JP6815372B2 - 疾患危険因子を同定する方法 - Google Patents
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Description
本願は2008年8月12日に出願された米国仮特許出願第61/088,203号、2009年6月12日に出願された米国仮特許出願第61/186,673号、及び2009年7月10日に出願された米国仮特許出願第61/224,647号(それらの開示はそれぞれその全体が参照により本明細書中に援用される)に対する優先権を主張する。
する特許文献1、Roses et al.に対する特許文献2)。その関連性は用量依存的である(非特許文献5、非特許文献6)。すなわち、2つのApoE 4対立遺伝子の保因者は1つだけのApoE 4対立遺伝子の保因者よりも、また低年齢で後発性アルツハイマー病(LOAD)を発症しやすい(非特許文献7)。
(a)DNAを含有する生体試料から対象となる遺伝子座で複数の個々のヒト被験体により保有されるヌクレオチド配列を決定することであって、該被験体が(i)前記対象となる病態に罹患した被験体、及び(ii)該対象となる病態に罹患していない被験体の両方を含む、決定すること、
(b)(例えば複合配列アラインメント分析を行って)前記遺伝子座での遺伝的変異を前記複数のヒト被験体で観察されるヌクレオチド配列から同定すること、
(c)前記被験体の前記ヌクレオチド配列の系統樹を構築することにより、前記遺伝的変異をマッピングすることであって、前記系統樹が前記被験体間の変異差(例えば同じシストロン上での変異差)を同定するブランチを含む、マッピングすること、
(d)前記系統樹でブランチとして表される前記遺伝的変異を試験すると共に、罹患した被験体と罹患していない被験体との比を決定し、罹患した被験体と罹患していない被験体との比の変化をもたらす該遺伝的変異の変化を同定すること(好ましくは開始点は最大数の被験体を表す遺伝的変異である)、及びそれから
(e)罹患した被験体と罹患していない被験体との前記比が前記系統樹上の1つ又は複数の隣接変異と実質的に異なる(例えば少なくとも5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、又は90%異なる)遺伝的変異又は変異群(ハプロタイプ)を同定すること、
を含み、それにより前記対象となる病態の発症に関連する遺伝的変異を同定する、方法が本明細書で提供される。
既知の多型と10キロベース、20キロベース、30キロベース、40キロベース、又は50キロベース未満しか離れていない。幾つかの実施の形態では、前記遺伝子座がTOMM40である。
(a)DNAを含有する生体試料から、個々の被験体により保有される、前段落のいずれかの方法により同定された遺伝的変異を決定すること、及びそれから
(b)前記遺伝的変異が存在する場合、前記被験体の前記対象となる病態の発症に関する危険性が増大していることを決定すること、
を含む、方法も提供される。
(a)前記被験体から採取したDNAを含有する生体試料からアルツハイマー病の危険性の増大又は低減に関連する前記TOMM40遺伝子の遺伝的変異の有無を検出すること、及び
(b)前記遺伝的変異が存在している又は非存在である場合、前記被験体のアルツハイマー病の危険性が増大又は低減していることを決定すること、
を含む、方法がさらに提供される。
く、45歳、46歳、47歳、48歳、49歳、50歳、51歳、52歳又は53歳で始め、その後毎年連続的に投与し;ApoE 4/3被験体では、60歳以上で始めるので
はなく、50歳、51歳、52歳、53歳、54歳、55歳、56歳、57歳又は58歳で始め、その後毎年連続的に投与し;ApoE 3/3被験体では、65歳以上で始める
のではなく、55歳、56歳、57歳、58歳、59歳、60歳、61歳、62歳又は63歳で始め、その後毎年連続的に投与し;ApoE 2/3被験体では、70歳以上で始
めるのではなく、60歳、61歳、62歳、63歳、64歳、65歳、66歳、67歳又は68歳で始め、その後毎年連続的に投与する)で該被験体において前記投与する工程を行う。
前記被験体が、アルツハイマー病の危険性の増大に関連する前記TOMM40遺伝子の遺伝的変異を保有していない対応する被験体と比較して、該遺伝的変異を保有する場合、より低年齢(例えばApoE 4/4被験体では、55歳以上で始めるのではなく、45歳、46歳、47歳、48歳、49歳、50歳、51歳、52歳又は53歳で始め、その後毎年連続的に投与し;ApoE 4/3被験体では、60歳以上で始めるのではなく、50歳、51歳、52歳、53歳、54歳、55歳、56歳、57歳又は58歳で始め、その後毎年連続的に投与し;ApoE 3/3被験体では、65歳以上で始めるのではなく、55歳、56歳、57歳、58歳、59歳、60歳、61歳、62歳又は63歳で始め、その後毎年連続的に投与し;ApoE 2/3被験体では、70歳以上で始めるのではなく、60歳、61歳、62歳、63歳、64歳、65歳、66歳、67歳又は68歳で始め、その後毎年連続的に投与する)で該活性剤を該被験体に投与することを含む、方法も提供される。
(a)個々の被験体により保有される、第1段落〜第12段落の方法により同定された遺伝的変異の有無を決定し、前記患者の遺伝子プロファイルを作製する、決定する工程、及びそれから
前記プロファイルが前記患者が活性剤に対して応答性であることを示している場合、(b)前記活性剤を治療に効果的な量で前記被験体に投与し、前記対象となる病態を治療する、投与する工程、
を含む、方法がさらに提供される。
らの組合せから成る群から選択される。幾つかの実施の形態では、前記活性剤がロシグリタゾン又はその薬学的に許容される塩である。
(a)前記被験体から採取したDNAを含有する生体試料から活性剤に対する応答性に関連するTOMM40遺伝子の遺伝的変異の有無を検出すること、及び
前記遺伝的変異が存在する場合、(b)前記活性剤を治療に効果的な量で前記被験体に投与し、前記アルツハイマー病を治療すること、
を含む、方法も提供される。
前記患者の生体試料において少なくとも1つのApoE対立遺伝子の有無を検出すること、
前記TOMM40遺伝子のイントロン6又はイントロン9に位置する少なくとも1つのTOMM40欠失/挿入多型(DIP)の有無を検出すること、及びそれから
前記患者プロファイルを前記予後へと変換すること、
を含み、前記ApoE対立遺伝子の存在、及び前記少なくとも1つのTOMM40 DIP多型の存在により、前記患者がアルツハイマー病を発症する危険性がある患者として同定される、方法が提供される。
前記患者の生体試料において少なくとも1つのApoE対立遺伝子の有無を検出すること、及び
前記TOMM40遺伝子のイントロン6又はイントロン9に位置する少なくとも1つのTOMM40欠失/挿入多型(DIP)の有無を検出すること、
を含み、前記少なくとも1つのApoE対立遺伝子及び/又はTOMM40 DIP対立遺伝子の有無に基づいて、前記治療法の前記臨床試験のために前記被験体を前記サブグループに階層化する、方法も提供される。
a)アルツハイマー病と診断された患者を同定すること、及び
b)患者プロファイルを得ることを含む、アルツハイマー病と診断された前記患者の予後を決定することであって、前記患者プロファイルが、
i)前記患者の生体試料において少なくとも1つのApoE対立遺伝子の有無を検出すること、
ii)前記TOMM40遺伝子のイントロン6又はイントロン9に位置する少なくとも1つのTOMM40欠失/挿入多型(DIP)の有無を検出すること、及び
iii)前記患者プロファイルを前記予後に変換すること、
を含み、前記予後が、前記患者がアルツハイマー病の前記治療の前記臨床試験の候補であるか否かを予測することを含む、方法がさらに提供される。
(A)ApoE 3、ApoE 4又はApoE 2と選択的に結合する抗体、及びこれをコードするDNAと選択的に結合するオリゴヌクレオチドプローブから成る群から選択される、ApoE 3、ApoE 4、又はApoE 2を特異的に検出する少なくとも1つの試薬、
(B)前記TOMM40遺伝子のイントロン6又はイントロン9に位置する少なくとも1つのTOMM40欠失/挿入多型(DIP)の有無を特異的に検出する少なくとも1つの試薬、並びに
(C)取扱説明書であって、
(i)前記少なくとも1つの試薬を用いて前記被験体においてApoEアイソフォームの有無を検出すること、
(ii)前記TOMM40遺伝子のイントロン6又はイントロン9に位置する少なくとも1つのTOMM40欠失/挿入多型(DIP)の有無を検出すること、及び
(iii)ApoEアイソフォーム、及び前記TOMM40 DIPの存在が前記少なくとも1つの試薬で検出されるか又は検出されないかを観察することにより前記被験体の後発性アルツハイマー病を発症する危険性が増大しているか否かを観察することによって、該被験体の後発性アルツハイマー病を発症する危険性が増大していることを決定するための取扱説明書を含み、ApoEアイソフォーム及び前記TOMM40 DIPの存在により、前記被験体の後発性アルツハイマー病を発症する危険性が増大していることが示される、キットが提供される。
2/E3、E2/E4、E3/E3、E3/E4、又はE4/E4被験体であるか否かを検出することをさらに含む。幾つかの実施の形態では、前記被験体がApo E3/E3又はE3/E4被験体である。
(A)ApoE 3、ApoE 4、又はApoE 2と選択的に結合する抗体、及びこれをコードするDNAと選択的に結合するオリゴヌクレオチドプローブから成る群から選択される、ApoE 3、ApoE 4、又はApoE 2を特異的に検出する少なくとも1つの試薬、
(B)前記TOMM40遺伝子のイントロン6又はイントロン9に位置する少なくとも1つのTOMM40欠失/挿入多型(DIP)の有無を特異的に検出する少なくとも1つの試薬、並びに
(C)取扱説明書であって、
(i)前記少なくとも1つの試薬を用いて前記被験体においてApoEアイソフォームの有無を検出すること、
(ii)前記TOMM40遺伝子のイントロン6又はイントロン9に位置する少なくとも1つのTOMM40欠失/挿入多型(DIP)の有無を検出すること、及び
(iii)ApoEアイソフォーム、及び前記TOMM40 DIPの存在が前記少なくとも1つの試薬で検出されるか又は検出されないかを観察することにより前記被験体が治療に応答性であるか否かを観察することによって、該被験体が前記対象となる活性剤による前記対象となる病態の治療に対して応答性であることを決定するための取扱説明書を含み、ApoE 3及び前記TOMM40 DIPの存在により、前記被験体が前記活性剤による前記治療に対して応答性であることが示される、キットが提供される。
"a", "an", and "the")は文脈が別途はっきりと示していなければ、複数形も含むこと
が意図される。また本明細書で使用されるように、「及び/又は」は1つ又は複数の列挙される項目のありとあらゆる可能な組合せと、代替的に解釈する場合には組合せの欠如(「又は」)を表すと共に包含する。
遺伝子マーカーの発見にも関する。一実施形態では、特定の疾患、障害又は病態に対する感受性に関連する遺伝子マーカーを見つけるのに本発明を用いることができる。別の実施形態では、候補治療又は薬物に対する被験体の応答性に関するデータはその治療又は薬物に対する有益な応答性に関連する遺伝子マーカーの位置に関する系統発生分析(すなわち薬理遺伝学(pharmacogenetics))に含まれ得る。該方法は特定の遺伝子座の遺伝的変異のいずれのデータセットにも適用することができる。本発明による遺伝的危険因子を発見するアプローチのフローチャートに関しては図1を参照されたい。
用することができる。遺伝的変異の基本的な構造は二倍体遺伝子型データから構成要素であるハプロタイプを導くのにも有用である。
以下の定義を本明細書で使用する:
「対象となる病態」は系統発生研究、及び/又はその後の診断又は予後診断に関して指定される特定の病態、疾患又は障害を表す。本明細書で使用される「病態」としてはApoE及び/又はTOMM40に関連する状態、及び/又はミトコンドリア機能障害、例えば神経変性疾患、代謝性疾患、精神障害及び癌が挙げられるが、これらに限定されない。
患(例えば多発性硬化症(Pinholt M, et al. Apo E in multiple sclerosis and optic neuritis: the apo E-epsilon4 allele is associated with progression of multiple sclerosis. Mult Scler. 11:511-5 (2005)、Masterman, T. & Hillert, J. The telltale scan: APOE ε4 in multiple sclerosis. Lancet Neurol. 3: 331 (2004)、全身性エリテマトーデス神経精神病(neuropsychiatric systemic lupus erythematosus:中枢神経系
ループス血管炎)(Pullmann Jr. R, et al. Apolipoprotein E polymorphism in patents with neuropsychiatric SLE. Clin Rheumatol. 23: 97-101 (2004))等));ウイルス感染(例えばC型肝炎感染に関連する肝疾患(Wozniak MA, et al. Apolipoprotein E-ε4 protects against severe liver disease caused by hepatitis C virus. Hepatol. 36: 456-463 (2004))、HIV疾患(Burt TD, et al. Apolipoprotein(apo) E4 enhances HIV-1 cell entry in vitro, and the APOE epsilon4/epsilon4 genotype accelerates HIV disease progression. Proc Natl Acad Sci U S A. 105:8718-23 (2008))等));股
関節骨折/骨粗鬆症(Pluijm SM, et al. Effects of gender and age on the association of apolipoprotein E epsilon4 with bone mineral density, bone turnover and the
risk of fractures in older people. Osteoporos Int. 13: 701-9 (2002));ミトコンドリア病(Chang S, et al. Lipid- and receptor-binding regions of apolipoprotein E4 fragments act in concert to cause mitochondrial dysfunction and neurotoxicity. Proc Natl Acad Sci U S A. 102:18694-9 (2005));老化(Schachter F, et al. Genetic associations with human longevity at the APOE and ACE loci. Nat Genet. 6:29-32 (1994)、Rea IM, et al., Apolipoprotein E alleles in nonagenarian subjects in the Belfast Elderly Longitudinal Free-living Ageing Study (BELFAST). Mech. Aging
and Develop. 122: 1367-1372 (2001));炎症(Li L, et al., Infection induces a positive acute phase apolipoprotein E response from a negative acute phase gene: role of hepatic LDL receptors. J Lipid Res. 49:1782-93 (2008));及び記憶機能障
害(Caselli RJ, et al. Longitudinal modeling of age-related memory decline and the APOE epsilon4 effect. N Engl J Med. 361:255-63 (2009))が挙げられるが、これらに限定されない。
(2004)、Bennet AM, et al., Association of apolipoprotein E genotypes with lipid
levels and coronary risk. JAMA 298:1300-11 (2007))、アテローム性動脈硬化症(Norata GD, et al. Effects of PCSK9 variants on common carotid artery intima media thickness and relation to ApoE alleles. Atherosclerosis (2009) Jun 27. [Epub ahead of print], doi:10.1016/j.atherosclerosis 2009.06.023、Paternoster L, et al. Association Between Apolipoprotein E Genotype and Carotid Intima-Media Thickness May Suggest a Specific Effect on Large Artery Atherothrombotic Stroke. Stroke 39:48-54 (2008))、虚血性心疾患(Schmitz F, et al., Robust association of the APOE
4 allele with premature myocardial infarction especially in patients without hypercholesterolaemia: the Aachen study. Eur. J. Clin. Investigation 37: 106-108 (2007))、虚血性脳卒中等の血管疾患(Peck G, et al. The genetics of primary haemorrhagic stroke, subarachnoid haemorrhage and ruptured intracranial aneurysms in adults. PLoS One. 3:e3691 (2008)、Paternoster L, et al. Association Between Apolipoprotein E Genotype and Carotid Intima-Media Thickness May Suggest a Specific Effect on Large Artery Atherothrombotic Stroke. Stroke 39:48-54 (2008))、血管性
認知症(Bang OY, et al. Important link between dementia subtype and apolipoprotein E: a meta-analysis. Yonsei Med J. 44:401-13 (2003)、Baum L, et al. Apolipoprotein E epsilon4 allele is associated with vascular dementia. Dement Geriatr Cogn
Disord. 22:301-5 (2006))等が含まれる。
dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer's disease in late onset families. Science 261:921-3 (1993)、Corder EH, et al. There is a pathologic relationship between ApoE-epsilon 4 and Alzheimer's disease. Arch Neurol.
