KR102280530B1 - 자폐증 스펙트럼 장애의 치료에 사용되는 도파민 ｄ3 수용체 길항제로서의 크로모네 유도체 - Google Patents

자폐증 스펙트럼 장애의 치료에 사용되는 도파민 ｄ3 수용체 길항제로서의 크로모네 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 자폐증 스펙트럼 장애의 치료에 사용되는, 도파민 D3 수용체 길항제인, 크로모네 유도체 및 적어도 상기 유도체를 포함하는 약제학적 조성물들 및 조합들을 청구한다.

Description

자폐증 스펙트럼 장애의 치료에 사용되는 도파민 Ｄ3 수용체 길항제로서의 크로모네 유도체 {A CHROMONE DERIVATIVE AS A DOPAMINE D3 RECEPTOR ANTAGONIST FOR ITS USE FOR THE TREATMENT OF AUTISM SPECTRUM DISORDER}
본 발명은 자폐증 스펙트럼 장애의 치료를 위한 약제로서 사용되는, N-(3-{4-[4-(8-옥소-8H-[1,3]디옥소로[4,5-g]크로멘-7-일)-부틸]-피페라진-1-일}-페닐)-메탄술폰아마이드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
국제특허출원 제 WO 2011/027289호는 크로모네 유도체들, 그들의 제조 방법 및 신경 또는 정신 질환들의 치료를 위한 그들의 치료적 적용들을 기술하고 있다. 국제특허출원 제 WO 2011/027289호에 따른 크로모네 유도체들은 도파민 D3 수용체의 부분적 작동제들 또는 길항제들이다.
명확하게, 국제특허출원 제 WO 2011/027289호는 화학식 1에 해당하는 N-(3-{4-[4-(8-옥소-8H-[1,3]디옥소로[4,5-g]크로멘-7-일)-부틸]-피페라진-1-일}-페닐)-메탄술폰아마이드 (제 WO 2011/027289호의 실시예 21)를 기재하고 있다.
Figure 112016055323111-pct00001
화학식 1
크로모네 유도체들에 의해 치료될 질환들 중에서, 국제특허출원 제 WO 2011/027289호는 파킨슨병, 정신병, 정신분열증, 파킨슨병과 관련된 운동이상, 연령 또는 알츠하이머병과 선택적으로 관련된 인지 결여, 기분 장애, 본태 떨림, 불안, 우울증, 양극성 장애, 발기 불능, 조기 사정, 알코올 중독 및 니코틴 중독을 청구하고 있다. 명확하게, 국제특허출원 제 WO 2011/027289호는 신경발달 장애들을 전혀 기재하거나 청구하지 않는다.
신경발달 장애들은 발달 시기에서 발병하는 병태들의 그룹이다. 이들 장애들은 전형적으로 아동들에서 소견을 나타내고, 개인적, 사회적, 교육적, 또는 직업적 기능의 손상을 생산하는 발달 결핍들을 특징으로 한다. 장애들의 범위는 실행성 기능들의 학습 또는 통제의 매우 특이적 제한들로부터 사회적 기술들 또는 지능의 전반적인 손상들에 이르기까지 다양하다.
신경발달 장애들 중에서, 자폐증은 정신병과는 구별되는 유아성 곤란 그리고 1943년에 캐너에 의해 기술된 그의 징후들 및 증상들로서 특징이 지워져 왔고 (L. Kanner "Autistic Disturbances of Affective Contact", Nervous Child 2: 217-50, 1943), 이는 행동 및 기술들에서 다양한 곤란들을 포함한다. 자폐증은 전형적인 유아성 자폐증 또는 캐너 자폐증, 언어 및 인지 기능들을 유지하는 아스퍼거 증후군 그리고 달리 특정되지 않는 경우라면 자폐증 또는 아스퍼거 증후군의 판정기준의 전부를 충족시키지 못할 때 진단되었던 전반적인 발달 장애 (공통적으로 PDD-NOS라고 약칭됨)를 포함하였다. 세계보건기구로부터 나온 질환들 및 관련 보건 문제들의 국제 통계적 분류 제 10 개정판과 같은 기타 분류들은 훨씬 더 많은 소부류들을 포함한다. 이들 다양한 진단적 부류들 중에서 증상들 및 자폐증의 발현들의 다양성은 특정한 증상에게로 치료적 처치가 겨낭되어야 하는지 여부를 해석하기 어렵게 만들었다.
