JP2023550093A - レット症候群を治療するためのプリドピジンまたはその類似体の使用 - Google Patents
レット症候群を治療するためのプリドピジンまたはその類似体の使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023550093A JP2023550093A JP2023529969A JP2023529969A JP2023550093A JP 2023550093 A JP2023550093 A JP 2023550093A JP 2023529969 A JP2023529969 A JP 2023529969A JP 2023529969 A JP2023529969 A JP 2023529969A JP 2023550093 A JP2023550093 A JP 2023550093A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pridopidine
- pharmaceutically acceptable
- administered
- acceptable salt
- rett
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- YGKUEOZJFIXDGI-UHFFFAOYSA-N pridopidine Chemical compound C1CN(CCC)CCC1C1=CC=CC(S(C)(=O)=O)=C1 YGKUEOZJFIXDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 262
- 229950003764 pridopidine Drugs 0.000 title claims abstract description 260
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 81
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 116
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 109
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 91
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 18
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 claims description 65
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 claims description 65
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 56
- 230000005021 gait Effects 0.000 claims description 49
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 36
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 26
- 108010072388 Methyl-CpG-Binding Protein 2 Proteins 0.000 claims description 21
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 21
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 21
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 claims description 21
- 102100039124 Methyl-CpG-binding protein 2 Human genes 0.000 claims description 20
- 230000007659 motor function Effects 0.000 claims description 17
- 230000024188 startle response Effects 0.000 claims description 17
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 12
- 230000001934 delay Effects 0.000 claims description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 9
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 claims description 9
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 9
- -1 aconate Chemical compound 0.000 claims description 8
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M (E,E)-sorbate Chemical compound C\C=C\C=C\C([O-])=O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M 0.000 claims description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 7
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 7
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 claims description 7
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 claims description 7
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 7
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 claims description 7
- 229940075554 sorbate Drugs 0.000 claims description 7
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 claims description 7
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 claims description 7
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 102100034746 Cyclin-dependent kinase-like 5 Human genes 0.000 claims description 6
- 101710178912 Cyclin-dependent kinase-like 5 Proteins 0.000 claims description 6
- 102100020871 Forkhead box protein G1 Human genes 0.000 claims description 6
- 101710087964 Forkhead box protein G1 Proteins 0.000 claims description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 6
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 6
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 claims description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 claims description 6
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 claims description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 6
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 claims description 6
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 claims description 5
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 claims description 5
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 claims description 5
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000004424 eye movement Effects 0.000 claims description 5
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 4
- 230000009193 crawling Effects 0.000 claims description 3
- 230000005022 impaired gait Effects 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 claims description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- 208000001692 Esotropia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004350 Strabismus Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 2
- 230000004397 blinking Effects 0.000 claims description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 112
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 105
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 description 63
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 37
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 29
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 27
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 26
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 26
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 25
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 22
- 230000006870 function Effects 0.000 description 21
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 18
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 17
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 15
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 15
- 102100028656 Sigma non-opioid intracellular receptor 1 Human genes 0.000 description 15
- 101710104750 Sigma non-opioid intracellular receptor 1 Proteins 0.000 description 15
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 15
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 230000008859 change Effects 0.000 description 13
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 13
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 13
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 13
- 108700039887 Essential Genes Proteins 0.000 description 12
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 12
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 11
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 11
- 230000006977 prepulse inhibition Effects 0.000 description 10
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 8
- 230000036278 prepulse Effects 0.000 description 8
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 7
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 7
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 7
- 102100022890 ATP synthase subunit beta, mitochondrial Human genes 0.000 description 6
- 101000903027 Homo sapiens ATP synthase subunit beta, mitochondrial Proteins 0.000 description 6
- 102100028662 Sigma intracellular receptor 2 Human genes 0.000 description 6
- 101710109012 Sigma intracellular receptor 2 Proteins 0.000 description 6
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 6
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 5
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 4
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 4
- 208000001970 congenital sucrase-isomaltase deficiency Diseases 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 4
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 4
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 102100022289 60S ribosomal protein L13a Human genes 0.000 description 3
