KR20160088886A - 자폐증 스펙트럼 장애의 치료에 사용되는 도파민 d3 수용체 길항제로서의 크로모네 유도체 - Google Patents
자폐증 스펙트럼 장애의 치료에 사용되는 도파민 d3 수용체 길항제로서의 크로모네 유도체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20160088886A KR20160088886A KR1020167015313A KR20167015313A KR20160088886A KR 20160088886 A KR20160088886 A KR 20160088886A KR 1020167015313 A KR1020167015313 A KR 1020167015313A KR 20167015313 A KR20167015313 A KR 20167015313A KR 20160088886 A KR20160088886 A KR 20160088886A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- dopamine
- asd
- receptor
- pharmaceutically acceptable
- treatment
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 title abstract description 39
- 229940088353 Dopamine D3 receptor antagonist Drugs 0.000 title abstract description 5
- 150000004777 chromones Chemical class 0.000 title abstract description 5
- 239000002300 dopamine 3 receptor blocking agent Substances 0.000 title abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 230000003997 social interaction Effects 0.000 claims description 13
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- -1 8-oxo-8H- [1,3] dioxolo [4,5-g] chromen-7- Yl Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- KPYSYYIEGFHWSV-QMMMGPOBSA-N Arbaclofen Chemical compound OC(=O)C[C@@H](CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 claims description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 claims description 2
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 claims description 2
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 claims description 2
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 claims description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 claims description 2
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 claims description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- ZPPHFUACQVCJTO-UHFFFAOYSA-N [1,3]dioxolo[4,5-g]chromen-8-one Chemical compound C1=C2C(=O)C=COC2=CC2=C1OCO2 ZPPHFUACQVCJTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108090000525 Dopamine D3 Receptors Proteins 0.000 description 19
- 102000004073 Dopamine D3 Receptors Human genes 0.000 description 18
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 13
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 13
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 12
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 11
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 8
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 7
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 7
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 6
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 6
- 102220300572 rs167771 Human genes 0.000 description 6
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 5
- 102220005833 rs6280 Human genes 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 208000029726 Neurodevelopmental disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- KLOYLPZTHLSRRB-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-[4-(8-oxo-[1,3]dioxolo[4,5-g]chromen-7-yl)butyl]piperazin-1-yl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=CC(N2CCN(CCCCC=3C(C4=CC=5OCOC=5C=C4OC=3)=O)CC2)=C1 KLOYLPZTHLSRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000276 neural tube Anatomy 0.000 description 3
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 3
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000036640 Asperger disease Diseases 0.000 description 2
- 201000006062 Asperger syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 2
- 102100029808 D(3) dopamine receptor Human genes 0.000 description 2
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 101000865224 Homo sapiens D(3) dopamine receptor Proteins 0.000 description 2
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 2
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000384 rearing effect Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000003989 repetitive behavior Effects 0.000 description 2
- 208000013406 repetitive behavior Diseases 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011273 social behavior Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APGZXYPWPZTKOS-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrazolo[3,4-g]quinoline Chemical compound C1=CN=C2CC3=CN=NC3=CC2=C1 APGZXYPWPZTKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010012559 Developmental delay Diseases 0.000 description 1
- 208000012239 Developmental disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 201000006347 Intellectual Disability Diseases 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 1
- 206010027940 Mood altered Diseases 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- AFCGFAGUEYAMAO-UHFFFAOYSA-N acamprosate Chemical compound CC(=O)NCCCS(O)(=O)=O AFCGFAGUEYAMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004047 acamprosate Drugs 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- NWPJLRSCSQHPJV-UHFFFAOYSA-N carpipramine Chemical compound C1CN(CCCN2C3=CC=CC=C3CCC3=CC=CC=C32)CCC1(C(=O)N)N1CCCCC1 NWPJLRSCSQHPJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000700 carpipramine Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000007976 developmental deficit Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003715 limbic system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 230000007510 mood change Effects 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 206010036596 premature ejaculation Diseases 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092215 spiroperidol receptor Proteins 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009966 trimming Methods 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4168—1,3-Diazoles having a nitrogen attached in position 2, e.g. clonidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/095—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
-
- A61K38/11—
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
본 발명은 자폐증 스펙트럼 장애의 치료에 사용되는, 도파민 D3 수용체 길항제인, 크로모네 유도체 및 적어도 상기 유도체를 포함하는 약제학적 조성물들 및 조합들을 청구한다.
Description
본 발명은 자폐증 스펙트럼 장애의 치료를 위한 약제로서 사용되는, N-(3-{4-[4-(8-옥소-8H-[1,3]디옥소로[4,5-g]크로멘-7-일)-부틸]-피페라진-1-일}-페닐)-메탄술폰아마이드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
국제특허출원 제 WO 2011/027289호는 크로모네 유도체들, 그들의 제조 방법 및 신경 또는 정신 질환들의 치료를 위한 그들의 치료적 적용들을 기술하고 있다. 국제특허출원 제 WO 2011/027289호에 따른 크로모네 유도체들은 도파민 D3 수용체의 부분적 작동제들 또는 길항제들이다.
명확하게, 국제특허출원 제 WO 2011/027289호는 화학식 1에 해당하는 N-(3-{4-[4-(8-옥소-8H-[1,3]디옥소로[4,5-g]크로멘-7-일)-부틸]-피페라진-1-일}-페닐)-메탄술폰아마이드 (제 WO 2011/027289호의 실시예 21)를 기재하고 있다.
