KR20150107885A

KR20150107885A - 항정신병약물-베이스 치료에 의하여 유발된 추체외로 증상 (eps)의 개시를 예측하는 방법

Info

Publication number: KR20150107885A
Application number: KR1020157022967A
Authority: KR
Inventors: 세르기 마스 헤레로; 파트리시아 가쏘 아스토르가; 크리스티나 말라젤라다 그라우; 미? 베르나르도 아로요; 아멜리아 라푸엔테 플로
Original assignee: 유니버시테이트 드 바르셀로나; 인스티튜트 디＇인베스티가시온스 바이오메디퀘스 아우구스트 피 아이 수니에르; 센트로 드 인베스티가시온 바이오메디카 엔 레드 (씨베르); 호스피탈 크리닉 드 바르셀로나
Priority date: 2013-01-25
Filing date: 2014-01-24
Publication date: 2015-09-23
Also published as: US9822415B2; CN104937113A; IL240129B; WO2014114734A1; CN104937113B; BR112015017815B1; AR095658A1; CA2898414C; BR112015017815A2; ES2764154T3; EP2948563A1; IL240129A0; JP2020089370A; US10954563B2; CA2898414A1; MX2015009726A; EP2948563B1; KR102033813B1; JP2016512950A; US20180230541A1

Abstract

본 발명은, 항정신병약물-베이스 치료에 의하여 유발되는 추체외로 증상 (EPS)의 개시를 예측하기 위한 방법뿐만 아니라 EPS의 개시에 관여하는 몇몇의 SNPs의 서열에 근거하여 환자에게 개별화된 의약을 제공하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 진단적이고 예측적인 의학적 방법을 수행하기 위한 키트에 관한 것이다.

Description

항정신병약물-베이스 치료에 의하여 유발된 추체외로 증상 (EPS)의 개시를 예측하는 방법 {METHOD FOR PREDICTING THE ONSET OF EXTRAPYRAMIDAL SYMPTOMS (EPS) INDUCED BY AN ANTIPSYCHOTIC -BASED TREATMENT}

본 발명은, 환자에게 개별화된 약물을 제공하기 위한 방법뿐만 아니라 항정신병약물-베이스 치료에 의하여 유발되는 추체외로 증상 (extrapyramidal symptoms; EPS)의 개시를 예측하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 진단적이고 예측적인 의학적 방법을 수행하기 위한 키트에 관한 것이다.

항정신병약물 치료-긴급한 추체외로 증상 (EPS)은 항정신병적 약물의 매우 급성적이고 빈번한 부작용이며, 이러한 증상은 약물치료를 시작한 몇 일 이내에 발생할 수 있다. EPS는 몇몇의 공인된 증후들, 즉 파킨슨증후군, 아카시지아 (akathisia), 급성근긴장이상 (acute dystonia), 및 이상운동장애 (dyskinesia)를 포함하는 복합적인 표현형이다. 상황은 선-클로자핀 시대 (pre-clozapine era)부터 개선되어 왔으나, EPS 문제는 결코 사라지지 않는다; 예를 들면, CATIE (정신분열증 환자 내 항정신병적 약물의 비교 효과: Comparative Effectiveness of Antipsychotic Medications in Patients with Schizophrenia)에 있어서, 큰 유효성 실험, 환자의 10.5%가 EPS-관련된 이유로 할당된 약물복용을 중지하였다.

EPS의 기초를 이루는 정확한 메커니즘은 명확하지 않더라도, 선조체 도파민 D2 수용체 (DRD2) 봉쇄 (striatal dopamine D2 receptor blockade)가 주요한 원인으로 여겨진다. 모터 활성의 필수적인 조절은 주 성분이 선조체(striatum)인 기저핵 (basal ganglia)에서 이뤄진다. 배후 선조체(dorsal striatum)에서, 도파민은 도파민 D1 수용체 (DRD1) 또는 DRD2와 상호작용 하면서 모터 활성을 조절하고, 이는 결과적으로 두 개의 다른 돌출 경로 ("직접적" 또는 "간접적" 경로), 및 가장 중요하게는 시상 (thalamus)에 반대 자극을 야기한다. 이 모델에 따르면, 도파민은 직접적인 경로 활성을 증가시킴으로써, 및 부수적으로는 간접적인 경로를 억제함으로써, 모터 활성을 촉진시킨다.

몇몇의 연구들은, 더 어린 나이, 남성 및 정신 진단, 특히 감정장애와 같은, EPS를 발전시키는 잠재적인 위험 요소들을 밝혀내기 위하여 노력해왔다. 약물유전학적 (Pharmacogenetics)마커들 또한 테스트되었다 (Zhang and Malhotra, 2011, Expert Opin Drug Metab Toxicol 7:9-37). 일부 유전적 변형이 EPS 출현에 중요한 영향을 미칠 수 있음에도 불구하고 (Gasso' et al., 2009, Pharmacogenomics J 9:404-10; Greenbaum et al., 2009, Pharmacogenomics J 9:103-10) 어떠한 단일 요인만으로 이 현상을 예측할 수는 없다.

Almoguera et al. [2012, Pharmacogenomics J. doi: 10.1038/tpj.2011.57 (Epub ahead of print Jan 3 2012)]는 정신분열증을 갖는 환자 내에서 리스페리돈에 의하여 유발되는 부작용과 몇몇 유전자에서 유전적 변형들의 관계를 기술한다. 분석된 모든 유전자 변형은, 부작용 또는 리스페리돈에 대한 환자의 반응을 예측하는 능력에 관련된다고 이미 기술된 바 있다. Almoguera et al. 은 또한, ADRB2 유전자 변형들16Gly, SLC6A4 L/S, SLC6A4 S/S 및 DRD3 9Gly 는 리스페리돈으로 치료된 환자 내 성적 부작용 (sexual adverse events), 기면증 (somnolence), EPS 및 체중증가의 개시 (onset)과 관련있다고 공개한다.

WO 2011/148379은 파킨슨증후군 (parkinsonism) 및 다른 항정신병약물-유발되는 EPS에 대한 저항력에 관련된 유전자형, 특히 유전자 ZFPM2 내 rs12678719 SNP 및 유전자 RGS2 내 rs4606 SNP,를 기술한다.

WO 2007/144874는 항정신병약물에 의하여 유도되는 EPS에 대한 저항력에 관련된 유전자형, 특히rs2179652, rs1933695, rs2746073, rs4606, rs1819741 및 rs1152746 SNPs,를 기술한다. 게다가, 이 문헌은 EPS의 개시 또는 악화에 대한 경향에 관련된 유전자형을 확인한다. EPS와 관련되는 유전자 변형은 유전자 RGS2 에 있다.

Xu et al. (2007, J.Clin.Psychiatry, 68:1358-67) 는 유전자 AKT1 내 rs3803300 SNP 및 상기 유전자 내 5 개의 SNP 유전자로 이루어진 단상형 (haplotype)의 일치(identification)은 정신분열증의 개시와 관련된다고 기술한다. 하지만, rs3803300 SNP 또는 단상형 어느 것도 EPS 의 개시와의 어떠한 연관성도 나타내지 않는다.

따라서, 항정신병약물-베이스 치료에 의하여 유도되는 EPS개시를 예측하게 하는 방법에 대한 해당 기술분야 내 필요성이 여전히 있다.

본 발명의 저자들은 단일염기다형 (single nucleotide polymorphisms: SNPs)의 한 세트를 우선 확인하였고 이는 추체외로 증상 (extrapyramidal symptoms: EPS)의 개시를 예측하는 확실한 방법을 제공한다. 예를 들면, 적용의 실시예 1에서 보이듯이, rs1130214, rs456998, rs7211818 및 rs1053639 SNPs의 일부 대립형질 조합은 EPS를 발전시킬 피검자의 높은 위험성을 예측하고, 반면에 다른 대립형질 조합은 EPS를 발전시킬 피검자의 낮은 위험성을 예측한다.

따라서, 제1 측면에서, 본 발명은, 피검자 내 항정신병약물-베이스 치료 (antipsychotic-based treatment)에 의하여 유발되는 추체외로 증상 (extrapyramidal symptoms: EPS)의 개시를 예측하는 방법에 관한 것으로,

i) 피검자로부터의 유전적 물질을 포함하는 샘플 내 rs1130214, rs456998, rs7211818 및 rs1053639 단일염기다형 (single nucleotide polymorphisms: SNPs)의 서열을 측정하는 단계; 및

ii) 상기 SNPs의 서열에 근거하여 EPS을 발전시킬 상기 피검자의 위험성을 예측하는 단계;를 포함한다.

다른 측면에서, 본 발명은, 낮은 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물-베이스 처방을 받도록, 항정신병약물로 치료 가능한 질환으로 고통 받는 피검자를 선택하는 방법에 관한 것으로,

i) 피검자로부터의 유전적 물질을 포함하는 샘플 내 rs1130214, rs456998, rs7211818 및 rs1053639 SNPs의 서열을 측정하는 단계; 및

ii) 상기 SNPs의 서열에 근거하여 낮은 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물-베이스 처방(low DRD2 blockade potency antipsychotic-based therapy)을 받을 상기 피검자를 선택하는 단계;를 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은, 항정신병약물로 치료 가능한 질환으로 고통 받는 피검자를 치료하기 위하여 적합한 항정신병약물-베이스 치료를 선택하는 방법에 관한 것으로,

ii) 상기 SNPs의 서열에 근거하여 적합한 항정신병약물-베이스 처방(suitable antipsychotic-based therapy)을 선택하는 단계;를 포함하고,

상기 항정신병약물은, 낮은 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물-베이스 처방 및 어떠한 항정신병적약물-베이스 처방으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또 다른 측면에서, 본 발명은, rs1130214, rs456998, rs7211818 및 rs1053639 SNPs의 서열을 측정하기에 적합한 반응물을 포함하는 키트에 관한 것이고, 상기 반응물은 DNA 또는 RNA 프로브를 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은, rs1130214, rs456998, rs7211818 및 rs1053639 SNPs의 서열에 근거하여 피검자 내 항정신병약물-베이스 치료에 의해 유발되는 EPS의 개시를 예측하기 위한, rs1130214, rs456998, rs7211818 및 rs1053639 SNPs의 서열을 측정하기에 적합한 반응물을 포함하는 키트의 용도에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은, 피검자 내 항정신병약물로 치료 가능한 질환의 치료에 사용하기 위한 낮은 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물에 관한 것이고, 상기 피검자는 낮은 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물-베이스 처방을 받도록, 항정신병약물로 치료 가능한 질환으로 고통 받는 피검자를 선택하기 위한 방법을 사용하여 선택된다.

