JP5829707B2 - イロペリドンの投与方法 - Google Patents

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関連出願の相互参照

本出願は、２００４年９月３０日出願され、同時に係属している米国特許仮出願第６０／６１４７９８号の特典を請求し、これによって、本明細書に援用される。

薬剤代謝に関連するいくつかの遺伝子は多形であることが発見されてきた。その結果、特定の薬剤を代謝する患者の個々の能力は、大きく異なる可能性がある。非代謝性薬剤又はその代謝物の濃度増加が、望ましくない生理学的効果を引き起こし得る場合には、これは明らかに問題であり、危険をはらんでいる。

２２番染色体に位置するチトクロームＰ４５０ ２Ｄ６遺伝子（ＣＹＰ２Ｄ６）は、第Ｉ相薬剤代謝酵素デブリソキン水酸化酵素をコードする。多くの総中枢神経系薬及び心臓血管薬を含む多数の薬剤は、デブリソキン水酸化酵素によって代謝されることが知られている。このような１薬剤は、イロペリドン（１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル］エタノン）である。イロペリドン及びその製造方法、並びに抗精神病薬及び鎮痛薬としての使用は、Ｓｔｒｕｐｃｚｅｗｓｋｉ他の米国特許第５３６４８６６号に記載されている。イロペリドンの投与によって治療することができる疾患及び障害には、統合失調症の全形態（すなわち、妄想型、緊張性、破瓜型、未分化型及び残部）、分裂情動性障害、双極性障害／うつ病、心不整脈、トゥーレット症候群、短期精神障害、妄想障害、精神障害ＮＯＳ（不特定）、一般的病状による精神障害、統合失調症様障害及び物質誘導性精神障害が含まれる。

Ｐ８８は、イロペリドンの活性型代謝物である。本明細書に参考として援用した国際公開第２００３／０２０７０７号パンフレットを参照すること。

とりわけ、イロペリドン又はその代謝物の濃度増加に関連した望ましくない生理学的効果は、心電図のＱＴ間隔の延長である。

ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子中の変異は、いくつかの薬剤耐性関連表現型と関連している。これらには、超高速代謝型（ＵＭ）、迅速代謝型（ＥＭ）、中等度代謝型（ＩＭ）及び代謝欠損型（ＰＭ）の表現型が含まれる。特定の薬剤が代謝型又は非代謝型で望ましくない生理学的効果を生じ得る場合、投与前に患者がその薬剤の代謝欠損型であるかどうかを決定することが望ましい。

いくつかの参考文献では、ＣＹＰ２Ｄ６変異及び対応する表現型の同定を目標としている。例えば、Ｍｉｌｏｓ他の米国特許出願公開第２００３／００８３４８５号は、ＰＭ表現型に関連した新規ＣＹＰ２Ｄ６変種及び薬剤投与前に個体がこの変種を有するかどうかを評価する方法について記載している。Ｄａｗｓｏｎの米国特許出願公開第２００４／００７２２３５号は、ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子の変種を同定するために有用なプライマーの組合せを記載している。同様に、Ｈｕａｎｇの米国特許出願公開第２００４／００９１９０９号は、ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子及びその他のチトクロームＰ４５０遺伝子における変種について個体をスクリーニングし、個体の表現型プロファイルによって個体の薬剤治療を調節する方法を記載している。最後に、Ｎｅｖｉｌｌｅ他の米国特許出願第２００４／００９６８７４号は、チトクロームＰ４５０変種を同定するための方法を記載している。

本発明は、ＣＹＰ２Ｄ６活性が正常人より低い患者の治療は、ＱＴ延長の原因となりやすく、ＣＹＰ２Ｄ６酵素によって代謝される薬剤によって、正常ＣＹＰ２Ｄ６酵素活性を有する人に投与するよりも低い用量の薬剤を投与することによって、より安全に実施することができるという発見を含む。このような薬剤には、例えば、ドラセトロン、パロキセチン、ベンラファキシン及びイロペリドンが含まれる。ＣＰＹ２Ｄ６活性が正常より低い患者は、本明細書では、ＣＹＰ２Ｄ６代謝欠損型と称する。

本発明はまた、ＣＹＰ２Ｄ６酵素によって代謝される化合物、特にイロペリドン又はそれらの活性代謝物又はいずれかの薬剤として許容される塩（例えば、それらの溶媒化合物、多形、水和物及び立体異性体）によって治療した後、ＱＴ延長の危険性に関連する可能性がある遺伝子多形の同定方法、並びにこのような多形を有する個体にこれらの化合物を投与する関連方法に関する。

本発明は、イロペリドン又はその代謝物の濃度増加に対応するＣＹＰ２Ｄ６遺伝子座内の遺伝子多型と、基準値とを比較した修正ＱＴ（Ｑｔｃ）間隔に対するこのような濃度増加の効果との間の関係を説明する。ＱＴｃを計算するために、例えば、特にＦｒｉｄｅｒｉｃｉａ式（ＱＴｃＦ）及びＢａｚｅｔｔ式（ＱＴｃＢ）を含む様々な式を使用することができる。本発明は、このような式又はＱＴｃを計算するための方法を含む。

本発明の第１の態様は、患者のＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型を決定するステップと、ＣＹＰ２Ｄ６代謝欠損型である患者にはＣＹＰ２Ｄ６迅速代謝型である患者よりも低い用量を投与するように、患者のＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型に基づいて、有効量のイロペリドン又はそれらの活性代謝物又はいずれかの薬剤として許容される塩を患者に投与するステップとを含む、イロペリドン又はそれらの活性代謝物又はいずれかの薬剤として許容される塩による患者の治療方法を提供する。

