KR20240006657A - 염색체 2, 2:107,510,000-107,540,000 유전자좌에서 단일 뉴클레오티드 다형성을 갖는 대상체를 진단 및 치료하는 방법 - Google Patents

염색체 2, 2:107,510,000-107,540,000 유전자좌에서 단일 뉴클레오티드 다형성을 갖는 대상체를 진단 및 치료하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 염색체 2, 2:107,510,000-107,540,000 유전자좌(게놈 참조 컨소시엄 인간 게놈 구축 37(Genome Reference Consortium Human genome build 37; GRCh37)에 개시됨) 단일 뉴클레오티드 다형성(single nucleotide polymorphisms; SNP)에 기반하여, 알츠하이머 질환, 조현병, 자폐증 및 주의력 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않는 신경정신과적 장애(neuropsychiatric disorder), 신경퇴행(neurodegeneration), 수면-각성 주기(sleep-wake cycles)를 치료 또는 예방하기 위한 것으로 의도된 약리학적 약물 치료에 양성(유익) 또는 음성(유해) 방식으로 반응할 가능성이 있는 개인을 식별하는 방법 및 제품에 관한 것이다.

Description

염색체 2, 2:107,510,000-107,540,000 유전자좌에서 단일 뉴클레오티드 다형성을 갖는 대상체를 진단 및 치료하는 방법
관련 출원에 대한 교차 -참조
본원은 2021년 5월 11일자로 출원된 미국 가출원 제63/187,078호의 우선권의 이익을 주장하며, 그의 전체 내용이 본원에서 참고로 포함된다.
서열목록의 참조
본원은 전자 형식으로 제출된 서열목록을 포함한다. 이와 동시에 컴퓨터 판독가능한 형태(computer readable form; CRF)로 전자적으로 제출된 "2007-145_ST25.txt"라는 파일명의 "서열목록"은 2022년 4월 10일에 생성되었으며, 파일 크기는 4,096 바이트이다. 서열목록의 전자 형식의 정보는 본원의 일부로서 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
기술 분야
본 개시는 염색체 2, 2:107,510,000-107,540,000 유전자좌(locus)(게놈 참조 컨소시엄 인간 게놈 구축 37(Genome Reference Consortium Human genome build; GRCh37)에 개시됨)(2:107,510,000-107,540,000라고 함)에서 단일 뉴클레오티드 다형성(single nucleotide polymorphism)에 기반하여 대상체에 대한 특정 약물 제품의 투여로부터 예상되는 유익성 또는 유해성에 기초한 정신 장애 환자의 정신 능력(mental performance) 및 지적 능력을 개선하는 것을 포함하는 대상체의 치료 방법에 관한 것이다.
신경계 및 신경 퇴행성 질환 환자의 기억력, 정신 능력 및 지적 능력의 감퇴는 이해하기 어렵고 치료하기가 곤란한 것으로 알려져 있다. 환자는 분명하지 않은 미지의 이유로 치료에 차별적으로 반응한다. 따라서 이러한 질환을 앓고 있는 환자의 증상과 징후는 의학적으로 잘 해결되지 않고 있다.
진행성 신경 퇴행성 질환인 알츠하이머 질환(AD)은 고령 인구에서 치매의 주요 원인이다. AD로 진행하는 사람들은 시간 경과에 따라 악화되는 기억력, 사고력, 기능 및 행동에서 고통스러운 변화를 겪게 된다. 이러한 변화는 환자의 일상생활에 점점 더 큰 영향을 끼치며, 그들의 독립성을 떨어뜨려서 궁극적으로는 타인에게 전적으로 의존하게 만든다(Querfurth and LaFerla, 2010). 전세계적으로 약 5천만명의 사람들이 치매를 앓고 있으며, 매년 거의 1천만명의 신규 환자가 발생하는 것으로 추정된다. 알츠하이머 질환은 이러한 환자의 60% 내지 70%를 차지한다(who.int/news-room/fact-sheets/detail/dementia - dated September 21, 2020). 초기 단계의 AD에서, 에피소드 기억이 가장 눈에 띄는 장애이다(Gold and Budson, 2008). 고령 인구가 증가함에 따라 치매로 진행될 초기 알츠하이머 질환 환자수가 20년마다 거의 2배씩 증가하여 2050년에는 1억 1,500만명의 사람들이 알츠하이머 질환을 앓게 될 것으로 추정되고 있다(Duthey, 2013). 전세계 인구의 고령화가 계속됨에 따라 이러한 치명적인 질환에 대한 효과적인 치료법이 시급히 요청된다.
경미한 초기 단계에서, AD 증상은 지연된 회상의 장해(impairment of delayed recall), 기억 상실 및 집중력 문제를 포함한다. 가장 긴 단계를 나타내는 중간 단계에서, 증상은 사건 기억 어려움(trouble remembering events), 성공적인 문제-해결 사고 및 행동에 관여하는 어려움, 충동 행동, 짧아진 집중 시간, 언어 장애, 잠재적 식욕부진 및/또는 불안(agitation)을 포함한다. 중증 말기 환자는 의사소통을 할 수 없으며, 타인의 관리에 전적으로 의존한다. AD는 중단 없이 진행되어 5년 내지 10년 이내에 치명적인 결과를 초래한다.
AD의 병리생리학을 설명하기 위해 제시된 다양한 이론들 중에서 아밀로이드 β-단백질(Aβ) 침착에 의해 유발되는 산화 스트레스(oxidative stress)가 크게 주목받고 있다. 다른 이론으로는 타우(tau), 아포지질단백질(apolipoprotein) E(apoE)/지질/지방단백질(lipoprotein) 수용체, 신경전달물질 수용체, 신경 생성, 염증, 산화 스트레스, 세포 사멸, 단백질 정체(proteostasis)/단백질 병증(proteinopathies), 대사/생물에너지학(bioenergetics), 혈관 구조, 성장 인자/호르몬, 시냅스 가소성/신경 보호, 및 후성 유전학이 있다. AD 환자의 사후 뇌 샘플에 대한 연구는 광범위한 지질, 단백질 및 DNA 산화를 지속적으로 보여주었다. AD 환자의 신경 조직에서 비정상적인 타우 단백질의 존재, 미토콘드리아 기능 장애(mitochondrial dysfunction) 및 단백질 과인산화가 모두 입증되었다. 더욱이 AD 환자들은 심각한 수면/수면 장애 및 불면증을 나타내며 이들은 더 빠른 인지 저하(cognitive decline) 및 기억력 장애와 관련이 있다. AD의 비용은 2018년 전세계적으로 1조 달러에서 2030년에는 2조 달러로 급증하고 있다. AD의 예방, 발병 지연, 진행 속도 완화, 및 증상의 개선 방안이 시급한 실정이다. 알츠하이머 질환의 증상 예를 들어 기억력 및 주의력 상실의 증상을 완화시키기 위해 사용할 수 있는 의약품이 있지만, 지금까지 알츠하이머 질환의 경과를 바꿀 수 있는 의약품은 승인받지 못했다.
조현병은 몇몇 인지 기능 예를 들어 기억력, 사고력, 인식능력 및 의지력(volition)을 방해하는 만성 정신 질환이다. 주요 증상은 환각(일반적으로 환청(hearing voices)), 망상, 및 혼란한 생각(disorganized thinking)을 포함한다. 다른 증상은 사회적 위축, 감정 표현 감소, 및 무관심(apathy)을 포함한다. 전세계 인구의 약 0.5 내지 1%가 영향을 받는다. 2017년에는 약 110만 건, 전세계적으로 2019년에는 총 2천만 건의 신규 사례가 발생하였다. 55세 이상의 노년층이 조만간 전세계 조현병 환자수의 25% 이상을 차지하게 될 것이다. 노년층의 조현병 유병률은 2025년까지 미국에서 2배로 증가하여 110만 명에 달할 것으로 예상된다. 조현병을 앓고 있는 고령 환자는 조기 발병하여 노년기까지 지속되는 환자와 늦게 발병한 환자를 포함한다. 조현병을 앓는 고령자는 실행 기능, 처리 속도, 주의력/경계력, 작업 기억, 언어 학습, 시각 학습, 추론 및 문제 해결 능력에서 심각한 인지 결함이 나타난다(Daban C. 등의 문헌 「J Psychiatr Res. 2005 ;39: 391-8」, Schappi L. 등의 문헌 「Front Psychiatry. 2018;9:129」). 노인의 정신병을 동반한 조현병과 알츠하이머 질환을 구별하는 것은 어려울 수 있다(Radhakrishnan 등의 문헌 「Advances in psychiatric treatment 2012, vol. 18, 144-153」). 조현병 및 높은 항콜린제 부담을 갖는 노인들이 알츠하이머 치매에서 관찰되는 것과 일치하는 인지 장애 프로필을 가진다는 점은 흥미로운 사실이다.
조현병의 원인은 유전적 및 환경적 요인을 포함한다. 유전적 요인은 다양한 통상적 및 희귀한 유전적 변이를 포함한다. 세로토닌(5-HT) 수용체는 신경 전달 물질, 시냅스 무결성 및 신경 가소성에 대한 영향을 통해 정신병, 인지 및 기분에서 중요한 역할을 하는 것으로 제안되었다. 구체적으로, 유전적 증거는 5-HT1A, 5-HT2A 및 5-HT2C 수용체 단일-핵 다형성(single-nucleotide polymorphisms; SNP)이 정신 병리 증상, 인지 장애 및 조현병의 치료 반응과 관련이 있음을 나타낸다(Sumiyoshi 등의 문헌 「Adv Ther. 2008;25(10):1037-1056」).
조현병 환자 1656명 중 3명(0.18%)과 건강한 대조군 4036명 중 1명(0.02%)에서 2:107,510,000-107,540,000 유전자좌 부근 또는 이를 포함하는 염색체 2 영역 2q12.2(GRCh37의 2:106992995-108507424)의 희귀 복제수 변이(결실(deletions) 또는 중복(duplications); CNV)이 보고되었고(Magri 등의 문헌 「PLos ONE 2010; 5 (Issue 10) e13422 2010」, Kirov 등의 문헌 「Hum Mol Genet 2009; 18: 1497-1503.」, Need 등의 문헌 「PLoS Genet 2009;5: e1000373」, Grozeva 등의 문헌 「Arch Gen Psychiatry. 2010;67(4):318-327」) 조현병 감수성 위험 인자로 제안되었지만 공식적으로 상기 질환이나 증후성 알츠하이머 질환과 관련이 있는 것은 아니다. 결실된 분절(deleted segments)에서 유전자 중의 어느 것도 조현병과 관련이 없었다. 이들 논문 중 어느 것도 본 발명의 높은 근접성 SNP와 초기 증상이 있는 알츠하이머 질환 환자들 사이에서 높은 빈도(약 25%)를 개시하지 않았다.
자폐증 또는 자폐 스펙트럼 장애(autism　spectrum disorder; ASD)는 사회적 상호작용과 의사소통에 지속적인 어려움이 있을 뿐만 아니라 제한된 관심사와 반복적인 행동을 특징으로 하는 복잡한 신경 발달 질환이다. ASD는 일반적으로 생후 첫 3년 동안 진단되며 특징적인 증상 또는 행동 특성(핵심 증상)으로 나타난다. ASD의 진단에는 별도로 진단되던 여러 질환들: 자폐성 장애, 달리 명시되지 않은 전반적 발달 장애(pervasive developmental disorder; PDD-NOS), 및 아스퍼거 증후군(Asperger syndrome)이 포함된다. 이들 조건은 모두 현재 미국정신의학협회(the American Psychiatric Association)의 정신장애 진단 및 통계 매뉴얼, 제5판(DSM-V)에 명시된 자폐 스펙트럼 장애 진단 기준에 포함되어 있다. 이러한 주요 진단 기준 내에서 보여지는 증상의 스펙트럼 외에도, 자폐증 환자는 동반 질환 예를 들어 우울증, 불안, 불면증 또는 행동 장애(예를 들어 과민성, 과잉행동, 공격성), 지적 장애, 간질(epilepsy) 뿐만 아니라, 혈중 고 세로토닌 혈증(blood hyperserotonemia), 면역 조절 장애, 및 GI 기능 장애(예를 들어 만성 변비, 설사, 복통, 및 위식도 역류(gastroesophageal reflux))를 비롯한 비-신경학적 동반 질환(non-neurological comorbidities)을 앓을 수도 있다.
멜라토닌 수용체 작용제(예를 들어 멜라토닌, 라멜테온, 아고멜라틴, 피로멜라틴)는 알츠하이머 질환, 허혈성 뇌졸중, 우울증, 조현병 및 자폐 스펙트럼 장애(ASD)를 포함한 신경 퇴행성 장애의 치료 및 예방용으로 고려되었다(Srinivasan 등의 문헌 「Int J Alzheimer's Dis 2010 Dec 8;2011:741974」, Wade 등의 문헌 「Clin Interv Aging. 2014 Jun 18;9:947-61」, Altinyazar 및 Kiylioglu의 문헌 「Ther Adv Psychopharmacol. 2016; 6(4): 263-268」, 미국특허 제US8242163B2호, Cho 등의 문헌 「Brain Research 755:335-338, 1997」; Reiter 등의 문헌 「Exp. Biol. Med. 230:104-17, 2005, Norman and Olver Expert Opinion on Pharmacotherapy 2019, 20: 647-656, Morera-Fumero and Abreu-Gonzalez Int. J. Mol. Sci. 2013, 14, 9037-9050, Gagnon and Godbout Current Developmental Disorders Reports 2018;5:197-206」). 그러나 이러한 연구들 중 어느 것도 효과가 명확하게 입증된 것은 없다.