화학식 1
크로모네 유도체들에 의해 치료될 질환들 중에서, 국제특허출원 제 WO 2011/027289호는 파킨슨병, 정신병, 정신분열증, 파킨슨병과 관련된 운동이상, 연령 또는 알츠하이머병과 선택적으로 관련된 인지 결여, 기분 장애, 본태 떨림, 불안, 우울증, 양극성 장애, 발기 불능, 조기 사정, 알코올 중독 및 니코틴 중독을 청구하고 있다. 명확하게, 국제특허출원 제 WO 2011/027289호는 신경발달 장애들을 전혀 기재하거나 청구하지 않는다.
신경발달 장애들은 발달 시기에서 발병하는 병태들의 그룹이다. 이들 장애들은 전형적으로 아동들에서 소견을 나타내고, 개인적, 사회적, 교육적, 또는 직업적 기능의 손상을 생산하는 발달 결핍들을 특징으로 한다. 장애들의 범위는 실행성 기능들의 학습 또는 통제의 매우 특이적 제한들로부터 사회적 기술들 또는 지능의 전반적인 손상들에 이르기까지 다양하다.
신경발달 장애들 중에서, 자폐증은 정신병과는 구별되는 유아성 곤란 그리고 1943년에 캐너에 의해 기술된 그의 징후들 및 증상들로서 특징이 지워져 왔고 (L. Kanner "Autistic Disturbances of Affective Contact", Nervous Child 2: 217-50, 1943), 이는 행동 및 기술들에서 다양한 곤란들을 포함한다. 자폐증은 전형적인 유아성 자폐증 또는 캐너 자폐증, 언어 및 인지 기능들을 유지하는 아스퍼거 증후군 그리고 달리 특정되지 않는 경우라면 자폐증 또는 아스퍼거 증후군의 판정기준의 전부를 충족시키지 못할 때 진단되었던 전반적인 발달 장애 (공통적으로 PDD-NOS라고 약칭됨)를 포함하였다. 세계보건기구로부터 나온 질환들 및 관련 보건 문제들의 국제 통계적 분류 제 10 개정판과 같은 기타 분류들은 훨씬 더 많은 소부류들을 포함한다. 이들 다양한 진단적 부류들 중에서 증상들 및 자폐증의 발현들의 다양성은 특정한 증상에게로 치료적 처치가 겨낭되어야 하는지 여부를 해석하기 어렵게 만들었다.
그러나 매우 최근에, 자폐증의 진단은 사회적 결핍들이 자폐증 및 관련 장애들을 다른 신경발달 장애들과 구분하는 점을 인식하고 (Rapin I., Tuchman RF. Autism: definition, neurobiology, screening, diagnosis. Pediatr Clin North Am. 2008; 55(5): 1129-46), 자폐증 스펙트럼 장애들 (Autism Spectrum Disorder, ASD)이라는 독특한 명칭 하에 진단을 통합하도록 두드러지게 변화되어 왔다. 정신적 장애들의 진단적 및 통계적 매뉴얼 (DSM-5, American Psychiatric Association, American Psychiatric Publishing, Washington D.C., 2013)에 따르면, ASD는 사회적 상호관계의 결핍들, 사회적 상호작용에 사용되는 비언어적 소통 행동들 및 관계들을 발전시키고 유지시키며 이해하는 기술들을 포함하는 다수의 맥락들에 걸친 사회적 소통 및 사회적 상호작용에서 지속적인 결핍들을 특징으로 한다. 사회적 소통 결핍들에 추가하여, 자폐증 스펙트럼 장애의 진단은 제한된 반복적인 양상들의 행동들, 흥미들 또는 활동들의 존재를 요구한다.
ASD의 진단에서, 개인의 임상적 특징들은 자폐적 증상들 및 그들의 중증도를 기술하는 특정 기준들 (specifier)의 사용을 통하여 확인된다. 따라서, DSM-5에 따르면 장애는 다음의 진단적 판정기준들로 진단된다.
A: 다수의 맥락들 (모두 3가지가 요구됨)에 걸친 사회적 소통 및 상호작용.
● 사회-감정적 상호관계의 결핍들.
● 사회적 상호작용에 사용되는 비언어적 소통 행동들의 결핍들.
● 관계들을 발전시키고 유지하는 데 있어 결핍들.
B: 제한된 반복적인 행동 (임의의 2가지가 요구됨).
● 자동반복적 또는 반복적 말하기, 모터 운동들 또는 물체들의 사용.
● 일상들에 지나친 집착, 언어적 또는 비언어적 행동들의 의식화된 양상들 또는 변화에 대한 지나친 저항.
● 집중 강도에서 비정상적인 매우 제한되고 고정화된 흥미들.
● 감각적 입력에 대한 과다- 또는 과소-반응성 또는 환경의 감각적 측면에서 특별한 흥미.
C: 증상들은 이른 발달 시기에 존재해야 한다.
D: 증상들은 사회적, 직업적 또는 기타 중요한 해당 기능의 영역들의 임상적으로 유의한 손상을 유발한다.
E: 이들 교란들은 지적인 불구 또는 전반적인 발달 지연에 의해 더 잘 설명되지 않는다.
ASD는 높은 유전성을 가진 신경정신적 장애이다: 일치율은 일란성 쌍둥이들에서 90%까지 그리고 이란성 쌍둥이들에서 10%에 도달한다 (Won et al., Front. Mol . Neurosci. 2013, vol 6, art 19에서 검토됨). 그러나, ASD는 단일 유전적 돌연변이가 1 내지 2% 이상의 사례들도 설명하지 못하는 병인학적으로 불균질한 장애이다 (Abrahams et al., Nat. Rev. Genet. 2008, vol 9, p 341-355). 따라서 지금까지, 연관 및 후보-유전자 분석들, 게놈-범위 연관성 연구들 (GWAS) 그리고 염색체 변이들의 평가들이 질병의 소인이 되는 돌연변이들 및 ASD와 연관된 다형성들을 가진 광범위한 유전자들이 밝혀져 왔다 (Persico et al., Behav . Brain Res. 2013, vol 251, p 95-112). 이들 연구들은 어느 것도 ASD에 대한 민감성 유전자로서 DRD3를 확인하지 못하였다.