本発明の他の態様は、患者にＣＹＰ２Ｄ６代謝欠損型ではない個体に投与するよりも低い投与量を投与する、イロペリドン又はそれらの活性代謝物又はいずれかの薬剤として許容される塩によるＣＹＰ２Ｄ６代謝欠損型である患者の治療方法を提供する。

本発明の他の態様は、患者がＣＹＰ２Ｄ６阻害剤を投与されているかどうかを決定するステップと、患者がＣＹＰ２Ｄ６阻害剤を投与されている場合、薬剤の投与量を減少させるステップとを含む、イロペリドン又はそれらの活性代謝物又はいずれかの薬剤として許容される塩による患者の治療方法を提供する。

本発明の他の態様は、イロペリドン又はそれらの活性代謝物又はいずれかの薬剤として許容される塩のある量を患者に投与するステップと、患者血中のイロペリドン及びイロペリドン代謝物の少なくとも１種の第１濃度を決定するステップと、少なくとも１種のＣＹＰ２Ｄ６阻害剤を患者に投与するステップと、患者血中のイロペリドン及びイロペリドン代謝物の少なくとも１種の第２濃度を決定するステップと、第１及び第２濃度を比較するステップとを含む、患者のＣＹＰ２Ｄ６表現型の決定方法を提供する。

本発明の他の態様は、患者のＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型又はＣＹＰ２Ｄ６表現型のいずれかを決定することによって患者のＣＹＰ２Ｄ６代謝状態を決定するステップを含む、患者がイロペリドン投与によってＱＴｃ間隔延長の危険性があるかどうかを決定する方法を提供する。患者にＱＴｃ間隔延長の危険性があることが決定された場合、この患者に投与するイロペリドンの投与量は削減することができる。

本発明の他の態様は、野生型ＣＹＰ２Ｄ６酵素の活性と比較してイロペリドン及びその代謝物の少なくとも１種に対する患者のＣＹＰ２Ｄ６酵素の活性を測定するステップと、患者のＣＹＰ２Ｄ６酵素活性が野生型ＣＹＰ２Ｄ６の活性よりも低い場合、イロペリドン及びその薬剤として許容される塩の少なくとも１種の用量を減少させるステップとを含む、ヒト患者における疾患又は障害を治療するために、イロペリドン又はそれらの活性代謝物又はいずれかの薬剤として許容される塩を投与する方法を提供する。

本発明の他の態様は、イロペリドン又はＰ８８で治療した患者の、特にＱＴ延長又はＱＴ延長に関連した有害な作用を起こしやすい患者の血液試料中のＰ８８：Ｐ９５比及び／又は（Ｐ８８＋イロペリドン）：Ｐ９５比に基づいて、イロペリドン又はそれらの薬剤として許容される塩の用量及び／又は投与頻度の変更に関する。

本発明の他の態様は、検出装置、サンプリング装置及びキットを使用するための指示書を含む、個体のＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型の測定に使用するためのキットを提供する。

本発明の他の態様は、検出装置、収集装置及びキットを使用するための指示書を含む、個体のＣＹＰ２Ｄ６表現型の測定に使用するためのキットを提供する。

本発明の他の態様は、検出装置、収集装置及びキットを使用するための指示書を含む、個体におけるＰ９５に対するＰ８８の比並びにＰ９５に対するＰ８８及びイロペリドンの比の少なくとも１種の測定に使用するためのキットを提供する。

本発明のさらに他の態様は、イロペリドン、イロペリドンの薬剤として許容される塩、イロペリドンの活性代謝物及びイロペリドンの活性代謝物の薬剤として許容される塩の少なくとも１種を含む医薬組成物を商品化するための方法であって、患者に投与する用量を決定する前に患者がＣＹＰ２Ｄ６代謝欠損型であるかどうかを決定するために指示書に従って投与したとき、この組成物がヒトを治療するのに有効であることを示すデータを、規制当局に提出することによってこの組成物の当局承認を得ること、及びこのような組成物のこのような形態での使用に関する情報を処方者又は患者又はその両者に広めることを含む方法を提供する。

本発明の前記及びその他の特性は、本発明の実施形態の以下のより具体的な説明から明らかであろう。

発明の詳細な説明

イロペリドンは、ベンズイソオキサゾール−ピペリジニル誘導体であり、近年ＣＮＳ障害の治療のために開発されている。イロペリドンのプラセボ対照第ＩＩＩ相試験のデータは、終点のシングルＥＣＧに対して基準のシングルＥＣＧを比較したとき、４〜２４ｍｇの用量においてＱＴ間隔（ＱＴｃＦ）のＦｒｉｅｒｉｃｉａ修正が０．１ｍｓｅｃから８．５ｍｓｅｃに増加することを示した。イロペリドン低用量（４ｍｇ〜１６ｍｇ）では、ＱＴｃＦ延長は最小限であった（０．１〜５ｍｇ）。ごく最近の研究では、より高い用量（２０〜２４ｍｇ／日）のイロペリドンについて研究したとき、より長い延長が認められた。この研究では、２０〜２４ｍｇ／日の用量でのＱＴｃＦの平均変化は８．５ｍｓｅｃであり、１２〜１６ｍｇ／日の用量範囲では４．６ｍｓｅｃであった。これらのデータは、イロペリドンによる治療は、この種のその他の薬剤と同様にＱＴ間隔の延長に関連することができ、その効果は臨床用量範囲内において用量感受性であり得ることを示唆している。