52:650-1 (1995))、パーキンソン病(Huang X, et al. Apolipoprotein E and dementia
in Parkinson disease: a meta-analysis. Arch Neurol. 63:189-93 (2006)、Huang X et al. APOE-[epsilon]2 allele associated with higher prevalence of sporadic Parkinson disease. Neurology 62:2198-202 (2004)、Martinez, M. et al. Apolipoprotein E4 is probably responsible for the chromosome 19 linkage peak for Parkinson's disease. Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. 136B, 172-174 (2005))、ハン
チントン病、並びにニューロンの衰退を引き起こすあまり一般的ではない複数の疾患及び障害、例えば加齢黄斑変性症(Thakkinstian A, et al. Association between apolipoprotein E polymorphisms and age-related macular degeneration: A HuGE review and meta-analysis. Am J Epidemiol. 164:813-22 (2006)、Bojanowski CM, et al. An apolipoprotein E variant may protect against age-related macular degeneration through cytokine regulation. Environ Mol Mutagen. 47:594-602 (2006))を表す。
)、末期腎不全(Oda H, et al. Apolipoprotein E polymorphism and renal disease. Kidney Int Suppl. 71:S25-7 (1999)、Hubacek JA, et al. Apolipoprotein E Polymorphism in Hemodialyzed Patients and Healthy Controls. Biochem Genet. (2009) Jun 30. [Epub ahead of print] DOI 10.1007/s10528-009-9266-y.)、慢性腎疾患(Yoshida T, et al. Association of a polymorphism of the apolipoprotein E gene with chronic kidney disease in Japanese individuals with metabolic syndrome. Genomics 93:221-6 (2009)、Leiva E, et al. Relationship between Apolipoprotein E polymorphism and nephropathy in type-2 diabetic patients. Diabetes Res Clin Pract. 78:196-201 (2007))、胆嚢疾患(Boland LL,et al. Apolipoprotein E genotype and gallbladder disease risk in a large population-based cohort. Ann Epidemiol. 16:763-9 (2006)、Andreotti G, et al. Polymorphisms of genes in the lipid metabolism pathway and risk of biliary tract cancers and stones: a population-based case-control study in Shanghai, China. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 17:525-34 (2008))、糖尿病(2
型)(Elosua R, et al. Obesity Modulates the Association among APOE Genotype, Insulin, and Glucose in Men. Obes Res. 11:1502-1508 (2003)、Moreno JA, et al. The Apolipoprotein E Gene Promoter (-219G/T) Polymorphism Determines Insulin Sensitivity in Response to Dietary Fat in Healthy Young Adults. J. Nutr. 135:2535-2540 (2005))、メタボリックシンドローム、胆石症(Abu Abeid S, et al. Apolipoprotein-E
genotype and the risk of developing cholelithiasis following bariatric surgery:
a clue to prevention of routine prophylactic cholecystectomy. Obes Surg. 12:354-7 (2002))等が挙げられるが、これらに限定されない。
E polymorphism is associated with age of onset in schizophrenia. J Hum Genet. 49:355-9 (2004)、Dean B. et al., Plasma apolipoprotein E is decreased in schizophrenia spectrum and bipolar disorder. Psychiatry Res. 158:75-78 (2008))、強迫性
障害(OCD)、常習行為(喫煙中毒、アルコール中毒等)、双極性障害(Dean B. et al., Plasma apolipoprotein E is decreased in schizophrenia spectrum and bipolar disorder. Psychiatry Res. 158:75-78 (2008))、精神医学的性質の他の疾患、障害又は
病態を表す。
Rに使用されるプライマーは通常、約10〜50以上のヌクレオチド長と様々であり、典型的には十分な特異性を確保するために少なくとも約15ヌクレオチドとなるように選択される。産生される二本鎖断片は「単位複製配列」と呼ばれ、わずか約30から20000以上のヌクレオチド長と様々であり得る。
るよりも頻繁に2つ以上の特性を同時に発生させることを意味する。関連性の一例には、HLAと呼ばれる白血球の表面上の特徴が含まれる(HLAはヒト白血球抗原を表す)。特定のHLA型であるHLA型B−27は強直性脊椎炎を含む多くの疾患の危険性の増大に関連している。強直性脊椎炎は一般集団よりも87倍以上HLA B−27の人々で起こりやすい。
が含まれることが多い。本明細書で使用される全てのハプロタイプの部分が同じコピーの染色体又は半数性DNA分子上で発生する。反証がなければ、ハプロタイプは減数分裂中に同時に伝播しやすい複数の遺伝子座の組合せを表すと推定される。それぞれのヒトが、2人の親から相同染色体上で受け継いだ配列から成る、任意の所与の遺伝子座に関して一対のハプロタイプを保有している。これらのハプロタイプは所与の遺伝子座に関して同一であっても、又は2つの異なる遺伝的変異を表していてもよい。ハプロタイプ決定(Haplotyping)は個体において1つ又は複数のハプロタイプを決定するプロセスである。ハプ
ロタイプ決定は家系図、分子技法及び/又は統計的推論の使用を含んでいてもよい。
伝子配列内に少なくとも1つ、多くは2つ以上の変異部位を有することにより他の対立遺伝子と区別することができる対立遺伝子を表す。「変動(variance)」又は「変異(variant)」と同義であると当該技術分野で知られている他の用語には突然変異及び一塩基多型
(SNP)が含まれる。変動(variance)(単数又は複数)の存在への言及は特定の変動(variance)、すなわち遺伝子における任意の変動(variance)の存在だけではなく、特定の多型部位での特定のヌクレオチドを意味する。
、そこから遺伝的分岐により、結び付いたノードによって表される近隣の配列変異の多様化が起こる。
され得る。
を参照されたい)。本明細書で見られる具体的な例に関しては、ApoE 3及びApoE 4アイソフォームがTOMM40との相互作用を介してミトコンドリア機能障害を引き起こすと仮定している。幾つかのTOMM40変異はApoE 3アイソフォームと相乗的に作用し、ミトコンドリア数の低下を促進させ得る。このミトコンドリア機構は多くの複合遺伝的疾患、障害及び病態に寄与すると考えられる。
験体は雄又は雌であってもよく、白人、アフリカ系アメリカ人、アフリカ人、東洋人、スペイン系アメリカ人、インディアン(Indian)等を含む(がこれらに限定されない)任意の人種又は民族であってもよい。被験体は新生児、乳児、幼児、小児、青少年、成人及び高齢者を含む任意の年齢のものであってもよい。被験体には、獣医学又は調合薬の開発目的でスクリーニングされる動物被験体、特にイヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、齧歯類(例えばラット及びマウス)、ウサギ、霊長類(非ヒト霊長類を含む)等の哺乳動物被験体も含まれ得る。
う患者に利益、例えば患者の病態(例えば1つ又は複数の症状)の改善、疾患の発病又は進行の遅延等を与える、任意のタイプの手段を表す。
ゲノムワイドスキャンで得られる関連性のリストは有効であるが、概してそのリストは疾患の複雑性を説明するには不十分である。遺伝子のファミリー、経路及び相互作用が特異性を与え得る。高分解能の変異マッピングにより、複雑な遺伝的相互作用に対する答えが明らかになると考えられる。この高分解能の変異マッピングは、1つの既知の遺伝的危険因子(それ自体は対象となる疾患、障害又は病態との関連性を完全には説明しない)がより詳細な調査に優れた候補遺伝子座を提示することができる場合に特に適用することができる。さらに薬理遺伝学は薬物開発には有用であるが、生物学的関連性にまで拡大適用することもできる。集団における個体間の遺伝子配列の変異を発見するための多数の個体からの配列データの分析により、集団において全ての変異のより大きい断片が検出される。
わせた薬物を開発し、及び/又は適切な遺伝子プロファイルを有する個体に投与することができる。
様々な方法で集団における遺伝子又は遺伝子領域の特定の変異(単数又は複数)の存在を決定することができ、その方法は全て高度に保存されていることが分かっている対象となる領域内の配列を標的とすることにより、特定の遺伝子座を決めることを含む。当該技術分野で既知の多くの技法の1つにより、高度に保存された遺伝子座から隣接配列が容易に得られる。
列を示す遺伝子又は遺伝子領域内に多型差異を有する相同試料からの配列アラインメントを提示するのに使用される。対象となる遺伝子座で得られた配列情報のMSAは1つ又は複数の様々な既知の技法及び公開されているソフトウェアを使用して構築することができ、インターネットを含む多くのソースから公開されている。当該技術分野で既知の複合配列アラインメントを分析する方法には、例えばSjolanderに対する米国特許第6,128
,587号、Schork et al.に対する米国特許第6,291,182号、及びStanton et al.に対する米国特許第6,401,043号に記載のものが含まれる。
「系統樹」を構築する様々な方法が当該技術分野で既知である(例えばSanderson, 20
08を参照されたい)。Sun et al.は「ハプロタイプブロック」分析法を用いて、Toll様受容体(TLR)変異と前立腺癌との間の関連性を研究し(2005年)、Bardel et al.は分岐分析アプローチを用いて、CARD15遺伝子変異とクローン病との間の関連
性を調査した(2005年)。しかしながら、両者とも連鎖を調査するためにその疾患に以前に関連付けられた遺伝子座を利用しなかった。
2,467号を参照されたい。多くの変異を示す遺伝子座を、シス位で結ばれたこれらの変異によって表すことが大前提である。多型は関連する配列又はハプロタイプのグループを規定する系統樹中の分岐点(ノード)を生じる。
い)。
特定の遺伝子座に関して系統樹を作製すれば、個々の被験体を、そのDNA配列と系統樹を構成する配列とを比較することによって評価することができる。対象となる病態の発生率が高い(すなわち、非罹患対照被験体に対する、疾患又は障害に罹患している被験体の比が高い)被験体を表す系統樹の領域と一致するハプロタイプ又は配列変異の存在は、個々の被験体も危険性が増大していることを意味する。反対に、実質的に低い比は、対象となる病態を発症する危険性の低さに相当する。
ApoE表現型及び遺伝子型は当該技術分野で既知である。ApoEに関する確立された命名方式並びにその表現型及び遺伝子型は、例えばZannis et al., 1982(参照により
本明細書中に援用される)に記載されている。
)から、確認済みの感受性遺伝子として広く複製されている。しかしながら、このゲノムワイド関連性スキャニングデータは、ミトコンドリア外膜へのApoEとTOMM40との共局在化に対する細胞生物学研究において観察される驚くべき「一致」をもたらした。この他の遺伝子であるTOMM40は、1998年にApoE周辺の連鎖不平衡をモデル化する研究中に初めて発見された。多型は小さな連鎖不平衡領域内にApoEに隣接して位置するものであった。
OMM40の遺伝的変異進化のマッピングと組み合わせた、数百人のアルツハイマー病患者及び対応対照におけるこの連鎖不平衡領域のシークエンシングによって、図3に示すような、ApoE−TOMM40相互作用について特に興味深い領域が規定される。これらの進化的データはApoEとTOMM40との遺伝的関連性をさらに支持し、ミトコンドリア機能障害が長年にわたってゆっくり起こる神経細胞死に関与し得ることを示唆している。アルツハイマー病の発病年齢分布(例えば、Roses et al.に対する米国特許第6,027,896号を参照されたい)は、疾患の臨床的発現を引き起こす2つの生化学的に相互作用するタンパク質の密接に関連した変異の遺伝を反映し得る。
的影響のために、ApoE 4は10年以上にわたって複合感受性遺伝子と称されてきた。ApoE遺伝子型に応じた発病年齢分布の一貫した反復(replications)によって、ApoE 3遺伝の役割は完全に無害なものではないが、より遅い疾患発病速度で観察される危険性が低い因子であることが確認される。連鎖不平衡領域中にApoE 3を含有するDNA鎖上にのみ位置し(Roses et al.、未発表のデータ)、したがってゲノムワイド関連性パネルにおけるSNPに必要であったようにハーディ・ワインベルグ平衡にないTOMM40の遺伝的変異が存在する。ApoE 3にのみシス連結するTOMM40配列における進化的変化は、ApoE 3と関連するアルツハイマー病の危険性を増大させるように作用するが、ApoE 3にシス連結するTOMM40の他の変異は、ApoE 3と関連する危険性を減少させる。独立した遺伝的試験によって、アルツハイマー病とあまり関連しないこれらのTOMM40多型は、ApoE 3含有遺伝子型[ApoE 3/3又はApoE 4/3]に対する発病年齢分布プロットのより遅い年齢で分かれるか否かが決定され得る。
2,204号;Falkow et al.に対する米国特許第4,358,535号;Ranki et al.
