CN104937113B - 用于预测由基于抗精神病药物的治疗诱导的锥体外系症状(eps)的发病的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于预测由基于抗精神病药物的治疗诱导的锥体外系症状(EPS)的发病的方法，以及用于基于与EPS的发病相关的若干SNP序列提供个体化医疗至患者的方法。本发明还涉及用于进行诊断和预测性医疗方法的试剂盒。

Description

用于预测由基于抗精神病药物的治疗诱导的锥体外系症状 (EPS)的发病的方法
发明领域
本发明涉及用于预测由基于抗精神病药物的治疗诱导的锥体外系症状(EPS)的发病的方法以及用于提供个体化医疗至患者的方法。本发明还涉及用于进行诊断和预测性医学方法的试剂盒。
发明背景
抗精神病药物治疗诱发的锥体外系症状(EPS)是抗精神病药物的频发的和严重的急性不良反应，其征兆可在开始药物治疗数天内形成。EPS是包括若干公认的综合征即帕金森症、静坐不能、急性张力障碍和运动障碍的复杂表型。虽然该情况自前氯氮平时代已经改善，但是EPS问题决没有消失；例如，在CATIE(具有精神分裂症的患者中抗精神病药物药疗法的对照有效性)——大的有效性试验中，10.5％的患者由于EPS-相关的原因停止其指定药物治疗。
虽然不清楚EPS潜在的准确机理，但是纹状体多巴胺D2受体(DRD2)阻断被认为是主要原因。运动活动的基本控制由基底神经节承担，其主要成分是纹状体。在背部纹状体中，多巴胺通过是否与多巴胺D1受体(DRD1)或DRD2相互作用调节运动活动，导致两条不同的投射路径(“直接”和“间接”路径)，并且更重要地导致丘脑的相反刺激。根据此模型，多巴胺通过增加直接路径的活动和伴随地通过抑制间接路径促进运动活动。
若干研究已尝试确定形成EPS的潜在风险因素，比如年龄小、男性和精神病学诊断，尤其是心境障碍。还测试了药物遗传学标记(Zhang和Malhotra,2011,Expert OpinDrug Metab Toxicol 7:9-37)。虽然一些遗传性变型对EPS出现可能具有显著的作用(Gassó等,2009,Pharmacogenomics J 9:404-10；Greenbaum等,2009,Pharmacogenomics J9:103-10)，但是没有单一因素可预测此现象。
Almoguera等[2012,Pharmacogenomics J.doi:10.1038/tpj.2011.57(Epubahead of print Jan 3 2012)]描述了在具有精神分裂症的患者中若干基因中的遗传性变型与由利培酮引起的不良作用的关联。先前已经关于预测患者响应利培酮或不良作用的能力描述了所有分析的基因变型。Almoguera等进一步公开了ADRB2基因变型16Gly、SLC6A4L/S、SLC6A4 S/S和DRD3 9Gly与用利培酮治疗的患者中的性不良事件、嗜眠、EPS和体重增加的发病相关。
WO 2011/148379描述了与帕金森症和其他抗精神病药物诱导的EPS的抗性相关的基因型，特别是基因ZFPM2中的rs12678719SNP和基因RGS2中的rs4606 SNP。
WO 2007/144874描述了与由抗精神病药物诱导的EPS的抗性相关的基因型，尤其是rs2179652、rs1933695、rs2746073、rs4606、rs1819741和rs1152746SNP。而且，该文献确定了与EPS的发病或恶化的遗传素因相关的基因型。与EPS相关的基因变型是RGS2基因。
Xu等(2007,J.Clin.Psychiatry，68:1358-67)描述了基因AKT1中的rs3803300SNP和由与精神分裂症的发病相关的所述基因中的5个SNP组成的单倍型的识别。但是，rs3803300SNP和单倍型都不显示与EPS的发病具有任何关系。
因此，本领域仍需要允许预测由基于抗精神病药物的治疗诱导的EPS的发病的方法。
发明简述
本发明的作者首次确定了一组单核苷酸多态性(SNP)，其提供在正在接受用抗精神病药物治疗的患者中锥体外系症状(EPS)的发病的预测的可靠方法。例如，如在本申请的实施例1中所显示，rs1130214、rs456998、rs7211818和rs1053639SNP的一些等位组合预测受试者发展为EPS的高风险，而其他等位组合预测受试者发展为EPS的低风险。
因此，在第一方面，本发明涉及用于预测由受试者中基于抗精神病药物的治疗诱导的锥体外系症状(EPS)的发病的方法，包括
i)确定在包括来自所述受试者的遗传物质的样品中rs1130214、rs456998、rs7211818和rs1053639单核苷酸多态性(SNP)的序列，和
ii)基于所述SNP的序列预测所述受试者发展为EPS的风险。
在另一方面，本发明涉及用于选择患有用抗精神病药物可治疗的疾病的受试者以接受基于低DRD2阻断效价抗精神病药物的疗法的方法，包括
i)确定在包括来自所述受试者的遗传物质的样品中rs1130214、rs456998、rs7211818和rs1053639SNP的序列，和
ii)基于所述SNP的序列，选择所述受试者以接受基于低DRD2阻断效价抗精神病药物的疗法。
在另一方面，本发明涉及用于选择基于合适的抗精神病药物的疗法以治疗患有用抗精神病药物可治疗的疾病的受试者的方法，包括
i)确定在包括来自所述受试者的遗传物质的样品中rs1130214、rs456998、rs7211818和rs1053639SNP的序列，和
ii)基于所述SNP的序列，选择基于合适的抗精神病药物的疗法，
其中所述抗精神病药物选自基于低DRD2阻断效价抗精神病药物的疗法和基于任何抗精神病药物的疗法。
在另一方面，本发明涉及包括适于确定rs1130214、rs456998、rs7211818和rs1053639SNP的序列的试剂的试剂盒，其中所述试剂包括DNA或RNA探针。
在另一方面，本发明涉及包括适于确定rs1130214、rs456998、rs7211818和rs1053639SNP的序列的试剂的试剂盒用于基于rs1130214、rs456998、rs7211818和rs1053639SNP的序列预测受试者中由基于抗精神病药物的治疗诱导的EPS的发病的用途。
