JP2012500004A - 疾患危険因子を同定する方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
本願は2008年8月12日に出願された米国仮特許出願第61/088,203号、2009年6月12日に出願された米国仮特許出願第61/186,673号、及び2009年7月10日に出願された米国仮特許出願第61/224,647号(それらの開示はそれぞれその全体が参照により本明細書中に援用される)に対する優先権を主張する。
(a)DNAを含有する生体試料から対象となる遺伝子座で複数の個々のヒト被験体により保有されるヌクレオチド配列を決定することであって、該被験体が(i)前記対象となる病態に罹患した被験体、及び(ii)該対象となる病態に罹患していない被験体の両方を含む、決定すること、
(b)(例えば複合配列アラインメント分析を行って)前記遺伝子座での遺伝的変異を前記複数のヒト被験体で観察されるヌクレオチド配列から同定すること、
(c)前記被験体の前記ヌクレオチド配列の系統樹を構築することにより、前記遺伝的変異をマッピングすることであって、前記系統樹が前記被験体間の変異差(例えば同じシストロン上での変異差)を同定するブランチを含む、マッピングすること、
(d)前記系統樹でブランチとして表される前記遺伝的変異を試験すると共に、罹患した被験体と罹患していない被験体との比を決定し、罹患した被験体と罹患していない被験体との比の変化をもたらす該遺伝的変異の変化を同定すること(好ましくは開始点は最大数の被験体を表す遺伝的変異である)、及びそれから
(e)罹患した被験体と罹患していない被験体との前記比が前記系統樹上の1つ又は複数の隣接変異と実質的に異なる(例えば少なくとも5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、又は90%異なる)遺伝的変異又は変異群(ハプロタイプ)を同定すること、
を含み、それにより前記対象となる病態の発症に関連する遺伝的変異を同定する、方法が本明細書で提供される。
(a)DNAを含有する生体試料から、個々の被験体により保有される、前段落のいずれかの方法により同定された遺伝的変異を決定すること、及びそれから
(b)前記遺伝的変異が存在する場合、前記被験体の前記対象となる病態の発症に関する危険性が増大していることを決定すること、
を含む、方法も提供される。
(a)前記被験体から採取したDNAを含有する生体試料からアルツハイマー病の危険性の増大又は低減に関連する前記TOMM40遺伝子の遺伝的変異の有無を検出すること、及び
(b)前記遺伝的変異が存在している又は非存在である場合、前記被験体のアルツハイマー病の危険性が増大又は低減していることを決定すること、
を含む、方法がさらに提供される。
前記被験体が、アルツハイマー病の危険性の増大に関連する前記TOMM40遺伝子の遺伝的変異を保有していない対応する被験体と比較して、該遺伝的変異を保有する場合、より低年齢(例えばApoE 4/4被験体では、55歳以上で始めるのではなく、45歳、46歳、47歳、48歳、49歳、50歳、51歳、52歳又は53歳で始め、その後毎年連続的に投与し;ApoE 4/3被験体では、60歳以上で始めるのではなく、50歳、51歳、52歳、53歳、54歳、55歳、56歳、57歳又は58歳で始め、その後毎年連続的に投与し;ApoE 3/3被験体では、65歳以上で始めるのではなく、55歳、56歳、57歳、58歳、59歳、60歳、61歳、62歳又は63歳で始め、その後毎年連続的に投与し;ApoE 2/3被験体では、70歳以上で始めるのではなく、60歳、61歳、62歳、63歳、64歳、65歳、66歳、67歳又は68歳で始め、その後毎年連続的に投与する)で該活性剤を該被験体に投与することを含む、方法も提供される。
(a)個々の被験体により保有される、第1段落〜第12段落の方法により同定された遺伝的変異の有無を決定し、前記患者の遺伝子プロファイルを作製する、決定する工程、及びそれから
前記プロファイルが前記患者が活性剤に対して応答性であることを示している場合、(b)前記活性剤を治療に効果的な量で前記被験体に投与し、前記対象となる病態を治療する、投与する工程、
を含む、方法がさらに提供される。
(a)前記被験体から採取したDNAを含有する生体試料から活性剤に対する応答性に関連するTOMM40遺伝子の遺伝的変異の有無を検出すること、及び
前記遺伝的変異が存在する場合、(b)前記活性剤を治療に効果的な量で前記被験体に投与し、前記アルツハイマー病を治療すること、
を含む、方法も提供される。
前記患者の生体試料において少なくとも1つのApoE対立遺伝子の有無を検出すること、
前記TOMM40遺伝子のイントロン6又はイントロン9に位置する少なくとも1つのTOMM40欠失/挿入多型(DIP)の有無を検出すること、及びそれから
前記患者プロファイルを前記予後へと変換すること、
を含み、前記ApoE対立遺伝子の存在、及び前記少なくとも1つのTOMM40 DIP多型の存在により、前記患者がアルツハイマー病を発症する危険性がある患者として同定される、方法が提供される。
前記患者の生体試料において少なくとも1つのApoE対立遺伝子の有無を検出すること、及び
前記TOMM40遺伝子のイントロン6又はイントロン9に位置する少なくとも1つのTOMM40欠失/挿入多型(DIP)の有無を検出すること、
を含み、前記少なくとも1つのApoE対立遺伝子及び/又はTOMM40 DIP対立遺伝子の有無に基づいて、前記治療法の前記臨床試験のために前記被験体を前記サブグループに階層化する、方法も提供される。
a)アルツハイマー病と診断された患者を同定すること、及び
b)患者プロファイルを得ることを含む、アルツハイマー病と診断された前記患者の予後を決定することであって、前記患者プロファイルが、