그러나 매우 최근에, 자폐증의 진단은 사회적 결핍들이 자폐증 및 관련 장애들을 다른 신경발달 장애들과 구분하는 점을 인식하고 (Rapin I., Tuchman RF. Autism: definition, neurobiology, screening, diagnosis. Pediatr Clin North Am. 2008; 55(5): 1129-46), 자폐증 스펙트럼 장애들 (Autism Spectrum Disorder, ASD)이라는 독특한 명칭 하에 진단을 통합하도록 두드러지게 변화되어 왔다. 정신적 장애들의 진단적 및 통계적 매뉴얼 (DSM-5, American Psychiatric Association, American Psychiatric Publishing, Washington D.C., 2013)에 따르면, ASD는 사회적 상호관계의 결핍들, 사회적 상호작용에 사용되는 비언어적 소통 행동들 및 관계들을 발전시키고 유지시키며 이해하는 기술들을 포함하는 다수의 맥락들에 걸친 사회적 소통 및 사회적 상호작용에서 지속적인 결핍들을 특징으로 한다. 사회적 소통 결핍들에 추가하여, 자폐증 스펙트럼 장애의 진단은 제한된 반복적인 양상들의 행동들, 흥미들 또는 활동들의 존재를 요구한다.
ASD의 진단에서, 개인의 임상적 특징들은 자폐적 증상들 및 그들의 중증도를 기술하는 특정 기준들 (specifier)의 사용을 통하여 확인된다. 따라서, DSM-5에 따르면 장애는 다음의 진단적 판정기준들로 진단된다.
A: 다수의 맥락들 (모두 3가지가 요구됨)에 걸친 사회적 소통 및 상호작용.
● 사회-감정적 상호관계의 결핍들.
● 사회적 상호작용에 사용되는 비언어적 소통 행동들의 결핍들.
● 관계들을 발전시키고 유지하는 데 있어 결핍들.
B: 제한된 반복적인 행동 (임의의 2가지가 요구됨).
● 자동반복적 또는 반복적 말하기, 모터 운동들 또는 물체들의 사용.
● 일상들에 지나친 집착, 언어적 또는 비언어적 행동들의 의식화된 양상들 또는 변화에 대한 지나친 저항.
● 집중 강도에서 비정상적인 매우 제한되고 고정화된 흥미들.
● 감각적 입력에 대한 과다- 또는 과소-반응성 또는 환경의 감각적 측면에서 특별한 흥미.
C: 증상들은 이른 발달 시기에 존재해야 한다.
D: 증상들은 사회적, 직업적 또는 기타 중요한 해당 기능의 영역들의 임상적으로 유의한 손상을 유발한다.
E: 이들 교란들은 지적인 불구 또는 전반적인 발달 지연에 의해 더 잘 설명되지 않는다.
ASD는 높은 유전성을 가진 신경정신적 장애이다: 일치율은 일란성 쌍둥이들에서 90%까지 그리고 이란성 쌍둥이들에서 10%에 도달한다 (Won et al., Front. Mol . Neurosci. 2013, vol 6, art 19에서 검토됨). 그러나, ASD는 단일 유전적 돌연변이가 1 내지 2% 이상의 사례들도 설명하지 못하는 병인학적으로 불균질한 장애이다 (Abrahams et al., Nat. Rev. Genet. 2008, vol 9, p 341-355). 따라서 지금까지, 연관 및 후보-유전자 분석들, 게놈-범위 연관성 연구들 (GWAS) 그리고 염색체 변이들의 평가들이 질병의 소인이 되는 돌연변이들 및 ASD와 연관된 다형성들을 가진 광범위한 유전자들이 밝혀져 왔다 (Persico et al., Behav . Brain Res. 2013, vol 251, p 95-112). 이들 연구들은 어느 것도 ASD에 대한 민감성 유전자로서 DRD3를 확인하지 못하였다.