在另一方面，本发明涉及用于治疗受试者中用抗精神病药物可治疗的疾病的低DRD2阻断效价抗精神病药物，其中已经使用用于选择患有用抗精神病药物可治疗的疾病的受试者以接受基于低DRD2阻断效价抗精神病药物的疗法的方法选择了所述受试者。
在另一方面，本发明涉及rs1130214、rs456998、rs7211818和rs1053639SNP用于预测受试者中由基于抗精神病药物的治疗诱导的EPS的发病，用于选择患有用抗精神病药物可治疗的疾病的受试者以接受基于低DRD2阻断效价抗精神病药物的疗法或用于选择基于合适的抗精神病药物的疗法以治疗患有用抗精神病药物可治疗的疾病的受试者的用途。
发明详述
本发明的作者首次确定了一组单核苷酸多态性(SNP)，其提供在正在接受用抗精神病药物治疗的患者中锥体外系症状(EPS)的发病的预测的可靠方法。
发明人进行了研究，其中为了九种SNP筛选了接受基于抗精神病药物的疗法的241位精神疾病患者，并且研究它们对EPS风险的贡献。他们发现rs1130214、rs456998、rs7211818和rs1053639SNP的组合是统计上显著的。此发现向在用抗精神病药物可治疗的疾病的治疗中EPS的新的遗传预测因子打开了门，帮助医师设计受试者的个体化疗法。基于这些发现，发明人开发了本发明的方法，现在将对其详细描述。
为避免疑义，本发明的方法不涉及在人或动物体上实施的诊断。本发明的方法优选地在先前已经从受试者移除的样品上进行。以下描述的本发明的试剂盒可以包括从受试者提取样品的工具。
用于预测受试者中由基于抗精神病药物的治疗诱导的EPS的发病的方法
在第一方面，本发明涉及用于预测受试者中由基于抗精神病药物的治疗诱导的EPS的发病的方法(在下文中称为“本发明的第一方法”)，包括
i)确定在包括来自所述受试者的遗传物质的样品中rs1130214、rs456998、rs7211818和rs1053639单核苷酸多态性(SNP)的序列，和
ii)基于所述SNP的序列，预测所述受试者发展为EPS的风险。
本文使用的术语“预测由基于抗精神病药物的治疗诱导的锥体外系症状(EPS)的 发病”指的是由于基于抗精神病药物的治疗的结果患者发展为EPS的可能性。通过为任何具体患者选择最适当的治疗方式，本发明的预测性方法临床上可用于做出治疗决策。本发明的预测性方法是预测患者是否有可能发展为有利地响应治疗方案——比如基于抗精神病药物的治疗——的EPS的有价值的工具。该预测可以包括预后因素。
如本领域技术人员将理解，该预测，虽然优选对待评估的100％的受试者正确，但是不需要对待评估的100％的受试者正确。但是该术语要求受试者的统计学上显著的部分可以被识别为具有给定结果的增加的概率。使用各种熟知的统计评估工具，例如，置信区间的测定、p-值测定、交叉验证分类率等本领域技术人员可毫不迟疑地确定受试者是否是统计学上显著的。细节见Dowdy和Wearden,Statistics for Research,John Wiley&Sons,NewYork 1983。优选的置信区间为至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。p-值优选地为0.01、0.005或更低。
如本文所使用的术语“锥体外系症状”或“EPS”或“锥体外系副作用(EPSE)”指的是对运动控制的各种作用，包括作为摄入抗精神病药物的结果所患有的急性张力障碍反应、假帕金森病、静坐不能(不能坐着不动)、震颤、不随意重复性躯体运动(迟发性运动障碍)。通常使用Simpson-Angus评定量表评价EPS。该量表包含10个项目：步态、落臂、摇肩、肘强直、腕强直、腿的摆动、头下垂、眉间轻敲、颤抖和流涎。每个项目在0和4之间评价。通过将项目加起来并且除以10获得总得分。至多0.3的分数被认为是在正常范围内。
术语“治疗”或“疗法”包括任何方法、动作、应用、疗法等，其中向包括人类的受试者提供医疗救助，目的是在治疗中直接地或间接地改善受试者的病情，或延缓受试者中病情或障碍的进展，或减轻疾病或障碍的至少一种症状。如本文所使用，术语“基于抗精神病 药物的治疗”或“基于抗精神病药物的疗法”指的是包括至少一种抗精神病药物的任何治疗或疗法。
如本文所使用，术语“抗精神病药物”或“安定药”指主要用于控制精神病(包括妄想或幻觉，以及思维障碍)，并且越来越多地被用于非精神病障碍的控制的精神疾病药物。抗精神病药物被设计为具有解剖治疗化学(Anatomical Therapeutic Chemical)(ATC)代码N05A。抗精神病药物被广义地划分为两组，典型的或第一代抗精神病药物和非典型的或第二代抗精神病药物。典型的抗精神病药物根据其化学结构分类，而非典型的抗精神病药物根据其药理性质分类。这些包括血清素-多巴胺拮抗物(见多巴胺拮抗物和血清素拮抗物)、多受体作用-靶向的(multi-acting receptor-targeted)抗精神病药物(MARTA，靶向若干系统的那些)和多巴胺局部激动剂，其通常被分类为非典型的。
最近，正在使用新的分类系统，其中抗精神病药物根据其阻断多巴胺能受体D2(DRD2)的效价被划分，即抗精神病药物被划分为低、中和高DRD2阻断效价抗精神病药物。本领域已知低DRD2阻断效价抗精神病药物具有诱导受试者中的EPS的较低概率，而本领域已知中和高DRD2阻断效价抗精神病药物具有诱导受试者中的EPS的较高概率。低DRD2阻断效价抗精神病药物的非限制性实例包括氯氮平、齐拉西酮、喹硫平和奥氮平。中DRD2阻断效价抗精神病药物的非限制性实例包括氨磺必利、利培酮和氯哌噻吨(zuclopenixol)。高DRD2阻断效价抗精神病药物的非限制性实例包括氟哌啶醇和氯丙嗪(Gardner等,2005,Can MedAssoc J 172:1703-11)。
如本文所使用，术语“受试者”指的是个体，比如人、非人类灵长类(例如，猩猩和其他猿类和猴类物种)；农场动物，比如鸟类、鱼类、牛、绵羊、猪、山羊和马；驯养哺乳动物，比如狗和猫；实验动物包括啮齿类，比如小鼠、大鼠和豚鼠。术语不表示具体年龄或性别。在本发明的具体实施方式中，受试者是哺乳动物。在本发明的优选的实施方式中，受试者是人。在本发明的更优选的实施方式中，受试者被诊断为具有用抗精神病药物可治疗的疾病。
