CN117377777A - 诊断和治疗具有2号染色体2:107,510,000-107,540,000基因座单核苷酸多态性受试者的方法 - Google Patents

诊断和治疗具有2号染色体2:107,510,000-107,540,000基因座单核苷酸多态性受试者的方法 Download PDF

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Abstract

基于2号染色体,2:107,510,000‑107,540,000基因座(如在基因组参考联合会人类基因组构建37(GRCh37)中公开的)的单核苷酸多态性(SNP)，鉴定可能对旨在治疗或预防神经精神障碍、神经退行性变、睡眠‑觉醒周期(例如包括但不限于的阿尔茨海默病、精神分裂症、自闭症和注意力障碍)的药物治疗以积极(有益)或消极(有害)方式响应的个体的方法和产品。

Description

诊断和治疗具有2号染色体2:107,510,000-107,540,000基因 座单核苷酸多态性受试者的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年5月11日提交的申请号为63/187,078的美国临时专利申请的优先权，该申请的全部内容通过引用并入本文。
序列表引用
本申请包括以电子格式提交的序列表。同时以计算机可读形式(CRF)以电子方式提交的“序列表”标题为“2007-145_ST25.txt”，创建于2022年4月10日，大小为4096字节。序列表的电子格式的信息是本申请的一部分，其全部内容通过引用合并于此。
技术领域
本公开涉及治疗受试者的方法，包括基于2号染色体2:107,510,000-107,540,000基因座(如在基因组参考联合会人类基因组构建37(GRCh37)中公开的)称为2:107,510,000-107,540,000基因座，根据向受试者施用某些药物产品的预期益处或危害，改善精神障碍患者的精神表现和智力的方法。
技术背景
众所周知，神经系统疾病和神经退行性疾病患者记忆力、精神表现和智力下降难以理解和治疗。基于神秘和未知的原因，患者对治疗的反应不同。因此，患有此类疾病的患者的症状和体征仍然没有得到很好的药物治疗。
阿尔茨海默病(AD)是一种进行性神经退行性疾病，是老年人痴呆的主要原因。朝AD发展的患者在记忆、思维、功能和行为方面会发生令人痛苦的变化，随着时间的推移恶化。这些变化越来越影响患者的日常生活，降低他们的独立性，直到这些患者最终完全依赖他人(Querfurth和LaFerla，2010)。据估计，全球约有5000万人患有痴呆症，每年新增近1000万例。阿尔茨海默病占这些患者的60％至70％(who.int/news-room/fact-sheets/detail/dementia-日期为2020年9月21日)。在AD早期，情节记忆是最明显的损伤(Gold和Budson，2008)。随着人口向老龄化的转变，据预测，受早期AD影响并将发展为痴呆症的人数几乎每20年翻一番，到2050年，将有1.15亿人患有这种疾病(Duthey，2013)。随着世界人口的不断老龄化，迫切需要对这种毁灭性疾病进行有效治疗。
在轻度早期阶段，AD症状包括延迟性回忆障碍、记忆丧失和注意力不集中。在代表最长阶段的中度中期，症状可能包括记忆事件困难、难以成功解决问题的想法和行动、冲动行为、注意力持续时间缩短、语言困难以及潜在的不安和/或激动。在严重的晚期，患者无法沟通，完全依赖他人的护理。AD是不可阻挡的进行性疾病，在5到10年内可致命。
在解释AD病理生理学的各种理论中，淀粉样β蛋白(Aβ)沉积诱导的氧化应激受到了极大的关注。其他理论包括tau、载脂蛋白E(apoE)/脂质/脂蛋白受体、神经递质受体、神经发生、炎症、氧化应激、细胞死亡、蛋白停滞/蛋白病(proteinopathies)、代谢/生物能量学、血管系统、生长因子/激素、突触可塑性/神经保护和表观遗传学。对AD患者死后大脑样本进行的研究一直显示出广泛的脂质、蛋白质和DNA氧化。AD患者的神经组织中存在异常的tau蛋白、线粒体功能障碍和蛋白过度磷酸化。此外，AD患者表现出严重的睡眠/觉醒障碍和失眠，这些都与更快的认知能力下降和记忆障碍有关。AD的成本正在增长，从2018年的全球1万亿美元上升到2030年的预计2万亿美元。迫切需要预防、延缓发病、减缓进展和改善AD症状的方法。虽然有一些药物可以用来缓解阿尔茨海默病的症状，如记忆力和注意力丧失，但到目前为止，还没有批准任何药物用于改变疾病的进程。