또 다른 측면에서, 본 발명은, 피검자 내 항정신병약물-베이스 치료에 의하여 유발되는 EPS의 개시를 예측하기 위한, 낮은 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물-베이스 처방을 받도록 항정신병약물로 치료 가능한 질환으로 고통 받는 피검자를 선택하기 위한, 또는 항정신병약물로 치료 가능한 질환으로 고통 받는 피검자를 치료하도록 적합한 항정신병약물-베이스 처방을 선택하기 위한, rs1130214, rs456998, rs7211818 및 rs1053639 SNPs의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 저자들은 단일염기다형(SNPs)의 한 세트를 우선 확인하였고 이는 항정신병약물로 치료를 받고 있는 환자 내 추체외로 증상 (EPS)의 개시를 예측하는 확실한 방법을 제공한다.

발명자들은 연구를 수행하였으며, 연구에서 항정신병약물-베이스 처방을 받은 241명의 정신병 환자들은 9개의 SNPs에 대하여 스크린 받았고, EPS의 위험도에 대한 이들의 기여율을 연구하였다. 이들은 rs1130214, rs456998, rs7211818 및rs1053639 SNPs의 조합은 통계적으로 중요하다는 점을 밝혔다. 이러한 발굴은 항정신병약물로 치료 가능한 질환의 치료에 있어서 EPS의 새로운 유전적 예측인자에 대한 문을 열었으며, 이는 피검자의 개별적 처방을 디자인하는데 있어서 의사들을 돕는다. 이러한 발굴에 기초하여, 본 발명자들은 이제 자세하게 설명될 본 발명의 방법을 발전시켰다.

의심할 여지 없이, 본 발명의 방법은 인간 또는 동물의 신체에 수행되는 진단을 포함하지 않는다. 본 발명의 발명은 바람직하게는, 이미 피검자로부터 분리된 샘플에 행하여진다. 본 발명의 키트는, 아래에 기술된 바와 같이, 피검자로부터의 샘플을 추출하는 수단을 포함할 수 있다.

피검자 내 항정신병약물-베이스 치료에 의하여 유발되는 EPS 개시를 예측하기 위한 방법

제1 측면에서, 본 발명은, 피검자 내 항정신병약물-베이스 치료 (antipsychotic-based treatment)에 의하여 유발되는 EPS의 개시를 예측하는 방법에 관한 것으로(본원에서 이후로 "본 발명의 제1 방법"으로 언급한다),

용어 "항정신병약물-베이스 치료에 의하여 유발되는 추체외로 증상 (extrapyramidal symptoms: EPS)의 개시를 예측하는" 는, 환자가 항정신병약물에 기초한 치료의 연속으로 EPS를 발전시킬 가능성을 언급하기 위하여 본원에 사용된다. 본 발명의 예측적인 방법은, 어느 특정 환자에 대한 가장 적합한 치료 양상을 선택함으로써 치료 결정을 내리는데 임상적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 예측적인 방법은, 환자가 항정신병약물-베이스 치료와 같은, 치료 섭생 (treatment regimen)에 호의적으로 반응하여 EPS를 발전시킬 가능성이 있는지 예측하는 귀중한 도구이다. 상기 예측은 예후 인자를 포함할 수 있다.

해당 기술분야의 숙련된 자들에 의하여 이해될 것이긴 하지만, 예측은, 바람직함에도 불구하고, 평가되는 피검자의 100%에 대하여 정확할 필요는 없다. 하지만, 용어는, 피검자의 통계적으로 중요한 일부는, 주어진 결과를 가질 증가된 가능성을 갖는 것으로 확인될 수 있는 것을 요구한다. 피검자가 통계학적으로 중요한지 아닌지는, 예를 들면 신뢰구간의 측정, p-값 측정, 교차-실증된 분류 평가 (cross-validated classification rates) 및 그 외 등등과 같은, 해당 기술분야의 숙련된 자에 의하여 다양하고 잘 알려진 통계적 평가 도구를 사용하여 지체 없이 측정될 수 있다. 자세한 것은 Dowdy and Wearden, Statistics for Research, John Wiley & Sons, New York 1983에 있다. 바람직한 신뢰 구간은 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 95%이다. P-값은, 바람직하게는 0.01, 0.005 또는 더 낮다.

용어 "추체외로 증상 (extrapyramidal symptoms)" 또는 "EPS" 또는 "추체외로 부작용 (extrapyramidal side-effects: EPSE)"는, 본원에 사용된 바와 같이, 모터 조절 상에 다양한 영향을 언급하며, 이는 항정신병적인 약물 섭취의 결과로 고통받는, 급성근긴장이상 (acute dystonia) 반응, 슈도파킨슨증후근 (pseudoparkinsonism), 아카시지아 (akathisia) (가만히 앉아 있을 수 없는), 떨림(trembling), 본의 아닌 반복적인 신체 움직임(지발성 이상운동장애 (tardive dyskinesia))를 포함한다. EPS는 일반적으로 Simpson-Angus Rating Scale 를 사용하여 평가된다. 이러한 척도 (scale)은 10개의 항목을 포함한다: 걸음걸이, 팔 떨구기, 어깨 흔들기 (shoulder shaking), 팔꿈치 강도, 손목 강도, 다리 흔들기 (leg pendulousness), 머리 떨구기, 미간 가볍게 치기, 떨림, 및 타액분비. 각각의 항목은 0 내지 4로 평가된다. 전체 점수는 항목들을 더하고 10으로 나누어서 얻어진다. 0.3 이상의 점수는 정상적인 범위에 있다고 여겨진다.

용어 "치료 (treatment)" 또는 "처방 (therapy)"은 어떠한 과정, 행동, 적용, 처방 또는 유사한 것들을 포함하고, 여기에서 인간을 포함하는 피검자는, 피검자의 상태를 개선시키거나, 직접적으로 또는 간접적으로, 또는 피검자의 질환이나 상태의 진전을 느리게 하거나, 또는 치료 하에서 질병이나 질환의 적어도 하나의 징후를 개선하기 위한 목적으로, 의학적인 도움을 제공받는다. 용어 "항정신병약물-베이스 치료 (antipsychotic-based treatment)" 또는 "항정신병약물-베이스 처방 (antipsychotic-based therapy)"은, 본원에 사용된 바와 같이, 적어도 하나의 항정신병약물을 포함하는 어느 치료 또는 처방을 언급한다.

용어 "항정신병약물 (antipsychotic)" 또는 "신경이완제 (neuroleptic)"는, 본원에 사용된 바와 같이, 정신병을 관리하는데 이미 사용되고, 비-정신병 질환의 관리에 점차적으로 사용되고 있는, 정신병 의약물을 언급한다. 항정신병약물은 Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) code N05A로 디자인된다. 항정신병약물은 넓게 두 개의 그룹, 전형적이거나 제1-세대 항정신병약물 및 비전형적이거나 제2-세대 항정신병약물로 나뉜다. 전형적인 항정신병약물은 이들의 화학 구조에 따라 분류되는 반면, 비전형적인 항정신병약물은 이들의 약제학적 특성에 따라 분류된다. 이들은 세로토닌-도파민 길항제 (serotonin-dopamine antagonists) (도파민 길항제 및 세로토닌 길항제를 참고), 멀티-작용 수용체-타겟 항정신병약물 (multi-acting receptor-targeted antipsychotics) (MARTA, 여러 개의 시스템을 타겟팅하는), 및 도파민 부분 작용제(dopamine partial agonists)를 포함하고, 이들은 종종 비전형적인 것으로 분류된다.

최근에는, 새로운 분류 시스템이 사용되고 있고, 항정신병약물은 도파민 작용성의 수용체 D2 (DRD2)를 봉쇄하는 효력에 따라서 분류되며, 즉, 항정신병약물은, 낮은, 중간, 및 높은 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물로 분류된다. 낮은 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물은 피검자 내 EPS를 유도하는 더 낮은 가능성을 갖는 것으로 해당 기술 내 알려져 있고, 따라서 중간 및 높은 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물은 피검자 내 EPS를 유도하는 더 높은 가능성을 갖는 것으로 해당 기술 내 알려져 있다. 낮은 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물의 비-제한적인 예시들은 클로자핀 (clozapine), 지프라시돈 (ziprasidone), 퀴티아핀 (quetiapine), 및 올란자핀 (olanzapine)을 포함한다. 중간 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물의 비-제한적인 예시들은 아미설프라이드 (amisulpride), 리스페리돈 (risperidone), 및 주클로페닉솔 (zuclopenixol)을 포함한다. 높은 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물의 비-제한적인 예시들은 할로페리돌 (haloperidol) 및 클로르프로마진 (chlorpromazine)을 포함한다 (Gardner et al., 2005, Can Med Assoc J 172:1703-11).

용어 "피검자 (subject)"는, 본원에 사용된 바와 같이, 인간, 비인간 영장류 (예를 들면, 침팬지 및 다른 유인원, 및 원숭이류)와 같은, 개인; 새, 물고기, 소, 양, 돼지, 거위 및 말과 같은, 농장 동물; 개와 고양이와 같은 가정 동물; 쥐, 들쥐 및 기니피그와 같은, 설치류를 포함하는 실험적 동물;을 언급한다. 상기 용어는 특유의 나이 또는 성을 나타내지 않는다. 특히 본 발명의 실시예에서, 상기 피검자는 포유류이다. 본 발명의 바람직한 실시예에서, 상기 피검자는 인간이다. 본 발명의 더 바람직한 실시예에서, 상기 피검자는 항정신병약물로 치료 가능한 질환을 갖는 것으로 진단받은 바 있다.