に対する米国特許第4,563,419号;及びStavrianopoulos et al.に対する米国特許第4,994,373号を参照されたい(本出願人は特に、本明細書中で引用される全ての米国特許参照文献の開示が参照により本明細書中に援用されることを意図する)。
標識したプローブとのハイブリダイゼーションによって決定することができる。例えば、Sun et al.に対する米国特許出願公開第2008/0153088号;Kobler et al., Identification of an 11T allele in the polypyrimidine tract of intron 8 of the CFTR gene, Genetics in Medicine 8(2):125-8 (2006);Costa et al., Multiplex Allele-Specific Fluorescent PCR for Haplotyping the IVS8 (TG)m(T)n Locus in the CFTR Gene, Clin. Chem., 54:1564-1567 (2008);Johnson et al., A Comparative Study of Five Technologically Diverse CFTR Testing Platforms, J. Mol. Diagnostics, 9(3) (2007);Pratt et al., Development of Genomic Reference Materials for Cystic Fibrosis
Genetic Testing, J. Mol. Diagnostics, 11:186-193 (2009)を参照されたい。
れたい。好適な増幅法の例としては、ポリメラーゼ連鎖反応、リガーゼ連鎖反応、鎖置換増幅(概して、Walker et al., 1992a;Walker et al., 1992bを参照されたい)、転写ベースの増幅(Kwoh et al., 1989を参照されたい)、自律的配列複製(すなわち「3SR
」)(Guatelli et al., 1990を参照されたい)、Qβレプリカーゼシステム(Lizardi et al., 1988を参照されたい)、核酸配列ベースの増幅(すなわち「NASBA」)(Lewis, 1992を参照されたい)、修復連鎖反応(すなわち「RCR」)(Lewis(上掲)を参
照されたい)、及びブーメランDNA増幅(すなわち「BDA」)(Lewis(上掲)を参
照されたい)。ポリメラーゼ連鎖反応が現在は好ましい。
の核酸鎖に相補的な各々のプライマーの伸長産物を合成すること(プライマーは特異的配列の各々の鎖と十分に相補的であり、それとハイブリダイズするため、各々のプライマーから合成される伸長産物は、その相補体から分離されている場合、他のプライマーの伸長産物の合成の鋳型として働くことができる)、及び次いで試料を変性条件下で処理して、検出対象の配列(単数又は複数)が存在する場合、プライマー伸長産物をその鋳型から分離することを含む。これらの工程を所望の増幅度が得られるまで周期的に繰り返す。増幅された配列の検出は、ハイブリダイズすることが可能なオリゴヌクレオチドプローブ(例えば本発明のオリゴヌクレオチドプローブ)を反応産物に添加すること(プローブは検出可能な標識を保有する)、及び次いで既知の技法に従って、又はゲル上での直接可視化により標識を検出することによって行うことができる。
上述のように、本明細書中に詳述する方法を用いて作製される系統樹は、一部の実施形態による対象となる活性剤又は治療方法による治療に対する、対象となる病態の応答性に基づいて分析してもよく、被験体又は患者に対する治療決定は同定された特異的遺伝的変異に基づくものであってもよい。
46号;及び同第5,171,750号(本明細書中で引用される全ての米国特許参照文献は、その全体が参照により本明細書中に援用される)に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
2,4−チアゾリジンジオン;5−(4−[2−(N−アセチル−N−(2−ピリミジニル)アミノ)エトキシ]ベンジル)−2,4−チアゾリジンジオン;5−(4−(2−(N−(2−ベンゾチアゾリル)−N−ベンジルアミノ)エトキシ)ベンジリデン)−2,4−チアゾリジンジオン;5−(4−(2−(N−(2−ベンゾチアゾリル)−N−ベンジルアミノ)エトキシ)ベンジル)−2,4−チアゾリジンジオン;5−(4−[3−(N−メチル−N−(2−ベンゾオキサゾリル)アミノ)プロポキシ]ベンジル)−2,4−チアゾリジンジオン;5−(4−[3−(N−メチル−N−(2−ベンゾオキサゾリル)アミノ)プロポキシ]ベンジリデン)−2,4−チアゾリジンジオン;5−(4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル)−2,4−チアゾリジンジオン;5−(4[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジリデン)−2,4−チアゾリジンジオン;5−(4−[4−(N−メチル−N−(2−ベンゾオキサゾリル)アミノ)ブトキシ]ベンジリデン)−2,4−チアゾリジンジオン;5−(4−[4−(N−メチル−N−(2−ベンゾオキサゾリル)アミノ)ブトキシ]ベンジル)−2,4−チアゾリジンジオン;5−(4−[2−(N−(2−ベンゾオキサゾリル)アミノ)エトキシ]ベンジリデン)2,4−チアゾリジンジオン;5−(4−[2−(N−(2−ベンゾオキサゾリル)アミノ)エトキシ]ベンジル)−2,4−チアゾリジンジオン;5−(4−[2−(N−イソプロピル−N−(2−ベンゾオキサゾリル)アミノ)エトキシ]ベンジル)−2,4−チアゾリジンジオン及びそれらの薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、米国特許第5,002,953号を参照されたい。
Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series及びEdward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987(どちらも参照により本明細書中に援用される)に与えられている。米国
特許第6,680,299号も参照されたい。例としては、in vivoで被験体によって、本明細書中に記載される活性化合物の活性を有する活性薬物まで代謝されるプロドラッグが挙げられ、ここでプロドラッグは、米国特許第6,680,324号及び米国特許第6,680,322号に記載されるように、アルコール基若しくはカルボン酸基(このような基が化合物中に存在する場合)のエステル;アルコール基(このような基が化合物中に存在する場合)のアセタール若しくはケタール;アミン基(このような基が化合物
中に存在する場合)のN−マンニッヒ塩基若しくはイミン;又はカルボニル基(このような基が化合物中に存在する場合)のシッフ塩基、オキシム、アセタール、エノールエステル、オキサゾリジン若しくはチアゾリジンである。
1995)を参照されたい。本発明による医薬配合物の製造において、活性化合物(その生理学的に許容される塩を含む)は典型的には、とりわけ許容される担体と混合される。担体は当然ながら、配合物中の任意の他の成分と相溶性があるという意味で許容可能でなくてはならず、患者にとって有害なものであってはならない。担体は固体若しくは液体、又はその両方であってもよく、好ましくは化合物と共に、0.01重量%又は0.5重量%〜95重量%又は99重量%の活性化合物を含有し得る単位用量(unit-dose)配合物、例
えば錠剤として配合される。1つ又は複数の活性化合物が本発明の配合物中に組み込まれていてもよく、配合物は、任意で1つ又は複数の副成分を含む成分を混合することを含む、調剤学の任意の既知の技法によって調製することができる。
意の好適な方法で調製することができる。概して、本発明の配合物は、活性化合物を液体担体若しくは微粉化固体担体、又はその両方と均一かつ密接に混合した後、必要に応じて得られる混合物を成形することによって調製される。例えば、錠剤は任意で1つ又は複数の副成分と共に、活性化合物を含有する粉末又は顆粒を圧縮又は成型することによって調製することができる。圧縮錠は、任意で結合剤、滑剤、不活性希釈剤及び/又は界面活性剤/分散剤(複数可)と混合した、粉末又は顆粒といった易流動性の形態の化合物を、好適な機械において圧縮することによって調製され得る。成型(Molded)錠は、不活性液体結合剤で湿らせた粉末状化合物を、好適な機械において成型することによって製造され得る。
プル及びバイアル中で与えられ、使用の直前に滅菌液体担体、例えば生理食塩水又は注射用蒸留水を添加するだけでよいフリーズドライ(凍結乾燥)状態で保管され得る。即時調合(Extemporaneous)注射液及び懸濁液は、滅菌粉末、顆粒及び先に記載した種類の錠剤から調製され得る。例えば本発明の一態様では、密閉容器中の単位投与形態での、活性剤
(複数可)又はその塩を含む注射可能な、安定な滅菌組成物が提供される。化合物又は塩は、好適な薬学的に許容される担体によって再構成して、被験体へのその注射に好適な液体組成物を形成することが可能な凍結乾燥物の形態で提供される。単位投与形態は典型的には、約10mg〜約10gの化合物又は塩を含む。化合物又は塩が実質的に不水溶性である場合、十分な量の生理学的に許容される乳化剤を十分量用いて、化合物又は塩を水性担体中に乳化させることができる。このような有用な乳化剤の一つはホスファチジルコリンである。
存剤を含有し得る。有用な抗菌性保存剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン及びベンジルアルコールが挙げられる。抗菌性保存剤は典型的には、配合物を複数回用量の使用のために設計されたバイアルに入れる場合に利用される。当然ながら、示されるように、本発明の医薬組成物は当該技術分野で既知の技法を用いて凍結乾燥してもよい。
本発明の一部の実施形態によって、症状のない個体の疾患危険性の予測又は予後(疾患の通常の経過又は症例の特殊性から予想される病気又は疾患の経過の見通し)を決定する
ために、患者の診断結果又は病歴(medical hisotry)及び患者の遺伝子型(例えば、A
poE及び/又はTOMM40遺伝子型)等の遺伝的データを含む診断データを処理して、治療選択及び転帰予測を提供することができる。処理は、年齢及び性別を含む患者の病歴の収集等の「患者プロファイル」の入手、対象となる遺伝子座の遺伝子型決定(例えば、適切に設計されたプライマーを用い、RT−PCR若しくはPCR増幅工程、及び/又は例えば抗体媒介方法若しくは酵素試験を用いた表現型分析を用いる)、並びにこの生データを予後に変換する統計分析法又は他の分析法を含み得る。予後診断は患者の疾患発病年齢、薬物療法に対する応答、治療時期、治療効果等を含み得る。一部の実施形態では、患者データ又はプロファイルを予後に変換するために、予後診断は患者データを分析し、関係データベースに対する統計的照合を行うコンピュータソフトウェアプログラムの使用を含み得る。
本明細書中に教示されるか、又は本明細書中の方法を用いて決定される遺伝子型の検出は、例えば米国特許第6,573,049号、同第6,368,797号及び同第6,291,175号に記載されているように、他の遺伝子型情報を用いて臨床試験を行う場合と同様の方法で臨床試験を行う際に用いることができる。
4(1−272)断片はミトコンドリアに結合し、ApoE 3(1−272)よりもミトコンドリア細胞動力学を減少させ、シナプス形成を減少させる。アルツハイマー病の治療に対する薬物候補であるロシグリタゾンは、ApoE断片の結合の影響とは相反して、ApoE 4よりもApoE 3について有糸分裂誘発を増大させ、シナプス形成を増大させる。したがって、薬物又は治療候補(例えばロシグリタゾン)は、階層化に使用される遺伝子マーカー(例えばApoE 2、ApoE 3、ApoE 4及び/又はTO
MM40変異)に関連するため、根底にある作用機構に基づいて選択され得る。
被験体の疾患を発症する、より低い発病年齢で疾患を発症する危険性が増大しているか否か、及び/又は特定の治療の候補を決定するための有用なキットであって、疾患がApoE及び/又はTOMM40と関連する(例えば遅発性アルツハイマー病)、キットが本明細書中で提供される。キットは、本明細書中に記載されるようなApoE及び/又はTOMM40変異の有無を検出するのに特異的な少なくとも1つの試薬を含み、被験体の疾患を発症する危険性が増大しているか否かを決定するのを助ける取扱説明書を含み得る。キットは任意で、ApoE遺伝子(例えばApoE 2、ApoE 3及び/又はApoE 4)を検出するための核酸、又はApoE遺伝子型を検出する等電点電気泳動法のための取扱説明書;及び/又は本明細書中に記載されるようなTOMM40変異の検出のための核酸を含み得る。一部の実施形態では、キットは任意で、ApoE 2、ApoE 3、ApoE 4又はTOMM40のアイソフォームに結合する1つ又は複数の抗体を含み得る。試験キットは任意の好適な方法で、典型的には全ての要素が試験を行うための印刷された取扱説明書のシートと共に単一の容器内に入れられて包装され得る。
全ての既知のゲノムワイドスキャニング研究によって、アポリポタンパク質C1[ApoC1]遺伝子座の周囲の極めて有意なp値が実証される(Mahley et al., Proc. Natl.