2009년에, 드 크롬 연구진은 ASD를 가진 144명의 환자들 및 404명의 대조군 개인들의 시료에서 132개 후보 유전자들에 존재하는 1,536개의 단일 뉴클레오타이드 다형성들 (SNP)의 유전적 연관성 연구를 수행하였다 (de Krom et al., Biol . Psychiatr., 2009, vol 65, p 625-630). 그들은 0.01 이하의 P 수치에서 긍정적으로 연관된 31개의 단일 뉴클레오타이드 다형성들을 찾았고, 이는 ASD를 가진 128명의 환자들 및 124명의 대조군 개인들의 두 번째 시료에서 테스트되었다. 단지 단일 뉴클레오타이드 다형성들 rs167771가 2가지 ASD 시료들 및 연합 통계적 분석에서 긍정적으로 연관되는 것으로 조사되었다. 또한 복수의 테스트를 위한 통계적 교정 이후에는 입증되지 않았던 연관성은 ASD를 가진 환자들에서 rs167771의 위험성 대립유전자 및 반복적 행동의 감소된 위험성 간에도 확인되었지만, 다른 ASD 증상 도메인들의 연관성은 없었다 (Staal et al., J. Autism Dev . Disord . 2012, vol 42, p 885-888).
단일 뉴클레오타이드 다형성 rs167771은 도파민 D3 수용체 유전자의 두 번째 인트론에 존재한다. 도파민 D3 수용체는 중추신경계, 상세하게 감정들 및 인지의 조절에서 중요한 역할을 담당하는 뇌 부위인 복측 선조체 영역에서 거의 배타적으로 발현된다 (Sokoloff et al., Nature 1990, vol 347, p 146-151). 도파민 D3 수용체는 코딩 서열에서 rs6280라고 명명된 (CM033372 또는 BalI 다형성으로도 역시 알려짐) 단일 뉴클레오타이드 다형성에 의해 생성된 2가지 대립유전자 형태들로 존재하고, 이는 9번째 위치에 세린 (Ser) 또는 글리신 (Gly) 둘 중 하나의 잔기를 포함하는 2가지의 아미노산 서열들을 유도한다 (Lannfelt et al., Psychiatric Genetics 1992, vol 2, p 249-256). Gly/Gly 대립유전자는 도파민에 대한 4배 더 높은 친화도를 가지기 때문에 기능-획득의 대립유전자이고 Ser/Ser 대립유전자보다 도파민에 대한 더 큰 반응성을 가진다 (Jeanneteau et al., Proc . Natl . Acad . Sci. USA 2006, vol 103, p 10753-10758). 도파민 D3 수용체에서의 개입을 기초로 하는 치료적 처치는 치료될 장애가 기능-획득 (Gly/Gly 대립유전자) 또는 기능-소실 (Ser/Ser 대립유전자) 둘 중 하나와 연관되는 경우라면 참작될 수 있다. 예를 들면, 도파민 D3 수용체 길항제들은 Gly/Gly 기능-획득 대립유전자와 연관된 장애를 치료하는 데 유용할 수 있다.
인간 게놈의 앙상블 유전적 데이타베이스 (http://www.ensembl.org에서 입수가능함)는 2가지의 단일 뉴클레오타이드 다형성들 rs167771 및 rs6280가 어셈블리 GRCh37.p10의 동일한 연속 (contig) NT_005612.16에 속하고, 14,540개의 염기 쌍들에 의해 분리되는 점을 가리킨다. 연관 불균형 표들 (http://www.ensembl.org에서 역시 입수가능함)로부터 얻은 데이타는 서로 다른 집단들에서 0.245부터 0.610까지의 범위를 가지는 r 제곱 수치들 (Pritchard et al., Am. J. Hum. Genet., 2001, vol 69, p 1-14)로 rs167771 및 rs6280 사이 범위의 부분적 연관 불균형을 지시한다. 이것은 ASD에서 rs167771의 유전적 연관성이 도파민 D3 수용체에서 기능적인 단일 뉴클레오타이드 다형성 rs6280과 ASD의 연관을 정식적으로 의미하지 않는 점을 가리킨다. 이에 따라, 50명 환자들의 작은 시료에 관한 또 다른 연구에서, rs6280는 ASD와 관련되는 것으로 확인되지 않았다 (Martineau et al., Dev Med Child Neurol, 1994, 36:688-697).
ASD를 위한 치료는 전혀 존재하지 않는다. 리스페리돈 또는 아리피프라졸과 같은 비전형 정신병 치료제들이, ASD를 정의하는 핵심 증상들에는 속하지 않는 다른 이들에게로 공격의 증상들, 유도성 자해, 발작성 분노 및 신속한 기분 변화들을 포함하는 자폐성 장애들과 관련된 과민성의 치료를 위하여 미국 식약청에 의해 승인되었다. ASD를 가진 청소년들 및 청년들은 불안 및 우울증의 경향도 역시 가지ㄱ고, 이는 선택적인 세로토닌 재흡수 저해제들과 같은 항우울증 약물들로 치료될 수 있다. 그러나, ASD의 핵심 증상들, 예로 사회적 상호작용들 및 소통의 결핍들 및 제한된 흥미를 표적하는 승인된 치료는 전혀 없다.
또한, 유전적 연구들은 확정적이지 않으며, ASD 특히 사회적 상호작용들의 결핍들을 치료하는 방법을 제시하지 않는다.