i)前記患者の生体試料において少なくとも1つのApoE対立遺伝子の有無を検出すること、
ii)前記TOMM40遺伝子のイントロン6又はイントロン9に位置する少なくとも1つのTOMM40欠失/挿入多型(DIP)の有無を検出すること、及び
iii)前記患者プロファイルを前記予後に変換すること、
を含み、前記予後が、前記患者がアルツハイマー病の前記治療の前記臨床試験の候補であるか否かを予測することを含む、方法がさらに提供される。
(A)ApoE 3、ApoE 4又はApoE 2と選択的に結合する抗体、及びこれをコードするDNAと選択的に結合するオリゴヌクレオチドプローブから成る群から選択される、ApoE 3、ApoE 4、又はApoE 2を特異的に検出する少なくとも1つの試薬、
(B)前記TOMM40遺伝子のイントロン6又はイントロン9に位置する少なくとも1つのTOMM40欠失/挿入多型(DIP)の有無を特異的に検出する少なくとも1つの試薬、並びに
(C)取扱説明書であって、
(i)前記少なくとも1つの試薬を用いて前記被験体においてApoEアイソフォームの有無を検出すること、
(ii)前記TOMM40遺伝子のイントロン6又はイントロン9に位置する少なくとも1つのTOMM40欠失/挿入多型(DIP)の有無を検出すること、及び
(iii)ApoEアイソフォーム、及び前記TOMM40 DIPの存在が前記少なくとも1つの試薬で検出されるか又は検出されないかを観察することにより前記被験体の後発性アルツハイマー病を発症する危険性が増大しているか否かを観察することによって、該被験体の後発性アルツハイマー病を発症する危険性が増大していることを決定するための取扱説明書を含み、ApoEアイソフォーム及び前記TOMM40 DIPの存在により、前記被験体の後発性アルツハイマー病を発症する危険性が増大していることが示される、キットが提供される。
(A)ApoE 3、ApoE 4、又はApoE 2と選択的に結合する抗体、及びこれをコードするDNAと選択的に結合するオリゴヌクレオチドプローブから成る群から選択される、ApoE 3、ApoE 4、又はApoE 2を特異的に検出する少なくとも1つの試薬、
(B)前記TOMM40遺伝子のイントロン6又はイントロン9に位置する少なくとも1つのTOMM40欠失/挿入多型(DIP)の有無を特異的に検出する少なくとも1つの試薬、並びに
(C)取扱説明書であって、
(i)前記少なくとも1つの試薬を用いて前記被験体においてApoEアイソフォームの有無を検出すること、
(ii)前記TOMM40遺伝子のイントロン6又はイントロン9に位置する少なくとも1つのTOMM40欠失/挿入多型(DIP)の有無を検出すること、及び
(iii)ApoEアイソフォーム、及び前記TOMM40 DIPの存在が前記少なくとも1つの試薬で検出されるか又は検出されないかを観察することにより前記被験体が治療に応答性であるか否かを観察することによって、該被験体が前記対象となる活性剤による前記対象となる病態の治療に対して応答性であることを決定するための取扱説明書を含み、ApoE 3及び前記TOMM40 DIPの存在により、前記被験体が前記活性剤による前記治療に対して応答性であることが示される、キットが提供される。
以下の定義を本明細書で使用する:
「対象となる病態」は系統発生研究、及び/又はその後の診断又は予後診断に関して指定される特定の病態、疾患又は障害を表す。本明細書で使用される「病態」としてはApoE及び/又はTOMM40に関連する状態、及び/又はミトコンドリア機能障害、例えば神経変性疾患、代謝性疾患、精神障害及び癌が挙げられるが、これらに限定されない。
ゲノムワイドスキャンで得られる関連性のリストは有効であるが、概してそのリストは疾患の複雑性を説明するには不十分である。遺伝子のファミリー、経路及び相互作用が特異性を与え得る。高分解能の変異マッピングにより、複雑な遺伝的相互作用に対する答えが明らかになると考えられる。この高分解能の変異マッピングは、1つの既知の遺伝的危険因子(それ自体は対象となる疾患、障害又は病態との関連性を完全には説明しない)がより詳細な調査に優れた候補遺伝子座を提示することができる場合に特に適用することができる。さらに薬理遺伝学は薬物開発には有用であるが、生物学的関連性にまで拡大適用することもできる。集団における個体間の遺伝子配列の変異を発見するための多数の個体からの配列データの分析により、集団において全ての変異のより大きい断片が検出される。
様々な方法で集団における遺伝子又は遺伝子領域の特定の変異(単数又は複数)の存在を決定することができ、その方法は全て高度に保存されていることが分かっている対象となる領域内の配列を標的とすることにより、特定の遺伝子座を決めることを含む。当該技術分野で既知の多くの技法の1つにより、高度に保存された遺伝子座から隣接配列が容易に得られる。
「系統樹」を構築する様々な方法が当該技術分野で既知である(例えばSanderson, 2008を参照されたい)。Sun et al.は「ハプロタイプブロック」分析法を用いて、Toll様受容体(TLR)変異と前立腺癌との間の関連性を研究し(2005年)、Bardel et al.は分岐分析アプローチを用いて、CARD15遺伝子変異とクローン病との間の関連性を調査した(2005年)。しかしながら、両者とも連鎖を調査するためにその疾患に以前に関連付けられた遺伝子座を利用しなかった。
特定の遺伝子座に関して系統樹を作製すれば、個々の被験体を、そのDNA配列と系統樹を構成する配列とを比較することによって評価することができる。対象となる病態の発生率が高い(すなわち、非罹患対照被験体に対する、疾患又は障害に罹患している被験体の比が高い)被験体を表す系統樹の領域と一致するハプロタイプ又は配列変異の存在は、個々の被験体も危険性が増大していることを意味する。反対に、実質的に低い比は、対象となる病態を発症する危険性の低さに相当する。