5-HT1 수용체 작용제는 조현병(Sumiyoshi 등의 문헌 「Adv Ther. 2008;25(10):1037-1056」), 알츠하이머 질환(Verdurand 및 Zimmer의 「Neuropharmacology 2017;123:446-454」), 우울증 불안 및 정신병적 장애(Celada 등의 문헌 「CNS Drugs (2013;27:703-716)」)에서 인지력 향상을 위해 고려되어 왔다. 그러나 제약 업계는 최근 몇 년간 피마반세린(pimavanserin), 비토퍼틴(bitopertin), 루바닥시스타트(luvadaxistat), 크레네주맙(crenezumab), 트로릴루졸(troriluzole), 솔라네주맙(solanezumab), 간테네루맙(gantenerumab), 세마가세스타트(semagacestat), 아바가세스타트(avagacestat), 베루베세스타트(verubecestat), 아타베세스타트(atabecestat), 및 라나베세스타트(lanabecestat)을 포함한 일련의 제품 실패로 알츠하이머 질환 및 조현병에 대한 효과적인 치료제 개발에 번번이 실패하였다.
따라서, AD, 조현병, 주의력 장애, ASD 및 이와 연관된 증상을 포함하는 신경학적 및 신경퇴행성 질환을 앓는 대상체에서 기억, 정신 능력 및 지적 능력을 치료하기 위한 제품을 제공하기 위한 오랜 기간 동안 충족되지 않은 필요성이 존재한다.
본 발명은 염색체 2, 2:107,510,000-107,540,000 유전자좌(게놈 참조 컨소시엄 인간 게놈 구축 37(Genome Reference Consortium Human genome build; GRCh37)에 개시됨)(이하, 2:107,510,000-107,540,000 유전자좌라고 함) 다형성을 보유하는 증후성 알츠하이머 환자(symptomatic Alzheimer's patients)의 독특한 하위군을 식별하고(identifying) 정신 장애를 치료하고 특히 정신 장애 환자의 지적 능력을 향상시키는 것을 목표로 하는 치료에 대한 반응의 예측 변수(predictors), 구체적으로 상기 환자가 특정 약물의 투여에 의해 유해하거나 유익하게 되는지를 예측하는 예측 변수를 식별하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 또한 식별된 유전자형에 기초하여 본 발명의 방법에 따라 환자를 치료하는 것을 포함할 수 있다.
본 개시는 신경학적 장애 또는 질환을 앓고 있는 인간 대상체의 유전자형을 식별한 다음, 적절한 치료로 상기 인간 대상체를 치료하는 방법을 포함한다. 본 개시는 인간 대상체가 염색체 2, 2:107,510,000-107,540,000 유전자좌에서 단일 뉴클레오티드 다형성(single nucleotide polymorphism; SNP)을 갖는지를 결정하는 단계, 및 a) 상기 인간 대상체가 조현병 또는 자폐 스펙트럼 장애로 진단되고 2:107,510,000-107,540,000 유전자좌에서 SNP를 갖거나, 또는 b) 상기 인간 대상체가 증후성 알츠하이머 질환으로 진단되고 2:107,510,000-107,540,000 유전자좌에서 SNP를 갖지 않는 경우, 상기 인간 대상체에 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제를 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시는, 증후성 알츠하이머 질환으로 진단받고 rs12328439 및/또는 rs62155556 및/또는 rs62155557 및/또는 rs62155558 및/또는 rs17033479 및/또는 rs9789618로부터 선택된 SNP를 보유하는 환자를 치료하는 방법을 포함하되, 상기 방법은, 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제가 아닌 알츠하이머 질환 치료제를 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 개시는, 조현병으로 진단을 받고 rs12328439 및/또는 rs62155556 및/또는 rs62155557 및/또는 rs62155558 및/또는 rs17033479 및/또는 rs9789618로부터 선택된 SNP를 갖는 환자를 치료하는 방법을 포함하되, 상기 방법은, 피로멜라틴을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 개시는, 대상체가 rs12328439 및/또는 rs62155556 및/또는 rs62155557 및/또는 rs62155558 및/또는 rs17033479 및/또는 rs9789618로부터 선택된 SNP를 갖는지를 결정함으로써 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제를 포함하는 요법제(therapy)에 대한 대상체의 반응을 예측하는 방법을 포함하되,
(i) 환자가 증후성 알츠하이머 질환으로 진단되고, rs12328439 및/또는 rs62155556 및/또는 rs62155557 및/또는 rs62155558 및/또는 rs17033479 및/또는 rs9789618로부터 선택된 SNP를 갖는 경우 상기 대상체는 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제를 포함하는 요법제에 대해 음성 반응할 것으로 예측하고,
(ii) 환자가 조현병 또는 자폐 스펙트럼 장애로 진단받고 rs12328439 및/또는 rs62155556 및/또는 rs62155557 및/또는 rs62155558 및/또는 rs17033479 및/또는 rs9789618로부터 선택된 SNP를 갖는 경우 상기 대상체는 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제를 포함하는 요법제에 대해 양성 반응할 것으로 예측한다.
본 개시는 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제 요법제로 치료받는 증후성 알츠하이머 질환 환자에서 인지 악화의 위험성(risks of deterioration of cognition)을 평가하는 방법을 포함하되, 상기 방법은, 상기 환자가 rs12328439 및/또는 rs62155556 및/또는 rs62155557 및/또는 rs62155558 및/또는 rs17033479 및/또는 rs9789618 중의 적어도 하나에서 SNP를 갖는지, 및 상기 환자가 상기 SNP를 갖는지를 결정하는 단계, 이어서 상기 대상체는 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제 요법제의 투여로 인한 인지 악화의 위험성이 있는 것으로 결정하는 단계를 포함한다.
본 개시는 조현병과 관련된 주의력 장애, 주의력 결핍 장애 또는 자폐 스펙트럼 장애를 갖는 대상체에 대한 주의력 및 집중력을 개선하는 방법을 포함하되, 상기 방법은, 상기 대상체가 rs12328439 및/또는 rs62155556 및/또는 rs62155557 및/또는 rs62155558 및/또는 rs17033479 및/또는 rs9789618 중의 적어도 하나에서 SNP를 갖는지, 및 환자가 SNP를 갖는지를 결정하는 단계, 이어서 상기 대상체에 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제 요법제를 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 인간 대상체에서 정신 장애 및/또는 지적 능력을 치료하기 위해 약물에 대한 대상체의 반응의 예후 유전자형(prognostic genotype)을 식별하는 방법을 포함하되, 상기 방법은, 2:107516926 및/또는 2:107521253 및/또는 2:107522069 및/또는 2:107523546 및/또는 2:107525598 및/또는 2:107535946으로부터 선택된 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP), 및/또는 상기 SNP 중의 어느 하나와 연결 불균형(linkage disequilibrium)으로 되어 있는 SNP 중의 적어도 1 위치의 상기 대상체의 유전자형을 결정하는 단계를 포함하되, 상기 SNP는 GRCh37에 개시되어 있고,
rs12328439에서 적어도 하나의 C 대립유전자(allele)(T>C); 및/또는
rs62155556에서 적어도 하나의 A 대립유전자(T>A); 및/또는
rs62155557에서 적어도 하나의 T 대립유전자(G>T); 및/또는
rs62155558에서 적어도 하나의 A 대립유전자(G>A); 및/또는
rs17033479에서 적어도 하나의 G 대립유전자(A>G); 및/또는
rs9789618에서 적어도 하나의 A 대립유전자(T>A);
의 존재는, 상기 대상체가 조현병, 주의력 장애 또는 자폐 스펙트럼 장애로 진단받은 경우, 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제에 대한 양성 반응을 갖거나, 또는 상기 대상체가 증후성 알츠하이머 질환으로 진단받은 경우, 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제에 대한 음성 반응을 갖는 대상체를 나타낸다.
본 개시는 조현병, 주의력 장애 또는 자폐 스펙트럼 장애로 진단받은 대상체에 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제를 투여하는 방법을 포함한다.
본 개시는 조현병, 주의력 장애 또는 자폐 스펙트럼 장애를 갖는 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 환자가 rs12328439, rs62155556, rs62155557, rs62155558, rs17033479 및 rs9789618 중의 적어도 하나의 SNP를 갖는지를 결정하는 단계, 및 대상체에 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제를 투여하는 단계;를 포함한다.
한 측면에서, 상기 대상체는 자폐 스펙트럼 장애, 알츠하이머 질환, 주의력 결핍 장애 또는 주의력 결핍 및/또는 과잉 행동 장애로 진단받은 대상체이다.
한 측면에서, 상기 대상체는 지적 장애(intellectual disability), 간질, 불안 장애, 기분 장애, 사회적 상호작용 장애, 이노성(irritability), 공격성, 자해 행동(self-injurious behavior), 과잉 행동(hyperactivity), 및/또는 부주의(inattention)를 갖는다. 한 측면에서, 상기 대상체는 취약 X 증후군(Fragile X syndrome)을 갖는다.
본 개시의 주제의 다른 특징 및 특성, 조작 방법, 구조의 관련 요소 및 부품들의 조합, 및 제조의 경제성은 하기 설명 및 첨부된 청구범위를 고려하면 더욱 명확해질 것이며, 이들 모두는 본 명세서의 일부를 구성한다.
도 1은 본 개시의 방법의 흐름도를 나타낸다.
도 2a 및 도 2b는 염색체 2, 2:107,510,000-107,540,000 유전자좌(게놈 참조 컨소시엄 인간 게놈 구축 37(GRCh37)에 개시됨)(ncbi.nlm.nih.gov/genome/gdv/browser/genome/?id=GCF_000001405.25)를 나타낸다.
도 3은 rs12328439, rs62155556, rs62155557, rs62155558, rs17033479, 및 rs9789618(게놈 참조 컨소시엄 인간 게놈 구축 37(GRCh37)에 개시됨)의 야생형의 DNA 서열 및 각각의 SNP를 나타낸다.
본 발명의 주제의 측면은 다양한 형태로 구현될 수 있지만, 하기 설명은 본 발명에 포함되는 주제의 구체적인 예로서 이러한 형태 중 일부를 개시하기 위한 것일 뿐이다. 따라서 본 발명의 주제는 이와 같이 기재된 형태 또는 구현예에 한정되는 것은 아니다.
단수 형태("a", "an" 및 "the")는 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 대상을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하는(treating)" 또는 "치료"는 임상 결과를 포함한 유익한 또는 원하는 결과를 얻기 위한 접근법을 의미하는 것으로 당업계에서 잘 이해될 것이다. 유익한 또는 원하는 임상 결과는 하나 이상의 증상 또는 병태의 완화 또는 개선, 질환 정도의 감소, 질환 상태의 안정화(즉, 악화되지 않음), 질환 진행의 지연 또는 둔화, 질환 상태의 개선 또는 완화, 질환 재발의 감소, 차도(부분적 또는 전체적), 검출 가능 여부, 차도를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. "치료하는" 및 "치료"는 치료를 받지 않는 경우 예상 생존율에 비해 생존을 연장하는 것을 의미할 수도 있다. 치료 방법으로서 유용한 것 외에도, 본원에서 설명하는 방법은 질환의 예방 또는 예방에 유용할 수 있다.
농도, 양 및 다른 수치 데이터는 본원에서 범위 형식으로 표현 또는 제시될 수 있다. 이러한 범위 형식은 단지 편의 및 간결성을 위하여 사용되는 것으로 이해되어야 하며, 따라서 범위의 한계로 명시적으로 인용되는 수치뿐만 아니라, 그 범위 내에 포함되는 모든 개별 수치 또는 하위 범위도 명시적으로 인용되는 것처럼 포함하도록 유연하게 해석되어야 한다. 일례로, "약 0.01 내지 2.0"의 수치 범위는 명시적으로 언급되는 약 0.01 내지 약 2.0의 수치뿐만 아니라, 그 범위 내에 포함되는 개별 수치 및 하위 범위도 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 이 수치 범위에 포함되는 것은 개별 값인 0.5, 0.7, 및 1.5이며, 하위 범위 예를 들어 0.5 내지 1.7, 0.7 내지 1.5, 및 1.0 내지 1.5이다. 또한, 이러한 해석은 기재되는 범위 또는 특징의 폭과 관계없이 적용되어야 한다. 또한, 모든 백분율은 달리 명시되지 않는 한 중량 기준이다.