본 발명자들은 놀랍게도 국제특허출원 제 WO 2011/027289호에 개시된 N-(3-{4-[4-(8-옥소-8H-[1,3]디옥소로[4,5-g]크로멘-7-일)-부틸]-피페라진-1-일}-페닐)-메탄술폰아마이드가, 발프로에이트에 대한 선천적 노출을 근거로 하는 ASD의 핵심 증상들을 반복하는 동물 모델에서 매우 유익하였던 점을 발견하였다.
발프로산 또는 그의 발프로에이트 염들은 항경련성 약물들, 예로 자극되지 않은 발작들을 특징으로 하는 만성 신경학적 장애들의 보편적이고 다양한 집합인, 간질을 치료하는 데 사용되는 데파코트®이다. 발프로에이트는 우울증의 에피소드들과 교대하는 조증 (또는 중증도에 따라 경조증)으로서 알려져 있는 증진된 또는 교란된 기분의 에피소드들을 함께 나타내는 정신적 기분 장애인 양극성 장애의 치료에도 역시 사용된다. 발프로에이트의 기형생성 효과들 (신경관 폐쇄와 연결된 이상들)이 30년 동안 소구적 연구들로부터 알려져 왔다. ASD의 사례들은 임신 동안 발프로에이트를 섭취했던 엄마들로부터 나온 아동들에서도 역시 확인되었고, 이는 아이를 임신한 여성들에서 발프로에이트 및 ASD 위험성에 관한 경고를 유도하였다. 최근에, 발프로에이트-관련된 위험성은 유망한 연구들에 의해 입증되었고, ASD의 위험성에서 10배 증가가 존재하는 점을 가리키고 있다 (Tomson et al., Lancet Neurol. 2012, vol 11, p 803-813; Bromley et al., J. Neurol . Neurosurg . Psychiatry 2013, vol 84, p 637-643). 발프로에이트는 자궁내 발생 동안 신경관의 폐쇄를 추진하는 후생적 기작으로 간섭하여 ASD를 유발하는 것으로 가정된다 (Kataoka et al., Int . J. Neuropsychopharmacol. 2013, vol 16, p 91-103).
ASD 래트 모델에서, 발프로에이트가 결정된 배아 일수, 전형적으로 이러한 종에서 신경관 폐쇄의 시기에 해당하는 12일째에 임신한 암컷들에게로 투여되고, 그 새끼는 유아기 및 성장기 동안 관찰될 때 몇 가지 신체적 징후들이 동반되는 현저하고 특이적인 행동적인 이상들을 나타낸다 (Roullet et al., Neurotoxicol . Teratol. 2013, vol 36, p 47-56에서 검토됨). 발프로에이트-유도성 행동적 이상들은 ASD 증상들을 강하게 연상시키고 다음을 포함한다:
● 사회적 행동의 손상들
● 자동반복/반복적 양상들의 행동
● 감각적 및 소통 손상.
또한, 표현형도 역시 전전두염 피질에서 신경세포 가지돌기 척수들의 감소된 숫자 또는 밀도와 같은 ASD의 전형적인 형태학적 배열들을 도입하고 있고 (Bringas et al., Neuroscience 2013, vol 241, p 170-187), 이는 발프로에이트 래트 모델에게 ASD의 병리생리학적 동물 모델에 대한 구조 및 대면 유효성을 부여한다.
ASD를 치료하는 강력한 도파민 D3 수용체 길항체인 N-(3-{4-[4-(8-옥소-8H-[1,3]디옥소로[4,5-g]크로멘-7-일)-부틸]-피페라진-1-일}-페닐)-메탄술폰아마이드 염산의 잠재력을 평가하기 위하여 (실시예 1 참조), 본 발명자들은 ASD 래트 모델에서 이를 측정하였다 (실시예 2). 실시예 2에서 기술된 바와 같이, N-(3-{4-[4-(8-옥소-8H-[1,3]디옥소로[4,5-g]크로멘-7-일)-부틸]-피페라진-1-일}-페닐)-메탄술폰아마이드 염산은 단일 용량으로서 투여된 선천적으로 발프로에이트-노출된 어린 래트들에서 사회적 행동 결핍을 역전시킬 수 있었다. 따라서 본 발명자들은 상기 화합물이 ASD를 치료하는 데 사용될 수 있는 점을 확인하였다.
상기에 사용되는 바, 용어 "도파민 D3 수용체", "D3 수용체" 또는 "DRD3"는 주로 변연계에서 발현되는 도파민 수용체 아형을 말한다 (Sokoloff P et al., Nature 1990, vol 347, p 146-151). 도파민 D3 수용체는 국제특허출원 제 WO 91/15513호에 기술되어 있다. 상기에 사용되는 바, 용어 "D3 수용체 부분적 작동제"는 도파민 D3 수용체와 복합체를 형성하고 조합된 작동제-길항제로서 작용하는 화합물을 말하며, 다시 말하면 이것은 자연적인 매개인자, 도파민의 반응보다 더 낮은 강도의 생리학적 반응을 유도한다. 시험관내에서 도파민 D3 수용체를 발현하는 세포에서, 도파민 D3 수용체 부분적 작동제는 최대 강도가 도파민 또는 전체 작동제 예를 들면 퀸피롤 (트랜스(-)-4aR-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-5-프로필-1H (또는 2H)피라졸로[3,4g]퀴놀린)에 의해 생산된 것보다 낮은 활성 반응을 생산한다. 도파민 D3 수용체 부분적 작동제는 도파민 또는 다른 전체 작동제들에 의해 생산된 반응도 역시 부분적으로 방지할 수 있다. 상기에 사용되는 바, 용어 "도파민 D3 수용체 길항제"는 도파민 D3 수용체와 복합체를 형성하고 도파민 D3 수용체를 발현하는 세포에서 도파민 또는 그의 작동제에 의해 촉발된 반응을 방지할 수 있는 분자를 말한다.
