатково, корисні при профілактиці та/або лікуванні, серед іншого 6) імпульсивних симптомів, пов'язаних із психічним захворюванням, де психічна хвороба являє собою тривожний розлад, імпульсивних симптомів, пов'язаних з обсесивно-компульсивним синдромом або розладом пост-травматичного стресу).

Зазначений вище симптом іноді не полегшується навіть у пацієнтів, що приймають медичні препарати одного чи більше типів нейролептиків та лікарські засоби для нейродегенеративного захворювання. Симптом може бути полегшений шляхом введення брекспіпразолу або його солі таким пацієнтам.

Приклади сучасних (загальнодоступних) нейролептиків включають хлорпромазін, флуфеназін, левомепромазін, перфеназін, проперіціазін, бромперідол, галоперідол, піпамперон, тіміперон, немонапрід, сульпірід, сультопрід, карпіпрамін, клокапрамін, мозапромін, пімозід, оксипертин, зотепін, амісульпрід, рісперідон, ілоперідон, пероспірон, паліперідон, луразідон, зіпразідон, азенапін, клозапін, оланзапін, кветапін, блонанзерін, аріпіпразол, каріпразін, сертіндол або його сіль тощо.

Приклади сучасних (загальнодоступних) лікарських засобів для нейродегенеративного захворювання включають аріцепт (зареєстрована торговельна марка) (донепезіл гідрохлорид), ремініл (зареєстрована торговельна марка) (галантамін гідробромид), екселон (зареєстрована бо торговельна марка) пластир (рівастигміновий препарат типу черезшкірної абсорбції), рівастач

(зареєстрована торговельна марка) пластир (рівастигміновий препарат типу черезшкірної абсорбції), мемарі (зареєстрована торговельна марка) (мемантін гідрохлорид), фінголімод гідрохлорид (гіленія (зареєстрована торговельна марка) капсула, імузера (зареєстрована торговельна марка) капсула), етилпреднізолон, азатіопрін, мітоксантрон, циклофосфамід, препарат інтерферона ВД, копаксон (зареєстрована торговельна марка) (глатіпамер ацетат), теріфлунамід, тісабрі (зареєстрована торговельна марка) (наталізумаб) тощо.

Приклади

Приклад 1 1) Вимірювання локомоторній активності циркадного ритму миші

Тварина: АРРБІ -Т9 миша (самець) що мала Шведські та Лондонські АРР мутації, та не-Та миша (самець) що не мала генетичної мутації як контроль, були генеровані (Меийгоз5сіепсе

Ї енегв 2010; 469:273-277), розведені у селекційній камері, та використовували після досягання ними 6-місячного віку. Протягом розведення застосовували ізольоване розташування.

Спосіб вимірювання: ФИОРЕКМЕХ, виготовлений Миготастпі Кікаї Со., Ца. застосовували для вимірювання локомоторної активності циркадного ритму. Мишу поміщали в окрему клітку та спонтанну локомоторну активність миші вимірювали протягом З днів (усього 62,5 годин) за умов вільного годування та пиття води. У цьому пристрої, пасивний інфрачервоний датчик детектує інфрачервоні промені, що випромінюються з миші, та кількість трас позицій підраховується.

Виміряні значення підсумовують кожні 30 хв. та автоматично підсумовують з використанням спеціалізованого програмного забезпечення СотрАСТ АМ5. Тест проводили у звукоїзолюючій камері, таким чином що можна було уникнути впливу на спонтанну локомоторну активність миші. Час освітлення у звукоїзолюючій камері встановлювали на 7:00-19:00 як у селекційній камері. 2) Розподіл по групах за попереднім тестом

Кількості спонтанної локомоторної активності не-Тд миші та АРРБІ-Тд миші протягом темнового періоду 19:00-7:00 виміряли заздалегідь. Миші були розподілені по групах таким чином, що урівнювали середнє значення та варіантність у групах, використовуючи масу тіла та спонтанну локомоторну активність у темновий період як показники. 3) Підготовка лікарського засобу та спосіб введення