본 개시를 이해함에 있어서, 본원에 사용되는 용어 "포함한(including)" 또는 "포함하는(comprising)" 및 그의 파생어는 언급된 특징, 구성요소, 성분, 군, 정수 및/또는 단계의 존재를 명시하는 개방형 용어로 의도된 것이지, 다른 명시적인 특징, 구성요소, 성분, 군, 정수 및/또는 단계의 존재를 배제하지 않는 것으로 의도된다. 상술한 용어들은 "포함한(including)" 또는 "갖는(having)" 및 그의 파생어에도 적용된다. 본원에서 사용되는 용어 "구성된(consisting)" 및 그의 파생어는 언급된 특징, 요소, 성분, 군, 정수 및/또는 단계의 존재를 명시하는 폐쇄적인 용어로 의도된 것이지만, 다른 언급되지 않은 특징, 요소, 성분, 군, 정수 및/또는 단계의 존재를 배제한다. 본원에서 사용되는 용어 "필수적으로 구성된(consisting essentially of)"은 언급된 특징, 요소, 성분, 군, 정수 및/또는 단계의 존재뿐만 아니라 특징, 요소, 성분, 군, 정수 및/또는 단계의 기본적이고 신규한 특징(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것을 특정하는 것으로 의도된다. 이러한 연결어구 중의 어느 하나(즉, "포함하는(comprising)", "구성된(consisting)", "필수적으로 구성된(consisting essentially of)")를 언급하면 특별히 사용되지 않은 다른 연결어구 중 어느 하나로의 대체를 위한 직접적인 지원을 제공하는 것으로 이해된다. 예를 들어 "포함하는"에서 "필수적으로 구성된"의 용어를 수정하는 것은 이러한 정의로 인해 직접적인 지원을 찾을 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "약"은 주어진 수치값이 "약간 상회" 또는 "약간 하회"일 수 있음을 제공함으로써 수치 범위 종점에 융통성을 제공하는 데 사용된다. 이러한 용어의 유연성 정도는 특정 변수에 의해 지시될 수 있으며, 본원의 경험 및 관련 설명을 기초로 하여 결정하는 것은 당업자의 지식 범위 내에 있을 것이다. 예를 들어 한 측면에서, 유연성 정도는 수치의 약 ±10% 이내일 수 있다. 다른 측면에서, 유연성 정도는 수치의 약 ±5% 이내일 수 있다. 또 다른 측면에서 융통성 정도는 수치의 약 ±2%, ±1%, 또는 ±0.05% 이내일 수 있다.
일반적으로, 본원에서 용어 "또는"은 "및/또는"을 포함한다.
본원에서 사용되는 복수의 화합물, 요소 또는 단계는 편의상 공통 목록으로 제시될 수 있다. 그러나, 이러한 목록은 목록의 각 구성원이 별개의 고유 구성원으로 개별적으로 확인된 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 이러한 목록의 개별 구성원이 없는 것은 상반되는 지표 없이 공통된 그룹 내에서 동일한 목록의 다른 구성원 어느 것에 대한 사실상의 등가물로서 해석되어야 한다.
또한, 특정 조성물, 요소, 부형제, 성분, 질환, 병태, 성질, 단계 등은 하나의 특정 구현예 또는 측면의 문맥 또는 본 개시의 별도의 단락 또는 섹션에서 논의될 수 있다. 이는 편의 및 간결성을 위한 것일 뿐, 본 명세서 및 청구범위에서 찾을 수 있는 다른 임의의 구현예 또는 측면과 균등한 조합으로 이해되어야 한다. 예를 들어 특정 대상체를 치료하는 치료제 또는 방법과 관련하여 설명된 방법 단계, 활성제, 키트 또는 조성물의 목록은 해당 방법 단계, 활성제, 키트 또는 조성물이 그 구현예 또는 측면의 문맥 또는 섹션에 재열거되지 않더라도 본 개시의 임의의 다른 부분에 설명된 조성물, 제형, 치료적 활성제 및 방법에 관한 구현예에 대한 직접적인 지원을 의도하고 발견하는 것이다.
제 1 측면에서, 본 발명의 방법은 대상체의 유전자형과 조합하여 그들의 진단된 질환/장애 상태에 기반한 멜라토닌/5-HT1A 작용제 약물에 대한 대상체의 놀랍고 역설적인 반응에 기초한다. 본 발명자들은 멜라토닌/5-HT1A 작용제 약물 치료에 대한 대상체의 역행성(우호적 또는 비우호적) 반응의 독립적인 예측 변수인 2:107,510,000-107,530,000 유전자좌에서 6개의 단일 뉴클레오티드 다형성을 식별하였고, 치료의 우호적(즉, 유익함) 또는 비우호성(즉, 유해성)은 대상체의 진단된 질환/장애에 의존한다. 특히, 이들 SNP 중 하나 이상의 존재는 지적 능력 및 신경정신과적 조치 - 조현병, 주의력 장애 및 ASD 환자에게 유용할 수 있음 - 에서의 치료에 대한 우호적 반응을 예측하는 것이며, 동시에 이들 SNP 중 하나 이상의 존재는 증후성 알츠하이머 질환 환자와 관련된 신경퇴행(neurodegeneration)에 대한 불리한(유해한) 반응과 관련된다. 따라서, 본 발명은 2:107,510,000-107,530,000 유전자좌에서의 내인성 표현형 변이(Endophenotype) 및 더 새로운 인지-강화 약제(cognition-enhancing medications)를 사용하는 신규하고 예상치 못한 방법을 제공한다.
상기 표현 "증후성 알츠하이머 질환"은 대상체에서 알츠하이머 질환 증상의 임상 소견을 의미한다.
본 발명에서 사용하기 적합한 멜라토닌 및/또는 5-HT1A 수용체 작용제는 제한되지는 않지만 미국특허 제7,635,710호, 제8,569,355호, 제5,151,446호, 제5,318,994호, 제5,385,944호, 제5,403,851호, 및 국제공개공보 제WO2007/093880A2호 및 제WO2007/093880A3호에 기재된 화합물을 포함하며, 이들 모두는 본원에 참고로 포함된다.
하나의 비제한적 및 예시적 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체에 관한 것이다:
Ar-B-Ar' (I)
상기 화학식에서,
상기 B는 ―X―Y―Z―를 나타내고,
상기 X는 ―(CH2)n(여기서, n은 0 내지 6임)을 나타내되, 알킬 모이어티가 선형 또는 분지형이고;
상기 Y는 산소, 황, >NH를 나타내거나 부재이며;
상기 Z는 >C=O, >O, >COO를 나타내거나 부재이되, 상기 X, Y 및 Z 중의 적어도 하나는 반드시 존재하고;
상기 Ar은 하기 인돌 핵 환 시스템(indole nucleus ring system):
을 나타내며;
상기 Ar'은 하기 알파-, 베타-, 또는 감마-피론 핵 환 시스템(pyrone nucleus ring system):
또는
또는
을 나타내되;
여기서 각각의 R1-4는 임의의 이용가능한 위치(N-위치를 포함함)에서 환 Ar을 치환하고 각각의 R1'-2'는 임의의 이용가능한 위치에서 환 Ar'를 치환하며 각각의 R1-4　및 R1'-2'는 수소, 산소, 할로, 할로-C1-5　알킬, 아릴, 아실, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 C5-7 헤테로사이클기; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 C6-8 헤테로아릴기; C1-5　알킬, C2-5　알케닐, C2-5　알키닐, 아릴-C1-5　알킬, 아릴-C2-5　알케닐, 아릴-C2-5　알키닐, 하이드록시-C1-5　알킬, 니트로, 아미노, 시아노, 시안아미도, 구아니디노, 아미디노, 아실아미도, C1-5 알킬아민, C1-5　알킬아미도, 하이드록시, 티올, 아실옥시, 아지도, C1-5　알콕시, 카복시, 카보닐아미도 또는 스티릴을 독립적으로 나타내고; 상기 아릴알킬, 아릴알케닐, 아랄알키닐(aralalkynyl), 또는 스티릴기는 선택적으로, 수소, 할로, 할로-C1-5　알킬, 아릴; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 C5-7 헤테로사이클기; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 헤테로아릴기; C1-5　알킬, C2-5　알케닐, C2-5　알키닐, 아릴-C1-5　알킬, 아릴-C1-5　알케닐, 아릴-C2-5　알키닐, 하이드록시-C1-5　알킬, 니트로, 아미노, 시아노, 시안아미도, 구아니디노, 아미디노, 아실아미도, 하이드록시, 티올, 아실옥시, 아지도, 알콕시, 카복시, 카보닐아미도, S-알킬 또는 알킬티올로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개 치환체에 의해 환-치환될 수 있으며;
상기 R3　또는 R4　중의 하나는 B에 대한 결합을 더 포함하거나 나타낼 수 있고;
상기 Ar은 상기 N-위치를 포함하는 R1'　및 R2'에 의해 치환되지 않은 상기 Ar 환 상의 임의의 위치에서 B에 결합될 수 있고, Ar'는 R1'　또는 R2'에 의해 치환되지 않은 상기 Ar' 환 상의 임의의 탄소에서 B에 결합될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 페닐 또는 나프틸을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 일반성에 대한 침해 없이, 현재 바람직한 화합물; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체의 하위 그룹은 상기 화학식 (I)에서, X는 -(CH2)2-이고, Y는 >NH 또는 >0이며, Z는 >C=O이며, Ar은 상기 인돌 환의 3번 위치에서 X에 대한 결합, R3을 함유하는 인돌이고, (a) Ar'는 상기 피론 환의 5번 위치에 있는 Z에 결합된 감마-피론이며, R1'는 상기 피론 환의 5번 위치에 있는 수소 또는 하이드록시기이고, R2'는 상기 감마-피론 환의 6번 위치에 있는 수소 또는 카복시기이거나, 또는 (b) Ar'는 상기 피론 환의 5번 위치에 있는 Z에 결합된 알파-피론 환이며, R1' 및 R2'는 상기 피론 환의 3번, 4번 또는 6번 위치에 있는 각각의 수소이도록 정의된다.
또한, 본원에서 사용된 바와 같이, 화학식 (I)의 "(단수)" 화합물, 염, 입체이성질체, 또는 라세미 혼합물에 대한 언급은 "하나 이상의" 그러한 화합물, 염 또는 입체이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 약학적 제형의 하기 논의에서와 같은, 화학식 (I)의 "화합물"에 대한 언급은 상기 화합물의 염, 입체이성질체 또는 라세미 혼합물을 포함하는 것으로 역시 의도된다.
바람직한 구현예에서, X는 -(CH2)n-이되, 상기 n은 0 내지 6 중의 임의의 수, 바람직하게 1 내지 6 중의 임의의 수이고, Y는 >NH 또는 >O이며, Z는 >CO이다.
본 발명의 화합물의 일반성에 대한 침해 없이, 화학식 (I)에 의해 정의된 화합물; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 라세미 혼합물의 바람직한 구현예에서, X는 -(CH2)2-이고, Y는 >NH 또는 >O이며, Z는 >C=O이고, Ar은 상기 인돌 환의 3번 위치에서 X에 대한 결합, R3을 함유하는 인돌이며, R1은 상기 인돌 환의 5번 위치 상의 메톡시이고, 각각의 R2 및 R4는 수소이고, Ar'는 상기 피론 환의 2번 위치에서 Z에 결합된 감마-피론이고, R1'는 상기 피론 환의 5번 위치에 있는 수소 또는 하이드록시기이고 R2'는 상기 감마 피론 환의 6번 위치에 있는 수소 또는 카복실기이다. 두번째로 바람직한 구현예에서, Ar은 위에서 정의된 바와 같고, Ar'는 상기 알파-피론 환의 5번 위치에서 Z에 결합된 알파-피론 환이고, R1' 및 R2'는 수소인, 화학식 (I)의 화합물; 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 라세미 혼합물이다. 일부 예시적 화합물은 예를 들어 N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-코마닐아미드, N-[2-(5-메톡시-인돌-3-일)-에틸]-코마닐아미드, 및 2-메틸-4-옥소-4H-피란-3-일[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]카바메이트를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 상기 화합물의 용액을 약학적으로 허용가능한 산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 산은 염산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 아세트산, 시트르산, 벤조산, 타르타르산, 탄산, 인산 또는 황산을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 또한, 아민기의 염은 상기 아미노 질소 원자가 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아르알킬기를 보유하는 4차 암모늄 염을 포함할 수 있다. 상기 화합물이 산성기, 예를 들어 카복실기를 보유하는 경우, 또한, 본 발명은 그의 염, 바람직하게는, 그의 나트륨, 칼륨 및 칼슘 염과 같은 그 무-독성인 약학적으로 허용가능한 염을 고려한다. 대표적인 약학적으로 허용가능한 염은 제한되지는 않지만 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캠실레이트(camsylate), 카보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트(clavulanate), 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트(edetate), 에디실레이트(edisylate), 에스톨레이트(estolate), 에실레이트(esylate), 푸마레이트, 글루셉테이트(gluceptate), 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜리라사닐레이트(glycollylarsanilate), 헥실레조르시네이트(hexylresorcinate), 하이드라바민(hydrabamine), 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이드, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트(malate), 말리에이트(maleate), 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸나이트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄염, 올레이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발레레이트를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명에서 유용한 화학식 (I)의 화합물의 작용기는 상기 화합물의 약리학적 유용성을 향상시키기도록 변형될 수 있다. 그러한 변형은 당업자의 지식 범위 내에 있으며, 한정되는 것은 아니나, 에스테르, 아미드, 에테르, N-옥사이드 및 식 (I)의 화합물의 전구-약물을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물의 활성을 향상시킬 수 있는 변혀예는, 예를 들어 C1 내지 C6 알킬 에스테르, 바람직하게 C1 내지 C4 알킬 에스테르의 형성과 같은 에스테르 화를 포함하고, 상기 알킬기는 직쇄 또는 분쇄형 사슬이다. 다른 허용가능한 에스테르는 예를 들어 벨질 에스트레와 같은 C1 내지 C7 사이클로알킬 에스테르 및 아릴알킬 에스테르를 포함한다. 그러한 에스테르는 유기 화학 분야에서 잘 알려진 통상의 방법을 사용하여 본원에서 서술된 상기 화합물로부터 제조될 수 있다.