- 206010003062 Apraxia Diseases 0.000 description 3
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 3
- 101000681240 Homo sapiens 60S ribosomal protein L13a Proteins 0.000 description 3
- 206010021033 Hypomenorrhoea Diseases 0.000 description 3
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 3
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 3
- 208000029726 Neurodevelopmental disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 3
- 206010006514 bruxism Diseases 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 3
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 3
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- YGRHOYQMBLLGEV-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methylsulfonylphenyl)-1-propylpiperidine;hydrochloride Chemical group Cl.C1CN(CCC)CCC1C1=CC=CC(S(C)(=O)=O)=C1 YGRHOYQMBLLGEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYVNIFSIEDRLSJ-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)cytosine Chemical compound NC=1NC(=O)N=CC=1CO RYVNIFSIEDRLSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 2
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 2
- 101000904177 Clupea pallasii Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 2
- 206010011469 Crying Diseases 0.000 description 2
- 206010012559 Developmental delay Diseases 0.000 description 2
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 101150083522 MECP2 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000002740 Muscle Rigidity Diseases 0.000 description 2
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 2
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 2
- 102000030484 alpha-2 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000003618 cortical neuron Anatomy 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000003194 forelimb Anatomy 0.000 description 2
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010199 gene set enrichment analysis Methods 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 208000030175 lameness Diseases 0.000 description 2
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000026416 response to pain Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 206010039722 scoliosis Diseases 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 2
- WBIZYAXYAGDQGK-ZZJOKYKRSA-N (2r)-2-amino-3-[[(2r)-2-amino-2-carboxyethyl]disulfanyl]butanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C(C)SSC[C@H](N)C(O)=O WBIZYAXYAGDQGK-ZZJOKYKRSA-N 0.000 description 1
- HWPZZUQOWRWFDB-UHFFFAOYSA-N 1-methylcytosine Chemical compound CN1C=CC(N)=NC1=O HWPZZUQOWRWFDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 208000014825 Abnormal muscle tone Diseases 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 101100103005 Arabidopsis thaliana WOX8 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006100 Bradykinesia Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000008169 Co-Repressor Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010060434 Co-Repressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000002330 Congenital Heart Defects Diseases 0.000 description 1
- 108091029430 CpG site Proteins 0.000 description 1
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004073 Dopamine D3 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000525 Dopamine D3 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 102100023078 Early endosome antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001050162 Homo sapiens Early endosome antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 206010021588 Inappropriate affect Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- 208000024889 MECP2 duplication syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000251323 Matthiola oxyceras Species 0.000 description 1
- 102000006890 Methyl-CpG-Binding Protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007379 Muscle Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 206010028343 Muscle tone abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 208000033876 Proximal Xq28 duplication syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 1
- 239000013614 RNA sample Substances 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 102000027549 TRPC Human genes 0.000 description 1
- 108060008648 TRPC Proteins 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 1
- 210000001766 X chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 101150109352 acr-16 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011717 all-trans-retinol Substances 0.000 description 1
- 235000019169 all-trans-retinol Nutrition 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N cinnamic acid Chemical class OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000028315 developmental maturation Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000013221 female mouse model Methods 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000005831 heart abnormality Effects 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 210000004295 hippocampal neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 208000000122 hyperventilation Diseases 0.000 description 1
- 230000000870 hyperventilation Effects 0.000 description 1
- 208000018879 impaired coordination Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003933 intellectual function Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000010801 machine learning Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 208000004141 microcephaly Diseases 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001123 neurodevelopmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007996 neuronal plasticity Effects 0.000 description 1
- 230000006576 neuronal survival Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000012259 partial gene deletion Methods 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011158 quantitative evaluation Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 230000003997 social interaction Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004006 stereotypic behavior Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/452—Piperidinium derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Abstract
本発明は、レット症候群（ＲＴＴ）に罹患している対象を治療するための方法であって、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、化合物１～８またはその薬学的に許容される塩のうちの少なくとも１つとを含む組成物を対象に投与するステップを有し、それによって対象を治療する方法を提供する。【選択図】なし
Description
（配列表に関する声明）
本出願と同時に提出された、２０１７年９月１５日に作成された「Ｐ－６０９３２４－ＰＣ－ＳＱＬ－１５ＳＥＰ１７．ｔｘｔ」という名称の２、９９７バイトのＡＳＣＩＩファイルは、参照により本明細書に組み込まれる。
本出願と同時に提出された、２０１７年９月１５日に作成された「Ｐ－６０９３２４－ＰＣ－ＳＱＬ－１５ＳＥＰ１７．ｔｘｔ」という名称の２、９９７バイトのＡＳＣＩＩファイルは、参照により本明細書に組み込まれる。
レット症候群
レット症候群（ＲＴＴ）は、すべての人種及び民族の出生女児において、１０、０００人～１５、０００人に１人の割合で発症すると推定されている神経発達障害である（Amaral 2007）。
９５～９７％の症例では、ＲＴＴは、Ｘ染色体上に位置するメチル－ＣｐＧ結合タンパク質２（ＭｅＣＰ２）遺伝子における突然変異によって引き起こされる（Isaias 2014）。突然変異は、通常、ランダム、かつ自然発生的である。記録された症例の１％未満で、この突然変異は遺伝し、次の世代に受け継がれる。ＭｅＣＰ２遺伝子は、メチルシスチン結合タンパク質２（ＭｅＣＰ２）タンパク質の産生に関与している。ＭｅＣＰ２タンパク質は、標的遺伝子のプロモータ領域内のＣｐＧ部位でメチルシトシン及び５－ヒドロキシメチルシトシンに結合し、コリプレッサ及びコアクチベータを動員することによってそれらの転写を制御する（Pozzo-Miller 2015）。
まれに、ＲＴＴは、サイクリン依存性キナーゼ様５（ＣＤＫＬ５）、フォークヘッドボックスタンパク質Ｇ１（ＦＯＸＧ１）、及びまだ同定されていない遺伝子などの他の遺伝子における部分的な遺伝子の欠失または突然変異によっても引き起こされる。
ＲＴＴは、乳児期に始まる早発型の神経発達性自閉症スペクトラム障害であり、４つの病期に分けられる。生後６カ月から１８カ月の間に発症する第１期では、一見正常に見える発達の後、発達の成熟が停滞する。１歳から４歳の間の第２期では、獲得した能力を失う退行期が始まる。この第２期では、目的のある手の動きが、手をねじる動きや手を叩く動きなどの常同行動に置き換わる。また、社会的引きこもりが始まるので、自閉症と診断されるようになる。この第２期で、運動失調や失行などの歩行障害が明らかになる。他の症状としては、呼吸性不整脈、睡眠障害、歯ぎしり、不適切な笑いや泣きの発作などがある。
２歳から１０歳の間の第３期では、悪化は頭打ちとなる。運動機能が安定し、社会的相互作用が改善することもあるが、発作を伴うこともある。１０歳から成人期にかけての第４期では、運動機能がさらに低下する。患者は、しばしばパーキンソニズム（硬直、動作緩慢、振戦）を発症し、筋力低下や骨粗しょう症も発症する（Sandweiss 2020）。
ＲＴＴ患者は、神経形態の異常と脳サイズの減少を示し、協調運動障害、知的機能低下、歩行異常、発作を発症する（Weng 2011）。
現在、ＲＴＴの治療法はなく、支持療法のみが行われている。
プリドピジン
