SA516371298B1 - مشتق الكرومون كمضاد لمستقبل الدوبامين د3 واستخدامه في علاج اضطراب طيف التوحد - Google Patents

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بأحد مشتقات الكرومون chromone وتراكيب وتوليفات دوائية تحتوي على المشتق المذكور على الأقل وهو مضاد مستقبل الدوبامين dopamine د3. وتحديداً، يتعلق الاختراع الحالي بمركب من N- (3- {4- [4- (8- أوكسو -8H [1، 3] دايوكسولو [4، 5-g] كرومين -7- يل) - بيوتيل] - ببرازين -1- يل} - فينيل) - ميثان سلفوناميد N-(3-{4-[4-(8-oxo-8H-[1 ,3]dioxolo[4,5-g]chromen-7-yl)-butyl]-piperazin-1 -yl}-phenyl)-methanesulfonamide أو ملح مقبول صيدلانيا منه، يُستخدم في تصنيع دواء لعلاج عجز التفاعل الاجتماعي المرتبط باضطراب طيف التوحد.

Description

_ \ —_ ‏واستخدامه في علاج اضطراب طيف التوحد‎ Va ‏مشتق الكرومون كمضاد لمستقبل الدوبامين‎

A chromone derivative as a dopamine ‏قل‎ receptor antagonist for its use for the treatment of autism spectrum disorder ‏الوصف الكامل‎ خلفبة الاختراع يتعلق الأختراع بمركب من لا = ‎=A) -4[1-4( =F)‏ أوكسو -48ا- ‎[vO]‏ دايوكسولو ]8 9-5] كرومين -7-يل) - بيوتيل] - ببرازين ‎-١-‏ يل) - فينيل) - ميثان سلفوناميد أو الأملاح المقبوله منه؛ لاستخدامه بمثابة دواء لعلاج اضطراب طيف التوحد. يكشف طلب البراءة الدولية رقم ‎١ / + YY AQ‏ عن عملية لإعداد مشتقات الكرومون وتطبيقاتها العلاجية من أجل علاج الأمراض العصبية أو النفسية . مشتقات الكرومون وفقا للطلب الدولي رقم ‎٠١4‏ هي مضادات أو محفزات جزئيه لمستقبلات الدوبامين 03. والجدير بالذكر أن الطلب الدولي رقم 7011/077744 يكشف عن لا- )%= }£= ]= (8- أوكسو ‎[FV] HA-‏ دايوكسولو [4؛ 9-5] كرومين ‎-١7-‏ يل) - بيوتيل] - ببرازين ‎-١-‏ يل) - .١ ‏المناظر للصيغة‎ (Y ‏من 777895 / ف‎ VY ‏فينيل) - ميثان سلفوناميد (مثال رقم‎ ٠١ ‏ل‎ ‎8 3 Pa

AN ©

Np IA 0 ‏ومن بين الأمراض التي يعالجها مشتقات الكرومون وفقاً للطلب رقم 70011/07977449 مرض‎ ‏باركنسون 3 والذ هان والفصام 3 خلل الحركة المرتبطة بمرض باركنسون 3 نقص المعرفه المرتبط‎ ‏الزهايمر؛ واضطرابات المزاج؛ والرعاش 3 والقلقء‎ Ua ‏اختياريا مع التقدم في السن أو المصابين‎ . ‏والاكتئاب + والهوس الاكتثابي؛ والعجز الجنسي؛ سرعة القذف؛ وادمان الكحول وادمان النيكوتين‎ Yo ‏لا يكشف ولا يدعي اضطرابات النمو العصبي.‎ ١7774849 Ya) ‏والجدير بالذكر أن‎ ‏زا‎

ا اضطرابات النمو العصبي هي مجموعة من الحالات؛ مع بداية النمو .وتكون هذه الاضطرابات عادة واضحة في مرحلة الطفولة و تتميز بنقص التطور الذي ينتج ضعف في الأداء الشخصي ,الاجتماعي ,الأكاديمي؛ أو ‎Leal‏ مدى الاعاقات يتباين من قيود محددة جدا من التعلم أو التحكم في المهام التنفيذية الى اعاقة كلية للمهارات الاجتماعية أو العقلية. من بين اضطرابات النمو العصبي؛ تم التعرف على مرض التوحد باعتباره مشكلة طفولية مختلفه

عن الذهان وعلاماته وأعراضه وصفها ‎lS‏ في عام ‎L.

Kanner ‘Autistic ( ١947‏ ‎«(Disturbances of Affective Contact’, Nervous Child 2:217-50, 1943‏ والذي يتضمن مشاكل مختلفة .في السلوك والمهارات وشمل التوحد التوحد الطفولي النموذجي أو توحد كانرء ومتلازمة اسبرجرء الذي يحافظ على وظائف اللغة والمعرفة واضطراب النمو المتفشي؛ وليس

‎Ye‏ محدد بغير ذلك (عادة مختصر باسم ‎PDD-NOS‏ )؛ الذي يتم تشخيصه عندما تكون مجموعة ‎ALIS‏ من مقاييس لمرض التوحد أو متلازمة أسبرجر لم تتحقق .التصنيفات ‎Jie eg AY‏ التصنيف الإحصائي الدولي للأمراض والمشاكل الصحية المرجع العاشر ‎(ICD-10)‏ من منظمة الصحة العالمية؛ ويشمل المزيد من الفئات الفرعية .تنوع الأعراض والعروض للتوحد بين تلك الفئات التشخيصية المختلفة جعل من الصعب فهم جهة علاج تلك الأعراض الجزئيه.