해당 기술분야 내 숙련된 자는 인정할 것인바, 항정신병약물-베이스 치료는 정신병이 있는 질환이나 장애를 치료할 목적뿐만 아니라, 다른 종류의 질환이나 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 제1 방법의 또 다른 특정 실시예에서, 피검자는 항정신병약물을 갖는 치료 가능한 질병으로 고통받는다. 본원에 사용된 바와 같이, "항정신병약물로 치료 가능한 질병"은, 상태가 개선될 수 있거나, 진행이 느려질 수 있거나, 또는 적어도 하나의 징후가 항정신병약물로의 치료 하에서 개선될 수 있는, 어떠한 질병 또는 장애를 언급한다. 항정신병약물을 갖는 치료 가능한 질병의 비-제한적인 실시예는 정신 분열증 (schizophrenia), 정신분열정동장애 (schizoaffective disorder), 급성 정신 장애, 망상 장애 (delusional disorder), 분열형 인격 장애 (schizotypal personality disorder), 양극성 장애 (bipolar disorder), 강박 장애 (obsessive compulsive disorder), 인격 장애 (personality disorder), 정신병적 우울 (psychotic depression), 행동 장애 (conduct disorder), 인지 결핍 (cognitive deficits), 구역질 (nausea) 및 구토, 및 알츠하이머 질환을 포함한다.

제1 단계에서, 본 발명의 제1 방법은, 상기 피검자로부터의 유전적 물질을 포함하는 샘플 내에서 rs1130214, rs456998, rs7211818 및 rs1053639 단일염기다형 (single nucleotide polymorphisms: SNPs)의 서열의 측정을 포함한다.

용어 "단일염기다형 (single nucleotide polymorphism)" 또는 "SNP"는, 본원에 사용된 바와 같이, 단일 뉴클레오티드 (A, C, T 또는 G) 내 발생하는 핵산의 뉴클레오티드 서열 내 변이를 언급하며, 각각의 가능한 서열은 개체군의 1% 보다 크거나 같은 비율에서 존재한다. SNPs는 전형적으로, 로 접근할 수 있는, National Center for Biotechnology Information (NCBI)에서 SNP 데이터베이스 (dbSNP) 내 어쎄션 번호를 사용하여 지정된다. 일반적으로, SNPs는 유전적 변형의 가장 일반적인 형태 중 하나를 나타낸다. 이러한 다형 (polymorphism)은, 유전자 내 단일 뉴클레오티드가 변경될 때 나타난다 (치환, 부가 또는 삭제를 통하는 것과 같은). 다형적 부위에 관한 서열의 각각의 버전은, 다형적 부위의 대립형질로 언급된다. SNPs는 세대에서 세대로 진화적 안정되려는 경향이 있고, 그 자체로, 개체군 도처에서 특이적인 유전적 변칙을 연구하는데 사용될 수 있다. 만약 SNPs가 단백질 코딩 지역에서 발생한다면, 이는 변형의 발현, 때때로 결점이 있는, 유전적 질병의 발전을 이끌 수 있는 단백질의 형태를 이끌 수 있다. 일부 SNPs는 비-코딩 지역 내에서 발생할 수 있고, 하지만 그럼에도 불구하고, 결과적으로 차별적이거나 결점이 있는 스플라이싱, 또는 수정된 단백질 발현 수준을 야기할 수 있다. 그러므로 SNPs는 유전적 질병의 효과적인 지표로서 제공한다. SNPs는 또한, 질병의 빠른 발전에 대한 또는 질병에 대한 경향을 갖는 개인들을 확인하기 위한, 질병으로 고통받는 개인을 지노타이핑하기 위한, 및 발병 과정 내 타겟 단백질의 역할에 관하여 밝혀진 통찰에 기초한 약물 발전을 촉진하기 위한, 진단적이고 및/또는 징후적인 도구로 사용될 수 있다. SNP에 관한 서열의 각각의 버전은 SNP의 대립형질로 언급된다.

용어 "대립형질 (allele)"은, 본원에 사용된 바와 같이, 유전자, 장소 (locus) 또는 유전적 다형의 둘 또는 그 이상의 형태 중 하나에 관한 것이다. 때때로, 서로 다른 대립 형질은 결과적으로 다른 특색을 야기할 수 있다; 하지만, 다른 경우에, 서로 다른 대립형질은 유전자의 발현에 있어서 동일한 결과를 가질 것이다. 대부분의 다세포 유기체는 2개의 염색체 세트를 가지며, 즉 이들은 이배체 (diploid)이다. 이러한 염색체들은 상동 염색체로 언급된다. 이배체 유기체들은 각각의 염색체 상에 각각의 유전자1개 복사체 (및 하나의 대립형질) 를 갖는다. 만약 대립형질 모두가 동일하다면, 이들은 동형 접합체 (homozygotes)이다. 만약 대립형질이 다르다면, 이들은 이형 접합체 (heterozygotes)이다.

용어 "샘플" 또는 "생물학적 샘플"은, 본원에 사용된 바와 같이, 피검자로부터 분리된 생물학적 물질을 언급한다. 생물학적 샘플은 원하는 SNP를 검출하는데 적합한 어떠한 생물학적 물질을 포함하고, 피검자의 세포 및/또는 비-세포 물질을 포함할 수 있다. 본 발명에 있어서, 샘플은, 연구 하에서 상기 피검자로부터, 유전적 물질, 예를 들면, DNA, 유전체 DNA (genomic DNA) (gDNA), 상보적 DNA (cDNA), RNA, 이형핵 RNA(heterogeneous nuclear RNA: hnRNA), mRNA, 등등을 포함한다. 샘플은, 예를 들면 혈액, 침, 혈장, 혈청, 소변, 뇌척수액 (CSF), 대소변(feces), 구강이나 구강-인두의 면봉 (buccal or buccal-pharyngeal swab), 외과수술 견본 (surgical specimen), 및 생체검사로부터 얻어진 견본과 같은, 어떠한 적합한 조직 또는 생물학적 유동체로부터 분리될 수 있다. 세포 및 조직 샘플을 분리하기 위한 방법은 해당 기술 내 숙련된 자에게 잘 알려져 있다. 특정 실시예에서, 샘플은, 혈액, 소변, 침, 혈청, 혈장, 구강이나 구강-인두의 면봉 (buccal or buccal-pharyngeal swab), 머리카락, 외과수술 견본 (surgical specimen), 및 생체검사로부터 얻어진 견본으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 실시예에서, 샘플은, 혈액, 머리카락, 소변 및 침으로부터 선택된다.

용어 "SNP의 서열을 측정하는 것" 또는 "SNP을 검출하는 것"은, 본 발명에서 불분명하게 사용되고, 연구 하에서 피검자의 대립형질 모두 안에서 특정 SNP의 서열의 측정을 언급한다. SNP 서열의 측정은 해당 기술 내 숙련된 자에게 알려져 있는 다수의 공정에 의하여 수행될 수 있다.

일부 실시예에서, 예를 들면, SNPs 서열의 측정이 전체 혈액으로부터의 샘플 내에서 수행될 때, 이는 상기 SNPs의 검출을 위하여 직접적으로 사용될 수 있다. 다른 실시예에서, 핵산은 최초 단계로서 생물학적 유동체 (예를 들면, 전체 혈액, 침, 활액 유체 (synovial fluid), 등등)내 존재하는 세포로부터 추출되고, 및, 그런 경우에, 상기 샘플로부터 추출된 전체 핵산은 이어지는 증폭에 적합한 활성 물질을 나타낸다. 샘플의 핵산을 분리하는 것은 해당 기술 내 숙련된 자에게 알려진 방법으로 수행될 수 있다. 상기 방법은, 예를 들면, Sambrook et al., 2001. "Molecular cloning: a Laboratory Manual", 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, N.Y., Vol. 1-3. 내 발견될 수 있다. 게다가, 위에 언급된 바와 같이, 일부 실시예에서, 샘플로부터 분석을 위한 핵산의 생성(generation)은 핵산 증폭을 요구한다. 많은 증폭 방법은, 예를 들면, 중합효소 연쇄 반응(PCR), 리가아제 연쇄 반응 (LCR), 또는 셀프-지속된 서열 복제 (self-sustained sequence replication), 롤링-서클 증폭 어쎄이 (rolling-circle amplification assays), 등등과 같은, 효소적 연쇄 반응에 의존한다; 이러한 리스트는 그저 예시적인 것이고 제한하는 것은 아니다. 핵산을 증폭하는 방법은 Sambrook et al., 2001 (cited at supra)에 기술된다.

핵산을 (필요하다면) 증폭하고 분리한 후에, 본 발명의 서로 다른 SNPs의 서열이 검출된다. 해당 기술분야의 숙련된 자는, 하나 또는 몇몇의 SNPs 내 존재하는 뉴클레오티드 또는 다형의 분석은, 환자의 핵산 내에서 본원에 개시된, SNP 또는 다형 내 존재하는 뉴클레오티드를 측정할 수 있는 어느 방법 또는 기법에 의해 행하여질 수 있다는 것을 쉽게 인식할 것이다. 예를 들면, 하나는 시퀀싱, 미니-시퀀싱, 잡종(hybridization), 제한효소단편 분석(restriction fragment analysis), 올리고뉴클레오티드 절단 어쎄이 (oligonucleotide ligation assay), 대립형질-특이적 PCR, 또는 이의 조합을 수행하는 것에 의하여, 본 발명의 제1 방법 내 SNPs를 검출할 수 있다. 이와 같은, 일반적으로 SNPs의 검출을 위한 방법 및 시스템은, 핵산 시퀀싱, 잡종 방법 및 어쎄이 기법 (예를 들면, Aclara BioSciences, Affymetrix, Agilent Technologies, Illumina Inc., 등등으로부터 이용 가능한 기술)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다; 또한 증폭된 핵산 단편 내 이동성 변화(mobility shift)에 근거한 기술들, 단일 가닥 형태 다형성 (Single Stranded Conformational Polymorphism: SSCP), 변성화 차이 젤 전기영동 (denaturing gradient gel electrophoresis: DGGE), 화학적 부조합 절단 (Chemical Mismatch Cleavage: CMC), 제한 단편 다형 (Restriction Fragment Polymorphisms: RFLPs), 및 WAVE 분석, 및 유사한 것들은 사용될 수 있다. 물론, 이러한 리스트는 그저 예시적인 것이고 제한하는 것은 아니다. 해당 기술분야 내 숙련된 자들은, 그런 검출을 성취하기 위하여 어느 적절한 방법을 사용할 수 있다. 해당 기술분야 내 명백한 바와 같이, 상기 SNPs의 서열은, 핵산 가닥으로부터 또는 두 가닥 모두로부터 결정될 수 있다. 본 발명에 있어서, 상기 SNPs의 서열은 두 가닥 모두로부터 결정된다.