本発明につながる研究は、注意深く制御した条件下で、ジプラシドン及びクエチアピンのＱＴｃ間隔に対する効果と比較してイロペリドンの様々な用量の効果を試験するために設計された。イロペリドンへの曝露と対照薬への曝露との間にあり得る関係をＱＴｃ間隔に対してさらに評価するために、定常状態条件下で、各薬剤の主要な代謝経路を薬理学的に阻害した後に再評価することも計画した。

薬理遺伝学的分析用の血液試料をスクリーニング時に収集した。代謝欠損状態に既に関連のある２種の多形性はＣＹＰ２Ｄ６遺伝子座中に同定され、２５１個の遺伝子型が収集された。個々の遺伝子型を、遺伝子型の種類とイロペリドン及びその代謝物Ｐ８８及びＰ９５濃度との間の関係の検出のために研究した。多形の機能的効果はまた、親薬剤及びその代謝物の濃度に対するＣＹＰ２Ｄ６阻害剤パロキセチンの添加の効果を分析することによって評価された。

本発明につながる研究は、阻害剤を添加する前にＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型とＰ８８の濃度との間の有意な関係並びにＱＴｃ延長に対するこの関係の効果を同定した。

イロペリドンは、２種のＰ４５０酵素、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４の基質である。イロペリドンの代謝クリアランスのほとんどはこれら２種の酵素に左右される。ＣＹＰ２Ｄ６は、代謝物Ｐ９４を形成するために付属のアセチル基の加水分解を触媒し、代謝物Ｐ９４はさらにいくつかの反応の後にＰ９５に変換される。イロペリドンと共にＣＹＰ２Ｄ６阻害剤フルオキセチンを添加すると、曲線下面積（ＡＵＣ）の増加が生じ、イロペリドンでは１３１％で、Ｐ８８では１１９％であった。相互作用研究においてＣＹＰ３Ａ４阻害剤ケトコナゾールを添加すると、イロペリドン並びにその主要な代謝物Ｐ８８及びＰ９５の濃度の３８〜５８％の増加が生じた。Ｐ８８は、イロペリドンと同様の、ＨＥＲＧチャンネルに対する親和性を含めた薬理学的プロファイルを有する。Ｐ９５は、ＨＥＦＧチャンネルに対する親和性が非常に低いことを含めて、イロペリドンと比較して親脂質性が低く、結合プロファイルが異なる。これらの理由のため、Ｐ９５は薬理学的に不活性であると見なされる。

したがって、この研究において代謝阻害剤を添加すると、イロペリドン及び／又はその代謝物の血中濃度増加のＱＴ間隔に対する効果の評価が可能であった。より具体的には、この研究は、ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤、パロキセチン添加前後及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤、ケトコナゾールの添加前後のイロペリドンのＱＴｃに対する効果の評価が可能であった。

ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子は、多形性が高く、今までに７０個を上回る対立遺伝子変種が記載されている。例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｍｍ．ｋｉ．ｓｅ／ＣＹＰａｌｌｅｌｅｓ／ｃｙｐ２ｄ６．ｈｔｍ．を参照のこと。本発明のほとんどの実施形態は、コーカサス人種のＣＹＰ２Ｄ６遺伝子内の最も一般的な２種の多形、ＣＹＰ２Ｄ６Ｇ１８４６Ａ及びＣＹＰ２Ｄ６Ｐ３４Ｓ（ＣＹＰ２Ｄ６Ｃ１１０Ｔとも称する）に関する。これらの多形は、ジーンバンク配列Ｍ３３２８８．１（ＧＩ：１８１３０３）のヌクレオチド３４６５及び１７１９それぞれに対応する。ＣＹＰ２Ｄ６Ｐ３４Ｓ／ＣＹＰ２Ｄ６Ｃ１００Ｔ多形はまた、ジーンバンクｍＲＮＡ配列Ｍ２０４０３．１（ＧＩ：１８１３４９）のヌクレオチド１００に対応する。

ＣＹＰ２Ｄ６Ｇ１８４６Ａ多形（ＣＰＹＰ２Ｄ６＊４対立遺伝子として知られる、＊４Ａ、＊４Ｂ、＊４Ｃ、＊４Ｄ、＊４Ｅ、＊４Ｆ、＊４Ｇ、＊４Ｈ、＊４Ｊ、＊４Ｋ及び＊４Ｌを包含する）は、イントロン３とエキソン４の間の接合部のＧからＡへの遷移を表し、１塩基対によってスプライス部位を移動させ、フレームシフト及び蛋白質の中途終止を引き起こす（Ｋａｇｉｍｏｔｏ １９９０、Ｇｏｕｇｈ １９９０、Ｈａｎｉｏｋａ １９９０）。ＣＹＰ２Ｄ６Ｐ３４Ｓ／ＣＹＰ２Ｄ６Ｃ１００Ｔ多形（ＣＹＰ２Ｄ６＊１０及びＣＹＰ２Ｄ６＊１４対立遺伝子として知られている）は、３４位のプロリンのセリンによる置換を生じるＣからＴへの変化を表す（Ｙｏｋｏｔａ １９９３、Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ １９９４）。これらの多形はいずれも、異なる基質に対する酵素活性の減少に関連してきた（Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ １９９４、Ｄａｈｌ １９９５、Ｊａａｎｓｏｎ ２００２、Ｂｅｒｔｉｌｓｓｏｎ ２００２の総説も参照のこと）。