‏في الآونة الأخيرة ومع ذلك؛ فإن تشخيص مرض التوحد قد تغير بشكل ملحوظ إلى الاعتراف ‎ol‏ ‏العجز الاجتماعي يميز مرض التوحد واضطرابات ذات الصلة عن الاضطرابات العصبية النمائية الأخرى ( ‎Rapin I, Tuchman RF.

Autism: Definition, neurobiology, screening,‏ ‎(diagnosis.

Pediatr Clin North Am. 2008; 55(5): 1129-46‏ وتوحيد التشخيص تحت اسم فريد من اضطراب طيف التوحد ‎(ASD)‏ . وفقا للدليل التشخيصي والإحصائي

‎٠‏ للاضطرابات العقلية (5-/051 ؛ الجمعية الأمريكية للطب النفسي؛ الأمريكية للطب النفسي نشرء واشنطن العاصمة؛ ١٠١7)؛‏ وتتميز ‎ASD‏ بالعجز المستمر في التواصل الاجتماعي والتفاعل الاجتماعي عبر سياقات متعددة؛ بما في ذلك العجز في التبادل الاجتماعي؛ والسلوكيات التواصلية اللفظية غير المستخدمة في التفاعل الاجتماعي ومهارات في تطوير وصيانة وفهم العلاقات . وبالإضافة إلى العجز في التواصل الاجتماعي» وتشخيص اضطراب طيف التوحد يتطلب وجود؛

‏© أنماط متكررة محدودة من السلوكيات؛ والمصالح. أو الأنشطة.

‏ا

_ _ ضمن تشخيص التوحد؛ يتم ملاحظة الخصائص السريرية الفردية من خلال محددات تصف أعراض التوحد وشدتها . .وبالتالي؛ وفقا 5-/051؛ يتم تشخيص هذا الاضطراب مع المعايير التشخيصية التالية: أ: التواصل الاجتماعي والتفاعل عبر سياقات متعددة ‎YS)‏ مطالب). © العجز في التبادل الاجتماعي والعاطفي

العجز في سلوكيات التواصل غير اللفظي المستخدمة للتفاعل الاجتماعي العجز في تطوير والحفاظ على العلاقات ب: السلوك المقيد و المتكرر ( يتطلب أي اثنين ). النمطية أو الكلام المتكررء والحركات الحركية؛ أو استخدام الاشياء

‎٠‏ الالتزام المفرط بالاجراءات؛ وأنماط شكلية من السلوكيات اللفظية أو غير اللفظية؛ أو المقاومة المفرطة للتغيير التقيد المفرط؛ تركز الاهتمام بصورة غير طبيعية بالنسب لكثافة التركيز فرط أو قصور التفاعل للمدخلات الحسية أو أهتمام غير عادي للجانب الحسي للبيئة. ج : الأعراض يجب أن تكون موجودة في فترة النمو المبكرة

‎Vo‏ د :الأعراض تسبب ضعف هام سريريا للمجالات الاجتماعية , المهنية؛ أو مناطق مهمة أخرى من الأداء الحالي. ‎Via‏ يتم تفسير هذه الاضطرابات بشكل أفضل من خلال إعاقة ذهنية أو تأخر في النمو التوحد هو اضطراب عصبي نفسى عالي الموروث : معدل التوافق تصل الى 7980 في التوائم

‎Won et al., Front.

Mol. ‏في التوائم ثنائي الزيجوت (روجعت في‎ 79٠١ ‏الزيجوت الواحدة و‎ Yo ‏هو اضطراب سببى غير متجانس في‎ ASD ‏ومع ذلك؛‎ (Neurosci. 2013, vol 6, art 19

ده أنه لا يوجد أى طفرة جينية واحدة تسبب أكثر من ‎77-١‏ من الحالات ( ‎Abrahams et al.,‏ ‎(Nat.

Rev.

Genet. 2008, vol 9, 0341-5‏ حتى الآن؛ الرابط و تحليل الجينات ‎edi pall‏ دراسات الارتباط الواسع ‎(GWAS)‏ 6 وتقييم التغيرات الكروموسومية أظهرت مجموعة واسعة من الجينات لها ميل للطفرات و تعدد الأشكال مرتبطة مع ‎Persico et al., ( ASD‏ ‎(Behav.

Brain Res. 2013, vol 251, p 95-112 ٠‏ أيا من هذه الدراسات لم تعرف ال 3 على انها الجينات المسببة ل ‎ASD‏ ‏في عام ‎Ye 0d‏ قام دي كروم وزملاؤه بدراسة الروابط الجينية من ‎١577‏ واحدة من النكليوتيدات متعددة الأشكال ‎(SNPS)‏ موجودة في ‎١١7‏ مرشح الجينات في عينة من ‎VEE‏ مريضا يعانون من التوحد 50م و 4 ‎٠‏ 5 أفراد عاديين ( ,65 ‎de krom et al., Biol.