ApoE表現型及び遺伝子型は当該技術分野で既知である。ApoEに関する確立された命名方式並びにその表現型及び遺伝子型は、例えばZannis et al., 1982(参照により本明細書中に援用される)に記載されている。
上述のように、本明細書中に詳述する方法を用いて作製される系統樹は、一部の実施形態による対象となる活性剤又は治療方法による治療に対する、対象となる病態の応答性に基づいて分析してもよく、被験体又は患者に対する治療決定は同定された特異的遺伝的変異に基づくものであってもよい。
本発明の一部の実施形態によって、症状のない個体の疾患危険性の予測又は予後(疾患の通常の経過又は症例の特殊性から予想される病気又は疾患の経過の見通し)を決定するために、患者の診断結果又は病歴(medical hisotry)及び患者の遺伝子型(例えば、ApoE及び/又はTOMM40遺伝子型)等の遺伝的データを含む診断データを処理して、治療選択及び転帰予測を提供することができる。処理は、年齢及び性別を含む患者の病歴の収集等の「患者プロファイル」の入手、対象となる遺伝子座の遺伝子型決定(例えば、適切に設計されたプライマーを用い、RT−PCR若しくはPCR増幅工程、及び/又は例えば抗体媒介方法若しくは酵素試験を用いた表現型分析を用いる)、並びにこの生データを予後に変換する統計分析法又は他の分析法を含み得る。予後診断は患者の疾患発病年齢、薬物療法に対する応答、治療時期、治療効果等を含み得る。一部の実施形態では、患者データ又はプロファイルを予後に変換するために、予後診断は患者データを分析し、関係データベースに対する統計的照合を行うコンピュータソフトウェアプログラムの使用を含み得る。
本明細書中に教示されるか、又は本明細書中の方法を用いて決定される遺伝子型の検出は、例えば米国特許第6,573,049号、同第6,368,797号及び同第6,291,175号に記載されているように、他の遺伝子型情報を用いて臨床試験を行う場合と同様の方法で臨床試験を行う際に用いることができる。
被験体の疾患を発症する、より低い発病年齢で疾患を発症する危険性が増大しているか否か、及び/又は特定の治療の候補を決定するための有用なキットであって、疾患がApoE及び/又はTOMM40と関連する(例えば遅発性アルツハイマー病)、キットが本明細書中で提供される。キットは、本明細書中に記載されるようなApoE及び/又はTOMM40変異の有無を検出するのに特異的な少なくとも1つの試薬を含み、被験体の疾患を発症する危険性が増大しているか否かを決定するのを助ける取扱説明書を含み得る。キットは任意で、ApoE遺伝子(例えばApoE 2、ApoE 3及び/又はApoE 4)を検出するための核酸、又はApoE遺伝子型を検出する等電点電気泳動法のための取扱説明書;及び/又は本明細書中に記載されるようなTOMM40変異の検出のための核酸を含み得る。一部の実施形態では、キットは任意で、ApoE 2、ApoE 3、ApoE 4又はTOMM40のアイソフォームに結合する1つ又は複数の抗体を含み得る。試験キットは任意の好適な方法で、典型的には全ての要素が試験を行うための印刷された取扱説明書のシートと共に単一の容器内に入れられて包装され得る。
全ての既知のゲノムワイドスキャニング研究によって、アポリポタンパク質C1[ApoC1]遺伝子座の周囲の極めて有意なp値が実証される(Mahley et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 103: 5644-51 (2006)、Coon et al., J. Clin. Psychiatry 68: 613-8 (2007)、Li et al., Arch. Neurol. 65: 45-53 (2007))。同様に重要なのは、各々の系列によってApoE連鎖不平衡領域の外側の「好適な」有意に近い(borderline significant)候補遺伝子が同定されたが、これらの好適な候補遺伝子は各研究において異なっていたことである。TOMM40はApoC1に近く、ApoEと連鎖不平衡である。ApoE 3又はApoE 4と種々のTOMM40アイソフォームとの間の相互作用は、より低年齢層でアルツハイマー病を発症する危険性の増大又は減少と関連すると考えられている。ApoEプロファイルに応じたより低年齢での疾患発症の危険性の範囲を示す、Apo 4/4、3/4、3/3、2/4及び2/3遺伝子型についての発病年齢曲線を図2に示す。しかしながら、ApoEのみではこれらの発病年齢曲線のデータの全てが説明されないと考えられる。
174個の配列(87人の被験体の各々から2個ずつ)を、CLUSTAL Xプログラム(バージョン2.0.10、Larkin et al., Clustal W and Clustal X version 2.0. Bioinformatics, 23:2947-2948 (2007))を用いてアラインメントした。欧州バイオインフォマティクス研究所(EBI)のウェブサイトで実施されるように、近隣結合アルゴリズム(Saitou and Nei, The neighbor-joining method: a new method for reconstructing phylogenetic trees. Mol. Evol. Biol., 4:406-425 (1987))を用いて系統樹を構築するために複合配列アラインメントを使用した。
アポリポタンパク質E(ApoE)遺伝子型、特にApoE ε4(ApoE 4)と、アルツハイマー病(AD)の危険性及び発病年齢との関連性は依然として、任意の複合疾患に関して確認される最大の遺伝的関連性である。遅発性ADに関するApoE 4の遺伝率の推定値は58%〜79%の範囲であり、ApoE 4対立遺伝子による集団寄与危険度は20%〜70%である。これらの推定値によって、他の遺伝的変異及び/又は変異間の相互作用がさらなる疾患危険性を招き、発病年齢分布を変更することが示唆される。