Зо Брекспіпразол розчиняли у дистильованій воді, що містила 5 95 гуміарабіку, 5 95 гуміарабіку у дистильованій воді застосовували для групи розчинник, та їх перорально вводили кожній миші. 4) Кількість мишей та встановлення дози група 1: 5 без-Тд миші/розчинник група 2: 5 АРРБІ-Т49 миші/розвинник група 3: 6 АРРБІ-Тд миші/0,01 мг/кг брекспіпразолу група 4: 5 АРРБІ-Тд9 миші/0,03 мг/кг брекспіпразолу 5) Час введення

Протягом З днів, брекспіпразол та розчинник вводили протягом періоду 17:30-18:30. Після введення, вимірювання кількості локомоторної активності швидко розпочинали або продовжували. 6) Статичний аналіз

Статистичний тест являв собою двосторонній тест та рівень достовірності тесту встановлювали на 5 95. Як статистичне програмне забезпечення, застосовували ЗАЗ (К9У.1, ЗА5

Іпвійше дарап П.). ї) Порівняння групи не-Тд миші/розчинник та групи АРРБІ-Т9 миші/розчинник. Повторні вимірювання АМОМА проводили з використанням змішаної моделі для ночі 1 - ночі З у кожній фазі І, ІІ або ІїЇ темнового періоду. Додатково, тест з критерієм Стьюдента для однієї вибірки проводили для кожного темнового періоду та ночі. ії) Порівняння групи АРРБІ-Т9 миші/розчинник та групи АРРБІ-Т9 миші/ введення брекспіпразолу. Тест Дуннетта проводили виходячи з повторних вимірювань АМОМА з використанням змішаної моделі для ночі 1 - ночі З у кожній фазі І, ІЇ або І темнового періоду.

Додатково, тест Дуннетта проводили для кожного темнового періоду та ночі. 7) Результати

Результати тесту наведені у Таблиці 1 та Таблиці 2.

ІТаблиця 11)

Порівняння групи не-Тд миші/розчинник та групи АРРБІ -Т9 миші/розчинник

ЇЇ група не-То/розчинник (п-5) група АРРЗІ -Та/розчинник (п-5)

І(19:00-23:00) 6204225966489ж2230917260:1524| 9377-2395 11459-3053) 1283931960| 0.1804

Щ(23:00-3:00) |(5155:-15614678:-1199| 3398--518| 8162-1277 | 9438-2146 13249531027| 0,0250

ШІ (3:00-7:00) | 25345597 |(2513:2-7 65| 31462616 | 91862955": | 7469255727110694-1329794 0,0001 середнє значення х стандартна похибка

Р значення вказують у результатах повторних вимірювань АМОМА з використанням змішаної моделі. Додатково, проаналізовано за допомогою тесту з критерієм Стьюдента для однієї вибірки для кожної ночі у кожному темновому періоді (Р«0,05; Р«0,01 порівняно із групою не Та/розчинник).

ІТаблиця 21

Порівняння групи АРРБІ-Тд миші/розчинник та групи АРРБІ --Ту миші/введення брекспіпразолу 00000000 група АРРБІ-Тад/розчинник (п-5) | група АРРБІ--То/0,01 мг/кг брекспіпразолу (п-6)

ІІ (3:00-7:00)) 91862955 | 7469572 0694-1329) 7256774 | 64662707 (49281483 0,049 нн АРРБІ -Та/0,03 мг/кг брекспіпразолу група (п-5)

ШІ (3:00-7:00 6014-1468 5443-1126 6845:515544 0,050 середнє значення ж стандартна похибка

Р значення вказують у результатах тесту Дуннетта, виходячи з повторних вимірювань

АМОМА з використанням змішаної моделі. Додатково, проаналізовано за допомогою тесту

Дуннетта для кожної ночі ("Р«е0,01, ЖР-0,068 порівняно із групою АРРБІ -Та/розчинник).