Psychiatr., 2009, vol‏ ‎٠‏ 625-630 ©). ووجد الباحثون ‎9١‏ نوكليوتيد أحادي متعدده الأشكال مرتبطة بشكل إيجابي عند قيمة © أقل من ‎crn)‏ والتي تم اختبارها في العينة الثانية من ‎١78‏ مريضا يعانون من التوحد و ‎VY‏ أفراد عاديين . وجد نيكلوتيد واحد فقط متعدد الأشكال ‎rs167771‏ مرتبط ايجابيا في عينتي التوحد وفي التحليل الإحصائي المشترك . لم يتاكد الارتباط بعد التصحيح الإحصائي لاختبارات متعددة؛ ووجد ايضا بين خطر أليل ‎rs167771‏ وانخفاض خطر تكرار السلوك مع ‎Vo‏ مرضى التوحد؛ ولكن ليس في مجال أعراض التوحد الأخرى ( ‎Stall et al., J.

Autism Dev.‏ ‎(Disord. 2013, vol 42, p 885-888‏ النوكليوتيدات الأحادية متعددة الأشكال 15167771 موجودة في الإنترون الثاني لمستقبل الجين دوبامين ‎Va‏ . يتم التعبير عن مستقبلات الدوبامين ‎D3‏ بشكل حصري تقريبا في الجهاز العصبي المركزي؛ وخاصة في المنطقة البطنية المخططة ؛ منطقة الدماغ التي تلعب دورا هاما في ‎٠‏ السيطرة على المشاعر والإدراك (-146 م ,347 ‎Sokoloff et al., Nature 1990, vol‏ 1). وجود مستقبلات الدوبامين ‏ د“ في شكلين اليلين التي تم إنشاؤهما ‎Aad‏ النوكليوتيد الأحادي متعدد الأشكال ‎cams‏ 186280 (أيضا معروف ب 61/033372 أو ‎Bah‏ متعددة الأشكال) في تسلسل التشفير» حيث يؤدي إلى تسلسل اثنين من الأحماض الأمينية التي تحتوي إما سيرين ‎(Ser)‏ أو الجلاذيسين ‎(Gly)‏ للوحدة البنائية عند الموضع التاسع ) ‎Lannfelt et al.,‏ ‎Yo‏ 249-256 م ,2 ‎Genetics 1992, vol‏ 016 012لا05). ‎Gly/Gly JY‏ هو الأليل ا

-- مكسب- للوظيفة؛ لأنه لديه أربعة أضعاف تجاذب للدوبامين؛ وهي أكثر استجابة للدوبامين من الأليل ‎Jeanneteau et al., Proc.

Natl.

Acad.

Sci.

USA 2006, vol ( Ser/Ser‏ ‎p 10753-10758‏ ,103). العلاج القائم على التدخل عند مستقبلات الدوبامين د؟ يمكن تصوره إذا كان علاج الأضطراب تم ربطه إما إلى كسبان- الوظيفة ‎allele)‏ لاا©/لاا©)أو الى © خسران - الوظيفة ‎٠. (Ser/Ser allele)‏ على سبيل ‎«JEN‏ يمكن أن يكون مضادات مستقبلات الدوبامين ‎Ta‏ مفيد لعلاج الاضطراب المرتبط ب ‎GlY/Gly‏ / كسبان - الوظيفة. قاعدة بياناتات ‎e.

Ensembl‏ الجينية للجينوم البشري ‎jis)‏ في ‎(http://www.ensembl.org‏ ‏تشير إلى أن اثنين من النيوكلتيدات الأحادية متعددة الأشكال 15167771 و 56280 ينتميان إلى نفس ‎contig NT_005612.16‏ للتجمعة ‎GRCh37.p10‏ و يتم الفصل ب ‎١560456‏ ‎٠‏ زوجى ‎sacl‏ .تشير البيانات من جداول رابط اختلال التوازن (تتوفر أيضا في ) ‎http: //www.ensembl.org‏ الى اختلال توازن الرابط بين 15167771 و56280؛ مع القيمه ‎(Pritchard et al., Am.

J.

Hum.

Genet., 2001, vol 69, p 1-14( r J axl‏ تتراوح من £0 ‎TY or, Y‏ ,+ في مختلف قطاعات السكان .وهذا يدل على أن الرابطة الجينية 1 في ‎ASD‏ ليست تعني ارتباط رسمي بين 850 لنوكليوتيدات وظيفية أحادية متعددة ‎١‏ الأشكال 3186280 مستقبل الدوبامين ‎Ya‏ وفقا ‎lM‏ في دراسة أخرى على عينة صغيرة من ‎٠‏ مريضاء لم يتم العثور على ‎rs6280‏ لتترافق مع ‎Martineau et al., Dev Med ( ASD‏ ‎.(Child Neurol, 1994, 36: 688-697‏ لا يوجد علاج ‎ASD J‏ . مضادات الذهان غير التقليدية؛. ‎Jie‏ ريسبيريدون أو أريبيبرازول؛ والتي وافقت عليها ادارة الاغذية والعقاقير الامريكية لعلاج التهيج المرتبطة باضطرابات التوحد؛ بما في ‎٠‏ ذلك أعراض العدوان تجاه الآخرين؛ تعمد إيذاء الذات؛ نوبات الغضب؛ وتغيرات سريعة في المزاج » التي لا تنتمي إلى الأعراض الأساسية التي تعرف85 . . المراهقين وصغار البالغين الذين يعانون من التوحد هم ‎Lin‏ عرضة للقلق والاكتئاب؛ والتي يمكن علاجها بالأدوية المضادة للاكتئاب ‎Jie‏ مثبطات امتصاص السيروتونين الانتقائية .ومع ذلك؛ لا ‎ang‏ العلاجات المعتمدة التي تستهدف الأعراض ‎(ASD Lal)‏ أي ‎jae‏ في التفاعلات الاجتماعية والتواصل؛ © والاهتمامات المقيدة. ا