Acad. Sci. U S A 103: 5644-51 (2006)、Coon et al., J. Clin. Psychiatry 68: 613-8 (2007)、Li et al., Arch. Neurol. 65: 45-53 (2007))。同様に重要なのは、各々の
系列によってApoE連鎖不平衡領域の外側の「好適な」有意に近い(borderline signi
ficant)候補遺伝子が同定されたが、これらの好適な候補遺伝子は各研究において異なっていたことである。TOMM40はApoC1に近く、ApoEと連鎖不平衡である。ApoE 3又はApoE 4と種々のTOMM40アイソフォームとの間の相互作用は、より低年齢層でアルツハイマー病を発症する危険性の増大又は減少と関連すると考えられている。ApoEプロファイルに応じたより低年齢での疾患発症の危険性の範囲を示す、Apo 4/4、3/4、3/3、2/4及び2/3遺伝子型についての発病年齢曲線を図2に示す。しかしながら、ApoEのみではこれらの発病年齢曲線のデータの全てが説明されないと考えられる。
)、又はPAUP(Sinauer Associates)等の節約法に基づく構築ソフトウェア)。統計分析は、例えば、Genetic Data Analysis(GDA:不連続遺伝的データの分析用のソフトウェア、ノースカロライナ州立大学のバイオインフォマティクス研究センターを用いて行った)。領域B分析の結果を図4の系統樹に示す。
立遺伝子の用量依存的な存在と関連してアルツハイマー病の比較的中程度の危険性を悪化させるということである。このようなTOMM40変異は、本発明の方法を用いて領域B内に発見される。
対する個々の応答を予想するための系統樹の使用は、この危険性を大いに緩和する可能性を有する。予備研究によって、ロシグリタゾン(Avandia)がアルツハイマー病の治療に
おいて遺伝子プロファイルに特異的な効力を有し得ることが示された(Risner et al., The Pharmacogenomics Journal 6, 246-254 (2006);Brodbeck et al., Proc. Nat. Acad.
Sci. 105, 1343-6 (2008)を参照されたい)。第二相臨床試験データは、ApoE 4対立遺伝子を有しないアルツハイマー病患者が、1つ又は2つのApoE 4対立遺伝子を保有する患者よりも良好にロシグリタゾンに対して応答したことを示している(データは示さない)。このことは、本明細書中に教示される方法によって同定された変異が、遺伝子型に基づく治療に対する個人の応答を予想するために使用され得るという仮説を支持するものである。
174個の配列(87人の被験体の各々から2個ずつ)を、CLUSTAL Xプログラム(バージョン2.0.10、Larkin et al., Clustal W and Clustal X version 2.0. Bioinformatics, 23:2947-2948 (2007))を用いてアラインメントした。欧州バイオイ
ンフォマティクス研究所(EBI)のウェブサイトで実施されるように、近隣結合アルゴリズム(Saitou and Nei, The neighbor-joining method: a new method for reconstructing phylogenetic trees. Mol. Evol. Biol., 4:406-425 (1987))を用いて系統樹を構
築するために複合配列アラインメントを使用した。
データを2つのグループに分けるTOMM40遺伝子中の特定の変異を同定した。尤度比検定を用いて、0.005未満のp値を有する有意な変異を同定した。
タの優勢な分離と関連し、残りの対立遺伝子は独自にデータを均質なグループに分離せず、両方のグループを混合したものである。
アポリポタンパク質E(ApoE)遺伝子型、特にApoE ε4(ApoE 4)と、アルツハイマー病(AD)の危険性及び発病年齢との関連性は依然として、任意の複合疾患に関して確認される最大の遺伝的関連性である。遅発性ADに関するApoE 4の遺伝率の推定値は58%〜79%の範囲であり、ApoE 4対立遺伝子による集団寄与危険度は20%〜70%である。これらの推定値によって、他の遺伝的変異及び/又は変異間の相互作用がさらなる疾患危険性を招き、発病年齢分布を変更することが示唆される。
率の推定値を増大させるLD領域内のさらなるハプロタイプを同定することであった。
立しており、ApoE 3の2つの異なる形態(危険性を増大させ、発病年齢を低下させるTOMM40ハプロタイプと連鎖した形態、及び危険性を減少させる形態)を効果的に区別する。これらのデータは、発病年齢の遺伝的危険性(年齢、ApoE及びTOMM40遺伝子型に依存する)の正確性を増大させ、その後5年〜7年にわたってADのより低い危険性に対してADの高い危険性を規定する機会をもたらす。
本出願において同定したTOMM40変異のうち3つは、イントロン6又はイントロン9に位置する欠失/挿入多型(DIP)である。これらのDIPは、国立バイオテクノロジー情報センターのdbSNPデータベースにおけるrs10524523及びrs10602329、並びに以前に記載されていない多型(DIP3と指定する)として同定される。これらの多型は、NCBI build 36によると、それぞれchr19:50,094,889、chr19:50,094,731及びchr19:50,096,647に位置する。本発明では、TOMM40遺伝子(特に該遺伝子の10Kb断片)の系統発生分析を用いたこれらのDIPの同定、及びDIPが系統発生分析によって決定される種々の進化的グループと関連することを説明する。本発明はさらに、(1)健常者が将来アルツハイマー病を発症する危険性を決定すること、及び(2)およそ8年の時間枠内でADの発病年齢を予測することに対するこれらのDIPの有用性を開示する。
系統発生分析を用いて、低頻度遺伝的変異間のゲノム関係を同定し、進化的に関連したハプロタイプをクラスタリングした(Hahn et al. Population genetic and phylogenetic evidence for positive selection on regulatory mutations at the factor VII locus in humans. Genetics 167, 867-77 (2004))。この方法を利用して、ApoE−TOMM40 LDブロックをLOADに対する新規の危険性決定因子の存在について探索した。探索研究では、72人のLOAD症例及び60人の年齢適合対照について、TOMM40及びApoE遺伝子を含有する23KbのDNAを増幅してシークエンシングし、位相分解(phase-resolved)ハプロタイプを決定した(Li et al. Candidate single-nucleotide polymorphisms from a genomewide association study of Alzheimer disease. Arch
Neurol 65, 45-53 (2008))。この領域のうちエキソン2〜10をコードする10Kbについて明確な系統樹を構築することが可能であった。2つのクレード(A及びB)を、強いブートストラップサポート(98%、1000回の反復)で区別した。この系統樹上の2つのTOMM40ハプロタイプの2つのクレード間でApoE遺伝子型の分布に有意な差異があり、この領域が機能的に重要であり得ることが示唆された。両方のクレードはε3/ε3遺伝子型を有する被験体を含有していたが、全てのクレードBハプロタイプの98%がApoE ε3対立遺伝子とシス位で生じた(P=1.2×10−18、フィッシャーの正確確率検定、両側)。
歳に疾患が発病したDSコホートのサブセットにとっては成功であったが、関連性分析はADを60歳以降に発症した患者のサブセットに限られていた。
築した。この2つの方法(最大節約法及びTCS)によって得られる大部分の被験体−ハプロタイプクラスターは合同であった。
プとして試験した(表3)。マイナー対立遺伝子の全ての症例における、各々のクレードB対立遺伝子についての疾患危険性に対するオッズ比によって、クレードB対立遺伝子がASコホートにおいてAD危険性を保つことが示唆されるが、各々の症例における関連性はわずかに有意性を外れていた。表3に報告したオッズ比に対するApoE ε4の影響を説明するために、48人のAD症例及び48人のAD対照という均衡の取れたセットを、プールしたASコホート及びDSコホートからのApoE ε3/ε4被験体から配列を無作為に選択することによって構築した。単一のSNPも同様に、この均衡の取れたデータセットにおいて有意にLOADと関連しなかった。しかしながら、TOMM40クレードBを区別する4個のSNP(rs8106922、rs1160985、rs760136、rs741780)のマイナー対立遺伝子を、3つのLOAD症例/対照ゲノムワイド関連性研究において前もって検査し、疾患危険性を保つことを見出したが(各々の症例においてOR<1)、これは本発明者らの研究において観察された傾向と一致する(Abraham et al. A genome-wide association study for late-onset Alzheimer's disease using DNA pooling. BMC Med Genomics 1, 44 (2008); Carrasquillo et al. Genetic variation in PCDH11X is associated with susceptibility to late-onset Alzheimer's
disease. Nat Genet 41, 192-198 (2009); Takei et al. Genetic association study on in and around the ApoE in late-onset Alzheimer disease in Japanese. Genomics 93, 441-448 (2009))。
い)。
rder et al. Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer's disease in late onset families. Science 261, 921-3 (1993);Li et al. Candidate single-nucleotide polymorphisms from a genomewide association study of Alzheimer disease. Arch Neurol 65, 45-53 (2008))が、実際には、各々の曲線がApoE及
びTOMM40において連鎖した多型の特異的相互作用を反映する曲線の組であることが示唆される。したがって、これらのデータは、60歳を超えた個体に対して5年〜7年の期間内にLOAD発病年齢の予測に対する解決策を与える。ApoE遺伝子型及びTOMM40ハプロタイプ又はrs10524523と、疾患発病年齢との間の関連性を確認する研究が現在計画されている。この研究は、幾つかの民族集団において行われる5年間の集団に基づく前向き研究であり、疾患発病を予防又は遅延させる薬物の試験と組み合わせられる。
本研究において分析した2つのコホートは、アリゾナアルツハイマー病研究センター(ADRC)(Phoenix,Arizona)及びデューク大学のブライアンADRC(Durham,North Carolina)からのものであった。全ての被験体はヨーロッパ系であった。アリゾナ及びデュークの研究は治験審査委員会によって認可され、全ての参加者から適切なインフォームドコンセントが得られた。各々のコホート中の症例及び対照に対する年齢及び性別のデータを表2に示す。デュークのコホートについては、疾患発病年齢をレトロスペクティブに決定し、疾患診断結果を剖検によって確認した。
Mirus Bio)を用いて行った。反応混合物及びPCR条件は、製造業者によって推奨されるものと同じであった。PCRを、2.5UのLA Taq及び200ng〜400ngのヒトゲノムDNAを含む50μL容量中で行った。熱サイクリング(Thermocycling)
は以下の条件で行った:94℃、1分間を1サイクル;94℃、30秒間;57℃、30秒間;68℃、9分間を14サイクル;94℃、30秒間;57℃、30秒間;68℃、9分間+15秒間/サイクルを16サイクル;72℃、10分間を1サイクル。ロングレンジPCR用のプライマーを表4に示す。
て可視化し、サイズ標準と比較し、ゲルから切り取り、TOPO XL PCR Cloningキット(Invitrogen)に付随の精製材料を用いて抽出した。ロングレンジPCR産物をTOPO XL PCRクローニングベクターにクローン化した。このシステムはTAクローニングベクターを使用し、最大で10kbの挿入が推奨される。製造業者の取扱説明書によると、(同じキットからの)エレクトロコンピテントセルをベクターによって形質転換し、抗生物質の存在下でプレーティングし、インキュベートした。各プレートから10個のクローンを採取し、96ウェルフォーマットで培養した。
に含まれる変性バッファーに移した。このバッファーはプラスミドDNAの放出を引き起こすが、細菌DNAの放出は引き起こさない。培養物を加熱し、冷却し、遠心し、TempliPhi酵素及び他の成分を含有する新たなプレートに移した。この混合物を30℃で18時間インキュベートして、プラスミド鋳型の増幅を促進した。これらの産物を次いで遠心し、65℃に加熱して酵素を破壊した。
方法で使用した。配列進化の最適モデルをModeltestプログラム(バージョン3.7)を使用して推定し、以下の重要な決定因子に関する推定値が与えられた:速度行列(rate matrix)、γ分布の形状及び不変異部位の割合。特異的な系統樹形態に関する統
計的支持を決定するために1000回の反復を用いてブートストラップ分析を行った。
列データからハプロタイプネットワークを構築し、系統樹を比較して、統計的節約法を使用して分岐図の推定を行った。系統樹及びハプロタイプネットワークを2度構築し、ギャップは最初のものでは欠測データとして、及び2番目のものでは第5の形質として処理した。対象となる領域におけるヌクレオチド多様性をDnaSP(バージョン5.00.02(Librado et al. DnaSP v5: a software for comprehensive analysis of DNA polymorphism data. Bioinformatics 25, 1451-2(2009)))を使用して計算した。
症例では表現型−ハプロタイプ関係性にノイズが導入される可能性がある(Tachmazidou et al. Genetic association mapping via evolution-based clustering of haplotypes.