如本领域技术人员将认识，基于抗精神病药物的治疗不仅旨在治疗呈现精神病的障碍或疾病，并且其可用于治疗其他种类的障碍或疾病。因此，在本发明的第一方法的另一个具体实施方式中，受试者患有用抗精神病药物可治疗的疾病。如本文所使用，“用抗精神 病药物可治疗的疾病”指的是在用抗精神病药物的治疗中其病情可被改善，其进展可被延缓，或其至少一种症状可减轻的任何疾病或障碍。用抗精神病药物可治疗的疾病的非限制性实例包括精神分裂症、情感分裂性精神障碍、急性精神障碍、妄想性障碍、精神分裂型人格病、双相性精神障碍、强迫症、人格障碍、精神病性抑郁症、品行障碍、认知缺陷、恶心和呕吐以及阿尔茨海默病。
在第一个步骤中，本发明的第一方法包括在包括测定来自所述受试者的遗传物质的样品中rs1130214、rs456998、rs7211818和rs1053639单核苷酸多态性(SNP)的序列。
如本文所使用，术语“单核苷酸多态性”或“SNP”，指的是在单核苷酸(A、C、T或G)中发生的核酸的核苷酸序列的变化，其中每种可能的序列以等于或大于总体的1％的比例存在。SNP通常使用通过http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/可访问的国家生物技术信息中心(National Center for Biotechnology Information)(NCBI)的SNP数据库(dbSNP)中的检索号命名。一般而言，SNP表示遗传性变异的最常见形式中的一种。当基因组中的单核苷酸改变(比如通过替换、添加或缺失)时，这些多态性出现。该序列相对于多态位点的每种版本被称为多态位点的等位基因。SNP趋于世世代代稳定的进化，并且因此，可用于研究贯穿种群的特定遗传性异常。如果SNP发生在蛋白质编码区域，其可导致变异体，有时缺陷形式的蛋白质的表达，其可能导致遗传性疾病的发展。一些SNP可能发生在非编码区域，但是虽然如此，可能导致差别的或有缺陷的剪接，或改变的蛋白质表达水平。SNP可因此充当遗传性疾病的有效的指示物。SNP也可用作用于确定具有疾病的或疾病的快速进化的遗传素因的个体、基因分型患有疾病的个体和基于针对发病机理过程中靶蛋白的作用所揭示的洞察力促进药物开发的诊断和/或预后工具。该序列相对于SNP的每种版本被称为SNP的等位基因。
如本文所使用，术语“等位基因”涉及两种或多种形式的基因、基因座或基因多态性中的一种。有时，不同的等位基因可产生不同的性状；但是，其他时间，不同的等位基因在基因的表达中将具有相同的结果。大部分多细胞生物具有两套染色体，即，它们是二倍体。这些染色体被称为同源染色体。二倍体生物在每套染色体上具有每个基因(和一个等位基因)的一个拷贝。如果两个等位基因相同，它们是纯合子。如果等位基因不同，它们是杂合子。
如本文所使用，术语“样品”或“生物样品”，指的是从受试者分离的生物材料。该生物样品包含适于检测期望的SNP的任何生物材料，并且可包括受试者的细胞和/或非细胞材料。在本发明中，该样品包括来自研究中的受试者的遗传物质，例如DNA、基因组DNA(gDNA)、互补DNA(cDNA)、RNA、不均一核RNA(hnRNA)、mRNA等。该样品可从诸如任何适当的组织或生物流体分离，例如血液、唾液、血浆、血清、尿液、脑脊液(CSF)、排泄物、口或口-咽拭子、手术标本和由活组织检查获得的标本。用于分离细胞和组织样品的方法是本领域技术人员熟知的。在具体的实施方式中，样品选自血液、尿液、唾液、血清、血浆、口或口-咽拭子、头发、手术标本和由活组织检查获得的标本。在优选的实施方式中，样品选自血液、头发、尿液和唾液。
术语“确定SNP的序列”或“检测SNP”在本发明中无区分地使用，并且指的是研究中的受试者的两个等位基因中的具体SNP的序列的测定。SNP的序列的测定可通过本领域技术人员已知的多种方法进行。
在一些实施方式中，例如，当SNP的序列的测定在来自全血的样品中进行时，其可直接用于所述SNP的检测。在其他实施方式中，从细胞——其存在于生物流体(例如，全血、唾液、滑液等)中——提取核酸作为起始步骤，并且在这种情况中，从所述样品提取的全部核酸表示适于后续扩增的加工材料。分离样品的核酸可通过本领域技术人员已知的方法进行。所述方法可见于，例如，Sambrook等,2001.“Molecular cloning:a LaboratoryManual”,第三版,Cold Spring Harbor Laboratory Press,N.Y.,1-3卷。此外，如上所述，在一些实施方式中，来自样品的用于分析的核酸的增殖需要核酸扩增。许多扩增方法依赖于诸如酶链反应，例如，聚合酶链反应(PCR)、连接酶链反应(LCR)或自持续序列复制、滚环扩增试验等；该列表仅是说明性的并且决不是限制性的。在Sambrook等，2001(在上文被引用)中描述了用于扩增核酸的方法。
在分离和扩增(如果需要)核酸之后，检测本发明的不同SNP的序列。本领域技术人员将容易认识到的是，本文公开的患者的核酸中以一种或若干种SNP或多态性存在的核苷酸的分析可通过能够确定以SNP或多态性存在的核苷酸的任何方法或技术进行。例如，可以用本发明的第一方法通过进行测序、微测序、杂交、限制性酶切片段分析、寡核苷酸连接试验、等位基因特异性PCR、或其组合检测SNP。因此，用于检测SNP的系统和方法通常包括但不限于核酸测序、杂交方法和阵列技术(例如从Aclara BioSciences,Affymetrix,AgilentTechnologies,Illumina Inc.等可获得的技术)；还可使用基于扩增的核酸片段中的迁移率变动(mobility shift)、单链构象多态性(SSCP)、变性梯度凝胶电泳(DGGE)、化学错配裂解(CMC)、限制性酶切片段多态性(RFLP)和WAVE分析(Methods Mol.Med.2004；108:173-88)等的技术。当然，该列表仅是说明性的并且决不是限制性的。本领域技术人员可使用任何适当的方法以实现这种检测。如本领域显而易见，所述SNP的序列可由任一条核酸链或由两条链确定。在本发明中，所述SNP的序列由两条链确定。
在另一个具体实施方式中，所述SNP的序列的测定通过实时PCR进行。
用于本发明的SNP确定如下：
-rs1130214位于AKT1基因并且对应于SEQ ID NO：1；
CTGGGGTTTCTCCCAGGAGGTTTTTG[G/T]GCTTGCGCTGGAGGGCTCTGGACTC
-rs456998位于FCHSD1基因并且对应于SEQ ID NO：2；
CATTCTATTATGCTCATAATAAAAAT[G/T]TACTGAGGACTCTATGCCAGAAATT
-rs7211818位于RPTOR基因并且对应于SEQ ID NO：3；和
AAAGCAGAAGGAAAGAAATAACAAAC[A/G]GCAGAAATCAATAAAATAGAGTACA
-rs1053639位于DDIT4基因并且对应于SEQ ID NO：4。
GAGGCAGGAGCTGAGGGACTGATTCC[A/T]GTGGTTGGAAAACTGAGGCAGCCAC
在第二个步骤中，本发明的第一方法包括基于rs1130214、rs456998、rs7211818和rs1053639SNP的序列，预测所述受试者发展为EPS的风险。
在这一点上，本发明不仅提供了与预测受试者中由基于抗精神病药物的治疗诱导的EPS的发病显著地相关的一些组合的特定SNP，而且也提供了所述SNP发展为EPS的高风险和低风险的相应的等位组合，其在表1和表2中提及。因此，在具体的实施方式中，根据表1的一个等位组合的存在表示存在受试者发展为EPS的高风险，在另一个具体的实施方式中，根据表2的一个等位组合的存在表示存在受试者发展为EPS的低风险。
表1：预测发展为EPS的高风险的等位组合
Figure GDA0002767255040000101
对于每个SNP：0＝等位基因1的纯合性；1＝等位基因1/等位基因2的杂合性；2＝等位基因2的纯合性。
rs1130214：-等位基因1＝G；等位基因2＝T；
-基因型0＝GG；基因型1＝GT；基因型2＝TT
rs456998:-等位基因1＝T；等位基因2＝G；
-基因型0＝TT；基因型1＝GT；基因型2＝GG
rs7211818:-等位基因1＝A；等位基因2＝G；
-基因型0＝AA；基因型1＝AG；基因型2＝GG
rs1053639:-等位基因1＝T；等位基因2＝A；
-基因型0＝TT；基因型1＝AT；基因型2＝AA
表2：预测发展为EPS的低风险的等位组合
Figure GDA0002767255040000111
Figure GDA0002767255040000121
对于每个SNP：0＝等位基因1的纯合性；1＝等位基因1/等位基因2的杂合性；2＝等位基因2的纯合性。
rs1130214：-等位基因1＝G；等位基因2＝T；
-基因型0＝GG；基因型1＝GT；基因型2＝TT
rs456998:-等位基因1＝T；等位基因2＝G；
-基因型0＝TT；基因型1＝GT；基因型2＝GG
rs7211818:-等位基因1＝A；等位基因2＝G；
-基因型0＝AA；基因型1＝AG；基因型2＝GG
rs1053639:-等位基因1＝T；等位基因2＝A；
-基因型0＝TT；基因型1＝AT；基因型2＝AA
如本文所使用，表达“发展为EPS的风险”指的是正在用基于抗精神病药物的疗法治疗的受试者发展为EPS的遗传素因、易感性或可能性。发展为EPS的风险通常意味着存在高风险或低风险。在这方面，以高风险发展为EPS的正在用基于抗精神病药物的疗法治疗的受试者是存在根据表1的一个等位组合的受试者。因此，以高风险发展为EPS的受试者具有至少50％、或至少60％、或至少70％、或至少80％、或至少90％、或至少95％、或至少97％、或至少98％、或至少99％、或至少100％的概率发展为EPS。类似地，以低风险发展为EPS的正在用基于抗精神病药物的疗法治疗的受试者是存在根据表2的一个等位组合的受试者。因此，以低风险发展为EPS的受试者具有至少0％、或至少1％、或至少2％、或至少3％、或至少5％、或至少10％、或至少20％、或至少30％、或至少40％、或至少49％的概率发展为EPS。
一般而言，表达“预测风险”、“风险的预测”或类似表达涉及正在用基于抗精神病药物的疗法治疗的受试者发展为EPS的高风险或低风险。如本领域技术人员将理解，虽然该预测(或风险)优选对于待评估的100％的受试者正确，但是不需要对于待评估的100％的受试者正确。然而，该术语需要受试者的统计学上显著的部分可被确定为具有发展为EPS的增加的概率。通过使用各种熟知的统计评估工具，例如，置信区间的测定、p-值测定、史蒂顿特测验、曼-怀二氏检验等本领域技术人员可毫不迟疑地确定受试者是否是统计学上显著的。细节可见Dowdy和Wearden,Statistics for Research,John Wiley&Sons,New York1983。优选的置信区间为至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。p-值优选地为0.1、0.05、0.02、0.01或更低。
用于选择患有用抗精神病药物可治疗的疾病的受试者以接受基于低DRD2阻断效 价抗精神病药物的疗法的方法
本领域技术人员将认识到可进一步实施rs1130214、rs456998、rs7211818和rs1053639SNP的预测值以选择以高风险发展为抗精神病药物诱导的EPS的那些患者以接受具有诱导EPS的较低概率的疗法，即基于低DRD2阻断效价抗精神病药物的疗法。因此，在另一方面，本发明涉及用于选择患有用抗精神病药物可治疗的疾病的受试者以接受基于低DRD2阻断效价抗精神病药物的疗法的方法(在下文中称为“本发明的第二方法”)，包括
i)确定在包括来自所述受试者的遗传物质的样品中rs1130214、rs456998、rs7211818和rs1053639SNP的序列，和
ii)基于所述SNP的序列，选择所述受试者以接受基于低DRD2阻断效价抗精神病药物的疗法。
在本发明的第一方法的上下文中详细描述了术语“受试者”、“抗精神病药物”、“用 抗精神病药物可治疗的疾病”、“基于低DRD2阻断效价抗精神病药物的疗法”、“SNP”、“rs1130214”、“rs456998”、“rs7211818”、“rs1053639”和“包括遗传物质的样品”和其细节，并且其在根据本发明的第二方法的上下文中以相同的含义使用。
在第一个步骤中，本发明的第二方法包括确定在包括来自所述受试者的遗传物质的样品中rs1130214、rs456998、rs7211818和rs1053639SNP的序列。在本发明的第一方法的上下文中详细描述了确定SNP的序列的细节以及待检测的SNP的细节，并且其在根据本发明的第二方法的上下文中以相同的含义应用。
在第二个步骤中，本发明的第二方法包括基于所述SNP的序列，选择所述受试者以接受基于低DRD2阻断效价抗精神病药物的疗法。
在本发明的第二方法的具体实施方式中，如果样品中检测到存在根据表1的一个等位组合，那么受试者被选择为接受基于低DRD2阻断效价抗精神病药物的疗法。在优选的实施方式中，低DRD2阻断效价抗精神病药物选自氯氮平、齐拉西酮、喹硫平和奥氮平。
在另一个具体的实施方式中，基于低DRD2阻断效价抗精神病药物的疗法另外地包括抗帕金森病药佐剂(adjuvant antiparkinsonian)。如本文所使用，术语“佐剂”或“辅佐 疗法”指的是用抗精神病药物可治疗的疾病的任何类型的治疗，其给定作为通常降低抗精神病药物诱导EPS的概率的另外的治疗。这种辅佐疗法的目的是改善接受疗法的受试者发展为EPS的风险。
如本文所使用，术语“抗帕金森病药”指的是旨在治疗和减轻帕金森病(PD)或震颤麻痹的症状的药物类型。大部分这些药物通过增加中枢神经系统中的多巴胺活性或降低其中的乙酰胆碱活性起作用。抗帕金森病药的实例包括多巴胺能的前体、选择性单胺氧化酶b抑制剂、儿茶酚胺氧位甲基转移酶(COMT)抑制剂、多巴胺受体激动剂和抗胆碱能药物。在优选的实施方式中，抗帕金森病药是抗胆碱能药物。如本文所使用，术语“抗胆碱能药物”指的是通过选择性阻断神经递质乙酰胆碱与其在神经细胞中的受体的结合抑制副交感神经冲动的一类药物。副交感神经系统的神经纤维负责存在于胃肠道、尿路、肺等中的平滑肌的不随意运动。根据受影响的受体将抗胆碱能药物分为抗毒蕈碱剂和抗烟碱剂(antinicotinicagent)，所述抗毒蕈碱剂在蕈毒碱乙酰胆碱受体上操作，所述抗烟碱剂在烟碱乙酰胆碱受体上操作。抗胆碱能药物的实例包括但不限于苯扎托品、异丙托品、氧托品、噻托溴铵(tiotropium)、胃长宁、奥昔布宁、托特罗定、氯苯那敏、苯海拉明、苯茶海明、安非他酮、六甲铵、筒箭毒碱、右美沙芬、美加明和多库铵(doxacurium)。
用于选择基于合适的抗精神病药物的疗法以治疗患有用抗精神病药物可治疗的 疾病的受试者的方法
本发明还考虑根据待治疗的受试者中存在的rs1130214、rs456998、rs7211818和rs1053639SNP的等位组合选择个体化疗法。
因此，在另一方面，本发明涉及用于选择基于合适的抗精神病药物的疗法以治疗患有用抗精神病药物可治疗的疾病的受试者的方法(在下文中称为“本发明的第三方法”)，包括
i)确定在包括来自所述受试者的遗传物质的样品中rs1130214、rs456998、rs7211818和rs1053639SNP的序列，和
ii)基于所述SNP的序列，选择基于适当的抗精神病药物的疗法，
其中所述抗精神病药物选自基于低DRD2阻断效价抗精神病药物的疗法和基于任何抗精神病药物的疗法。
在本发明的第一方法的上下文中详细描述了术语“受试者”、“抗精神病药物”、“基 于抗精神病药物的疗法”、“用抗精神病药物可治疗的疾病”、“基于低DRD2阻断效价抗精神 病药物的疗法”、“SNP”、“rs1130214”、“rs456998”、“rs7211818”、“rs1053639”和“包括遗传 物质的样品”和其细节，并且其在根据本发明的第三方法的背景中以相同的含义使用。
在第一个步骤中，本发明的第三方法包括确定在包括来自所述受试者的遗传物质的样品中rs1130214、rs456998、rs7211818和rs1053639SNP的序列。在本发明的第一方法的上下文中详细描述了确定SNP序列的细节以及待检测的SNP的细节，并且其在根据本发明的第三方法的上下文中以相同的含义应用。
在第二个步骤中，本发明的第三方法包括基于所述SNP的序列，选择基于合适的抗精神病药物的疗法，其中所述抗精神病药物选自基于低DRD2阻断效价抗精神病药物的疗法和基于任何抗精神病药物的疗法。
在具体的实施方式中，根据表1的一个等位组合的存在表示所述受试者被选择为接受基于低DRD2阻断效价抗精神病药物的疗法，并且根据表2的一个等位组合的存在表示受试者被选择为接受基于任何抗精神病药物的疗法。
在优选的实施方式中，低DRD2阻断效价抗精神病药物选自氯氮平、齐拉西酮、喹硫平和奥氮平。
在另一个优选的实施方式中，基于低DRD2阻断效价抗精神病药物的疗法另外地包括抗帕金森病药佐剂。在更优选的实施方式中，抗帕金森病药佐剂是抗胆碱能药物。在本发明的第二方法的上下文中详细描述了术语“佐剂”和“抗帕金森病药”和其细节，并且其在根据本发明的第三方法的上下文中以相同的含义使用。
如本文所使用，术语“基于任何抗精神病药物的疗法”指的是基于无区分地选自下列的抗精神病药物的疗法：低DRD2阻断效价抗精神病药物、中DRD2阻断效价抗精神病药物和高DRD2阻断效价抗精神病药物。因此，在优选的实施方式中，基于任何抗精神病药物的疗法选自低DRD2阻断效价抗精神病药物、中DRD2阻断效价抗精神病药物和高DRD2阻断效价抗精神病药物。在更优选的实施方式中，低DRD2阻断效价抗精神病药物选自氯氮平、齐拉西酮、喹硫平和奥氮平。在另一个更优选的实施方式，中DRD2阻断效价抗精神病药物选自氨磺必利、利培酮和氯哌噻吨(zuclopenixol)。在另一个更优选的实施方式中，高DRD2阻断效价抗精神病药物选自氟哌啶醇和氯丙嗪。
本发明的试剂盒
本发明也考虑根据本发明使用的试剂盒的制备。
因此，在另一方面，本发明涉及包括适于确定rs1130214、rs456998、rs7211818和rs1053639SNP的序列的试剂的试剂盒(在下文中称为“本发明的试剂盒”)，其中所述试剂盒的试剂包括DNA或RNA探针。
合适的试剂盒包括根据本发明使用的在合适的容器和包装材料——包括管、小瓶以及收缩膜包装和吹塑包装——中的各种试剂。另外，本发明的试剂盒可包含同时、顺序或分开使用试剂盒中的不同组分的说明。所述说明可以以印刷材料的形式或以能够存储说明的电子载体的形式，使得它们可以被受试者读取，比如电子存储介质(磁盘、磁带等等)、光学介质(CD-ROM、DVD)等等。另外地或可选地，该介质可包含提供所述说明的互联网地址。
适于包括在根据本发明的示例性试剂盒中的材料包括下列的一种或多种：退火至位于rs1130214、rs456998、rs7211818和rs1053639SNP的两侧的DNA或cDNA序列结构域的基因特异性PCR引物对(寡核苷酸)；能够扩增基因组DNA或cDNA中的特定序列结构域而不需要进行PCR的试剂；在通过PCR或非PCR扩增扩增的序列结构域中的各种可能的等位基因之间的区分所需的试剂(例如，限制内切酶，优先退火至多态性的一个等位基因的寡核苷酸，包括改性为包含酶或荧光性化学基团的那些，该荧光性化学基团放大来自寡核苷酸的信号并且使等位基因的区分更明显(robust))；或物理地分开源自各种等位基因的产品所需的试剂(例如用于电泳的琼脂糖或聚丙烯酰胺和缓冲液、HPLC柱、SSCP凝胶、甲酰胺凝胶或MALDI-TOF的基质载体)。
特别考虑的是包括两个或更多个等位基因特异性寡核苷酸或寡核苷酸对的试剂盒，其中等位基因特异性寡核苷酸或寡核苷酸对中的每一个针对rs1130214、rs456998、rs7211818和rs1053639SNP中的一个。在此背景下将认识到，术语“针对”意思是能够识别存在于SNP处的等位基因的寡核苷酸或寡核苷酸对。以说明的方式，本发明考虑包括探针组的试剂盒，该探针组包括询问rs1130214、rs456998、rs7211818和rs1053639SNP的多个寡核苷酸探针，其中所述寡核苷酸探针占探针组中的寡核苷酸探针的至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。
在具体的实施方式中，试剂盒包括一组至少四个寡核苷酸探针，每个寡核苷酸探针特异于rs1130214、rs456998、rs7211818和rs1053639SNP中的一个等位基因，其中所述寡核苷酸探针占探针组中寡核苷酸探针的至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。在优选的实施方式中，试剂盒包括一组四个寡核苷酸探针，每个特异于rs1130214、rs456998、rs7211818和rs1053639SNP中的一个等位基因。
在具体的实施方式中，试剂盒包括一组至少四个寡核苷酸对探针，每个寡核苷酸对探针特异于rs1130214、rs456998、rs7211818和rs1053639SNP中的一个等位基因，其中所述寡核苷酸对探针占探针组中寡核苷酸探针的至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。在优选的实施方式中，试剂盒包括一组四个寡核苷酸对探针，每个特异于rs1130214、rs456998、rs7211818和rs1053639SNP中的一个等位基因。
在另一方面中，本发明涉及根据本发明的试剂盒基于rs1130214、rs456998、rs7211818和rs1053639SNP的序列用于预测受试者中由基于抗精神病药物的治疗诱导的EPS的发病的用途。在本发明的试剂盒的上下文中已经详细描述了根据本发明的试剂盒的细节，并且其在所述试剂盒的用途的上下文中以相同的含义应用。
本发明的个体化疗法
以上限定的本发明的第二方法也允许向患有用抗精神病药物可治疗的疾病的患者提供个体化疗法。具体地，被认为具有发展为EPS的高风险的患者将最可能从已知具有诱导EPS的较低概率的基于抗精神病药物的疗法获益。相反地，显示发展为EPS的低风险的患者可利用基于任何抗精神病药物的疗法。
因此，在另一方面中，本发明涉及用于治疗受试者中用抗精神病药物可治疗的疾病的低DRD2阻断效价抗精神病药物(在下文中称为“本发明的个体化疗法”)，其中所述受试者根据本发明的第二方法选择。
在本发明的所述第二方法的上下文中已经详细描述了本发明的第二方法的细节，并且其在根据本发明的个性化疗法的上下文中以相同的含义应用。
在本发明的第一方法的上下文中已经详细描述了术语“受试者”、“抗精神病药 物”、“治疗”、“用抗精神病药物可治疗的疾病”和“低DRD2阻断效价抗精神病药物”和其细节，并且其在根据本发明的个体化疗法的上下文中以相同的含义使用。
在具体的实施方式中，低DRD2阻断效价抗精神病药物选自氯氮平、齐拉西酮、喹硫平和奥氮平。
在另一个具体的实施方式中，基于低DRD2阻断效价抗精神病药物的疗法另外地包括抗帕金森病药佐剂。在更优选的实施方式中，抗帕金森病药佐剂是抗胆碱能药物。在本发明的第二方法的上下文中已经详细描述了术语“佐剂”和“抗帕金森病药”和其细节，并且其在本发明的个性化疗法的上下文中以相同的含义使用。
本发明的用途
在另一方面，本发明涉及rs1130214、rs456998、rs7211818和rs1053639SNP用于预测受试者中由基于抗精神病药物的治疗诱导的EPS的发病的用途(在下文中称为“本发明的 第一用途”)。
在本发明的第一用途的具体实施方式中，根据表1的一个等位组合的存在表示存在受试者发展为EPS的高风险。
在本发明的第一用途的另一个具体实施方式中，根据表2的一个等位组合的存在表示存在受试者发展为EPS的低风险。
在另一方面，本发明涉及rs1130214、rs456998、rs7211818和rs1053639SNP用于选择患有用抗精神病药物可治疗的疾病的受试者以接受基于低DRD2阻断效价抗精神病药物的疗法的用途(在下文中称为“本发明的第二用途”)。
在本发明的第二用途的具体实施方式中，如果样品中检测到根据表1的一个等位组合的存在，那么受试者被选择为接受基于低DRD2阻断效价抗精神病药物的疗法。
在另一方面，本发明涉及rs1130214、rs456998、rs7211818和rs1053639SNP用于选择基于合适的抗精神病药物的疗法以治疗患有用抗精神病药物可治疗的疾病的受试者的用途(在下文中称为“本发明的第三用途”)。
在本发明的第三用途的具体实施方式中，根据表1的一个等位组合的存在表示所述受试者被选择为接受基于低DRD2阻断效价抗精神病药物的疗法。
在本发明的第一用途的另一个具体实施方式中，根据表2的一个等位组合的存在表示受试者被选择为接受基于任何抗精神病药物的疗法。
在本发明的方法的上下文中已经详细描述了本发明的第一、第二和第三方法的术语和细节，并且其在根据本发明的用途的上下文中以相同的含义使用。
通过下述实施例的方式详细描述了本发明，其仅为说明性的并且决不限制本发明的范围。
实施例
材料和方法
受试者
样品尺寸计算假设5％的显著性水平，80％功率和与运载研究的等位基因(等位基因频率>0.1)相关的2的EPS风险(优势比)。用Quanto1.2软件(http://hydra.usc.edu/gxe)进行计算。