ل علاوة على ذلك؛ فإن الدراسات الجينية؛ ليست قاطعة ولا يعلم أحد طريقة لعلاج ‎can gill‏ خصوصا العجز في التفاعلات الاجتماعية. الوصف العام للاختراع اكتشف المخترعين بأن ‎=A) - [1 -4( -©( =N‏ أوكسو ‎[VO] HA=‏ دايوكسولو [4 9-0[ © كرومين -7- يل) - بيوتيل] - ببرازين ‎{do -١-‏ - فينيل) - ميثان سلفوناميد والمفصح عنها فى (777489 011/0 ) كانت ذات فائدة كبيرة في نموذج حيوانى الذي يلخص الأعراض الأساسية ل850 ؛ والتي تقوم على التعرض قبل الولادة لفالبروات. حمض الفالبريك أو أملاح فالبروات خاصته؛ هي أدوية مضادة للتشنجات؛ على سبيل ‎JE‏ ‎«Depakote®‏ وتستخدم لعلاج الصرع؛ ومجموعة مشتركة ومتنوعة من الاضطرابات العصبية ‎٠‏ المزمنة التي تتميز بنوبات غير مبررة .فالبروات ‎Load‏ يستخدم في علاج الاضطراب الثنائي القطب»؛ وهو اضطراب المزاج النفسي يظهر مع نوبات من ارتفاع المزاج أو تحريكها المعروفة باسم الهوس (أو هوس خفيف؛ اعتمادا على شدة) بالتناوب مع نوبات من الاكتئاب .التأثيرات المشوه للاجنة (تشوهات مرتبطة بأغلاق الأنبوب العصبي) لفالبروات يعرف لمدة ‎١‏ سنة من الدراسات بأثر رجعي .تم العثور على حالات ‎ASD‏ أيضا في الاطفال من الأمهات الذين استعملوا ‎١‏ فالبروات أثناء الحمل؛ مما أدى إلى تحذير على فالبروات ومخاطر 850 للنساء منجبات الأطفال . ‎chase‏ تم تأكيد المخاطر المرتبطة بفالبروات من الدراسات المستقبلية؛ مشيرا إلى أن هناك زيادة ‎٠‏ أضعاف في خطر ‎ASD‏ ) م ,11 ‎Tomson et al., Lancet Neurol. 2012, vol‏ ‎Bromley et al., J.

Neurol.

Neurosurg.

Psychiatry 2013, vol 85,‏ :503-813 ‎(Pp 637-643‏ ومن المفترض أن فالبروات يسبب التوحد عن طريق التدخل في آلية جينية ‎٠‏ إغلاق الأنبوب العصبي أثناء ‎sal‏ داخل الرحم ( ‎Kataoka et al, Int.

J.‏ 91-103 م ,16 ‎.(Neuropsychopharmacol. 2013, vol‏ في نموذج لفئران ‎ASD‏ ؛ يعطي فالبروات للإناث الحوامل؛ في يوم جنينيي محدده؛ وعادة في اليوم ال والذي يتوافق مع وقت إغلاق الأنبوب العصبي في هذه الأنواع؛ والنسل؛ وعندما لوحظ أثناء مرحلة الطفولة والمراهقة ,ظهر فيه انحرافات لسلوكية ملحوظة ومحددة»؛ يرافقه عدد قليل زا

‎A —_‏ _ من العلامات الجسدية (روجعت في ‎Roullet et al., Neurotoxicol.

Teratol. 2013, vol‏ ‎p 47-56‏ ,36( السلوكيات الناجمة عن فالبروات تشوهات تذكرنا بقوة بأعراض التوحد وتشمل: أنماط متكررة نمطية السلوك © الحسية وضعف التواصل .

‏وبالإضافة إلى ذلك؛ يتضمن النمط الظاهري أيضا إعادة ترتيب نموذجي شكلي ل ‎ASD‏ ؛ مثل انخفاض عدد أو كثافة العمود الفقري الشوكي ‎DAY‏ العصبية في القشرةٍ قبل الجبهية ( ‎Bringas‏ ‎¢(et al., Neuroscience 2013, vol 241, p 170-187‏ الذي يمنح نموذج فئران الفالبروات مع تركيب ووجه مطابقة لنموذج حيوان مريض ب ‎ASD‏

‏من أجل تقييم إمكانات - (©3- (4-[4- (8- أوكسو ‎OV] HA‏ ؟] دايوكسولو [4 9-0[ كرومين == يل) - بيوتيل] - ببرازين ‎-١-‏ يل) - فينيل) - ميثان سلفوناميد هيدروكلوريد؛ مستقبلات الدوبامين ‎Faisal‏ (انظر مثال ‎)١‏ لعلاج التوحد؛ قييمه المخترعون في نموذج الفئران

‎]٠3 OT HA= ‏أوكسو‎ =A) —£] —£} =F) = oY ‏).كما هو موضح في المثال‎ ١ ‏مثال‎ 0

‏دايوكسولو [4؛ 970[ كرومين ‎Y=‏ يل) - بيوتيل] - ببرازين ‎{da -١-‏ - فينيل) - ميثان