本出願において同定したTOMM40変異のうち3つは、イントロン6又はイントロン9に位置する欠失/挿入多型(DIP)である。これらのDIPは、国立バイオテクノロジー情報センターのdbSNPデータベースにおけるrs10524523及びrs10602329、並びに以前に記載されていない多型(DIP3と指定する)として同定される。これらの多型は、NCBI build 36によると、それぞれchr19:50,094,889、chr19:50,094,731及びchr19:50,096,647に位置する。本発明では、TOMM40遺伝子(特に該遺伝子の10Kb断片)の系統発生分析を用いたこれらのDIPの同定、及びDIPが系統発生分析によって決定される種々の進化的グループと関連することを説明する。本発明はさらに、(1)健常者が将来アルツハイマー病を発症する危険性を決定すること、及び(2)およそ8年の時間枠内でADの発病年齢を予測することに対するこれらのDIPの有用性を開示する。
系統発生分析を用いて、低頻度遺伝的変異間のゲノム関係を同定し、進化的に関連したハプロタイプをクラスタリングした(Hahn et al. Population genetic and phylogenetic evidence for positive selection on regulatory mutations at the factor VII locus in humans. Genetics 167, 867-77 (2004))。この方法を利用して、ApoE−TOMM40 LDブロックをLOADに対する新規の危険性決定因子の存在について探索した。探索研究では、72人のLOAD症例及び60人の年齢適合対照について、TOMM40及びApoE遺伝子を含有する23KbのDNAを増幅してシークエンシングし、位相分解(phase-resolved)ハプロタイプを決定した(Li et al. Candidate single-nucleotide polymorphisms from a genomewide association study of Alzheimer disease. Arch Neurol 65, 45-53 (2008))。この領域のうちエキソン2〜10をコードする10Kbについて明確な系統樹を構築することが可能であった。2つのクレード(A及びB)を、強いブートストラップサポート(98%、1000回の反復)で区別した。この系統樹上の2つのTOMM40ハプロタイプの2つのクレード間でApoE遺伝子型の分布に有意な差異があり、この領域が機能的に重要であり得ることが示唆された。両方のクレードはε3/ε3遺伝子型を有する被験体を含有していたが、全てのクレードBハプロタイプの98%がApoE ε3対立遺伝子とシス位で生じた(P=1.2×10−18、フィッシャーの正確確率検定、両側)。
本研究において分析した2つのコホートは、アリゾナアルツハイマー病研究センター(ADRC)(Phoenix,Arizona)及びデューク大学のブライアンADRC(Durham,North Carolina)からのものであった。全ての被験体はヨーロッパ系であった。アリゾナ及びデュークの研究は治験審査委員会によって認可され、全ての参加者から適切なインフォームドコンセントが得られた。各々のコホート中の症例及び対照に対する年齢及び性別のデータを表2に示す。デュークのコホートについては、疾患発病年齢をレトロスペクティブに決定し、疾患診断結果を剖検によって確認した。
アクセッションコード:GenBank:TOMM40、ミトコンドリア外膜40ホモログのトランスロカーゼ、10452;ApoE、アポリポタンパク質E、348
配列番号2:ロングレンジPCRプライマー
配列番号3:シークエンシングプライマー
配列番号4:シークエンシングプライマー
配列番号5:シークエンシングプライマー
配列番号6:シークエンシングプライマー
配列番号7:シークエンシングプライマー
配列番号8:シークエンシングプライマー
配列番号9:シークエンシングプライマー
配列番号10:シークエンシングプライマー
配列番号11:シークエンシングプライマー
配列番号12:シークエンシングプライマー
配列番号13:シークエンシングプライマー
配列番号14:シークエンシングプライマー
配列番号15:シークエンシングプライマー
配列番号16:シークエンシングプライマー
配列番号17:シークエンシングプライマー
配列番号18:シークエンシングプライマー
配列番号19:シークエンシングプライマー
配列番号20:シークエンシングプライマー
配列番号21:シークエンシングプライマー
配列番号22:シークエンシングプライマー
配列番号23:シークエンシングプライマー
配列番号24:シークエンシングプライマー
配列番号25:シークエンシングプライマー
配列番号26:シークエンシングプライマー
配列番号27:シークエンシングプライマー
配列番号28:シークエンシングプライマー
配列番号29:シークエンシングプライマー
配列番号30:シークエンシングプライマー
配列番号31:シークエンシングプライマー
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Claims (86)
- 対象となる病態の発症に関連する遺伝的変異を同定する方法であって、
(a)DNAを含有する生体試料から対象となる遺伝子座で複数の個々のヒト被験体により保有されるヌクレオチド配列を決定することであって、該被験体が(i)前記対象となる病態に罹患した被験体、及び(ii)該対象となる病態に罹患していない被験体の両方を含む、決定すること、