PLoS Genet 3, e111 (2007))。
伝子の数/対照におけるマイナー対立遺伝子の数)/(症例におけるメジャー対立遺伝子の数/対照におけるメジャー対立遺伝子の数)として計算し、95%信頼区間で報告した。LOAD発病年齢群を規定する手段をt検定(両側)で比較した。群分散でのスタンダードF検定を行い、等分散又は不等分散のどちらを仮定してt検定を計算したかを決定した。統計分析をJMPソフトウェア(バージョン8、SAS Institute, Cary, NC)を使用
して完了させた。
アクセッションコード:GenBank:TOMM40、ミトコンドリア外膜40ホモログのトランスロカーゼ、10452;ApoE、アポリポタンパク質E、348
項1
対象となる病態の発症に関連する遺伝的変異を同定する方法であって、
(a)DNAを含有する生体試料から対象となる遺伝子座で複数の個々のヒト被験体により保有されるヌクレオチド配列を決定することであって、該被験体が(i)前記対象となる病態に罹患した被験体、及び(ii)該対象となる病態に罹患していない被験体の両方を含む、決定すること、
(b)複合配列アラインメント分析を行い、前記遺伝子座での遺伝的変異を前記複数のヒト被験体で観察されるヌクレオチド配列から同定する、複合配列アラインメント分析を行うこと、
(c)前記遺伝的変異をマッピングすることであって、該被験体の系統樹を構築し、該系統樹が同じシストロン上で前記被験体間の変異変化を同定するブランチを含む、マッピングすること、
(d)前記系統樹でブランチとして表される前記遺伝的変異を試験すると共に、罹患した被験体と罹患していない被験体との比を決定し、罹患した被験体と罹患していない被験体との比の変化をもたらす該遺伝的変異の変化を同定すること、及びそれから
(e)罹患した被験体と罹患していない被験体との前記比が前記系統樹上の1つ又は複数の隣接変異と少なくとも5%異なる遺伝的変異を同定すること、
を含み、それにより前記対象となる病態の発症に関連する遺伝的変異を同定する、方法。
項2
全ての前記被験体が前記対象となる病態に関して同じ既知の多型を保有する、項1に記載の方法。
項3
前記既知の多型がアポリポタンパク質E対立遺伝子である、項1又は2に記載の方法。
項4
前記対象となる遺伝子座が前記既知の多型と連鎖不平衡にある、項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
項5
前記対象となる遺伝子座が同じ染色体上にあり、かつ前記既知の多型と10キロベース、20キロベース、30キロベース、40キロベース、又は50キロベース未満しか離れていない、項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
項6
前記遺伝子座がTOMM40である、項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
項7
前記対象となる病態がミトコンドリア機能障害の増大又は低減に関連する、項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
項8
前記対象となる病態が神経変性疾患、代謝性疾患、心臓血管疾患、精神障害又は癌である、項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
項9
前記対象となる病態が冠動脈疾患である、項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
項10
前記対象となる病態が2型糖尿病である、項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
項11
前記対象となる病態がパーキンソン病である、項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
項12
前記対象となる病態がアルツハイマー病である、項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
項13
対象となる病態の発症に関する危険性の増大を決定する方法であって、
(a)DNAを含有する生体試料から、個々の被験体により保有される、項1〜12のいずれか一項に記載の方法により同定された遺伝的変異(genetic variant)を決定すること、及びそれから
(b)前記遺伝的変異が存在する場合、前記被験体の前記対象となる病態の発症に関する危険性が増大していることを決定すること、
を含む、方法。
項14
被験体においてアルツハイマー病の発症に関する危険性の増大を決定する方法であって、
(a)前記被験体から採取したDNAを含有する生体試料からアルツハイマー病の危険性の増大又は低減に関連する前記TOMM40遺伝子の遺伝的変異の有無を検出することであって、該変異が該TOMM40遺伝子のイントロン6又はイントロン9における欠失/挿入多型である、検出すること、及び
(b)前記遺伝的変異が存在している又は非存在である場合、前記被験体のアルツハイマー病の危険性が増大又は低減していることを決定すること、
を含む、方法。
項15
前記被験体がApo E2/E2、E2/E3、E2/E4、E3/E3、E3/E4、又はE4/E4被験体であるか否かを検出することをさらに含む、項14に記載の方法。
項16
前記被験体がApo E3/E3又はE3/E4被験体であるか否かを検出することをさらに含む、項14に記載の方法。
項17
(c)前記被験体のアルツハイマー病の危険性が増大していることが決定された場合、抗アルツハイマー病活性剤を治療に効果的な量で前記被験体に投与する工程をさらに含む、項14〜16のいずれか一項に記載の方法。
項18
前記遺伝的変異が存在しないすなわち非存在である被験体と比較して、該遺伝的変異の有無により該被験体の危険性が増大していることが決定された場合、より低年齢で該被験体において前記投与する工程を行う、項17に記載の方法。
項19
前記活性剤がアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、NMDA受容体アンタゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト又はモジュレータ、抗体、融合タンパク質、治療用RNA分子、及びそれらの組合せから成る群から選択される、項17又は18に記載の方法。
項20
前記活性剤がロシグリタゾン又はその薬学的に許容される塩である、項17又は18に記載の方法。
項21
前記TOMM40の前記遺伝的変異がNCBI Build 36.3のゲノム位置50094889でのポリT挿入変異である、項14〜20のいずれか一項に記載の方法。
項22
アルツハイマー病の被験体を、抗アルツハイマー病活性剤を治療的に有効な量で該被験体に投与することにより治療する方法において、その改良点が
前記被験体が、アルツハイマー病の危険性の増大に関連する前記TOMM40遺伝子の遺伝的変異を保有していない対応する被験体と比較して、該遺伝的変異を保有する場合、より低年齢で前記活性剤を該被験体に投与することを含み、
前記TOMM40の遺伝的変異が前記TOMM40遺伝子のイントロン6又はイントロン9における欠失/挿入多型(DIP)であることである、方法。
項23
前記被験体がApo E2/E2、E2/E3、E2/E4、E3/E3、E3/E4、又はE4/E4被験体であるか否かを検出することをさらに含む、項22に記載の方法。
項24
前記被験体がApo E3/E3又はE3/E4被験体であるか否かを検出することをさらに含む、項23に記載の方法。
項25
前記活性剤がアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、NMDA受容体アンタゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト又はモジュレータ、抗体、融合タンパク質、治療用RNA分子、及びそれらの組合せから成る群から選択される、項22〜24のいずれか一項に記載の方法。
項26
前記活性剤がロシグリタゾン又はその薬学的に許容される塩である、項22〜24のいずれか一項に記載の方法。
項27
前記TOMM40遺伝子の遺伝的変異がrs10524523、rs10602329、及びDIP3から成る群から選択される変異である、項22〜26のいずれか一項に記載の方法。
項28
前記DIPが挿入多型である、項22〜26のいずれか一項に記載の方法。
項29
前記DIPがポリT欠失/挿入多型である、項22〜26のいずれか一項に記載の方法。
項30
前記TOMM40遺伝子の遺伝的変異がrs10524523である、項22〜26のいずれか一項に記載の方法。
項31
前記DIPが少なくとも27個の連続した塩基対のポリTを有するポリT欠失/挿入多型である、項22〜26のいずれか一項に記載の方法。
項32
前記DIPがrs10524523で少なくとも27個の連続した塩基対のポリTを有するポリT欠失/挿入多型である、項22〜26のいずれか一項に記載の方法。
項33
対象となる病態を治療する方法であって、それを必要とする患者に関して該対象となる病態がApoE及び/又はTOMM40に関連し、該方法が
(a)個々の被験体により保有される、項1〜12のいずれか一項に記載の方法により同定された遺伝的変異の有無を決定し、前記患者の遺伝子プロファイルを作製する、決定すること、及びそれから
前記プロファイルが前記患者が活性剤に対して応答性であることを示している場合、(b)前記活性剤を治療に効果的な量で前記被験体に投与し、前記対象となる病態を治療すること、
を含む、方法。
項34
前記活性剤がアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、NMDA受容体アンタゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト又はモジュレータ、抗体、融合タンパク質、治療用RNA分子、及びそれらの組合せから成る群から選択される、項33に記載の方法。
項35
前記活性剤がロシグリタゾン又はその薬学的に許容される塩である、項33に記載の方法。
項36
前記TOMM40の遺伝的変異が50092565、50092587、50093506、50093609、50094317、50094558、50094716、50094733、50094889、50095252、50095506、50095698、50095764、50096271、50096531、50096647、50096697、50096812、50096902、50097361、50098378、50098513、及び50099628から成る群から選択されるNCBI Build 36.3の遺伝子位置にあるTOMM40の変異である、項33〜35のいずれか一項に記載の方法。
項37
前記TOMM40遺伝子の遺伝的変異が欠失/挿入多型(DIP)である、項33〜36のいずれか一項に記載の方法。
項38
前記DIPが挿入多型である、項37に記載の方法。
項39
前記DIPがポリT欠失/挿入多型である、項37に記載の方法。
項40
前記DIPがrs10524523、rs10602329又はDIP3である、項37〜39のいずれか一項に記載の方法。
項41
前記DIPがrs10524523である、項37〜39のいずれか一項に記載の方法。
項42
被験体においてアルツハイマー病を治療する方法であって、
(a)前記被験体から採取したDNAを含有する生体試料から活性剤に対する応答性に関連する前記TOMM40遺伝子の遺伝的変異の有無を検出すること、及び
前記遺伝的変異が存在する場合、
(b)前記活性剤を治療に効果的な量で前記被験体に投与し、前記アルツハイマー病を治療する、投与すること、
を含む、方法。
項43
前記被験体がApo E2/E2、E2/E3、E2/E4、E3/E3、E3/E4、又はE4/E4被験体であるか否かを検出することをさらに含む、項42に記載の方法。
項44
前記被験体がApo E3/E3又はE3/E4被験体であるか否かを検出することをさらに含む、項42に記載の方法。
項45
前記活性剤がアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、NMDA受容体アンタゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト又はモジュレータ、抗体、融合タンパク質、治療用RNA分子、及びそれらの組合せから成る群から選択される、項42〜44のいずれか一項に記載の方法。
項46
前記活性剤がロシグリタゾン又はその薬学的に許容される塩である、項42〜44のいずれか一項に記載の方法。
項47
前記TOMM40遺伝子の遺伝的変異が50092565、50092587、50093506、50093609、50094317、50094558、50094716、50094733、50094889、50095252、50095506、50095698、50095764、50096271、50096531、50096647、50096697、50096812、50096902、50097361、50098378、50098513、及び50099628から成る群から選択されるNCBI Build 36.3の遺伝子位置にある、項42〜46のいずれか一項に記載の方法。
項48
前記TOMM40遺伝子の遺伝的変異が欠失/挿入多型(DIP)である、項42〜47のいずれか一項に記載の方法。
項49
前記DIPがrs10524523、rs10602329又はDIP3である、項48のいずれか一項に記載の方法。
項50
前記DIPが挿入多型である、項48又は49に記載の方法。
項51
前記DIPがポリT欠失/挿入多型である、項48又は49に記載の方法。
項52
前記DIPがrs10524523である、項48又は49に記載の方法。
項53
項17〜52のいずれか一項に記載の方法を行うための薬剤の調製のための抗アルツハイマー病活性剤の使用。
項54
項17〜52のいずれか一項に記載の方法を行うための抗アルツハイマー病活性剤の使用。
項55
患者プロファイルを得ることを含む、患者において予後又はアルツハイマー病を発症する危険性を決定する方法であって、該患者プロファイルを得ることが、
前記患者の生体試料において少なくとも1つのApoE 2、ApoE 3、又はApoE 4対立遺伝子の有無を検出すること、
前記TOMM40遺伝子のイントロン6又はイントロン9に位置する少なくとも1つのTOMM40欠失/挿入多型(DIP)の有無を検出すること、及びそれから
前記患者プロファイルを前記予後へと変換すること、
を含み、前記ApoE 2、ApoE 3又はApoE 4対立遺伝子の存在、及び前記少なくとも1つのTOMM40 DIP多型の存在により、前記患者がアルツハイマー病を発症する危険性がある患者として同定される、方法。
項56
前記DIPがrs10524523、rs10602329又はDIP3である、項55に記載の方法。
項57
前記DIPが挿入多型である、項55に記載の方法。
項58
前記DIPがポリT欠失/挿入多型である、項55に記載の方法。
項59
前記DIPがrs10524523である、項55に記載の方法。
項60
前記被験体がApo E2/E2、E2/E3、E2/E4、E3/E3、E3/E4、又はE4/E4被験体であるか否かを検出することをさらに含む、項55〜59のいずれか一項に記載の方法。
項61
被験体をアルツハイマー病の治療のための治療法の臨床試験のサブグループに階層化する方法であって、
前記患者の生体試料において少なくとも1つのApoE 2、ApoE 3、又はApoE 4対立遺伝子の有無を検出すること、
前記TOMM40遺伝子のイントロン6又はイントロン9に位置する少なくとも1つのTOMM40欠失/挿入多型(DIP)の有無を検出すること、及び
前記少なくとも1つのApoE 2、ApoE 3、又はApoE 4対立遺伝子及び/又はTOMM40 DIP対立遺伝子の有無に基づいて、前記治療法の前記臨床試験のために前記被験体を前記サブグループに階層化すること、
を含む、方法。
項62
前記DIPが挿入多型である、項61に記載の方法。
項63
前記DIPがポリT欠失/挿入多型である、項61に記載の方法。
項64
前記DIPがrs10524523、rs10602329又はDIP3である、項61に記載の方法。
項65
前記DIPがrs10524523である、項61に記載の方法。
項66
前記被験体がApo E2/E2、E2/E3、E2/E4、E3/E3、E3/E4、又はE4/E4被験体であるか否かを検出することをさらに含む、項61〜65のいずれか一項に記載の方法。
項67
アルツハイマー病の治療の臨床試験において患者を同定する方法であって、
a)アルツハイマー病と診断された患者を同定すること、及び
b)患者プロファイルを得ることを含む、アルツハイマー病と診断された前記患者の予後を決定することであって、前記患者プロファイルが、
i)前記患者の生体試料において少なくとも1つのApoE 3、ApoE 4、及び/又はApoE 2対立遺伝子の有無を検出すること、
ii)前記TOMM40遺伝子のイントロン6又はイントロン9に位置する少なくとも1つのTOMM40欠失/挿入多型(DIP)の有無を検出すること、及び
iii)前記患者プロファイルを前記予後に変換すること、
を含み、前記予後が、前記患者がアルツハイマー病の前記治療の前記臨床試験の候補であるか否かを予測することを含む、方法。
項68
前記DIPが挿入多型である、項67に記載の方法。
項69
前記DIPがポリT欠失/挿入多型である、項67に記載の方法。
項70
前記DIPがrs10524523、rs10602329又はDIP3である、項67に記載の方法。
項71
前記DIPがrs10524523である、項67に記載の方法。
項72
前記被験体がApo E2/E2、E2/E3、E2/E4、E3/E3、E3/E4、又はE4/E4被験体であるか否かを検出することをさらに含む、項67〜71のいずれか一項に記載の方法。