プリドピジン（４－［３－（メチルスルホニル）フェニル］－１－プロピル－ピペリジン）（旧名称：ＡＣＲ１６）は、ハンチントン病の治療薬として開発中の薬剤である。プリドピジンの化学名は、４－（３－（メチルスルホニル）フェニル）－１－プロピル－ピペリジンであり、その化学物質登録番号は、ＣＡＳ３４６６８８－３８－８（ＣＳＩＤ：７９７１５０５、２０１６）である。また、ピリドピジン塩酸塩の化学物質登録番号は、８８２７３７－４２－０（ＣＳＩＤ：２５９４８７９０、２０１６）である。
プリドピジンは、シグマ１受容体（Ｓ１Ｒ）に対して選択的に高親和性で結合する（Ｋｉ＝０．０５７μＭ）。また、プリドピジンは、ドーパミンＤ２／Ｄ３受容体、アドレナリンα２Ｃ受容体、セロトニン５－ＨＴ１Ａなど、中枢神経系の他の受容体に対しては低親和性で結合する。プリドピジンは、シグマ１受容体（Ｓ１Ｒ）に対する選択性がアドレナリンα２Ｃ及びドーパミンＤ３受容体に対して約２８倍高く（それぞれ、Ｋｉ＝１．２８、Ｋｉ＝１．６３μＭ）、５－ＨＴ１Ａ受容体に対して約６４倍高く（Ｋｉ＝３．６３μＭ）、シグマ２受容体（Ｓ２Ｒ）に対して約１００倍高く（Ｋｉ＝５．４５μＭ）、ドーパミンＤ２受容体（Ｋｉ＝２９．５μＭ）に対して約５００倍高い（表１）（Johnston et al, 2019）。
Ｓ１Ｒは、脳における細胞分化、神経可塑性、神経保護、及び認知機能に関与する小胞体（ＥＲ）タンパク質である。プリドピジンによるＳ１Ｒの活性化は、ニューロンの可塑性や生存を促進することが知られている経路の上方制御につながる。
プリドピジンは、神経保護作用を有する脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）の分泌及び下流シグナル伝達を上方制御する（Geva et al., 2016）。
ＢＤＮＦの減少は、レット症候群の発症機序と関連している。恒常性シナプス可塑性（ＨＳＰ）は、ニューロンネットワークの安定性を維持し、学習や認知能力の基礎となるプロセスであり、ＢＤＮＦによって制御される（Smith-Dijak et al., 2019）。レット症候群でも、ＨＳＰは障害される。Ｍｅｃｐ２欠損ニューロンは、恒常的なシナプス可塑性の障害を示す（Xin xu and Pozzo-Miller, J physiolo 2017）。プリドピジンは、ＨＤＹＡＣ１２８マウスモデルの培養皮質ニューロンにおける障害されたＨＳＰを回復させる（Smith-Dijak et al., 2019）。
ＢＤＮＦ経路の制御は、プリドピジンのＳ１Ｒを介した神経保護作用の主要な構成要素である。
本発明は、レット症候群（ＲＴＴ）に罹患している対象を治療するための方法であって、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、下記の化合物１～８またはその薬学的に許容される塩のうちの少なくとも１つとを含む組成物を対象に投与するステップを有し、それによって対象を治療する方法を提供する。本発明は、レット症候群（ＲＴＴ）に罹患している対象における脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）の濃度を上昇させるための方法であって、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、下記の化合物１～８またはその薬学的に許容される塩のうちの少なくとも１つとを含む組成物を対象に投与するステップを有し、それによって血清ＢＤＮＦの濃度を上昇させる方法を提供する。
本発明は、レット症候群（ＲＴＴ）に罹患している対象を治療するための方法であって、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に対して投与するステップを有し、それによって対象を治療する方法を提供する。
本発明は、レット症候群（ＲＴＴ）に罹患している対象を治療するための方法であって、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、下記の化合物１～８またはその薬学的に許容される塩のうちの少なくとも１つとを含む組成物を対象に投与するステップを有し、それによって対象を治療する方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、レット症候群（ＲＴＴ）に罹患している対象におけるレット症候群に関連する少なくとも１つの症状について、発症を遅延させるか、悪化を防止するか、悪化を遅延させるか、または改善するための方法であって、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、上記の化合物１～８またはその薬学的に許容される塩のうちの少なくとも１つとを含む組成物を対象に投与するステップを有する、方法を提供する。
一実施形態では、対象は、ヒト患者である。一実施形態では、ヒト患者は、女性である。別の実施形態では、ヒト患者は、男性である。
一実施形態では、対象は、メチルＣｐＧ結合タンパク質２（ＭｅＣＰ２）遺伝子に突然変異を有する。一実施形態では、対象は、サイクリン依存性キナーゼ様５（ＣＤＫＬ５）遺伝子に突然変異を有する。一実施形態では、対象は、フォークヘッドボックスタンパク質Ｇ１（ＦＯＸＧ１）遺伝子に突然変異を有する。
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、上記の化合物１～８またはその薬学的に許容される塩のうちの少なくとも１つとを含む医薬組成物を投与するステップを有する。他の実施形態では、プリドピジンの薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。別の実施形態では、プリドピジンの薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコン酸塩（aconate）、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩（embonate）、エナント酸塩（enantate）、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、または、トルエン－ｐ－スルホン酸塩である。
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、上記の化合物１～８またはその薬学的に許容される塩のうちの少なくとも１つとを含む医薬組成物を投与するステップを有する。他の実施形態では、化合物１～８の薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。別の実施形態では、化合物１～８の薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコン酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、または、トルエン－ｐ－スルホン酸塩である。
一実施形態では、経口投与、経鼻投与、吸入、皮下注射、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、口腔内投与、膣内投与、直腸内投与、眼内投与、鞘内投与、局所投与、または皮内投与により投与される。一実施形態では、本開示の医薬組成物は、経口投与される。
一実施形態では、本開示の医薬組成物は、エアロゾル、吸入可能な粉末、注射剤、液体、ゲル、固体、カプセル、または錠剤の形態で投与される。
一実施形態では、本開示の医薬組成物は経口投与され、本開示の医薬組成物は、錠剤、カプセル、ピル、粉末、カプセルもしくは小袋内のマルチパーティクル、液体溶液、または液体懸濁液として製剤化される。
一実施形態では、本開示の医薬組成物は、定期的に投与される。
一実施形態では、本開示の医薬組成物は、１日１回未満の頻度で投与される。一実施形態では、本開示の医薬組成物は、毎日投与される。一実施形態では、本開示の医薬組成物は、１日１回投与される。別の実施形態では、本開示の医薬組成物は、１日１回以上の頻度で投与される。一実施形態では、本開示の医薬組成物は、１日２回投与される。
いくつかの実施形態では、本発明の方法で使用される、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、上記の化合物１～８またはその薬学的に許容される塩のうちの少なくとも１つとを含む本開示の医薬組成物は、０．５～３１５ｍｇのプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む１日用量で投与される。別の実施形態では、本開示の医薬組成物は、０．５～１０ｍｇのプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む１日用量で投与される。別の実施形態では、本開示の医薬組成物は、１０～２２．５ｍｇのプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む１日用量で投与される。別の実施形態では、本開示の医薬組成物は、２２．５～３１５ｍｇのプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む１日用量で投与される。別の実施形態では、本開示の医薬組成物は、１０～３１５ｍｇのプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む１日用量で投与される。別の実施形態では、本開示の医薬組成物は、０．５～５０ｍｇのプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む１日用量で投与される。別の実施形態では、本開示の医薬組成物は、２２．５～３１５ｍｇのプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む１日用量で投与される。別の実施形態では、本開示の医薬組成物は、４５～２５０ｍｇのプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む１日用量で投与される。別の実施形態では、本開示の医薬組成物は、４５～１３５ｍｇのプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む１日用量で投与される。別の実施形態では、本開示の医薬組成物は、９０～３１５ｍｇのプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む１日用量で投与される。
別の実施形態では、投与されるプリドピジンの量は、約１ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約２２．５ｍｇ／日、約４５ｍｇ／日、約６７．５ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１１２．５ｍｇ／日、約１２５ｍｇ／日、約１３５ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１８０ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２２５ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、または、約３１５ｍｇ／日である。一実施形態では、投与されるプリドピジンの量は、４５ｍｇ／日である。一実施形態では、投与されるプリドピジンの量は、９０ｍｇ／日である。一実施形態では、投与されるプリドピジンの量は、１８０ｍｇ／日である。一実施形態では、投与されるプリドピジンの量は、２２５ｍｇ／日である。
一実施形態では、本開示の医薬組成物は、１日１回投与される。一実施形態では、本開示の医薬組成物は、１日２回投与される。
一実施形態では、本開示の医薬組成物は、プリドピジンを、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約４５ｍｇ、約６７．５ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１２．５ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、または、約３１５ｍｇの量で含む用量で投与される。一実施形態では、本開示の医薬組成物に含まれるプリドピジンの量は、４５ｍｇである。一実施形態では、本開示の医薬組成物に含まれるプリドピジンの量は、１０～４５ｍｇである。
一実施形態では、本開示の医薬組成物は１日２回投与され、本開示の医薬組成物は、１用量当たり、４５ｍｇのプリドピジンを含む。一実施形態では、本開示の医薬組成物は、早ければ、対象の生後１日以降に最初に投与される。一実施形態では、本開示の医薬組成物は、対象の生後１日以内に最初に投与される。一実施形態では、本開示の医薬組成物は、対象の生後１週間以内に最初に投与される。一実施形態では、本開示の医薬組成物は、対象の生後１ヵ月以内に最初に投与される。一実施形態では、本開示の医薬組成物は、対象の生後３ヵ月以内に最初に投与される。一実施形態では、本開示の医薬組成物は、対象の生後６ヵ月以内に最初に投与される。一実施形態では、本開示の医薬組成物は、対象の生後９ヵ月以内に最初に投与される。一実施形態では、本開示の医薬組成物は、対象の生後１２ヵ月以内に最初に投与される。一実施形態では、本開示の医薬組成物は、対象の生後１８ヵ月以内に最初に投与される。一実施形態では、本開示の医薬組成物は、対象の生後３年以内に最初に投与される。一実施形態では、本開示の医薬組成物は、対象の生後５年以内に最初に投与される。一実施形態では、本開示の医薬組成物は、対象の生後１０年以内に最初に投与される。一実施形態では、本開示の医薬組成物は、対象の生後１５年以内に最初に投与される。一実施形態では、本開示の医薬組成物は、対象の生後２０年以内に最初に投与される。一実施形態では、本開示の医薬組成物は、対象の生後２５年以内に最初に投与される。一実施形態では、本開示の医薬組成物は、対象の生後３０年以内に最初に投与される。一実施形態では、本開示の医薬組成物は、対象の生後３０年以上経過してから最初に投与される。
一実施形態では、本開示の医薬組成物の定期的な投与は、少なくとも３日間、少なくとも３０日間、少なくとも４２日間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも２４週間、少なくとも６ヵ月間、少なくとも１年間、少なくとも２年間、少なくとも５年間、少なくとも１０年間、少なくとも１５年間、少なくとも２０年間、少なくとも２５年間、または、３０年以上にわたって継続される。
一実施形態では、本開示の医薬組成物は、対象における症状の発症を遅らせることによって対象を治療する。
一実施形態では、本開示の医薬組成物は、レット症候群（ＲＴＴ）に罹患している対象における少なくとも１つの症状の発症を遅延させるか、悪化を防止するか、悪化を遅延させるか、または改善することによって対象を治療する。一実施形態では、本開示の医薬組成物は、ＲＴＴに罹患している対象における少なくとも１つの症状の悪化を遅延させるか、または改善する。一実施形態では、本開示の医薬組成物は、ＲＴＴに罹患している対象における少なくとも１つの症状を改善することによって対象を治療する。
いくつかの実施形態では、本発明は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、化合物１～８またはその薬学的に許容される塩のうちの少なくとも１つとを含む医薬組成物を投与することによって、レット症候群（ＲＴＴ）の少なくとも１つの症状について、発症を遅れさせるか、悪化を防止するか、悪化を遅れさせるか、または改善する方法に関する。そのようなＲＴＴの症状には、異常歩行、運動失調、歩行開始障害、目的のある手の運動機能の習得の遅れ、習得した目的のある手の運動機能の部分的または完全な喪失、異常な手の動き、驚愕反応、這い歩き（這い這い）及び／または歩行の遅れ、這い歩き及び／または歩行の能力の低下、または、眼球運動異常が含まれる。
一実施形態では、症状は、運動機能の習得の遅れである。一実施形態では、症状は、座位、這い歩き、及び／または歩行の遅れである。一実施形態では、症状は、習得した運動機能の部分的または完全な喪失である。一実施形態では、症状は、座位、這い歩き、及び／または歩行の能力の低下である。一実施形態では、運動機能は、協調運動機能である。
一実施形態では、症状は、異常歩行である。一実施形態では、症状は、運動失調である。一実施形態では、症状は、失行である。一実施形態では、症状は、筋力低下である。一実施形態では、症状は、痙縮である。一実施形態では、症状は、硬直である。一実施形態では、症状は、歩行開始障害である。
一実施形態では、症状は、筋緊張異常である。一実施形態では、症状は、筋緊張低下である。一実施形態では、症状は、末梢血管運動障害である。一実施形態では、症状は、脊柱側弯症である。一実施形態では、症状は、歩行開始障害である。
一実施形態では、症状は、目的のある手の運動機能の習得の遅れである。一実施形態では、症状は、習得した目的のある手の運動機能の部分的または完全な喪失である。一実施形態では、症状は、異常な手の動きである。一実施形態では、異常な手の動きは、手をねじる動き、手を絞る動き、拍手する動き、手を洗う動き、手を叩く動き、手を擦る動き、及び／または繰り返し手を口に入れる動きである。