До цього часу, Міоерегп5 еї аІ. повідомляли, стосовно спонтанної локомоторної активності

АРР-Т9 мишачої моделі за 12 год./112 год. циклу світло/темрява, що спонтанна локомоторна активність за темновий період зростала з віком (Еиг У Мешговсі. 2004; 10:2757-66). АРРБІ -Та миші, використані у даному винаході, також проявляли підвищену спонтанну локомоторну активність у фазі І! та фазі ІІІ порівняно із не-Ту групою (фаза ІІ: Р«0,05; фаза ПІ: (Р«0,01). Додатково, для кожної ночі у кожному темновому періоді, спонтанна локомоторна активність значно зростала у Ніч 3, фаза темнового періоду ІІ (Р«0,05) або у Ніч 1 - Ніч 3, фаза

Ш (Р«0,01) (Таблиця 1).

Брекспіпразол вводили АРРБІ-Туд мишам безпосередньо перед темновим періодом (17:30- 18:30) у дозі 0,01 та 0,03 мг/кг, та розпочинали вимірювання спонтанної локомоторної активності. Брекспіпразол вводили в один і той же час на День 2 та День 3, та вимірювання спонтанної локомоторної активності продовжували. У результаті, група 0,01 мг/кг та група 0,03 мг/кг значно пригнічували спонтанну локомоторну активність у фазі ПШ темнового періоду порівняно із групою розчинника (група 0,01 мг/кг: Р«е0,05; група 0,03 мг/кг: Р-0,050). Додатково, для кожної ночі у фазі І темнового періоду, 0,01 мг/кг брекспіпразолу значно пригнічували

Зо спонтанну локомоторну активність у Ніч З (Р«е0,01, Таблиця 2). Додатково, 0,03 мг/кг брекспіпразолу також мали тенденцію до пригнічування у Ніч З (Р-0,068, Таблиця 2). З іншого боку, у не-ТдД мишей, брекспіпразол не зменшував спонтанну локомоторну активність у темновий період.

Зазначені вище результати прояснили, що брекспіпразол може пригнічувати, навіть у низькій дозі, ненормальну поведінку вночі АЮ мишачої моделі, що має АРР генетичну мутацію.

Приклад 2 1) Тест Резидент-Чужак (дослідження імпульсивних симптомів)

Тварина: Тд2576 мишу (самець) що має Шведську АРР мутацію (К67ОМ, Мб711) та не-Та мишу (самець) що не має такої самої генетичної мутації, як контроль придбавали у Тасопіс, та розводили та зістарювали до віку 5-6 місяців. Протягом розведення, застосовували ізольоване розміщення. Спосіб вимірювання: Для експерименту, використовували Т92576 або не-Тд мишу

ІРезидент| та А// мишу (Чужак| що майже не мали агресії. Резидент формував достатню територію за допомогою ізольованого розміщення протягом 14 днів. Потім, Чужака переміщували до клітки Резидента, та агресивну поведінку спостерігали протягом 10 хвилин. Як агресивну поведінку спостерігали укуси, та вимірювали час, необхідний для першого укусу та загальну кількість укусів за 10 хвилин. Вимірювання здійснювали протягом фази 1 темнового періоду (4 години), коли кількість локомоторної активності миші найвища. 2) Підтвердження агресії попереднім тестом

Т92576 (48 мишей) та не-Тд мишей (10 мишей) піддавали тесту Резидент-Чужак заздалегідь, та був підтверджений розвиток агресії Тд2576 мишей. П'ять Тд2576 мишей, які не були агресивні, були виключені, та 43 миші були використані для тесту.

З) Розподіл по групах Тд2576 мишей та встановлення доз

Мишей розподіляли на З групи таким чином, що урівнює середнє значення та варіантність у групах, використовуючи час, необхідний для першої атаки, та загальну кількість укусів за 10 хвилин, яку отримували у попередньому тесті, як показники (усього 43 миші). група 1: 15 Тд2576 мишей/розчинник група 2: 14 Тд2576 мишей/0,01 мг/кг брекспіпразол (ОРС-34712) група 3: 14 Тд2576 мишей/0,03 мг/кг брекспіпразол (ОРС-34712) 4) Підготовка лікарського засобу та спосіб введення

Брекспіпразол розчиняли у дистильованій воді, що містить 5 95 гуміарабіку, 5 95 гуміарабіку у дистильованій воді застосовували для групи розчинника, та їх вводили перорально кожній миші. 5) Час введення

Брекспіпразол та розчинник вводили за 1 годину перед початком тесту. 6) Статистичний аналіз