‎Vo‏ سلفوناميد كان قادرا على عكس العجز السلوك الاجتماعي في صغار الفئران المعرضة للفالبروات قبل الولادة العطاه كجرعة واحدة .وهكذا أظهر المخترعون أن المركب يمكن أن يستخدم لعلاج التوحد. كما تستخدم أعلاه؛ فإن مصطلح " مستقبلات دوبامين د "؛ 'مستقبلات د ”أو "0803" ترمز الي مستقبلات الدوبامين النوع الفرعي الذى ظهر في الجهاز الطرفي ( ‎Sokoloff P et al.,‏

‎(Nature 1990, vol 347, p 146-151 ٠‏ يوصف مستقبلات الدوبامين ‎Fa‏ في طلب البراءة الدولي .91/15513 0//ا كما يستخدم أعلاه؛ فإن مصطلح”_المؤازرات الجزئية لمستقبلات د3؟ " يدل على المركب الذى يشكل معقد مع مستقبلات الدوبامين د؟ ويعمل كموازر/ مضاد مجمع ؛ بمعنى أنها تستحث استجابة فسيولوجية بكثافة أقل من الوسط الطبيعي؛ الدوبامين .في ‎fad)‏ ‏في خلية معربة عن مستقبل الدوبامين ‎To‏ وهى المؤازرات الجزئية لمستقبلات ‎Va‏ تنتج استجابة

‏ا

نشطة الحد الأقصى لكثافتها هي أقل من تلك التي ينتجها الدوبامين أو المؤزرات ‎ALIS‏ على سبيل المثال (ترانس (ح) ئة- ى كا فى تا تي ‎=a dA‏ أوكتا هيدرو ‎=o‏ بروبيل - ‎(2H Sf) HY‏ بيرازولو ‎oF]‏ 4 - 9] كينمولين). كما أن المؤزرات الجزئية لمستقبلات الدوبامين ‎Ya‏ ‏يكن ايضا أن تمنع الاستجابة الجزئية التي تنتجها الدوبامين أو المؤزرات الكاملة الأخرى .كما © تستخدم أعلاه؛ فإن مصطلح "مضادات مستقبلات الدوبامين ‎Ya‏ " يدل على الجزيء الذي يشكل معقد مع مستقبلات الدوبامين ‎(Fa‏ وقادر على منع استجابة الناجمة عن الدوبامين أو مؤزراته في الخلية المعربة عن مستقبل الدوبامين د ؟ . كما تستخدم ‎la‏ فإن مصطلح ‎POY‏ يدل على حمض غير عضوي؛ حمض عضويء لقاعدة غيرعضوية أو قاعدة عضوية إضافة الأملاح لمركب الاختراع الحالي . وكمثال؛ يمكن الإشارة إلى ‎٠‏ أملاح مشتقة من الأحماض غير العضوية مثل الهيدروكلوريك؛ هيدروبرومك؛ الفوسفوريك؛ وحامض الكبريت؛ وتلك المشتقة من الأحماض العضوية ‎(Jie‏ حمض الأسيتك؛ الترافلورواسيتك؛ البروبيونيك؛ السكسينيك؛ فوماريك؛ الماليك؛ الطرطريك؛ الستريك والاسكوربيك ؛ المالثيك؛ الجلوتاميك؛ البنزويك؛ الصفصاف؛ تولينوسلفوتك؛ ميثانسولفونك؛الستريك ؛ والأحماض اللبنية . ‎(Jandy‏ الأملاح المقبولة صيدلانيا؛ بمعنى ؛ انها غير سامة بالنسبة للمريض الذي تعطي له . ‎١‏ التعبير ‎Jade’‏ صيدلانيا” يشير إلى الكيانات والتراكيب الجزيئية التي لا تنتج أي أثر سلبي حساسية أو غيرها من رد فعل غير مرغوب فيه عندما تعطي إلى حيوان أو إنسان .عند استخدامها هناء تعبير " سواغ مقبول صيدلانيا" يشمل أي مخفف؛ مساعد أو وسط؛ ‎Jie‏ المواد الحافظة؛ حشو ‎las‏ عامل مبلل؛ مستحلب؛ مشتتة؛ مضاد للجراثيم أو عامل مضاد للفطريات؛ أو أيضا العوامل التي من شأنها أن تسمح بالامتصاص فى الأمعاء والجهاز الهضمي والارتشاف أن يتأخر؛ ‎٠‏ واستخدام تلك الوسائط أو ناقلات معروفة جيدا فى هذا المجال التقنى. إلا إذا كان العامل هو كيميائيا يتنافى مع المركب وفقا للاختراع؛ استخدامه في تركيبات الأدوية التي تحتوي على مركب وفقا للاختراع المتصور. في سياق الاختراع؛ فإن مصطلح "العلاج” كما مستخدم يعني هنا منع أو إعاقة ظهور أو تطور الحالة التي يتم تطبيق هذا المصطلح ‎dale‏ أو واحد أو أكثر من أعراض هذه الحالة. 'كمية فعالة ‎YO‏ علاجيا" يعني كمية المركب وفقا للاختراع التي هي فعالة للحصول على التأثير العلاجي المطلوب

_ \ «=

وفقا للاختراع .ووفقا للاختراع» فإن مصطلح "المريض” يشير إلى إنسان تأثر أو عرضة للتأثر

بال.50م .