또 다른 특정 실시예에 있어서, 상기 SNPs의 서열 측정은 실시간PCR에 의하여 수행된다.

본 발명에서 사용된 SNPs는 아래에서 확인된다:

rs1130214는 AKT1 유전자 내 위치되고 SEQ ID NO: 1에 대응한다;

CTGGGGTTTCTCCCAGGAGGTTTTTG[G/T]GCTTGCGCTGGAGGGCTCTGGACTC

rs456998 는 FCHSD1 유전자 내 위치되고 SEQ ID NO: 2에 대응한다;

CATTCTATTATGCTCATAATAAAAAT[G/T]TACTGAGGACTCTATGCCAGAAATT

rs7211818는 RPTOR 유전자 내 위치되고 SEQ ID NO: 3에 대응한다; 및

AAAGCAGAAGGAAAGAAATAACAAAC[A/G]GCAGAAATCAATAAAATAGAGTACA

rs1053639는 DDIT4 유전자 내 위치되고 SEQ ID NO: 4에 대응한다.

GAGGCAGGAGCTGAGGGACTGATTCC[A/T]GTGGTTGGAAAACTGAGGCAGCCAC

두 번째 단계에서, 본 발명의 제1 방법은, rs1130214, rs456998, rs7211818 및 rs1053639 SNPs의 서열에 근거하여 EPS를 발전시킬, 상기 피검자의 위험성 예측을 포함한다.

이에 관하여, 본 발명은, 피검자 내 항정신병약물-베이스 치료에 의하여 유발되는 EPS 개시의 예측과 중요하게 관련되는 조합 내 일부 특이적 SNPs뿐만 아니라, 상기 SNPs의 EPS를 발전시킬 높고 낮은 위험성에 대한 대응하는 대립형질 조합도 또한 제공하며, 이는 표 1 및 2에서 언급된다. 따라서 특정 실시예에서, 표 1에 따른 하나의 대립형질 조합의 존재는, EPS를 발전시킬 상기 피검자의 높은 위험성이 있다는 것을 나타낸다. 또 다른 특정 실시예에서, 표 2에 따른 하나의 대립형질 조합의 존재는, EPS를 발전시킬 상기 피검자의 낮은 위험성이 있다는 것을 나타낸다.

(표 1) EPS를 발전시킬 높은 위험성을 예측하는 대립형질 조합

SNPs의 각각에 대하여:

0 = 대립형질 1에 대한 동형 접합체 (Homozygosis for allele 1);

1 = 대립형질 1 / 대립형질 2 에 대한 이형 접합체 (Heterozygosis for allele 1/allele 2);

2 = 대립형질 2에 대한 동형 접합체 (Homozygosis for allele 2).

rs1130214: - 대립형질 1 = G; 대립형질 2 = T;

- 유전자형 0 = GG; 유전자형 1 = GT; 유전자형 2 = TT

rs456998: - 대립형질 1 = T; 대립형질 2 = G;

- 유전자형 0 = TT; 유전자형 1 = GT; 유전자형 2 = GG

rs7211818: - 대립형질 1 = A; 대립형질 2 = G;

- 유전자형 0 = AA; 유전자형 1 = AG; 유전자형 2 = GG

rs1053639: - 대립형질 1 = T; 대립형질 2 = A;

- 유전자형 0 = TT; 유전자형 1 = AT; 유전자형 2 = AA

(표 2) EPS를 발전시킬 낮은 위험성을 예측하는 대립형질 조합

SNPs의 각각에 대하여:

0 = 대립형질 1에 대한 동형 접합체 (Homozygosis for allele 1);

2 = 대립형질 2에 대한 동형 접합체 (Homozygosis for allele 2).

rs1130214: - 대립형질 1 = G; 대립형질 2 = T;

- 유전자형 0 = GG; 유전자형 1 = GT; 유전자형 2 = TT

rs456998: - 대립형질 1 = T; 대립형질 2 = G;

- 유전자형 0 = TT; 유전자형 1 = GT; 유전자형 2 = GG

rs7211818: - 대립형질 1 = A; 대립형질 2 = G;

- 유전자형 0 = AA; 유전자형 1 = AG; 유전자형 2 = GG

rs1053639: - 대립형질 1 = T; 대립형질 2 = A;

- 유전자형 0 = TT; 유전자형 1 = AT; 유전자형 2 = AA

표현 "EPS를 발전시킬 위험성"은, 본원에 사용된 바와 같이, EPS를 발전시킬 항정신병약물-베이스 처방으로 치료되고 있는 피검자의 가능성, 영향받기 쉬움 또는 경향을 언급한다. EPS를 발전시킬 위험성은, 일반적으로 높거나 낮은 위험성이 있다는 것을 내포한다. 이점에 있어서, EPS를 발전시킬 높은 위험성에서 항정신병약물-베이스 처방으로 치료되고 있는 피검자는, 표 1에 따른 하나의 대립형질 조합이 존재하는 피검자이다. 그러므로, EPS를 발전시킬 높은 위험성에서 피검자는, EPS를 발전시킬 가능성을 적어도 50%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 97%, 또는 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 또는 적어도 100% 갖는다. 유사하게는, EPS를 발전시킬 낮은 위험성에서 항정신병약물-베이스 처방으로 치료되고 있는 피검자는, 표 2에 따른 하나의 대립형질 조합이 존재하는 피검자이다. 따라서, EPS를 발전시킬 낮은 위험성에서 피검자는, 적어도 0%, 또는 적어도 1%, 또는 적어도 2%, 또는 적어도 3%, 또는 적어도 5%, 또는 적어도 10%, 또는 적어도 20%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 49%의 EPS를 발전시킬 가능성을 갖는다.

일반적으로, "위험을 예측하는 것", "위험의 예측" 또는 유사한 표현은, 높거나 또는 낮은 EPS를 발전시킬 항정신병약물-베이스 처방으로 치료되고 있는 피검자의 위험성에 관한 것이다. 해당 기술분야 내 숙련자에 의하여 이해될 것이긴 하지만, 예측 (또는 위험성)은, 비록 바람직할지라도, 평가되는 피검자의 100%에 대하여 정확할 필요는 없다. 하지만, 용어는, 피검자의 통계학적으로 중요한 일부는 EPS를 발전시킬 증가된 가능성을 갖는 것으로 확인될 수 있다는 것을 요구한다. 피검자가 통계학적으로 중요한지 아닌지는, 예를 들면, 신뢰구간의 측정, p-값 측정, 스튜던트 t-테스트 (Student's t-test), 맨-휘트니 테스트 (Mann-Whitney test), 기타 등등과 같은, 해당 기술분야의 숙련된 자에 의하여 다양하고 잘 알려진 통계적 평가 도구를 사용하여 지체 없이 측정될 수 있다. 자세한 것은 Dowdy and Wearden, Statistics for Research, John Wiley & Sons, New York 1983.에 있다. 바람직한 신뢰 구간은 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 95%이다. P-값은, 바람직하게는 0.1, 0.05, 0.02, 0.01 또는 더 낮다.

낮은 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물-베이스 처방을 받도록 항정신병약물로 치료 가능한 질병으로 고통 받는 피검자를 선택하기 위한 방법

해당 분야의 숙련된 자는, rs1130214, rs456998, rs7211818 및 rs1053639 SNPs의 예측적인 값은 또한, EPS를 유발할 더 낮은 가능성을 갖는 처방, 즉 낮은 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물-베이스 처방을 받도록, 항정신병약물-유발된 EPS를 발전시킬 큰 위험에 있는 환자들을 선택하는데 실제로 운용될 수 있다. 따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 낮은 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물-베이스 처방을 받도록, 항정신병약물로 치료 가능한 질병으로 고통 받는 피검자를 선택하기 위한 방법("본 발명의 제2 방법"으로 아래에 언급되는)에 관한 것으로, 다음을 포함한다:

i) 상기 피검자로부터의 유전적 물질을 포함하는 샘플 내 rs1130214, rs456998, rs7211818 및 rs1053639 SNPs의 서열을 측정하는 단계, 및

ii) 상기 SNPs 서열에 근거하여 낮은 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물-베이스 처방을 받도록 상기 피검자를 선택하는 단계.

용어 "피검자", "항정신병약물", "항정신병약물로 치료 가능한 질병", "낮은 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물-베이스 처방", "SNP", "rs1130214", "rs456998", "rs7211818", "rs1053639" 및 "유전적 물질을 포함하는 샘플", 및 이들의 상세한 것은 본 발명의 제1 방법의 문맥 내 자세하게 기술되어 있으며, 본 발명에 따른 제2 방법의 문맥 내에서 동일한 의미로 사용된다.

제1 단계에서, 본 발명의 제2 방법은 상기 피검자로부터의 유전적 물질을 포함하는 샘플 내 rs1130214, rs456998, rs7211818 및 rs1053639 SNPs의 서열을 측정하는 단계를 포함한다. 검출되는 SNPs의 상세한 사항뿐만 아니라SNPs의 서열을 측정하는 단계의 상세한 사항은 본 발명의 제1 방법의 문맥 내 자세하게 기술되어 있고, 이들은 본 발명에 따른 제2 방법의 문맥 내에서 동일한 의미로 적용된다.