본 발명에서 유용한 화학식 (I)의 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 구현예에서, 상기 화합물은 화학적으로 상이한 거울상 이성질체로서 존재할 수있는 것으로 이해된다. 또한, 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 상기 화합물은 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 그러한 그 이성질체 및 혼합물은 화학식 (I)의 표시된 화합물의 범위 내에 포함된다. 유사하게, 상기 화합물이 호변 이성질체로서 존재하기 위한 구조 배열을 갖는 경우, 그러한 호변 이성질체는 상기 표시된 화합물의 범위 내에 포함된다. 또한, 결정 형태에서, 화합물은 다형체로서 존재할 수 있고; 용매의 존재 하에, 화합물은 예를 들어 물 또는 일반 유기 용매로 용매화물을 형성할 수 있다. 또한, 그러한 다형체, 수화물 및 다른 용매화물은 본원에서 정의된 바와 같이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명은 또한 약학 및 수의학적 제형에서 기존에 사용되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제, 보존제, 가용화제(solubilizers), 유화제, 보조제, 부형제 또는 담체와 조합하여 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라 화학식 (I)에서 다루는 임의의 입체이성질체의 치료적 유효량을 활성 물질로서 포함하는 약학적 조성물을 그 범위에 포함한다. 본 발명의 약학적 제형은 인간 및/또는 동물에 투여하기 위하여 맞춰질 수 있다.
본 개시의 조성물에서 활성제의 투여량(dosage)은 다양할 수 있고, 치료학적 양이 투여된다. 그러한 치료학적 양은 일반적으로 원하는 치료 효과를 달성하는데 필요한 최소 용량이고, 예를 들어 치매 증상을 경감시키는데 대략적으로 필요한 양, 예를 들어 에피소드 기억력을 향상시키는데 필요한 양일 수 있다. 바람직하게는, 상기 활성제는 최적 약학적인 효능을 제공할 수 있는 용량으로 그러한 치료가 필요한 환자(인간 또는 동물)에게 투여된다. 선택된 용량은 치료되기 위한 질병 또는 장애의 성질 및 중증도, 바람직한 치료학적인 효과, 상기 투여의 경로 및 상기 치료의 기간에 의존한다. 상기 용량은 상기 질병의 성질 및 중증도, 상기 환자의 체중, 상기 환자가 따르는 특별한 식이, 동시 투약, 투여시 상기 화합물의 생체이용률 및 당업자가 인식할 다른 요인에 따라 환자마다 다양할 것이다. 치료학적 용량은 치매의 중증도, 상기 환자의 나이 및 체중, 상기 환자의 일반적인 건강 상태, 치매의 원인 및 투여의 경로를 포함하는 연관 환경을 고려하는 의사에 의해 결정된 투여되기 위한 정확한 양으로, 일반적으로 0.1 내지 1000 mg/일의 범위이고, 예를 들어 0.1 내지 500 mg/일, 0.5 내지 500 mg/일, 0.5 내지 100 mg/일, 0.5 내지 50 mg/일, 0.5 내지 20 mg/일, 0.5 내지 10 mg/일 또는 0.5 내지 5 mg/일이다. 일부 실시예에서, 치료학적인 유효량은 1 일 1 회 이상 0.10 mg, 0.15 mg, 0.20 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1 mg, 2 mg, 2.5 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg 또는 30 mg, 40 mg 또는 50 mg의 용량을 포함한다. 비한정적인 예시로서, 본 발명의 화합물은 적어도 3 일의 기간 동안, 또는 예를 들어 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 8 일, 9 일 또는 10 일 동안 또는 만성적으로 반복적 투여 또는 연속적 투여에 의해 투여될 수 있다. 추가의 예로서, 상기 화합물은 1 일 2 회, 1 일 3 회, 1 일 4 회 또는 그 이상과 같이 1일 수회 투여될 수 있다.
본 발명에서 유용한 약학적 조성물은 활성 화합물(즉, 화학식 (I)의 화합물)을 포함하고, 필요에 따라, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 같은 부형제를 포함하고, 이는 개체에 투여될 때 장기적 또는 영구적 유해 효과를 실질적으로 갖지 않는 어떤 담체 또는 희석제이다. 일반적으로, 그러한 부형제는 활성 화합물과 혼합되거나, 상기 활성 화합물을 희석시키거나 둘러싸도록 허용된다. 담체는 상기 활성 화합물에 대한 부형제 또는 비히클로서 작용하는 고체, 반-고체 또는 액체 제제일 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체 및 희석제의 예시는 증류수 또는 탈이온수와 같은 물; 염수; 및 다른 수성 매체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 활성 성분은 가용성일 수 있거나 원하는 담체 또는 희석제 내 현탁액으로서 전달될 수 있는 것으로 이해된다.
용어 "SNP" 또는 "단일 뉴클레오티드 다형성"은 당업계에서의 일반적인 의미를 가지며, 인구의 상당한 빈도로 발생하는 유전자 서열의 단일 뉴클레오티드 변이를 지칭한다. 단일 뉴클레오티드 변이는 치환일 수 있으나, 첨가 또는 결실일 수도 있다. 인간 게놈에는 수백만 개의 SNP가 존재한다. 가장 흔히 이러한 변이는 유전자 사이의 DNA 절편에서 발견된다.
본 발명에 따르면, 용어 "유전자형(genotype)"은 단일 개체로부터의 염색체 상의 유전자좌 또는 양 염색체 상의 하나 또는 둘 다의 다형성 부위에서 발견되는 5' 내지 3' 뉴클레오티드 서열을 의미한다.
본 발명에 따르면, 용어 "생물학적 시료"는 DNA 추출을 허용하는 환자로부터 단리된 임의의 시료를 의미한다. 제한되지는 않지만 체액 및/또는 조직 추출물 예를 들어 환자로부터 얻어진 세포분쇄액(homogenates) 또는 가용화된 조직을 포함할 수 있다. 조직 추출물은 조직 생검 및 부검 물질 또는 구강/비점막으로부터 일상적으로 얻어진다. 본 발명에 유용한 체액은 혈액, 소변, 타액 또는 기타 신체 분비물 또는 그의 유도체를 포함한다.
본원에서 사용되는 "혈액"은 전혈, 단리된 단핵 세포/림프구(T 세포, B 세포, 자연 살해 세포 및 단핵구, 이들 각각은 핵을 가짐), 혈장, 혈청, 순환 상피 세포, 구성성분 또는 혈액의 임의의 유도체를 포함한다. 본 발명의 바람직한 한 구현예에서, 시험 대상 시료는 혈액이다.
용어 "환자의 반응성", "반응자 환자(responder patient)" 또는 "반응성 환자(responsive patient)"는 치료에 따른 질환의 원하는 반응(예를 들어 알츠하이머 질환 또는 증상의 완화 또는 진행 둔화 또는 조현병의 지적 능력의 개선)을 보이는 환자를 의미한다. 질환의 중증도는 당업계의 통상의 지식(CGK) 기준에 따라 측정할 수 있다.
본 발명에 따른 염색체 2, 2:107,510,000-107,540,000 유전자좌(게놈 참조 컨소시엄 인간 게놈 구축 37(GRCh37)에 개시됨)에서 단일 뉴클레오티드 다형성은 염색체 2; rs12328439(2:107516926) 및/또는 rs62155556(2:107521253) 및/또는 rs62155557(2:107522069) 및/또는 rs62155558(2:107523546) 및/또는 rs17033479(2:107525598) 및/또는 rs9789618(2:107535946)에서의 1-6 단일 뉴클레오티드 다형성을 의미한다.
본 발명의 한 측면은 정신 질환(예를 들어 알츠하이머 질환, ASD, 조현병 또는 주의력 장애)에 걸린 환자의 약물 치료에 대한 반응성을 예측하는 게놈 유전자좌(genomic loci)의 시험관내 식별 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 환자로부터 얻어진 생물학적 시료에서 염색체 2, 2:107,510,000-107,540,000 유전자좌의 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)의 유전자형을 결정하는 단계를 포함한다.
한 측면에서, 환자의 유전자형은 상기 환자의 생물학적 시료로부터 얻어진 핵산 시료 상에서 결정된다. 상기 핵산 시료는 임의의 세포원 또는 조직 생검으로부터 얻어질 수 있다. 이용 가능한 세포원의 비제한적 예는 혈액 세포, 구강 세포, 상피 세포 또는 섬유아세포를 포함한다. 세포는 체액, 예를 들어 혈액 또는 림프 등으로부터 얻어질 수 있다. DNA는 당해 분야, 예를 들어 Dilhari 등의 문헌 「AMB Express volume 7, 179,(2017)」에 공지된 임의의 방법을 사용하여 추출될 수 있다.
SNP는 바람직하게는 증폭 후 핵산 시료 중에서 검출될 수 있다. 예를 들어 단리된 DNA는 하나의 정의된 유전자형에 특이적이거나 또는 관심의 다형성을 함유하는 영역의 증폭이 가능한 올리고뉴클레오티드 프라이머를 이용하는, 중합효소 연쇄반응(polymerase chain reaction; PCR)에 의해서 증폭시킬 수 있다. 첫 번째 대안에 따르면, 프라이머 어닐링 조건은 특정 역전사(적절한 경우) 및 증폭을 보장하도록 선택될 수 있으며, 그에 따른 증폭 산물의 출현은 특정 유전자형 존재의 진단이 될 수 있다. 한 측면에서, DNA는 증폭될 수 있으며, 그 후 유전자형은 적절한 프로브(probes)와의 혼성화 또는 직접 서열분석에 의해 증폭된 서열에서 결정되거나, 또는 당업계에 공지된 임의의 다른 적절한 방법에 의해 결정된다.
일부 측면에서, 상기 검출 단계는 대립유전자-특이적 프로브 혼성화, 대립유전자-특이적 프라이머 연장, 대립유전자-특이적 증폭, 염기서열 분석(sequencing), 5' 뉴클레아제 분해, 분자 비콘 검정(molecular beacon assay), 올리고뉴클레오티드 결찰 검정(oligonucleotide ligation assay; OLA), 크기 분석, 단일-가닥 형태 다형성 분석(single-stranded conformation polymorphism analysis; SSCP), 또는 변성 구배 겔 전기영동(denaturing gradient gel electrophoresis; DGGE)을 사용하여 수행된다.
일부 측면에서, 본 개시는 본원에 정의된 위치에서 SNP를 함유하는 증폭된 폴리뉴클레오티드의 사용을 포함하되, 여기서 증폭된 폴리뉴클레오티드는 약 16 내지 약 1,000개의 뉴클레오티드 길이, 예를 들어 20 내지 100개의 뉴클레오티드 길이이다.
일부 측면에서, 본 개시는 본원에 정의된 위치에서 단일 SNP를 함유하는 핵산 분자에 대해 특이적으로 혼성화하는 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 그의 보체의 사용을 포함한다.
일부 측면에서, 단리된 폴리뉴클레오티드는 대립유전자-특이적 프로브, 대립유전자-특이적 프라이머이다.
일부 측면에서, 본 개시는 본원에서 정의된 폴리뉴클레오티드, 완충액, 및 효소, 예를 들어 DNA 중합효소를 포함하는 키트를 포함한다.
일부 측면에서, 본 발명은 대립유전자-특이적 프로브를 포함하고, 상기 효소는 리가아제이고, 상기 대립유전자-특이적 프로브의 3' 말단은 SNP와 정렬되며, 상기 키트는 상기 대립유전자-특이적 프로브에 직접적으로 3' 방향으로 핵산 분자의 인접한 분절에 혼성화하는 제 2 프로브를 더 포함한다.
일부 측면에서 SNP는 적절한 DNA 칩 기술을 이용하여 식별될 수 있다. 비제한적인 예는 EP1065280A2 및 WO2002101094A1에 기재된 것을 포함하며, 이들은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
한 측면에서, 본 개시는 멜라토닌 및/또는 5-HT1A 수용체 작용제의 투여가 예를 들어 염색체 2, 2:107,510,000-107,530,000 유전자좌에서 SNP를 1 내지 6개 보유하는 증후성 알츠하이머 질환을 앓고 있는 환자에게 콘트라-표시되는(contra-indicated) 방법을 포함한다.
한 측면에서, 본 개시는, 인간 대상체가 염색체 2, 2:107,510,000-107,540,000 유전자좌에서 단일 뉴클레오티드 다형성(single nucleotide polymorphism; SNP)을 갖는지를 결정하는 단계, 및 a) 상기 인간 대상체가 조현병 또는 자폐 스펙트럼 장애로 진단되고 2:107,510,000-107,540,000 유전자좌에서 SNP를 갖거나, 또는 b) 상기 인간 대상체가 증후성 알츠하이머 질환으로 진단되고 2:107,510,000-107,540,000 유전자좌에서 SNP를 갖지 않는 경우, 상기 인간 대상체에 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제를 투여하는 단계에 의해서, 신경학적 장애 또는 질환을 앓고 있는 인간 대상체의 유전자형을 식별한 다음, 적절한 치료로 상기 인간 대상체를 치료하는 방법을 포함한다.
한 측면에서, 인간 대상체가 증후성 알츠하이머 질환으로 진단받았고 2:107,510,000-107,530,000 유전자좌에서 SNP를 갖는 경우, 상기 방법은 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제가 아닌 증후성 알츠하이머 질환 치료용 약제를 대상체에게 투여하는 것을 더 포함한다.
한 측면에서, 인간 대상체가 조현병 또는 자폐 스펙트럼 장애로 진단되고 2:107,510,000-107,540,000 유전자좌에서 SNP를 갖지 않는 경우, 상기 방법은 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제가 아닌 조현병 또는 자폐 스펙트럼 장애 치료용 약제를 대상체에게 투여하는 것을 더 포함한다.