方法
Ａ．試料
１２８人の個体が薬理遺伝学研究に同意した。薬理遺伝学プロトコールに従い、患者の同意を得た後、血液試料を採取した。ＤＮＡは、ＣｏｖａｎｃｅによってＰＵＲＥＧＥＮＥ ＤＮＡ単離キット（Ｄ−５０Ｋ）を使用して全血から抽出された。

参加した１２８人の個体は、１６５人の個体の全試料を良く表しており、イロペリドン８ｍｇ群からは、１日２回投与群全体２９人のうちの２２人、イロペリドン１２ｍｇ群からは、１日２回投与群３４人のうちの３０人、イロペリドン２４ｍｇ群からは、１日１回投与群３１人のうちの２２人、リスペリドン群５人のうちの３人、ジプラジドン群３３人のうちの２８人、クエチアピン群３３人のうちの２３人が参加した。

Ｂ．遺伝子型同定
ＣＹＰ２Ｄ６Ｇ１８４６Ａ多形の遺伝子型は、同意した個体１２８人のうち１２３人で確認され、ＣＹＰ２Ｄ６Ｃ１００Ｔ多形の遺伝子型は、参加者１２８人全体について確認された。遺伝子型同定は、増幅したＤＮＡ断片で実施された。ＣＹＰ２Ｄ６ゲノム領域は、ｔｒｉｐｌｅｘ ＰＣＲ法（Ｎｅｖｉｌｌｅ ２００２）を使用して増幅した。簡単に説明すると、使用したプライマーは：
エキソン１＆２
２Ｄ６Ｌ１Ｆ１：ＣＴＧＧＧＣＴＧＧＧＡＧＣＡＧＣＣＴＣ
２Ｄ６Ｌ１Ｒ１：ＣＡＣＴＣＧＣＴＧＧＣＣＴＧＴＴＴＣＡＴＧＴＣ
エキソン３、４、５＆６
２Ｄ６Ｌ２Ｆ：ＣＴＧＧＡＡＴＣＣＧＧＴＧＴＣＧＡＡＧＴＧＧ
２Ｄ６Ｌ２Ｒ２：ＣＴＣＧＧＣＣＣＣＴＧＣＡＣＴＧＴＴＴＣ
エキソン７、８＆９
２Ｄ６Ｌ３Ｆ：ＧＡＧＧＣＡＡＧＡＡＧＧＡＧＴＧＴＣＡＧＧＧ
２Ｄ６Ｌ３Ｒ５Ｂ：ＡＧＴＣＣＴＧＴＧＧＴＧＡＧＧＴＧＡＣＧＡＧＧ
であった。

増幅は、ＧＣリッチＰＣＲキット（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｍａｎｎｈｅｉｍ、ドイツ）を使用して、製造元の推奨に従ってゲノムＤＮＡの４０〜１００ｎｇで実施した。熱還流条件は以下の通りである。最初の変性（９５℃、３分）、変性３０秒（９５℃、３０秒）、アニーリング（６６℃、３０秒）、伸長（７２℃、６０秒）を１０回、次いで、９５℃で３０秒、６６℃で３０秒、７２℃で６０秒＋５秒／回を２２回。最後の伸長は（７２℃で７分）で行った。

Ｔｈｉｒｄ Ｗａｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）は、遺伝子型同定用プローブセットを開発した。遺伝子型同定は、Ｉｎｖａｄｅｒ（登録商標）測定法（Ｌｙａｍｉｃｈｅｖ １９９９）（Ｔｈｉｒｄ Ｗａｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ）を使用して、製造元の推奨に従ってＰＣＲ産物で実施した。

３種のイロペリドン群に割り当てられた個体の遺伝子型には、有意な違いはなかった（表１Ａ及び１Ｂ）。

Ｃ．統計学的分析
期間１濃度に対する２種のＣＹＰ２Ｄ６多形の遺伝子型の効果は、以下のＡＮＯＶＡモデルを使用して評価した。親化合物又は代謝物が最大血中濃度に達したとき（Ｔｍａｘ）、期間１における阻害剤なしでのイロペリドン、Ｐ８８及びＰ９５の濃度を従属変数として使用し、種類及び治療のように各多形の遺伝子型は共変量として使用した。イロペリドンを１回投与した後、治療効果を調節するために、８ｍｇの１日２回投与を８と識別し、１２ｍｇの１日２回投与を１２と識別し、２４ｍｇの１日１回投与を２４と識別した。

ＣＹＰ２Ｄ６酵素の阻害程度に対するこれらの多形の関数は、ＣＹＰ２Ｄ６の阻害剤を添加した後、期間２におけるＰ８８及びＰ９５の濃度の比から計算した。イロペリドン及び／又はその代謝物（例えば、Ｐ８８及びＰ９５）の濃度は、滴定を含めた公知の、又は最近開発された方法もしくは装置によって、期間１及び／又は期間２において測定することができる。

結果及び考察
この酵素の活性に対する２種のＣＹＰ２Ｄ６多形の機能的違いを理解するために、様々な遺伝子型と代謝物Ｐ８８及びＰ９５の相対濃度との関係を調べた。Ｐ８８は、ＣＹＰ２Ｄ６によって分解され、ＣＹＰ２Ｄ６はＰ９５の合成に関係することが知られている。したがって、Ｐ８８及びＰ９５の相対量は、ＣＹＰ２Ｄ６酵素の活性によって調節されるだろう。期間１における阻害前、及び２種の代謝物のＴｍａｘ時のＰ８８／Ｐ９５の比、並びに期間２におけるＣＹＰ２Ｄ６阻害剤パロキセチン添加後のＰ８８／Ｐ９５の比を計算した。野生型酵素を有する個体では、Ｐ８８の濃度は期間２において増加するが、同期間においてＰ９５の濃度は減少することが予測される。