Рівень достовірності тесту встановлювали на 5 95. Як статистичне програмне забезпечення, застосовували ЗА5 (К9У.1, ЗА Іпзійше дарап Ш4.). Для підтвердження розвиненої агресії

Т92576 миші, аналіз за критерієм суми рангів Уілкоксона здійснювали у порівнянні з не-Та мишами. Щодо ефекту пригнічування агресії шляхом введення брекспіпразолу, то проводили

Зо тест множинного порівняння Ширлі-Вілліамса для аналізу з використанням таких комбінацій. ї) група Тд2576 миші/розчинник та група Тд2576 миші/0,01 мг/кг введення брекспіпразолу ії) група Тд2576 миші/розчинник та Тд2576 група миші/0,03 мг/кг введення брекспіпразолу 7) Результати

Результати тесту наведені на Фіг. 1 та Фіг. 2.

До цього часу, АІехапаег еї а. повідомляли, стосовно агресії Тд2576 миші, про розвиток агресії, шляхом застосування тесту Резидент-Чужак (Вепаміошга! Вгаіп Незеагсп 2011; 216:77- 83). Та2576 мишей, використаних у даному винаході, також оцінювали за допомогою Резидент-

Чужак. У результаті, час, необхідний для першого укусу. Був значно скорочений порівняно із групою не-Та (Фіг. Іа, Р«0,05, критерій суми рангів Уілкоксона). Додатково, загальна кількість укусів за 10 хвилин була також проаналізована. У результаті, Тд2576 миші проявили зазначене збільшення кількості укусів (Фіг. ІБ, Р«0,01, критерій суми рангів Уілкоксона). Таким чином, ефект пригнічення агресії брекспіпразолу безперервно вивчали з використанням тієї самої

Та2576 миші, що проявляє чіткий розвиток агресивної поведінки.

Брекспіпразол вводили Т92576 миші у дозах 0,01 та 0,03 мг/кг за 1 годину до початку тесту

Резидент-Чужак, та вивчали ефект пригнічення агресії за допомогою брекспіпразолу. Виходячи з результатів вимірювань, було проаналізовано час, необхідний для першого укусу. У результаті, час, необхідний для першого укусу, був значно подовжений у групі 0,03 мг/кг порівняно з групою розчинника (Фіг. 2а, група розчинника порівняно із групою 0,03 мг/кг: «"»Р«0,05,. тест множинного порівняння Ширлі-Вілліамса). Кількість укусів було проаналізовано за допомогою такого самого тесту. У результаті, Т92576 миші, яким вводили 0,03 мг/кг брекспіпразолу, мали тенденцію до прояву зменшеної кількості укусів порівняно із групою розчинника (Фіг. 20, група розчинника порівняно із групою 0,03 мг/кг: Р-0,0709).

Зазначені вище результати прояснили, що брекспіпразол може пригнічувати агресивну поведінку АО мишачої моделі, що має АРР генетичну мутацію.

Приклад З

Пригнічення поведінкових та психологічних симптомів брекспіпразолом може бути оцінено шляхом виконання вимірювання локомоторної активності циркадного циклу, проведеного у

Приклада 1. Та тесту Резидент-Чужак у Прикладі 2, та досліджень загального оцінювання поведінки (тест піднятого хрестоподібного лабіринту, тест примусового плавання, тест 60 підвішування за хвіст, тест темно-світлої камери, тест поведінки при закопуванні кульок, тест реакції уникнення висоти), за допомогою нової трансгенної мишачої моделі, що експресує мутантний Р123ЗН -синеклеїн.

Приклад 4

Приймаючи до уваги імпульсивні симптоми миші, що має Оібзсі Ї1О0ОР точкову мутацію, пригнічення імпульсних симптомів брекспіпразолом може бути оцінено шляхом здійснення вимірювання локомоторної активності циркадного циклу, проведеного у Прикладі 1 та тесті резидент-Чужак у Прикладі 2, та досліджень загального оцінювання поведінки (тест піднятого хрестоподібного лабіринту, тест примусового плавання, тест підвішування за хвіст, тест темно- світлої камери, тест поведінки при закопуванні кульок, тест реакції уникнення висоти).