(b)複合配列アラインメント分析を行い、前記遺伝子座での遺伝的変異を前記複数のヒト被験体で観察されるヌクレオチド配列から同定する、複合配列アラインメント分析を行うこと、
(c)前記遺伝的変異をマッピングすることであって、該被験体の系統樹を構築し、該系統樹が同じシストロン上で前記被験体間の変異変化を同定するブランチを含む、マッピングすること、
(d)前記系統樹でブランチとして表される前記遺伝的変異を試験すると共に、罹患した被験体と罹患していない被験体との比を決定し、罹患した被験体と罹患していない被験体との比の変化をもたらす該遺伝的変異の変化を同定すること、及びそれから
(e)罹患した被験体と罹患していない被験体との前記比が前記系統樹上の1つ又は複数の隣接変異と少なくとも5%異なる遺伝的変異を同定すること、
を含み、それにより前記対象となる病態の発症に関連する遺伝的変異を同定する、方法。 - 全ての前記被験体が前記対象となる病態に関して同じ既知の多型を保有する、請求項1に記載の方法。
- 前記既知の多型がアポリポタンパク質E対立遺伝子である、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記対象となる遺伝子座が前記既知の多型と連鎖不平衡にある、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象となる遺伝子座が同じ染色体上にあり、かつ前記既知の多型と10キロベース、20キロベース、30キロベース、40キロベース、又は50キロベース未満しか離れていない、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記遺伝子座がTOMM40である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象となる病態がミトコンドリア機能障害の増大又は低減に関連する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象となる病態が神経変性疾患、代謝性疾患、心臓血管疾患、精神障害又は癌である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象となる病態が冠動脈疾患である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象となる病態が2型糖尿病である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象となる病態がパーキンソン病である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象となる病態がアルツハイマー病である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 対象となる病態の発症に関する危険性の増大を決定する方法であって、
(a)DNAを含有する生体試料から、個々の被験体により保有される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法により同定された遺伝的変異(genetic variant)を決定すること、及びそれから
(b)前記遺伝的変異が存在する場合、前記被験体の前記対象となる病態の発症に関する危険性が増大していることを決定すること、
を含む、方法。 - 被験体においてアルツハイマー病の発症に関する危険性の増大を決定する方法であって、
(a)前記被験体から採取したDNAを含有する生体試料からアルツハイマー病の危険性の増大又は低減に関連する前記TOMM40遺伝子の遺伝的変異の有無を検出することであって、該変異が該TOMM40遺伝子のイントロン6又はイントロン9における欠失/挿入多型である、検出すること、及び
(b)前記遺伝的変異が存在している又は非存在である場合、前記被験体のアルツハイマー病の危険性が増大又は低減していることを決定すること、
を含む、方法。 - 前記被験体がApo E2/E2、E2/E3、E2/E4、E3/E3、E3/E4、又はE4/E4被験体であるか否かを検出することをさらに含む、請求項14に記載の方法。
- 前記被験体がApo E3/E3又はE3/E4被験体であるか否かを検出することをさらに含む、請求項14に記載の方法。
- (c)前記被験体のアルツハイマー病の危険性が増大していることが決定された場合、抗アルツハイマー病活性剤を治療に効果的な量で前記被験体に投与する工程をさらに含む、請求項14〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記遺伝的変異が存在しないすなわち非存在である被験体と比較して、該遺伝的変異の有無により該被験体の危険性が増大していることが決定された場合、より低年齢で該被験体において前記投与する工程を行う、請求項17に記載の方法。
- 前記活性剤がアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、NMDA受容体アンタゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト又はモジュレータ、抗体、融合タンパク質、治療用RNA分子、及びそれらの組合せから成る群から選択される、請求項17又は18に記載の方法。
- 前記活性剤がロシグリタゾン又はその薬学的に許容される塩である、請求項17又は18に記載の方法。
- 前記TOMM40の前記遺伝的変異がNCBI Build 36.3のゲノム位置50094889でのポリT挿入変異である、請求項14〜20のいずれか一項に記載の方法。
- アルツハイマー病の被験体を、抗アルツハイマー病活性剤を治療的に有効な量で該被験体に投与することにより治療する方法において、その改良点が