2009년에, 드 크롬 연구진은 ASD를 가진 144명의 환자들 및 404명의 대조군 개인들의 시료에서 132개 후보 유전자들에 존재하는 1,536개의 단일 뉴클레오타이드 다형성들 (SNP)의 유전적 연관성 연구를 수행하였다 (de Krom et al., Biol . Psychiatr., 2009, vol 65, p 625-630). 그들은 0.01 이하의 P 수치에서 긍정적으로 연관된 31개의 단일 뉴클레오타이드 다형성들을 찾았고, 이는 ASD를 가진 128명의 환자들 및 124명의 대조군 개인들의 두 번째 시료에서 테스트되었다. 단지 단일 뉴클레오타이드 다형성들 rs167771가 2가지 ASD 시료들 및 연합 통계적 분석에서 긍정적으로 연관되는 것으로 조사되었다. 또한 복수의 테스트를 위한 통계적 교정 이후에는 입증되지 않았던 연관성은 ASD를 가진 환자들에서 rs167771의 위험성 대립유전자 및 반복적 행동의 감소된 위험성 간에도 확인되었지만, 다른 ASD 증상 도메인들의 연관성은 없었다 (Staal et al., J. Autism Dev . Disord . 2012, vol 42, p 885-888).
단일 뉴클레오타이드 다형성 rs167771은 도파민 D3 수용체 유전자의 두 번째 인트론에 존재한다. 도파민 D3 수용체는 중추신경계, 상세하게 감정들 및 인지의 조절에서 중요한 역할을 담당하는 뇌 부위인 복측 선조체 영역에서 거의 배타적으로 발현된다 (Sokoloff et al., Nature 1990, vol 347, p 146-151). 도파민 D3 수용체는 코딩 서열에서 rs6280라고 명명된 (CM033372 또는 BalI 다형성으로도 역시 알려짐) 단일 뉴클레오타이드 다형성에 의해 생성된 2가지 대립유전자 형태들로 존재하고, 이는 9번째 위치에 세린 (Ser) 또는 글리신 (Gly) 둘 중 하나의 잔기를 포함하는 2가지의 아미노산 서열들을 유도한다 (Lannfelt et al., Psychiatric Genetics 1992, vol 2, p 249-256). Gly/Gly 대립유전자는 도파민에 대한 4배 더 높은 친화도를 가지기 때문에 기능-획득의 대립유전자이고 Ser/Ser 대립유전자보다 도파민에 대한 더 큰 반응성을 가진다 (Jeanneteau et al., Proc . Natl . Acad . Sci. USA 2006, vol 103, p 10753-10758). 도파민 D3 수용체에서의 개입을 기초로 하는 치료적 처치는 치료될 장애가 기능-획득 (Gly/Gly 대립유전자) 또는 기능-소실 (Ser/Ser 대립유전자) 둘 중 하나와 연관되는 경우라면 참작될 수 있다. 예를 들면, 도파민 D3 수용체 길항제들은 Gly/Gly 기능-획득 대립유전자와 연관된 장애를 치료하는 데 유용할 수 있다.