제2 단계에서, 본 발명의 제2 방법은, 상기 SNPs의 서열에 근거하여 낮은 봉쇄 효력 항정신병약물-베이스 처방을 받도록 상기 피검자를 선택하는 단계를 포함한다.

본 발명의 제2 방법의 특정 실시예에서, 만약 표 1에 따른 하나의 대립형질 조합의 존재가 상기 샘플 내 검출된다면, 상기 피검자는 낮은 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물-베이스 처방을 받도록 선택된다. 바람직한 실시예에서, 낮은 DRD2 봉홰 효력 항정신병약물은 클로자핀, 지프라시돈, 퀴티아핀, 및 올란자핀으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또 다른 특정 실시예에서, 낮은 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물-베이스 처방은 추가적으로 보조제 항파킨슨증후군약물 (adjuvant antiparkinsonian)를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "보조제 (adjuvant)" 또는 "보조제 처방"은, 추가적인 치료로 주어진 항정신병약물로 치료 가능한 질병 치료의 어느 유형을 언급하고, 보통은 EPS를 유발하는 항정신병약물의 가능성을 감소시키기 위한 것이다. 이러한 보조제 치료의 목적은, EPS를 발전시키는 처방을 받은 피검자의 위험도를 개선시키기 위한 것이다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "항파킨슨증후군약물 (antiparkinsonian)"은 파킨슨 질병 (Parkinson's disease: PD) 또는 파킨슨증후군 (Parkinsonism)의 징후를 줄이고 치료하려고 의도되는 약물의 유형을 언급한다. 이들 약물의 대부분은 중추 신경계에서 아세틸콜린 활성을 감소시키거나 도파민 활성을 증가시켜서 작용한다. 항파킨슨증후군약물의 예시들은 도파민 전구체 (dopaminergic precursors), 선택적인 모노아민 옥시다제 b 저해제 (selective monoamine oxidase b inhibitors), 카테콜-o-메틸 트랜스퍼라제 (COMT) 저해제 (catechol-o-methyl transferase (COMT) inhibitors), 도파민 수용체 작용제 (dopamine receptor agonists), 및 항콜린제 (anticholinergics)를 포함한다. 바람직한 실시예에서, 항파킨슨증후군약물은 항콜린제 (anticholinergic)이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "항콜린제"는, 신경 세포 내 수용체에 대한 신경전달물질 아세틸콜린의 부착을 선택적으로 방지하는 것에 의하여 부교감 신경 자극을 저해하는 약물의 종류를 언급한다. 부교감 신경계의 신경 섬유들은 위장관, 요로, 폐, 등등 내 존재하는 평활근의 무의식적인 움직임을 담당한다. 항콜린제는, 니코틴 아세틸콜린 수용체 상에 작용하는, 항니코틴 제제 (antinicotinic agents), 및 무스카린 아세틸콜린 수용체 상에 작용하는, 항무스카린 제제 (antimuscarinic agents)로 작용 받는 수용체에 따라 분류된다. 항니코틴약물 (anticholinergics)의 실시예들은 벤즈트로핀 (benztropine), 이프라트로피움 (ipratropium), 옥시트로피움 (oxitropium), 티오트로피움 (tiotropium), 글리코피롤레이트 (glycopyrrolate), 옥시부티닌 (oxybutinin), 톨테로딘 (tolterodine), 클로르페나민 (chlorphenamine), 디펜히드라민 (diphenhydramin), 디멘히드리네이트 (dimenhydrinate), 부프로피온 (bupropion), 헥사메토니움 (hexamethonium), 튜보큐라린 (tubocurarine), 덱스트로메토르판 (dextromethorphan), 메카밀라민 (mecamylamine), 및 독사큐리움 (doxacurium)을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.

항정신병약물로 치료 가능한 질병으로 고통 받는 피검자를 치료하기 위하여 적합한 항정신병약물-베이스 처방을 선택하는 방법

본 발명은 또한, 치료될 피검자에게 존재하는 rs1130214, rs456998, rs7211818 및 rs1053639 SNPs의 대립형질 조합에 따라 개별화된 처방의 선택을 고려한다.

따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은, 항정신병약물로 치료 가능한 질병으로부터 고통 받는 피검자를 치료하도록, 적합한 항정신병약물-베이스 처방을 선택하기 위한 방법 ("본 발명의 제3 방법"으로 아래에 언급되는)에 관한 것으로,

i) 상기 피검자로부터의 유전적 물질을 포함하는 샘플 내 the rs1130214, rs456998, rs7211818 및 rs1053639 SNPs의 서열을 측정하는 단계, 및

ii) 상기 SNPs의 서열에 근거하여 적합한 항정신병약물-베이스 처방을 선택하는 단계,를 포함하고,

상기 항정신병약물은, 낮은 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물-베이스 처방 및 어떠한 항정신병약물-베이스 처방으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

용어 "피검자", "항정신병약물", "항정신병약물로 치료 가능한 질병", "낮은 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물 -베이스 처방", "SNP", "rs1130214", "rs456998 ", "rs7211818", "rs1053639" 및 "유전적 물질을 포함하는 샘플", 및 이들의 상세한 것은 본 발명의 제1 방법의 문맥 내 자세하게 기술되어 있으며, 본 발명에 따른 제3 방법의 문맥 내에서 동일한 의미로 사용된다.

제1 단계에서, 본 발명의 제3 방법은, 상기 피검자로부터의 유전적 물질을 포함하는 샘플 내 rs1130214, rs456998, rs7211818 및 rs1053639 SNPs의 서열을 측정하는 단계를 포함한다. 검출되는 SNPs의 상세한 사항뿐만 아니라 SNPs의 서열을 측정하는 단계의 상세한 사항은 본 발명의 제1 방법의 문맥 내 자세하게 기술되어 있고, 이들은 본 발명에 따른 제3 방법의 문맥 내에서 동일한 의미로 적용된다.

제2 단계에서, 본 발명의 제3 방법은 상기 SNPs의 서열에 근거하여 적합한 항정신병약물-베이스 처방을 선택하는 단계를 포함하며, 상기 항정신병약물은 낮은 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물-베이스 처방 및 어느 항정신병약물-베이스 처방으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 실시예에 있어서, 표 1에 따른 하나의 대립형질 조합의 존재는, 상기 피검자가 낮은 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물-베이스 처방을 받도록 선택되는 것을 나타내고, 표 2에 따른 하나의 대립형질 조합의 존재는, 상기 피검자 어느 항정신병약물-베이스 처방을 받도록 선택되는 것을 나타낸다.

바람직한 실시예에 있어서, 낮은 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물은 클로자핀, 지프라시돈, 퀴티아핀, 및 올란자핀으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또 다른 바람직한 실시예에 있어서, 낮은 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물-베이스 처방은 추가적으로 보조제 항파킨슨증후군약물 (adjuvant antiparkinsonian)를 포함한다. 더 바람직한 실시예에 있어서, 보조제 항파킨슨증후군약물은 항콜린제이다. 용어 "보조제 (adjuvant)" 및 "항파킨슨증후군약물 (antiparkinsonian)" 및 이들의 상세한 것은 본 발명의 제2 방법의 문맥 내 자세하게 기술되어 있으며, 본 발명에 따른 제3 방법의 문맥 내에서 동일한 의미로 사용된다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "어떠한 항정신병약물 -베이스 처방"은, 낮은 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물, 중간 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물, 및 높은 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물로 이루어진 군으로부터 불분명하게 선택되는 항정신병약물에 근거한 처방을 언급한다. 따라서, 바람직한 실시예에서, 어떠한 항정신병약물-베이스 처방은, 낮은 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물, 중간 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물, 및 높은 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직한 실시예에서, 낮은 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물은, 클로자핀, 지프라시돈, 퀴티아핀, 및 올란자핀을 포함한다. 또 다른 더 바람직한 실시예에서, 중간 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물은, 아미설프라이드, 리스페리돈, 및 주클로펜닉솔 (zuclopenixol)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 더 바람직한 실시예에서, 높은 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물은 할로페리돌 및 클로르프로마진로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 키트

본 발명은 또한, 본 발명에 따른 용도를 위한 키트의 제조를 고려한다.

따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 rs1130214, rs456998, rs7211818 및 rs1053639 SNPs의 서열을 측정하기 위한 적합한 반응물을 포함하는, 키트에 관한 것이고 ("본 발명의 키트"로 아래에 언급되는), 상기 키트의 반응물은 DNA 또는 RNA 프로브를 포함한다.

적합한 키트는, 튜브, 작은 병 (vials), 및 수축-포장 (shrink-wrapped) 및 블로우-성형 포장 (blow-molded packages)를 포함하는, 포장재 (packaging materials) 및 용기 내에서, 본 발명에 따른 용도를 위한 다양한 반응물을 포함한다. 추가적으로, 본 발명의 키트는, 키트 안에 있는 다른 구성들의, 순차적이거나 또는 분리된 용도를 위한 설명서를 포함할 수 있다. 상기 설명서는, 프린트된 물질의 형태, 또는 전자적 저장 매체 (자기 디스크, 테이프 및 유사한 것들), 광학적 매체 (CD-ROM, DVD) 및 유사한 것들과 같은, 설명서를 저장할 수 있는 전자적 지원 형태일 수 있고 이들은 피검자에 의해 읽힐 수 있다. 추가적으로 또는 대체적으로, 매체는 상기 설명서를 제공하는 인터넷 주소를 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 전형적인 키트 내 함유물에 적합한 물질은 다음의 하나 또는 그 이상을 포함한다: rs1130214, rs456998, rs7211818 및 rs1053639 SNPs 측면을 접하는 DNA 또는 cDNA서열 도메인에 대하여 어닐링하는 유전자 특이적 PCR 프라이머 쌍 (올리고뉴클레오티드); PCR을 수행하는 조건 없이 유전체학 DNA 또는 cDNA 중 어느 하나 내 특이적인 서열 도메인을 증폭할 수 있는 반응물; PCR 또는 비-PCR 증폭에 의하여 증폭되는 서열 도메인 내 다양한 가능한 대립형질 사이를 구별하기 위해 요구되는 반응물 (예를 들면, 제한 엔도뉴클레아제, 다형의 하나의 대립형질에 대하여 우선적으로 어닐링하는 올리고뉴클레오티드, 더 견고한 대립형질의 차별을 만들고 올리고뉴클레오티드로부터 신호를 증폭하는 형광 화학 군 또는 효소를 포함하기 위해 변형된 것들을 포함한다); 또는 다양한 대립형질로부터 유래된 물리적으로 분리된 생성물에 요구되는 반응물 (예를 들면, 아가로즈 또는 폴리아크릴아미드 및 MALDI-TOF를 위한 매트릭스 지지체, 포름아미드 젤, HPLC 칼럼, SSCP 젤 또는 전기영동에 사용되는 버퍼).