Приклад 5

Багато фокусне рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження для вивчення ефекту лікування, безпеки, та переносимості брекспіпразолу (ОРС-34712) при лікуванні суб'єктів зі збудженням, пов'язаним з деменцією типу Альцгеймера.

Тестовий метод

Були зареєстровані 55- - 90-річні пацієнти, в яких було діагностовано хворобу Альцгеймера відповідно до балів 5 - 22 критерію Альцгеймера Національного інституту неврологічних та комунікативних порушень та інсульту та Асоціації хвороби Альцгеймера та родинних хвороб (МІМСО5-АОКОВА), та Стислої шкали оцінки психічного статусу (ММ5Е), та з балами 2 4 одиниць збудження/агресії Нейропсихіатричного опитувальника у версії патронажу (МРІ-МН). Тест складався з безперервного 12-тижневого подвійного сліпого періоду дослідження. Суб'єктів розподіляли в одну з трьох таких груп. " Плацебо " брекспіпразол 0,5 мг (титрат від 0,25 мг/день до 0,5 мг/день) " брекспіпразол 1 мг (титрат від 0,25 мг/день до 1 мг/день) " брекспіпразол 2 мг (титрат від 0,25 мг/день до 2 мг/день)

Спосіб оцінювання

Граничною точкою було оцінювання ефективності, безпеки, та переносимості брекспіпразолу шляхом порівняння покращення збудження, пов'язаного з деменцією типу

Альцгеймера між групами брекспіпразолу та групами плацебо, шляхом відбору пацієнтів в

Зо останній день тестового періоду (тиждень 12).

Для оцінювання ефективності, зміна балів опитувальника Коген-Менсфілд для збудження (СМАЇ), бали Загального клінічного враження пацієнтів щодо тяжкості хвороби (СО1І-5), бали додаткової шкали СМАЇ, бали МРІ-МН (загальна, додаткова шкала психозів, або окремий пункт), бали Загального клінічного враження-покращення (СОСІ-І), та бали Загального клінічного враження-ефективності (СОІ-Е) були застосовані.

Пригнічення поведінкових та психологічних симптомів, пов'язаних з хворобою Альцгеймера, за допомогою брекспіпразолу, та безпека та переносимість брекспіпразолу можуть бути оцінені шляхом здійснення наведеного вище.

Приклад 6 1) Вимірювання вживання алкоголю за допомогою парадигми обмеженого доступу. Спосіб вимірювання: імпульсивну поведінку алкоголіків оцінювали відповідно до посилання на спосіб

Зіпсіаїг єї аї. (Аісопо! 1992; 9:441-44 апа АїЇсопої! 8 АїЇІсопоїїзт 2001; 36:2-10). Спочатку, щуру

Вістар (самець) дозволяли вільно вживати 10 95 водний розчин етанолу та водопровідної води протягом декількох тижнів за умов ізольованого розміщення. Після стабілізації вживання етанолу кожною твариною, розпочинали парадигму обмеженого доступу, що дозволяла вживання етанолу протягом лише 1 години на день, та вживання етанолу протягом 1 години вимірювали кожного дня. Вживання етанолу розраховували з результатів вимірювання маси пляшки для водопровідної води, заповненою 10 95 водним розчином етанолу безпосередньо перед початком парадигми обмеженого доступу та безпосередньо після її завершення.

Використовували тварину, що проявляла більш ніж 0,4 г/кг/год. у термінах 100 95 етанолу як середнє вживання етанолу у парадигмі обмеженого доступу протягом 4 днів безпосередньо перед оцінюванням лікарського засобу. Тест парадигми обмеженого доступу здійснювали у період 9:00 АМ-12:00 РМ. 2) Підготовка лікарського засобу та спосіб введення

Брекспіпразол суспендували у дистильованій воді, що містить 5 95 гуміарабіку. Лікарські засоби вводили перорально кожному зі щурів одного разу на день за 1 годину до початку парадигми обмеженого доступу протягом 4 днів.