인간 게놈의 앙상블 유전적 데이타베이스 (http://www.ensembl.org에서 입수가능함)는 2가지의 단일 뉴클레오타이드 다형성들 rs167771 및 rs6280가 어셈블리 GRCh37.p10의 동일한 연속 (contig) NT_005612.16에 속하고, 14,540개의 염기 쌍들에 의해 분리되는 점을 가리킨다. 연관 불균형 표들 (http://www.ensembl.org에서 역시 입수가능함)로부터 얻은 데이타는 서로 다른 집단들에서 0.245부터 0.610까지의 범위를 가지는 r 제곱 수치들 (Pritchard et al., Am. J. Hum. Genet., 2001, vol 69, p 1-14)로 rs167771 및 rs6280 사이 범위의 부분적 연관 불균형을 지시한다. 이것은 ASD에서 rs167771의 유전적 연관성이 도파민 D3 수용체에서 기능적인 단일 뉴클레오타이드 다형성 rs6280과 ASD의 연관을 정식적으로 의미하지 않는 점을 가리킨다. 이에 따라, 50명 환자들의 작은 시료에 관한 또 다른 연구에서, rs6280는 ASD와 관련되는 것으로 확인되지 않았다 (Martineau et al., Dev Med Child Neurol, 1994, 36:688-697).
ASD를 위한 치료는 전혀 존재하지 않는다. 리스페리돈 또는 아리피프라졸과 같은 비전형 정신병 치료제들이, ASD를 정의하는 핵심 증상들에는 속하지 않는 다른 이들에게로 공격의 증상들, 유도성 자해, 발작성 분노 및 신속한 기분 변화들을 포함하는 자폐성 장애들과 관련된 과민성의 치료를 위하여 미국 식약청에 의해 승인되었다. ASD를 가진 청소년들 및 청년들은 불안 및 우울증의 경향도 역시 가지ㄱ고, 이는 선택적인 세로토닌 재흡수 저해제들과 같은 항우울증 약물들로 치료될 수 있다. 그러나, ASD의 핵심 증상들, 예로 사회적 상호작용들 및 소통의 결핍들 및 제한된 흥미를 표적하는 승인된 치료는 전혀 없다.
또한, 유전적 연구들은 확정적이지 않으며, ASD 특히 사회적 상호작용들의 결핍들을 치료하는 방법을 제시하지 않는다.
본 발명자들은 놀랍게도 국제특허출원 제 WO 2011/027289호에 개시된 N-(3-{4-[4-(8-옥소-8H-[1,3]디옥소로[4,5-g]크로멘-7-일)-부틸]-피페라진-1-일}-페닐)-메탄술폰아마이드가, 발프로에이트에 대한 선천적 노출을 근거로 하는 ASD의 핵심 증상들을 반복하는 동물 모델에서 매우 유익하였던 점을 발견하였다.
발프로산 또는 그의 발프로에이트 염들은 항경련성 약물들, 예로 자극되지 않은 발작들을 특징으로 하는 만성 신경학적 장애들의 보편적이고 다양한 집합인, 간질을 치료하는 데 사용되는 데파코트®이다. 발프로에이트는 우울증의 에피소드들과 교대하는 조증 (또는 중증도에 따라 경조증)으로서 알려져 있는 증진된 또는 교란된 기분의 에피소드들을 함께 나타내는 정신적 기분 장애인 양극성 장애의 치료에도 역시 사용된다. 발프로에이트의 기형생성 효과들 (신경관 폐쇄와 연결된 이상들)이 30년 동안 소구적 연구들로부터 알려져 왔다. ASD의 사례들은 임신 동안 발프로에이트를 섭취했던 엄마들로부터 나온 아동들에서도 역시 확인되었고, 이는 아이를 임신한 여성들에서 발프로에이트 및 ASD 위험성에 관한 경고를 유도하였다. 최근에, 발프로에이트-관련된 위험성은 유망한 연구들에 의해 입증되었고, ASD의 위험성에서 10배 증가가 존재하는 점을 가리키고 있다 (Tomson et al., Lancet Neurol. 2012, vol 11, p 803-813; Bromley et al., J. Neurol . Neurosurg . Psychiatry 2013, vol 84, p 637-643). 발프로에이트는 자궁내 발생 동안 신경관의 폐쇄를 추진하는 후생적 기작으로 간섭하여 ASD를 유발하는 것으로 가정된다 (Kataoka et al., Int . J. Neuropsychopharmacol. 2013, vol 16, p 91-103).