前記被験体が、アルツハイマー病の危険性の増大に関連する前記TOMM40遺伝子の遺伝的変異を保有していない対応する被験体と比較して、該遺伝的変異を保有する場合、より低年齢で前記活性剤を該被験体に投与することを含み、
前記TOMM40の遺伝的変異が前記TOMM40遺伝子のイントロン6又はイントロン9における欠失/挿入多型(DIP)であることである、方法。 - 前記被験体がApo E2/E2、E2/E3、E2/E4、E3/E3、E3/E4、又はE4/E4被験体であるか否かを検出することをさらに含む、請求項22に記載の方法。
- 前記被験体がApo E3/E3又はE3/E4被験体であるか否かを検出することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
- 前記活性剤がアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、NMDA受容体アンタゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト又はモジュレータ、抗体、融合タンパク質、治療用RNA分子、及びそれらの組合せから成る群から選択される、請求項22〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記活性剤がロシグリタゾン又はその薬学的に許容される塩である、請求項22〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記TOMM40遺伝子の遺伝的変異がrs10524523、rs10602329、及びDIP3から成る群から選択される変異である、請求項22〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記DIPが挿入多型である、請求項22〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記DIPがポリT欠失/挿入多型である、請求項22〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記TOMM40遺伝子の遺伝的変異がrs10524523である、請求項22〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記DIPが少なくとも27個の連続した塩基対のポリTを有するポリT欠失/挿入多型である、請求項22〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記DIPがrs10524523で少なくとも27個の連続した塩基対のポリTを有するポリT欠失/挿入多型である、請求項22〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 対象となる病態を治療する方法であって、それを必要とする患者に関して該対象となる病態がApoE及び/又はTOMM40に関連し、該方法が
(a)個々の被験体により保有される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法により同定された遺伝的変異の有無を決定し、前記患者の遺伝子プロファイルを作製する、決定すること、及びそれから
前記プロファイルが前記患者が活性剤に対して応答性であることを示している場合、(b)前記活性剤を治療に効果的な量で前記被験体に投与し、前記対象となる病態を治療すること、
を含む、方法。 - 前記活性剤がアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、NMDA受容体アンタゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト又はモジュレータ、抗体、融合タンパク質、治療用RNA分子、及びそれらの組合せから成る群から選択される、請求項33に記載の方法。
- 前記活性剤がロシグリタゾン又はその薬学的に許容される塩である、請求項33に記載の方法。
- 前記TOMM40の遺伝的変異が50092565、50092587、50093506、50093609、50094317、50094558、50094716、50094733、50094889、50095252、50095506、50095698、50095764、50096271、50096531、50096647、50096697、50096812、50096902、50097361、50098378、50098513、及び50099628から成る群から選択されるNCBI Build 36.3の遺伝子位置にあるTOMM40の変異である、請求項33〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記TOMM40遺伝子の遺伝的変異が欠失/挿入多型(DIP)である、請求項33〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記DIPが挿入多型である、請求項37に記載の方法。
- 前記DIPがポリT欠失/挿入多型である、請求項37に記載の方法。
- 前記DIPがrs10524523、rs10602329又はDIP3である、請求項37〜39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記DIPがrs10524523である、請求項37〜39のいずれか一項に記載の方法。
- 被験体においてアルツハイマー病を治療する方法であって、
(a)前記被験体から採取したDNAを含有する生体試料から活性剤に対する応答性に関連する前記TOMM40遺伝子の遺伝的変異の有無を検出すること、及び
前記遺伝的変異が存在する場合、