본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "염들"은 본 발명의 화합물의 무기산, 유기산, 무기 염기 또는 유기 염기 첨가 염들을 말한다. 예를 들면, 염산, 브롬산, 인산, 황산과 같은 무기산들로부터 유래된 염들 그리고 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 숙신산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코브산, 말레산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 스테아르산, 젖산과 같은 유기산들로부터 유래된 염들이 언급될 수 있다. 바람직하게, 염들은 약제학적으로 허용가능하고, 다시 말하면 그들은 그들이 투여되는 환자에게 비독성이다. 표현 "약제학적으로 허용가능한"은 동물 또는 인간에게 투여될 때 임의의 알레르기성 부작용 또는 다른 바람직하지 않은 반응을 생산하지 않는 분자적 실체들 및 조성물을 말한다. 본 명세서에서 사용되는 때, 표현 "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 임의의 희석제, 아쥬반트, 또는 보존제, 충전제, 붕해제, 습윤제, 에멀전화제, 분산제, 항세균 또는 항진균제와 같은 부형제, 또는 장 및 소화 흡수 및 재흡수를 지연되도록 허용할 제제들도 역시 포함한다. 이들 배지 또는 벡터들의 사용은 당해 기술 분야에서 잘 숙지되어 있다. 제제가 본 발명에 따른 화합물과 화학적으로 적합하지 않는 경우를 제외하고, 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물들에서 그의 사용이 고려된다.
본 발명의 맥락에서, 본 명세서에서 사용되는 바 용어 "치료"는 용어가 적용될 병태의 또는 해당 병태의 하나 이상의 증상들의 외양 또는 진행을 방지하거나 저해하는 것을 의미한다. "치료적 유효량"은 본 발명에 따른 원하는 치료적 효과를 획득하는 데 효과적인 본 발명에 따른 화합물의 양을 의미한다. 본 발명에 따르면, 용어 "환자'는 ASD로 고생하고 있거나 이로 고생하는 데 매우 취약한 사람을 말한다.
본 발명에 따르면, 화합물 N-(3-{4-[4-(8-옥소-8H-[1,3]디옥소로[4,5-g]크로멘-7-일)-부틸]-피페라진-1-일}-페닐)-메탄술폰아마이드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람하게는 염산은 ASD, 명확하게는 사회적 상호작용 결핍들의 치료를 위한 약제로서 사용된다.
본 발명은 또한 화합물 N-(3-{4-[4-(8-옥소-8H-[1,3]디옥소로[4,5-g]크로멘-7-일)-부틸]-피페라진-1-일}-페닐)-메탄술폰아마이드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료적 유효량으로 치료를 요구하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 ASD 치료에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 ASD, 명확하게는 사회적 상호작용 결핍들의 치료를 위한 약제로서 사용되는, 화합물 N-(3-{4-[4-(8-옥소-8H-[1,3]디옥소로[4,5-g]크로멘-7-일)-부틸]-피페라진-1-일}-페닐)-메탄술폰아마이드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물들에 관한 것이다.
또 다른 구현예로서, 본 발명은 자폐증 스펙트럼 장애, 명확하게는 사회적 상호작용 결핍들의 치료를 위한 약제들로서 사용되는, 화합물 N-(3-{4-[4-(8-옥소-8H-[1,3]디옥소로[4,5-g]크로멘-7-일)-부틸]-피페라진-1-일}-페닐)-메탄술폰아마이드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 ASD 환자들을 치료하는 데 사용되는 것으로 알려진 다른 약물들 및 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합하는 약제학적 조성물들에 관한 것이다.
바람직하게, 본 발명에 따른 화합물은 메만틴 (memantine), 아만타딘 (amantadine), 바클로펜 (baclofen), R-바클로펜 (R-baclofen), 페노밤 (phenobam), 아캄프로세이트 (acamprosate), 부메타마이드 (bumetamide), 카르피프라민 (carpipramine), 옥시토신 (oxytocin), 바소프레신 (vasopressin) 및 그들의 혼합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합된다.
본 발명에 따른 조성물들은 경구적, 경피적, 비경구적, 비강 또는 직장 경로들에 의해 투여될 수 있다. 조성물들은 특히 적당한 제형물로 경구적 경로에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물들에서, 화합물 N-(3-{4-[4-(8-옥소-8H-[1,3]디옥소로[4,5-g]크로멘-7-일)-부틸]-피페라진-1-일}-페닐)-메탄술폰아마이드의 용량은 투여 방법에 특유한 조성물의 원하는 치료적 반응을 획득하는 데 효과적인 활성 물질의 양을 획득하도록 조정될 수 있다. 따라서 선택된 용량 수준은 원하는 치료적 효과, 투여 경로, 원하는 치료의 지속기간 및 환자 체중과 같은 기타 요인들에 의존한다. 용량들은 체중 kg 당 0.001 mg부터 10 mg까지일 수 있다. 바람직한 용량들은 체중 kg 당 0.05 내지 2 mg의 범위를 가진다.
도 1은 식염수 또는 소듐 발프로에이트 둘 중 하나로 처리된 어미들의 새끼에서 사회적 상호작용 행동에 미치는 본 발명에 따른 화합물의 급성 투여의 효과들을 나타낸 것이다.
다음의 실시예들은 본 발명을 그의 범위를 제한하지 않고도 설명하고 있다.