ASD 래트 모델에서, 발프로에이트가 결정된 배아 일수, 전형적으로 이러한 종에서 신경관 폐쇄의 시기에 해당하는 12일째에 임신한 암컷들에게로 투여되고, 그 새끼는 유아기 및 성장기 동안 관찰될 때 몇 가지 신체적 징후들이 동반되는 현저하고 특이적인 행동적인 이상들을 나타낸다 (Roullet et al., Neurotoxicol . Teratol. 2013, vol 36, p 47-56에서 검토됨). 발프로에이트-유도성 행동적 이상들은 ASD 증상들을 강하게 연상시키고 다음을 포함한다:
● 사회적 행동의 손상들
● 자동반복/반복적 양상들의 행동
● 감각적 및 소통 손상.
또한, 표현형도 역시 전전두염 피질에서 신경세포 가지돌기 척수들의 감소된 숫자 또는 밀도와 같은 ASD의 전형적인 형태학적 배열들을 도입하고 있고 (Bringas et al., Neuroscience 2013, vol 241, p 170-187), 이는 발프로에이트 래트 모델에게 ASD의 병리생리학적 동물 모델에 대한 구조 및 대면 유효성을 부여한다.
ASD를 치료하는 강력한 도파민 D3 수용체 길항체인 N-(3-{4-[4-(8-옥소-8H-[1,3]디옥소로[4,5-g]크로멘-7-일)-부틸]-피페라진-1-일}-페닐)-메탄술폰아마이드 염산의 잠재력을 평가하기 위하여 (실시예 1 참조), 본 발명자들은 ASD 래트 모델에서 이를 측정하였다 (실시예 2). 실시예 2에서 기술된 바와 같이, N-(3-{4-[4-(8-옥소-8H-[1,3]디옥소로[4,5-g]크로멘-7-일)-부틸]-피페라진-1-일}-페닐)-메탄술폰아마이드 염산은 단일 용량으로서 투여된 선천적으로 발프로에이트-노출된 어린 래트들에서 사회적 행동 결핍을 역전시킬 수 있었다. 따라서 본 발명자들은 상기 화합물이 ASD를 치료하는 데 사용될 수 있는 점을 확인하였다.
상기에 사용되는 바, 용어 "도파민 D3 수용체", "D3 수용체" 또는 "DRD3"는 주로 변연계에서 발현되는 도파민 수용체 아형을 말한다 (Sokoloff P et al., Nature 1990, vol 347, p 146-151). 도파민 D3 수용체는 국제특허출원 제 WO 91/15513호에 기술되어 있다. 상기에 사용되는 바, 용어 "D3 수용체 부분적 작동제"는 도파민 D3 수용체와 복합체를 형성하고 조합된 작동제-길항제로서 작용하는 화합물을 말하며, 다시 말하면 이것은 자연적인 매개인자, 도파민의 반응보다 더 낮은 강도의 생리학적 반응을 유도한다. 시험관내에서 도파민 D3 수용체를 발현하는 세포에서, 도파민 D3 수용체 부분적 작동제는 최대 강도가 도파민 또는 전체 작동제 예를 들면 퀸피롤 (트랜스(-)-4aR-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-5-프로필-1H (또는 2H)피라졸로[3,4g]퀴놀린)에 의해 생산된 것보다 낮은 활성 반응을 생산한다. 도파민 D3 수용체 부분적 작동제는 도파민 또는 다른 전체 작동제들에 의해 생산된 반응도 역시 부분적으로 방지할 수 있다. 상기에 사용되는 바, 용어 "도파민 D3 수용체 길항제"는 도파민 D3 수용체와 복합체를 형성하고 도파민 D3 수용체를 발현하는 세포에서 도파민 또는 그의 작동제에 의해 촉발된 반응을 방지할 수 있는 분자를 말한다.