وفقا لهذا الاختراع المقدم؛ المركب ‎=N‏ (3؟- }£— [4- ‎=A)‏ أوكسو ‎HA=‏ [٠؛‏ ؟] دايوكسولو [4؛

9-0[ كرومين -7- يل) - بيوتيل] - ببرازين ‎-١-‏ يل) - فينيل) - ميثان سلفوناميد أو أملاح

2 مقبولة صيد لانيا منه؛ ويفضل هيدروكلوريد 3 يستخدم كدوا ‎s‏ لعلاج التوحد وأبرزها عجز التفاعل

الاجتماعي.

ويتعلق هذا الاختراع أيضا بعلاج التوحد ‎lly‏ تتضمن أعطاء المركب ‎=A) -4[ -4( =7) =N‏

أوكسو ‎[YO] HA-‏ دايوكسولو ]¢2 90[ كرومين -7- يل) - بيوتيل] - ببرازين ‎-١-‏ يل) =

فينيل) - ميثان سلفوناميد أو ملح منه مقبول صيدلانيا بكمية علاجية فعالة علاجيا لمريض بحاجة ‎٠‏ إلى علاج.

وعلاوة على ذلك؛ يتعلق الاختراع ‎Cuil‏ الدوائية التي تتضمن مركب ‎=F) =N‏ (؛- 41 - ‎=A)‏

أوكسو ‎[YO] HA-‏ دايوكسولو ]¢2 90[ كرومين -7- يل) - بيوتيل] - ببرازين ‎-١-‏ يل) =

فينيل) - ميثان سلفوناميد أو ملح منه ‎Joie‏ صيدلانيا؛ وسواغ صيدلي مقبول صيدليا ؛

لاستخدامهم كدوا ءِِ لعلاج ‎a ail‏ لا سيما عجز ‎Jc lal‏ الاجتماعي . ‎١‏ كتجسيد آخرء يتعلق الاختراع بتركيبة دوائية تجمع بين مركب ل١-‏ (*- (4[1-4 - ‎A)‏ أوكسو -

- ‏يل - فينيل)‎ -١- ‏يل) - بيوتيل] - ببرازين‎ -١- ‏كرومين‎ ]9-5 of] ‏دايوكسولو‎ [VV] HA

ميثان سلفوناميد أو ملح منه مقبول صيدلانيا ؛ مع الأدوية الأخرى التي من المعروف أن تستخدم

لعلاج المرضى الذين يعانون من التوحد؛ وسواغ مقبول صيدليا ؛ . لاستخدامهم كأدوية لعلاج

اض_طراب طيف التوحد. ولإاأسيما العججز ‎Jc lal)‏ الاجتصطاعي . ‎٠‏ يفضل أن يتم تجميع المركب وفقا للاختراع مع مركب مختار من مجموعة تتألف من ميمانتين؛

أمانتادين باكلوفين « ‎R‏ -باكلوفين فيتنوبام؛ أكامبروسات البيوتيميد كاربامين

أوكسيتوسين؛ فاسوبريسين ومخاليط منهم؛وسواغ مقبول صيدلانيا.

شرح مختصر للرسومات

شكل ‎١‏ : سلوك التفاعل الاجتماعي في نسل الأمهات المعالجة بمياه مالحه أو فالبروات

_ \ \ —_ الصوديوم . الوصف ‎١‏ لتفصيلي: التركيبات وفقا لاختراع يمكن أن تعطي عن طريق ‎call‏ تحت الجلد؛ حقناء وبالأنف أو فتحة الشرج ..يمكن اعطاء التراكيب بصفة خاصة عن طريق الفم في صيغة ملائمة .يمكن تضبيط الجرعات © للمركب ‎-N‏ (©- (؛-1؛- (8- أوكسو ‎VJ HA-‏ ؟] دايوكسولو [؛؛ 9-2[ كرومين -7- يل) - بيوتيل] - ببرازين ‎-١-‏ يل) - فينيل) - ميثان سلفوناميد لتركيبات الاختراع ‎all‏ للحصول على كمية من المادة النشطه التي هي فعالة في الحصول على استجابة علاجية مطلوبه للتركيبه خاصة بطريقه الأعطاء .وبالتالي فإن مستوى الجرعة المختار يعتمد على التأثير العلاجي المطلوب»؛ طريقة ‎co Uae)‏ والمدة المرغوبة للعلاج وعوامل أخرى ‎Jie‏ وزن الجسم المريض . ‎٠‏ الجرعات يمكن أن تكون ‎00٠‏ »الى١٠ملجم‏ لكل كيلوجرام من وزن الجسم .الجرعات المفضلة هي في حدود © ‎٠60‏ حتي ‎Y‏ ملجم لكل كيلوجرام من وزن الجسم . الأمثلة التالية توضح الاختراع بدون تقييد نطاقه. ١ ‏مثال‎ - ‏يل)‎ = Y= ‏دايوكسولو [؛» 9-5] كرومين‎ [VO] HA- ‏أوكسو‎ -8( -4[ -4( -3©( -N ‏فينيل) - ميثان سلفوناميد الهيدروكلوريد تم تقييمه في المختبر‎ - {da -١- ‏بيوتيل] - ببرازين‎ ١ كرابط لمستقبلات الدوبامين ‎Fa‏ مستقبلات الدوبامين 03 والمعدلات لنشاط تلك المستقبلات وفقا للاختراع في الخلايا المعبرة وراثيا عن مستقبلات الدوبامين ‎To‏ معادة الاتحاد البشرية أو مستقبلات الدوبامين ‎Ya‏ معادة الاتحاد البشرية وقد تم قياس ثابت تثبيط ‎(Ki)‏ من خلال تثبيط الرابط ل