在三年期间(2002-2004)，在Psychiatry Service of the Hospital Clínic(西班牙巴塞罗那)相继地招募一群321位接受抗精神病药物疗法的住院精神病人。该群体的241位受试者参与了在此提出的EPS的药物遗传学研究。根据DSM-IV标准诊断受试者：184位受试者被诊断具有精神分裂症(n＝125)和相关障碍(n＝22情感分裂性精神障碍；n＝27急性精神障碍；n＝9妄想性精神障碍；n＝1精神分裂型人格病)；40位被诊断为具有双相性精神障碍；和17位具有其他诊断(包括人格病、精神病性抑郁症、行为异常、轻度认知功能障碍和强迫症)。使用Simpson-Angus量表评估由抗精神病药物诱导的急性EPS。在住院治疗期间呈现EPS(Simpson-Angus>3)和/或运动障碍史的69位患者被视为病例。在研究时或先前不具有EPS(Simpson-Angus≤3)的172位患者被当作对照。这些群体的完整描述可见于之前的研究中(上文引用的Gassó等，2009；Mas等，2012，Pharmacogenomics J 12:255–9)。从每位受试者获得书面知情同意书和全血样品。该研究被Hospital Clínic的伦理委员会(EthicsCommittee)批准。
为了获得预测结构和预测因子评估的独立数据集，该数据集被分离为训练群体和验证群体。为此目的，根据抗精神病药物治疗做出划分：用利培酮治疗的患者群体(n＝114，39个病例和75个对照)(群体1)用于训练数据和测试最佳预测因子；用不同于利培酮的其他抗精神病药物(氟哌啶醇n＝27；氯氮平n＝24；氨磺必利n＝3；奥氮平n＝34；氯哌噻吨(zuclopentixol)n＝6；齐拉西酮n＝10；喹硫平n＝22)治疗的剩余患者的第二群体(n＝127，30个病例和97个对照)(群体2)用于验证预测因子。作为最终步骤，本发明的作者测试了整个群体中的预测因子，被称为群体3(n＝241)(群体1+群体3)。
SNP选择和基因分型
根据下述策略选择参与调节mTOR路径基因的不同的九种基因的SNP：第一，使用若干数据库(PubMed、Ensembl、Genetic Association Database、SZGene、PDGene、AlzGene、MSGene)进行文献研究以查找与精神障碍相关的那些基因中的SNP；第二，如果没有找到SNP，寻找与其他疾病相关的SNP，因为该相关意味着蛋白质的功能改变；第三，如果对于一些基因，从之前的步骤没有SNP可选择，使用PupaSuit数据库对具有预测的功能性的检测的SNP进行搜索；最终用NCBI’s SNP数据库(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp)检查SNP的类型(编码同义、编码非同义、内含子、mRNA非翻译区)和频率。低于10％的频率导致排除。在表3中详细说明了选择的SNP。
根据制造商指南通过来自Applied Biosystems(Applied Biosystems，FosterCity，California)的TaqM等位基因区别预先设计的试验(TaqMan-SNP基因分型试验；探针C_32127211_20检测rs7874234，探针C_3282533_10检测rs13335638，探针C_11647371_10检测rs2024627，探针C_26352825_10检测rs1130214，探针C_31167105_10检测rs456998，探针C_8701299_10检测rs1801582，探针C_2747617_30检测rs3737597，探针C_1971465_10检测rs7211818，探针C_9596692_10检测rs1053639)用实时PCR检测多态性(表3)。
表3：具有相应的等位基因和功能性信息的mTOR路径和SNP的选择的基因、连同哈迪-温伯格平衡的p-值、病例(EPS)和对照(无-EPS)中的等位基因频率和通过群体1中的性别和年龄调节的等位基因相关分析的p-值的列表。
Figure GDA0002767255040000221
1加了下划线的相关等位基因。
2病例和对照中的哈迪-温伯格平衡的p-值。
3病例(EPS)中的等位基因频率。
4对照(无-EPS)中的等位基因频率。
5在bonferroni校正之后，显著的p值<0.005。
统计
为了评估每个SNP对EPS风险的独立贡献，使用SNPassoc R包基于逻辑回归分析通过多变量方法评估基因型频率。另外，检查两种群体——病例和对照——中任何违背哈迪-温伯格平衡的SNP数据。如在别处所描述，然后使用在开源MDR项目(www.epistasis.org/software.html)可利用的MDR 2.0软件通过多因子降维法(MDR)分析基因-基因相互作用。首先，使用穷举搜索中的10折交叉验证(样品被分成10份，使用9份训练数据和1份测试。该方法重复10次，每次使用不同的份测试)，通过测试所有可能的二-基因座至四-基因座相互作用，使用群体1构建所有可能的SNP组合。作为输出参数，本发明的作者考虑交叉验证一致性(基于在10折交叉验证期间应用至计算的最佳模型测量选择的变异的识别的一致性)，测试平衡的准确性(测量相互作用精确预测病例-对照状况的程度并且是在10折交叉验证中进行的测试的平均数(标记1指示通过模型良好的预测；标记0.5指示模型不比从对照选择病例的可能性更好)和统计显著性(用MDR置换测试模块(Permutation Testing Module)1.0为多次测试通过10,000个置换校正最佳模型的p-值)。第二，形成了具有获得的最佳模型的新的多基因座属性。这是具有上述最佳输出参数的模型。构建和重新分析新属性以便计算群体1整个数据集的统计，获得优势比和其置信区间、p-值、灵敏度(TP/TP+FN，测量正确预测EPS病例的能力)，特异性(TN/TN+FP，测量正确排除无EPS对照的能力)，准确性(TP+TN/TP+TN+FP+FN，测量正确预测EPS和无EPS患者的能力)和精度(TP/TP+FP，测量真实预测的EPS病例)。第三，在获得如群体1整个数据集中相同统计的群体2和群体3中验证构建的属性；优势比和其置信区间、p-值、灵敏度、特异性、准确性和精度。