본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "염들"은 본 발명의 화합물의 무기산, 유기산, 무기 염기 또는 유기 염기 첨가 염들을 말한다. 예를 들면, 염산, 브롬산, 인산, 황산과 같은 무기산들로부터 유래된 염들 그리고 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 숙신산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코브산, 말레산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 스테아르산, 젖산과 같은 유기산들로부터 유래된 염들이 언급될 수 있다. 바람직하게, 염들은 약제학적으로 허용가능하고, 다시 말하면 그들은 그들이 투여되는 환자에게 비독성이다. 표현 "약제학적으로 허용가능한"은 동물 또는 인간에게 투여될 때 임의의 알레르기성 부작용 또는 다른 바람직하지 않은 반응을 생산하지 않는 분자적 실체들 및 조성물을 말한다. 본 명세서에서 사용되는 때, 표현 "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 임의의 희석제, 아쥬반트, 또는 보존제, 충전제, 붕해제, 습윤제, 에멀전화제, 분산제, 항세균 또는 항진균제와 같은 부형제, 또는 장 및 소화 흡수 및 재흡수를 지연되도록 허용할 제제들도 역시 포함한다. 이들 배지 또는 벡터들의 사용은 당해 기술 분야에서 잘 숙지되어 있다. 제제가 본 발명에 따른 화합물과 화학적으로 적합하지 않는 경우를 제외하고, 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물들에서 그의 사용이 고려된다.
본 발명의 맥락에서, 본 명세서에서 사용되는 바 용어 "치료"는 용어가 적용될 병태의 또는 해당 병태의 하나 이상의 증상들의 외양 또는 진행을 방지하거나 저해하는 것을 의미한다. "치료적 유효량"은 본 발명에 따른 원하는 치료적 효과를 획득하는 데 효과적인 본 발명에 따른 화합물의 양을 의미한다. 본 발명에 따르면, 용어 "환자'는 ASD로 고생하고 있거나 이로 고생하는 데 매우 취약한 사람을 말한다.
본 발명에 따르면, 화합물 N-(3-{4-[4-(8-옥소-8H-[1,3]디옥소로[4,5-g]크로멘-7-일)-부틸]-피페라진-1-일}-페닐)-메탄술폰아마이드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람하게는 염산은 ASD, 명확하게는 사회적 상호작용 결핍들의 치료를 위한 약제로서 사용된다.
본 발명은 또한 화합물 N-(3-{4-[4-(8-옥소-8H-[1,3]디옥소로[4,5-g]크로멘-7-일)-부틸]-피페라진-1-일}-페닐)-메탄술폰아마이드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료적 유효량으로 치료를 요구하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 ASD 치료에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 ASD, 명확하게는 사회적 상호작용 결핍들의 치료를 위한 약제로서 사용되는, 화합물 N-(3-{4-[4-(8-옥소-8H-[1,3]디옥소로[4,5-g]크로멘-7-일)-부틸]-피페라진-1-일}-페닐)-메탄술폰아마이드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물들에 관한 것이다.
또 다른 구현예로서, 본 발명은 자폐증 스펙트럼 장애, 명확하게는 사회적 상호작용 결핍들의 치료를 위한 약제들로서 사용되는, 화합물 N-(3-{4-[4-(8-옥소-8H-[1,3]디옥소로[4,5-g]크로멘-7-일)-부틸]-피페라진-1-일}-페닐)-메탄술폰아마이드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 ASD 환자들을 치료하는 데 사용되는 것으로 알려진 다른 약물들 및 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합하는 약제학적 조성물들에 관한 것이다.
바람직하게, 본 발명에 따른 화합물은 메만틴 (memantine), 아만타딘 (amantadine), 바클로펜 (baclofen), R-바클로펜 (R-baclofen), 페노밤 (phenobam), 아캄프로세이트 (acamprosate), 부메타마이드 (bumetamide), 카르피프라민 (carpipramine), 옥시토신 (oxytocin), 바소프레신 (vasopressin) 및 그들의 혼합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합된다.