З) Кількість тварин та встановлення доз

Використовували п'ять щурів. Вибрана доза брекспіпразолу становила 0,1 мг/кг, що не бо впливає на спонтанну локомоторну активність щурів Вістар (дані не наведені) у новому середовищі. 4) Статистичний аналіз

Рівень достовірності тесту встановлювали на 5 95. Як статистичне програмне забезпечення,

ЗАЗ (К9.3, ЗАЗ Іпзійше дарап ЦЯ.) застосовували. Середнє вживання етанолу у парадигмі обмеженого доступу за 4 дні безпосередньо до оцінювання лікарських засобів та середнє вживання етанолу у парадигмі обмеженого доступу за 4 дні після введення лікарських засобів аналізували за допомогою парного І-критерію з двостороннім рівнем значущості. 5) Результати

Результати тесту наведені на Фіг. 3.

Щуру, який виявляв більш ніж 0,4 г/кг/од. як середнє вживання етанолу, у парадигмі обмеженого доступу протягом 4 днів безпосередньо перед оцінюванням лікарських засобів, вводили брекспіпразол за одну годину до цього у дозі 0,1 мг/кг протягом 4 днів, та розраховували середнє вживання етанолу у парадигмі обмеженого доступу. У результаті, було підтверджено. що брекспіпразол демонстрував статистично значуще пригнічення вживання етанолу. При індивідуальному спостереженні, усі щури проявляли зменшення вживання етанолу.

Зазначені вище результати прояснили, що брекспіпразол може пригнічувати імпульсивну поведінку після вживання етанолу у щурів Вістар при низькій дозі у парадигмі обмеженого доступу до 10 95 водного розчину етанолу. Оскільки повідомлялося, що налмефен, клінічно підтверджений як такий, що пригнічує імпульсивну поведінку після вживання алкоголю у залежних від алкоголю пацієнтів, та дозволяє контроль вживання алкоголю, має вплив у цій системі оцінювання (АЇсойо! 4 АЇсопоїїєт 2001;36:2-10), брекспіпразол також пригнічує імпульсивну поведінку після вживання алкоголю у залежних від алкоголю пацієнтів.

Приклад 7 1) Вимірювання моделі активації нерва с-ї05-ОЕР (клітинний онкогенний ЕВ.) зелений флуоресцентний білок остеосаркоми) мишей. Спосіб вимірювання: с-ї0о5 являє собою непрямий маркер нейрональної активності, яка експресується при активації нейрона. З використанням трансгенних мишей, яким вводили ген зеленого флуоресцентного білка (СЕР) знизу промотора с-йо5 гена (с-05-ЗЕР миші) модель активації нерва у мозку було виміряно. Вводили

Зо брекспіпразол або розчинник, та мозок відділяли через З години. СЕР сигнали з серійних зрізів цільного мозку зберігали у комп'ютері з використанням двофотонного мікроскопу та, після тривимірної реконструкції, моделі активації нерва брекспіпразолу (ОРС-34712) та групи розчинника були кількісно проаналізовано з використанням інформації мозкового картування. 2) Підготовка лікарського засобу та спосіб введення

Брекспіпразол суспендують у дистильованій воді, що містить 5 95 гуміарабіку, та перорально вводять с-105-ОЕР миші.

З) Кількість мишей та встановлення доз

Використовували п'ять-сім мишей. Доза брекспіпразолу становила 0,3 та 1 мг/кг. 4) Статистичний аналіз

Рівень достовірності тесту встановлювали на 595. У порівнянні між групами у кожній мозковій ділянці, проводили тест з критерієм множинного порівняння Тьюкі 5) Результати

Результати тесту наведені на Фіг. 4. Ділянка зі значним зростанням СЕР сигналу відносно групи розчинника показана білим кольором. Брекспіпразол значно підвищував СЕР сигнал у префронтальній корі головного мозку (АСА: передня частина поясної кори, РІ: прелімбічний відділ, ІС: інфралімбічний відділ) при 0,3 та 1 мг/кг. Зазначені вище результати підтвердили. що брекспіпразол активує нейрон у префронтальній корі головного мозку.

Промислова придатність

Брекспіпразол або його сіль є корисними як профілактичний та/або терапевтичний агент для поведінкових та психологічних симптомів, пов'язаних з нейродегенеративним захворюванням, або імпульсивних симптомів, пов'язаних із психічним захворюванням.