期間１では、イロペリドン治療患者９１人の平均Ｐ８８／Ｐ９５比は１．０に等しく、範囲は０．１４から８．１９であった。期間２における同個体の平均比は２．４で、範囲は０．５から８．４９であった。期間１／期間２比の平均比は０．３７に等しく、範囲は０．１１から２．７５であった。

遺伝子型を決定した患者では、この値は、期間１、期間２及び期間１／期間２それぞれの平均の１、２．４５及び０．３７と類似しており、試料の偏りはないことを示している。多形ＣＹＰ２Ｄ６Ｇ１８４６Ａでは、この平均は３種の遺伝子型、ＡＡ、ＡＧ及びＧＧの間で有意に異なっていた。ＡＡでは、それぞれの値は６．１、３．４１及び１．８９で、ＡＧでは、２．４、４．２及び０．５２で、ＧＧでは０．５７、１．９４及び０．２８であった（表２）。

遺伝子型の種類の間の差は、ＡＮＯＶＡ試験でｐ＜０．０００１のレベルで有意であった。これらのデータは、期間１におけるＰ８８／Ｐ９５の比が高く、期間２における阻害剤添加の効果が比較的小さいことによって示されるように、ＡＡ型がＣＹＰ２Ｄ６代謝欠損型を表すこと示唆している。ＡＧ型は、比の比によって示されるように、代謝欠損型と阻害剤添加後のＣＹＰ２Ｄ６活性が約２倍減少した野生型との間の中間表現型を示すようである（表２）。この分析は、イロペリドンの代謝物に関連するので、ＣＹＰ２Ｄ６１８４６Ａ多形の表現型特性を提供する。

この多形の機能的役割を確立して、各遺伝型の種類についてＰ８８のＴｍａｘ時の期間１におけるＰ８８の濃度を計算した。３種のイロペリドン投与群それぞれについて、Ｐ８８濃度は、ＧＧ型と比較すると、ＡＡ及びＡＧ型で有意に高かった（ｐ＜０．００５）（表３）。

Ａ対立遺伝子を有する個体の数は限定されているが、この研究で得られた結果は一貫して、ＡＡ型及びＡＧ型の個体は、ＧＧ型の個体と比較してＴｍａｘ時により高いＰ８８濃度を経験することが予測されることを示している。同様の結果が、多形ＣＹＰ２Ｄ６Ｃ１００Ｔで得られた（表４及び５）。

この多形は、ＣＹＰ２Ｄ６Ｇ１８４６Ａ多形とほとんど完全に連鎖不均衡である事実を考えると、この結果は予測される。

期間１のＴｍａｘでのＰ８８の濃度の差が阻害剤添加後のＱＴｃの延長に関係するかどうかを理解するために、ＣＹＰ２Ｄ６Ｇ１８４６Ａ ＡＧ群のＰ８８で観察された平均値を使用して、患者全体を２種類の群に分けた。最初の群は、両方の阻害剤を添加した後の期間３のＰ８８濃度が３４ｎｇ／ｍＬ以下である個体を含み、第２の群はＰ８８の濃度が３４ｎｇ／ｍＬを上回る個体を含む。次に、期間３の基準値からのＱＴｃ変化に関して２種の群を比較した。最初の群Ｐ８８＞３４（ｎ＝５５）のＡＮＯＶＡ統計値を使用すると、期間３の基準値からのＱＴｃ平均の変化は２２．７ｍｓｅｃであり、Ｐ８８≦３４（ｎ＝１２）を使用すると、同期間の平均ＱＴｃは７．７ｍｓｅｃであった。遺伝子型及びイロペリドン用量による期間１及び期間２の基準値からのＱＴｃ変化を表６及び７に挙げる。

しかし、これらの結果は、観察数が少ないので、注意深く調べなければならない。しかし、イロペリドン２４ｍｇの１日１回に注目するならば、ＧＧと比較して、ＣＹＰ２Ｄ６Ｇ１８４６ＡのＡＡ及びＡＧ患者のＱＴｃは高くなる傾向がある。この差は、期間２でＣＹＰ２Ｄ６阻害剤添加後では消失する。

これらの所見は、異なる遺伝子型群間の期間１におけるＰ８８濃度の違いは、基準値からのＱＴｃ変化に関係し得ることを示唆している。観察数が少なく、研究の遺伝子型設計が不均衡であるならば、このデータのさらなる解釈を許可する前に、前向き検証的研究が必要である可能性がある。これらの警告にもかかわらず、前述した結果は、イロペリドンの用量をそれぞれの患者のＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型に基づいて調節するならば、イロペリドンによってより安全に患者を治療できることを示す。例えば、患者が野生型ＣＹＰ２Ｄ６と比較して、ＣＹＰ２Ｄ６蛋白質の活性減少を引き起こす遺伝子型を有する場合、このような患者に投与するイロペリドンの用量は、例えば、Ｐ８８に対して野生型ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型／蛋白質と同じ、又は実質的に同じ酵素活性を有するＣＹＰ２Ｄ６蛋白質を生じるＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型を有する患者に一般的に投与する用量の７５％以下、５０％以下、２５％以下に削減させる。例えば、個体に投与するイロペリドン又はその他のＣＹＰ２Ｄ６代謝化合物の通常投与量が１日当たり２４ｍｇである場合、ＣＹＰ２Ｄ６活性減少に関連する遺伝子型を有する患者には、１日当たり１８、１２又は６ｍｇの少ない投与量を投与することができる。