精神分裂症是一种扰乱记忆、思维、感知和意志等多种认知功能的慢性精神疾病。主要症状包括幻觉(通常是听到声音)、妄想和思维混乱。其他症状包括社交退缩、情绪表达下降和冷漠。它影响着全球约0.5％至1％的人口。2017年，全球估计有110万例新病例，2019年共有2000万例。55岁及以上的人很快将占全球精神分裂症患者总人数的25％或更多。到2025年，美国老年人的精神分裂症患病率将翻一番，达到110万人。老年精神分裂症患者包括早期发病并持续到晚年的患者和晚期发病的患者。患有精神分裂症的老年人在执行功能、处理速度、注意力/警惕性、工作记忆、言语学习、视觉学习、推理和解决问题方面存在显著的认知缺陷(Daban C,等人.J Psychiatr Res.2005；39:391-8,L,等人..FrontPsychiatry.2018；9:129)。在老年人中，区分精神分裂症和阿尔茨海默病与精神病可能很困难(Radhakrishnan等人，Advances in psychiatric treatment 2012,vol.18,144-153)。值得注意的是，患有精神分裂症和具有高抗胆碱能负荷的老年人的认知障碍特征与阿尔茨海默痴呆症一致。
精神分裂症的病因包括遗传和环境因素。遗传因素包括各种常见和罕见的遗传变异。血清素(5-HT)受体通过影响神经递质、突触完整性和神经可塑性，在精神病、认知和情绪中发挥关键作用。具体而言，遗传证据表明，5-HT1A、5-HT2A和5-HT2C受体单核苷酸多态性(SNP)与精神分裂症的精神病症状、认知障碍和治疗反应有关(Sumiyoshi等人AdvTher.2008；25(10):1037-1056.)。
1656名精神分裂症患者中的3名(0.18％)和4036名健康对照中的1名(0.02％)报告了2号染色体2q12.2区(GRCh37中的2:106992995-108507424，2:107,510,000-107,540,000基因座的附近或包含该基因座)的罕见拷贝数变异(删除或复制；CNV)(Magri等人，PLosONE 2010；5(Issue 10)e134222010,Kirov等人.Hum Mol Genet 2009；18:1497-1503.,Need等人.PLoS Genet 2009；5:e1000373,Grozeva等人，Arch Gen Psychiatry.2010；67(4):318-327)，并被认为是精神分裂症易感性的危险因素，但与该疾病或症状性阿尔茨海默病没有正式关联。缺失片段中没有与精神分裂症有关的基因。这些出版物都没有公开本发明的高接近性SNP及其在早期症状性阿尔茨海默病患者中的高频率(约25％)。
自闭症或自闭症谱系障碍(ASD)是一种复杂的神经发育疾病，其特征是社交和沟通持续困难，兴趣受限和重复行为。ASD通常在出生后三年内诊断出来，表现为特征性症状或行为特征(核心症状)。ASD的诊断现在包括几种过去单独诊断的疾病：自闭症、未另行说明的普遍性发育障碍(PDD-NOS)和阿斯伯格综合症。所有这些情况现在都包含在美国精神病学会《精神障碍诊断与统计手册》(American Psychiatric Association's Diagnostic&Statistical Manual of Mental Disorders)第五版(DSM-V)中规定的自闭症谱系障碍诊断标准中。除了这些主要诊断标准范围内的症状外，自闭症患者还可能经历抑郁、焦虑、失眠或行为障碍(如易怒、多动、攻击性)、智力残疾、癫痫以及非神经系统合并症，包括血清素过多、免疫失调和胃肠道功能障碍(如慢性便秘、腹泻、腹痛和胃食管反流)。