項73
被験体の後発性アルツハイマー病を発症する危険性が増大しているか否かを決定するキットであって、
(A)ApoEアイソフォームと選択的に結合する抗体、及びApoE対立遺伝子をコードするDNAと選択的に結合するオリゴヌクレオチドプローブから成る群から選択される、ApoE 3、ApoE 4、及び/又はApoE 2を特異的に検出する少なくとも1つの試薬、
(B)前記TOMM40遺伝子のイントロン6又はイントロン9に位置する少なくとも1つのTOMM40欠失/挿入多型(DIP)の有無を特異的に検出する少なくとも1つの試薬、並びに
(C)取扱説明書であって、
(i)前記少なくとも1つの試薬を用いて前記被験体においてApoE 3、ApoE 4、及び/又はApoE 2アイソフォームの有無を検出すること、
(ii)前記TOMM40遺伝子のイントロン6又はイントロン9に位置する少なくとも1つのTOMM40欠失/挿入多型(DIP)の有無を検出すること、及び
(iii)ApoE 3、ApoE 4、及び/又はApoE 2、及び前記TOMM40 DIPの存在が前記少なくとも1つの試薬を用いて検出されるか又は検出されないかを観察することにより前記被験体の後発性アルツハイマー病を発症する危険性が増大しているか否かを観察することによって、該被験体の後発性アルツハイマー病を発症する危険性が増大していることを決定するための取扱説明書を含み、ApoE 3、ApoE 4、及び/又はApoE 2アイソフォーム及び前記TOMM40 DIPの存在により、前記被験体の後発性アルツハイマー病を発症する危険性が増大していることが示される、キット。
項74
前記少なくとも1つの試薬及び前記取扱説明書が単一容器に封入されている、項73に記載のキット。
項75
前記DIPが挿入多型である、項73又は74に記載のキット。
項76
前記DIPがポリT欠失/挿入多型である、項73又は74に記載のキット。
項77
前記DIPがrs10524523、rs10602329又はDIP3である、項73又は74に記載のキット。
項78
前記DIPがrs10524523である、項73又は74に記載のキット。
項79
前記決定する工程が、前記被験体がApo E2/E2、E2/E3、E2/E4、E3/E3、E3/E4、又はE4/E4被験体であるか否かを検出することをさらに含む、項73〜78のいずれか一項に記載のキット。
項80
被験体が、ApoE及び/又はTOMM40に関連する対象となる病態の活性剤による治療に対して応答性であるか否かを決定するキットであって、
(A)ApoEアイソフォームと選択的に結合する抗体、及びApoE対立遺伝子をコードするDNAと選択的に結合するオリゴヌクレオチドプローブから成る群から選択される、ApoE 3、ApoE 4、及び/又はApoE 2を特異的に検出する少なくとも1つの試薬、
(B)前記TOMM40遺伝子のイントロン6又はイントロン9に位置する少なくとも1つのTOMM40欠失/挿入多型(DIP)の有無を特異的に検出する少なくとも1つの試薬、並びに
(C)取扱説明書であって、
(i)前記少なくとも1つの試薬を用いて前記被験体においてApoE 3、ApoE 4、及び/又はApoE 2アイソフォームの有無を検出すること、
(ii)前記TOMM40遺伝子のイントロン6又はイントロン9に位置する少なくとも1つのTOMM40欠失/挿入多型(DIP)の有無を検出すること、及び
(iii)ApoE 3、ApoE 4、及び/又はApoE 2アイソフォーム、及び前記TOMM40 DIPの存在が前記少なくとも1つの試薬を用いて検出されるか又は検出されないかを観察することにより前記被験体が治療に対して応答性であるか否かを決定することによって、該被験体が前記対照となる活性剤による前記対象となる病態の治療に対して応答性であることを決定するための取扱説明書を含み、ApoE 3、ApoE 4、及び/又はApoE 2及び前記TOMM40 DIPの存在により、前記被験体が前記活性剤による前記治療に対して応答性であることが示される、キット。
項81
前記少なくとも1つの試薬及び前記取扱説明書が単一容器に封入されている、項80に記載のキット。
項82
前記DIPが挿入多型である、項80又は81に記載のキット。
項83
前記DIPがポリT欠失/挿入多型である、項80又は81に記載のキット。
項84
前記DIPがrs10524523、rs10602329又はDIP3である、項80又は81に記載のキット。
項85
前記DIPがrs10524523である、項80又は81に記載のキット。
項86
前記決定する工程が、前記被験体がApo E2/E2、E2/E3、E2/E4、E3/E3、E3/E4、又はE4/E4被験体であるか否かを検出することをさらに含む、項80〜85のいずれか一項に記載のキット。
配列番号2:ロングレンジPCRプライマー
配列番号3:シークエンシングプライマー
配列番号4:シークエンシングプライマー
配列番号5:シークエンシングプライマー
配列番号6:シークエンシングプライマー
配列番号7:シークエンシングプライマー
配列番号8:シークエンシングプライマー
配列番号9:シークエンシングプライマー
配列番号10:シークエンシングプライマー
配列番号11:シークエンシングプライマー
配列番号12:シークエンシングプライマー
配列番号13:シークエンシングプライマー
配列番号14:シークエンシングプライマー
配列番号15:シークエンシングプライマー
配列番号16:シークエンシングプライマー
配列番号17:シークエンシングプライマー
配列番号18:シークエンシングプライマー
配列番号19:シークエンシングプライマー
配列番号20:シークエンシングプライマー
配列番号21:シークエンシングプライマー
配列番号22:シークエンシングプライマー
配列番号23:シークエンシングプライマー
配列番号24:シークエンシングプライマー
配列番号25:シークエンシングプライマー
配列番号26:シークエンシングプライマー
配列番号27:シークエンシングプライマー
配列番号28:シークエンシングプライマー
配列番号29:シークエンシングプライマー
配列番号30:シークエンシングプライマー
配列番号31:シークエンシングプライマー
配列番号32:シークエンシングプライマー
配列番号33:シークエンシングプライマー
配列番号34:シークエンシングプライマー
配列番号35:シークエンシングプライマー
配列番号36:シークエンシングプライマー
配列番号37:シークエンシングプライマー
配列番号38:シークエンシングプライマー
配列番号39:シークエンシングプライマー
配列番号40:シークエンシングプライマー
配列番号41:シークエンシングプライマー
配列番号42:シークエンシングプライマー
配列番号43:シークエンシングプライマー
配列番号44:シークエンシングプライマー
配列番号45:シークエンシングプライマー
配列番号46:シークエンシングプライマー
配列番号47:シークエンシングプライマー
配列番号48:シークエンシングプライマー
配列番号49:シークエンシングプライマー
配列番号50:シークエンシングプライマー
配列番号51:シークエンシングプライマー
配列番号52:シークエンシングプライマー
Claims (20)
- TOMM40遺伝子のイントロン6に位置する欠失/挿入多型(DIP)を検出するin vitroの方法であって、DNAを含有するヒト被験体由来の生体試料から、TOMM40遺伝子のrs10524523のポリT長を決定することを含み、ここで、前記rs10524523のポリT長を決定することが、DNAシークエンシング、PCR増幅および/または電気泳動を含み、前記DIPが21個〜30個のT残基のポリT長を有しており、かつ、前記ポリT長がアルツハイマー病の発症に関連する、方法。
- さらに、前記生体試料から、Apo E2、E3又はE4対立遺伝子の有無を検出することを含む、請求項1に記載の方法。
- さらに、前記生体試料から、Apo E2/E2、E2/E3、E2/E4、E3/E3、E3/E4、又はE4/E4対立遺伝子の有無を検出することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記DIPが、21個、22個、23個、26個、27個、28個、29個又は30個のT残基を有する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- rs10524523のポリT長を決定することが、DNAシークエンシングを含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- rs10524523のポリT長を決定することが、PCR増幅を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- rs10524523のポリT長を決定することが、電気泳動を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- TOMM40遺伝子のイントロン6に位置する欠失/挿入多型(DIP)を検出するin vitroの方法であって、DNAを含有するヒト被験体由来の生体試料から、TOMM40遺伝子のrs10524523のポリT長を決定することを含み、ここで、rs10524523のポリT長を決定することが、両方の対立遺伝子のポリT長を決定することを含み、前記DIPが21個〜30個のT残基のポリT長を有しており、かつ、前記ポリT長がアルツハイマー病の発症に関連する、方法。
- さらに、前記生体試料から、Apo E2/E2、E2/E3、E2/E4、E3/E3、E3/E4、又はE4/E4対立遺伝子の有無を検出することを含む、請求項8に記載の方法。
- さらに、前記生体試料から、Apo E3/E3又はE3/E4対立遺伝子の有無を検出することを含む、請求項8に記載の方法。
- 前記DIPが、21個、22個、23個、26個、27個、28個、29個又は30個のT残基を有する、請求項8〜10のいずれか一項に記載の方法。
- rs10524523のポリT長を決定することが、DNAシークエンシングを含む、請求項8〜11のいずれか一項に記載の方法。
- rs10524523のポリT長を決定することが、PCR増幅を含む、請求項8〜11のいずれか一項に記載の方法。
- rs10524523のポリT長を決定することが、電気泳動を含む、請求項8〜11のいずれか一項に記載の方法。
- (A)DNAを含有するヒト被験体由来の生体試料から、TOMM40遺伝子のrs10524523のポリT長を特異的に検出する少なくとも1種の試薬;
(B)緩衝剤、酵素、及びプライマー指向性増幅によってDNAを増幅するための試薬;及び
(C)任意に、rs10524523のポリTを含むTOMM40遺伝子の領域を増幅するために使用される説明書
を含み、ここで、21個〜30個のT残基のポリT長がアルツハイマー病の発症に関連する、キット。 - 前記少なくとも1種の試薬が、プライマー指向性増幅のための核酸を含む、請求項15に記載のキット。
- さらに、
(D)前記生体試料からApo E3、E4又はE2対立遺伝子を特異的に検出する、少なくとも1種の試薬
を含む、請求項15に記載のキット。 - Apo E3、E4又はE2対立遺伝子を特異的に検出する少なくとも1種の前記試薬が、Apo Eアイソフォーム領域のプライマー指向性増幅のための核酸を含む、請求項17に記載のキット。
- Apo E3、E4又はE2対立遺伝子を特異的に検出する少なくとも1種の前記試薬が、Apo Eアイソフォームに選択的に結合する抗体、又はApo EアイソフォームをコードするDNAに選択的に結合するオリゴヌクレオチドプローブを含む、請求項17に記載のキット。
- 前記抗体又は前記オリゴヌクレオチドプローブが、検出可能な基で標識されている、請求項19に記載のキット。
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JP2014505055A (ja) * | 2011-01-10 | 2014-02-27 | ジンファンデル ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | アルツハイマー病を治療するための方法及び製剤 |
AU2013204020B2 (en) * | 2011-01-10 | 2016-03-31 | Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. | Disease risk factors and methods of use |
US20120231457A1 (en) * | 2011-03-10 | 2012-09-13 | Nikolaos Tezapsidis | Compositions and methods for assessing a genetic risk of developing late-onset alzheimer's disease (load) |
US8718950B2 (en) | 2011-07-08 | 2014-05-06 | The Medical College Of Wisconsin, Inc. | Methods and apparatus for identification of disease associated mutations |
US20130080182A1 (en) * | 2011-09-26 | 2013-03-28 | Athleticode Inc. | Methods For Using DNA Testing To Screen For Genotypes Relevant To Athleticism, Health And Risk Of Injury |
WO2013106084A1 (en) * | 2012-01-09 | 2013-07-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods and drug products for treating alzheimer's disease |
GB201209689D0 (en) * | 2012-05-31 | 2012-07-18 | Imp Innovations Ltd | Methods |
US10586612B2 (en) | 2013-03-01 | 2020-03-10 | Actx, Inc. | Cloud-like medical-information service |
WO2015174544A1 (ja) * | 2014-05-16 | 2015-11-19 | 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター | 精神疾患判定マーカー |
AU2016297631B2 (en) | 2015-07-23 | 2022-08-04 | Asuragen, Inc. | Methods, compositions, kits, and uses for analysis of nucleic acids comprising repeating A/T-rich segments |
US11549146B2 (en) | 2016-05-20 | 2023-01-10 | Cedars-Sinai Medical Center | Diagnosis of inflammatory bowel disease based on genes |
CN105969885A (zh) * | 2016-06-24 | 2016-09-28 | 江苏雄鸣医药科技有限公司 | 一种阿尔兹海默症的基因诊断试剂盒 |
US11352625B2 (en) | 2017-01-12 | 2022-06-07 | Duke University | Compositions and methods for disrupting the molecular mechanisms associated with mitochondrial dysfunction and neurodegenerative disease |
CA3057289A1 (en) | 2017-03-21 | 2018-09-27 | The Jackson Laboratory | A genetically modified mouse expressing human apoe4 and mouse trem2 p.r47h and methods of use thereof |
MX2020001325A (es) * | 2017-07-31 | 2020-07-13 | Quest Diagnostics Invest Llc | Deteccion de isotipo de apolipoproteina e mediante espectrometria de masas. |
EP3704712A1 (en) * | 2017-10-31 | 2020-09-09 | GE Healthcare UK Limited | Medical system for diagnosing cognitive disease pathology and/or outcome |
AU2019215046A1 (en) * | 2018-01-31 | 2020-09-17 | Francisco Vazquez Barreiros | Early feedback of disease factors to improve patient quality of life, engagement and persistence |
KR102303638B1 (ko) * | 2018-04-13 | 2021-09-23 | 사회복지법인 삼성생명공익재단 | 알츠하이머성 치매가 발병될 가능성 평가방법 |