한 측면에서, 상기 결정 단계는 상기 대상체로부터 얻어진 핵산을 포함하는 시료를 사용하여 시험관내에서 수행된다.
한 측면에서, 상기 SNP는 2:107516926 및/또는 2:107521253 및/또는 2:107522069 및/또는 2:107523546 및/또는 2:107525598 및/또는 2:107535946으로부터 선택되고/되거나, 게놈 참조 컨소시엄 인간 게놈 구축 37(GRCh37)에 개시된 상기 SNP 중의 어느 하나와 연결 불균형으로 되어 있는 SNP이되, 상기 SNP를 갖는 인간 대상체는:
rs12328439에서 적어도 하나의 C 대립유전자(allele)(T>C); 및/또는
rs62155556에서 적어도 하나의 A 대립유전자(T>A); 및/또는
rs62155557에서 적어도 하나의 T 대립유전자(G>T); 및/또는
rs62155558에서 적어도 하나의 A 대립유전자(G>A); 및/또는
rs17033479에서 적어도 하나의 G 대립유전자(A>G); 및/또는
rs9789618에서 적어도 하나의 A 대립유전자(T>A);
을 갖는다.
한 측면에서, 상기 SNP의 위치에서 상기 대상체의 유전자형(genotype)은 상기 SNP의 위치와 연결 불균형으로 되어 있는 SNP의 위치에서 대상체의 유전자형을 결정함으로써 간접적으로 결정된다.
한 측면에서, 상기 결정 단계는 상기 대상체로부터 얻어진 시료로부터 DNA를 추출 및/또는 증폭하는 단계; 및 상기 DNA를 정의된 SNP의 위치에서 적어도 하나의 대립유전자의 동일성을 결정하기 위한 복수의 프로브를 포함하는 어레이(array)와 접촉시키는 단계를 포함한다.
한 측면에서, 상기 어레이는 DNA 어레이, DNA 마이크로어레이 또는 비드 어레이(bead array)이다.
한 측면에서, 상기 투여 단계는 하기 구조식의 N-(2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸)-4-옥소-4H-피란-2-카복사미드(피로멜라틴(piromelatine)) 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다:
한 측면에서, 상기 약학 조성물은 1 내지 100 mg의 피로멜라틴을 포함한다. 한 측면에서, 5 내지 100 mg, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 100 mg의 피로멜라틴을 대상체에게 매일 투여한다. 한 측면에서, 20 내지 100 mg의 피로멜라틴을 투여한다.
한 측면에서, 상기 방법은 인간 대상체가 증후성 알츠하이머 질환으로 진단되는 경우, 추가 알츠하이머 질환 치료제와의 조합 요법으로, 또는 인간 대상체가 조현병으로 진단되는 경우 추가 조현병 치료제와의 조합 요법으로, 또는 인간 대상체가 자폐 스펙트럼 장애로 진단되는 경우 추가 자폐 스펙트럼 장애 치료제와의 조합 요법으로, 상기 약학 조성물을 투여하는 단계를 더 포함한다.
한 측면에서, 본 개시는, 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제가 아닌 증후성 알츠하이머 질환 치료제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 증후성 알츠하이머 질환으로 진단받고 rs12328439 및/또는 rs62155556 및/또는 rs62155557 및/또는 rs62155558 및/또는 rs17033479 및/또는 rs9789618로부터 선택된 SNP를 보유하는 환자를 치료하는 것을 포함한다.
한 측면에서, 본 개시는, 피로멜라틴을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 조현병으로 진단을 받고 rs12328439 및/또는 rs62155556 및/또는 rs62155557 및/또는 rs62155558 및/또는 rs17033479 및/또는 rs9789618로부터 선택된 SNP를 갖는 환자를 치료하는 것을 포함한다.
한 측면에서, 본 개시는, 대상체가 rs12328439 및/또는 rs62155556 및/또는 rs62155557 및/또는 rs62155558 및/또는 rs17033479 및/또는 rs9789618로부터 선택된 SNP를 갖는지를 결정함으로써 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제를 포함하는 요법제에 대한 대상체의 반응을 예측하는 것을 포함하되, 환자가 증후성 알츠하이머 질환으로 진단되고, rs12328439 및/또는 rs62155556 및/또는 rs62155557 및/또는 rs62155558 및/또는 rs17033479 및/또는 rs9789618로부터 선택된 SNP를 갖는 경우 상기 대상체는 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제를 포함하는 요법제에 대해 음성 반응할 것으로 예측하고, 환자가 조현병 또는 자폐 스펙트럼 장애로 진단받고 rs12328439 및/또는 rs62155556 및/또는 rs62155557 및/또는 rs62155558 및/또는 rs17033479 및/또는 rs9789618로부터 선택된 SNP를 갖는 경우 상기 대상체는 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제를 포함하는 요법제에 대해 양성 반응할 것으로 예측한다.
한 측면에서, 상기 방법은 상기 대상체로부터 핵산-함유 시료를 수득하는 단계 및 상기 핵산을 상기 SNP의 위치에서 적어도 하나의 대립유전자의 동일성을 결정하기에 적합한 복수의 프로브를 포함하는 어레이와 접촉시키는 단계를 포함한다.
한 측면에서, 본 개시는 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제 요법제로 치료받는 증후성 알츠하이머 질환 환자에서 인지 악화의 위험성을 평가하는 방법을 포함하되, 상기 방법은 상기 환자가 rs12328439 및/또는 rs62155556 및/또는 rs62155557 및/또는 rs62155558 및/또는 rs17033479 및/또는 rs9789618 중의 적어도 하나에서 SNP를 갖는지를 결정하고, 상기 환자가 상기 SNP를 갖는 경우, 상기 대상체는 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제 요법제의 투여로 인한 인지 악화의 위험성이 있는 것으로 결정하는 것을 포함한다.
한 측면에서, 본 개시는 조현병과 관련된 주의력 장애, 주의력 결핍 장애 또는 자폐 스펙트럼 장애를 갖는 대상체에 대한 주의력 및 집중력을 개선하는 것을 포함하되, 상기 방법은 상기 대상체가 rs12328439 및/또는 rs62155556 및/또는 rs62155557 및/또는 rs62155558 및/또는 rs17033479 및/또는 rs9789618 중의 적어도 하나에서 SNP를 갖는지를 결정하고, 환자가 SNP를 갖는 경우, 및 상기 대상체가 SNP를 갖는 경우, 상기 대상체에 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제 요법제를 투여하는 것을 포함한다.
한 측면에서, 본 발명은 인간 대상체에서 정신 장애 및/또는 지적 능력을 치료하기 위해 약물에 대한 대상체의 반응의 예후 유전자형(prognostic genotype)을 식별하는 것을 포함하되, 상기 방법은 2:107516926 및/또는 2:107521253 및/또는 2:107522069 및/또는 2:107523546 및/또는 2:107525598 및/또는 2:107535946으로부터 선택된 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP) 및/또는 상기 SNP 중의 어느 하나와 연결 불균형(linkage disequilibrium)으로 되어 있는 SNP의 적어도 1 위치의 상기 대상체의 유전자형을 결정하는 단계를 포함하되, 상기 SNP는 GRCh37에 개시되어 있고,
rs12328439에서 적어도 하나의 C 대립유전자(allele)(T>C); 및/또는
rs62155556에서 적어도 하나의 A 대립유전자(T>A); 및/또는
rs62155557에서 적어도 하나의 T 대립유전자(G>T); 및/또는
rs62155558에서 적어도 하나의 A 대립유전자(G>A); 및/또는
rs17033479에서 적어도 하나의 G 대립유전자(A>G); 및/또는
rs9789618에서 적어도 하나의 A 대립유전자(T>A);
의 존재는, 상기 대상체가 조현병, 주의력 장애 또는 자폐 스펙트럼 장애로 진단받은 경우, 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제에 대한 양성 반응을 갖거나, 또는 상기 대상체가 증후성 알츠하이머 질환으로 진단받은 경우, 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제에 대한 음성 반응을 갖는 대상체를 나타낸다.
한 측면에서, 상기 결정하는 단계는 대상체로부터 얻어진 핵산-함유 시료를 사용하여 시험관내에서 수행된다.
한 측면에서, 상기 SNP의 위치에서 대상체의 유전자형은 상기 SNP의 위치와 연결 불균형으로 되는 SNP의 위치에서 대상체의 유전자형을 결정함으로써 간접적으로 결정된다.
한 측면에서, 상기 SNP의 위치에서 대상체의 유전자형을 결정하는 단계는 (i) 상기 대상체로부터 얻어진 시료로부터 DNA를 추출 및/또는 증폭하는 단계; 및 (ii) 상기 DNA를 SNP의 위치에서 적어도 하나의 대립유전자의 동일성을 결정하기에 적합한 복수의 프로브를 포함하는 어레이와 접촉시키는 단계를 포함한다.
본원에 인용된 모든 간행물 및 특허 문헌은 상기 간행물 또는 문헌 각각이 구체적으로 및 개별적으로 본원에 참고로 포함되는 것으로 표시된 것처럼 본원에 참고로 포함된다. 간행물 및 특허 문헌의 인용은 관련 선행 기술임을 인정하는 것으로 의도되지 않으며, 동일 문헌의 내용 또는 날짜에 관한 인정을 구성하지도 않는다. 이제 쓰여진 설명을 통해 본 발명이 설명되었으므로, 당업자는 본 발명이 다양한 실시예에서 실시될 수 있으며, 전술한 설명 및 하기 실시예는 예시의 목적이일 뿐 청구범위를 제한하지 않는 것으로 인식할 것이다.
실시예 1 - 피로멜라틴 정제 제조(배치(batch)당 10,000정):
모든 성분은 30-메쉬 체(mesh sieve)로 먼저 체질하였다. V-블렌더(V-blender)에서 전분(Starch) 1500(결합제 및 붕해제, 375 g) 및 피로멜라틴(200 g)을 5분 동안 혼합하였다. 앞서 합한 혼합물에 미세결정질 셀룰로오스(충전제/압축보조제 1550 g)를 첨가하고 다시 5분 동안 V-블렌더에서 혼합하여 내부 상(internal phase)을 완성하였다. V-블렌더에서 미세결정질 셀룰로오스(300 g), 콜로이드성 이산화규소(활택제 37.5 g) 및 스테아린산 마그네슘(윤활제 37.5 g)을 외부 상(external phase)으로 별도로 합하여 2분 동안 블렌딩하였다. 이어서 2개의 혼합물을 합하고 상기 블렌더에서 1분 동안 혼합하였다. 8.0×16.0 mm(2.0 mm 깊이)의 타원형 오목 다이(oval concave die) 및 펀치(punches)를 구비한 6 스테이션(stations)의 회전식 타정기(rotary tablet press machine)를 이용하여 블렌드를 압축하였다.
실시예 2
초기 증후성 알츠하이머 질환 환자(n=352, 연령 60 내지 85세)에서의 피로멜라틴(6 개월 동안 매일 5, 20, 50 mg)의 무작위 위약 대조 연구에서, 컴퓨터화된 신경심리 검사 배터리(computerized Neuropsychological Test Battery; cNTB)의 글로벌 복합 점수(global composite score)와 알츠하이머 질환 평가 척도 인지 하위 척도(Alzheimer's Disease Assessment Scale cognitive subscale)(ADAS-Cog14, 항-치매 치료 효능 평가를 위한 골드 표준으로 고려됨)에 의해 측정된 약물과 위약 치료 사이의 통계적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다. 그러나 놀랍게도 cNTB가 유의하게 개선된 반면 ADAS-Cog14는 악화되었다는 점에서 약물에 대한 역의 반응을 보인 것으로 나타났다.
DNA 추출 및 SNP 유전자형 분석은 다음과 같이 수행하였다: 등록 당시 107 명의 환자의 전혈을 채취하고 상업용 키트를 사용하여 말초 림프구로부터 게놈 DNA를 추출하였다. 합해진 전체 유전체(Whole Genome)과 전장-엑솜 분석(Whole Exome sequencing)의 변이 유전자형 분석을 수행하였다. 치료 반응과 관련된 변이 검출은 전장 유전체 연관성 연구(genome wide association study; GWAS) 분석(알려진 사례 대조 패러다임)을 통해 이루어졌다. 상기 설정은 치료에 반응하는 환자를 사례로 하고 치료에 반응하지 않는 환자를 대조군으로 하는 것을 포함한다. 일반 사례-대조 대립유전자 검사는 코크란-아미티지 경향 검사(Cochran-Armitage trend test)를 통해 수행되었다. 이러한 결과는 계층화 검사(stratification test)로 주어지는 잠재적 혼란 변수에 대해 교차 체크되었다. 이와 같은 계층화는 쌍대 모집단 일치성(pairwise population concordance)을 제약 조건으로 사용하는 완전-링크 계층적 클러스터링(complete-linkage hierarchical clustering)에 의해 평가되었다. NP 호출은 DRAGEN(인터넷 주소: support.illumina.com/help/DRAGEN_Germline_OLH_1000000083701/Content/Source/Informatics/Apps/DRAGENGermlineSmallVarCaller_appDRAG.htm)을 사용하는 정렬된 BAM 파일 및 VQSR(인터넷 주소: gatk.broadinstitute.org/hc/en-us/articles/360035531612-Variant-Quality-Score-Recalibration-VQSR)을 사용하는 필터 SNP에서 수행되었다.