褪黑素受体激动剂(如褪黑素、拉美顿(ramelteon)、阿戈美拉汀、吡罗美汀(piromelatine))被认为用于治疗和预防神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病、缺血性中风、抑郁症、精神分裂症和自闭症谱系障碍(ASD)(Srinivasan等人，Int JAlzheimer's Dis2010 Dec 8；2011:741974,Wade等人，Clin Interv Aging.2014 Jun 18；9:947-61,和Kiylioglu Ther Adv Psychopharmacol.2016；6(4):263-268,美国专利NoUS8242163B2,Cho等人,Brain Research 755:335-338,1997；Reiter等人,Exp.Biol.Med.230:104-17,2005,Norman and Olver Expert Opinion onPharmacotherapy 2019,20:647-656,Morera-Fumero and Abreu-GonzalezInt.J.Mol.Sci.2013,14,9037-9050,Gagnon and Godbout Current DevelopmentalDisorders Reports 2018；5:197-206)。然而，在这类研究中，这些都没有被明确证明是有效的。
5-HT1受体激动剂已被认为可增强精神分裂症(Sumiyoshi等人Adv Ther.2008；25(10):1037-1056.)阿尔茨海默病(Verdurand和Zimmer,Neuropharmacology 2017；123:446-454)抑郁焦虑和精神病性障碍(Celada等人CNSDrugs(2013；27:703-716)的认知能力。然而，制药行业在开发治疗阿尔茨海默病和精神分裂症的有效药物方面一再失败，近年来出现了一系列产品故障，包括匹莫范色林、比托派汀(bitopertin)、鲁瓦西司他(luvadaxistat)、克仑珠单抗、曲利鲁唑(troriluzole)、扫累内阻单抗、罗氏单抗(gantenerumab)、司马西特、塞来西布、维罗司他、阿塔贝司(atabecestat)和拉纳贝司他(lanabecester)。
因此，在患有神经和神经退行性疾病(包括AD、精神分裂症、注意力障碍、ASD和相关症状)的受试者中，提供治疗记忆、精神表现和智力的产品的需求由来已久，但尚未得到满足。
发明内容
本发明涉及一种鉴定携带2号染色体2:107,510,000-107,540,000基因座(如在基因组参考联合会人类基因组构建37(GRCh37)中公开的)(本文称为2:107510000-107540000基因座)多态性的症状性阿尔茨海默病患者的不同亚组的方法，并鉴定对旨在治疗精神障碍，特别是提高精神障碍患者智力的治疗的反应预测因子，特别是预测这些患者是否会因服用某些药物而受到伤害或受益。该方法还可以包括根据本公开的方法基于患者鉴定的基因型来治疗患者。
本公开包括鉴定患有神经系统紊乱或疾病的人类受试者的基因型，然后用合适的治疗方法治疗该人类受试者的方法。本公开内容包括确定人类受试者在2号染色体2:107,510,000-107,540,000基因座中是否具有单核苷酸多态性(SNP)，并且如果a)所述人类受试者诊断为精神分裂或自闭症谱系障碍并在2:107,510,000-107,540,000基因座具有SNP，或b)所述人类受试者诊断为患有症状性阿尔茨海默病，并且在2:107,510,000-107,540,000基因座不具有SNP，则向受试者施用褪黑激素/5-HT1A受体激动剂。
本公开包括治疗诊断为症状性阿尔茨海默病并携带选自rs12328439和/或rs62155556和/或rs62155557和/或rs62155558和/或rs17033479和/或rs9789618的SNP的患者的方法，包括向所述患者施用非褪黑激素/5-HT1A受体激动剂的阿尔茨海默病治疗药物。