US20210230696A1 (en) | 2018-05-07 | 2021-07-29 | Biotx.Ai Gmbh | Method for predicting the risk of late-onset alzheimer's diseases |
EP3626835A1 (en) * | 2018-09-18 | 2020-03-25 | Sistemas Genómicos, S.L. | Method for genotypically identifying both alleles of at least one locus of a subject's hla gene |
KR102127903B1 (ko) * | 2019-01-29 | 2020-06-29 | 연세대학교 산학협력단 | 염증성 호흡기 질환의 진단용 바이오마커 |
US20220172811A1 (en) * | 2019-05-30 | 2022-06-02 | The University Of Newcastle | A method of treatment or prophylaxis |
CN111593107A (zh) * | 2020-01-15 | 2020-08-28 | 丁玎 | 阿尔兹海默症易感位点rs10119与rs71352238的检测方法及试剂盒 |
CN111187825A (zh) * | 2020-01-15 | 2020-05-22 | 丁玎 | 阿尔兹海默症的tomm40基因及apoe基因的易感位点的检测方法及试剂盒 |
KR102535235B1 (ko) * | 2020-11-25 | 2023-05-26 | 서울대학교산학협력단 | 알츠하이머병 발병 위험도 예측을 위한 단일염기다형성 마커 및 이의 용도 |
RU2757522C1 (ru) * | 2021-06-02 | 2021-10-18 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение "Национальный Медицинский Исследовательский Центр Эндокринологии" Министерства Здравоохранения Российской Федерации (Фгбу "Нмиц Эндокринологии" Минздрава России) | СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 и 2 ТИПА (варианты) |
KR20230150497A (ko) * | 2022-04-22 | 2023-10-31 | 사회복지법인 삼성생명공익재단 | 유럽-동아시아인 데이터 기반 알츠하이머병 치매의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군, 기억상실형 경도인지장애의 발병 위험군 및/또는 아밀로이드β 침착에 대한 PET 양성 위험군을 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US663780A (en) * | 1898-09-09 | 1900-12-11 | Wheeler & Wilson Mfg Co | Trimming attachment for sewing-machines. |
US4302204A (en) | 1979-07-02 | 1981-11-24 | The Board Of Trustees Of Leland Stanford Junior University | Transfer and detection of nucleic acids |
US4358535A (en) | 1980-12-08 | 1982-11-09 | Board Of Regents Of The University Of Washington | Specific DNA probes in diagnostic microbiology |
FI63596C (fi) | 1981-10-16 | 1983-07-11 | Orion Yhtymae Oy | Mikrobdiagnostiskt foerfarande som grundar sig pao skiktshybridisering av nukleinsyror och vid foerfarandet anvaenda kombinationer av reagenser |
US4994373A (en) | 1983-01-27 | 1991-02-19 | Enzo Biochem, Inc. | Method and structures employing chemically-labelled polynucleotide probes |
AR240698A1 (es) | 1985-01-19 | 1990-09-28 | Takeda Chemical Industries Ltd | Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales |
US6060237A (en) | 1985-02-26 | 2000-05-09 | Biostar, Inc. | Devices and methods for optical detection of nucleic acid hybridization |
US4965188A (en) | 1986-08-22 | 1990-10-23 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or cloning nucleic acid sequences using a thermostable enzyme |
US4683195A (en) | 1986-01-30 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences |
US4683202A (en) | 1985-03-28 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying nucleic acid sequences |
US4800159A (en) | 1986-02-07 | 1989-01-24 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or cloning nucleic acid sequences |
US5112460A (en) | 1986-10-21 | 1992-05-12 | Northeastern University | High performance microcapillary gel electrophoresis |
EP0306228B1 (en) | 1987-09-04 | 1999-11-17 | Beecham Group Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
US5595883A (en) | 1990-06-01 | 1997-01-21 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of diagnosing alzheimer's disease by measuring acetylcholinesterase activity in ocular fluid |
US5171750A (en) | 1991-09-26 | 1992-12-15 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Substituted phenserines as specific inhibitors of acetylcholinesterase |
TW263504B (ja) | 1991-10-03 | 1995-11-21 | Pfizer | |
US5326770A (en) | 1992-07-17 | 1994-07-05 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Monoamine oxidase-B (MAO-B) inhibitory 5-substituted 2,4-thiazolidinediones useful in treating memory disorders of mammals |
ZA936492B (en) | 1992-09-10 | 1995-03-02 | Lilly Co Eli | Compounds useful as hypoglycemic agents and for treating Alzheimer's disease. |
EP0625212B1 (en) | 1992-10-13 | 2004-03-24 | Duke University | Methods of detecting alzheimer's disease |
TW438587B (en) | 1995-06-20 | 2001-06-07 | Takeda Chemical Industries Ltd | A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes |
ES2100129B1 (es) | 1995-10-11 | 1998-02-16 | Medichem Sa | Nuevos compuestos aminopiridinicos policiclicos inhibidores de acetilcolinesterasa, procedimiento para su preparacion y su utilizacion. |
JPH09176162A (ja) | 1995-12-22 | 1997-07-08 | Toubishi Yakuhin Kogyo Kk | チアゾリジンジオン誘導体及びその製造法並びにそれを含む医薬組成物 |
US6128587A (en) | 1997-01-14 | 2000-10-03 | The Regents Of The University Of California | Method and apparatus using Bayesian subfamily identification for sequence analysis |
US5904824A (en) | 1997-03-07 | 1999-05-18 | Beckman Instruments, Inc. | Microfluidic electrophoresis device |
JP2001514663A (ja) * | 1997-03-12 | 2001-09-11 | エスモンド,ロバート ダブリュー. | アルツハイマー病を処置または予防するための方法 |
ATE229004T1 (de) | 1997-03-31 | 2002-12-15 | Korea Res Inst Chem Tech | Chinolinische sulfid-derivate als nmda rezeptor- antagonisten und verfahren zu ihrer herstellung |
DE69834508T2 (de) * | 1997-11-19 | 2006-11-23 | Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. | Apoptoseinhibitoren |
US6964868B1 (en) | 1998-01-28 | 2005-11-15 | Nuvelo, Inc. | Human genes and gene expression products II |
US20040058873A1 (en) * | 1998-03-12 | 2004-03-25 | Esmond Robert W. | Method for treating or preventing Alzheimer's disease |
JP2002534055A (ja) | 1998-05-14 | 2002-10-15 | カイロン コーポレイション | ヒト遺伝子および遺伝子発現産物v |
CA2330829C (en) | 1998-06-16 | 2011-08-02 | Nova Molecular, Inc. | Methods for treating a neurological disease by determining bche genotype |
CA2354544A1 (en) | 1998-10-01 | 2000-04-13 | Variagenics, Inc. | Methods for treating or identifying a subject at risk for a neurological disease by determining the presence of a variant gpiiia and/or variant gpiib allele |
JP2002529718A (ja) | 1998-11-10 | 2002-09-10 | ジェンセット | 検出可能な形質と結合された遺伝子を含むゲノム領域を同定するための方法、ソフトウエアおよび装置 |
US6191154B1 (en) | 1998-11-27 | 2001-02-20 | Case Western Reserve University | Compositions and methods for the treatment of Alzheimer's disease, central nervous system injury, and inflammatory diseases |
CN1078616C (zh) * | 1998-12-16 | 2002-01-30 | 中国科学院上海生命科学研究中心 | 一种检测样品中是否存在老年痴呆病基因的方法和试剂盒 |
JP2000273040A (ja) * | 1999-01-19 | 2000-10-03 | Sankyo Co Ltd | トログリタゾンを含有するアポトーシス抑制剤 |
US6401043B1 (en) | 1999-04-26 | 2002-06-04 | Variagenics, Inc. | Variance scanning method for identifying gene sequence variances |
CA2371391A1 (en) | 1999-04-29 | 2000-11-09 | City Of Hope | Pentoxifylline, pioglitazone and metformin are inhibitors of formation of advanced glycation endproducts (age's) |
US6573049B1 (en) | 1999-07-26 | 2003-06-03 | Nuvelo, Inc. | Genotyping of the paraoxonase 1 gene for prognosing, diagnosing, and treating a disease |
DE19936719A1 (de) | 1999-08-06 | 2001-02-15 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 1,5-Dihydropyrrol-2-on-Derivate |
US6559188B1 (en) | 1999-09-17 | 2003-05-06 | Novartis Ag | Method of treating metabolic disorders especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes |
MY125516A (en) | 1999-11-16 | 2006-08-30 | Smithkline Beecham Plc | Novel composition based on thiazolidinedione and metformin and use |
US6680322B2 (en) | 1999-12-02 | 2004-01-20 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof |
US6532467B1 (en) | 2000-04-10 | 2003-03-11 | Sas Institute Inc. | Method for selecting node variables in a binary decision tree structure |
US6432985B2 (en) | 2000-04-25 | 2002-08-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | Neuroprotective substituted piperidine compounds with activity as NMDA NR2B subtype selective antagonists |
JP2004531459A (ja) | 2000-10-11 | 2004-10-14 | エスペリオン セラピューティクス,インコーポレイテッド | コレステロールマネージメント用スルホキシドおよびビススルホキシド化合物ならびに組成物および関連する使用 |
US20040122091A1 (en) | 2000-10-11 | 2004-06-24 | Esperion Therapeutics, Inc. | Sulfoxide and bis-sulfoxide compounds and compositions for cholesterol management and related uses |