구체적으로 고려되는 키트는, 둘 또는 그 이상의 대립형질-특이적 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드 쌍을 포함하고, 상기 대립형질-특이적 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드 쌍의 각각은 rs1130214, rs456998, rs7211818 및 rs1053639 SNPs 중 하나를 겨냥한다. 이 문맥 내에서 용어 "를 겨냥하는(directed to)"은 SNP에 존재하는 대립형질을 확인할 수 있는 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드 쌍을 의미한다는 점은 인정될 수 있을 것이다. 예시로서, 본 발명은 프로브 세트를 포함하는 키트를 고려하며, 이는 rs1130214, rs456998, rs7211818 및 rs1053639 SNPs 정보를 얻는, 수 많은 올리고뉴클레오티드 프로브를 포함하고, 상기 올리고뉴클레오티드 프로브는 프로브 세트 내 올리고뉴클레오티드 프로브의 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%를 구성한다.

특정 실시예에서, 상기 키트는 rs1130214, rs456998, rs7211818 및 rs1053639 SNPs의 하나의 대립형질에 특이적인 각각의 올리고뉴클레오티드 프로브, 적어도 4개의 올리고뉴클레오티드 프로브 세트를 포함하고, 상기 올리고뉴클레오티드 프로브는 프로브 세트 내 올리고뉴클레오티드 프로브의 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%를 구성한다. 바람직한 실시예에서, 상기 키트는 rs1130214, rs456998, rs7211818 및 rs1053639 SNPs의 하나의 대립형질에 특이적인 각각, 4개의 올리고뉴클레오티드 프로브 세트를 포함한다.

특정 실시예에서, 상기 키트는 rs1130214, rs456998, rs7211818 및 rs1053639 SNPs의 하나의 대립형질에 특이적인 각각의 올리고뉴클레오티드 쌍 프로브, 4개의 올리고뉴클레오티드 프로브 세트를 포함하고, 상기 올리고뉴클레오티드 쌍 프로브는 프로브 세트 내 올리고뉴클레오티드 프로브의 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%를 구성한다. 바람직한 실시예에서, 상기 키트는 rs1130214, rs456998, rs7211818 및 rs1053639 SNPs의 하나의 대립형질에 특이적인 각각, 4개의 올리고뉴클레오티드 프로브 세트를 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은, rs1130214, rs456998, rs7211818 및 rs1053639 SNPs 서열에 근거하여 피검자 내에서, 항정신병약물-베이스 치료에 의하여 유발되는 EPS의 개시를 예측하기 위한 발명에 따른 키트의 용법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 키트의 상세한 것은, 본 발명 키트의 문맥 내 자세하게 기술되어 있으며, 상기 키트 용법의 문맥 내에서 동일한 의미로 사용된다.

본 발명의 개별화된 처방

위에서 정의된 본 발명의 제2 방법은 또한, 항정신병약물로 치료 가능한 질병으로 고통받는 환자에 대하여 개별화된 처방을 제공한다. 특히, EPS를 발전시킬 큰 위험성을 갖는 것으로 여겨지는 환자들은, EPS를 유발할 더 낮은 가능성을 갖는다고 알려진 항정신병약물-베이스 처방으로부터 이익받을 가능성이 크다. 대조적으로, EPS를 발전시킬 낮은 위험성을 나타내는 환자들은 어떠한 항정신병약물-베이스 처방으로 할 수 있다.

따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 피검자 내에서 항정신병약물로 치료 가능한 질병의 치료에서의 용도를 위한 낮은 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물에 관한 것이고 ("본 발명의 개별화된 처방"으로 아래에 언급되는), 상기 피검자는 본 발명의 제2 방법에 따라 선택된다.

본 발명의 제2 방법의 상세한 것은, 본 발명의 상기 제2 방법의 문맥 내 자세하게 기술되어 있으며, 본 발명에 따른 개별화된 처방의 문맥 내에서 동일한 의미로 적용된다.

용어 "피검자", "항정신병약물", "치료", "항정신병약물로 치료 가능한 질병", 및 "낮은 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물" 및 이들의 상세한 것은 본 발명의 제1 방법의 문맥 내 자세하게 기술되어 있으며, 본 발명에 따른 개별화된 처방의 문맥 내에서 동일한 의미로 사용된다.

특정 실시예에서, 낮은 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물은 클로자핀, 지프라시돈, 퀴티아핀, 및 올란자핀으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또 다른 특정 실시예에서, 낮은 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물-베이스 처방은 추가적으로 보조제 항파킨슨증후군약물 (adjuvant antiparkinsonian)를 포함한다. 더 바람직한 실시예에서, 상기 보조제 항파킨슨증후군약물은 항콜린제이다. 용어 "보조제 (adjuvant)" 및 "항파킨슨증후군약물 (antiparkinsonian)" 및 이들의 상세한 것은 본 발명의 제2 방법의 문맥 내 자세하게 기술되어 있으며, 본 발명의 개별화된 처방의 문맥 내에서 동일한 의미로 사용된다.

본 발명의 용도

또 다른 측면에서, 본 발명은 피검자 내에서 항정신병약물-베이스 치료에 의하여 유발되는 EPS의 개시를 예측하기 위한, rs1130214, rs456998, rs7211818 및 rs1053639 SNPs의 용도에 관한 것이다 ("본 발명의 제1 용도"로 아래에 언급되는).

본 발명의 제1 용도의 특정 실시예에 있어서, 표 1에 따른 하나의 대립형질 조합의 존재는, EPS를 발전시킬 피검자의 위험도가 크다는 것을 나타낸다.

본 발명의 제1 용도의 또 다른 특정 실시예에서, 표 2에 따른 하나의 대립형질 조합의 존재는, EPS를 발전시킬 피검자의 위험도가 낮다는 것을 나타낸다.

또 다른 측면에서, 본 발명은, 낮은 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물-베이스 처방을 받도록, 항정신병약물로 치료 가능한 질병으로 고통 받는 피검자를 선택하기 위한, rs1130214, rs456998, rs7211818 및 rs1053639 SNPs의 용도에 관한 것이다 ("본 발명의 제2 용도"로 아래에 언급되는).

본 발명의 제2 용도의 특정 실시예에 있어서, 상기 샘플 내에서 표 1에 따른 하나의 대립형질 조합의 존재가 검출된다면, 피검자는 낮은 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물-베이스 처방을 받도록 선택된다.

또 다른 측면에서, 본 발명은, 항정신병약물로 치료 가능한 질병으로 고통 받는 피검자를 치료하도록, 적합한 항정신병약물-베이스 처방을 선택하기 위한, rs1130214, rs456998, rs7211818및 rs1053639 SNPs의 용도에 관한 것이다("본 발명의 제3 용도"로 아래에 언급되는).

본 발명의 제3 용도의 특정 실시예에서, 표 1에 따른 하나의 대립형질 조합의 존재는, 상기 피검자가 낮은 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물-베이스 처방을 받도록 선택된다는 것을 나타낸다.

본 발명의 제1 용도의 또 다른 특정 실시예에서, 표 2에 따른 하나의 대립형질 조합의 존재는, 상기 피검자가 어떠한 항정신병약물-베이스 처방을 받도록 선택된다는 것을 나타낸다.

본 발명의 제1, 제2 및 제3 방법의 용어 및 상세한 것은, 본 발명 방법의 문맥 내 자세하게 기술되어 있으며, 본 발명에 따른 용도의 문맥 내에서 동일한 의미로 사용된다.

본 발명은 단지 예시적이고 결코 본 발명의 범위를 제한하지 않는 다음의 실시예로 아래에 자세히 기술한다.

실시예

재료 및 방법

피검자

샘플 크기는, 연구된 대립형질을 운반하는 것에 관련된 EPS 위험도 (가능성 비율(odds ratio)) 2, 파워 80% 및 유의 수준 5%를 추정하여 계산한다 (대립형질 빈도 > 0.1). 계산은 콴토 1.2 소프트웨어 (Quanto1.2 software ()로 수행되었다.