본 발명에 따른 조성물들은 경구적, 경피적, 비경구적, 비강 또는 직장 경로들에 의해 투여될 수 있다. 조성물들은 특히 적당한 제형물로 경구적 경로에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물들에서, 화합물 N-(3-{4-[4-(8-옥소-8H-[1,3]디옥소로[4,5-g]크로멘-7-일)-부틸]-피페라진-1-일}-페닐)-메탄술폰아마이드의 용량은 투여 방법에 특유한 조성물의 원하는 치료적 반응을 획득하는 데 효과적인 활성 물질의 양을 획득하도록 조정될 수 있다. 따라서 선택된 용량 수준은 원하는 치료적 효과, 투여 경로, 원하는 치료의 지속기간 및 환자 체중과 같은 기타 요인들에 의존한다. 용량들은 체중 kg 당 0.001 mg부터 10 mg까지일 수 있다. 바람직한 용량들은 체중 kg 당 0.05 내지 2 mg의 범위를 가진다.
도 1은 식염수 또는 소듐 발프로에이트 둘 중 하나로 처리된 어미들의 새끼에서 사회적 상호작용 행동에 미치는 본 발명에 따른 화합물의 급성 투여의 효과들을 나타낸 것이다.
다음의 실시예들은 본 발명을 그의 범위를 제한하지 않고도 설명하고 있다.
실시예 1
본 발명에 따라 N-(3-{4-[4-(8-옥소-8H-[1,3]디옥소로[4,5-g]크로멘-7-일)-부틸]-피페라진-1-일}-페닐)-메탄술폰아마이드 염산은 인간 재조합 도파민 D3 수용체 또는 인간 재조합 도파민 D2 수용체를 발현하는 세포들에서 도파민 D3 수용체 리간드 및 해당 수용체의 활성 조절인자로서 시험관내에서 측정되었다. 저해 상수 (Ki)는 쿠삭 등에 의해 기술된 바와 같이 [3H] 스피페론 결합의 저해에 의해 측정되었다 (Cussac et al., Naunyn - Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 2000, vol 361, p 569-572). 본 발명자들은 본 발명에 따른 화합물이 0.17 나노몰/리터로부터 나온 Ki 수치들로 강력한 도파민 D3 수용체 리간드로서 행동하는 점을 보여주었다. 이러한 동일한 화합물은 17배 더 약한 도파민 D2 수용체에 대한 주목할만한 친화도를 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물은 인간 재조합 도파민 D3 수용체 상의 MAP-키나제 활성 테스트를 사용하여 도파민 D3 수용체에서 그의 작동제, 부분적 작동제 또는 길항제 활성에 대하여 평가되었다 (Cussac et al., Mol . Pharmacol . 1999, vol 56, p 1025-1030). 이러한 화합물의 내재적 활성은 거의 없었고, 이것이 전적인 길항제인 점을 가리킨다.
실시예 2
N-(3-{4-[4-(8-옥소-8H-[1,3]디옥소로[4,5-g]크로멘-7-일)-부틸]-피페라진-1-일}-페닐)-메탄술폰아마이드 염산은 발프로산이 소듐 염으로서 투여되었던 암컷 래트들의 새끼의 사회적 상호작용에 관하여 테스트되었다. 자폐증의 발프로산 래트 모델의 실험적 설정들은 발표된 데이타로부터 적응되었다 (Dendrinos et al., Front. Integr . Neurosci. 2011, vol 5, art 68; Markram et al., Neuropsychopharm . 2007, vol 33, p 901-912; Schneider et al., Neuropsychopharm. 2005, vol 30, p 80-89).