SNP 호출자 프로그램은 입력값으로 매핑되고 정렬된 DNA를 판독치를 취하고 칼럼별 검출(column-wise detection) 및 해플로타입(haplotypes)의 로컬 드 노보 어셈블리(local　de novo　assembly)의 조합을 통해 SNP 및 인델을 호출한다. 먼저 호출가능한 참조 영역이 충분한 정렬 커버리지로 식별된다. 이러한 참조 영역 내에서 정렬된 판독치의 빠른 스캔은 변형의 증거가 있는 파일업 칼럼(pileup columns)을 중심으로 활성 영역을 식별한다. 활성 영역은 근처에 있는 중요한 비참조 콘텐츠를 커버할 수 있도록 충분한 컨텍스트로 패딩되고(padded), 인델(indels)의 증거가 있는 곳에는 더 많이 패딩된다.
결 과
연구 코호트의 대표 표본(N=107)에 대한 GWAS에서 염색체 2, 2:107,510,000-107,540,000 유전자좌에 1 내지 6개의 단일 뉴클레오티드 다형성을 갖는 특정 하위집단(subpopulation)(표본의 27%)이 식별되었는데, 이들은 피로멜라틴 치료가 기준치 대비 유의한 개선 효과를 보였으며, cNTB의 기준치 대비 변화에서 위약 대비 유의한 개선 효과를 나타냈다. 그러나 cNTB의 결과와 달리, 놀랍게도 본 발명자들은 피로멜라틴이 실제로 이러한 환자의 치매 악화를 나타내는 ADAS-Cog14 점수를 악화시킨다는 사실을 발견하였다(표 1). 2:107,510,000-107,540,000 유전자좌 다형성 비보인자(샘플의 73%)인 환자의 경우, cNTB의 성적이 평균적으로 더 낮았지만 피로멜라틴 치료는 위약에 비해 ADAS-Cog14를 유의하게 개선하는 결과를 가져왔다(표 1).
별도의 분석에서, 염색체 2에서 6개의 단일 뉴클레오티드 다형성, rs12328439(T>C), rs62155556(T>A), rs62155557(G>T), rs62155558(G>A), rs17033479(A>G) 및 rs9789618(T>A)의 검출이 블라인드 평가하에 다른 생물 분석 연구소에서 양-방향 생어 시퀀싱 방법(Bi-directional Sanger sequencing method)을 사용하여 추출한 11개의 게놈 DNA 시료에서 수행되었다. 11개의 시료는 상기 6개의 SNP를 보유한 보인자 5명, 비-보인자 5명, 5개의 SNP만을 보유한 보인자 1명(rs62155558(G>A) SNP 누락)의 샘플로, GWAS 방법으로 분석된 전체 107개의 샘플 그룹을 대표한다. 재검사 결과, GWAS 방법으로 결정된 6개의 SNP의 존재 유무를 완전히 확인하였다.
[표 1]
2:107,510,000-107,540,000 유전자좌 다형성을 가진 보인자 및 비-보인자인 증상이 있는 알츠하이머 질환 환자의 알츠하이머 질환 평가 척도-인지 하위 척도(ADAS-Cog14) 및 cNTB 점수에 관한 피로멜라틴(26주 동안 매일 5, 20 및 50 mg 또는 위약)의 효과. *위약 대비 유의함, ns= 유의하지 않은 효과, deter= 위약 대비 악화됨
이러한 역설적 반응 및 연구의 다른 변수들 사이의 관계를 더 알아보기 위해 피로멜라틴의 중간 용량(20 mg)에 대한 ADAS-Cog14의 변화 및 다른 변수들과의 관계를 분석하였다(표 2). 특히 피로멜라틴(20 mg)으로 치료받은 환자들의 ADAS-Cog14에서 기준치 대비 변화는 다형성을 보유한 환자와 그렇지 않은 환자에서 실제로 정반대임을 알 수 있다(표 2). 나아가, 이러한 임상시험에서, 2:107,510,000-107,540,000 유전자좌 다형성 보인자가 아닌 피로멜라틴 20 mg으로 치료받은 환자의 39%가 ADAS-Cog14에서 4점 이상(≥4) 개선(감소)되어 '반응자(유익한 반응)'로 간주된 반면, 2:107,510,000-107,540,000 유전자좌 다형성 보인자인 피로멜라틴 20 mg으로 치료받은 환자 중 8%만이 '양성 반응자'로 간주되었다(표 2).
2:107,510,000-107,540,000의 유전자좌 다형성을 가진 보인자를 피로멜라틴 20 mg 용량으로 치료했을 때 컴퓨터화된 신경심리 검사 배터리(cNTB)에서 개선된 주요 수행 영역은 에피소드 기억 영역 종합 점수와 주의력 영역 종합 점수로 나타났다. ADAS-Cog14 검사에서 악화된 주요 영역은 조현병으로 어려움을 겪는 것으로 알려진 성공적인 문제 해결 사고 및 행동에 관여하는 데 어려움을 겪었다(Morris 등의 문헌 「Schizophrenia Research 1995;14(Issue 3): 235-246」). 또한 평균 수면 질 지수(mean sleep quality index; PSQI)는 2:107,510,000-107,540,000 유전자좌 다형성 보인자에서는 개선되지 않았지만 비-보인자에서는 개선된 반면, 신경정신과적 인벤토리(neuropsychiatric inventory; NPI)는 2:107,510,000-107,540,000 유전자좌 다형성 보인자에서 개선되었지만 비-보인자에서는 그보다 덜 개선되었다(표 2). 2:107,510,000-107,5430,000 유전자좌 다형성 보인자에서 NPI가 개선된 것은 주로 정신분열증에서도 흔히 나타나는 이상 운동의 개선 때문이었다(Schappi 등의 문헌 「Distinct Associations of Motor Domains in Relatives of Schizophrenia Patients-Different Pathways to Motor Abnormalities in Schizophrenia. Front Psychiatry. 2018;9:129」).
놀랍게도, 2:107,510,000-107,540,000 유전자좌 다형성 보인자에서 ADAS-Cog14의 악화는 NPI의 개선과 음의 상관관계를 가졌다(표 2). 반면, 2:107,510,000-107,540,000 유전자좌 다형성 보인자에서 ADAS-Cog14의 변화는 피로멜라틴의 수면 촉진 효과에 대한 역설적인 반응으로 수면 부족으로 이어지는 PSQI의 변화(둘 다 악화)와 유의미한 상관관계를 가졌다(표 2). 이러한 연관성은 비-보인자에게서는 나타나지 않았다. 이러한 결과는 2:107,510,000-107,540,000 유전자좌 다형성 보인자의 피로멜라틴이 지적 능력, 특히 주의력 및 비정상적인 운동 활동 영역에서 더 두드러진 이점을 제공한다는 것을 시사하며, 본 발명자들은 이러한 환자들이 멜라토닌/5-HT1A 작용제의 효과에 역설적으로 반응하기 때문에 정신분열증, 자폐증 및 주의력 장애 환자에게 유익할 것으로 예상하고 있다. 동시에, 본 발명자들은 알츠하이머 질환에 걸렸을 때 이러한 SNP 보인자에 대한 이러한 치료로 인해 수면의 질이 저하되고 결과적으로 정신분열증과 관련된 어려움인 성공적인 문제 해결 사고 및 행동에 관여하는 데 어려움을 겪는 해로운 영향이 예상된다.
[표 2]
2:107,510,000-107,540,000 유전자좌 다형성(상부 패널(n=12)) 및 2:107,510,000-107,540,000 유전자좌 다형성(n=23)을 보유하지 않은 증후성 알츠하이머 질환으로 인한 경도 치매 환자에서 알츠하이머 질환 평가 척도-인지 하위 척도(ADAS-Cog14) 및 cNTB 점수에 관한 피로멜라틴(26주 동안 매일 20 mg)의 효과. *유의한 상관관계, ns= 유의하지 않은 효과, deter= 악화됨
역설적이게도, ADAS-Cog14의 악화는 NPI(신경정신과적 지수)의 개선 및 수면 질의 저하와 유의한 상관관계를 가졌다.
고전적인 평가 도구인 ADAS-Cog14 척도를 사용하여 2:107,510,000-107,540,000 유전자좌 다형성 보인자가 아닌 환자에서 피로멜라틴 20 mg의 인지력 개선 효과는 수면의 질 개선과 함께 나타났다. 동일한 수용체를 활성화하는 다른 멜라토닌/5-HT1A 작용제도 유사한 반응을 유도할 수 있을 것으로 예상된다. 실시예 4의 결합 데이터는 피로멜라틴이 두 수용체의 작용제임을 보여준다.
실시예 3 - 2:107,510,000-107,540,000 유전자좌 다형성 보인자인 증후성 AD 환자의 저용량 요법
이러한 역설적인 반응과 연구의 다른 변수 사이의 관계를 더 자세히 알아보기 위해 피로멜라틴의 저용량(5 mg)에 대한 cNTB, ADAS-Cog14 및 PSQI의 변화를 분석하였다(표 3). 특히 다형성을 보유한 피로멜라틴(5mg)으로 치료받은 환자들은 ADAS-Cog14 또는 PSQI에서 악화되지 않거나 개선되는 경향(Cohen's d>0.2 )을 보임을 확인할 수 있다(표 3). 그러나 2:107,510,000-107,540,000의 유전자좌 다형성을 가진 보인자만이 5mg의 피로멜라틴 용량으로 치료한 후 컴퓨터 신경심리 검사 배터리(cNTB)에서 개선되었으며 주요 수행 영역은 에피소드 기억 영역 종합 점수와 주의력 영역 종합 점수로 나타났다. 이러한 연구 결과는 2:107,510,000-107,540,000 유전자좌 다형성을 가진 증상이 있는 알츠하이머병 환자가 저용량 피로멜라틴을 복용하는 경우 증상이 개선될 수 있음을 시사한다.
[표 3]
2:107,510,000-107,540,000 유전자좌 다형성을 보유하는 증후성 알츠하이머 질환을 갖는 경도 치매 환자에서 증후성 알츠하이머 환자 평가 척도-인지 하위 척도(ADAS-Cog14) PSQI 및 cNTB 점수에 관한 피로멜라틴(26주 동안 매일 5 mg)의 효과(2:107,510,000-107,540,000 유전자좌 다형성을 갖지 않는 환자(n=38)와 비교한 상부 패널(n=15)). Cohen's d는 두 평균의 차이를 데이터의 표준 편차로 나눈 값으로 정의되며, d>0.2는 유의한 효과 크기를 의미한다(Sawilowsky, S (2009)). 문헌 「"New effect size rules of thumb". Journal of Modern Applied Statistical Methods. 8 (2): 467-474)」.
이러한 결과에 기초하여, 본 발명자들은 2:107,510,000-107,540,000 유전자좌 다형성을 보유하는 증후성 AD 환자 집단에서 피로멜라틴 및 기타 멜라토닌/5-HT1A 작용제의 투여가 2:107,510,000-107,540,000 유전자좌 다형성을 보유하지 않은 증후성 AD 환자에서 임상적으로 효과적인 용량의 최대 절반('저용량(low dose)' 구성)으로 효과적일 것으로 예상된다, 최대 10 mg, 최대 8 mg, 약 5 mg의 용량. 동일한 수용체를 활성화하는 다른 멜라토닌/5-HT1A 작용제도 유사한 반응을 유도할 수 있을 것으로 예상된다. 실시예 4의 결합 데이터는 피로멜라틴이 두 수용체의 작용제임을 보여준다.
실시예 4 - 피로멜라틴 결합 검정
수용체 결합 검정의 경우, 안정적으로 발현되는 5-HT1a, 1b, 1d 및 2c 수용체 세포(HEK-293, 래트 대뇌 피질, CHO 및 HEK-293)를 0.3 또는 1 nM의 각각의 방사성 리간드(3H-OH-DPAT, 125I CYP, 3H 세로토닌 및 3H-메술러진) 단독으로 또는 1 nM 내지 10 μM의 피로멜라틴의 존재 하에서 인큐베이션하였다. 결합된 방사성 리간드를 평가하였다. 8-OH-PTA, 세로토닌 및 RS-10221(8-[5-[5-(2,4-디메톡시-5-(4-트리플루오로메틸페닐설포아미도)페닐-5-옥소펜틸]-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온 하이드로클로라이드)을 함유한 반응하에 비특이적 결합을 평가하였다.
기능 검정의 경우, 각각의 리간드(8-OG-DPAT 또는 세로토닌)에 대한 5-HT1a, 2a,2b, 2c, 4e, 6, 7의 기능성 작용제 또는 길항제 결합의 산물로서 cAMP 또는 IP1을 측정하기 위해 균일 시간 분해 형광(Homogeneous Time Resolved Fluorescence; HTRF)을 사용하였다. 세포 유전 분광법(cellular dielectric spectroscopy)을 사용하여 5HT1b의 기능성 작용제 또는 길항제 결합의 산물로서 임피던스를 측정하고 각각의 리간드(세로토닌)를 결정하였다.
추가로 60개의 상이한 이온 채널과 다양한 신경전달물질 및 호르몬의 수용체에 대한 결합 매개변수의 전체 프로파일을 수행하였다(60개의 수용체 분석 중 피로멜라틴의 유의한 저해 효과(>50%)가 나타난 것은 없었으므로 데이터에 표시되지 않음).
결 과:
표 4에 표시된 결과는 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2C 및 5-HT2B 수용체와 낮은 친화력으로 결합하는 특정 5-HT 수용체에 관한 피로멜라틴의 경쟁력을 보여준다.
[표 4]
5-HT 수용체 하위유형에 대한 결합에 관한 피로멜라틴의 효과: 결합 매개변수(IC50은 결합을 50% 억제하는 농도).