항정신병약물 처방을 받는 정신병치료 입원환자 321명의 집단은, Hospital Clㅽnic 의 Psychiatry Service (바로셀로나, 스페인)에서 3년의 기간에 걸쳐 연속적으로 모집되었다. 이 집단의 241 명 피검자는, 현재 존재하는 EPS의 약물유전체학 (pharmacogenetic) 연구에 참여하였다. 피검자들은 DSM-IV 기준에 따라 진단되었다: 184명 피검자는 정신분열증 (n=125) 및 관련된 장애 (n=22 정신분열정동장애(schizoaffective disorder))로 진단되었고; 40명은 양극성 장애를 가진 것으로 진단되었고; 17명은 다른 진단(인격 장애 (personality disorder), 정신병적 우울 (psychotic depression), 행동 장애 (conduct disorder), 온건한 인지 장애 (mild cognitive impairment) 및 강박 장애 (obsessive-compulsive disorder)를 포함하는 진단)을 받았다. 항정신병약물 투약에 의하여 유발되는 급성 EPS는 Simpson-Angus Scale48을 사용하여 평가되었다. 입원 기간 및/또는 움직임 장애의 이력 동안에 EPS가 존재하는 69명 환자들이 (Simpson-Angus >3) 케이스로 고려되었다. 연구 기간 또는 이전에 EPS가 없는 환자들은 (Simpson-Angus ≤3) 대조군으로 얻어졌다. 이러한 개체군의 전반적인 기술은 이전의 연구 (Gassㆃ et al., 2009, cited supra; Mas et al., 2012, Pharmacogenomics J 12:255-9)에서 발견될 수 있다. 기재된 사전 동의서 (informed consent) 및 전체 혈액 샘플들은 각각의 피험자로부터 수득되었다. 연구는 the Hospital Clㅽnic의 Ethics Committee 에서 승인되었다.

예측 구성 (prediction construction) 및 예측인자 평가 (predictor evaluation)를 위한 독립적인 데이터 세트를 수득하기 위하여, 데이터 세트는 트레이닝 개체군 (training population) 및 실증 개체군 (validation population)으로 분리되었다. 이것을 위하여, 분리는 항정신병약물 치료에 따라서 이루어졌다: 리스페리돈으로 치료되는 환자의 집단 (n=114, 39 케이스 및 75 대조군) (집단 1)은, 최고의 예측인자를 테스트하고 데이터를 트레이닝하는데(train the data) 사용되었고; 리스페리돈과 다른 항정신병약물 (할로페리돌 n = 27; 클로자핀 n = 24; 아미설프라이드 n = 3; 올란자핀 n = 34; 주클로펜틱솔 (zuclopentixol) n = 6; 지프라시돈 n = 10; 퀴티아핀 n = 22)로 치료되는 환자의 나머지인 제2 집단 (n = 127, 30 케이스 및 97 대조군) (집단 2)은, 예측인자를 평가하는데 사용되었다. 마지막 단계로서, 본 발명의 저자들은 전체 집단 내 예측인자를 테스트 하였고, 이는 집단 3 (n = 241)(집단 1 + 집단 2)로 언급된다.

SNPs 선택 및 지노타이핑 (genotyping)

mTOR 경로의 조절에 관여하는 다른 9개의 유전자의 SNPs가 다음의 전략에 따라 선택되었다: 첫 번째로, 정신질환에 관여하는 유전자들의 SNPs를 찾기 위하여 몇몇의 데이터베이스(PubMed, Ensembl, Genetic Association Database, SZGene, PDGene, AlzGene, MSGene)를 사용하여 문헌검색이 이루어졌다; 두 번째로, 만약 어떠한 SNP도 발견되지 않는다면, 다른 질병에 관련된 SNPs를 찾았으며, 이러한 연관성은 단백질 내의 기능적인 변화를 의미할 수 있기 때문이다; 세 번째로, 일부 유전자에서 어떠한 SNP도 이전 단계에서 선택될 수 없다면, 기능성이 예견된 SNPs를 발견하기 위하여 PupaSuit 데이터베이스를 사용한 검색이 수행되었다; 마지막으로 SNP의 빈도 및 유형이 (동일한 것을 코딩하는 (coding synonymous), 동일하지 않은 것을 코딩하는 (coding non-synonymous), 인트론, mRNA utr) NCBI's SNP 데이터베이스 ()로 체크되었다. 10% 보다 낮은 빈도는 배제되었다. 선택된 SNPs는 표 3에 구체화된다.

다형성 (표 3)은, 제조업자의 가이드라인에 따른 Applied Biosystems로부터 (Applied Biosystems, Foster City, California), TaqMan 대립형질 차별 선-디자인된 어쎄이 (TaqMan allelic discrimination pre-designed assays)에 의한 실시간 PCR로 검출되었다 (TaqMan-SNP 지노타이핑 어쎄이; rs7874234를 검출하기 위한 프로브 C_32127211_20, rs13335638 를 검출하기 위한 프로브 C_3282533_10, rs2024627 를 검출하기 위한 프로브 C_11647371_10, rs1130214 를 검출하기 위한 프로브 C_26352825_10, rs456998 를 검출하기 위한 프로브 C_31167105_10, rs1801582 를 검출하기 위한 프로브 C_8701299_10, rs3737597 를 검출하기 위한 프로브 C_2747617_30, rs7211818 를 검출하기 위한 프로브 C_1971465_10, rs1053639 를 검출하기 위한 프로브 C_9596692_10).

(표 3) 대립형질 및 기능성 정보에 따른 SNPs 및 mTOR 경로의 선택된 유전자 리스트, Hardy-Weinberg 평형을 위한 p-값과 함께, 케이스 (EPS) 및 대조군 (No-EPS) 내 대립형질 빈도, 및 집단 1의 성별과 나이로 보정된 대립형질 연관성 분석의 p-값.

¹ 밑줄쳐진 관련 대립형질

²케이스 (EPS) 및 대조군 (No-EPS) 에서 Hardy-Weinberg 평형을 위한 p-값

³케이스(EPS) 내 대립형질 빈도

⁴대조군(No-EPS) 내 대립형질 빈도

⁵Bonferroni correction 이후, 주요한 p값<0.005

통계

EPS 위험에 대한 각각의 SNP의 독립적인 기여도를 추정하기 위하여, 유전자형 빈도는 로지스틱 회귀 분석 (logistic regression analysis)에 근거하여 단변량 방법 (multivariate methods)으로 평가되었고, SNPassoc R package를 사용하였다. 또한, SNP 데이터는, 케이스 및 대조군, 둘 모두의 개체군 내에서 Hardy-Weinberg 평형으로부터의 어느 출발 (departure)에 대하여 체크되었다. 유전자-유전자 상호작용은, 다른 곳에 기재된 바와 같은, 다중인자 차원 축소 (multifactor dimensionality reduction: MDR)로 분석되었고, 오픈-소스 MDR 프로젝트 () 에서 사용 가능한 MDR 2.0 소프트웨어를 사용하였다. 첫 번째로, 집단 1을 사용하여 모든 가능한 SNP 조합은, 전역 검색 내 10-배 교차 -실증을 사용하여 모든 가능한 2- 내지 4-지점을 테스트하여 구성되었다) (First, using Cohort 1 all possible SNP combinations were constructed by testing all possible two- to four-loci interactions using 10-fold cross-validation in an exhaustive search) (샘플은 10개 부분으로 나뉘었고, 데이터 트레이닝(data training)을 위한 9개 부분과 테스트를 위한 1개 부분을 사용하였다. 과정은 10번 반복되었고 테스트를 위하여 다른 부분을 매시간 사용하였다. 결과 파라미터로서, 본 발명의 저자들은 교차-실증 일관성 (cross-validation consistency), (10-배 교차-실증 동안 계산에 적용된 최고의 모델의 기초 상에 선택되는 변화량 확인의 일관성을 측정한다), 균형 잡힌 정확성 (10-배 교차-실증에 수행된 테스팅의 수단이고 케이스-대조군 등급을 정확하게 예측하는 상호작용의 정도를 측정한다 (라벨 1은 모델에 의한 좋은 예측을 나타내고; 라벨 0.5는 모델이, 대조군으로부터 케이스를 선택할 기회와 다름없다는 것을 나타낸다) 및 통계적 중요도(가장 좋은 모델의 p-값은, MDR 순열 테스팅Module 1.0와 함께 10,000 순열로 다중 테스팅을 위해 수집된다 (the p-value of the best model was corrected for multiple testing by 10,000 permutations with the MDR Permutation Testing Module 1.0))를 고려하였다. 두 번째로, 수득된 최고의 모델과 함께 새로운 다좌위 특질 (multilocus attribute)가 생성되었다. 이것은 위에 기술된 최고의 결과 파라미터를 갖는 모텔이다. 새로운 특질은 집단 1 전체 데이터세트 내 통계를 계산하기 위하여 재-분석되고 구성되었으며, 이는 가능성-비율 (odds-ratio) 및 이의 신뢰구간, p-값, 민감도 (TP/TP+FN, EPS 케이스를 정확하게 예측하는 능력을 측정하는), 특이성 (TN/TN+FP, no-EPS 대조군을 정확하게 버리는 능력을 측정하는), 정확도 (TP+TN/TP+TN+FP+FN, EPS 및 no-EPS 환자를 정확하게 예측하는 능력을 측정하는) 및 정밀도 (TP/TP+FP, 실제로 예측된 EPS 케이스를 측정하는)를 수득한다. 세 번째로, 상기 구성된 특질은, 집단 1 전체 데이터세트와 같은 동일한 통계를 수득하며 집단 2 및 집단 3에서도 유효하게 되었다; 가능성-비율 및 이의 신뢰구간, p-값, 민감도, 특이성, 정확도 및 정밀도.

결과

집단 1에서 테스트된 경우에서, 연구된 9개의 SNPs의 어느 것도 단독으로 EPS의 위험도에 중요하게 기여하지 않았다. 표 3은 케이스 및 대조군 내 대립형질의 빈도, 성별과 나이로 보정된 로지스틱 회귀 분석, 및 또한 Hardy-Weinberg 평형을 위한 p-값을 요약한다.

전역 MDR 분석(exhaustive MDR analysis)의 결과는 표 4에 주어진다. rs1130214 (AKT1), rs456998 (FCHSD1), rs7211818 (Raptor) 및 rs1053639 (DDIT4) 변형들을 포함하는 4-방향 모델은 최고의 전반적인 성과 (테스팅 정확도 0.660) 및 교차-실증 일관성 10/10 (순열 테스팅 p<0.0001)를 갖는다.