Ця заявка заснована на попередніх патентних заявах США МоМо 61/718,305 та 61/782,467, зміст яких включено до даної заявки повністю шляхом посилання.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Спосіб профілактики та/або лікування поведінкових та психологічних симптомів, пов'язаних з деменцією, що включає введення 7-(4-(4-бензо|БІгіофен-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси|-1Н-хінолін- 2-ону або його солі у профілактично або терапевтично ефективній кількості пацієнту, що потребує профілактики та/або лікування поведінкових та психологічних симптомів, пов'язаних з деменцією.

2. Спосіб профілактики та/або лікування за п. 1, в якому деменцію вибирають з групи, яка складається з деменції типу Альцгеймера, деменції з тільцями Леві, лобно-скроневої деменції, цереброваскулярної деменції, деменції типу Паркінсона та хвороби Хантінгтона.

3. Спосіб профілактики та/або лікування за п. 2, в якому деменція являє собою деменцію типу Альцгеймера.

4. Спосіб профілактики та/або лікування за будь-яким одним з пп. 1-3, в якому поведінкові та психологічні симптоми являють собою імпульсивні симптоми.

5. Спосіб профілактики та/або лікування за п. 4, в якому імпульсивний симптом являє собою збудження.

6. Спосіб профілактики та/або лікування за будь-яким одним з пп. 1-5, де пацієнт не може отримати задовільну дію на поведінкові та психологічні симптоми, пов'язані з деменцією, від загальнодоступного терапевтичного лікарського засобу для лікування деменції.

7. Спосіб профілактики та/або лікування за п. 6, в якому загальнодоступний терапевтичний лікарський засіб для лікування деменції являє собою донепезил, галантамін, ривастигмін, мемантин або їх сіль.

8. Застосування 7-(4-(4-бензо|бІгіофен-4-ілпіперазин-1-іл/бутокси|-1Н-хінолін-2-ону або його солі для одержання профілактичного та/або терапевтичного агента для поведінкових та психологічних симптомів, пов'язаних з деменцією.

9. Застосування за п. 8, де деменцію вибирають з групи, яка складається з деменції типу Альцгеймера, деменції з тільцями Леві, лобно-скроневої деменції, цереброваскулярної деменції, деменції типу Паркінсона та хвороби Хантінгтона.

10. Застосування за п. 9, де деменція являє собою деменцію типу Альцгеймера.

11. Застосування за будь-яким одним з пп. 8-10, де поведінкові та психологічні симптоми являють собою імпульсивні симптоми.

12. Застосування за п. 11, де імпульсивний симптом являє собою збудження.

13. Застосування за будь-яким одним з пп. 8-10, де профілактичний та/або терапевтичний агент застосовують для лікування пацієнта, який не може отримати задовільну дію на поведінкові та психологічні симптоми, пов'язані з деменцією, від загальнодоступного терапевтичного лікарського засобу для лікування деменції.

14. Застосування за п. 13, де загальнодоступний терапевтичний лікарський засіб для лікування деменції являє собою донепезил, галантамін, ривастигмін, мемантин або їх сіль. ї Е т х сш Е « ОВ ОК а - їв шо В - в х шо 5 т тод тдовте Зам Вемнт ФГ ж а щ-щ хх, жо х с Р-Ф0706 оо ч Фоз « - йо « З 38 « Ж : й ї сли НК їм Її в Е ї г в п ваз . дл ов Я в ОРОС МИ ПРОЗА ФГ я 08, ---------- 08 - х Н-- «" ("-Й « 6 - ї 07 КО зей іч Як з вх І з . рі 00023

5 0.8 : ФО, ге ба 7 З 03 --- 2 2-5-к5----

02. -- - Я -- -52-- п МИРА « « Ж «(6 .66- пп ння І ПО

Фіг. З

СРС 0 З адм полян ДОЗЗИННеМО с ее Шк Префронтальна кора головного мозку ам ге д- я КАК обо ОО ОО КА ЗО о «ци ро

ШЕ . ВЕК и СРС 1 век пореВНяНО З пезуЗМННиКОоМ -- Еф и В а - : ооо оо ВЕ а кое оо її. 2522 «0 ще ОА У В ;