一実施形態では、症状は、コミュニケーションスキルの習得の遅れである。一実施形態では、症状は、習得したコミュニケーションスキルの部分的または完全な喪失である。一実施形態では、コミュニケーションスキルは、言語スキルである。一実施形態では、言語スキルは、話し言葉のスキルである。一実施形態では、コミュニケーションスキルは、アイコンタクトである。
一実施形態では、症状は、眼球運動異常である。一実施形態では、眼球運動異常は、長時間の凝視、過度の瞬き、内斜視、及び／または一度に片眼を閉じることである。
一実施形態では、症状は、呼吸障害である。一実施形態では、呼吸障害は、対象が起きているときに生じる。一実施形態では、呼吸障害は、無呼吸である。一実施形態では、呼吸障害は、過呼吸である。
一実施形態では、症状は、対象が起きているときの歯ぎしりである。
一実施形態では、症状は、興奮性亢進、注意力の低下、及び／または集中力の持続時間の低下である。一実施形態では、症状は、不適切な笑い及び／または叫びである。
一実施形態では、症状は、発作である。
一実施形態では、症状は、心臓の異常である。一実施形態では、心臓の異常は、徐脈である。一実施形態では、心臓の異常は、頻脈である。
一実施形態では、症状は、疼痛に対する反応の低下である。一実施形態では、症状は、発育の遅れである。一実施形態では、症状は、小頭症である。一実施形態では、症状は、睡眠パターンの障害である。一実施形態では、症状は、肥大性の冷たい青ざめた足である。
一実施形態では、本開示の医薬組成物は、症状を少なくとも５％改善する。一実施形態では、本開示の医薬組成物は、症状を少なくとも１０％改善する。一実施形態では、本開示の医薬組成物は、症状を少なくとも２０％改善する。一実施形態では、本開示の医薬組成物は、症状を少なくとも３０％改善する。一実施形態では、本開示の医薬組成物は、症状を少なくとも５０％改善する。一実施形態では、本開示の医薬組成物は、症状を少なくとも８０％改善する。一実施形態では、本開示の医薬組成物は、症状を１００％改善する。
一実施形態では、本開示の医薬組成物は、対象の日常生活、家事、財政管理、及び／または職業遂行の能力を向上させることによって対象を治療するために使用される。一実施形態では、本開示の医薬組成物は、対象に対して必要とされる看護ケアのレベルを低下させることによって対象を治療するために使用される。
一実施形態では、本開示の医薬組成物は、対象の日常生活、家事、財政管理、及び／または職業遂行の能力を維持することによって対象を治療するために使用される。
一実施形態では、本開示の医薬組成物は、対象の血清ＢＤＮＦ濃度を上昇させるのに有効である。一実施形態では、本開示の医薬組成物は、対象の脳内ＢＤＮＦ濃度を上昇させるのに有効である。一実施形態では、本開示の医薬組成物は、対象の血清ＢＤＮＦ濃度を維持するのに有効である。
また、本発明は、レット症候群（ＲＴＴ）に罹患している対象を治療するのに使用するための、所定量のプリドピジンを含む医薬組成物を提供する。
また、本発明は、レット症候群（ＲＴＴ）に罹患している対象を治療するのに有用な単位剤形の医薬組成物を提供する。
一実施形態では、投与されるプリドピジンの量は、０．５～３１５ｍｇ／日である。一実施形態では、プリドピジンの量は、１０～３１５ｍｇである。一実施形態では、プリドピジンの量は、９０～３１５ｍｇである。一実施形態では、プリドピジンの量は、９０～２２５ｍｇである。別の実施形態では、プリドピジンの量は、約２２．５ｍｇ、約４５ｍｇ、約６７．５ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１２．５ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、または約３１５ｍｇである。一実施形態では、プリドピジンの量は、４５ｍｇである。一実施形態では、プリドピジンの量は、９０ｍｇである。一実施形態では、プリドピジンの量は、１８０ｍｇである。一実施形態では、プリドピジンの量は、２２５ｍｇである。
また、本発明は、レット症候群（ＲＴＴ）に罹患している対象を治療するための医薬品の製造における医薬組成物の使用を提供する。
また、本発明は、レット症候群（ＲＴＴ）に罹患している対象を治療するための所定量のプリドピジンの使用を提供する。
また、本発明は、レット症候群（ＲＴＴ）に罹患している対象における血清ＢＤＮＦ濃度を上昇させる方法であって、本開示の医薬組成物を対象に対して投与するステップを有し、それによって、対象の血清ＢＤＮＦ濃度を上昇させる方法を提供する。また、本発明は、ＲＴＴに罹患している対象における脳内ＢＤＮＦレベルを上昇させる方法であって、有、本開示の医薬組成物を対象に対して投与するステップを含み、それによって、対象の脳内ＢＤＮＦレベルを上昇させる方法を提供する。
上記の実施形態について、本明細書に開示された各実施形態は、本明細書に開示された他の各実施形態に適用可能であると考えられる。加えて、本発明の方法の実施形態において列挙された要素は、本明細書に記載された医薬組成物、パッケージ、及び使用の実施形態において使用することができ、その逆も同様である。
本発明の方法で使用するための医薬組成物：
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、下記の化合物１～８またはその薬学的に許容される塩のうちの少なくとも１つとを含む医薬組成物を使用する。
他の実施形態では、本発明の方法は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、上記の化合物１またはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物を使用する。
他の実施形態では、本発明の方法は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、上記の化合物２またはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物を使用する。
他の実施形態では、本発明の方法は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、上記の化合物３またはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物を使用する。
他の実施形態では、本発明の方法は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、上記の化合物４またはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物を使用する。
他の実施形態では、本発明の方法は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、上記の化合物５またはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物を使用する。
他の実施形態では、本発明の方法は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、上記の化合物６またはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物を使用する。
他の実施形態では、本発明の方法は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、上記の化合物７またはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物を使用する。
他の実施形態では、本発明の方法は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、上記の化合物８またはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物を使用する。
他の実施形態では、本発明の方法は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、上記の化合物１またはその薬学的に許容される塩、上記の化合物４またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組み合わせのうちの少なくとも１つとを含む医薬組成物を使用する。
他の実施形態では、本発明の方法は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、上記の化合物１またはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物を使用する。
他の実施形態では、本発明の方法は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、上記の化合物４またはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物を使用する。
他の実施形態では、本発明の方法は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、上記の化合物１またはその薬学的に許容される塩と、上記の化合物４またはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物を使用する。
他の実施形態では、本発明の方法で使用される医薬組成物は、プリドピジンの塩を含み、プリドピジンの塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコン酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、または、トルエン－ｐ－スルホン酸塩を含む。
他の実施形態では、本発明の方法は、上記の化合物１～８の塩のうちの少なくとも１つを含む医薬組成物を使用し、上記の化合物１～８の塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコン酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、または、トルエン－ｐ－スルホン酸塩を含む。
他の実施形態では、本発明の方法で使用される医薬組成物は、０．５～３１５ｍｇのプリドピジンまたはその薬学的に許容される塩を含む経口剤形で投与される。他の実施形態では、経口剤形は、０．５～１０ｍｇのプリドピジンを含む。他の実施形態では、経口剤形は、１０～２２．５ｍｇのプリドピジンを含む。他の実施形態では、経口剤形は、２２．５～４５ｍｇのプリドピジンを含む。他の実施形態では、経口剤形は、４５～２５０ｍｇのプリドピジンを含む。他の実施形態では、経口剤形は、４５～１３５ｍｇのプリドピジンを含む。他の実施形態では、経口剤形は、９０～３１５ｍｇのプリドピジンを含む。
他の実施形態では、本発明の方法は、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、上記の化合物１～８またはその薬学的に許容される塩のうちの少なくとも１つとを含む医薬組成物を使用し、プリドピジンと、上記の化合物１～８のうちの少なくとも１つとの重量比は、１：０．０００１～１：０．１の範囲である。他の実施形態では、プリドピジンと、上記の化合物１～８のうちの少なくとも１つとの重量比は、１：０．００５～１：０．１の範囲である。他の実施形態では、プリドピジンと、上記の化合物１～８のうちの少なくとも１つとの重量比は、１：０．００１～１：０．００５の範囲である。
他の実施形態では、医薬組成物中の上記の化合物１、２、３、４、５、６、７、もしくは８またはそれらの薬学的に許容される塩の濃度は、０．０１～１０重量％の範囲である。他の実施形態では、医薬組成物中の上記の化合物１、２、３、４、５、６、７、もしくは８またはそれらの薬学的に許容される塩の濃度は、０．０１～０．０５重量％の範囲である。他の実施形態では、医薬組成物中の上記の化合物１、２、３、４、５、６、７、もしくは８またはそれらの薬学的に許容される塩の濃度は、０．０１～０．５重量％の範囲である。他の実施形態では、医薬組成物中の上記の化合物１、２、３、４、５、６、７、もしくは８またはそれらの薬学的に許容される塩の濃度は、０．０１～０．１５重量％の範囲である。他の実施形態では、医薬組成物中の上記の化合物１、２、３、４、５、６、７、もしくは８またはそれらの薬学的に許容される塩の濃度は、０．０１～０．１５重量％の範囲である。他の実施形態では、医薬組成物中の上記の化合物１、２、３、４、５、６、７、もしくは８またはそれらの薬学的に許容される塩の濃度は、０．０１～０．５重量％の範囲である。他の実施形態では、医薬組成物中の上記の化合物１、２、３、４、５、６、７、もしくは８またはそれらの薬学的に許容される塩の濃度は、０．０１～１重量％の範囲である。他の実施形態では、医薬組成物中の上記の化合物１、２、３、４、５、６、７、もしくは８またはそれらの薬学的に許容される塩の濃度は、０．０５～０．２重量％の範囲である。他の実施形態では、医薬組成物中の上記の化合物１、２、３、４、５、６、７、もしくは８またはそれらの薬学的に許容される塩の濃度は、０．０５～０．３重量％の範囲である。他の実施形態では、医薬組成物中の上記の化合物１、２、３、４、５、６、７、もしくは８またはそれらの薬学的に許容される塩の濃度は、０．０５～０．４重量％の範囲である。
本発明にしたがって使用するための活性化合物は、原料化合物の形態で投与してもよいが、活性化合物またはその薬学的に許容される塩は、１以上のアジュバント、賦形剤、担体、緩衝液、希釈剤、及び／または他の一般的な医薬補助剤と共に、医薬組成物中に含めることが好ましい。一実施形態では、本発明は、活性化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体と、１以上の薬学的に許容される担体と、任意選択で、当分野で既知のかつ使用される他の治療成分及び／または予防成分と、を含む医薬組成物を提供する。担体は、製剤の他の成分に適合し、かつ、本開示の医薬組成物が投与される対象にとって有害でないという意味で、「許容される」ものでなければならない。
本開示の医薬組成物は、所望の治療に適した任意の便利な経路で投与され得る。好ましい投与経路としては、とりわけ、錠剤、カプセル、マルチパーティクル、粉末、または液体の形態による経口投与、及び、とりわけ、皮膚、皮下、筋肉内、または静脈内注射による非経口投与が挙げられる。本発明の方法で使用される医薬組成物は、錠剤、カプセル、ピル、粉末、カプセルもしくは小袋内のマルチパーティクル、液体溶液、または液体懸濁液として製剤化された経口投与単位であり得る。
用語
本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、以下の各用語は、以下に記載する定義を有するものとする。
本明細書で使用するとき、「プリドピジン」とは、プリドピジン塩基またはその薬学的に許容される塩もしくはその誘導体、例えば、プリドピジン及び塩の重水素濃縮版を意味する。重水素濃縮版のプリドピジン及び塩、並びにそれらの製造方法の例は、米国特許出願公開第２０１３－０１９７０３１号、同第２０１６－０１６６５５９号、及び同第２０１６－００９５８４７号に記載されており、これらの各特許文献の開示内容の全体は、参照により本明細書中に援用される。
「重水素濃縮版（重水素リッチ）」とは、所定量の化合物において、化合物の任意の関連部位における重水素の存在量が、その部位に天然に存在する重水素の存在量よりも多いことを意味する。重水素の天然の存在量は、約０．０１５６％である。したがって、「重水素濃縮版」の化合物では、関連部位のいずれかにおける重水素の存在量は、０．０１５６％超であり、０．０１５６～１００％の範囲であり得る。重水素濃縮版の化合物は、水素を重水素と交換するか、または、重水素リッチな出発物質を使用して化合物を合成することによって得ることができる。
本発明にしたがって使用するための活性化合物は、意図する投与に適した任意の形態で提供され得る。適切な形態としては、本発明の化合物の薬学的に許容される塩、及び、本発明の化合物のプレドラッグ形態またはプロドラッグ形態が挙げられる。
「～の塩」とは、化合物の酸性塩または塩基性塩を作製することによって修飾された本化合物の塩である。この点において、「薬学的に許容される塩」という用語は、医薬用途に適した本発明の化合物の、比較的無毒な、無機または有機の酸付加塩または塩基付加塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野でよく知られており、かつ説明されている方法によって作製することができる。このような塩を作製する方法の１つは、本発明の化合物を無機塩基で処理することである。
本発明の化合物の酸付加塩の例としては、これに限定しないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコン酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、及び、トルエン－ｐ－スルホン酸塩が挙げられる。特定の実施形態では、プリドピジンは、ＨＣｌ塩または酒石酸塩などの薬学的に許容される塩である。好ましくは、本明細書に記載の本発明の任意の実施形態では、プリドピジンは、その塩酸塩の形態である。