기능 검정에서, 피로멜라틴의 중간 정도의 작용제 활성은 5-HT1A 및 5-HT1d에 대해 검출되었습다. 5-HT1b에 대해서 낮은 작용제 활성이 검출되었다.
그 결과, 이러한 멜라토닌/5-HT1A, 1D 작용제는 시험관 내에서 멜라토닌 및 세로토닌과 같은 반응을 유도하는 것으로 나타났다. 또한, 이러한 검정은 더 낮은 용량 수준에서 세로토닌 활성이 더 작다는 것을 보여 주므로 본 발명자들은 원하는 치료 반응을 얻기 위해 멜라토닌과 세로토닌 활성 사이의 비율을 조절할 수 있을 것으로 예상된다.
상기 프로토콜 또는 그의 유사한 변형 중 어느 하나는 약품과 관련된 다양한 문서에 기재될 수 있다. 이 문서는 제한 없이 프로토콜, 통계 분석 계획, 조사자 브로셔, 임상 지침, 약물 가이드, 위험 평가 및 조정 프로그램, 약품과 관련될 수 있는 처방 정보 및 기타 문서를 포함할 수 있다. 이러한 문서는 특히 본 발명에 따른 약품을 키트로 물리적으로 포장할 수 있는 것으로 예상되며, 이는 유익하거나 규제 당국에 의해 제시될 수 있다.
본 개시의 요지는 다양한 특징의 조합 및 하위 조합을 포함하는 특정한 예시적인 구현예를 참조하여 상당히 상세하게 설명되고 도시되었지만, 당업자는 본 개시의 범위 내에 포함되는 다른 구현예 및 그 변형 및 수정을 용이하게 인식할 것이다. 또한, 이러한 구현예, 조합 및 하위 조합에 대한 설명은 청구된 요지가 청구범위에 명시적으로 인용된 것 이외의 특징 또는 특징들의 조합을 요구함을 전달하고자 하는 것이 아니다. 따라서, 본 개시의 범위는 다음의 첨부된 청구범위의 정신 및 범위 내에 포함되는 모든 수정 및 변형을 포함하는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING <110> Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. Zisapel, Nava Laudon, Moshe <120> METHOD FOR DIAGNOSING AND TREATING SUBJECTS HAVING SINGLE NUCLEOTIDE POLYMORPHISMS IN CHROMOSOME 2, 2:107,510,000-107,540,000 LOCUS <130> 2007-145 <150> 63187078 <151> 2021-05-11 <160> 12 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 49 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 ttcttgctcc ccactaggtc acaatgtcct agcatcatca accctaaca 49 <210> 2 <211> 49 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 2 ttcttgctcc ccactaggtc acaacgtcct agcatcatca accctaaca 49 <210> 3 <211> 49 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 3 ccattcccct ttgagcctgg agattttaat tgaataaaaa ttacaaatt 49 <210> 4 <211> 49 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 4 ccattcccct ttgagcctgg agatattaat tgaataaaaa ttacaaatt 49 <210> 5 <211> 49 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 5 acgctttttt gaaataatga gagcgcactt caacagagaa ggctttgga 49 <210> 6 <211> 49 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 6 acgctttttt gaaataatga gagctcactt caacagagaa ggctttgga 49 <210> 7 <211> 49 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 7 ccttcctgag ccactgaagg ttgtggggaa aataatttaa cacttcagt 49 <210> 8 <211> 49 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 8 ccttcctgag ccactgaagg ttgtagggaa aataatttaa cacttcagt 49 <210> 9 <211> 49 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 9 ctgggttgcc cagggagctt gtctatacca gagtggctaa aattatgtc 49 <210> 10 <211> 49 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 10 ctgggttgcc cagggagctt gtctgtacca gagtggctaa aattatgtc 49 <210> 11 <211> 49 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 11 aaatgaggac actggatgat attgttaacc tttggtgatg ctaactaaa 49 <210> 12 <211> 49 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 12 aaatgaggac actggatgat attgttaacc tttggtgatg ctaactaaa 49

Claims (56)

  1. 신경학적 장애 또는 질환을 앓고 있는 인간 대상체의 유전자형을 식별한 다음, 적절한 치료로 상기 인간 대상체를 치료하는 방법으로서,
    상기 방법은:
    (i) 인간 대상체가 2:107,510,000-107,540,000 유전자좌에서 단일 뉴클레오티드 다형성(single nucleotide polymorphism; SNP)을 갖는지를 결정하는 단계; 및
    (ii) a) 상기 인간 대상체가 조현병(schizophrenia) 또는 자폐 스펙트럼 장애(autism spectrum disorder)로 진단되고 2:107,510,000-107,540,000 유전자좌에서 SNP를 갖거나, 또는
    b) 상기 인간 대상체가 증후성 알츠하이머 질환(symptomatic Alzheimer's disease)으로 진단되고 2:107,510,000-107,540,000 유전자좌에서 SNP를 갖지 않는 경우,
    상기 인간 대상체에 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제를 투여하는 단계;
    를 포함하는, 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 인간 대상체가 증후성 알츠하이머 질환으로 진단되고 2:107,510,000-107,540,000 유전자좌에서 SNP를 갖는 경우, 상기 대상체에 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제가 아닌 알츠하이머 질환 치료용 약제(medicament)를 투여하는 것을 더 포함하는, 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 인간 대상체가 조현병 또는 자폐 스펙트럼 장애로 진단되고 2:107,510,000-107,540,000 유전자좌에서 SNP를 갖는 경우, 상기 대상체에 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제인 조현병 또는 자폐 스펙트럼 장애 치료용 약제를 투여하는 것을 더 포함하는, 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 인간 대상체가 조현병 또는 자폐 스펙트럼 장애로 진단되고 2:107,510,000-107,540,000 유전자좌에서 SNP를 갖지 않는 경우, 상기 대상체에 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제가 아닌 조현병 또는 자폐 스펙트럼 장애 치료용 약제를 투여하는 것을 더 포함하는, 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 결정 단계는 상기 대상체로부터 얻어진 핵산-함유 시료를 사용하여 시험관내에서 수행되는, 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 SNP는, 2:107516926 및/또는 2:107521253 및/또는 2:107522069 및/또는 2:107523546 및/또는 2:107525598 및/또는 2:107535946으로부터 선택되고/되거나, 게놈 참조 컨소시엄 인간 게놈 구축 37(Genome Reference Consortium Human genome build 37; GRCh37)에 개시된 상기 SNP 중의 어느 하나와 연결 불균형(linkage disequilibrium)으로 되어 있는 SNP이되, 상기 SNP를 갖는 인간 대상체는:
    rs12328439에서 적어도 하나의 C 대립유전자(allele)(T>C); 및/또는
    rs62155556에서 적어도 하나의 A 대립유전자(T>A); 및/또는
    rs62155557에서 적어도 하나의 T 대립유전자(G>T); 및/또는
    rs62155558에서 적어도 하나의 A 대립유전자(G>A); 및/또는
    rs17033479에서 적어도 하나의 G 대립유전자(A>G); 및/또는
    rs9789618에서 적어도 하나의 A 대립유전자(T>A);
    를 갖는 것인, 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 SNP의 위치에서 상기 대상체의 유전자형은 상기 SNP의 위치와 연결 불균형으로 되어 있는 SNP의 위치에서 상기 대상체의 유전자형을 결정함으로써 간접적으로 결정되는 것인, 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 결정 단계는:
    상기 대상체로부터 얻어진 시료로부터 DNA를 추출 및/또는 증폭하는 단계; 및
    상기 DNA를,
    rs12328439에서 적어도 하나의 C 대립유전자(T>C); 및/또는
    rs62155556에서 적어도 하나의 A 대립유전자(T>A); 및/또는
    rs62155557에서 적어도 하나의 T 대립유전자(G>T); 및/또는
    rs62155558에서 적어도 하나의 A 대립유전자(G>A); 및/또는
    rs17033479에서 적어도 하나의 G 대립유전자(A>G); 및/또는
    rs9789618에서 적어도 하나의 A 대립유전자(T>A);
    의 SNP의 위치에서 적어도 하나의 대립유전자의 동일성을 결정하기 위한 복수의 프로브(probes)를 포함하는 어레이(array)와 접촉시키는 단계;
    를 포함하는, 방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 어레이는 DNA 어레이, DNA 마이크로어레이 또는 비드(bead) 어레이인, 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 투여 단계는 피로멜라틴(piromelatine) 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 1 내지 100 mg의 피로멜라틴을 포함하는, 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 대상체에 1 내지 100 mg의 피로멜라틴을 매일 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 대상체에 5 mg의 피로멜라틴을 매일 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  14. 제 11 항에 있어서,
    상기 대상체에 20 mg의 피로멜라틴을 매일 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  15. 제 11 항에 있어서,
    상기 대상체에 50 mg의 피로멜라틴을 매일 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  16. 제 11 항에 있어서,
    상기 인간 대상체가 증후성 알츠하이머 질환으로 진단되는 경우, 추가 알츠하이머 질환 치료제와의 조합 요법으로, 또는 상기 인간 대상체가 조현병으로 진단되는 경우 추가 조현병 치료제와의 조합 요법으로, 또는 상기 인간 대상체가 자폐 스펙트럼 장애로 진단되는 경우 추가 자폐 스펙트럼 장애 치료제와의 조합 요법으로, 상기 약학 조성물을 투여하는 것을 더 포함하는, 방법.
  17. 증후성 알츠하이머 질환으로 진단받고 rs12328439 및/또는 rs62155556 및/또는 rs62155557 및/또는 rs62155558 및/또는 rs17033479 및/또는 rs9789618로부터 선택된 SNP를 보유하는 환자를 치료하는 방법으로서,
    상기 방법은, 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제가 아닌 알츠하이머 질환 치료제를 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  18. 조현병으로 진단을 받고 rs12328439 및/또는 rs62155556 및/또는 rs62155557 및/또는 rs62155558 및/또는 rs17033479 및/또는 rs9789618로부터 선택된 SNP를 갖는 환자를 치료하는 방법으로서,
    상기 방법은, 피로멜라틴을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  19. 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제를 포함하는 요법제(therapy)에 대한 대상체의 반응을 예측하는 방법으로서,
    상기 방법은, 상기 대상체가 rs12328439 및/또는 rs62155556 및/또는 rs62155557 및/또는 rs62155558 및/또는 rs17033479 및/또는 rs9789618로부터 선택된 SNP를 갖는지를 결정하는 단계를 포함하되,
    (i) 환자가 증후성 알츠하이머 질환으로 진단되고, rs12328439 및/또는 rs62155556 및/또는 rs62155557 및/또는 rs62155558 및/또는 rs17033479 및/또는 rs9789618로부터 선택된 SNP를 갖는 경우 상기 대상체는 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제를 포함하는 요법제에 대해 음성으로 반응할 것으로 예측하고,
    (ii) 환자가 조현병 또는 자폐 스펙트럼 장애로 진단받고 rs12328439 및/또는 rs62155556 및/또는 rs62155557 및/또는 rs62155558 및/또는 rs17033479 및/또는 rs9789618로부터 선택된 SNP를 갖는 경우 상기 대상체는 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제를 포함하는 요법제에 대해 양성으로 반응할 것으로 예측하는 것인, 방법.
  20. 제 19 항에 있어서,
    상기 방법은 상기 대상체로부터 핵산-함유 시료를 수득하는 단계 및 상기 핵산을 제 19 항에 정의된 SNP의 위치에서 적어도 하나의 대립유전자의 동일성을 결정하기에 적합한 복수의 프로브를 포함하는 어레이와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  21. 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제 요법제(therapy)로 치료받은 증후성 알츠하이머 질환 환자에서 인지 악화의 위험성(risks of deterioration of cognition)을 평가하는 방법으로서,
    상기 방법은,
    상기 환자가 rs12328439 및/또는 rs62155556 및/또는 rs62155557 및/또는 rs62155558 및/또는 rs17033479 및/또는 rs9789618 중의 적어도 하나에서 SNP를 갖는지, 및 상기 환자가 상기 SNP를 갖는지를 결정하는 단계,
    이어서 상기 대상체는 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제 요법제의 투여로 인한 인지 악화의 위험성이 있는 것으로 결정하는 단계,
    를 포함하는, 방법.
  22. 조현병과 관련된 주의력 장애(attention disorder), 주의력 결핍 장애, 또는 자폐 스펙트럼 장애를 갖는 대상체에 대한 주의력 및 집중력을 개선하는 방법으로서,
    상기 방법은,
    상기 대상체가 rs12328439 및/또는 rs62155556 및/또는 rs62155557 및/또는 rs62155558 및/또는 rs17033479 및/또는 rs9789618 중의 적어도 하나에서 SNP를 갖는지, 및 환자가 SNP를 갖는지를 결정하는 단계,
    이어서 상기 대상체에 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제 요법제를 투여하는 단계,
    를 포함하는, 방법.
  23. 제 21 항 또는 제 22 항에 있어서,
    상기 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제는 피로멜라틴인, 방법.
