JP5459934B2 - 神経接続欠陥、例えば精神分裂病及び自閉症の治療においてエポチロン(epothilone)を使用する方法 - Google Patents
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Description
(i)該疾病を阻害すること、すなわちその発生を阻むこと;又は
(ii)該疾病を緩和すること、すなわち該疾病によって引き起こされる症状を緩和すること、を含む。
−R1は、H、C1〜C6のアルキル、アルケニル又はアルキニル、C6〜C10のアリール、C7〜C15のアラルキルを示し、
−R2、R3は夫々Hを示し、又は一緒になってC=C二重結合を形成し、
−R4は、H、C1〜C6−アルキル、特にCH3、フッ素で置換されたC1〜C6アルキル、特にCF3又はCFH2を示し、
−R5、R6は、C=C二重結合、又はO、S、NR7、CR8R9を含む3員環を形成し、R7はC(O)R10、SO2R10であり、及びR8、R9、R10は独立に、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C6〜C10アリール、C7〜C15アルカリールであり、
−R11は、H、C1〜C6アルキル、C6〜C10アリール、C7〜C15アルカリール、特にHであり、
−Wは、C(R12)=CH、C(R12)=C(CH3)、C(R12)=CF、又は二環式芳香族/複素芳香族残基、好ましくは2−メチルベンゾチアゾール−5−イル残基、若しくは2−メチルベンゾキサゾール−5−イル残基、若しくはキノリン−7−イル残基を示し、R12は複素芳香族残基、好ましくは、2−ピリジニル残基、C1〜C6アルキル、CN或いはN3のようなシュードハロゲンにより、OH、アミノ、ハロゲン、シュードハロゲン、例えば−NCO、―NCS、−N3、O−(C1〜C6)−アシル、O−(C1〜C6)−アルキル若しくはO−ベンゾイルによって置換されたS−C1−C4−アルキル、O−C1〜C6−アルキル又はC1〜C6アルキルにより2位で置換された2位置換チアゾール−4−イル残基或いは2位置換オキサゾール−4−イル残基を示し、
−X−Yは、O−C(=O)、O−CH2、CH2−O、CH2−C(=O)を示し、
−Zは、C=O、S、S=O、SO2を示し、
R13及びR14は、互いに独立して、H、C1〜C6−アルキル、(CO)R15、又はC1〜4−トリアルキルシリルを示し、R15は、H、C1〜C6−アルキル、フッ素で置換されたC1〜C6−アルキルを示す。
−R’4は、C1〜C6−アルキル、又はF、Cl、Br若しくはI、シュードハロゲン、例えば−NCO、―NCS、−N3、NH2、OH、O−(C1〜C6)−アシル、O−(C1〜C6)−アルキル若しくはO−ベンゾイルのような置換基で置換されたC1〜C6−アルキルを示し、
−R’1及びR’2は、互いに独立して、H、C1〜C6−アルキル、(CO)R’5であり、R’5は、H、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−フルオロアルキル又はC1〜C4−トリアルキルシリルであり、
−R’3は、H、C1〜C6−アルキル、ハロゲンで置換されたC1〜C6−アルキルを示し、及び
−Y及びZは、C=C二重結合を形成し又は一緒になってエポキシドのO原子である。
*p<=0.05、**p<=0.01、***p<=0.001、ANOVA。
*p<=0.05、**p<=0.025、***p<=0.01、ANOVA。
*p<=0.05、**p<=0.01、***p<=0.001、ANOVA。
*p<=0.05、**p<=0.025、***p<=0.01、ANOVA。
***p<=0.001、t−検定。
エポチロンDは、STOP欠陥マウスにおいて試験された。これらマウス(STOP KO)は、海馬シナプス内のシナプス小胞プールの大きい減少でシナプス可塑性に長く且つ短い期間の両方で影響を与えるシナプス欠陥とともに、神経接続欠陥を示す(WT:280個のシナプス小胞/μm2;STOP KO:150個のシナプス小胞/μm2)。シナプス欠陥は、幾つかの行動障害に関連付けられている。STOP KOマウスにおける行動障害は、神経安定薬での長期間治療によって緩和される。STOP KOマウスは、シナプスの疾病、例えば精神分裂病から生じると考えられている精神疾病の起源及び治療の研究のために価値ある動物モデルとして現在考えられている(Mirmics等、Trends Neurosci.、2001年、第24巻、第479〜486頁)。
自発行動の目立つ変更を結局のところ生じ、断片化された活動は活動間の頻繁なシフトによって特徴付けられ、厳しい障害において、養育に関連付けられたタスク、例えば営巣及び子獲得に影響を与える(Andrieux等、Genes Dev. 2002年9月15日;第16巻(18)号:第2350〜64頁)。自発的な活動及び母性行動の両方は、エポチロン効果の試験のために検査された。
ティッシュペーパー使用スコア: 0、クリネックスティッシュペーパーがたたまれたままである;1、ティッシュペーパーがたたまれていないがボロボロにされていない;2、ティッシュペーパーがボロボロにされた。
営巣スコア: 0、営巣することを試みない;1、制御されていない形の初期のフラットな巣;2、真の巣、紙が丸状の巣を形成するために床材とともに混ぜられる(直径で80mmよりも小さい)。
61匹のSTOP KOマウスのうち、28匹がプラセボ注射で治療され、33匹がエポチロンDの3mg/kg/週で治療された。62匹のWTマウスのうち、29匹がプラセボ注射で治療され、33匹がエポチロンDの3mg/kg/週で治療された。
治療されなかった及び治療されたマウスの母性行動は、営巣し且つ子を獲得するためのマウス能力を評価することによって監視された。実験は、エポチロンDの3濃度(4mg/kg/週、3mg/kg/週、及び0.3mg/kg/週)で実行された。
この研究のために、4mg/kg/週で、エポチロンDで治療されなかった又は治療された5匹のWT及び5匹のSTOP KOマウスからの海馬区域が使用された。
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