本明細書で使用するとき、ミリグラムで測定されるプリドピジンの「量」または「用量」とは、製剤の形態に関わらず、製剤に含有されるプリドピジン（４－［３－（メチルスルホニル）フェニル］－１－プロピル－ピペリジン）のミリグラム（ｍｇ）を指す。例えば、「プリドピジン９０ｍｇ」を含む単位用量は、製剤の形態に関わらず、製剤に含有されるプリドピジンの量が９０ｍｇであることを意味する。したがって、プリドピジン塩酸塩などの塩の形態である場合、プリドピジン９０ｍｇの用量を提供するために必要な塩形態の重量は、塩の存在に起因して、９０ｍｇよりも大きくなるであろう。
本明細書で使用するとき、「単位用量」及び「単位剤形」とは、単一の薬物投与エンティティを意味する。「単位用量」及び「単位剤形」は、錠剤、カプセル剤、ピル、粉末、及び顆粒剤などの経口剤形用に調製することができる。
本明細書で使用するとき、数値または数値範囲の文脈における「約」とは、記載されたまたは特許請求された数値または数値範囲の９０～１１０％を意味する。
本明細書で使用するとき、「対象への投与」または「（ヒト）患者への投与」とは、病的状態などの状態に関連する症状を遅延、緩和、治癒、または軽減するための、医薬品、薬物、または治療薬の対象／患者への投与、投薬、または適用を意味する。経口投与は、本発明の化合物を対象に投与する方法の１つである。
本発明による化合物は、塩基形態または薬学的に許容される塩の形態で、好ましくは１種以上のアジュバント、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤、及び／または他の通常の医薬補助剤と共に医薬組成物で投与することができる。
「薬学的に許容される担体」とは、妥当な利益／リスク比に見合った過度の副作用（毒性、刺激、またはアレルギー反応など）を引き起こさない、ヒト及び／または動物への使用に適した担体または賦形剤を指す。薬学的に許容される担体は、本発明の化合物を対象に送達するための、薬学的に許容される溶媒、懸濁剤、またはビヒクルであり得る。
投与は、定期的投与であってもよい。本明細書で使用するとき、「定期的投与」は、所定期間で区切られた繰り返し／反復投与を意味する。投与間の期間は、随時一定であることが好ましい。定期的投与は、例えば、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、週１回、週２回、週３回、週４回などの投与を含み得る。
本明細書で使用するとき、「治療」とは、レット症候群（ＲＴＴ）に罹患している対象における身体的、精神的、または感情的な制限を、緩和、軽減、重症度低下、除去、実質的除去、または、改善することを含む。また、治療は、症状を遅延もしくは防止すること、または、疾患に関連する障害を軽減することを指す。
本明細書で使用するとき、目的を達成するために有効な量などの「有効」とは、本開示の方法で使用した場合に、妥当な利益／リスク比に見合った過度の副作用（毒性、刺激、またはアレルギー反応など）を引き起こすことなく、示された治療反応をもたたすことができる成分の量を意味する。例えば、レット症候群（ＲＴＴ）の症状を治療するのに有効な量。具体的な有効量は、治療される特定の状態、患者の身体状態、治療される哺乳類の種類、治療期間、併用療法（存在する場合）性質、使用される特定の製剤、及び、化合物またはその誘導体の構造などの要因によって変動する。
パラメータ範囲が提供される場合、その範囲内のすべての整数、及びそれらの整数の１０分の１もまた本発明によって提供されることを理解されたい。例えば、「２２～３００．０ｍｇ」には、２２．０ｍｇ、２２．１ｍｇ、２２．２ｍｇ、２２．３ｍｇ、２２．４ｍｇ、・・・、最大３００．０ｍｇまでが含まれる。
本発明は、以下の「実験の詳細」の欄を参照することにより、より良く理解されるであろう。しかし、詳細に説明される特定の実験は、特許請求の範囲においてより完全に説明される本発明の単なる例示に過ぎないことは、当業者であれば容易に理解するであろう。
試験の詳細
実施例１：レット症候群のヘテロ接合ＭｅＣＰ２雌マウスモデルにおけるプリドピジンの有効性の評価
本試験の目的は、レット症候群の雌ＭｅＣＰ２（ＢＩＲＤ）マウスモデルにおけるプリドピジンの効果を評価することであった（Guy 2001）。
材料：
プリドピジン（３０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇ）を１０ｍｌ／ｋｇの投与量で１日２回（投与間隔６時間）経口投与した。試験日には、試験の３０分前にプリドピジンを投与した。
プリドピジン投与は、マウスが約５．５週齢のときに開始し、行動試験の終了まで継続した。行動試験は、８週齢及び１２週齢のときに行った。
雌ＭｅＣＰ２（ＭｅＣＰ２＿ＨＥＴ、Ｒｅｔｔ）マウス、及び野生型（ＭｅＣＰ２＿ＷＴ、ＷＴ）同腹仔を、相対湿度５０％、１２／１２の明／暗周期で飼育した。餌及び水は自由摂取とした。すべての試験は明期に行った。十分な健康状態及び適合性を確保し、かつ試験に伴う非特異的ストレスを最小限に抑えるために、試験開始前及び試験期間中、すべての動物の検査及び体重測定を行った。試験期間中、１２／１２の明／暗周期を維持した。相対湿度を約５０％に維持しながら、室温を２０～２３℃に維持した。調査期間中、餌及び水は自由摂取とした。試験は、動物の明期に行った。
方法：
投与群：
・ＷＴマウス：ビヒクル（食塩水）、ｎ＝２４
・Ｒｅｔｔ ＨＥＴ ＭｅＣＰ２マウス：ビヒクル（食塩水）、ｎ＝２４
・Ｒｅｔｔ ＨＥＴ ＭｅＣＰ２マウス：プリドピジン（３ｍｇ／ｋｇ；１日２回経口投与）、ｎ＝２０
・Ｒｅｔｔ ＨＥＴ ＭｅＣＰ２マウス：プリドピジン（３０ｍｇ／ｋｇ；１日２回経口投与）、ｎ＝２０
・ＷＴマウス：ビヒクル（食塩水）、ｎ＝２４
・Ｒｅｔｔ ＨＥＴ ＭｅＣＰ２マウス：ビヒクル（食塩水）、ｎ＝２４
・Ｒｅｔｔ ＨＥＴ ＭｅＣＰ２マウス：プリドピジン（３ｍｇ／ｋｇ；１日２回経口投与）、ｎ＝２０
・Ｒｅｔｔ ＨＥＴ ＭｅＣＰ２マウス：プリドピジン（３０ｍｇ／ｋｇ；１日２回経口投与）、ｎ＝２０
行動試験：
（１）ＮｅｕｒｏＣｕｂｅ（登録商標）システムを用いた歩行分析
ＮｅｕｒｏＣｕｂｅ（登録商標）システムは、コンピュータビジョンを使用して、神経疾患、疼痛、及び神経障害のげっ歯類モデルにおける歩行形態及び歩行動態の変化を検出するプラットフォームである。このプラットフォームは、下記の理由で、歩行試験に特有のものである。
・このシステムは、完全に自動化されているため、偏見や主観性が排除される。
・このシステムは、歩行形態及び歩行動態（スタンス、スイング、推進力など）の両方をキャプチャする。
・このシステムは、完全に自動化されているため、偏見や主観性が排除される。
・このシステムは、歩行形態及び歩行動態（スタンス、スイング、推進力など）の両方をキャプチャする。
マウスをＮｅｕｒｏＣｕｂｅに入れ、５分間の試験を行った。疾患表現型（症状記述子）を定義する収集された特徴のうち、最も優勢なものを特定し、かつランク付けした。複雑なバイオインフォマティックアルゴリズムを用いて、ＷＴマウスとＲｅｔｔ ＨＥＴ ＭｅＣＰ２マウスとの識別確率を計算し、試験化合物の、疾患表現型を逆転させる能力を検出した。試験化合物を投与したＲｅｔｔ ＨＥＴ ＭｅＣＰ２マウスにおける、突然変異体と野生型との識別、及び疾患特徴の回復を計算した。
（２）クラスピング（Clasping）
クラスピングを用いて、四肢の筋肉の筋力を評価した。マウスの尾をつかみ、マウスの前脚がカウンタの表面からちょうど離れるまで、穏やかに持ち上げた。実験者はマウスの脚を観察し、四肢のクラスピングやスプレイング（splaying）を調べた。試験後、動物を試験ケージまたはホームケージに戻した。後肢のクラスピングのパーセントを測定し、報告した。
（３）驚愕反応／プレパルス抑制（ＰＰＩ）
音響驚愕法を用いて、外部聴覚刺激に対する無条件反射反応を測定した。弱い聴覚刺激またはプレパルスの提示後の聴覚刺激に対する驚愕反応の抑制（振幅の減少）であるプレパルス抑制（ＰＰＩ）は、統合失調症に見られるような感覚運動ゲーティングの欠損を評価するためのツールとして用いられている。
マウスをＰＰＩチャンバ（Med Associates）に入れ、５分間のホワイトノイズ（７０ｄＢ）に馴れさせた。順応期間の後、試験セッションは自動的に開始された。試験セッションは、驚愕刺激のみが６回提示される馴化ブロックで始まり、それに続いて、６種類の試験の１０回のＰＰＩブロックが行われた。
試験の種類は、ヌル（刺激なし）、驚愕（１２０ｄＢ）、驚愕＋プレパルス（背景雑音に対して４ｄＢ、８ｄＢ、または１２ｄＢ、すなわち７４ｄＢ、７８ｄＢ、または８２ｄＢ）、及びプレパルス単独（８２ｄＢ）であった。試験の種類は、各ブロック内でランダムに提示された。各試験は、ベースラインの動きを記録する５０ミリ秒のヌル期間から開始した。その後、プレパルス刺激を提示し、プレパルスに対する応答を２０ミリ秒間記録した。さらに１００ミリ秒後、驚愕刺激を４０ミリ秒間提示し、驚愕発生に対する応答を１００ミリ秒間記録した。応答は、１ミリ秒ごとにサンプリングした。試験間隔は、平均１５秒（１０～２０秒の範囲）であった。
驚愕単独試験では、基本聴覚驚愕を測定し、プレパルス＋驚愕試験では、正常驚愕の抑制量を測定し、最初の馴化ブロックの驚愕反応を除いた、（驚愕単独試験に対する）基本驚愕反応の割合として表した。
脳の採取：
すべての行動試験の完了後、プリドピジン投与の６０分後に脳試料を採取した。マウスを頸椎脱臼により安楽死させ、首を切断した。１０匹のマウス／投与群から、脳全体を採取し、重量を測定した後、ドライアイスで凍結した。脳試料は、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）の分析まで、－８０℃で保存した。
ＢＤＮＦ分析：
全ＲＮＡ抽出：
組織（脳全体）を均質化し、ＲＮＡを抽出して定量化した。アリコートをｃＤＮＡに逆転写した。
各ＲＮＡ試料について、最大で３回の独立したＲＴ反応を行った。ｑＰＣＲは、下記の表５に詳細に示すプライマを使用して行った。
ｑＰＣＲデータ分析：
ＷＴビヒクル投与動物のプールされた試料から得られた全脳ｃＤＮＡを、標準化したプレート間変動に対するキャリブレータ（キャリブレータは試料ｃＤＮＡと同じように希釈する）として使用した。
各ｃＤＮＡ試料（１：１０に希釈）を３連で分析して、Ｃｔ値を平均化した。平均の０．５標準偏差よりも大きい値は捨てた。
ＰＣＲ産物の相対量（キャリブレータに対する）は、下記のように計算した。
ハウスキーピング遺伝子の幾何平均は、下記のように計算した。
標的遺伝子の相対レベルは、下記のように計算した。
そして、標的遺伝子の相対レベルをＷＴビヒクル群に対して正規化した。
統計分析：
標準試験のデータを、遺伝子型別（ｔ検定）及び投与別（ＡＮＯＶＡ）に分析し、その後、必要に応じて事後比較した。いくつかの指標については、反復測定ＡＮＯＶＡを実施した。クラスピングデータについては、Ｎ－１ ２比例検定を実施した。ｐ＜０．０５の場合、効果は有意であると見なした。すべてのデータは、平均値と、平均値に対する標準誤差（ｓ．ｅ．ｍ）として表した。平均から±２の標準偏差値は、異常値と見なした。
ＮｅｕｒｏＣｕｂｅからのデータ分析：
ＮｅｕｒｏＣｕｂｅの出力は、バイオインフォマティクスで使用される機械学習技術で分析するために提出される数十の行動的特徴のセットである。これらの特徴の多くは相関している（例えば、飼育数とサポートされている飼育数）。したがって、ＰＧＩは、２つの群をより効果的に識別する元の特徴の統計的に独立した組み合わせを形成する（無相関特徴とも呼ばれる）。
無相関の各特徴は、元の特徴のクラスタ全体から情報を抽出し、そのため、新しい特徴空間はより低い次元を有する。次に、ＰＧＩは、独自の特徴ランク付けアルゴリズムを適用して、各特徴の識別力（２つの群、例えば、対照と疾患とを分ける能力）をスコア化する。
ランク付けは、各特徴の変化をその関連性によって重み付けするため、分析の重要な部分である。特定の表現型について測定された或る無関係な特徴に大きな変化がある場合、低いランクのこの特徴は、分析におけるこのような変化の影響を自動的に減少させるため、従来の「特徴選択」アプローチに頼って、情報が少ない特徴に埋め込まれている情報を破棄する必要はない。ランク付けアルゴリズムは、主要な対照と疾患との差異に関する洞察を得るために、元の特徴または新しい特徴のいずれかに適用することができる。
特徴の分析：疾患表現型の定量的評価
新しい特徴空間では、「クラウド」（ランク付けされた無相関特徴空間内のマウス群を近似するガウス分布）間の重なりが、その二群間の分離可能性（「識別可能性」）の定量的尺度としての役割を果たす。可視化を目的として、各クラウドは、対応する次元に沿った１つの標準偏差に等しい半軸でプロットされた。
結果：
行動試験：
（１）クラスピング
レット症候群の患者は、目的のある手の運動機能を喪失するかまたは習得できず、手をねじるなどの常同的な動きに取って代わられる。Ｒｅｔｔマウスモデルでは、この症状は、後肢クラスピング表現型と相関する。Ｒｅｔｔモデルマウスは、ＷＴマウスと比較して、有意に多くのクラスピングを示す（図２）。図２に示すように、プリドピジンは、８週目にクラスピングを改善する。ビヒクル投与ＲＥＴＴマウスは、ＷＴマウスと比較して有意に多くのクラスピングを示す。プリドピジン（３０ｍｇ／ｋｇ、１日２回投与）の投与は、８週目にこの行動を正常化した（ｐ＜０．０６）。８週目では、ビヒクル投与ＷＴマウス、及びプリドピジン投与動物（３０ｍｇ／ｋｇｂ、１日２回投与）のクラスピングは０％である。このことは、プリドピジン（３０ｍｇ／ｋｇ、１日２回投与）の投与は、この症状の治療に有効であり、発症を遅らせる可能性があることを示唆する。
（２）驚愕反応／ＰＰＩ
レット症候群の症状である注意力及び集中力持続時間の低下をマウスモデルで再現し、音響驚愕反応を用いて評価した。ビヒクル投与Ｒｅｔｔマウスは、ＷＴマウスと比較して、８週目で約６５％、１２週目で約７５％という、驚愕反応に対する有意な抑制を示した（ｐ＜０．０５）。プリドピジン（３ｍｇ／ｋｇ、１日２回投与）は、図３に示すように、８週目で約４０％、１２週目で約５０％という、驚愕反応に対する有意な有益効果を示した（ｐ＜０．０５）。
（３）ＮｅｕｒｏＣｕｂｅ（登録商標）
ＷＴマウスとＲｅｔｔマウスとの識別確率は、８週齢で９０％、１２週齢で９４％であった。ＷＴマウスとＲｅｔｔマウスとを識別する上位の歩行特徴のいくつかは、ＷＴマウスは、Ｒｅｔｔマウスと比較して、歩幅が大きく、ベース幅が狭く、かつ、足強度が低いことであった。
８週目における歩行能力に対するプリドピジンの効果を図４に示す。１２週目における歩行能力に対するプリドピジンの効果を図５に示す。プリドピジン（３０ｍｇ／ｋｇ、１日２回投与）の投与は、８週目及び１２週目の両方で、全般的な歩行機能の有意な回復を示した（８週目は４５％、１２週目は５５％）。
さらなる分析では、下記の表６に示すように、いくつかの歩行ドメインにおいて有意な差を示した。Ｒｅｔｔマウスは、すべての歩行機能において、ＷＴ対照マウスと有意に異なっていた。８週目のデータは、プリドピジン（３ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇ、１日２回投与）が、Ｒｅｔｔマウスの身体動作または歩行を改善したことを示す。プリドピジン（３ｍｇ／ｋｇ、１日２回投与）の投与は、１２週目に、歩行及び身体動作を有意に改善した。プリドピジン（３０ｍｇ／ｋｇ、１日２回投与）の投与は、歩行、身体動作、及び足の位置決め（paw positioning）に有意な効果が認められた。
ＢＤＮＦ分析
ＷＴマウス及びＲｅｔｔマウスの脳試料における相対的ＢＤＮＦ発現に対するプリドピジンの効果を図６～１０に示す。
全脳対照ハウスキーピング遺伝子のｍＲＮＡ発現レベルは、検査した動物投与群間で変化はなかった（図６（Ａ）～（Ｃ）参照）。
ＷＴ（ビヒクル）と比較して、ＢＤＮＦ－ＩのｍＲＮＡの発現は、Ｒｅｔｔマウス（ビヒクル）投与群では有意に減少し、約２０％減少した（ｐ＜０．００１）。プリドピジン投与（３ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇ、１日２回投与）は、ＲｅｔｔマウスのＢＤＮＦ－ＩのｍＲＮＡレベルに影響を与えなかった（図７参照）。
ＷＴ（ビヒクル）と比較して、ＢＤＮＦ－ＩＶのｍＲＮＡ発現は、Ｒｅｔｔマウス（ビヒクル）投与群では有意に減少し、約１５％減少した（ｐ＜０．００１）。プリドピジン投与（３ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇ、１日２回投与）は、ＲｅｔｔマウスのダウンレギュレーションされたＢＤＮＦ－ＩＶのｍＲＮＡを、ＷＴレベルに近いレベルまでレスキューし、約３０％レスキューした（ｐ＜０．００１）（図８参照）。
ＷＴ（ビヒクル）と比較して、ＢＤＮＦ－ＶＩのｍＲＮＡの発現は、Ｒｅｔｔマウス（ビヒクル）投与群では有意に減少し、約２５％減少した（ｐ＜０．００１）。プリドピジン投与（３ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇ、１日２回投与）は、ＲｅｔｔマウスのＢＤＮＦ－ＶＩのｍＲＮＡレベルに影響を与えなかった（図９参照）。
ＷＴ（ビヒクル）と比較して、ＢＤＮＦ－ＩＸのｍＲＮＡ発現は、Ｒｅｔｔマウス（ビヒクル）投与群では有意に減少し、約２０％減少した（ｐ＜０．００１）。プリドピジン投与（３ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇ、１日２回投与）は、ＲｅｔｔマウスのダウンレギュレーションされたＢＤＮＦ－ＩＸのｍＲＮＡを、ＷＴレベルに近いレベルまでレスキューした（ｐ＜０．００１）（図１０参照）。
結論
本試験では、Ｒｅｔｔマウスにおける歩行、後肢クラスピング、及び驚愕／ＰＰＩに対するプリドピジンの長期投与の効果を評価した。
Ｒｅｔｔマウスは、歩行の測定結果に明確な変化があり、それにより、ＷＴマウスと区別される。また、Ｒｅｔｔマウスは、常同的な後肢固定表現型を示す。さらに、Ｒｅｔｔマウスは、ＷＴマウスと比較して、音響驚愕反応の抑制を示す。プリドピジン投与は、８週齢での後肢クラスピングを有意にレスキューし（３０ｍｇ／ｋｇ、１日２回投与）、ビヒクル投与Ｒｅｔｔマウス（３ｍｇ／ｋｇ、１日２回投与）と比較して、８週目及び１２週目に驚愕反応を有意に改善した。プリドピジン（３０ｍｇ／ｋｇ、１日２回投与）を投与したＲｅｔｔマウスは、８週目及び１２週目に、歩行機能の有意な回復を示した。
プリドピジンの両用量での投与（３ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇ、１日２回投与）により、ＢＤＮＦ－ＩＶ及びＢＤＮＦ－ＩＸのダウンレギュレーションされたｍＲＮＡレベルは完全にレスキューされた。ＢＤＮＦのｍＲＮＡの発現に対するプリドピジンのプラス効果は、行動パラダイムで観察された改善と一致した。
実施例２：プリドピジンを投与したＭｅＣＰ２マウスのＲＮＡ分析
方法：
約５．５週齢の雌Ｒｅｔｔモデルマウス（ＭｅＣＰ２ヘテロ接合）及び野生型（ＷＴ）の同腹仔に、プリドピジンまたはビヒクルのいずれかを経口投与した。プリドピジン（３ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇ）を、１０ｍｌ／ｋｇの用量で、１日２回（投与間隔６時間）経口投与した。４つの投与群を設定した。１．ＷＴマウス：ビヒクル、２．Ｒｅｔｔマウス：ビヒクル、３．Ｒｅｔｔマウス：プリドピジン（３ｍｇ／ｋｇ；１日２回経口投与）、４．Ｒｅｔｔマウス：プリドピジン（３０ｍｇ／ｋｇ；１日２回経口投与）。
この実験では、プリドピジンがＲｅｔｔマウスで観察された異常転写を逆転させるかどうかを評価した。これは、プリドピジンが疾患状態で乱された遺伝子の発現をＷＴレベルまで回復させるかどうかを調べることによって行われた。加えて、レット症候群マウスモデルにおける遺伝子発現に対するプリドピジンの影響を評価した。
結果：
プリドピジンは、遺伝子セット濃縮分析（ＧＳＥＡ）法で分析された線条体及び皮質におけるレット症候群疾患遺伝子発現シグネチャを反転させた。
広範な遺伝子発現パターンの比較により、プリドピジンが、Ｒｅｔｔマウスの線条体及び皮質の両方で遺伝子発現パターンを強力に逆転させることが明らかになった。
表９は、プリドピジン３ｍｇ／ｋｇを１日２回投与した場合、線条体におけるレット遺伝子の発現パターンが両方向に逆転することを示す（Ｒｅｔｔマウス対ＷＴではダウンしている遺伝子をアップレギュレートし、Ｒｅｔｔマウス対ＷＴではアップしている遺伝子をダウンレギュレートした）。プリドピジン３０ｍｇ／ｋｇを１日２回投与した場合、ＷＴマウスと比較して、Ｒｅｔｔマウスでダウンしている遺伝子を有意にアップレギュレートした。
表１０は、プリドピジン３ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇを１日２回投与した場合、皮質のレット遺伝子発現パターンが両方向に逆転することを示す（Ｒｅｔｔマウス対ＷＴではダウンしている遺伝子をアップレギュレートし、Ｒｅｔｔマウス対ＷＴではダウンしている遺伝子をアップレギュレートした）。
ＢＤＮＦ－ＴｒｋＢ経路の下流の遺伝子発現に対するプリドピジンの効果を評価した。プリドピジン３０ｍｇ／ｋｇを１日２回投与すると、ＢＤＮＦの下流の遺伝子発現が有意に増加した（表１１）。
実施例３：プリドピジンは、雄のＭｅＣＰ２ノックアウト（ＫＯ）レット症候群マウスモデル（Ｒｅｔｔ－ＫＯ）の歩行機能を改善する
方法：
Ｒｅｔｔモデルマウスのコロニー（Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME; B6.129P2-Mecp2tm2Bird/J | Stock Number: 003890）は、ヘテロ接合（ＨＥＴ）の雌と野生型（ＷＴ）の雄（Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊ）とを交配することによって確立した。ヘテロ接合ＭｅＣＰ２Ｒｅｔｔモデルマウス（Ｒｅｔｔ－ＫＯ）とその野生型（ＷＴ）同腹子を、湿度５０％、１２／１２明暗サイクルの２０～２３°Ｃの温度管理された部屋に収容した。室温は２０～２３°Ｃに保ち、相対湿度は５０％前後に保った。試験期間中、餌と水は自由摂取とした。加えて、後肢開脚（hindlimb splay）及び／または運動困難の徴候が最初に観察された時点で、マウスに対してヒドロゲルを毎日提供した。
離乳後、マウスは、ＯＰＴＩマウスケージに単独で収容した。試験の残りの期間、すべての動物は単独で収容した。試験開始前のベースライン体重及び握力の測定値を用いて、マウスのバランスを取り、投与群に割り当てた。すべての試験は、明期に実施した。
プリドピジンは、３０ｍｇ／ｋｇの１日２回投与で評価した。プリドピジンを滅菌ＤＤＷに溶解し、１０ｍＬ／ｋｇの用量で１日２回（ｂｉｄ）経口投与した。
ＮｅｕｒｏＣｕｂｅ（登録商標）－歩行分析
ＮｅｕｒｏＣｕｂｅ（登録商標）（ＮＲＣ）システムはサイコジェニックス社（PsychoGenics）の独自技術の１つである。このシステムは、コンピュータビジョンを使用して、げっ歯類における歩行形態及び歩行動態の変化を検出するプラットフォームである。このプラットフォームは、下記の理由で、歩行試験に特有のものである。
・このシステムは、完全に自動化されているため、偏見や主観性が排除される。
・このシステムは、歩行形態及び歩行動態（スタンス、スイング、推進力など）の両方をキャプチャする。
・このシステムは、コンピュータビジョン及びバイオインフォマティクスの感度により、疾患モデルの症状をより早く、より正確に捉えることができる。
・このシステムは、完全に自動化されているため、偏見や主観性が排除される。
・このシステムは、歩行形態及び歩行動態（スタンス、スイング、推進力など）の両方をキャプチャする。
・このシステムは、コンピュータビジョン及びバイオインフォマティクスの感度により、疾患モデルの症状をより早く、より正確に捉えることができる。
歩行分析は、マウスが５週齢、６週齢、及び７週齢のときに測定した。このマウスをＮｅｕｒｏＣｕｂｅ（登録商標）に入れ、５分間の試験を行った。疾患表現型を定義する特徴（症状記述子）のうち、最も主要なものを特定し、ランク付けした。複雑なバイオインフォマティックアルゴリズムを用いて、ＷＴマウスとＲｅｔｔマウスとの識別確率を計算し、試験化合物の、疾患表現型を逆転させる能力を検出した。
機能分析
ランク付けは、各機能の変化をその関連性によって重み付けするため、分析の重要な部分である。特定の表現型について測定された或る無関係な機能に大きな変化がある場合、低いランクのこの機能は、分析におけるこのような変化の影響を自動的に減少させる。
２つの異なるセットの機能値間の相対的な差（％）を計算し、０～１００％の範囲のランクと共に、機能ランクに対応する順序でプロットした。
機能分析－分析した機能のリスト
（１）平均速度：ＮＲＣの長さを移動する平均速度の測定。
（２）体位：足（paw）の画像パラメータを使用して、被験体の身体の動きに関連する、身体のＸＹ座標、足のＸＹ座標、及び、足の方向ベクトルを測定した。
（３）歩行：歩行形態（例えば、ストライド幅、ステップ幅、ベース幅）、及び歩行動態（例えば、ストライド持続時間、ステップ持続時間、スイング持続時間）の測定。
（４）画像処理：足の接触面積、接触領域の周囲、及び足の直径（水平／垂直）の測定。
（５）足の位置：身体の中心を基準とした各足の接触面積の位置を記録した。記録された４本の足のすべての相対位置を重ね合わせることにより、４つの点のクラスタが作成される（各足に１つずつ）。足ごとに、クラスタの中心座標、クラスタのサイズ、足プリント（paw print）の数、クラスタ位置の相対的なジオメトリが測定される。
（６）リズム：各足の歩行信号とそれ以外のすべての足の歩行信号との相関係数：ＲＦ－ＬＦ、ＲＦ－ＬＨ、ＲＦ－ＲＨ、ＬＨ－ＲＨ、ＬＨ－ＲＦ、ＬＦ－ＲＨ、ＬＨ－ＲＨ（Ｆ－前肢；Ｈ－後肢；Ｒ－右；Ｌ－左）。
（２）体位：足（paw）の画像パラメータを使用して、被験体の身体の動きに関連する、身体のＸＹ座標、足のＸＹ座標、及び、足の方向ベクトルを測定した。
（３）歩行：歩行形態（例えば、ストライド幅、ステップ幅、ベース幅）、及び歩行動態（例えば、ストライド持続時間、ステップ持続時間、スイング持続時間）の測定。
（４）画像処理：足の接触面積、接触領域の周囲、及び足の直径（水平／垂直）の測定。
（５）足の位置：身体の中心を基準とした各足の接触面積の位置を記録した。記録された４本の足のすべての相対位置を重ね合わせることにより、４つの点のクラスタが作成される（各足に１つずつ）。足ごとに、クラスタの中心座標、クラスタのサイズ、足プリント（paw print）の数、クラスタ位置の相対的なジオメトリが測定される。
（６）リズム：各足の歩行信号とそれ以外のすべての足の歩行信号との相関係数：ＲＦ－ＬＦ、ＲＦ－ＬＨ、ＲＦ－ＲＨ、ＬＨ－ＲＨ、ＬＨ－ＲＦ、ＬＦ－ＲＨ、ＬＨ－ＲＨ（Ｆ－前肢；Ｈ－後肢；Ｒ－右；Ｌ－左）。
特徴分析：疾患表現型の定量的評価
特徴空間では、「クラウド」（ランク付けされた無相関特徴空間内のマウス群を近似するガウス分布）間の重なりが、ＷＴマウスとＲｅｔｔ－ＫＯマウスとの分離可能性（「識別可能性」）の定量的尺度としての役割を果たす（図１参照）。可視化を目的として、各クラウドは、対応する次元に沿った１つの標準偏差に等しい半軸でプロットした。
特徴分析：薬物性回復
「薬物による回復」の試験では、データは通常、ＷＴ、Ｒｅｔｔ－ＫＯ、及び、Ｒｅｔｔ－ＫＯ＋プリドピジン投与（「プリドピジン投与群」）の３つのクラスで示される。したがって、図１Ａに示すように、他の群（ＷＴ及びＲｅｔｔ）を最もよく識別する座標系と同じ座標系で、第３の群であるプリドピジン投与群を考慮（及びプロット）することは有益である。
投与群
本試験では下記の投与群を用いた。
１．ＷＴマウス－ビヒクル
２．Ｒｅｔｔ－ＫＯ（Ｂ６．１２９Ｐ２－Ｍｅｃｐ２ｔｍ２Ｂｉｒｄ／Ｊ）マウス－ビヒクル
３．Ｒｅｔｔ－ＫＯ（Ｂ６．１２９Ｐ２－Ｍｅｃｐ２ｔｍ２Ｂｉｒｄ／Ｊ）マウス－プリドピジン（３０ｍｇ／ｋｇ、１日２回投与）
１．ＷＴマウス－ビヒクル
２．Ｒｅｔｔ－ＫＯ（Ｂ６．１２９Ｐ２－Ｍｅｃｐ２ｔｍ２Ｂｉｒｄ／Ｊ）マウス－ビヒクル
３．Ｒｅｔｔ－ＫＯ（Ｂ６．１２９Ｐ２－Ｍｅｃｐ２ｔｍ２Ｂｉｒｄ／Ｊ）マウス－プリドピジン（３０ｍｇ／ｋｇ、１日２回投与）
統計分析
データは反復測定分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって分析し、その後、必要に応じて事後比較した。ｐ＜０．０５の場合、効果は有意であると見なした。データは、平均値と、平均値に対する標準誤差（ｓ．ｅ．ｍ）として表した。
結果：
ＮｅｕｒｏＣｕｂｅ（登録商標）
１．歩行機能
６週齢及び７週齢のＲｅｔｔ－ＫＯマウス対ＷＴマウスの識別プロットを図１１Ａ及び図１１Ｂに示す。特徴名は、パラメータ名と足の名前との組み合わせである。ＦＲ－前肢（右）；ＦＬ－前肢（左）；ＨＲ－後肢（右）；ＨＬ－後肢（左）。
歩行機能を分析すると、６週齢及び７週齢の両方で、Ｒｅｔｔ－ＫＯマウスは、ＷＴマウスと比較して、それぞれ１００％と９９％の識別確率で歩行障害を示した。６週齢及び７週齢の両方で、Ｒｅｔｔ－ＫＯマウスは、ＷＴマウスと比較して、歩行機能の測定において、主にストライド幅、ベース幅、ステップ幅において障害を示すことがわかった。
Ｒｅｔｔ－ＫＯマウスの歩行障害に対するプリドピジン（３０ｍｇ／ｋｇ、１日２回投与）の効果を６週齢及び７週齢のマウスで評価した。回復の概要を図１２に示す。プリドピジンは、６週齢及び７週齢のＲｅｔｔモデルマウスにおいて、４４％及び１００％の歩行障害の回復を示した（いずれもｐ＜０．０５、ＡＮＯＶＡ）。
結論
遺伝子型の比較では、ＷＴマウスと比較して、Ｒｅｔｔ－ＫＯマウスは歩行の測定において有意な障害を示すことがわかった。Ｒｅｔｔ－ＫＯマウスにプリドピジン（３０ｍｇ／ｋｇ、１日２回投与）を長期投与すると、６週目及び７週目に有意な歩行回復が認められた。
実施例４：プリドピジン４５ｍｇの１日２回投与は、５２週目に初期ＨＤ患者の歩行及びバランスを改善する
初期ＨＤの２６週目及び５２週目におけるＵＨＤＲＳ ＴＭＳ歩行及びバランスのスケールのベースラインからの変化（ベースライン ＴＦＣ７－１３）。表２（図面の簡単な説明の欄を参照）及び図１３Ａ及び図１３Ｂは、２６週目と５２週目に、プリドピジン４５ｍｇを１日２回投与した初期ＨＤ患者におけるＵＨＤＲＳ ＴＭＳ歩行及びバランスの改善傾向を示す。初期ＨＤには、ＨＤ１（ＴＦＣ１１－１３）及びＨＤ２（ＴＦＣ７－１０）が含まれる。図１４Ｂ及び表３（図面の簡単な説明の欄を参照）は、プリドピジン４５ｍｇの１日２回投与を受けた患者における、５２週目での、歩行及びバランスのベースラインからの変化に対する有意な効果を示す（ｐ＝０．０４４５）。図１４Ａは、プリドピジン投与を受けたＨＤ１患者における、２６週目での、改善傾向を示す。図１５Ａ、図１５Ｂ及び表４（図面の簡単な説明の欄を参照）は、プリドピジン４５ｍｇの１日２回の投与を受けたＨＤ２患者における、５２週目及び２６週目の両方での、歩行とバランスのベースラインからの変化に対する改善傾向を示す。
実施例５：ＢＤＮＦ分泌に対する、プリドピジンと化合物１との相乗効果、または、プリドピジンと化合物４との相乗効果
化合物１及び化合物４はいずれも、Ｂ１０４神経芽腫細胞からのＢＤＮＦ分泌に対して、プリドピジンとの相乗効果を示す。
化合物１及び化合物４は、表１２に示すように、シグマ－１受容体（Ｓ１Ｒ）に対して選択的に結合し（化合物１はＫｉ＝０．３７μＭ、化合物４はＫｉ＝２．９μＭ）、シグマ－２受容体（Ｓ２Ｒ）に対しては結合しない（化合物１及び化合物４はいずれも、Ｋｉ＞１００μＭ）。
このように、化合物１及び化合物４はいずれも、シグマ－１受容体（Ｓ１Ｒ）に対しては高い親和性を示すが、シグマ－２受容体（Ｓ２Ｒ）に対しては親和性を示さない（Ｋｉ＞１００）。
脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）濃度の低下は、神経変性疾患及び神経発達障害の病因において重要な役割を果たす。ＢＤＮＦ濃度は、ハンチントン病（ＨＤ）、パーキンソン病、アルツハイマー病（Zuccato and Cattaneo 2009）、レット症候群（Katz 2014）などの神経変性疾患及び神経発達障害において低下する。
ｉｎ－ｓｉｔｕＥＬＩＳＡ法を用いた測定によると、プリドピジンは、ラット神経芽腫細胞におけるＢＤＮＦ分泌を、用量依存的に増加させる。Ｓ１Ｒの薬理学的阻害によりプリドピジンの効果が消失することから、プリドピジンの効果はＳ１Ｒの活性化を介すると考えられる（Geva, Birnberg, et al. 2016）。
化合物１または化合物４とプリドピジンとの相乗効果を評価したところ、予想外の相乗効果が認められた。この効果は、ＢＤＮＦのｉｎ－ｓｉｔｕＥＬＩＳＡ法で観察された（Geva, Kusko, et al. 2016）。
したがって、以下に示すＢＤＮＦ放出に対する相乗効果は、プリドピジンと化合物１または化合物４との治療効果に直接関係する。
以下のデータは、驚くべきことにかつ予期せぬことに、プリドピジンと化合物４または化合物１との併用が、ＢＤＮＦ放出に対する相乗効果を発揮することを示す。
ＢＤＮＦ放出に対する化合物４とプリドピジンとの相乗効果
プリドピジン単独では、対照の未処理細胞と比較して、０．００１μＭの濃度では＋１３．５％、０．００５μＭの濃度では＋２６％、ＢＤＮＦ放出が増加した。濃度０．００１μＭの化合物４単独では、未処理の対照細胞と比較して、ＢＤＮＦ放出に影響を与えなかった（－１．５％）。しかしながら、プリドピジンと化合物４とを併用すると、ＢＤＮＦ放出に対して予期せぬ相乗効果が得られた。
・０．００１μＭのプリドピジンを０．００１μＭの化合物４と併用すると、対照の未処理細胞と比較して、ＢＤＮＦ放出が５９．１％増加した（図１６（Ａ））。
・０．００１μＭのプリドピジンを０．００５μＭの化合物４と併用すると、対照の未処理細胞と比較して、ＢＤＮＦ放出が８０．７％増加した（図１６（Ｂ））。
・０．００１μＭのプリドピジンを０．００１μＭの化合物４と併用すると、対照の未処理細胞と比較して、ＢＤＮＦ放出が５９．１％増加した（図１６（Ａ））。