실시예
1
본 발명에 따라 N-(3-{4-[4-(8-옥소-8H-[1,3]디옥소로[4,5-g]크로멘-7-일)-부틸]-피페라진-1-일}-페닐)-메탄술폰아마이드 염산은 인간 재조합 도파민 D3 수용체 또는 인간 재조합 도파민 D2 수용체를 발현하는 세포들에서 도파민 D3 수용체 리간드 및 해당 수용체의 활성 조절인자로서 시험관내에서 측정되었다. 저해 상수 (Ki)는 쿠삭 등에 의해 기술된 바와 같이 [3H] 스피페론 결합의 저해에 의해 측정되었다 (Cussac et al., Naunyn - Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 2000, vol 361, p 569-572). 본 발명자들은 본 발명에 따른 화합물이 0.17 나노몰/리터로부터 나온 Ki 수치들로 강력한 도파민 D3 수용체 리간드로서 행동하는 점을 보여주었다. 이러한 동일한 화합물은 17배 더 약한 도파민 D2 수용체에 대한 주목할만한 친화도를 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물은 인간 재조합 도파민 D3 수용체 상의 MAP-키나제 활성 테스트를 사용하여 도파민 D3 수용체에서 그의 작동제, 부분적 작동제 또는 길항제 활성에 대하여 평가되었다 (Cussac et al., Mol . Pharmacol . 1999, vol 56, p 1025-1030). 이러한 화합물의 내재적 활성은 거의 없었고, 이것이 전적인 길항제인 점을 가리킨다.
실시예
2
N-(3-{4-[4-(8-옥소-8H-[1,3]디옥소로[4,5-g]크로멘-7-일)-부틸]-피페라진-1-일}-페닐)-메탄술폰아마이드 염산은 발프로산이 소듐 염으로서 투여되었던 암컷 래트들의 새끼의 사회적 상호작용에 관하여 테스트되었다. 자폐증의 발프로산 래트 모델의 실험적 설정들은 발표된 데이타로부터 적응되었다 (Dendrinos et al., Front. Integr . Neurosci. 2011, vol 5, art 68; Markram et al., Neuropsychopharm . 2007, vol 33, p 901-912; Schneider et al., Neuropsychopharm. 2005, vol 30, p 80-89).
방법:
임신한 (최대 8일 배아) 암컷 스프라그-달리 래트들 [OFA (SD) 챨스 리버, 프랑스 리옹]이 4일 동안 격리되었다. 동물들은 전체 바닥 사육상자 (ML-H 사육상자, 370 × 235 × 180 mm, L × W × H; 바닥 표면 870 cm2)로 환경적으로 통제된 방 (온도 21 ± 1℃; 상대 습도 55 ± 5%)에서 12시간 명암 주기 (07:00 AM 점등) 하에 자유롭게 공급되는 먹이 (A04, 안전함, 프랑스 오기) 및 여과된 물 (0.2 μm 공극 반경)을 주면서 그룹으로 (사육상자 당 2마리) 사육되었다. 새끼를 이유시킬 때까지, 동물들은 가능한 그들을 교란시키지 않기 위하여 단지 매주 한 번 변화되었다. 환경적인 강화 (둥지 물질)가 제공되었다.
배아 12일 및 13일째 (E12 내지 E13), 암컷들은 무게를 재었고 2.4 mL/kg의 소듐 발프로에이트 (NaVPA, 200 mg/kg)의 복강내 주사들을 3번 수여받았다. 소듐 발프로에이트는 83.3 mg/mL, pH 7.3의 농도를 위해 0.9% 식염수에 용해되었다. 대조군 암컷들은 식염수 (2.4 mL/kg)의 복강내 주사들을 3번 수여받았다. 세 번째 주사 이후에, 암컷들은 개별적으로 ML-H 유형 사육상자들에서 사육되었으며, 그들의 한 배 새끼들을 키우도록 허용되었다. 새끼들은 출생 이후 21일 내지 23일 사이 범위에서 이유되었다.
한 마리의 소듐 발프로에이트- 또는 식염수-노출된 래트 및 친하지 않은 미훈련된 래트가 운동장의 반대 모서리들에 놓였다 (검은색 운동장 70 cm × 70 cm × 30 cm, L × l × H). 테스트된 래트에 의해 친하지 않은 래트에게로 촉발되는 이어지는 몸 손질하기, 냄새 맡기 또는 다른 래트를 물기뿐만 아니라 다른 래트를 넘어가기와 같은 사회적 상호작용과 관련된 개인적 행동은 10분의 기간 동안 점수가 매겨진다.
결과:
식염수 또는 소듐 발프로에이트 둘 중 하나로 처리된 어미들의 새끼에서 사회적 상호작용 행동에 미치는 본 발명에 따른 화합물의 급성 투여의 효과들은 도 1에 요약되어 있다.
나타낸 데이타는 n = 10 (5마리 암컷들 및 5마리 수컷들)의 래트들에 대한 평균 ± 평균의 표준 오차이다.
본 발명에 따른 화합물은 식염수-처리된 어미들의 새끼에서 사회적 상호작용 행동에 미치는 유의한 효과들을 전혀 가지지 않는다.
본 발명에 따른 화합물은 0.63 mg/kg에서 소듐 발프로에이트에 대한 선천적 노출에 의해 유도된 사회적 상호작용 결핍들을 유의하게 감소시켰다. 본 발명에 따른 화합물은 2.5 mg/kg에서 이들 결핍들을 완벽하게 역전시켰다.
본 발명의 화합물은 자폐증 스펙트럼 장애들, 보다 상세하게는 사회적 상호작용들의 결핍을 치료하는 데 흥미로운 산물로서 고려된다.