Cussac et al., in Naunyn—-Schmiedeberg's Arch. lias ‏كما‎ 501081002 [H3] ‏أظهر المخترعين أن المركب وفقا للاختراع‎ Pharmacol. 2000, vol 361, 0569.572 Y. يتصرف با عتباره رابط مستقبلات ‎Cals gall‏ د قوى ؛ مع قيم ‎Ki‏ من ‎VY‏ نانومول .لتر ‎١٠-‏ .هذا المركب نفسه يسلك الفة ملحوظة لمستقبل الدوبامين د؟ التي هي أضعف ‎Spe ١‏ المركب وفقا لأختراع تم تقييمه كمؤازر» مؤازر جزئي؛ أو مضاد لنشاط مستقبلات الدوبامين د ؟ باستخدام اختبار النشاط ‎MAP—kinase‏ -على مستقبلات الدوبامين ‎Ta‏ معادة الاتحاد البشرية زا

-١١7- )1025-1030 م ,56 ‎.(Cussac et al., Mol. Pharmacol. 19000, vol‏ كان النشاط الجوهرى لهذا المركب منعدماء مشيرا إلى أنه هو مضاد كامل.

Y ‏مثال‎ ل1- (©- (4- [4- (8- أوكسو ‎[VO] HA-‏ دايوكسولو [4» 9-5] كرومين -7- يل) - © بيوتيل] - ببرازين ‎-١-‏ يل) - فينيل) - ميثان سلفوناميد الهيدروكلورايد تم اختباره على التفاعل الاجتماعي لنسل إناث الفئران التي تم اعطائها حمض فالبوريك كملح صوديوم .وتم تعديل إعدادات التجرية لحمض فالبوريك لنموذج الفثران الذين لديهم التوحد من البيانات المنشورة

Dendrinos et al., front. Integer. Neurosci. 5011, vol 5, art 68; Markram et ) al., Neuropsychopham. 2007, vol 33, p 901-912; Schneider et al., .(Neuropsychopham. 2005, vol 30, ‏م‎ 80-89 ٠ ‏الطريققى ا الية:‎ (SD) OFA] ‏جنيني كحد أقصى) إناث الفئران سبراغ داول‎ A ‏الحوامل الذين تم عزلهم (يوم‎ ‏؛ أيام .كانت الحيوانات تسكن مجموعات(؟ في قفص) في قفص‎ sad ‏تشارلز ليون ريفر ؛ فرنسا]‎ ‏الطول*العرض*الأرتفاع؛ الطابق الأرضى‎ ؛,مم١8‎ ١7 77573975 (ML-H ‏سفلي كامل( قفص‎ ‎NO‏ 8710 سم مربع )في غرفة متحكم فيها بيئيا (درجة حرارة ‎١ + YY‏ درجة مئوية؛ الرطوبة النسبية ‎(Jo + 5‏ تحت 12ساعة دورة الضوء / الظلام (أضواء عند الساعة ‎Vier‏ + ص) مع الطعام( ‎«Safe 4‏ لاوننط؛ فرنسا) و مياه مفلتره ‎oY)‏ جرة قطر المسام) متاحة.بدون قيود حتى فطام النسل؛ تم تغيير الحيوانات مرة واحدة فقط في الأسبوع من أجل أزعاجهم بأقل قدر ممكن .وقدم التخصيب ‎And)‏ (مواد التعشيش). ‎٠‏ في الأيام الجنينية ‎١١‏ و 12-813(17) ؛ تم ‎os‏ الإناث ؛ وتلقت ثلاث حقن داخل البريتون عبارة عن 7,4 مل / كجم من فالبروات الصوديوم ‎Yoo 0 NaVPA)‏ _ملجم / كجم ).تم اذابة فالبروات الصوديوم في المياه المالحة 70,9 لتركيز 87,7 ملجم / مل؛ اس هيدروجينى 1,7 . تلقت امهات التحكم ثلاث حقن داخل البريتون من محلول الملح ‎YL)‏ مل / كجم .(بعد الحقن ‎04 ¢Y

— \ _ الثالث؛ تم تسكن الاناث بشكل فردي في نوع أقفاص ‎rans ML=H‏ لرفع الفضلات .تم فطم النسل ما بين ‎7١‏ إلى ‎YY‏ يوما بعد الولادة. ثم وضع فأر واحد تعرض لفالبروات الصوديوم أو لمحلول الملح وفأر ساذ ‎z‏ غير متعرف في ركنين متقابلين للساحة (الساحة السوداء ‎Vo‏ سم ” ‎cas Yo Xa Vo‏ الطول*العرض «الأرتفاع) © . تم ‎Jas‏ السلوك الفردي المتعلق بالتفاعل الاجتماعي ‎Jie‏ الاستمالة ؛ واستنشاق أو عض الفئران ‎(gyal)‏ فضلا عن تسلق الفئران ‎al)‏ التي ‎lay‏ فئران الأختبار نحو الفئران غير المتعرفة لمدة ‎٠‏ ١دقائق.‏ ‎Je 1‏ فاعليه الأعطاء الحاد للمركب وفقا للاختراع على سلوك التفاعل الاجتماعي في نسل الأمهات ‎٠‏ المعالجة بمياه مالحه أو فالبروات الصوديوم ملخصة في الشكل ‎.١‏ ‏البيانات المقدمة هي متوسط + الخطأً المعياري للمتوسط لعدد ‎٠١‏ فئران )0 إناث و © ذكور). وكان المركب وفقا للاختراع ليس له فاعلية واضحة على سلوك التفاعل الاجتماعي في نسل الأمهات المعالجة بمحلول الملح. ‎Yo‏ الناجم عن التعرض قبل البروات الصوديوم . عند ‎Y,0‏ ملجم / كجم المركب وفقا للاختراع عكس ‎Lela‏ هذا العجز. يعتبر المركب وفقا للاختراع منتج مثير للاهتمام لعلاج اضطرابات ‎Cada‏ التوحد؛ ‎os‏ الأخص العجز في التفاعلات الاجتماعية . زا