ＣＹＰ２Ｄ６活性減少は、本明細書で参考として援用したｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｍｍ．ｋｉ．ｓｅ／ＣＹＰａｌｌｅｌｅｓ／ｃｙｐ２ｄ６．ｈｔｍに記載されたものを含めたその他の変異の結果であることができる。特に、ＣＹＰ２Ｄ６＊２Ａ変異は、イントロン１におけるＣＹＰ２Ｄ７遺伝子変換を含む。場合によって、ＣＹＰ２Ｄ６代謝欠損型においてＣＹＰ２Ｄ６活性が低い原因は、遺伝子型以外の要素である可能性がある。例えば、患者がＣＹＰ２Ｄ６活性を減少させる薬剤などの薬剤による治療を受けている可能性がある。

ＱＴｃ延長は、Ｐ８８／Ｐ９５比及び（イロペリドン＋Ｐ８８）／Ｐ９５比に相関する。ＣＹＰ２Ｄ６迅速代謝型の平均比は、それぞれ０．５７及び１．００である。前記の表３及び５に示したように、ＣＹＰ２Ｄ６代謝欠損型は、ＣＹＰ２Ｄ６迅速代謝型と比較してＰ８８レベルが上昇した。

ＣＹＰ２Ｄ６代謝欠損型は、集団の約１５％を含むので、研究した集団の約１５％ではＰ８８／Ｐ９５比が２．０を上回り、残りの８５％ではＰ８８／Ｐ９５比は２．０未満であった。以下の表８は、各投与量群のＱＴｃの最小二乗平均変化を示す。いくつかの群の結果は統計学的に有意ではないが、ＱＴｃ延長はＰ８８／Ｐ９５比に相関するという仮説を支持する傾向を示している。カットオフ比３．０及び４．０を分析したとき、同様の結果が得られたので、治療後に患者が経験する可能性があるＱＴｃ延長の範囲は、Ｐ８８及びＰ９５の血液レベルを測定することによって予測できるという仮説がさらに支持される。

（イロペリドン＋Ｐ８８）／Ｐ９５比に対するＱＴｃの相関を考察したとき、同様の結果が得られた。また、集団の約１５％がＣＹＰ２Ｄ６代謝欠損型であるため、研究した集団の約１５％では（イロペリドン＋Ｐ８８）／Ｐ９５比は３．０を上回るが、残りの８５％は３．０未満を示すことが発見された。以下の表９は、各投与量群のＱＴｃの最小二乗平均変化を示す。いくつかの群の結果は統計学的に有意ではないが、ＱＴｃ延長は（イロペリドン＋Ｐ８８）／Ｐ９５比に相関するという仮説を支持する傾向を示している。実際に、カットオフ比４以上を分析したとき、同様の結果が得られたので、治療後に患者が経験する可能性があるＱＴｃ延長の範囲は、イロペリドン、Ｐ８８及びＰ９５の血液レベルを測定することによって予測できるという仮説がさらに支持される。

前記で説明したように、イロペリドンの最適用量を決定するための出発点は、野生型ＣＹＰ２Ｄ６蛋白質と同様のイロペリドン及びＰ８８に対する活性を有する蛋白質を生じるＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型を有する患者において、安全性及び効果が許容されることが示された用量である。このような用量は、当業界で公知であり、例えば、前記の米国特許第５３６４８６６号に開示されている。

一般的に、患者に投与されたイロペリドンの用量は、前記のように、イロペリドン及びＰ８８に対するＣＹＰ２Ｄ６酵素の酵素的活性が野生型ＣＹＰ２Ｄ６の活性の約７５％未満である場合、削減する。酵素活性は、例えば、個体血液中のイロペリドン及び／又はＰ８８のレベルの測定を含む様々な方法によって測定することができる。このような場合、イロペリドン用量は、イロペリドン及び／又はＰ８８の測定レベルが正常なＣＹＰ２Ｄ６酵素活性を有する個体の血液中で測定されたレベルと実質的に同じであるように低下させることができる。例えば、患者のＣＹＰ２Ｄ６酵素活性が、１種又は複数の方法（例えば、遺伝子型同定、ｄｅｘｔｒｏｍｏｒｐｈａｎ血中レベルの測定）によって、正常なＣＹＰ２Ｄ６酵素活性を有する個体で通常観察される酵素活性の５０％であると評価された場合、この患者への用量は、正常なＣＹＰ２Ｄ６酵素活性を有する個体に投与する用量の半分に調節する必要があり得る。同様に、超高速代謝型の場合、類似の計算によって、親化合物及び活性代謝物の類似の血中レベルを実現するために、正常なＣＹＰ２Ｄ６酵素活性を有する個体に投与する量の２倍に用量を調節する必要があり得るという結論が導かれる。

あるいは、患者に投与するイロペリドンの用量は、患者のＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型のみに基づいて、又は患者のＰ８８：Ｐ９５もしくは（イロペリドン＋Ｐ８８）：Ｐ９５比に基づいて削減することができる。例えば、患者が「代謝欠損型」の遺伝子型を有する場合、又は高いＰ８８：Ｐ９５比もしくは（イロペリドン＋Ｐ８８）：Ｐ９５比を有する場合、イロペリドンの患者用量は、例えば、２５％、５０％又は７５％削減することができる。患者の遺伝子型は、体液又は組織の試料に対して標準的技術を使用して容易に測定することができる。このような技術は、例えば、ＰＣＴ出願公開番号第３０５４２２６号パンフレットに開示されている。

ＣＹＰ２Ｄ６Ｇ１８４６Ａ（ＡＡ又はＡＧ）遺伝子型及びＣＹＰ２Ｄ６Ｃ１００Ｔ（ＣＴ又はＴＴ）遺伝子型を本明細書で例示するが、本発明の方法は、イロペリドン及びＰ８８に対するＣＹＰ２Ｄ６蛋白質の活性減少をもたらすその他の遺伝子型を使用することができる。本明細書の開示に基づいて、イロペリドン及びＰ８８に対する酵素活性減少をもたらす他のＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型を同定することは当業者の範囲内である。

さらに、本明細書の開示は遺伝子型に注目したが、当業者であれば、表現型は、イロペリドン及びＰ８８に対するＣＹＰ２Ｄ６蛋白質の活性減少の指標としても使用できることは明らかであろう。例えば、ＭｃＥｌｒｏｙらは、デキトロメトルファン／デキストロファン比によって測定したＣＹＰ２Ｄ６表現型と遺伝子型同定の間の相関について記載している。したがって、従来技術では遺伝子型を注目することがより便利であるが、所与の患者が野生型よりもイロペリドン及びＰ８８に対する活性が低い変異ＣＹＰ２Ｄ６を発現するか、又は異常に低い量のＣＹＰ２Ｄ６を発現することが測定された場合、前述のように、その患者は野生型ＣＹＰ２Ｄ６の患者よりも低い用量のイロペリドンを投与されるだろう。患者のＣＹＰ２Ｄ６遺伝子の比活性を測定する他の方法には、酵素活性を直接測定するための生化学的測定法、患者ＣＹＰ２Ｄ６のアミノ酸配列を調べるための蛋白質配列決定法、転写及び翻訳レベルのモニター、及びＣＹＰ２Ｄ６遺伝子ｍＲＮＡ転写物の配列決定法が含まれる。例えば、Ｃｈａｉｎｕｖａｔｉ他は、多剤表現型決定カクテル（Ｃｏｏｐｅｒｓｔｏｗｎ５＋１カクテル）を使用したＣＹＰ２Ｄ６表現型の評価について記載している。

イロペリドンは、投与単位に処方し、当業界で公知の技術を使用して患者に投与することができる。例えば、いずれも本明細書に完全に記載されたものとして参考として援用された、ＰＣＴ出願公開番号第０３０５４２２６号パンフレット、米国特許出願公開番号第２００３９１６４５号、ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ ＥＰ０３／０７６１９、及びＰＣＴ出願公開番号第０２０６４１４１号パンフレットを参照のこと。

さらに、本発明は、患者のＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型及び／又は表現型を決定するキットを提供する。このようなキットは、例えば、検出手段、収集装置、容器、及び指示書を含むことができ、イロペリドン処理が必要な１種又は複数の疾患又は障害を有する患者の治療方法の決定に使用することができる。

検出手段は、ＣＹＰ２Ｄ６多形を直接検出してもよく、又は多形遺伝子の特徴的なｍＲＮＡ若しくはそのポリペプチド発現生成物を検出してもよい。さらに、当業者によって認識されるように、検出手段は、ＣＹＰ２Ｄ６多形による連鎖不均衡における多形を検出してもよい。したがって、この出願で開示されたＣＹＰ２Ｄ６多形による連鎖不均衡の多形は、このようなＣＹＰ２Ｄ６多形を間接的に検出するために使用することができ、これは本発明の範囲内である。

本発明の方法及び装置で使用するために適した検出手段は、増幅に使用するポリヌクレオチド、配列決定法及び一塩基多形（ＳＮＰ）検出技術などの当業界で公知の手段、Ｉｎｖａｄｅｒ（登録商標）測定法（Ｔｈｉｒｄ Ｗａｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．）、Ｔａｑｍａｎ（登録商標）測定法（Ａｐｐｌｉｅｄ ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｉｎｃ．）、遺伝子チップ測定法（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ、Ｉｎｃ．及びＲｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓから市販されているものなど）、ピロシーケンス、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）をベースとした切断測定法、蛍光偏光、変性高速液体クロマトグラフィー（ＤＨＰＬＣ）、質量分析並びに増幅及び配列決定で使用される蛍光又は放射線学的タグを有するポリヌクレオチドを含む。

本発明のキットの好ましい実施形態は、相補的ＤＮＡ配列に結合すると、特異的な上流「インベーダー」オリゴヌクレオチド及び部分的に重複した下流プローブが一緒になって特定の構造を形成するＩｎｖａｄｅｒ（登録商標）測定法を含む。この構造は、切断酵素によって認識され、特異的部位で切断され、プローブオリゴヌクレオチドの５’フラップ（ｆｌａｐ）を遊離する。次に、この断片は、合成２次標的及び反応混合物中に含有される２次蛍光標識シグナルプローブに対して「インベーダー」オリゴヌクレオチドとして働く。これは、切断酵素による２次シグナルプローブの特異的切断を引き起こす。蛍光共鳴エネルギー移動が可能な色素分子で標識されたこの２次プローブが切断されると、蛍光シグナルが発生する。切断は、重複したＤＮＡ配列又はフラップによって形成された構造に対して厳密な必要件を有し、したがって、下流ＤＮＡ鎖の切断部位のすぐ上流の一塩基対ミスマッチを特異的に検出するために使用することができる。例えば、いずれも本明細書に参考として援用した、Ｒｙａｎ他、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ、４；２：１３５〜１４４（１９９９）、Ｌｙａｍｉｃｈｅｖ他、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１７：２９２〜２９６（１９９９）及び、いずれもＢｒｏｗ他の米国特許第５８４６７１７号及び第６００１５６７号を参照のこと。

本発明のキットの他の好ましい実施形態は、患者の代謝表現型を予測することが知られている対立遺伝子に特異的な少なくとも１種のＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型同定オリゴヌクレオチドを含む検出手段を含む。より具体的には、この手段は、ＣＹＰ２Ｄ６Ｇ１８４６Ａ又はＣＹＰ２Ｄ６Ｃ１１０Ｔ多形に特異的なオリゴヌクレオチドを含む。この手段は、同様に各多形並びに野生型配列に特異的なオリゴヌクレオチドを含んでよい。

本発明での使用に適した検出方法、手段及びキットは、いずれも本明細書に参考として援用した国際公開第０３／０５４４２６６号パンフレット及び第０３／０３８１２３号パンフレットに記載されている。本明細書で説明した本発明の方法は一般的に、本発明によるキットの使用をさらに含むことも理解されたい。

本発明における使用に適した収集装置には、核酸及び／又はポリペプチドを単離することができる個体の生体試料の収集及び／又は保存のために当業界で公知の装置が含まれる。このような生体試料には、例えば、全血、精液、唾液、涙、尿、糞便物質、汗、頬側スメア、皮膚、毛髪並びに器官及び筋肉の生検試料が含まれる。したがって、適切な収集装置には、例えば、試料カップ、綿棒、スライドガラス、試験管、ランセット及びＶａｃｕｔａｉｎｅｒ（登録商標）管及びキットが含まれる。

本発明は、イロペリドンの投与によって軽減される疾患又は病状のために患者を治療することを包含する。前述のように、このような疾患及び病状には、例えば、統合失調症を含む分裂情動性障害、双極性うつ病を含むうつ病、並びに心不整脈、トゥーレット症候群、精神障害、妄想障害などのその他の病状が含まれる。

本発明に関連する態様は、イロペリドン又はその活性代謝物、又はいずれかの薬剤として許容される塩を含む医薬組成物の当局承認を得るための方法であって、患者に投与する用量を決定する前に患者がＣＹＰ２Ｄ６代謝欠損型であるかどうかを決定するための指示書を提出された処方情報に含めることを含む方法である。さらに他の態様は、本発明は、このような化合物を含む医薬組成物を商品化する（すなわち、販売及び販売促進する）ための方法であって、患者に投与する用量を決定する前に患者がＣＹＰ２Ｄ６代謝欠損型であるかどうかを決定するために指示書に従って投与したとき、この組成物がヒトを治療するのに有効であることを示すデータを、規制当局に提出することによって、この組成物の当局承認を得るステップと、及びその後このような組成物のこのような形態での使用に関する情報を処方者又は患者又はその両者に広めるステップとを含む方法である。

本発明の他の態様は、患者が既にＣＹＰ２Ｄ６阻害剤、例えば、パロキセチンなどを投与されているならば、より少ない容量の投与を指示する表示に部分的に基づいてイロペリドンを投与するための当局承認を得るための方法である。

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本発明を前記に概略した特定の実施形態に関連付けて説明したが、多くの代替、変更及び変種は当業者には明らかであることは明白である。したがって、前述した本発明の実施形態は、例示のためのものであって、制限するものではない。様々な変更は、以下の特許請求の範囲で定義したような本発明の精神及び範囲を逸脱することなく行うことができる。

Claims (7)

1. 活性医薬成分を含む、患者の精神障害を治療するための医薬組成物であって、
   前記活性医薬成分はイロペリドンであり、
   前記治療が、
   前記患者から得た生物学的試料におけるＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型を決定するステップ、及び
   ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型に基づいて前記活性医薬成分の有効量を決定するステップ、を含み、
   前記患者が、野生型ＣＹＰ２Ｄ６と同じ、又は実質的に同じ酵素活性を有するＣＹＰ２Ｄ６蛋白質を生じるＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型を有する場合、前記活性医薬成分の前記有効量は１日当たり１２ｍｇを超え２４ｍｇ以下であり、かつ
   前記患者が、野生型ＣＹＰ２Ｄ６と比較して、ＣＹＰ２Ｄ６蛋白質の活性減少を引き起こすＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型を有する場合、前記活性医薬成分の前記有効量は１日当たり１２ｍｇ以下である、医薬組成物。
2. 前記患者のＣＹＰ２Ｄ６Ｇ１８４６Ａ遺伝子型がＡＡ又はＧＡの場合、野生型ＣＹＰ２Ｄ６と比較して、ＣＹＰ２Ｄ６蛋白質の活性減少を引き起こすＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型である、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 前記患者のＣＹＰ２Ｄ６Ｃ１００Ｔ遺伝子型がＴＴ又はＣＴの場合、野生型ＣＹＰ２Ｄ６と比較して、ＣＹＰ２Ｄ６蛋白質の活性減少を引き起こすＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型である、請求項１に記載の医薬組成物。
4. 前記精神障害が、統合失調症である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
5. 前記患者は、ＱＴ間隔延長の危険性がある、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
6. 前記患者は、ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤が投与されていない患者である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
7. 前記患者が、野生型ＣＹＰ２Ｄ６と同じ、又は実質的に同じ酵素活性を有するＣＹＰ２Ｄ６蛋白質を生じるＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型を有する場合、前記活性医薬成分の前記有効量は１日当たり２４ｍｇであり、かつ
   前記患者が、野生型ＣＹＰ２Ｄ６と比較して、ＣＹＰ２Ｄ６蛋白質の活性減少を引き起こすＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型を有する場合、前記活性医薬成分の前記有効量は１日当たり１２ｍｇである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。