(b)前記活性剤を治療に効果的な量で前記被験体に投与し、前記アルツハイマー病を治療する、投与すること、
を含む、方法。 - 前記被験体がApo E2/E2、E2/E3、E2/E4、E3/E3、E3/E4、又はE4/E4被験体であるか否かを検出することをさらに含む、請求項42に記載の方法。
- 前記被験体がApo E3/E3又はE3/E4被験体であるか否かを検出することをさらに含む、請求項42に記載の方法。
- 前記活性剤がアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、NMDA受容体アンタゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト又はモジュレータ、抗体、融合タンパク質、治療用RNA分子、及びそれらの組合せから成る群から選択される、請求項42〜44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記活性剤がロシグリタゾン又はその薬学的に許容される塩である、請求項42〜44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記TOMM40遺伝子の遺伝的変異が50092565、50092587、50093506、50093609、50094317、50094558、50094716、50094733、50094889、50095252、50095506、50095698、50095764、50096271、50096531、50096647、50096697、50096812、50096902、50097361、50098378、50098513、及び50099628から成る群から選択されるNCBI Build 36.3の遺伝子位置にある、請求項42〜46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記TOMM40遺伝子の遺伝的変異が欠失/挿入多型(DIP)である、請求項42〜47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記DIPがrs10524523、rs10602329又はDIP3である、請求項48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記DIPが挿入多型である、請求項48又は49に記載の方法。
- 前記DIPがポリT欠失/挿入多型である、請求項48又は49に記載の方法。
- 前記DIPがrs10524523である、請求項48又は49に記載の方法。
- 請求項17〜52のいずれか一項に記載の方法を行うための薬剤の調製のための抗アルツハイマー病活性剤の使用。
- 請求項17〜52のいずれか一項に記載の方法を行うための抗アルツハイマー病活性剤の使用。
- 患者プロファイルを得ることを含む、患者において予後又はアルツハイマー病を発症する危険性を決定する方法であって、該患者プロファイルを得ることが、
前記患者の生体試料において少なくとも1つのApoE 2、ApoE 3、又はApoE 4対立遺伝子の有無を検出すること、
前記TOMM40遺伝子のイントロン6又はイントロン9に位置する少なくとも1つのTOMM40欠失/挿入多型(DIP)の有無を検出すること、及びそれから
前記患者プロファイルを前記予後へと変換すること、
を含み、前記ApoE 2、ApoE 3又はApoE 4対立遺伝子の存在、及び前記少なくとも1つのTOMM40 DIP多型の存在により、前記患者がアルツハイマー病を発症する危険性がある患者として同定される、方法。 - 前記DIPがrs10524523、rs10602329又はDIP3である、請求項55に記載の方法。
- 前記DIPが挿入多型である、請求項55に記載の方法。
- 前記DIPがポリT欠失/挿入多型である、請求項55に記載の方法。
- 前記DIPがrs10524523である、請求項55に記載の方法。
- 前記被験体がApo E2/E2、E2/E3、E2/E4、E3/E3、E3/E4、又はE4/E4被験体であるか否かを検出することをさらに含む、請求項55〜59のいずれか一項に記載の方法。
- 被験体をアルツハイマー病の治療のための治療法の臨床試験のサブグループに階層化する方法であって、
前記患者の生体試料において少なくとも1つのApoE 2、ApoE 3、又はApoE 4対立遺伝子の有無を検出すること、
前記TOMM40遺伝子のイントロン6又はイントロン9に位置する少なくとも1つのTOMM40欠失/挿入多型(DIP)の有無を検出すること、及び
前記少なくとも1つのApoE 2、ApoE 3、又はApoE 4対立遺伝子及び/又はTOMM40 DIP対立遺伝子の有無に基づいて、前記治療法の前記臨床試験のために前記被験体を前記サブグループに階層化すること、
を含む、方法。 - 前記DIPが挿入多型である、請求項61に記載の方法。
- 前記DIPがポリT欠失/挿入多型である、請求項61に記載の方法。
- 前記DIPがrs10524523、rs10602329又はDIP3である、請求項61に記載の方法。
- 前記DIPがrs10524523である、請求項61に記載の方法。
- 前記被験体がApo E2/E2、E2/E3、E2/E4、E3/E3、E3/E4、又はE4/E4被験体であるか否かを検出することをさらに含む、請求項61〜65のいずれか一項に記載の方法。
- アルツハイマー病の治療の臨床試験において患者を同定する方法であって、
a)アルツハイマー病と診断された患者を同定すること、及び
b)患者プロファイルを得ることを含む、アルツハイマー病と診断された前記患者の予後を決定することであって、前記患者プロファイルが、
i)前記患者の生体試料において少なくとも1つのApoE 3、ApoE 4、及び/又はApoE 2対立遺伝子の有無を検出すること、