Claims (6)
- 자폐증 스펙트럼 장애의 치료를 위한 약제로서 사용되는, N-(3-{4-[4-(8-옥소-8H-[1,3]디옥소로[4,5-g]크로멘-7-일)-부틸]-피페라진-1-일}-페닐)-메탄술폰아마이드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제 1항에 있어서,
상기 약제학적으로 허용가능한 염은 염산인, N-(3-{4-[4-(8-옥소-8H-[1,3]디옥소로[4,5-g]크로멘-7-일)-부틸]-피페라진-1-일}-페닐)-메탄술폰아마이드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
사회적 상호작용 결핍들의 치료를 위한 약제로서 사용되는, N-(3-{4-[4-(8-옥소-8H-[1,3]디옥소로[4,5-g]크로멘-7-일)-부틸]-피페라진-1-일}-페닐)-메탄술폰아마이드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염. - 자폐증 스펙트럼 장애의 치료에 사용되는, N-(3-{4-[4-(8-옥소-8H-[1,3]디옥소로[4,5-g]크로멘-7-일)-부틸]-피페라진-1-일}-페닐)-메탄술폰아마이드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제 4항에 있어서,
사회적 상호작용 결핍들의 치료에 사용되는, 약제학적 조성물. - 제 4항 또는 제 5항에 있어서,
메만틴, 아만타딘, 바클로펜, R-바클로펜, 페노밤, 아캄프로세이트, 부메타마이드, 카르피프라민, 옥시토신, 바소프레신 및 그들의 혼합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물과 조합되는, 약제학적 조성물.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP13306726 | 2013-12-13 | ||
EP13306726.4 | 2013-12-13 | ||
PCT/EP2014/077635 WO2015086836A1 (en) | 2013-12-13 | 2014-12-12 | A chromone derivative as a dopamine d3 receptor antagonist for its use for the treatment of autism spectrum disorder |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20160088886A true KR20160088886A (ko) | 2016-07-26 |
KR102280530B1 KR102280530B1 (ko) | 2021-07-21 |
Family
ID=49883003
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020167015313A KR102280530B1 (ko) | 2013-12-13 | 2014-12-12 | 자폐증 스펙트럼 장애의 치료에 사용되는 도파민 d3 수용체 길항제로서의 크로모네 유도체 |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10028948B2 (ko) |
EP (1) | EP3079688B1 (ko) |
JP (1) | JP6419826B2 (ko) |
KR (1) | KR102280530B1 (ko) |
CN (1) | CN105792824B (ko) |
AU (1) | AU2014363428B2 (ko) |
BR (1) | BR112016012552A8 (ko) |
CA (1) | CA2932791C (ko) |
CY (1) | CY1119907T1 (ko) |
DK (1) | DK3079688T3 (ko) |
ES (1) | ES2657706T3 (ko) |
HK (1) | HK1223563A1 (ko) |
HR (1) | HRP20180323T8 (ko) |
HU (1) | HUE036035T2 (ko) |
IL (1) | IL245996B (ko) |
LT (1) | LT3079688T (ko) |
MA (1) | MA39076A1 (ko) |
MX (1) | MX2016007612A (ko) |
MY (1) | MY172937A (ko) |
NO (1) | NO3079688T3 (ko) |
NZ (1) | NZ720868A (ko) |
PL (1) | PL3079688T3 (ko) |
PT (1) | PT3079688T (ko) |
RS (1) | RS56931B1 (ko) |
RU (2) | RU2019104946A (ko) |
SA (1) | SA516371298B1 (ko) |
SI (1) | SI3079688T1 (ko) |
TN (1) | TN2016000213A1 (ko) |
UA (1) | UA117271C2 (ko) |
WO (1) | WO2015086836A1 (ko) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20220021157A (ko) | 2020-08-13 | 2022-02-22 | 원광대학교산학협력단 | 옥시토신 호르몬 증가효과를 갖는 자폐스펙트럼장애 아동 개선용 교육시스템 |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA104869C2 (uk) | 2008-07-16 | 2014-03-25 | Ріхтер Гедеон Нірт. | Фармацевтичні композиції, що містять ліганди рецептора дофаміну |
US11274087B2 (en) | 2016-07-08 | 2022-03-15 | Richter Gedeon Nyrt. | Industrial process for the preparation of cariprazine |
US11547707B2 (en) | 2019-04-10 | 2023-01-10 | Richter Gedeon Nyrt. | Carbamoyl cyclohexane derivatives for treating autism spectrum disorder |
HU231500B1 (hu) | 2019-04-10 | 2024-04-28 | Richter Gedeon Nyrt | Karbamoil-ciklohexán származékok autizmus spektrum betegség kezelésére |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20120060835A (ko) * | 2009-09-01 | 2012-06-12 | 삐에르 화브르 메디까멩 | 크로몬 유도체, 그 제조방법 및 그들의 치료 분야 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2682953B1 (fr) * | 1991-10-23 | 1995-04-21 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouveaux derives de naphtamides, leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique. |
DE4229880A1 (de) * | 1992-09-04 | 1994-03-31 | Knauf Siegfried | Medikament bzw. Medikamentenzusammensetzung |
ES2255311T3 (es) * | 1998-10-08 | 2006-06-16 | Smithkline Beecham Plc | Derivados de tetrahidrobenzazepina utiles como moduladores de los receptores d3 de dopamina (agentes anti-psicoticos). |
DK1793671T3 (da) * | 2004-09-20 | 2011-08-22 | Sinai School Medicine | Anvendelse af memantin (namenda) til behandling af autisme, tvangstilstand og impulsivitet |
EP2263665A1 (en) | 2009-06-02 | 2010-12-22 | Pharnext | New compositions for treating CMT and related disorders |
WO2011150380A1 (en) * | 2010-05-28 | 2011-12-01 | Xenoport, Inc. | Methods of treatment of fragile x syndrome, down's syndrome, autism and related disorders |
KR101921772B1 (ko) * | 2011-05-13 | 2018-11-23 | 가부시키가이샤 한도오따이 에네루기 켄큐쇼 | 반도체 장치 |
FR2976179A1 (fr) * | 2011-06-09 | 2012-12-14 | Pf Medicament | Utilisation de la carpipramine dans le traitement de troubles psychiatriques et du developpement chez l'enfant et l'adolescent |