结果
当在群体1中测试时，单独研究的九个SNP都不显著促进EPS的风险。表3总结了病例和对照中的等位基因频率、通过性别和年龄调整的逻辑回归分析，并且也总结了哈迪-温伯格平衡的p-值。
详尽的MDR分析的结果在表4中给出。包括rs1130214(AKT1)、rs456998(FCHSD1)、rs7211818(Raptor)和rs1053639(DDIT4)变异体的四链模型具有最佳的总体性能(测试准确性0.660)和10/10的交叉验证一致性(置换测试p<0.0001)。
表4：群体1中使用的多因素降维分析的结果显示所有可能的一-基因座至四-基因座相互作用的最佳模型和它们的输出参数，包括训练和测试准确性、10折交叉验证一致性和模型p-值。
Figure GDA0002767255040000241
1 10折训练数据集中的准确性。
2 10折测试数据集中的准确性。
3 10折交叉验证一致性。
4通过10,000置换校正的最佳模型的p-值。
在群体1的整个数据集中构建和测试确定的具有四个SNP的多基因座属性。确定两种类型的属性，即素因性的(表1)和非素因性的(表2)。素因性的属性(78.9％的病例对11.8％的对照)的携带者患有EPS的可能性是没有该属性的那些的27倍(OR 27.91；95％CI9.81-79.39；p-值<0.0001)。构建的素因性的基因属性正确地预测了114名患者中的97名(85.1％的准确性)，包括39名患EPS病例中的30名(76.9％的灵敏度)，和75名没有EPS的对照中的67名(89.3％的特异性)。该属性预测了38名病例，30名真阳性和8名假阳性(78.9％的精度)(表5)。
表5：在群体1、群体2和群体3中应用预测因子之后的整个数据集统计。
Figure GDA0002767255040000251
因为测试用于训练数据的相同群体中的预测因子是过于乐观的，所以本发明的作者使用群体2独立地验证构建的属性。当在群体2的整个数据集中测试属性时，准确性降低至73.23％。由于群体2由用不同类型的抗精神病药物治疗的患者形成(与群体1相反，其仅包括用利培酮治疗的患者)，新的变量包括在该模型中以说明该可变性。抗精神病药物根据其阻断DRD2的效价分类。当该新的变量(抗精神病药物效价)添加至群体1中确定的素因性的遗传属性时，群体2中的准确性增加至80.36％(正确预测了127名中的109名患者)(表5)；新素因性的属性的携带者(70.0％的病例对9.27％的对照)患有EPS的可能性比没有该属性的那些高22倍(OR 22.81；95％CI 8.06-64.50；p-值<0.0001)。
在群体3(群体1加群体3)中验证包括四个SNP(在群体1中确定)和抗精神病药物效力(包括在群体2中的分析中)的新的预测因子。素因性的属性的携带者(85.5％的病例对16.3％的对照)患有EPS的可能性比没有属性的那些高30倍(OR 30.24；95％CI 13.86-66.39；p-值<0.0001)。如可在表3中观察到的，获得了与群体3类似的准确性值(正确预测了241名中的203名病例)、灵敏度(正确预测了患EPS的69名病例中的59名)和特异性(正确预测了172名没有EPS中的149名对照)。群体3相对于群体1精度下降(从78.95％至67.82％)。

Claims (7)

1.用于预测受试者中由基于抗精神病药物的治疗诱导的EPS的发病的试剂盒，其用于选择患有用抗精神病药物可治疗的疾病的受试者以接受基于低DRD2阻断效价抗精神病药物的疗法的，或用于选择基于合适的抗精神病药物的疗法以治疗患有用抗精神病药物可治疗的疾病的受试者，所述试剂盒包括适于确定rs1130214、rs456998、rs7211818和rs1053639 SNP的序列的试剂，其中所述试剂包括DNA或RNA探针，和其中rs1130214对应于SEQ ID NO: 1、rs456998对应于SEQ ID NO: 2、rs7211818对应于SEQ ID NO: 3和rs1053639对应于SEQ ID NO: 4。
2.适于确定rs1130214、rs456998、rs7211818和rs1053639 SNP的序列的试剂用于制造用于预测受试者中由基于抗精神病药物的治疗诱导的EPS的发病、用于选择患有用抗精神病药物可治疗的疾病的受试者以接受基于低DRD2阻断效价抗精神病药物的疗法，或用于选择基于合适的抗精神病药物的疗法以治疗患有用抗精神病药物可治疗的疾病的受试者的药剂的用途，其中所述试剂包括DNA或RNA探针，和其中rs1130214对应于SEQ ID NO: 1、rs456998对应于SEQ ID NO: 2、rs7211818对应于SEQ ID NO: 3和rs1053639对应于SEQ IDNO: 4。
3.根据权利要求2所述的用途，其中根据表1的一个等位组合的存在表示存在所述受试者发展为EPS的高风险，或其中根据表2的一个等位组合的存在表示存在所述受试者发展为EPS的低风险，或其中如果在样品中检测到根据表1的一个等位组合的存在，所述受试者被选择为接受基于低DRD2阻断效价抗精神病药物的疗法，或其中根据表1的一个等位组合的存在表示所述受试者被选择为接受基于低DRD2阻断效价抗精神病药物的疗法，或其中根据表2的一个等位组合的存在表示所述受试者被选择为接受基于任何抗精神病药物的疗法。
4.根据权利要求3所述的用途，其中所述基于任何抗精神病药物的疗法选自低DRD2阻断效价抗精神病药物、中DRD2阻断效价抗精神病药物和高DRD2阻断效价抗精神病药物。
5.根据权利要求2至4中任一项所述的用途，其中所述基于低DRD2阻断效价抗精神病药物的疗法另外包括抗帕金森病药佐剂。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述抗帕金森病药佐剂是抗胆碱能药物。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述抗胆碱能药物选自苯扎托品、异丙托品、氧托品、噻托溴铵、胃长宁、奥昔布宁、托特罗定、氯苯那敏、苯海拉明、苯茶海明、安非他酮、六甲铵、筒箭毒碱、右美沙芬、美加明和多库铵。
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