ii)前記TOMM40遺伝子のイントロン6又はイントロン9に位置する少なくとも1つのTOMM40欠失/挿入多型(DIP)の有無を検出すること、及び
iii)前記患者プロファイルを前記予後に変換すること、
を含み、前記予後が、前記患者がアルツハイマー病の前記治療の前記臨床試験の候補であるか否かを予測することを含む、方法。 - 前記DIPが挿入多型である、請求項67に記載の方法。
- 前記DIPがポリT欠失/挿入多型である、請求項67に記載の方法。
- 前記DIPがrs10524523、rs10602329又はDIP3である、請求項67に記載の方法。
- 前記DIPがrs10524523である、請求項67に記載の方法。
- 前記被験体がApo E2/E2、E2/E3、E2/E4、E3/E3、E3/E4、又はE4/E4被験体であるか否かを検出することをさらに含む、請求項67〜71のいずれか一項に記載の方法。
- 被験体の後発性アルツハイマー病を発症する危険性が増大しているか否かを決定するキットであって、
(A)ApoEアイソフォームと選択的に結合する抗体、及びApoE対立遺伝子をコードするDNAと選択的に結合するオリゴヌクレオチドプローブから成る群から選択される、ApoE 3、ApoE 4、及び/又はApoE 2を特異的に検出する少なくとも1つの試薬、
(B)前記TOMM40遺伝子のイントロン6又はイントロン9に位置する少なくとも1つのTOMM40欠失/挿入多型(DIP)の有無を特異的に検出する少なくとも1つの試薬、並びに
(C)取扱説明書であって、
(i)前記少なくとも1つの試薬を用いて前記被験体においてApoE 3、ApoE 4、及び/又はApoE 2アイソフォームの有無を検出すること、
(ii)前記TOMM40遺伝子のイントロン6又はイントロン9に位置する少なくとも1つのTOMM40欠失/挿入多型(DIP)の有無を検出すること、及び
(iii)ApoE 3、ApoE 4、及び/又はApoE 2、及び前記TOMM40 DIPの存在が前記少なくとも1つの試薬を用いて検出されるか又は検出されないかを観察することにより前記被験体の後発性アルツハイマー病を発症する危険性が増大しているか否かを観察することによって、該被験体の後発性アルツハイマー病を発症する危険性が増大していることを決定するための取扱説明書を含み、ApoE 3、ApoE 4、及び/又はApoE 2アイソフォーム及び前記TOMM40 DIPの存在により、前記被験体の後発性アルツハイマー病を発症する危険性が増大していることが示される、キット。 - 前記少なくとも1つの試薬及び前記取扱説明書が単一容器に封入されている、請求項73に記載のキット。
- 前記DIPが挿入多型である、請求項73又は74に記載のキット。
- 前記DIPがポリT欠失/挿入多型である、請求項73又は74に記載のキット。
- 前記DIPがrs10524523、rs10602329又はDIP3である、請求項73又は74に記載のキット。
- 前記DIPがrs10524523である、請求項73又は74に記載のキット。
- 前記決定する工程が、前記被験体がApo E2/E2、E2/E3、E2/E4、E3/E3、E3/E4、又はE4/E4被験体であるか否かを検出することをさらに含む、請求項73〜78のいずれか一項に記載のキット。
- 被験体が、ApoE及び/又はTOMM40に関連する対象となる病態の活性剤による治療に対して応答性であるか否かを決定するキットであって、
(A)ApoEアイソフォームと選択的に結合する抗体、及びApoE対立遺伝子をコードするDNAと選択的に結合するオリゴヌクレオチドプローブから成る群から選択される、ApoE 3、ApoE 4、及び/又はApoE 2を特異的に検出する少なくとも1つの試薬、
(B)前記TOMM40遺伝子のイントロン6又はイントロン9に位置する少なくとも1つのTOMM40欠失/挿入多型(DIP)の有無を特異的に検出する少なくとも1つの試薬、並びに
(C)取扱説明書であって、
(i)前記少なくとも1つの試薬を用いて前記被験体においてApoE 3、ApoE 4、及び/又はApoE 2アイソフォームの有無を検出すること、
(ii)前記TOMM40遺伝子のイントロン6又はイントロン9に位置する少なくとも1つのTOMM40欠失/挿入多型(DIP)の有無を検出すること、及び
(iii)ApoE 3、ApoE 4、及び/又はApoE 2アイソフォーム、及び前記TOMM40 DIPの存在が前記少なくとも1つの試薬を用いて検出されるか又は検出されないかを観察することにより前記被験体が治療に対して応答性であるか否かを決定することによって、該被験体が前記対照となる活性剤による前記対象となる病態の治療に対して応答性であることを決定するための取扱説明書を含み、ApoE 3、ApoE 4、及び/又はApoE 2及び前記TOMM40 DIPの存在により、前記被験体が前記活性剤による前記治療に対して応答性であることが示される、キット。 - 前記少なくとも1つの試薬及び前記取扱説明書が単一容器に封入されている、請求項80に記載のキット。
- 前記DIPが挿入多型である、請求項80又は81に記載のキット。
- 前記DIPがポリT欠失/挿入多型である、請求項80又は81に記載のキット。
- 前記DIPがrs10524523、rs10602329又はDIP3である、請求項80又は81に記載のキット。
- 前記DIPがrs10524523である、請求項80又は81に記載のキット。
- 前記決定する工程が、前記被験体がApo E2/E2、E2/E3、E2/E4、E3/E3、E3/E4、又はE4/E4被験体であるか否かを検出することをさらに含む、請求項80〜85のいずれか一項に記載のキット。
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