-
2014
- 2014-12-12 HU HUE14812465A patent/HUE036035T2/hu unknown
- 2014-12-12 NO NO14812465A patent/NO3079688T3/no unknown
- 2014-12-12 WO PCT/EP2014/077635 patent/WO2015086836A1/en active Application Filing
- 2014-12-12 PT PT148124654T patent/PT3079688T/pt unknown
- 2014-12-12 UA UAA201607311A patent/UA117271C2/uk unknown
- 2014-12-12 TN TN2016000213A patent/TN2016000213A1/en unknown
- 2014-12-12 KR KR1020167015313A patent/KR102280530B1/ko active IP Right Grant
- 2014-12-12 NZ NZ720868A patent/NZ720868A/en not_active IP Right Cessation
- 2014-12-12 CA CA2932791A patent/CA2932791C/en active Active
- 2014-12-12 EP EP14812465.4A patent/EP3079688B1/en active Active
- 2014-12-12 MY MYPI2016702136A patent/MY172937A/en unknown
- 2014-12-12 MA MA39076A patent/MA39076A1/fr unknown
- 2014-12-12 RS RS20180196A patent/RS56931B1/sr unknown
- 2014-12-12 MX MX2016007612A patent/MX2016007612A/es active IP Right Grant
- 2014-12-12 RU RU2019104946A patent/RU2019104946A/ru unknown
- 2014-12-12 LT LTEP14812465.4T patent/LT3079688T/lt unknown
- 2014-12-12 BR BR112016012552A patent/BR112016012552A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-12-12 RU RU2016125829A patent/RU2686110C1/ru active
- 2014-12-12 JP JP2016538587A patent/JP6419826B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-12-12 PL PL14812465T patent/PL3079688T3/pl unknown
- 2014-12-12 AU AU2014363428A patent/AU2014363428B2/en not_active Ceased
- 2014-12-12 ES ES14812465.4T patent/ES2657706T3/es active Active
- 2014-12-12 US US15/103,470 patent/US10028948B2/en active Active
- 2014-12-12 DK DK14812465.4T patent/DK3079688T3/da active
- 2014-12-12 CN CN201480066587.4A patent/CN105792824B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-12-12 SI SI201430603T patent/SI3079688T1/en unknown
-
2016
- 2016-06-02 IL IL245996A patent/IL245996B/en active IP Right Grant
- 2016-06-12 SA SA516371298A patent/SA516371298B1/ar unknown
- 2016-10-17 HK HK16111955.2A patent/HK1223563A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2018
- 2018-02-09 CY CY20181100159T patent/CY1119907T1/el unknown
- 2018-02-22 HR HRP20180323TT patent/HRP20180323T8/hr unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20120060835A (ko) * | 2009-09-01 | 2012-06-12 | 삐에르 화브르 메디까멩 | 크로몬 유도체, 그 제조방법 및 그들의 치료 분야 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20220021157A (ko) | 2020-08-13 | 2022-02-22 | 원광대학교산학협력단 | 옥시토신 호르몬 증가효과를 갖는 자폐스펙트럼장애 아동 개선용 교육시스템 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Yang et al. | The developmental disruptions of serotonin signaling may involved in autism during early brain development | |
Goodliffe et al. | Absence of prenatal forebrain defects in the Dp (16) 1Yey/+ mouse model of Down syndrome | |
KR20160088886A (ko) | 자폐증 스펙트럼 장애의 치료에 사용되는 도파민 d3 수용체 길항제로서의 크로모네 유도체 | |
JP6527290B2 (ja) | 製薬領域における右旋性オキシラセタムの応用 | |
NZ587312A (en) | Combination of alpha 7 nicotinic agonists and antipsychotics | |
JP7296472B2 (ja) | プリドピジンを使用したミトコンドリア関連疾患および障害(それらの症状を含む)の治療 | |
CN112955219A (zh) | 鲁潘立酮治疗阴性症状和病症、增加神经可塑性和促进神经保护的用途 | |
US10512637B2 (en) | Use of inhibitor of cystine-glutamate transporter | |
US20240156846A1 (en) | Compositions and methods for treating neurodegenerative disorders | |
CN108601772A (zh) | 用于治疗tdp-43蛋白质病的他克莫司 | |
JP2023550093A (ja) | レット症候群を治療するためのプリドピジンまたはその類似体の使用 | |
US20220105106A1 (en) | Compositions and methods relating to use of agonists of alpha5-containing gabaa receptors | |
US11529319B2 (en) | Methods and compositions for treating neurological conditions | |
OA17906A (en) | A chromone derivative as a dopamine D3 receptor antagonist for its use for the treatment of autism spectrum disorder. | |
TW201035081A (en) | Novel pharmaceutical composition for treatment of schizophrenia | |
RU2812786C2 (ru) | Применение ролуперидона для лечения негативных симптомов и заболеваний, повышения нейропластичности и содействия нейрозащите | |
US20220409574A1 (en) | Use of ginkgolide a in the treatment of autism | |
Badimon | Region-Specific Microglial Modulation of Neuronal Activity | |
Shaw | Identifying phenotypic change across time in mouse models of Down syndrome | |
Ha et al. | Huntington disease and other genetic choreas | |
Wu | The characterization of chromosome 15 duplications and comorbidity of autism | |
Jensen | Serotonin: from mouse models to human disorders | |
TW201642847A (zh) | 用於靜脈內投與反丁烯二酸酯以治療神經疾病之方法及組合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant |