TW202307217A - 用於診斷及治療於染色體2的2:107,510,000至107,540,000位點具有單一核苷酸多型性的個體的方法 - Google Patents

用於診斷及治療於染色體2的2:107,510,000至107,540,000位點具有單一核苷酸多型性的個體的方法 Download PDF

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Abstract

本發明係關於基於染色體2的2:107,510,000至107,540,000位點的單一核苷酸多型性(single nucleotide polymorphisms；SNP) (由基因體參考聯盟人類基因體版本37 (the Genome Reference Consortium Human genome build 37；GRCh37)所揭示)鑑別可能對藥理學藥物療法出現積極(有益)或消極(有害)反應之個體的方法及產品，該藥物療法旨在治療或預防神經精神異常、神經退化、睡-醒週期，諸如包括且不限於阿茲海默症、精神分裂症、自閉症及注意力障礙。

Description

用於診斷及治療於染色體2的2:107,510,000至107,540,000位點具有單一核苷酸多型性的個體的方法
本發明係關於基於染色體2的2:107,510,000至107,540,000位點(稱作2:107,510,000至107,540,000位點)的單一核苷酸多型性(由基因體參考聯盟人類基因體版本37 (GRCh37)所揭示)，基於某些藥品投與個體的預期益處或損害來治療個體的方法，包括改善精神病症患者的精神表現及心智能力。
患有神經及神經退化性疾病之患者的記憶力、精神表現和心智能力下降出了名地難以理解及治療。基於神秘且未知的原因，患者對治療有不同反應。因此，罹患此類疾病之患者的症狀及徵象仍很難藉由藥物解決。
阿茲海默症(Alzheimer's disease；AD)係進行性神經退化性病症，為老年人群中失智症之主要原因。進展為AD的人在記憶、思維、功能及行為上出現令人痛苦的變化，此等變化隨時間推移而惡化。此等變化愈來愈影響人的日常生活且降低他們的獨立性，直至此等患者最終完全依賴他人(Querfurth及LaFerla，2010)。全世界範圍內，據估計約5千萬人患有失智症，且每年有接近1千萬新病例。阿茲海默症占此等患者之60%至70% (who.int/news-room/fact-sheets/detail - 日期為2020年9月21日)。在早期階段AD，情景記憶為最明顯之損傷(Gold及Budson，2008)。隨著朝著老年人群愈來愈多的轉變，預計受早期階段AD影響且將進展為失智症的人數幾乎每20年翻一番，至2050年，將有1.15億人患有該病況(Duthey，2013)。隨著世界人口繼續老齡化，迫切需要該破壞性疾病的有效療法。
在輕度、早期階段，AD症狀包括延遲回憶損傷、記憶喪失及注意力集中問題。在代表最長階段之中度、中期階段，症狀可包括事件記憶困難、難以參與成功解決問題的思維及行動、行為衝動、注意力持續時間縮短、語言困難及潛在不安及/或激躁。在重度、晚期時，患者無法溝通且其照護完全依賴於其他人。AD在5至10年內不可逆轉地進展且致死。
在已提出的解釋AD病理生理學的各種理論中，由β澱粉狀蛋白(Aβ)沈積誘發之氧化應激已引起極大關注。其他理論包括τ脂蛋白元E (apoE) /脂質/脂蛋白受體、神經傳遞質受體、神經生成、發炎、氧化應激、細胞死亡、蛋白質恆定/蛋白質病變、代謝/生物能量學、血管分佈、生長因子/激素、突觸可塑性/神經保護及表觀遺傳學。對AD患者之死後大腦樣品進行之研究已一致地展示廣泛脂質、蛋白質及DNA氧化。AD患者之神經組織均已證實存在異常τ蛋白、粒線體功能障礙及蛋白過磷酸化。此外，AD患者表現出重度睡/醒障礙及失眠且此等與更快速之認知減退及記憶障礙相關。AD之成本正在加速增長，從2018年之全球1萬億美元上升至2030年預計的2萬億美元。迫切地需要預防、延遲發作、減緩進展及改善AD症狀之方法。雖然存在可用於嘗試減輕阿茲海默症之症狀(諸如記憶及注意力損失)的藥品，但迄今為止尚未批准可改變疾病病程的藥物。
精神分裂症為慢性精神疾病，其干擾若干認知功能，諸如記憶、思維、感覺及意願。主要症狀包括幻覺(通常為聽到聲音)、妄想及錯亂型思維。其他症狀包括社交退縮、情緒表現減少及冷漠。其影響全世界人口之約0.5%至1%。估計2017年存在110萬個新病例，且2019年全球總共有2000萬個病例。55歲及以上之個體將不久占全世界精神分裂症患者總群體的25%或更多。到2025年，美國老年人之精神分裂症盛行率將翻一番且達到110萬人。老年精神分裂症患者包括早年發作並持續至晚年的個體及晚年患此病況的彼等個體。患有精神分裂症之老年人在執行功能、處置速度、注意力/警惕性、工作記憶、語言學習、視覺學習、推理及問題解決上有顯著認知缺陷(Daban C等人 J Psychiatr Res. 2005 ;39: 391-8, Schäppi L等人. Front Psychiatry. 2018;9:129)。區分老年人精神分裂症與阿茲海默症伴精神病可為困難的(Radhakrishnan等人 Advances in psychiatric treatment 2012, 第18卷, 144-153)。令人感興趣地，注意到患有精神分裂症及具有高抗膽鹼激導性負荷之老年人的認知障礙概況與在患阿茲海默症失智症之老年人中觀察到的一致。
精神分裂症之病因包括基因及環境因素。基因因素包括多種常見及罕見的基因變異。已提出血清素(5-HT)受體經由對神經傳遞質、突觸完整性及神經可塑性之影響而在精神病、認知及情緒中起關鍵作用。特定言之，基因證據指示5-HT1A、5-HT2A及5-HT2C受體單一核苷酸多型性(SNP)與精神分裂症中之精神病症狀、認知紊亂及治療反應相關(Sumiyoshi等人 Adv Ther. 2008;25(10):1037-1056.)。
據報導，1656名患有精神分裂症的人中有三人(0.18%)及4036名健康對照者中有一者(0.02%)的染色體2區域2q12.2 (GRCh37中2:106992995至108507424，靠近或涵蓋2:107,510,000至107,540,000位點)中存在罕見複本數變異體(缺失或重複；CNV) (Magri等人 PLos ONE 2010; 5 (第10期) e13422 2010, Kirov等人 Hum Mol Genet 2009; 18: 1497-1503., Need等人 PLoS Genet 2009;5: e1000373, Grozeva等人 Arch Gen Psychiatry. 2010;67(4):318-327) 且被認為係精神分裂症易感性風險因素，但既不與該疾病、亦不與症狀性阿茲海默症正式關聯。缺失區段中之無一基因牽涉到精神分裂症。此等公開案中無一者揭示本發明之高鄰近SNP及其高頻率(約25%)出現於早期症狀性阿茲海默症患者中。
自閉症或泛自閉症障礙(Autism or autism spectrum disorder；ASD)為以社交互動及溝通之持久困難以及侷限性興趣及重複行為為特徵的複雜神經發育病況。ASD通常診斷於生命前三年期間且表現在特徵症狀或行為特質(核心症狀)上。ASD診斷現包括習慣於分別診斷之數種病況：自閉症、未另列出之廣泛性發育障礙(PDD-NOS)及亞斯伯格症候群(Asperger syndrome)。全部此等病況現涵蓋於如美國精神病學學會精神疾病診斷及統計手冊(American Psychiatric Association's Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders)第五版(DSM-V)中所闡述之泛自閉症障礙的診斷準則。除在此等主要診斷準則內所見之症狀譜系之外，自閉症個體亦經歷共存病況，諸如抑鬱、焦慮、失眠或行為障礙(例如刺激感應性、高活動性、攻擊性)、心智失能、癲癇以及非神經共生病症，包括血液血清素過多(blood hyperserotonemia)、免疫調節異常及GI功能異常(例如，慢性便秘、下痢、腹痛及胃食道逆流)。
考慮褪黑激素受體促效劑(例如褪黑激素、雷美替胺(ramelteon)、阿戈美拉汀(agomelatine)、吡美拉汀(piromelatine))用於治療及預防神經退化性病症，包括阿茲海默症、缺血性中風、抑鬱、精神分裂症及泛自閉症障礙(ASD) (Srinivasan等人 Int J Alzheimer's Dis 2010年12月8日;2011:741974, Wade等人 Clin Interv Aging. 2014年6月18日;9:947-61, Altınyazar 及Kiylioglu Ther Adv Psychopharmacol. 2016; 6(4): 263-268, 美國專利第US8242163B2號, Cho等人, Brain Research 755:335-338, 1997; Reiter等人, Exp. Biol. Med. 230:104-17, 2005, Norman及Olver Expert Opinion on Pharmacotherapy 2019, 20: 647-656, Morera-Fumero及Abreu-Gonzalez Int. J. Mol. Sci. 2013, 14, 9037-9050, Gagnon及Godbout Current Developmental Disorders Reports 2018;5:197-206)。然而，在此類研究中，此等藥劑中無一者被明確證明有效。
已考慮5-HT1受體促效劑用於精神分裂症 (Sumiyoshi等人 Adv Ther. 2008;25(10):1037-1056.)、阿茲海默症(Verdurand及Zimmer, Neuropharmacology 2017;123:446-454)、抑鬱、焦慮及精神病症 (Celada等人CNS Drugs (2013;27:703-716))中之認知增強。然而，醫藥行業在開發阿茲海默症及精神分裂症之有效療法中已反覆地失敗，近年來有一連串產品失敗，包括匹莫范色林(pimavanserin)、比託派汀(bitopertin)、魯瓦西司他(luvadaxistat)、克雷內治單抗(crenezumab)、曲魯唑(troriluzole)、索拉珠單抗(solanezumab)、羅氏單抗(gantenerumab)、司馬西特(semagacestat)、阿瓦司他(avagacestat)、維羅司他(verubecestat)、阿塔貝司他(atabecestat)及拉那貝司他(lanabecestat)。
因此，提供用於治療患有神經及神經退化性疾病(包括AD、精神分裂症、注意力障礙、ASD及相關症狀)之個體的記憶、精神表現及心智能力的產品存在長期且未滿足的需求。
本發明係關於一種鑑別攜帶染色體2的2:107,510,000至107,540,000位點(由基因體參考聯盟人類基因體版本37 (GRCh37)所揭示)(本文中被稱作2:107,510,000至107,540,000位點)多型性之症狀性阿茲海默氏症患者的相異子群及鑑別對旨在治療精神病症且尤其改善精神病症患者心智能力之療法有反應的預測因子(具體而言預測此類患者是否將因投與某些藥物受損或受益)的方法。該方法亦可包括根據本發明之方法基於其鑑別之基因型治療患者。
本發明包括用於鑑別罹患神經病症或疾病之人類個體的基因型且接著用適合療法治療人類個體的方法。本發明包括判定人類個體在染色體2的2:107,510,000至107,540,000位點中是否具有單一核苷酸多型性(single nucleotide polymorphism；SNP)且若a)該人類個體已診斷患有精神分裂症或泛自閉症障礙且在2:107,510,000至107,540,000位點中具有SNP，或b)該人類個體已診斷患有症狀性阿茲海默症且在2:107,510,000至107,540,000位點中不具有SNP，則向該人類個體投與褪黑激素/5-HT1A受體促效劑。
本發明包括治療經診斷患有症狀性阿茲海默症且攜帶選自rs12328439及/或rs62155556及/或rs62155557及/或rs62155558及/或rs17033479及/或rs9789618之SNP之患者的方法，包含向該患者投與不為褪黑激素/5-HT1A受體促效劑的阿茲海默症治療劑。
本發明包括治療經診斷患有精神分裂症且具有選自rs12328439及/或rs62155556及/或rs62155557及/或rs62155558及/或rs17033479及/或rs9789618之SNP之患者的方法，包含向患者投與吡美拉汀。
本發明包括藉由判定個體是否具有選自rs12328439及/或rs62155556及/或rs62155557及/或rs62155558及/或rs17033479及/或rs9789618之SNP來預測個體對包含褪黑激素/5-HT1A受體促效劑之療法之反應的方法，其中 (i)        若患者已診斷患有症狀性阿茲海默症且具有選自rs12328439及/或rs62155556及/或rs62155557及/或rs62155558及/或rs17033479及/或rs9789618之SNP，則預測該個體將對包含褪黑激素/5HT1A受體促效劑之療法消極地反應；且 (ii)      若該患者已診斷患有精神分裂症或泛自閉症障礙，且具有選自rs12328439及/或rs62155556及/或rs62155557及/或rs62155558及/或rs17033479及/或rs9789618之SNP，則預測該個體將對包含該褪黑激素/5-HT1A受體促效劑之療法積極地反應。
本發明包括評估經褪黑激素/5-HT1A受體促效劑療法治療之症狀性阿茲海默症患者之認知衰退風險的方法，包含判定該患者在rs12328439及/或rs62155556及/或rs62155557及/或rs62155558及/或rs17033479及/或rs9789618中之至少一者中是否具有SNP，且若該患者具有該SNP，則判定該個體處於由於投與褪黑激素/5-HT1A受體促效劑療法的認知衰退風險下。
本發明包括改善患有與精神分裂症、注意力不足症或泛自閉症障礙相關之注意力障礙之個體的注意力及專注力的方法，包含判定該個體在rs12328439及/或rs62155556及/或rs62155557及/或rs62155558及/或rs17033479及/或rs9789618中之至少一者中是否具有SNP，且若該患者具有該SNP，則向該個體投與褪黑激素/5HT1A受體促效劑療法。
本發明包括鑑別對用於治療人類個體之精神病症及/或心智能力之藥物有反應之個體的預後基因型的方法，該方法包含測定該個體在至少1個單一核苷酸多型性(SNP)位置處之基因型，該單一核苷酸多型性(SNP)位置選自2:107516926及/或2:107521253及/或2:107522069及/或2:107523546及/或2:107525598及/或2:107535946及/或與該等SNP中之任一者處於連鎖不平衡的SNP，其中該等SNP如GRCh37所揭示，且其中： rs12328439(T＞C)處存在至少一個C對偶基因；及/或 rs62155556(T＞A)處存在至少一個A對偶基因；及/或 rs62155557(G＞T)處存在至少一個T對偶基因；及/或 rs62155558(G＞A)處存在至少一個A對偶基因；及/或 rs17033479(A＞G)處存在至少一個G對偶基因；及/或 rs9789618(T＞A)處存在至少一個A對偶基因 指示當個體已診斷患有精神分裂症、注意力障礙或泛自閉症障礙時，該個體對褪黑激素/5-HT1A受體促效劑具有積極反應，或當該個體已診斷患有症狀性阿茲海默症時，對褪黑激素/5-HT1A受體促效劑具有消極反應。
本發明包括向診斷患有精神分裂症、注意力障礙或泛自閉症障礙之個體投與褪黑激素/5-HT1A受體促效劑的方法。
本發明包括治療患有精神分裂症、注意力障礙或泛自閉症障礙之患者的方法，包含判定患者在rs12328439、rs62155556、rs62155557、rs62155558、rs17033479及rs9789618中之至少一者中攜帶SNP，且向該個體投與褪黑激素/5-HT1A受體促效劑。
在一個態樣中，個體已診斷患有泛自閉症障礙、阿茲海默症、精神分裂症、注意力不足症，或注意力不足及/或過動症。
在一個態樣中，個體患有心智失能、癲癇症、焦慮症、情緒障礙、社交互動障礙、刺激感應性、攻擊性、自殘行為、高活動性及/或注意力不集中。在一個態樣中，個體患有X脆折症候群。
在考慮以下描述及所附申請專利範圍之後，本發明之主題的其他特點及特徵，以及操作方法、結構之相關元件的功能及部件組合及製造經濟將變得較顯而易見，以上所有形成本說明書之一部分。
相關申請之交叉引用
本申請案主張2021年5月11日申請之美國臨時申請案第63/187,078號之優先權，該申請案之全部內容以引用的方式併入本文中。 序列表之引用
本申請案包括以電子格式提交之序列表。同時以電子方式一起提交之電腦可讀形式(CRF)的「序列表」名稱為「2007-145_ST25.txt」，創建於2022年4月10日，大小為4,096位元組。該電子格式之序列表中之資訊為本申請案之一部分且以全文引用的方式併入本文中。
雖然本發明之主題的態樣可以多種形式實施，但以下描述僅意欲揭示此等形式中的一些作為本發明所涵蓋之主題的特定實例。因此，本發明之主題不意欲受限於如此描述之形式或實施例。
除非上下文另外明確規定，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個指示物。
如本文所用及此項技術中所充分理解，術語「治療(treating/treatment)」意謂用於獲得有益或所需結果(包括臨床結果)的途徑。有利或所要臨床結果可包括但不限於緩解或改善一或多種症狀或病況、減輕疾病程度、穩定(亦即，未惡化)疾病狀態、延遲或延緩疾病進程、改善或緩和疾病狀態、減少疾病復發，及緩解(不論部分或全部)，不論可偵測或不可偵測。「治療(treating/treatment)」亦可意謂與不接受治療之預期存活期相比，延長存活期。除可用作治療方法以外，本文所描述之方法可適用於預防或防治疾病。
濃度、量及其他數值資料在本文中可以範圍格式來表現或呈現。應理解，此類範圍格式僅係出於便利及簡潔而使用，且應靈活地解釋為不僅包括明確地敍述為範圍限值之數值，而且包括涵蓋於該範圍內之全部個別數值或子範圍，如同明確地敍述每一數值及子範圍一般。作為說明，「約0.01至2.0」之數值範圍應解釋為不僅包括約0.01至約2.0之明確敍述值，而且包括所指示範圍內之個別值及子範圍。因此，此數值範圍中包括個別值，諸如0.5、0.7、及1.5，以及子範圍，諸如0.5至1.7、0.7至1.5及1.0至1.5等。此外，不論範圍之廣度或所描述之特徵如何，此類解釋均應適用。另外，應注意除非另外規定，否則所有百分比均以重量計。
在理解本發明之範疇時，如本文所用之術語「包括」或「包含」及其派生詞意欲為指明所述特徵、元件、組件、群組、整數及/或步驟存在、但不排除其他未陳述特徵、元件、組件、群組、整數及/或步驟存在的開放式術語。前述亦適用於具有類似含義的詞語，諸如術語「包括」、「具有」及其派生詞。如本文所用之術語「組成」及其派生詞意欲為指明所述特徵、元件、組件、群組、整數及/或步驟之存在、但排除其他未陳述特徵、元件、組件、群組、整數及/或步驟存在的封閉式術語。如本文所用之術語「基本上由……組成」意欲指明所述特徵、元件、組件、群組、整數及/或步驟以及不會顯著地影響特徵、元件、組件、群組、整數及/或步驟之一或多種基本及新穎特徵之彼等的存在。應理解，提及此等過渡術語中之任一者(亦即「包含」、「組成」或「基本上組成」)為替代未特定使用之其他過渡術語中之任一者提供直接支持。舉例而言，將一個術語從「包含」修改為「基本上由……組成」將得到該定義的直接支持。
如本文所用，術語「約」用於向數值範圍端點提供靈活性，其藉由規定給定值可「稍高於」或「稍低於」端點來達成。此術語之靈活度可由特定變數決定且在熟習此項技術者之知識範圍內以基於經驗及本文中相關描述來判定。舉例而言，在一個態樣中，靈活度可在數值之約±10%內。在另一態樣中，靈活度可在數值之約±5%內。在再一態樣中，靈活度可在數值之約±2%、±1%或±0.05%內。
一般而言，在本文中，術語「或」包括「及/或」。
如本文所用，為方便起見，複數個化合物、元件或步驟可呈現於共同清單中。然而，此等清單應理解為如同清單之每一成員經個別地鑑別為獨立且唯一成員。因此，在無相反說明的情況下，此清單之個別成員不應僅基於其呈現於共同群組中而理解為實際上等效於同一清單之任何其他成員。
此外，可在一個特定實施例或態樣之上下文中或在本發明之各別段落或章節中論述某些組合物、元件、賦形劑、成分、病症、病況、性質、步驟或類似者。應理解，此僅為方便及簡潔起見，且任何此類揭示內容同樣適用於且意欲與本發明及申請專利範圍中任何地方存在之任何其他實施例或態樣組合，該等實施例或態樣皆在申請日形成本申請案及所主張之發明。舉例而言，關於治療某一個體之治療劑或方法所描述之方法步驟、活性劑、套組或組合物的清單希望向與本發明之任何其他部分中所描述之組合物、調配物、治療活性劑及方法有關之實施例提供直接的支持，即使彼等方法步驟、活性劑、套組或組合物在該實施例或態樣之上下文或章節中未重新列出。
在第一態樣中，本發明之方法係基於個體對褪黑激素/5-HT1A促效劑藥物發生的出人意料且矛盾反應，且基於其經診斷之疾病/病症狀態與其基因型之組合。本發明者已在2:107,510,000至107,530,000位點中鑑別出六種單一核苷酸多型性，其為個體對褪黑激素/5-HT1A促效劑藥物治療出現矛盾(有利或不利)反應的獨立預測因子，治療之有利性(亦即，益處)或不利性(亦即，損害)視個體之所診斷的疾病/病症而定。詳言之，此等SNP中之一或多者之存在係以心智能力及神經精神量測措施(其可適用於精神分裂症、注意力障礙及ASD患者)預測對治療的有利反應，但同時彼等SNP中之一或多者之存在與症狀性阿茲海默症病患者相關之神經退化的不利(有害)反應相關。因此，本發明提供使用2:107,510,000至107,530,000位點中之內表型變異及較新之認知增強藥物治療的新穎且出人意料的方法。
片語「症狀性阿茲海默症」係指個體中阿茲海默症症狀之臨床發現。
適用於本發明的褪黑激素及/或5-HT1a受體促效劑包括(但不限於)美國專利第7,635,710號、第8,569,355號、第5,151,446號、第5,318,994號、第5,385,944號、第5,403,851號；及國際專利第WO2007/093880A2號及第WO2007/093880A3號中描述的此等化合物，該等專利以全文引用之方式併入本文中。
在一個非限制性及例示性態樣中，本發明係關於具有式(I)之化合物： Ar-B-Ar'    (I) 其中： B表示： -X-Y-Z-，其中 X 表示 -(CH 2) n- (其中n為0至6)，其中烷基部分為直鏈或分支鏈， Y表示氧、硫、＞NH或不存在， Z表示＞C=O、＞O、＞COO或不存在， 其中X、Y及Z中之至少一者必須存在； Ar表示吲哚核環系統：
Figure 02_image003
Ar'表示α-、β-或γ-哌喃酮核環系統：
Figure 02_image005
其中R 1 - 4中之每一者在任何可獲得之位置(包括N位置)取代Ar環且R 1 '- 2 '中之每一者在任何可獲得之位置取代Ar'環，且其中R 1 - 4及R 1 '- 2 '中之每一者獨立地表示氫、氧、鹵基、鹵基-C 1 - 5烷基、芳基、醯基、含有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的C 5 - 7雜環基；含有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的C 6 - 8雜芳基；C 1 - 5烷基、C 2 - 5烯基、C 2 - 5炔基、芳基-C 1 - 5烷基、芳基-C 2 - 5烯基、芳基-C 2 - 5炔基、羥基-C 1 - 5烷基、硝基、胺基、氰基、氰胺基、胍基、甲脒基、醯基醯胺基、C 1 - 5烷胺、C 1 - 5烷基醯胺基、羥基、硫醇基、醯氧基、疊氮基、C 1 - 5烷氧基、羧基、羰基醯胺基或苯乙烯基；其中該芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基或苯乙烯基的環視情況可經一至四個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氫、鹵基、鹵基-C 1 - 5烷基、芳基、含有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的C 5 - 7雜環基；含有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的雜芳基；C 1 - 5烷基、C 2 - 5烯基、C 2 - 5炔基、芳基-C 1 - 5烷基、芳基-C 1 - 5烯基、芳基-C 2 - 5炔基、羥基-C 1 - 5烷基、硝基、胺基、氰基、氰胺基、胍基、甲脒基、醯基醯胺基、羥基、硫醇基、醯氧基、疊氮基、烷氧基、羧基、羰基醯胺基、S-烷基或烷基硫醇基； 且R 3或R 4中之任一者進一步可包括或表示連至B之鍵； 其中Ar可在Ar環上未經R 1及R 2取代之任何位置上鍵結至B，包括N位置，且Ar'可在Ar'環未經R 1 '或R 2 '取代之任何碳上鍵結至B； 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。
如本文所用，「芳基」表示苯基或萘基。
在不損害本發明化合物之一般性的情況下，本發明之較佳化合物之子群經定義以使得式(I)中：X為-(CH 2) 2-，Y為＞NH或＞0，Z為＞C=O，Ar為吲哚，該吲哚含有與吲哚環位置3處之X鍵結的R 3，R 1為吲哚環位置5處之甲氧基，R 2及R 4中之每一者為氫，且(a) Ar'為γ-哌喃酮，其鍵結至該哌喃酮環之位置2處的Z，R 1 '為哌喃酮環位置5處之氫或羥基，且R 2 '為γ-哌喃酮環位置6處之氫或羧基，抑或(b) Ar'為鍵結至哌喃酮環位置5處之Z的α-哌喃酮環，R 1 '及R 2 '各為哌喃酮環位置3、4或6處的氫；或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。
亦如本文所用，提及「一」式(I)之化合物、鹽、立體異構物或外消旋混合物意欲涵蓋「一或多種」此類化合物、鹽或立體異構物。此外，提及式(I)之「化合物」，如以下醫藥調配物之論述中，亦意欲包括該化合物之鹽、立體異構物或外消旋混合物。
在一較佳實施例中，X為-(CH 2) n-，其中n為0至6中之任一者且較佳為1至6中之任一者，Y為＞NH或＞O且Z為＞CO。
在不損害本發明化合物之一般性的情況下，在由式(I)定義之化合物的一較佳實施例中，X為-(CH 2) 2-，Y為＞NH或＞O，Z為＞C=O，Ar為吲哚，該吲哚含有與吲哚環位置3處之X鍵結的R 3，R 1為吲哚環位置5處之甲氧基，R 2及R 4中之每一者為氫，Ar'為鍵結至哌喃酮環位置2處之Z的γ-哌喃酮，R 1 '為哌喃酮環位置5處之氫或羥基且R 2 '為γ哌喃酮環位置6處之氫或羧基；或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或外消旋混合物。在第二較佳實施例中，Ar如上文所定義且Ar'為與α-哌喃酮環位置5處之Z鍵結的α-哌喃酮環，且R 1 '及R 2 '為氫；或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或外消旋混合物。一些例示性化合物包括例如N-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-科馬尼醯胺(comanilamide)、N-[2-(5-甲氧基-吲哚-3-基)-乙基]-科馬尼醯胺及[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]胺基甲酸2-甲基-4-側氧基-4H-哌喃-3-基酯。
式(I)化合物之適合的醫藥學上可接受之鹽包括可例如藉由將化合物之溶液與醫藥學上可接受之酸之溶液混合而形成的鹽。醫藥學上可接受之酸包括但不限於鹽酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丁二酸、乙酸、檸檬酸、苯甲酸、酒石酸、碳酸、磷酸或硫酸。胺基之鹽亦可包含四級銨鹽，其中胺基氮原子攜帶烷基、烯基、炔基或芳烷基。當化合物攜帶酸基，例如羧酸基時，本發明亦涵蓋其鹽，較佳為醫藥學上可接受之其無毒鹽，諸如其鈉、鉀及鈣鹽。醫藥學上可接受之代表性鹽包括但不限於乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、棒酸鹽、檸檬酸鹽、二氫氯化物、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙內醯胺苯胂酸鹽、己基間苯二酚酸鹽、海卓胺、氫溴化物、氫氯化物、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、半乳糖二酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽(恩波酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙碘化物及戊酸鹽。
在一些實施例中，適用於本發明之式(I)化合物的官能基可經修飾以增強該等化合物之藥理學效用。此類修飾完全在一般熟習此項技術者之知識範圍內，且包括但不限於所指示之式(I)化合物之酯、醯胺、醚、N-氧化物及前藥。可增強式(I)化合物活性之修飾實例包括例如酯化，諸如形成C 1至C 6烷基酯，較佳C 1至C 4烷基酯，其中烷基為直鏈或分支鏈。其他可接受之酯包括例如C 1至C 7環烷基酯及芳基烷基酯，諸如苯甲基酯。此類酯可使用有機化學技術中熟知之習知方法由本文所描述的化合物來製備。
應理解，在可用於本發明之式(I)化合物具有至少一個對掌性中心的實施例中，化合物可以化學上不同之鏡像異構物的形式存在。另外，當化合物具有兩個或更多個對掌性中心時，化合物可以非鏡像異構物之形式存在。全部此類異構物及其混合物涵蓋在指定式(I)化合物之範疇內。類似地，當化合物具有允許結構以互變異構物之形式存在的結構排列時，此類互變異構物涵蓋於指定化合物之範疇內。此外，在結晶形式中，化合物可以多晶型物之形式存在；在溶劑存在下，化合物可例如與水或常用有機溶劑形成溶劑合物。此類多晶型物、水合物及其他溶劑合物亦涵蓋於如本文所定義之本發明範疇內。
本發明的範疇中亦包括醫藥組合物，該醫藥組合物含有治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及由式(I)涵蓋之任何立體異構物，與習知地用於醫藥及獸醫學調配物中之一或多種醫藥學上可接受之稀釋劑、防腐劑、增溶劑、乳化劑、佐劑、賦形劑或載劑結合。可採用本發明醫藥調配物來投與人類及/或動物。
本發明之組合物中活性劑的劑量可變化，其限制條件為投與治療量。此類治療量一般為實現所需治療作用所必需之最小劑量，其可為例如減少失智症症狀大致必需之量，例如增強情景記憶。理想地，以將提供最佳醫藥功效之劑量向需要此類治療之患者(人類或動物)投與活性劑。所選劑量取決於待治療之疾病或病症的性質及嚴重程度、所需治療作用、投與途徑及治療持續時間。視疾病之性質及嚴重程度、患者體重、隨後患者之特殊飲食、共存藥物、投與後化合物之生物可用性及熟習此項技術者將識別之其他因素而定，劑量將隨患者而變化。治療劑量一般在0.1至1000毫克/天之範圍內，且可例如在0.1至500毫克/天、0.5至500毫克/天、0.5至100毫克/天、0.5至50毫克/天、0.5至20毫克/天、0.5至10毫克/天或0.5至5毫克/天之範圍內，實際投與量由醫師考慮相關情況確定，包括失智症之嚴重程度、患者之年齡及體重、患者大體身體狀況、失智症之病因及投與途徑。在一些實施例中，治療有效量包含0.10 mg、0.15 mg、0.20 mg、0.25 mg、0.5 mg、0.75 mg、1 mg、2 mg、2.5 mg、3 mg、4 mg、5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg或30 mg或40 mg或50 mg之劑量一天一或多次。作為非限制性實例，本發明化合物可藉由重複給藥或連續給藥至少三天之時段來投與，或例如給藥三天、四天、五天、六天、七天、八天、九天或十天或長期給藥。作為另一實例，化合物可一天多次投與，諸如每天兩次、每天三次、每天四次或更多次。
可用於本發明之醫藥組合物包括活性化合物(亦即式(I)化合物)且必要時可進一步包括賦形劑，諸如醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑，其為當投與個體時實質上不具有長期或永久性有害作用的任何載劑或稀釋劑。此類賦形劑一般與活性化合物混合或允許稀釋或包封活性化合物。載劑可為充當活性化合物之賦形劑或媒劑的固體、半固體或液體試劑。醫藥學上可接受之載劑及稀釋劑之實例包括但不限於水，諸如蒸餾水或去離子水；生理鹽水；及其他水性介質。應理解，活性成分可為可溶的或可以所需載劑或稀釋劑中之懸浮液形式遞送。
術語「SNP」或「單一核苷酸多型性」具有其在此項技術中之一般含義且係指在人群中以顯著頻率出現之基因序列中的單一核苷酸變異。單一核苷酸變異可為取代，且亦可為添加或缺失。人類基因體中存在數百萬個SNP。最常見地，此等變異在基因之間的DNA片段中發現。
根據本發明，術語「基因型」意謂自單一個體之單一或兩個染色體上之一個位點中的一組一或多個多型性位點處發現的5'至3'核苷酸序列。
根據本發明，術語「生物樣品」係指自允許DNA提取之患者分離的任何樣品。舉例而非限制，其可包括自患者獲得之體液及/或組織提取物，諸如勻漿或溶解組織。常規地自組織切片及屍檢材料或口腔/鼻黏膜獲得組織提取物。可用於本發明之體液包括血液、尿液、唾液或其任何其他身體分泌物或其衍生物。
如本文所用，「血液」包括全血、經分離之單核球/淋巴球(各自具有細胞核之T細胞、B細胞、自然殺手細胞及單核球)、血漿、血清、循環上皮細胞、組分或任何血液衍生物。在本發明之一較佳實施例中，待測試樣品為血液。
術語「患者的反應(responsiveness of a patient)」、「反應患者(responder patient)」、「有反應的患者(responsive patient)」係指所患疾病對治療展示所需反應(例如，緩解或減緩阿茲海默症進程或其症狀或改善精神分裂症的心智能力)的患者。疾病嚴重程度可根據此項技術中之公認常識(CGK)標準來量測。
根據本發明，染色體2的2:107,510,000至107,540,000位點(由基因體參考聯盟人類基因體版本37 (GRCh37)所揭示)中之單一核苷酸多型性係指染色體2的rs12328439 (2:107516926)及/或rs62155556 (2:107521253)及/或rs62155557 (2:107522069)及/或rs62155558 (2:107523546)及/或rs17033479 (2:107525598)及/或rs9789618 (2:107535946)中之1至6種單一核苷酸多型性。
本發明之一態樣係關於用於鑑別基因體位點、從而預測罹患精神病症(例如阿茲海默症、ASD、精神分裂症或注意力障礙)之患者對醫藥治療之反應的活體外方法，該方法包含在獲自該患者之生物樣品中測定染色體2的2:107,510,000至107,540,000位點中之單一核苷酸多型性(SNP)之基因型的步驟。
在一些態樣中，由獲自該患者之生物樣品的核酸樣品測定患者之基因型。核酸樣品可獲自任何細胞源或組織切片。可用細胞源之非限制性實例包括但不限於血細胞、口腔細胞、上皮細胞或纖維母細胞。細胞亦可獲自體液，諸如血液或淋巴等。DNA可使用此項技術中已知之任何方法提取，諸如 Dilhari等人, AMB Express第7卷, 179, (2017)所述。
可偵測核酸樣品中的SNP，較佳在擴增之後。舉例而言，可藉由聚合酶鏈反應(PCR)，使用對定義的一種基因型具有特異性或能夠擴增含有所關注多型性之區域的寡核苷酸引子對經分離之DNA進行擴增。根據第一替代方案，可選擇引子黏接條件以確保特異性逆轉錄(適當時)及擴增；因此擴增產物的出現可為特定基因型之存在的診斷。在一個態樣中，DNA可經擴增，隨後藉由將擴增序列與適合探針雜交或藉由直接定序或此項技術中已知之任何其他適當方法來測定基因型。
在一些態樣中，其中該偵測步驟係使用對偶基因特異性探針雜交、對偶基因特異性引子延伸、對偶基因特異性擴增、定序、5'核酸酶消化、分子信標分析、寡核苷酸連接分析(OLA)、尺寸分析、單股構形多型性分析(SSCP)或變性梯度膠凝電泳(DGGE)進行。
在一些態樣中，本發明包括在本文所定義之位置處含有SNP的經擴增聚核苷酸之用途，其中經擴增聚核苷酸之長度在約16與約1,000個核苷酸之間，例如長度為20至100個核苷酸。
在一些態樣中，本發明包括與本文中所定義之位置處含有單一SNP之核酸分子或其互補序列特異性雜交的經分離之聚核苷酸的用途。
在一些態樣中，經分離之聚核苷酸為對偶基因特異性探針、對偶基因特異性引子。
在一些態樣中，本發明包括一種套組，其包括如本文所定義之聚核苷酸、緩衝劑及酶，例如DNA聚合酶。
在一些態樣中，本發明包括對偶基因特異性探針且該酶為連接酶，且該對偶基因特異性探針之3'端與該SNP對準，且其中該套組進一步包含第二探針，該第二探針與鄰近的核酸分子片段雜交，該核酸分子片段直接鄰接對偶基因特異性探針的3'。
在一些態樣中，可藉由使用適合DNA晶片技術鑑別SNP。非限制性實例包括文獻EP1065280A2及WO2002101094A1中描述之彼等技術，該等文獻以全文引用之方式併入本文中。
在一個態樣中，本發明包括褪黑激素及或5-HT1A受體促效劑禁忌投與攜帶染色體2的2:107,510,000至107,530,000位點中之例如1至6種SNP的罹患症狀性阿茲海默症的患者的方法。
在一個態樣中，本發明包括一種鑑別罹患神經病症或疾病之人類個體之基因型且隨後用適合療法治療該人類個體的方法，該方法藉由判定該人類個體在2:107,510,000至107,540,000位點中是否具有單一核苷酸多型性(SNP)，且若a)該人類個體已診斷患有精神分裂症或泛自閉症障礙且在2:107,510,000至107,540,000位點中具有SNP，或b)該人類個體已診斷患有症狀性阿茲海默症且在2:107,510,000至107,540,000位點中不具有SNP，則向該人類個體投與褪黑激素/5-HT1A受體促效劑。
在一個態樣中，若該人類個體已診斷患有症狀性阿茲海默症且在2:107,510,000至107,530,000位點中具有SNP，則該方法進一步包括向個體投與用於治療症狀性阿茲海默症病之藥劑，該藥劑不為褪黑激素/5-HT1A受體促效劑。
在一個態樣中，若人類個體已診斷患有精神分裂症或泛自閉症障礙且在2:107,510,000至107,540,000位點中不具有SNP，則該方法進一步包括向個體投與治療精神分裂症或泛自閉症障礙之藥劑，該藥劑不為褪黑激素/5-HT1A受體促效劑。
在一個態樣中，該判定步驟係使用自個體獲得之含核酸樣品在活體外進行。
在一個態樣中，SNP係選自2:107516926及/或2:107521253及/或2:107522069及/或2:107523546及/或2:107525598及/或2:107535946，及/或與由基因體參考聯盟人類基因體版本37(GRCh37)中所揭示之該等SNP中之任一者處於連鎖不平衡的SNP，且其中具有該SNP的人類個體： 在rs12328439 (T＞C)處具有至少一個C對偶基因；及/或 在rs62155556 (T＞A)處具有至少一個A對偶基因；及/或 在rs62155557 (G＞T)處具有至少一個T對偶基因；及/或 在rs62155558 (G＞A)處具有至少一個A對偶基因；及/或 在rs17033479 (A＞G)處具有至少一個G對偶基因；及/或 在rs9789618 (T＞A)處具有至少一個A對偶基因。
在一個態樣中，個體在該等SNP位置處之基因型係藉由測定個體在與該等SNP位置處於連鎖不平衡之SNP位置處的基因型來間接測定。
在一個態樣中，判定步驟包括自獲自個體之樣品提取及/或擴增DNA；及使DNA與包含複數個探針之陣列接觸，該等探針用於測定至少一個對偶基因在所定義SNP之位置處的身分標識。
在一個態樣中，該陣列為DNA陣列、DNA微陣列或珠粒陣列。
在一個態樣中，投與步驟包含投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲醯胺(吡美拉汀)及醫藥學上可接受之載劑。
Figure 02_image007
[吡美拉汀]。
在一個態樣中，醫藥組合物包括1至100 mg吡美拉汀。在一個態樣中，每天向個體投與5至100 mg、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100 mg吡美拉汀。在一個態樣中，投與20、50或100 mg吡美拉汀。
在一個態樣中，該方法進一步包括若人類個體已診斷患有症狀性阿茲海默症，則將醫藥組合物與另一種阿茲海默症治療劑以組合療法投與，或若人類個體已診斷患有精神分裂症，則將醫藥組合物與針對精神分裂症之另一種治療劑以組合療法投與，或若人類個體已診斷患有泛自閉症障礙，則將醫藥組合物與針對泛自閉症障礙之另一種治療劑以組合療法投與。
在一個態樣中，本發明包括治療經診斷患有症狀性阿茲海默症且攜帶選自rs12328439及/或rs62155556及/或rs62155557及/或rs62155558及/或rs17033479及/或rs9789618之SNP的患者，包含向該患者投與不為褪黑激素/5-HT1A受體促效劑的症狀性阿茲海默症治療劑。
在一個態樣中，本發明包括治療診斷患有精神分裂症且具有選自rs12328439及/或rs62155556及/或rs62155557及/或rs62155558及/或rs17033479及/或rs9789618之SNP的患者，包含向該患者投與吡美拉汀。
在一個態樣中，本發明包括藉由判定個體是否具有選自rs12328439及/或rs62155556及/或rs62155557及/或rs62155558及/或rs17033479及/或rs9789618之SNP來預測個體對包含褪黑激素/5-HT1A受體促效劑之療法的反應，其中若患者已診斷患有症狀性阿茲海默症且具有選自rs12328439及/或rs62155556及/或rs62155557及/或rs62155558及/或rs17033479及/或rs9789618之SNP，則預測該個體將對包含褪黑激素/5-HT1A受體促效劑之療法消極地反應，且若患者已診斷患有精神分裂症或泛自閉症障礙，且具有選自rs12328439及/或rs62155556及/或rs62155557及/或rs62155558及/或rs17033479及/或rs9789618之SNP，則預測該個體將對包含褪黑激素/5-HT1A受體促效劑之療法積極地反應。
在一個態樣中，該方法包括自個體獲得含核酸樣品且使核酸與包含複數個探針的陣列接觸，該等探針適於測定至少一個對偶基因在該等SNP位置處的身分標識。
在一個態樣中，本發明包括評估經褪黑激素/5-HT1A受體促效劑療法治療之症狀性阿茲海默症患者之認知衰退風險的方法，包括判定該患者是否在rs12328439及/或rs62155556及/或rs62155557及/或rs62155558及/或rs17033479及/或rs9789618中之至少一者中具有SNP，且若該患者具有該SNP，則判定該個體處於由於投與褪黑激素/5-HT1A受體促效劑療法所致的認知衰退風險下。
在一個態樣中，本發明包括改善患有與精神分裂症、注意力不足症或泛自閉症障礙相關之注意力障礙之個體的注意力及專注力，包含判定該個體是否在rs12328439及/或rs62155556及/或rs62155557及/或rs62155558及/或rs17033479及/或rs9789618中之至少一者中具有SNP，且若該患者具有該SNP，則向該個體投與褪黑激素/5HT1A受體促效劑療法。
在一個態樣中，本發明包括鑑別對用於治療人類個體之精神病症及/或心智能力之藥物有反應之個體的預後基因型的方法，該方法包含測定該個體在至少1個單一核苷酸多型性(SNP)位置處的基因型，該等單一核苷酸多型性(SNP)位置選自2:107516926及/或2:107521253及/或2:107522069及/或2:107523546及/或2:107525598及/或2:107535946及/或與該等SNP中之任一者處於連鎖不平衡的SNP，其中該等SNP如GRCh37所揭示，且其中： rs12328439(T＞C)處存在至少一個C對偶基因；及/或 rs62155556(T＞A)處存在至少一個A對偶基因；及/或 rs62155557(G＞T)處存在至少一個T對偶基因；及/或 rs62155558(G＞A)處存在至少一個A對偶基因；及/或 rs17033479(A＞G)處存在至少一個G對偶基因；及/或 rs9789618(T＞A)處存在至少一個A對偶基因 指示當個體已診斷患有精神分裂症、注意力障礙或泛自閉症障礙時，該個體對褪黑激素/5-HT1A受體促效劑具有積極反應，或當該個體已診斷患有症狀性阿茲海默症時，對褪黑激素/5-HT1A受體促效劑具有消極反應。
在一個態樣中，該判定步驟係使用自個體獲得之含核酸樣品在活體外進行。
在一個態樣中，個體在該等SNP位置處之基因型係藉由測定個體在與該等SNP位置處於連鎖不平衡之SNP位置處的基因型來間接測定。
在一個態樣中，判定個體在該等SNP位置處之基因型包括(i)自獲自個體之樣品提取及/或擴增DNA；及(ii)使DNA與包含複數個探針之陣列接觸，該複數個探針適用於測定至少一個對偶基因在SNP位置處的身分標識。
本文所引用之所有公開案及專利文獻均以引用的方式併入本文中，其引用程度就如同特定或個別地將各此類公開案或文獻以引用的方式併入本文中一般。不希望公開案及專利文獻之引用承認任何公開案及專利文獻係相關先前技術，亦不希望其構成該等公開案及專利文獻之內容或日期的任何承認。現已藉助於書面描述來描述本發明，熟習此項技術者將認識到本發明可在多種實施例中實施，且前述描述及下文實例之目的係說明而非限制以下申請專利範圍。
實例 1 -吡美拉汀錠劑製備(10,000個錠劑/批)：
全部成分首先在30目篩上篩分。將澱粉1500(Starch 1500) (黏合劑及崩解劑，375 g)及吡美拉汀(200 g)在V型摻合器中混合5分鐘。將微晶纖維素(填充劑/壓縮助劑，1550公克)添加至先前合併之混合物中且在V型摻合器中再混合5分鐘以完成內層物。將微晶纖維素(300公克)、膠態二氧化矽(滑動劑，37.5公克)及硬脂酸鎂(潤滑劑，37.5公克)分別在V型摻合器中合併成外層物形式且摻合2分鐘。隨後將兩種混合物合併且在摻合器中混合1分鐘。使用具有8.0×16.0 mm (2.0 mm深)橢圓形凹面沖模及衝頭之6站旋轉式製錠機來壓縮摻合物。
實例 2
在患有早期症狀性阿茲海默症之患者(n=352，年齡60至85歲)使用吡美拉汀(每天5、20及50 mg，持續6個月)的隨機、安慰劑對照研究中，藉由電腦化神經心理學測試組(cNTB)之全域綜合分數及阿茲海默症評估量表認知分量表(ADAS-Cog14，考慮用黃金標準評估抗失智症治療之功效)所量測之心智能力，在藥物與安慰劑療法之間未觀測到存在統計顯著差異。然而，出人意料地發現，患者對藥物出現矛盾反應，亦即，cNTB顯著改善，而ADAS-Cog14惡化。
如下進行DNA提取及SNP基因分型：對於107個患者，在招募時收集全血，且使用商業套組自周邊淋巴球提取基因體DNA。由組合式全基因體與全外顯子體定序法(combined Whole Genome and Whole Exome sequencing)來進行變異體基因分型。經由全基因體關聯研究(genome wide association study，GWAS)分析(其為已知的病例對照範例)進行與治療反應相關之變異體偵測。該設定涉及將對治療有反應的患者作為病例，且將對治療無反應的患者作為對照。經由考奇南-阿彌泰趨勢測試(Cochran-Armitage trend test)進行一般病例對照對偶基因測試。針對潛在混雜變數交叉檢查此等結果，結果以階層測試提出。使用成對人群一致性作為約束條件，藉由完整連結階層式分群(complete-linkage hierarchical clustering)評估階層。使用DRAGEN：support.illumina.com/help/DRAGEN_Germline_OLH_1000000083701/Content/Source/Informatics/Apps/DRAGENGermlineSmallVarCaller_appDRAG.htm對排比之BAM檔案進行SNP偵測(SNP calling)且使用VQSR：gatk.broadinstitute.org/hc/en-us/articles/360035531612-Variant-Quality-Score-Recalibration-VQSR篩選SNP。 SNP調用程式將映射和對準的DNA讀段作為輸入，並經由逐行偵測與單倍型之本端從頭組裝組合來調用SNP及插入缺失。首先經由充分對準覆蓋來鑑別可調用參考區域。在此等參考區域內，快速掃描經分選的讀段鑑別出以堆積行為中心且具有變異證據的活性區域。將足夠的語境添加至活性區域中以覆蓋鄰近之顯著非參考內容，且在存在插入缺失證據的情況下添加甚至更多的語境。
結果
在研究組之代表性樣品(N=107)之GWAS中鑑別某子群體(樣品之27%)在染色體2的2:107,510,000至107,540,000位點中具有1至6種單一核苷酸多型性，其中吡美拉汀治療使得cNTB相較於基線顯著增強且相較於安慰劑，cNTB相對於基線之變化顯著增強。然而，與cNTB之結果形成對比，本發明者已出人意料地發現，吡美拉汀實際上導致ADAS-Cog14分數降低，指示此等患者之失智症惡化(表1)。在不攜帶2:107,510,000至107,540,000位點多型性之患者(樣品之73%)中，cNTB之效能平均較小，但與安慰劑相比，吡美拉汀治療使得ADAS-Cog14顯著改善(表1)。
在獨立分析中，不同生物分析實驗室依據不知情評估，使用雙向桑格定序(Bi-directional Sanger sequencing)方法在11個經提取之基因體DNA樣品中偵測到染色體2中存在6種單一核苷酸多型性：rs12328439 (T＞C)、rs62155556 (T＞A)、rs62155557 (G＞T)、rs62155558 (G＞A)、rs17033479 (A＞G)及rs9789618 (T＞A)。11個樣品中有5個為上述6種SNP攜帶者、5個樣品為非攜帶者且一個樣品為僅5種SNP攜帶者(缺失rs62155558 (G＞A) SNP)，此代表了藉由GWAS方法分析之整組107個樣品。再測試之結果完全確認存在或不存在6種SNP，如使用GWAS方法所測定。 表1：吡美拉汀(每天5、20及50 mg或安慰劑，持續26週)對患有症狀性阿茲海默症且攜帶及不攜帶2:107,510,000至107,540,000位點多型性之患者之阿茲海默症評估量表-認知分量表(ADAS-Cog14)及cNTB分數的影響。*與安慰劑相比顯著，ns=非顯著影響，deter=與安慰劑相比惡化。
變數 cNTB    (5、20及50 mg, N=19) cNTB    (安慰劑, N= 10)    ADAS- Cog14 (5、20及50 mg, N=19) ADAS- Cog14 (安慰劑, N= 10)
                 
2:107,510,000至107,540,000位點多型性攜帶者    0.38*    0.04       0.63*    -3.10
改善 是       deter   
變數 cNTB    (5、20及50 mg, N=59) cNTB    (安慰劑, N= 19)    ADAS- Cog14 (5、20及50 mg, N=59) ADAS- Cog14 (安慰劑, N= 19)
2:107,510,000至107,540,000 位點多型性非攜帶者    -0.04    -0.09       -1.07*    1.65
改善    ns       是   
為進一步探究此等矛盾反應與研究中之其他變數之間的關係，分析ADAS-Cog14之變化及與中等劑量(20 mg)吡美拉汀之其他變數的關係(表2)。詳言之，可見經(20 mg)吡美拉汀治療之患者在ADAS-Cog14上相對於基線之變化實際上在攜帶多型性之彼等患者與不攜帶多型性之彼等患者中相反(表2)。此外，在此試驗中，經20 mg吡美拉汀治療且不攜帶2:107,510,000至107,540,000位點多型性的患者中39%的ADAS-Cog14改善(降低)＞4點，且因此考慮為「反應者(有益反應)」，相比之下，經20 mg吡美拉汀治療且攜帶2:107,510,000至107,540,000位點多型性的患者中僅8%改善(表2)。
電腦化神經心理學測試組(cNTB)之主要效能領域為情景記憶領域綜合分數及注意力領域綜合分數，當2:107,510,000至107,540,000位點多型性攜帶者經20 mg吡美拉汀治療後，該等分數得到改善。在ADAS-Cog14測試中降低的主要領域係難以參與成功解決問題的思想及行動，此對於精神分裂症為已知的困難 (Morris等人 Schizophrenia Research 1995;14(第3期): 235-246)。另外，平均睡眠品質指數(mean sleep quality index；PSQI)在2:107,510,000至107,540,000位點多型性攜帶者中未改善，但在非攜帶者中改善，而2:107,510,000至107,540,000位點多型性攜帶者的神經精神病學量表(neuropsychiatric inventory；NPI)改善，且非攜帶者的改善較少(表2)。2:107,510,000至107,5430,000位點多型性攜帶者之NPI改善主要歸因於異常動作之改善，異常動作在精神分裂症中亦相當普遍 (Schäppi等人 Distinct Associations of Motor Domains in Relatives of Schizophrenia Patients-Different Pathways to Motor Abnormalities in Schizophrenia?. Front Psychiatry. 2018;9:129)。
出人意料地， 2:107,510,000至107,540,000位點多型性攜帶者之ADAS-Cog14惡化與NPI改善負相關(表2)。另一方面，2:107,510,000至107,540,000位點多型性攜帶者之ADAS-Cog14變化與PSQI變化顯著相關(兩者均惡化)，從而將ADAS-Cog14惡化與吡美拉汀之睡眠促進作用引起睡眠缺乏的矛盾反應聯繫起來(表2)。此關聯不存在於非攜帶者中。此等發現表明吡美拉汀在2:107,510,000至107,540,000位點多型性攜帶者中產生之益處在心智能力的範圍內、尤其是警覺性，且在異常運動活動性的範圍內更明顯，以上所有本發明設想皆有益於患有精神分裂症、ASD及注意力障礙的患者，原因在於彼等患者對褪黑激素/5-HT1A促效劑之作用存在矛盾反應。同時，本發明者設想此類療法對患有阿茲海默症之此類SNP攜帶者個體產生的不利影響：降低其睡眠品質且隨後難以參與成功解決問題之思維及行動，此亦為與精神分裂症相關之困難。 表2：吡美拉汀(每天20 mg，持續26週)對由於症狀性阿茲海默症而患有輕度失智症且攜帶2:107,510,000至107,540,000位點多型性之患者(表上部(n=12))及不攜帶2:107,510,000至107,540,000位點多型性之患者(n=23)的症狀性阿茲海默症評估量表-認知分量表(ADAS-Cog14)及cNTB分數的影響。 * 顯著相關，ns=非顯著影響，deter=惡化。
變數 cNTB NPI PSQI ADAS-Cog14
   相對於基線之變化 相對於基線之變化 與NPI變化之相關性 與PSQI變化之相關性 反應者% (降低 ＞4)
2:107,510,000-107,540,000 位點多型性攜帶者(N=12)    0.44    -3.08    -0.17    3.58    R=0.73*    R=0.57*    8
改善：    是 是 ns deter         
2:107,510,000-107,540,000 位點多型性非攜帶者(N=23)    -0.06    -2.70    -2.13    -2.91    R=0.1    R=0.29    39
改善： ns 是 是 是
矛盾的是，ADAS-Cog14之惡化與NPI (神經精神指數)之改善及睡眠品質惡化顯著相關。
使用典型評估工具如ADAS-Cog14量表，20 mg吡美拉汀對不攜帶2:107,510,000至107,540,000位點多型性之患者的認知產生改善作用，同時改善睡眠品質。設想活化相同受體之其他褪黑激素/5-HT1A促效劑引起類似反應。實例4中之結合資料展示吡美拉汀為兩種受體之促效劑。
實例 3 -攜帶2:107,510,000至107,540,000位點多型性之症狀性AD患者的低劑量療法
為進一步探究此等矛盾反應與研究中之其他變數之間的關係，分析低劑量(5 mg)吡美拉汀之cNTB、ADAS-Cog14及PSQI變化(表3)。詳言之，可發現經(5 mg)吡美拉汀治療且攜帶多型性之患者在ADAS-Cog14或PSQI上並未惡化或傾向於改善(科恩d值(Cohen's d)＞0.2)(表3)。然而，以5 mg吡美拉汀劑量治療後，僅2:107,510,000至107,540,000位點多型性攜帶者的電腦化神經心理學測試組(cNTB)改善，且主要效能領域為情景記憶領域綜合分數及注意力領域綜合分數。此發現表明患有症狀性阿茲海默症且攜帶2:107,510,000至107,540,000位點多型性的患者可在低劑量吡美拉汀給與後改善。
表3：與不攜帶2:107,510,000至107,540,000位點多型性之患者(n=38)相比，吡美拉汀(每天5 mg，持續26週)對由於症狀性阿茲海默症而患有輕度失智症且攜帶2:107,510,000至107,540,000位點多型性之患者(表上部(n=15))之症狀性阿茲海默症評估量表-認知分量表(ADAS-Cog14)、PSQI及cNTB分數的影響。科恩d值定義為兩種方法之間的差值除以資料之標準差，且d＞0.2意謂相當大的效應量。(Sawilowsky, S (2009). "New effect size rules of thumb". Journal of Modern Applied Statistical Methods. 8 (2): 467-474).
   相對於基線之變化
2:107,510,000-107,540,000 位點多型性攜帶者  
變數 cNTB ADAS Cog14 PSQI
安慰劑(N=10) 0.04 -3.10 -3.80
吡美拉汀5 mg (N=5) 0.28 -6.40 -3.40
科恩值對比安慰劑＞0.2 改善 改善 未改善
2:107,510,000-107,540,000 位點多型性非攜帶者  
變數 cNTB ADAS Cog14 PSQI
安慰劑(N=19) -0.09 1.65 -0.06
吡美拉汀5 mg (N=19) -0.21 1.11 -1.11
科恩d值對比安慰劑＞0.20 惡化 未改善 改善
基於此等結果，本發明者設想在攜帶2:107,510,000至107,540,000位點多型性之症狀性AD患者的此患者群體中，吡美拉汀及其他褪黑激素/5-HT1A促效劑的有效投與量為不患有2:107,510,000至107,540,000位點多型性之症狀性AD患者之臨床上有效劑量(「低劑量」組合物)的至多一半，例如至多10 mg、至多8 mg、約5 mg劑量。設想活化相同受體之其他褪黑激素/5-HT1A促效劑引起類似反應。實例4中之結合資料展示吡美拉汀為兩種受體之促效劑。
實例 4 -吡美拉汀結合分析
對於受體結合分析而言，將穩定表現5-HT1a、1b、1d及2c受體細胞(分別為HEK293、大鼠大腦皮質、CHO及HEK-293)與0.3或1 nM之其各別放射性配位體( 3H-OH-DPAT、 125I CYP、 3H血清素及 3H-美舒麥角(mesulergine))單獨或一起在1 nM至10 μM之吡美拉汀存在下培育。評估所結合的放射性配位體。在含有8-OH-PTA、血清素及RS-10221 (8-[5-(2,4-二甲氧基-5-(4-三氟甲基苯基磺醯胺基)苯基-5-側氧基戊基]-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮鹽酸鹽)之反應下評估非特異性結合。
對於功能分析而言，利用均相時差式螢光(Homogeneous Time Resolved Fluorescence；HTRF)量測作為5-HT1a、2a、2b、2c、4e、6、7與其各別配位體(8-OG-DPAT或血清素)之功能性促效劑或拮抗劑結合產物的cAMP或IP1。利用細胞介電質頻譜術量測5HT1b之功能性促效劑或拮抗劑結合之產物的阻抗且測定其各別配位體(血清素)。
對不同神經傳遞質及激素之額外60種不同離子通道及受體之結合參數進行完整的概況分析(資料未展示，因為60種受體分析中無一者對10 μM之吡美拉汀產生顯著(＞50%)抑制)。
結果：
表4中所示之結果展示吡美拉汀競爭結合特定5-HT受體，以低親和力結合5-HT 1A、5-HT 1B、5-HT 2A、5-HT 2C及5-HT 2B受體。 表4：吡美拉汀對結合至5-HT受體亞型的影響：結合參數(IC50為使得結合受到50%抑制之濃度)。
受體亞型    IC50 (μM)
5-HT-1a 0.6
5-HT-1b 8
5-HT-1d 0.46
5-HT-2a ＞10
5-HT-2b 6.78
5-HT-2c 2.8
5-HT-4 ＞10
5-HT-6 ＞10
5-HT-7 ＞10
在功能分析中，對於5HT1a及5-HT1d，偵測到吡美拉汀之中等促效劑活性。對於5-HT1b偵測到低促效劑活性。
結果展示此等褪黑激素/5-HT1A、1D促效劑在活體外誘發類似於褪黑激素及血清素之反應。另外，此等分析展示，在較低劑量水準下，血清素激導性活性將較少，因此本發明者設想可調節褪黑激素激導性與血清素激導性活性之間的比率以獲得所需治療反應。
以上方案中之任一者或其類似變體可描述於與醫藥產品相關之各種文件中。此文件可包括但不限於方案、統計分析計劃、研究者手冊、臨床指南、藥物導則、風險評估及介導程式、處方資訊及可與醫藥產品相關之其他文件。特別考慮了此類文件可以物理方式與根據本發明之醫藥產品封裝為套組，此可為有益的或如監管機構所闡述。
雖然已參考某些說明性實施例相當詳細地描述且展示本發明之主題，包括特徵之各種組合及子組合，但熟習此項技術者將易於理解如本發明之範疇內所涵蓋的其他實施例及其變化及修改。此外，不希望此類實施例、組合及子組合之描述表達所主張之主題需要除申請專利範圍中明確敍述之外的特徵或特徵組合。因此，本發明之範疇意欲包括以下隨附申請專利範圍之精神及範疇內所涵蓋的所有修改及變化。
圖1展示本發明方法的流程圖。
圖2展示染色體2的2:107,510,000至107,540,000位點(由基因體參考聯盟人類基因體版本37 (GRCh37)所揭示) (ncbi.nlm.nih.gov/genome/gdv/browser/genome/?id=GCF_000001405.25)。
圖3展示rs12328439、rs62155556、rs62155557、rs62155558、rs17033479及rs9789618 (由基因體參考聯盟人類基因體版本37(GRCh37)所揭示)之野生型DNA序列及各別SNP的DNA序列。
 

          <![CDATA[<110>  以色列商琉璃藥品 (1991) 有限公司(NEURIM PHARMACEUTICALS (1991) LTD.)]]>
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Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003

Claims (56)

  1. 一種鑑別罹患神經病症或疾病之人類個體的基因型且接著用適合療法治療該人類個體的方法，該方法包含： (i)    判定該人類個體在2:107,510,000至107,540,000位點中是否具有單一核苷酸多型性(single nucleotide polymorphism；SNP)；及 (ii)   若滿足以下條件，則向該人類個體投與褪黑激素/5-HT1A受體促效劑 a)該人類個體已診斷患有精神分裂症或泛自閉症障礙且在該等2:107,510,000至107,540,000位點中具有SNP，或 b)該人類個體已診斷患有症狀性阿茲海默症且在該等2:107,510,000至107,540,000位點中不具有SNP。
  2. 如請求項1之方法，其進一步包含若該人類個體已診斷患有症狀性阿茲海默症且在該等2:107,510,000至107,540,000位點中具有SNP，則向該個體投與用於治療症狀性阿茲海默症病且不為褪黑激素/5-HT1A受體促效劑的藥劑。
  3. 如請求項1之方法，其進一步包含若該人類個體已診斷患有精神分裂症或泛自閉症障礙且在該等2:107,510,000至107,540,000位點中具有SNP，則向該個體投與用於治療精神分裂症或泛自閉症障礙之藥劑，即褪黑激素/5HT1A受體促效劑。
  4. 如請求項1之方法，其進一步包含若該人類個體已診斷患有精神分裂症或泛自閉症障礙且在該等2:107,510,000至107,540,000位點中不具有SNP，則向該個體投與用於治療精神分裂症或泛自閉症障礙且不為褪黑激素/5HT1A受體促效劑的藥劑。
  5. 如請求項1之方法，其中該判定步驟係使用自該個體獲得之含核酸樣品在活體外進行。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中SNP係選自2:107516926及/或2:107521253及/或2:107522069及/或2:107523546及/或2:107525598及/或2:107535946，及/或與由基因體參考聯盟人類基因體版本37 (Genome Reference Consortium Human genome build 37；GRCh37)中所揭示之該等SNP中之任一者處於連鎖不平衡的SNP，且其中具有該SNP的該人類個體具有： rs12328439 (T＞C)處之至少一個C對偶基因；及/或 rs62155556 (T＞A)處之至少一個A對偶基因；及/或 rs62155557 (G＞T)處之至少一個T對偶基因；及/或 rs62155558 (G＞A)處之至少一個A對偶基因；及/或 rs17033479 (A＞G)處之至少一個G對偶基因；及/或 rs9789618 (T＞A)處之至少一個A對偶基因。
  7. 如請求項6之方法，其中該個體在該等SNP位置處之基因型係藉由測定該個體在與該等SNP位置處於連鎖不平衡之SNP位置處的基因型來間接測定。
  8. 如請求項7之方法，其中該測定步驟包含： 自獲自該個體之樣品提取及/或擴增DNA；及使該DNA與包含複數個探針之陣列接觸，該等探針用於測定如下SNP位置處之至少一個對偶基因的身分標識： rs12328439 (T＞C)處之至少一個C對偶基因；及/或 rs62155556 (T＞A)處之至少一個A對偶基因；及/或 rs62155557 (G＞T)處之至少一個T對偶基因；及/或 rs62155558 (G＞A)處之至少一個A對偶基因；及/或 rs17033479 (A＞G)處之至少一個G對偶基因；及/或 rs9789618(T＞A)處之至少一個A對偶基因。
  9. 如請求項8之方法，其中該陣列為DNA陣列、DNA微陣列或珠粒陣列。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該投與步驟包含投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含吡美拉汀(piromelatine)及醫藥學上可接受之載劑。
  11. 如請求項10之方法，其中該醫藥組合物包含1至100 mg吡美拉汀。
  12. 如請求項11之方法，其包含向該個體每天投與1至100 mg吡美拉汀。
  13. 如請求項12之方法，其包含每天向該個體投與5 mg吡美拉汀。
  14. 如請求項11之方法，其包含每天向該個體投與20 mg吡美拉汀。
  15. 如請求項11之方法，其包含每天向該個體投與50 mg吡美拉汀。
  16. 如請求項11之方法，進一步包含若該人類個體已診斷患有症狀性阿茲海默症，則將醫藥組合物與額外的阿茲海默症治療劑以組合療法投與，或若該人類個體已診斷患有精神分裂症，則將醫藥組合物與額外的精神分裂症治療劑以組合療法投與，或若該人類個體已診斷患有泛自閉症障礙，則將醫藥組合物與額外的泛自閉症障礙治療劑以組合療法投與。
  17. 一種治療患者之方法，該患者經診斷患有症狀性阿茲海默症且攜帶選自rs12328439及/或rs62155556及/或rs62155557及/或rs62155558及/或rs17033479及/或rs9789618之SNP，該方法包含向該患者投與阿茲海默症治療劑，該治療劑不為褪黑激素/5-HT1A受體促效劑。
  18. 一種治療患者之方法，該患者經診斷患有精神分裂症且具有選自rs12328439及/或rs62155556及/或rs62155557及/或rs62155558及/或rs17033479及/或rs9789618之SNP，該方法包含向患者投與吡美拉汀。
  19. 一種預測個體對包含褪黑激素/5-HT1A受體促效劑之療法之反應的方法，該方法包含： 判定該個體是否具有選自rs12328439及/或rs62155556及/或rs62155557及/或rs62155558及/或rs17033479及/或rs9789618之SNP， 其中 (i)    若該患者已診斷患有症狀性阿茲海默症病且具有選自rs12328439及/或rs62155556及/或rs62155557及/或rs62155558及/或rs17033479及/或rs9789618之SNP，則預測該個體將對包含該褪黑激素/5-HT1A受體促效劑之療法消極地反應，且 (ii)   若該患者已診斷患有精神分裂症或泛自閉症障礙，且具有選自rs12328439及/或rs62155556及/或rs62155557及/或rs62155558及/或rs17033479及/或rs9789618之SNP，則預測該個體將對包含該褪黑激素/5-HT1A受體促效劑之療法積極地反應。
  20. 如請求項19之方法，其中該方法包含自該個體獲得含核酸樣品及使該核酸與包含複數個探針的陣列接觸，該等探針適於測定如請求項19定義之SNP位置處之至少一個對偶基因的身分標識。
  21. 一種評估經褪黑激素/5-HT1A受體促效劑療法治療之症狀性阿茲海默症患者之認知衰退風險的方法，其包含判定該患者在rs12328439及/或rs62155556及/或rs62155557及/或rs62155558及/或rs17033479及/或rs9789618中之至少一者中是否具有SNP，且若該患者具有該SNP，則判定該個體處於由於投與該褪黑激素/5-HT1A受體促效劑療法而導致的認知衰退風險中。
  22. 一種改善患有與精神分裂症、注意力不足症或泛自閉症障礙相關之注意力障礙之個體的注意力及專注力的方法，其包含判定該個體在rs12328439及/或rs62155556及/或rs62155557及/或rs62155558及/或rs17033479及/或rs9789618中之至少一者中是否具有SNP，且若該患者具有該SNP，則向該個體投與褪黑激素/5HT1A受體促效劑療法。
  23. 如請求項21或請求項22之方法，其中該褪黑激素/5-HT1A受體促效劑為吡美拉汀。
  24. 一種鑑別對用於治療人類個體之精神病症及/或心智能力之藥物有反應之個體的預後基因型的方法，該方法包含測定該個體在至少1個單一核苷酸多型性(SNP)位置處之基因型，該等單一核苷酸多型性(SNP)位置選自2:107516926及/或2:107521253及/或2:107522069及/或2:107523546及/或2:107525598及/或2:107535946，及/或與該等SNP中之任一者處於連鎖不平衡之SNP，其中該等SNP如GRCh37所揭示，且其中： rs12328439 (T＞C)處存在至少一個C對偶基因；及/或 rs62155556 (T＞A)處存在至少一個A對偶基因；及/或 rs62155557 (G＞T)處存在至少一個T對偶基因；及/或 rs62155558 (G＞A)處存在至少一個A對偶基因；及/或 rs17033479 (A＞G)處存在至少一個G對偶基因；及/或 rs9789618 (T＞A)處存在至少一個A對偶基因，係指示當該個體已診斷患有精神分裂症、注意力障礙或泛自閉症障礙時，該個體對褪黑激素/5HT1A受體促效劑具有積極反應，或當該個體已診斷患有症狀性阿茲海默症時，對該褪黑激素/5HT1A受體促效劑具有消極反應。
  25. 如請求項24之方法，其中該測定步驟係使用自該個體獲得之含核酸樣品在活體外進行。
  26. 如請求項24之方法，其中該個體在該等SNP位置處之基因型係藉由測定該個體在與該等SNP位置處於連鎖不平衡之SNP位置處的基因型來間接測定。
  27. 如請求項24之方法，其中測定該個體在該等SNP位置處之基因型包含： (i)自已獲自該個體之樣品提取及/或擴增DNA； (ii)使該DNA與包含複數個探針的陣列接觸，該等探針適於測定該等SNP位置處之至少一種對偶基因的身分標識。
  28. 如請求項27之方法，其中該陣列為DNA陣列、DNA微陣列或珠粒陣列。
  29. 如請求項24之方法，其中該褪黑激素/5-HT1A受體促效劑為吡美拉汀。
  30. 如請求項24之方法，其進一步包含向診斷患有精神分裂症、注意力障礙或泛自閉症障礙之該個體投與該褪黑激素/5-HT1A受體促效劑。
  31. 一種治療患有症狀性阿茲海默病之患者之方法，其包含判定該患者的rs12328439、rs62155556、rs62155557、rs62155558、rs17033479及rs9789618中之任一者中不攜帶SNP，及向該個體投與褪黑激素/5-HT1A受體促效劑。
  32. 如請求項31之方法，其中該褪黑激素/5-HT1A受體促效劑為吡美拉汀。
  33. 如請求項31或請求項32之方法，其進一步包含投與至少一種額外的不為褪黑激素/5HT1A受體促效劑的阿茲海默症藥物。
  34. 一種治療患有精神分裂症、注意力障礙或泛自閉症障礙之患者的方法，其包含判定該患者的rs12328439、rs62155556、rs62155557、rs62155558、rs17033479及rs9789618中之至少一者中攜帶SNP，及向該個體投與褪黑激素/5HT1A受體促效劑。
  35. 如請求項34之方法，其中該褪黑激素/5HT1A受體促效劑為吡美拉汀。
  36. 如請求項34或請求項35之方法，其進一步包含投與至少一種額外的不為褪黑激素/5-HT1A受體促效劑的精神分裂症、注意力障礙或泛自閉症障礙治療劑。
  37. 一種包含根據2:107,510,000至107,540,000位點中之SNP對人類個體進行基因分型之方法，若該人類個體已診斷患有症狀性阿茲海默病，則該等2:107,510,000至107,540,000位點中具有至少一個SNP之該人類個體被排除投與用於治療失智症之褪黑激素/5-HT1A受體促效劑，且若該人類個體已診斷患有症狀性阿茲海默症，但在該等2:107,510,000至107,540,000位點中不具有SNP，則用治療失智症之褪黑激素/5-HT1A受體促效劑藥劑治療該人類個體。
  38. 一種包含根據2:107,510,000至107,540,000位點中之SNP對人類個體進行基因分型之方法，若該人類個體在該等2:107,510,000至107,540,000位點中具有SNP且已診斷患有精神分裂症、泛自閉症障礙或注意力障礙，則用治療精神分裂症、泛自閉症障礙或注意力障礙之藥劑治療該人類個體，該藥劑為褪黑激素/5-HT1A受體促效劑，且若該人類個體已診斷患有精神分裂症、泛自閉症障礙或注意力障礙，但在該等2:107,510,000至107,540,000位點中不具有SNP，則該等2:107,510,000至107,540,000位點中不具有SNP之該人類個體被排除投與用於治療精神分裂症、泛自閉症障礙或注意力病症注意力障礙之藥劑，該藥劑為褪黑激素/5-HT1A受體促效劑。
  39. 一種鑑別經診斷患有症狀性阿茲海默症之人類個體群體之基因型且隨後選擇該等人類個體且向其投與合適療法的方法，該方法包含： (i)    在該群體中鑑別出2:107,510,000至107,540,000位點中具有至少一個單一核苷酸多型性(SNP)之人類個體且彼等人類個體被排除以褪黑激素/5-HT1A受體促效劑治療；及 (ii)   在該群體中鑑別出2:107,510,000至107,540,000位點中不具有至少一個SNP之人類個體。
  40. 如請求項39之方法，其進一步包含向該群體中在2:107,510,000至107,540,000位點中不具有至少一個SNP之該等人類個體投與褪黑激素/5-HT1A受體促效劑。
  41. 如請求項39之方法，其中(i)中之該等人類個體具有 rs12328439 (T＞C)處之至少一個C對偶基因；及/或 rs62155556 (T＞A)處之至少一個A對偶基因；及/或 rs62155557 (G＞T)處之至少一個T對偶基因；及/或 rs62155558 (G＞A)處之至少一個A對偶基因；及/或 rs17033479 (A＞G)處之至少一個G對偶基因；及/或 rs9789618 (T＞A)處之至少一個A對偶基因。
  42. 如請求項39或請求項40之方法，其中(ii)中之該等人類個體缺乏位於2:107516926、2:107521253、2:107522069、2:107523546、2:107525598、2:107535946之SNP，及與由基因體參考聯盟人類基因體版本37 (GRCh37)所揭示之該等SNP中之任一者處於連鎖不平衡的SNP。
  43. 一種鑑別經診斷患有精神分裂症、泛自閉症障礙或注意力障礙之人類個體群體之基因型且隨後選擇該等人類個體且向其投與合適療法的方法，該方法包含： (i)    在該群體中鑑別出2:107,510,000至107,540,000位點中具有至少一個單一核苷酸多型性(SNP)之人類個體；及 (ii)   在該群體中鑑別出2:107,510,000至107,540,000位點中不具有至少一個SNP之人類個體且彼等人類個體被排除以褪黑激素/5-HT1A受體促效劑治療。
  44. 如請求項43之方法，其進一步包含向該群體中在2:107,510,000至107,540,000位點中具有至少一個SNP之該等人類個體投與褪黑激素/5-HT1A受體促效劑。
  45. 如請求項43或請求項44之方法，其中(i)中之該等人類個體具有 rs12328439 (T＞C)之至少一個C對偶基因；及/或 rs62155556 (T＞A)處之至少一個A對偶基因；及/或 rs62155557 (G＞T)處之至少一個T對偶基因；及/或 rs62155558 (G＞A)處之至少一個A對偶基因；及/或 rs17033479 (A＞G)處之至少一個G對偶基因；及/或 rs9789618 (T＞A)處之至少一個A對偶基因。
  46. 如請求項43之方法，其中(ii)中之該等人類個體缺乏位於2:107516926、2:107521253、2:107522069、2:107523546、2:107525598、2:107535946的SNP，及與由基因體參考聯盟人類基因體版本37 (GRCh37)所揭示之該等SNP中之任一者處於連鎖不平衡的SNP。
  47. 一種鑑別罹患神經病症或疾病之人類個體的基因型且接著用合適療法治療該人類個體的方法，該方法包含： (i)    鑑別2:107,510,000至107,540,000位點中具有單一核苷酸多型性(SNP)之人類個體；及 (ii)   向該人類個體投與3 mg至10 mg褪黑激素/5-HT1A受體促效劑。
  48. 如請求項47之方法，其中該SNP係選自2:107516926及/或2:107521253及/或2:107522069及/或2:107523546及/或2:107525598及/或2:107535946，及/或與由基因體參考聯盟人類基因體版本37 (GRCh37)中所揭示之該等SNP中之任一者處於連鎖不平衡的SNP，且其中具有該SNP的該人類個體具有： rs12328439 (T＞C)處之至少一個C對偶基因；及/或 rs62155556 (T＞A)處之至少一個A對偶基因；及/或 rs62155557 (G＞T)處之至少一個T對偶基因；及/或 rs62155558 (G＞A)處之至少一個A對偶基因；及/或 rs17033479 (A＞G)處之至少一個G對偶基因；及/或 rs9789618 (T＞A)處之至少一個A對偶基因。
  49. 如請求項48之方法，其中該個體在該等SNP位置處之基因型係藉由測定該個體在與該等SNP位置處於連鎖不平衡之SNP位置處的基因型來間接測定。
  50. 如請求項48至49中任一項之方法，其包含向該人類個體投與3 mg至8 mg、4 mg至7 mg、5 mg至6 mg、或5 mg之該褪黑激素/5-HT1A受體促效劑。
  51. 如請求項48至50中任一項之方法，其中該褪黑激素/5-HT1A受體促效劑為吡美拉汀。
  52. 如請求項48至51中任一項之方法，其中該褪黑激素/5-HT1A受體促效劑每天給與一次。
  53. 如請求項48至52中任一項之方法，其中該鑑別步驟包含自獲自該個體之樣品提取及/或擴增DNA；及使該DNA與包含複數個探針之陣列接觸，該等探針用於測定如下SNP位置處之至少一個對偶基因的身分標識： rs12328439 (T＞C)處之至少一個C對偶基因；及/或 rs62155556 (T＞A)處之至少一個A對偶基因；及/或 rs62155557 (G＞T)處之至少一個T對偶基因；及/或 rs62155558 (G＞A)處之至少一個A對偶基因；及/或 rs17033479 (A＞G)處之至少一個G對偶基因；及/或 rs9789618 (T＞A)處之至少一個A對偶基因。
  54. 如請求項53之方法，其中該陣列為DNA陣列、DNA微陣列或珠粒陣列。
  55. 如請求項48至54中任一項之方法，其中該投與步驟包含投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含吡美拉汀及醫藥學上可接受之載劑。
  56. 一種治療經診斷患有症狀性阿茲海默症且攜帶選自rs12328439及/或rs62155556及/或rs62155557及/或rs62155558及/或rs17033479及/或rs9789618之SNP之患者的方法，其包含以每天3 mg與10 mg之間的劑量向該患者投與褪黑激素/5-HT1A受體促效劑。
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