・０．００１μＭのプリドピジンを０．００５μＭの化合物４と併用すると、対照の未処理細胞と比較して、ＢＤＮＦ放出が８０．７％増加した（図１６（Ｂ））。
プリドピジンと化合物４との併用の効果は、各化合物の個別の効果の合計よりも大きかった。これは、プリドピジンと化合物４との併用により、ＢＤＮＦ分泌に対して驚くべき相乗効果が得られることを示す。結果の値は、未処理の対照細胞と比較した変化の割合（％）として示されている。
ＢＤＮＦ放出に対する化合物１とプリドピジンとの相乗効果
０．０１μＭの濃度のプリドピジン単独では、対照の未処理細胞と比較して、ＢＤＮＦ放出が＋３．４％増加した。濃度１μＭの化合物１単独では、対照の未処理細胞と比較して、ＢＤＮＦ放出が＋１２．５％増加した。しかしながら、プリドピジンと化合物１とを併用すると、ＢＤＮＦ放出に対して相乗効果が得られた（＋５３．１％）。
・プリドピジン（０．０１μＭ）を化合物１（１μＭ）と併用すると、対照の未処理細胞と比較して、ＢＤＮＦ放出が５３．１％増加した（図１７）。
・プリドピジン（０．０１μＭ）を化合物１（１μＭ）と併用すると、対照の未処理細胞と比較して、ＢＤＮＦ放出が５３．１％増加した（図１７）。
プリドピジンと化合物４とを併用した場合と同様に、プリドピジンと化合物１との併用の効果は、各化合物の個別の効果の合計よりも大きかった。これは、プリドピジンと化合物１との併用により、ＢＤＮＦ分泌に対して驚くべきかつ予期せぬ相乗効果が得られることを示す。
このように、本願発明者は、化合物１及び化合物４がシグマ－１受容体（Ｓ１Ｒ）に対して選択的な結合親和性を有すること、並びに、ＢＤＮＦ放出に対するプリドピジンとの驚くべきかつ予期せぬ相乗効果を示すことを明らかにした。
実施例６：レット症候群（ＲＴＴ）に罹患している患者の治療におけるプリドピジンの有効性の評価
レット症候群（ＲＴＴ）患者に対するプリドピジンの定期的な（例えば、毎日または１日２回）静脈内投与または経口投与は、患者の治療に有効である。
プリドピジンの投与は、ＲＴＴ患者における症状の発症を効果的に遅らせる。
プリドピジンの投与は、ＲＴＴ患者における少なくとも１つの症状について、効果的に、悪化を防止するか、悪化を遅延させるか、または改善する。
プリドピジンの投与は、ＲＴＴ患者における運動機能について、効果的に、悪化を防止するか、悪化を遅延させるか、または改善する。プリドピジンの投与は、ＲＴＴ患者における習得した運動機能の部分的または完全な喪失を効果的に防止する。
プリドピジンの投与は、ＲＴＴ患者における歩行について、効果的に、悪化を防止するか、悪化を遅延させるか、または改善する。
プリドピジンの投与は、ＲＴＴ患者における運動失調、失行、筋力低下、痙縮、及び／または硬直を効果的に防止するか、遅延させるか、または改善する。プリドピジンの投与は、ＲＴＴ患者における歩行開始障害を効果的に防止するか、遅延させるか、または改善する。
プリドピジンの投与は、ＲＴＴ患者における筋緊張異常、末梢血管運動障害、及び／または脊柱側弯症を効果的に防止するか、遅延させるか、または改善する。
プリドピジンの投与は、ＲＴＴ患者における目的のある手の運動機能について、効果的に、悪化を防止するか、悪化を遅延させるか、または改善する。プリドピジンの投与は、異常な手の動きを効果的に防止するか、遅延させるか、または改善する。異常な手の動きとしては、これに限定しないが、手をねじる動き、手を絞る動き、拍手する動き、手を洗う動き、手を叩く動き、手を擦る動き、及び／または繰り返し手を口に入れる動きが挙げられる。プリドピジンの投与は、ＲＴＴ患者における習得した目的のある手の運動機能の部分的または完全な喪失を効果的に防止する。
プリドピジンの投与は、ＲＴＴ患者におけるコミュニケーションスキルについて、効果的に、悪化を防止するか、悪化を遅延させるか、または改善する。コミュニケーションスキルとしては、これに限定しないが、発話能力及び通常のアイコンタクトが挙げられる。プリドピジンの投与は、ＲＴＴ患者における習得したコミュニケーションスキルの部分的または完全な喪失を効果的に防止する。
プリドピジンの投与は、発育遅延、発作、心臓の異常、呼吸の不規則性、睡眠パターンの障害、起きているときの歯ぎしり、疼痛に対する反応の低下、肥大性の冷たい青ざめた足、興奮性亢進、注意力の低下、集中力の持続時間の低下、不適切な笑い、及び／または不適切な叫び声を効果的に防止するか、遅延させるか、または改善する。
（参照文献）
「Amaral, M.D., et al. (2007) "TRPC channels as novel effectors of BDNF signaling: Potential implications for Rett syndrome". Pharmacol Ther, 113(2):394-409.」
「 Cheng, Yung-Chi, and William H. Prusoff. 1973. "Relationship between the Inhibition Constant (KI) and the Concentration of Inhibitor Which Causes 50 per Cent Inhibition (I50) of an Enzymatic Reaction." Biochemical Pharmacology. https://doi.org/10.1016/0006-2952(73)90196-2.」
「CSID:25948790, www.chemspider.com/Chemical-Structure.25948790.html (accessed 23:27, Jul 15, 2016).」
「 CSID:7971505, www.chemspider.com/Chemical-Structure.7971505.html (accessed 23:33, Jul 15, 2016).」
「 Geva, Michal, et al. "Pridopidine activates neuroprotective pathways impaired in Huntington Disease." Human molecular genetics 25.18 (2016): 3975-3987.?」
「 Guy J, Hendrich B, Holmes M, Martin JE, Bird A. (2001) A mouse MeCP2-null mutation causes neurological symptoms that mimic Rett syndrome. Nat Genet. 27(3):322-326.」
「Isaias, I.U., et al. (2014). "Gait Initiation in Children with Rett Syndrome." PLoS One, 9(4): e92736.」
「 Johnston, Tom H., Michal Geva, Lilach Steiner, Aric Orbach, Spyros Papapetropoulos, Juha-Matti Savola, Ian J. Reynolds, et al. 2019. "Pridopidine, a Clinic-Ready Compound, Reduces 3,4-Dihydroxyphenylalanine-Induced Dyskinesia in Parkinsonian Macaques." Movement Disorders, December. https://doi.org/10.1002/mds.27565.」
「 Katz, DM. 2014. "Brain-Derived Neurotrophic Factor and Rett Syndrome." Handbook of Experimental Pharmacology 220: 481-95. https://doi.org/10.1007/978-3-642-45106-5_18.」
「 Pozzo-Miller, L., Pati S., & Percy, A.K. (2015). "Rett Syndrome: Reaching for Clinical Trials." Neurotherapeutics, 12(3):631-40.」
「 Smith-Dijak, A. I., Nassrallah, W. B., Zhang, L. Y., Geva, M., Hayden, M. R., & Raymond, L. A. (2019). Impairment and restoration of homeostatic plasticity in cultured cortical neurons from a mouse model of huntington disease. Frontiers in cellular neuroscience, 13, 209.」
「 Sandweiss AJ, Brandt VL, Zoghbi HY. (2020) "Advances in understanding of Rett syndrome and MECP2 duplication syndrome: prospects for future therapies". Lancet Neurol. Aug;19(8):689-698.」
「 Weng, S.M. et al. (2011). "Rett Syndrome: From Bed to Bench." Pediatrics and Neonatology, 52:309-316.」
「 Xu X, Pozzo-Miller L. EEA1 restores homeostatic synaptic plasticity in hippocampal neurons from Rett syndrome mice. J Physiol. 2017 Aug 15;595(16):5699-5712.」
「 Zuccato, Chiara, and Elena Cattaneo. 2009. "Brain-Derived Neurotrophic Factor in Neurodegenerative Diseases." Nature Reviews Neurology 5 (6): 311-22. https://doi.org/10.1038/nrneurol.2009.54.」
「Amaral, M.D., et al. (2007) "TRPC channels as novel effectors of BDNF signaling: Potential implications for Rett syndrome". Pharmacol Ther, 113(2):394-409.」
「 Cheng, Yung-Chi, and William H. Prusoff. 1973. "Relationship between the Inhibition Constant (KI) and the Concentration of Inhibitor Which Causes 50 per Cent Inhibition (I50) of an Enzymatic Reaction." Biochemical Pharmacology. https://doi.org/10.1016/0006-2952(73)90196-2.」
「CSID:25948790, www.chemspider.com/Chemical-Structure.25948790.html (accessed 23:27, Jul 15, 2016).」
「 CSID:7971505, www.chemspider.com/Chemical-Structure.7971505.html (accessed 23:33, Jul 15, 2016).」
「 Geva, Michal, et al. "Pridopidine activates neuroprotective pathways impaired in Huntington Disease." Human molecular genetics 25.18 (2016): 3975-3987.?」
「 Guy J, Hendrich B, Holmes M, Martin JE, Bird A. (2001) A mouse MeCP2-null mutation causes neurological symptoms that mimic Rett syndrome. Nat Genet. 27(3):322-326.」
「Isaias, I.U., et al. (2014). "Gait Initiation in Children with Rett Syndrome." PLoS One, 9(4): e92736.」
「 Johnston, Tom H., Michal Geva, Lilach Steiner, Aric Orbach, Spyros Papapetropoulos, Juha-Matti Savola, Ian J. Reynolds, et al. 2019. "Pridopidine, a Clinic-Ready Compound, Reduces 3,4-Dihydroxyphenylalanine-Induced Dyskinesia in Parkinsonian Macaques." Movement Disorders, December. https://doi.org/10.1002/mds.27565.」
「 Katz, DM. 2014. "Brain-Derived Neurotrophic Factor and Rett Syndrome." Handbook of Experimental Pharmacology 220: 481-95. https://doi.org/10.1007/978-3-642-45106-5_18.」
「 Pozzo-Miller, L., Pati S., & Percy, A.K. (2015). "Rett Syndrome: Reaching for Clinical Trials." Neurotherapeutics, 12(3):631-40.」
「 Smith-Dijak, A. I., Nassrallah, W. B., Zhang, L. Y., Geva, M., Hayden, M. R., & Raymond, L. A. (2019). Impairment and restoration of homeostatic plasticity in cultured cortical neurons from a mouse model of huntington disease. Frontiers in cellular neuroscience, 13, 209.」
「 Sandweiss AJ, Brandt VL, Zoghbi HY. (2020) "Advances in understanding of Rett syndrome and MECP2 duplication syndrome: prospects for future therapies". Lancet Neurol. Aug;19(8):689-698.」
「 Weng, S.M. et al. (2011). "Rett Syndrome: From Bed to Bench." Pediatrics and Neonatology, 52:309-316.」
「 Xu X, Pozzo-Miller L. EEA1 restores homeostatic synaptic plasticity in hippocampal neurons from Rett syndrome mice. J Physiol. 2017 Aug 15;595(16):5699-5712.」
「 Zuccato, Chiara, and Elena Cattaneo. 2009. "Brain-Derived Neurotrophic Factor in Neurodegenerative Diseases." Nature Reviews Neurology 5 (6): 311-22. https://doi.org/10.1038/nrneurol.2009.54.」
Claims (27)
- 治療を必要とする対象におけるレット症候群を治療するための方法であって、
プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、下記の化合物１～８またはその薬学的に許容される塩のうちの少なくとも１つとを含む組成物を前記対象に投与するステップを有する、方法。
- 請求項１に記載の方法であって、
レット症候群の症状は、異常歩行、運動失調、歩行開始障害、目的のある手の運動機能の習得の遅れ、習得した目的のある手の運動機能の部分的または完全な喪失、異常な手の動き、驚愕反応、這い歩き及び／または歩行の遅れ、這い歩き及び／または歩行の能力の低下、または、眼球運動異常を含み、
当該方法は、前記症状のうちの少なくとも１つの症状について、発症を遅延させるか、悪化を防止するか、悪化を遅延させるか、または改善する、方法。 - 請求項１または２に記載の方法であって、