방법:
임신한 (최대 8일 배아) 암컷 스프라그-달리 래트들 [OFA (SD) 챨스 리버, 프랑스 리옹]이 4일 동안 격리되었다. 동물들은 전체 바닥 사육상자 (ML-H 사육상자, 370 × 235 × 180 mm, L × W × H; 바닥 표면 870 cm2)로 환경적으로 통제된 방 (온도 21 ± 1℃; 상대 습도 55 ± 5%)에서 12시간 명암 주기 (07:00 AM 점등) 하에 자유롭게 공급되는 먹이 (A04, 안전함, 프랑스 오기) 및 여과된 물 (0.2 μm 공극 반경)을 주면서 그룹으로 (사육상자 당 2마리) 사육되었다. 새끼를 이유시킬 때까지, 동물들은 가능한 그들을 교란시키지 않기 위하여 단지 매주 한 번 변화되었다. 환경적인 강화 (둥지 물질)가 제공되었다.
배아 12일 및 13일째 (E12 내지 E13), 암컷들은 무게를 재었고 2.4 mL/kg의 소듐 발프로에이트 (NaVPA, 200 mg/kg)의 복강내 주사들을 3번 수여받았다. 소듐 발프로에이트는 83.3 mg/mL, pH 7.3의 농도를 위해 0.9% 식염수에 용해되었다. 대조군 암컷들은 식염수 (2.4 mL/kg)의 복강내 주사들을 3번 수여받았다. 세 번째 주사 이후에, 암컷들은 개별적으로 ML-H 유형 사육상자들에서 사육되었으며, 그들의 한 배 새끼들을 키우도록 허용되었다. 새끼들은 출생 이후 21일 내지 23일 사이 범위에서 이유되었다.
한 마리의 소듐 발프로에이트- 또는 식염수-노출된 래트 및 친하지 않은 미훈련된 래트가 운동장의 반대 모서리들에 놓였다 (검은색 운동장 70 cm × 70 cm × 30 cm, L × l × H). 테스트된 래트에 의해 친하지 않은 래트에게로 촉발되는 이어지는 몸 손질하기, 냄새 맡기 또는 다른 래트를 물기뿐만 아니라 다른 래트를 넘어가기와 같은 사회적 상호작용과 관련된 개인적 행동은 10분의 기간 동안 점수가 매겨진다.
결과:
식염수 또는 소듐 발프로에이트 둘 중 하나로 처리된 어미들의 새끼에서 사회적 상호작용 행동에 미치는 본 발명에 따른 화합물의 급성 투여의 효과들은 도 1에 요약되어 있다.
나타낸 데이타는 n = 10 (5마리 암컷들 및 5마리 수컷들)의 래트들에 대한 평균 ± 평균의 표준 오차이다.
본 발명에 따른 화합물은 식염수-처리된 어미들의 새끼에서 사회적 상호작용 행동에 미치는 유의한 효과들을 전혀 가지지 않는다.
본 발명에 따른 화합물은 0.63 mg/kg에서 소듐 발프로에이트에 대한 선천적 노출에 의해 유도된 사회적 상호작용 결핍들을 유의하게 감소시켰다. 본 발명에 따른 화합물은 2.5 mg/kg에서 이들 결핍들을 완벽하게 역전시켰다.
본 발명의 화합물은 자폐증 스펙트럼 장애들, 보다 상세하게는 사회적 상호작용들의 결핍을 치료하는 데 흥미로운 산물로서 고려된다.

Claims (6)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 자폐증 스펙트럼 장애의 치료에 사용되는, N-(3-{4-[4-(8-옥소-8H-[1,3]디옥소로[4,5-g]크로멘-7-일)-부틸]-피페라진-1-일}-페닐)-메탄술폰아마이드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  5. 제 4항에 있어서,
    사회적 상호작용 결핍들의 치료에 사용되는, 약제학적 조성물.
  6. 제 4항 또는 제 5항에 있어서,
    메만틴, 아만타딘, 바클로펜, R-바클로펜, 페노밤, 아캄프로세이트, 부메타마이드, 카르피프라민, 옥시토신, 바소프레신 및 그들의 혼합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물과 조합되는, 약제학적 조성물.
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