MXPA03003022A (es) | 2000-10-11 | 2003-07-14 | Esperion Therapeutics Inc | Compuestos de sulfuro y disulfuro y composiciones para el control del colesterol y usos relacionados. |
US7304093B2 (en) | 2000-10-11 | 2007-12-04 | Esperion Therapeutics, Inc. | Ketone compounds and compositions for cholesterol management and related uses |
CN1283610C (zh) | 2000-10-11 | 2006-11-08 | 埃斯佩里安医疗公司 | 用于控制胆固醇以及相关用途的酮化合物以及组合物 |
JP4162486B2 (ja) | 2000-11-24 | 2008-10-08 | ヴァスキュラー バイオジェニックス リミテッド | アテローム性動脈硬化を防止および処置するための規定された酸化型リン脂質を用いる方法およびそのような酸化型リン脂質を含有する組成物 |
US6838452B2 (en) | 2000-11-24 | 2005-01-04 | Vascular Biogenics Ltd. | Methods employing and compositions containing defined oxidized phospholipids for prevention and treatment of atherosclerosis |
US6680324B2 (en) | 2000-12-01 | 2004-01-20 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof |
US6495335B2 (en) | 2000-12-07 | 2002-12-17 | Mario Chojkier | Compositions and methods for diagnosing alzheimer's disease |
DE10132725A1 (de) | 2001-07-05 | 2006-08-03 | Grünenthal GmbH | Substituierte γ-Lactonverbindungen |
US6680299B2 (en) | 2001-07-27 | 2004-01-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 4'-substituted leucomycins |
US20050020694A1 (en) | 2001-10-11 | 2005-01-27 | Dasseux Jean-Louis Henri | Sulfide and disulfide compounds and compositions for cholesterol management and related uses |
US20040204502A1 (en) | 2001-10-11 | 2004-10-14 | Dasseux Jean-Louis Henri | Sulfoxide and bis-sulfoxide compounds and compositions for cholesterol management and related uses |
US6828462B2 (en) | 2001-11-07 | 2004-12-07 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Unsaturated 1-amino-alkylcyclohexane NMDA, 5HT3, and neuronal nicotinic receptor antagonists |
US7132244B2 (en) | 2001-11-21 | 2006-11-07 | Syn X Pharma, Inc. | Betaine/GABA transport protein biopolymer marker indicative of insulin resistance |
US7135297B2 (en) | 2001-11-23 | 2006-11-14 | Nanogen Inc. | Protein biopolymer markers indicative of insulin resistance |
US7052849B2 (en) | 2001-11-23 | 2006-05-30 | Syn X Pharma, Inc. | Protein biopolymer markers predictive of insulin resistance |
US20030220374A1 (en) | 2002-01-14 | 2003-11-27 | Pharmacia Corporation | Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors |
JPWO2004005510A1 (ja) | 2002-07-05 | 2005-11-04 | 塩野義製薬株式会社 | 新規Nogo受容体様ポリペプチドおよびそのDNA |
US20040265849A1 (en) * | 2002-11-22 | 2004-12-30 | Applera Corporation | Genetic polymorphisms associated with Alzheimer's disease, methods of detection and uses thereof |
CN100571701C (zh) * | 2002-12-24 | 2009-12-23 | 贝卢斯健康(国际)有限公司 | 治疗β淀粉样蛋白相关疾病的治疗性制品 |
AU2004214480A1 (en) | 2003-02-14 | 2004-09-02 | Intergenetics Incorporated | Statistically identifying an increased risk for disease |
US7141669B2 (en) | 2003-04-23 | 2006-11-28 | Pfizer Inc. | Cannabiniod receptor ligands and uses thereof |
US20050004179A1 (en) | 2003-05-22 | 2005-01-06 | Pedersen Ward A. | Methods and materials for treating, detecting, and reducing the risk of developing Alzheimer's Disease |
US20070203083A1 (en) | 2003-06-13 | 2007-08-30 | Mootha Vamsi K | Methods Of Regulating Metabolism And Mitochondrial Function |
WO2005028426A1 (ja) | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 新規4−フェニルアミノ−ベンズアルドオキシム誘導体並びにそのmek阻害剤としての使用 |
AU2005208566A1 (en) | 2004-01-22 | 2005-08-11 | Genaissance Pharmaceuticals, Inc. | APOE genetic markers associated with age of onset of Alzheimer's Disease |
TW200538738A (en) | 2004-02-20 | 2005-12-01 | Univ California | Molecular flux rates through critical pathways measured by stable isotope labeling in vivo, as biomarkers of drug action and disease activity |
WO2006054297A2 (en) | 2004-11-17 | 2006-05-26 | Compugen Ltd. | Novel nucleotide and amino acid sequences, and assays and methods of use thereof for diagnosis |
US7833513B2 (en) | 2004-12-03 | 2010-11-16 | Rhode Island Hospital | Treatment of Alzheimer's Disease |
EP1859056A2 (en) * | 2005-01-31 | 2007-11-28 | Perlegen Sciences, Inc. | Genetic basis of alzheimer's disease and diagnosis and treatment thereof |
JP2009506069A (ja) | 2005-08-26 | 2009-02-12 | ブレインセルス,インコーポレイティド | ムスカリン性受容体調節による神経発生 |
AU2006295007A1 (en) | 2005-09-22 | 2007-04-05 | Smithkline Beecham (Cork) Limited | Combination of rosiglitazone and donepezil for improvement of cognitive function |
WO2007044522A1 (en) | 2005-10-05 | 2007-04-19 | Auburn University | P62 as a risk determinant for metabolic syndrome |
ES2397944T3 (es) | 2006-03-16 | 2013-03-12 | Metabolic Solutions Development Company Llc | Análogos de tiazolidindiona |
US20080045582A1 (en) | 2006-05-15 | 2008-02-21 | Issam Zineh | ENA-78 Gene Polymorphisms and Protein Concentrations as Diagnostic and Prognostic Tools |
JP5123936B2 (ja) | 2006-05-30 | 2013-01-23 | メイヨ・ファウンデーション・フォー・メディカル・エデュケーション・アンド・リサーチ | 認知症の検出および治療 |
US7651840B2 (en) * | 2006-07-14 | 2010-01-26 | Celera Corporation | Genetic polymorphisms associated with Alzheimer's disease, methods of detection and uses thereof |
EP2066355A2 (en) | 2006-09-19 | 2009-06-10 | Braincells, Inc. | Combination comprising a peroxisome proliferator activated receptor agent and a second neurogenic agent for treating a nervous system disorder, increasing neurodifferentiation and increasing neurogenesis |
US20090042849A1 (en) | 2006-12-06 | 2009-02-12 | Yochai Birnbaum | Phosphorylation of 5-lipoxygenase at ser523 and uses thereof |
US7794937B2 (en) | 2006-12-22 | 2010-09-14 | Quest Diagnostics Investments Incorporated | Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene mutations |
GB0702537D0 (en) | 2007-02-12 | 2007-03-21 | Leuven K U Res & Dev | Treatment for excessive adiposity |
US20080286876A1 (en) | 2007-05-14 | 2008-11-20 | Chissoe Stephanie | GENES ASSOCIATED WITH ALZHEIMER'S DISEASE - Hltdip |
CA2688293A1 (en) | 2007-05-25 | 2008-12-04 | Childrens's Medical Center Corporation | Dietary formulations and methods for treatment of inflammation and other disorders |
TW200914006A (en) | 2007-07-12 | 2009-04-01 | Takeda Pharmaceutical | Coated preparation |
US8846315B2 (en) * | 2008-08-12 | 2014-09-30 | Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. | Disease risk factors and methods of use |
ME01898B (me) | 2008-08-12 | 2014-12-20 | Zinfandel Pharmaceuticals Inc | Metoda za identifikaciju faktora rizika od alchajmerove bolesti |
US20100136584A1 (en) | 2008-09-22 | 2010-06-03 | Icb International, Inc. | Methods for using antibodies and analogs thereof |
WO2010033913A1 (en) | 2008-09-22 | 2010-03-25 | Icb International, Inc. | Antibodies, analogs and uses thereof |
US7897356B2 (en) | 2008-11-12 | 2011-03-01 | Caris Life Sciences | Methods and systems of using exosomes for determining phenotypes |
CN102308004A (zh) | 2008-10-30 | 2012-01-04 | 卡里斯生命科学卢森堡控股有限责任公司 | 评价rna图案的方法 |
CA2745854A1 (en) | 2008-12-12 | 2010-06-17 | Daniel Cravo | Tetrahydrotriazine compounds for treating diseases associated with ampk activity |
CA2751227C (en) | 2009-02-02 | 2021-10-26 | Laila Nutraceuticals | Composition from sphaeranthus indicus and garcinia mangostana for the control of metabolic syndrome |
ES2693165T3 (es) | 2009-04-23 | 2018-12-07 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc. | Formas monoméricas y diméricas de fragmentos de receptores de adiponectina y métodos de uso |
AU2010202926B2 (en) | 2009-09-11 | 2016-07-14 | Electrophoretics Limited | Markers and methods relating to the assessment of Alzheimer's disease |
US20110195439A1 (en) | 2010-02-10 | 2011-08-11 | Selinfreund Richard H | Systems and methods for determining cardiac conditions |
CN103237901B (zh) | 2010-03-01 | 2016-08-03 | 卡里斯生命科学瑞士控股有限责任公司 | 用于治疗诊断的生物标志物 |
BR112012025593A2 (pt) | 2010-04-06 | 2019-06-25 | Caris Life Sciences Luxembourg Holdings | biomarcadores em circulação para doença |
JP2014505055A (ja) * | 2011-01-10 | 2014-02-27 | ジンファンデル ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | アルツハイマー病を治療するための方法及び製剤 |
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