Claims (1)

1. -؟١-‏ عناصر الحماية ‎-١‏ مركب من ل١- ‎=A) —£] =} =F)‏ أوكسو ‎[VO] HA=‏ دايوكسولو ‎cf]‏ 9-0[ كرومين - ‎(a -"‏ - بيوتيل] - ببرازين ‎-١-‏ يل) - فينيل) - ميثان سلفوناميد -8-0*0)-4]-4)-3)-ل! ‎8H-[1,3]dioxolo[4,5-g]lchromen—T7-yl)-butyl]-piperazin—1-yl}-phenyl)-‏ ‎methanesulfonamide‏ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ يُستخدم في تصنيع دواء لعلاج عجز ‎oo‏ التفاعل الاجتماعي المرتبط باضطراب طيف التوحد. = مركب من ل١-‏ (3- (4- [4؛- ‎=A)‏ أوكسو ‎[VO] HA=‏ دايوكسولو [4؛ 970[ كرومين - ‎(LV‏ - بيوتيل] - ببرازين ‎{da -١-‏ - فينيل) - ميثان سلفوناميد -8-0*0)-4]-3-44)-لا ‎8H-[1,3]dioxolo[4,5-g]lchromen—T7-yl)-butyl]-piperazin—1-yl}-phenyl)-‏ ‎methanesulfonamide | ٠‏ وفقا لعنصر الحماية ‎١‏ حيث يكون الملح مقبول صيدلانيا هو الهيدروكلوريد ‎hydrochloride‏ ‏"- تركيبة صيدلانية تتضمن المركب ‎=F) =N‏ (؟- [4- ‎=A)‏ أوكسو ‎[TOT HA=‏ دايوكسولو ‎of]‏ 9-0[ كرومين ‎Y=‏ يل) - بيوتيل] - ببرازين ‎{da -١-‏ = فينيل) - ميثان سلفوناميد ‎N=‏ ‎(3-{4-[4-(8-ox0-8H-[1,3]dioxolo[4,5-g]chromen—T7-yl)-butyl]-piperazin— ١‏ ‎1-yl}-phenyl)-methanesulfonamide‏ أو ملح مقبول صيدلانيا منه وسواغ ‎excipient‏ ‏مقبول صيدلانياء تستخدم في تصنيع دواء لعلاج عجز التفاعل الاجتماعي المرتبط باضطراب طيف التوحد ‎.autism spectrum disorder‏ ‎٠‏ +- التركيبة الصيدلانية وفقا لعنصر الحماية ‎(BF‏ توليفة مع مركب مختار من مجموعة تتألف من ميمانتين ‎memantine‏ ؛ أمانتادين ‎amantadine‏ « باكلوفين ‎baclofen‏ ؛ باكلوفين-] 007 فينوبام ‎phenobam‏ ؛ الأكامبروسيت 208010105816 ؛ بيوميتاميد ‎bumetamide‏ « كاربابرامين ‎carpipramine‏ ؛ الأوكسيتوسين 0710010 ؛ فاسوبريسين ‎vasopressin‏ وخلائط منها. ا

   —Vo-—

   Yeo. Eos ox RRR : 0 ‏ريات را ا ا‎ co op DOI i Ss i : ‏ال‎ | ERR 1 eed EARL ; 1 0 1 rn ‏بو‎ ‏ا‎ tt ‏ا‎ ٍ T+ been oo i 0 ‏ا ا‎ or 7 N ‏ء! © ؟‎ QR 00 5 SER EERE 0: ye 4 0 ‏ل __ ا‎ ‏عب‎ 1 Se 1 A pee 4 ‏ل‎ 20 fe i Sr 1 wR | A eh ig I So i | SAE, 1 0 1 0 0 ‏ا‎ ‎™ 0 0 ‏ااا يق ا‎ ْ i rr 0 ‏الح‎ i 1 0 freee x 1 i 1 0 fon 2 Yorn Cr Boe 3 | 7 uv 8 i ‏ا‎ REA ng \ : ‏ب ا‎ : oii j S—e 0 | ‏را ا‎ 1 : ‏ا‎ ‎1 0 ‏الوا ضارا الت‎ ْ : boa 1 > : Ee ba Vo na Fe or Fone Vo |G See i AA i 2 [SR Br i Uo 0 es i Prony {| Penne Ae ‏ل‎ ‎i EEE Eos Breen 1 ro 1 en iy es } RRR + 1 7 ‏ا‎ " TI ‏تتا ال‎ oo =a ‏ف‎ 8 ‏جلول ملحي‎ ¥ JAY 5 1 ” \ { JL i CLS AY

   مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب ‎TAT‏ الرياض 57؟؟١١‏ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: ‎patents @kacst.edu.sa‏