  24. 인간 대상체에서 정신 장애 및/또는 지적 능력을 치료하기 위해 약물에 대한 대상체의 반응의 예후 유전자형(prognostic genotype)을 식별하는 방법으로서,
    상기 방법은, 2:107516926 및/또는 2:107521253 및/또는 2:107522069 및/또는 2:107523546 및/또는 2:107525598 및/또는 2:107535946으로부터 선택된 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP), 및/또는 상기 SNP 중의 어느 하나와 연결 불균형(linkage disequilibrium)으로 되어 있는 SNP 중의 적어도 1 위치의 상기 대상체의 유전자형을 결정하는 단계를 포함하되, 상기 SNP는 GRCh37에 개시되어 있고,
    rs12328439에서 적어도 하나의 C 대립유전자(T>C); 및/또는
    rs62155556에서 적어도 하나의 A 대립유전자(T>A); 및/또는
    rs62155557에서 적어도 하나의 T 대립유전자(G>T); 및/또는
    rs62155558에서 적어도 하나의 A 대립유전자(G>A); 및/또는
    rs17033479에서 적어도 하나의 G 대립유전자(A>G); 및/또는
    rs9789618에서 적어도 하나의 A 대립유전자(T>A);
    의 존재는, 상기 대상체가 조현병, 주의력 장애 또는 자폐 스펙트럼 장애로 진단받은 경우, 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제에 대한 양성 반응을 갖거나, 또는 상기 대상체가 증후성 알츠하이머 질환으로 진단받은 경우, 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제에 대한 음성 반응을 갖는 대상체를 나타내는 것인, 방법.
  25. 제 24 항에 있어서,
    상기 결정 단계는 상기 대상체로부터 얻어진 핵산-함유 시료를 사용하여 시험관내에서 수행되는, 방법.
  26. 제 24 항에 있어서,
    상기 SNP의 위치에서 상기 대상체의 유전자형은 상기 SNP의 위치와 연결 불균형으로 되어 있는 SNP의 위치에서 상기 대상체의 유전자형을 결정함으로써 간접적으로 결정되는, 방법.
  27. 제 24 항에 있어서,
    상기 SNP의 위치에서 대상체의 유전자형을 결정하는 단계는:
    (i) 상기 대상체로부터 얻어진 시료로부터 DNA를 추출 및/또는 증폭하는 단계; 및
    (ii) 상기 DNA를 상기 SNP의 위치에서 적어도 하나의 대립유전자의 동일성을 결정하기에 적합한 복수의 프로브를 포함하는 어레이와 접촉시키는 단계;
    를 포함하는, 방법.
  28. 제 27 항에 있어서,
    상기 어레이는 DNA 어레이, DNA 마이크로어레이 또는 비드 어레이인, 방법.
  29. 제 24 항에 있어서,
    상기 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제는 피로멜라틴인, 방법.
  30. 제 24 항에 있어서,
    조현병, 주의력 장애, 또는 자폐 스펙트럼 장애로 진단받은 대상체에 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제를 투여하는 것을 더 포함하는, 방법.
  31. 증후성 알츠하이머 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법으로서,
    상기 환자가 rs12328439, rs62155556, rs62155557, rs62155558, rs17033479, 및 rs9789618 중의 어느 것에서 SNP를 보유하지 않는다는 것을 결정하는 단계, 및
    상기 대상체에 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제를 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  32. 제 31 항에 있어서,
    상기 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제는 피로멜라틴인, 방법.
  33. 제 31 항 또는 제 32 항에 있어서,
    멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제가 아닌 적어도 하나의 추가의 알츠하이머 질환 약물을 투여하는 것을 더 포함하는, 방법.
  34. 조현병, 주의력 장애, 또는 자폐 스펙트럼 장애를 갖는 환자를 치료하는 방법으로서,
    상기 환자가 rs12328439, rs62155556, rs62155557, rs62155558, rs17033479, 및 rs9789618 중의 적어도 하나에 SNP를 보유한다는 것을 결정하는 단계, 및
    상기 대상체에 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제를 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  35. 제 34 항에 있어서,
    상기 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제는 피로멜라틴인, 방법.
  36. 제 34 항 또는 제 35 항에 있어서,
    멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제가 아닌 적어도 하나의 추가의 조현병, 주의력 장애, 또는 자폐 스펙트럼 장애 치료제를 투여하는 것을 더 포함하는, 방법.
  37. 방법으로서,
    2:107,510,000-107,540,000 유전자좌에서 SNP에 대한 인간 대상체를 유전자형 분석하는(genotyping) 단계, 및
    상기 인간 대상체가 증후성 알츠하이머 질환으로 진단된 경우, 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제인 치매 치료용 약제의 투여로부터 상기 2:107,510,000-107,540,000 유전자좌에서 적어도 하나의 SNP를 갖는 상기 인간 대상체를 배제시키는 단계, 및
    상기 인간 대상체가 증후성 알츠하이머 질환으로 진단되되, 상기 2:107,510,000-107,540,000 유전자좌에서 SNP를 갖지 않는 경우, 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제인 치매 치료용 약제로 상기 인간 대상체를 치료하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  38. 방법으로서,
    2:107,510,000-107,540,000 유전자좌에서 SNP에 대한 인간 대상체를 유전자형 분석하는 단계, 및
    상기 인간 대상체가 2:107,510,000-107,540,000 유전자좌에서 SNP를 갖고 조현병, 자폐 스펙트럼 장애 또는 주의력 장애로 진단된 경우, 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제인 조현병, 자폐 스펙트럼 장애 또는 주의력 장애 치료용 약제로 상기 인간 대상체를 치료하는 단계, 및
    상기 인간 대상체가 조현병, 자폐 스펙트럼 장애 또는 주의력 장애로 진단되되, 2:107,510,000-107,540,000 유전자좌에서 SNP를 갖지 않은 경우, 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제인 조현병, 자폐 스펙트럼 장애 또는 주의력 장애 치료용 약제의 투여로부터 상기 2:107,510,000-107,540,000 유전자좌에서 SNP 부재인 상기 인간 대상체를 배제시키는 단계
    를 포함하는, 방법.
  39. 증후성 알츠하이머 질환으로 진단된 인간 대상체의 집단의 유전자형을 식별한 후 상기 인간 대상체에 대한 적절한 치료제(treatment)를 선택하여 투여하는 방법으로서,
    상기 방법은:
    (i) 2:107,510,000-107,540,000 유전자좌에서 적어도 하나의 단일 뉴클레오티드 다형성(single nucleotide polymorphism; SNP)을 갖는 상기 집단에서 인간 대상체를 식별하고, 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제를 사용한 치료로부터 상기 인간 대상체를 배제시키는 단계; 및
    (ii) 2:107,510,000-107,540,000 유전자좌에서 적어도 하나의 SNP를 갖지 않는 상기 집단에서 인간 대상체를 식별하는 단계;
    를 포함하는, 방법.
  40. 제 39 항에 있어서,
    2:107,510,000-107,540,000 유전자좌에서 적어도 하나의 SNP를 갖지 않는 상기 집단에서 상기 인간 대상체에 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제를 투여하는 것을 더 포함하는, 방법.
  41. 제 39 항에 있어서,
    단계 (i)에서 상기 인간 대상체는,
    rs12328439에서 적어도 하나의 C 대립유전자(T>C); 및/또는
    rs62155556에서 적어도 하나의 A 대립유전자(T>A); 및/또는
    rs62155557에서 적어도 하나의 T 대립유전자(G>T); 및/또는
    rs62155558에서 적어도 하나의 A 대립유전자(G>A); 및/또는
    rs17033479에서 적어도 하나의 G 대립유전자(A>G); 및/또는
    rs9789618에서 적어도 하나의 A 대립유전자(T>A);
    를 갖는 것인, 방법.
  42. 제 39 항 또는 제 40 항에 있어서,
    단계 (ii)에서 상기 인간 대상체는 2:107516926, 2:107521253, 2:107522069, 2:107523546, 2:107525598, 2:107535946에서의 SNP, 및 게놈 참조 컨소시엄 인간 게놈 구축 37(GRCh37)에 개시된 상기 SNP 중의 어느 하나와 연결 불균형으로 되어 있는 SNP가 결여된 것인, 방법.
  43. 조현병, 주의력 장애, 또는 자폐 스펙트럼 장애로 진단된 인간 대상체의 집단의 유전자형을 식별한 후 상기 인간 대상체에 대한 적절한 치료제(treatment)를 선택하여 투여하는 방법으로서,
    상기 방법은:
    (i) 2:107,510,000-107,540,000 유전자좌에서 적어도 하나의 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)을 갖는 집단에서 인간 대상체를 식별하는 단계; 및
    (ii) 2:107,510,000-107,540,000 유전자좌에서 적어도 하나의 SNP를 갖지 않는 집단에서 인간 대상체를 식별하고 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제를 사용한 치료로부터 상기 인간 대상체를 배제시키는 단계;
    를 포함하는, 방법.
  44. 제 43 항에 있어서,
    2:107,510,000-107,540,000 유전자좌에서 적어도 하나의 SNP를 갖는 집단에서 인간 대상체에 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제를 투여하는 것을 더 포함하는, 방법.
  45. 제 43 항 또는 제 44 항에 있어서,
    단계 (i)에서 상기 인간 대상체는,
    rs12328439에서 적어도 하나의 C 대립유전자(T>C); 및/또는
    rs62155556에서 적어도 하나의 A 대립유전자(T>A); 및/또는
    rs62155557에서 적어도 하나의 T 대립유전자(G>T); 및/또는
    rs62155558에서 적어도 하나의 A 대립유전자(G>A); 및/또는
    rs17033479에서 적어도 하나의 G 대립유전자(A>G); 및/또는
    rs9789618에서 적어도 하나의 A 대립유전자(T>A);
    를 갖는 것인, 방법.
  46. 제 43 항에 있어서,
    단계 (ii)에서의 상기 인간 대상체는 2:107516926, 2:107521253, 2:107522069, 2:107523546, 2:107525598, 2:107535946에서의 SNP, 및 게놈 참조 컨소시엄 인간 게놈 구축 37(GRCh37)에 개시된 상기 SNP 중의 어느 하나와 연결 불균형으로 되어 있는 SNP가 결여된 것인, 방법.
  47. 신경학적 장애 또는 질환을 앓고 있는 인간 대상체의 유전자형을 식별한 후 적절한 치료제(treatment)로 상기 인간 대상체를 치료하는 방법으로서,
    상기 방법은:
    (i) 2:107,510,000-107,540,000 유전자좌에서 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)을 갖는 인간 대상체를 식별하는 단계; 및
    (ii) 상기 인간 대상체에 3 mg 내지 10 mg의 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제를 투여하는 단계;
    를 포함하는, 방법.
  48. 제 47 항에 있어서,
    상기 SNP는, 2:107516926 및/또는 2:107521253 및/또는 2:107522069 및/또는 2:107523546 및/또는 2:107525598 및/또는 2:107535946으로부터 선택되고/되거나, 게놈 참조 컨소시엄 인간 게놈 구축 37(GRCh37)에 개시된 상기 SNP 중의 어느 하나와 연결 불균형으로 되어 있는 SNP이되, 상기 SNP를 갖는 인간 대상체는:
    rs12328439에서 적어도 하나의 C 대립유전자(T>C); 및/또는
    rs62155556에서 적어도 하나의 A 대립유전자(T>A); 및/또는
    rs62155557에서 적어도 하나의 T 대립유전자(G>T); 및/또는
    rs62155558에서 적어도 하나의 A 대립유전자(G>A); 및/또는
    rs17033479에서 적어도 하나의 G 대립유전자(A>G); 및/또는
    rs9789618에서 적어도 하나의 A 대립유전자(T>A);
    를 갖는 것인, 방법.
  49. 제 48 항에 있어서,
    상기 SNP의 위치에서 상기 대상체의 유전자형은 상기 SNP의 위치와 연결 불균형으로 되어 있는 SNP의 위치에서 상기 대상체의 유전자형을 결정함으로써 간접적으로 결정되는 것인, 방법.
  50. 제 48 항 또는 제 49 항에 있어서,
    상기 인간 대상체에 3 mg 내지 8 mg, 4 mg 내지 7 mg, 5 mg 내지 6 mg, 또는 5 mg의 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  51. 제 48 항 내지 제 50 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제는 피로멜라틴인, 방법.
  52. 제 48 항 내지 제 51 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제는 매일 1회 투여되는, 방법.
  53. 제 48 항 내지 제 52 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 식별 단계는 상기 대상체로부터 얻어진 시료로부터 DNA를 추출하고/하거나 증폭시키는 단계; 및
    상기 DNA를,
    rs12328439에서 적어도 하나의 C 대립유전자(T>C); 및/또는
    rs62155556에서 적어도 하나의 A 대립유전자(T>A); 및/또는
    rs62155557에서 적어도 하나의 T 대립유전자(G>T); 및/또는
    rs62155558에서 적어도 하나의 A 대립유전자(G>A); 및/또는
    rs17033479에서 적어도 하나의 G 대립유전자(A>G); 및/또는
    rs9789618에서 적어도 하나의 A 대립유전자(T>A);
    의 SNP의 위치에서 적어도 하나의 대립유전자의 동일성을 결정하기 위한 복수의 프로브를 포함하는 어레이와 접촉시키는 단계;
    를 포함하는, 방법.
  54. 제 53 항에 있어서,
    상기 어레이는 DNA 어레이, DNA 마이크로어레이 또는 비드 어레이인, 방법.
  55. 제 48 항 내지 제 54 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 투여 단계는 피로멜라틴 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  56. 증후성 알츠하이머 질환으로 진단되고 rs12328439 및/또는 rs62155556 및/또는 rs62155557 및/또는 rs62155558 및/또는 rs17033479 및/또는 rs9789618로부터 선택된 SNP를 보유하는 환자를 치료하는 방법으로서,
    상기 환자에게 멜라토닌/5-HT1A 수용체 작용제를 3 mg 내지 10 mg/일(day)의 용량으로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
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