前記プリドピジンの薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコン酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、またはトルエン－ｐ－スルホン酸塩を含む、方法。 - 請求項１または２に記載の方法であって、
前記化合物１～８の薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコン酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、またはトルエン－ｐ－スルホン酸塩を含む、方法。 - 請求項１に記載の方法であって、
前記組成物は、経口投与、経鼻投与、吸入、皮下注射、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、口腔内投与、膣内投与、直腸内投与、眼内投与、鞘内投与、局所投与、または皮内投与により投与される、方法。 - 請求項３に記載の方法であって、
前記組成物は、経口投与される、方法。 - 請求項１に記載の方法であって、
前記組成物は、エアロゾル、吸入可能な粉末、注射剤、液体、ゲル、固体、カプセル、または錠剤の形態で投与される、方法。 - 請求項６に記載の方法であって、
前記組成物は経口投与され、
前記組成物は、錠剤、カプセル、ピル、粉末、カプセルもしくは小袋内のマルチパーティクル、液体溶液、または液体懸濁液として製剤化される、方法。 - 請求項１に記載の方法であって、
前記プリドピジンは、１日１回未満の頻度で投与される、方法。 - 請求項１に記載の方法であって、
前記プリドピジンは、１日１回または１日２回投与される、方法。 - 請求項１に記載の方法であって、
前記プリドピジンは、０．５～３１５ｍｇ／日の１日用量で投与される、方法。 - 請求項１に記載の方法であって、
前記プリドピジンは、０．５～４５ｍｇ／日の１日用量で投与される、方法。 - 請求項１に記載の方法であって、
前記プリドピジンは、１０～１００ｍｇ／日の１日用量で投与される、方法。 - 請求項１に記載の方法であって、
前記プリドピジンは、４５～９０ｍｇ／日の１日用量で投与される、方法。 - 請求項１に記載の方法であって、
前記プリドピジンは、４５～１８０ｍｇ／日の１日用量で投与される、方法。 - 請求項１に記載の方法であって、
前記組成物は、１日当たり１用量または２用量で投与される、方法。 - 請求項１～１６のいずれかに記載の方法であって、
前記組成物は、
前記プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、
前記化合物１またはその薬学的に許容される塩、前記化合物４またはその薬学的に許容される塩、及びそれらの組み合わせのうちの少なくとも１つと、を含む、方法。 - 請求項１～１６のいずれかに記載の方法であって、
前記組成物は、
前記プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、
前記化合物１またはその薬学的に許容される塩と、を含む、方法。 - 請求項１～１６のいずれかに記載の方法であって、
前記組成物は、
前記プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩と、
前記化合物１またはその薬学的に許容される塩と、
前記化合物４またはその薬学的に許容される塩と、を含む、方法。 - 請求項１に記載の方法であって、
前記プリドピジンと、前記化合物１～８のうちの少なくとも１つとの重量比が、１：０．０００１～１：０．１の範囲である、方法。 - 請求項２０に記載の方法であって、
前記プリドピジンと、前記化合物１～８のうちの少なくとも１つとの重量比が、１：０．０００５～１：０．１の範囲である、方法。 - 請求項２０に記載の方法であって、
前記プリドピジンと、前記化合物１～８のうちの少なくとも１つとの重量比が、１：０．０００５～１：０．００５の範囲である、方法。 - 請求項２に記載の方法であって、
前記異常な手の動きは、手をねじる動き、手を絞る動き、拍手する動き、手を洗う動き、手を叩く動き、手を擦る動き、及び／または繰り返し手を口に入れる動きである、方法。 - 請求項２に記載の方法であって、
前記眼球運動異常は、長時間の凝視、過度の瞬き、内斜視、及び／または一度に片眼を閉じることである、方法。 - 請求項２に記載の方法であって、
前記組成物は、前記症状を、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも５０％、少なくとも８０％、または１００％改善する、方法。 - 請求項１に記載の方法であって、
前記組成物は、前記対象の血清ＢＤＮＦ濃度を上昇させるかもしくは維持するのに、または、前記対象の脳内ＢＤＮＦ濃度を上昇させるのに有効である、方法。 - 請求項１に記載の方法であって、
前記対象は、メチルＣｐＧ結合タンパク質２（ＭｅＣＰ２）遺伝子、サイクリン依存性キナーゼ様５（ＣＤＫＬ５）遺伝子、または、フォークヘッドボックスタンパク質Ｇ１（ＦＯＸＧ１）遺伝子のうちの少なくとも１つにおいて突然変異を有する、方法。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16/952,123 | 2020-11-19 | ||
| US16/952,123 US20230165849A2 (en) | 2016-09-16 | 2020-11-19 | Use of pridopidine for treating rett syndrome |
| US17/498,075 | 2021-10-11 | ||
| US17/498,075 US20220023280A1 (en) | 2014-06-30 | 2021-10-11 | Analogs of pridopidine, their preparation and use |
| PCT/IL2021/051383 WO2022107146A1 (en) | 2020-11-19 | 2021-11-19 | Use of pridopidine and analogs for treating rett syndrome |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2023550093A true JP2023550093A (ja) | 2023-11-30 |
Family
ID=81708611
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2023529969A Pending JP2023550093A (ja) | 2020-11-19 | 2021-11-19 | レット症候群を治療するためのプリドピジンまたはその類似体の使用 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP4247373A1 (ja) |
| JP (1) | JP2023550093A (ja) |
| CN (2) | CN116472043A (ja) |
| AU (1) | AU2021383325A1 (ja) |
| CA (1) | CA3197595A1 (ja) |
| IL (1) | IL303006A (ja) |
| WO (1) | WO2022107146A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023062632A1 (en) * | 2021-10-11 | 2023-04-20 | Prilenia Neurotherapeutics Ltd. | Pridopidine and analogs thereof for the treatment of neurodegenerative eye disease |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE0401465D0 (sv) * | 2004-06-08 | 2004-06-08 | Carlsson A Research Ab | New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission |
| NZ580856A (en) * | 2007-04-12 | 2011-11-25 | Nsab Af Neurosearch Sweden Ab | N-oxide and/or di-n-oxide derivatives of dopamine receptor stabilizers/modulators displaying improved cardiovascular side-effects profiles |
| TW201613859A (en) * | 2014-06-30 | 2016-04-16 | Teva Pharma | Analogs of PRIDOPIDINE, their preparation and use |
| US20220023280A1 (en) * | 2014-06-30 | 2022-01-27 | Prilenia Neurotherapeutics Ltd. | Analogs of pridopidine, their preparation and use |
| DK3512506T3 (da) * | 2016-09-16 | 2022-04-19 | Prilenia Neurotherapeutics Ltd | Anvendelse af pridopidin til behandling af retts syndrom |
| US20230165849A2 (en) * | 2016-09-16 | 2023-06-01 | Prilenia Neurotherapeutics Ltd. | Use of pridopidine for treating rett syndrome |
| BR112020004045A2 (pt) * | 2017-08-30 | 2020-09-01 | Prilenia Neurotherapeutics Ltd. | formas de dosagem de elevada concentração de pridopidina |
| CA3128250C (en) * | 2019-03-15 | 2024-01-16 | Michael Hayden | Treatment of mitochondrial associated diseases and disorders, including symptoms thereof using pridopidine |
-
2021
- 2021-10-20 CN CN202180071837.3A patent/CN116472043A/zh active Pending
- 2021-11-19 EP EP21894202.7A patent/EP4247373A1/en active Pending
- 2021-11-19 WO PCT/IL2021/051383 patent/WO2022107146A1/en active Application Filing
- 2021-11-19 CA CA3197595A patent/CA3197595A1/en active Pending
- 2021-11-19 CN CN202180089084.9A patent/CN116744923A/zh active Pending
- 2021-11-19 AU AU2021383325A patent/AU2021383325A1/en active Pending
- 2021-11-19 IL IL303006A patent/IL303006A/en unknown
- 2021-11-19 JP JP2023529969A patent/JP2023550093A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2022107146A1 (en) | 2022-05-27 |
| EP4247373A1 (en) | 2023-09-27 |
| CN116744923A (zh) | 2023-09-12 |
| IL303006A (en) | 2023-07-01 |
| AU2021383325A1 (en) | 2023-06-22 |
| CN116472043A (zh) | 2023-07-21 |
| CA3197595A1 (en) | 2022-05-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7082186B2 (ja) | プリドピジンによる筋萎縮性側索硬化症の治療方法 | |
| US10004744B2 (en) | Therapeutic approaches for treating Parkinson's disease | |
| JP6977029B2 (ja) | レット症候群を治療するためのプリドピジンの使用 | |
| EP3666258B1 (en) | Method of treating prader-willi syndrome | |
| RU2749515C2 (ru) | Фармацевтические композиции и применения против лизосомных болезней накопления | |
| WO2020112460A1 (en) | A method of treating refractory epilepsy syndromes using fenfluramine enantiomers | |
| KR20130101545A (ko) | 운동 장애 치료를 위한 세로토닌 수용체 작용제의 조합 | |
| NZ587312A (en) | Combination of alpha 7 nicotinic agonists and antipsychotics | |
| TW201605443A (zh) | 治療ｘ染色體脆折症及相關病症的方法 | |
| EP3308783A1 (en) | Use of composition for preparing a medicament for treatment of amyotrophic lateral sclerosis | |
| JP7296472B2 (ja) | プリドピジンを使用したミトコンドリア関連疾患および障害（それらの症状を含む）の治療 | |
| JP2023550093A (ja) | レット症候群を治療するためのプリドピジンまたはその類似体の使用 | |
| TWI659017B (zh) | 吲哚基及吲哚啉基異羥肟酸於治療神經退化病症或認知缺乏之用途 | |
| WO2018151285A1 (ja) | 掻痒性皮膚疾患の予防又は治療薬 | |
| EP3813816B1 (en) | Use of (s)-3-amino-4-(difluoromethylenyl) cyclopent-1-ene-1-carboxylic acid and related compounds, (1s,3s)-3-amino-4-(difluoromethylidene) cyclopentane-1-carboxylic acid in the treatment of fragile x syndrome or fragile x-associated tremor/ataxia syndrome | |
| CA3195241A1 (en) | Compositions and uses thereof | |
| US20230414596A1 (en) | Use of pridopidine and analogs for treating rett syndrome | |
| KR102527378B1 (ko) | 2'-fl을 함유하는 도파민 감소로 말미암아 발생하는 질환의 개선, 예방 또는 치료용 조성물 | |
| JP5714572B2 (ja) | 精神障害およびその症状の治療のためのｋｃｎｑカリウムチャネル活性の調節方法 | |
| WO2024026509A2 (en) | Therapy selection and treatment of neurodegenerative disorders | |
| JP2022521579A (ja) | ピット・ホプキンス症候群の治療 | |
| WO2023097029A1 (en) | Therapy selection and treatment of neurodegenerative disorders | |
| JP2022521506A (ja) | ピット・ホプキンス症候群の治療のためのミノサイクリン | |
| WO2015105064A1 (ja) | 網膜疾患の予防又は治療のための医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230719 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20240209 |