(표 4) 모든 가능한 1- 내지 4-지점 상호작용의 최고의 모델 및 이들의 결과 파라미터를 나타내는 집단 1에 사용된 다중인자 차원 축소 (multifactor dimensionality reduction)의 결과, 트레이닝(training) 및 테스팅 정확성, 10-배 교차-실증 일관성 및 모델 p-값을 포함함

¹10-배 트레이닝 데이터세트 내 정확도

²10-배 테스팅 데이터세트 내 정확도

³10-배 교차-실증 일관성

⁴10,000순열에 의해 정정된 최고 모델의 p-값

확인된 4개 SNPs를 갖는 다좌위 특질 (multilocus attribute)은 구성되고 집단 1의 전체 데이터세트 내에서 테스트되었다. 특질의 두 가지 유형, 즉, 발병이 쉬운 (predisposing) (표 1) 및 발병이 쉽지 않은 (non-predisposing) (표 2)것이 확인되었다. 발병이 쉬운 특질의 보유자들은 (케이스의 78.9 % vs. 대조군의 11.8 %)는, 그런 특질이 없는 자들 (OR 27.91; 95% CI 9.81-79.39; p-값<0.0001) 보다 EPS 발병 가능성이 27배 더 있었다. 구성된 발명이 쉬운 유전적 특질은 정확하게 환자 114 명 중 97명 (85.1% 정확도)를 정확하게 예측하며, 이는 EPS를 갖는 케이스 39명 중 30 명 (76.9 % 민감도), 및 EPS가 없는 대조군 75명 중 67명 (89.3 %)를 포함한다. 특질은 38 명의 케이스, 30명의 진짜 양성 및 8 명의 잘못된 양성 (78.9 % 정밀도) (표 5)를 예측하였다.

(표 5) 집단 1, 집단 2 및 집단 3 내 예측인자의 적용 이후 전체 데이터세트 통계

데이터를 트레이닝하는데 사용된 동일한 개체군 내 예측인자를 테스트하는 것이 지나치게 낙관적이기 때문에, 본 발명의 저자들은 구성된 특질을 독립적으로 실증하기 위하여 집단 2를 사용하였다. 특질은 집단 2의 전체 데이터 세트 내에서 테스트된 경우 정확도는 73.22%로 감소하였다. 환자들로 형성된 집단 2는 항정신병약물의 다른 유형으로 치료받았기 때문에 (집단 1에 대립하여, 리스페리돈으로 치료된 환자들만 포함한다), 새로운 변수가 이러한 유효성을 설명하기 위하여 모델에 포함되었다. 항정신병약물은 DRD2를 봉쇄하는 이들의 효력에 따라 분류화되었다. 이러한 새로운 변수 (항정신병약물 효력)가 집단 1 내에서 발병이 쉬운 유전적 특질로 부가된 경우, 집단 2 내에서 정확도는 80.36%로 증가하였다 (127명 중에서 정확하게 예측된 109명 환자들) (표 5); 상기 새로운 발병이 쉬운 특질의 보유자들 (케이스의 70.0% vs. 대조군의 9.27%)은 특질이 없는 자들 (OR 22.81; 95% CI 8.06-64.50; p-값<0.0001)보다 EPS 발병 가능성이 22배 더 있었다.

4개의 SNPs를 포함하는 새로운 예측인자 (집단 1에서 확인된) 및 항정신병약물 효력(집단 2 내에서의 분석이 포함된)은, 집단 3 내에서 실증되었다 (집단 1 플러스 집단3). 발병이 쉬운 특질의 보유자들 (케이스의 85.5% vs. 대조군의 16.3%)는 특질이 없는 자들 (OR 30.24; 95% CI 13.86-66.39; p-값<0.0001)보다 EPS 발병 가능성이 30배 더 있었다. 표 3에서 나타날 수 있듯이, 정확도의 유사한 값들 (241명 중 정확하게 예측된 203 케이스), 민감도 (EPS를 갖는 것으로 정확하게 예측된 69명 케이스 중에서 59명), 및 특이성 (정확하게 예측된 172명 중 EPS가 없는 149명 대조군)은 집단 3에서 수득되었다. 정밀도는 집단 1에 비해 집단 3에서 감소되었다 (78.95% 에서 67.82%).

Claims

i) 피검자로부터의 유전적 물질을 포함하는 샘플 내 rs1130214, rs456998, rs7211818 및 rs1053639 단일염기다형 (single nucleotide polymorphisms: SNPs)의 서열을 측정하는 단계; 및
ii) 상기 SNPs의 서열에 근거하여 EPS을 발전시킬 상기 피검자의 위험성을 예측하는 단계;를 포함하는,
피검자 내 항정신병약물-베이스 치료 (antipsychotic-based treatment)에 의하여 유발되는 추체외로 증상 (extrapyramidal symptoms: EPS)의 개시를 예측하는 방법.
제1항에 있어서,
표 1에 따른 하나의 대립형질 조합의 존재는, EPS를 발전시킬 상기 피검자의 높은 위험성을 나타내거나, 또는
표 2에 따른 하나의 대립형질 조합의 존재는, EPS를 발전시킬 상기 피검자의 낮은 위험성을 나타내는 것인, 방법.
i) 피검자로부터의 유전적 물질을 포함하는 샘플 내 rs1130214, rs456998, rs7211818 및 rs1053639 단일염기다형 (single nucleotide polymorphisms: SNPs)의 서열을 측정하는 단계; 및
ii) 상기 SNPs의 서열에 근거하여 낮은 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물-베이스 처방을 받을 피검자를 선택하는 단계;를 포함하는,
낮은 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물-베이스 처방을 받도록, 항정신병약물로 치료 가능한 질환으로 고통 받는 피검자를 선택하는 방법.
제3항에 있어서,
만약 표 1에 따른 하나의 대립형질 조합의 존재가 상기 샘플 내에서 검출된다면, 상기 피검자는 낮은 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물-베이스 처방을 받도록 선택되는 것인, 방법.
i) 피검자로부터의 유전적 물질을 포함하는 샘플 내 rs1130214, rs456998, rs7211818 및 rs1053639 단일염기다형 (single nucleotide polymorphisms: SNPs)의 서열을 측정하는 단계; 및
ii) 상기 SNPs의 서열에 근거하여 적합한 항정신병약물-베이스 처방을 선택하는 단계;를 포함하고,
상기 항정신병약물은, 낮은 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물-베이스 처방 및 어떠한 정신병적약물-베이스 처방으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인,
항정신병약물로 치료 가능한 질환으로 고통 받는 피검자를 치료하기 위하여 적합한 항정신병약물-베이스 치료를 선택하는 방법.
제5항에 있어서,
표 1에 따른 하나의 대립형질 조합의 존재는, 상기 피검자가 낮은 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물-베이스 처방을 받도록 선택되는 것을 나타내고,
표 2에 따른 하나의 대립형질 조합의 존재는, 상기 피검자가 어떠한 정신병적약물-베이스 처방을 받도록 선택되는 것을 나타내는 것인, 방법.
제5항 또는 제6항에 있어서,
상기 어떠한 정신병적약물-베이스 처방은, 낮은 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물, 중간 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물, 및 높은 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
제3항 내지 제7항에 있어서,
상기 낮은 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물-베이스 처방은 추가적으로 보조제 항파킨슨증후군약물(adjuvant antiparkinsonian), 바람직하게는 항콜린제(anticholinergic)를 포함하는 것인, 방법.
rs1130214, rs456998, rs7211818 및 rs1053639 SNPs의 서열을 측정하기에 적합한 반응물을 포함하는 키트로서,
상기 반응물은 DNA 또는 RNA 프로브를 포함하는 것인, 키트.
rs1130214, rs456998, rs7211818 및 rs1053639 SNPs의 서열에 근거하여 피검자 내 항정신병약물-베이스 치료에 의해 유발되는 EPS의 개시를 예측하기 위한 제9항에 따른 키트의 용도.
피검자 내 항정신병약물로 치료 가능한 질환의 치료에 사용하기 위한 낮은 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물로서,
상기 피검자는, 제3항 또는 제4항에 따른 방법으로 선택되거나, 또는
상기 피검자는, 상기 피검자로부터 분리된 유전적 물질을 포함하는 샘플이 rs1130214, rs456998, rs7211818 및 rs1053639 단일염기다형 (single nucleotide polymorphisms: SNPs)에 있어서 표 1에 따른 하나의 대립형질 조합을 나타낸다는 특징을 나타내는 것인,
낮은 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물.
제11항에 따른 항정신병약물로 치료 가능한 질환의 치료에 사용하기 위한 낮은 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물로서,
상기 치료는 추가적으로 보조제 항파킨슨증후군약물 (adjuvant antiparkinsonian), 바람직하게는 항콜린제(anticholinergic)를 포함하는 것인,
낮은 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물.
피검자 내 항정신병약물-베이스 치료에 의하여 유발되는 EPS의 개시를 예측하기 위한,
낮은 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물-베이스 처방을 받도록, 항정신병약물로 치료 가능한 질환으로 고통 받는 피검자를 선택하기 위한, 또는
항정신병약물로 치료 가능한 질환으로 고통 받는 피검자를 치료하기 위하여 적합한 항정신병약물-베이스 처방을 선택하기 위한,
rs1130214, rs456998, rs7211818 및 rs1053639 SNPs 의 용도.
제13항에 있어서,
표 1에 따른 하나의 대립형질 조합의 존재는, EPS를 발전시킬 상기 피검자의 높은 위험성을 나타내거나; 또는
표 2에 따른 하나의 대립형질 조합의 존재는, EPS를 발전시킬 상기 피검자의 낮은 위험성을 나타내거나; 또는
만약 표 1에 따른 하나의 대립형질 조합의 존재가 상기 샘플 내에서 검출된다면, 상기 피검자는 낮은 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물-베이스 처방을 받도록 선택되거나; 또는
표 1에 따른 하나의 대립형질 조합의 존재는, 상기 피검자가 낮은 DRD2 봉쇄 효력 항정신병약물-베이스 처방을 받도록 선택되는 것을 나타내거나; 또는
표 2에 따른 하나의 대립형질 조합의 존재는, 상기 피검자가 어떠한 정신병적약물-베이스 처방을 받도록 선택되는 것을 나타내는 것인, 용도.