本公开包括治疗诊断为精神分裂症并具有选自rs12328439和/或rs62155556和/或rs62155557和/或rs62155558和/或rs17033479和/或rs9789618的SNP的患者的方法，包括向所述患者施用吡罗美汀。
本公开包括通过确定受试者是否具有选自rs12328439和/或rs62155556和/或rs62155557和/或rs62155558和/或rs17033479和/或rs9789618的SNP来预测受试者对包括褪黑素/5-HT1A受体激动剂的治疗的反应的方法，其中
(i)如果患者诊断为患有症状性阿尔茨海默病，并且具有选自rs12328439和/或rs62155556和/或rs62155557和/或rs62155558和/或rs17033479和/或rs9789618的SNP，则预测受试者将对包括褪黑激素/5-HT1A受体激动剂的治疗产生负面反应，以及
(ii)如果患者诊断为精神分裂症或自闭症谱系障碍，并且具有选自rs12328439和/或rs62155556和/或rs62155557和/或rs62155558和/或rs17033479和/或rs9789618的SNP，则预测受试者将对包括褪黑激素/5-HT1A受体激动剂的治疗产生积极反应。
本公开包括评估正在用褪黑激素/5-HT1A受体激动剂治疗的症状性阿尔茨海默病患者的认知恶化风险的方法，包括确定所述患者是否在rs12328439和/或rs62155556和/或rs62155557和/或rs62155558和/或rs17033479和/或rs9789618中的至少一个中具有SNP，如果所述患者具有SNP，则确定受试者因施用褪黑激素/5-HT1A受体激动剂治疗而具有认知能力恶化的风险。
本公开包括改善患有与精神分裂症、注意力缺陷障碍或自闭症谱系障碍相关的注意力障碍的受试者的注意力和集中度的方法，包括确定所述受试者是否在rs12328439和/或rs62155556和/或rs62155557和/或rs62155558和/或rs17033479和/或rs9789618中的至少一个中具有SNP，并且如果所述患者具有SNP，则向受试者施用褪黑激素/5-HT1A受体激动剂治疗。
本公开包括鉴定受试者对用于治疗人类受试者的精神障碍和/或智力的药物的反应的预后基因型的方法，所述方法包括确定所述受试者的至少1个单核苷酸多态性(SNP)位置的基因型，其中所述单核苷酸多态性选自2:107516926和/或2:107521253和/或2:107522069和/或2:107523546和/或2:107525598和/或2:107535946，和/或与所述SNP中的任何一个连锁不平衡的SNP，其中所述SNP在GRCh37中公开，并且其中存在：
rs12328439上至少有一个C等位基因(T>C)；和/或
rs62155556上至少有一个A等位基因(T>A)；和/或
rs62155557上至少有一个T等位基因(G>T)；和/或
rs62155558上至少有一个A等位基因(G>A)；和/或
rs17033479上至少有一个G等位基因(A>G)；和/或
rs9789618上至少有一个A等位基因(T>A)，表明当受试者被诊断为精神分裂症、注意力障碍或自闭症谱系障碍时，受试者对褪黑激素/5-HT1A受体激动剂具有积极反应，或当该受试者诊断为症状性阿尔茨海默病时对褪黑素/5-HT1A受体激动剂具有消极反应。
本公开包括向被诊断为精神分裂症、注意力障碍或自闭症谱系障碍的受试者施用褪黑激素/5-HT1A受体激动剂的方法。
本公开包括治疗患有精神分裂症、注意力障碍或自闭症谱系障碍的患者的方法，包括确定所述患者携带rs12328439、rs62155556、rs62155557、rs62155558、rs17033479和rs9789618中的至少一个SNP，并向所述受试者施用褪黑激素/5-HT1A受体激动剂。
在一个方面，受试者被诊断患有自闭症谱系障碍、阿尔茨海默病、精神分裂症、注意力缺陷障碍或注意力缺陷和/或多动障碍。
在一个方面，受试者患有智力残疾、癫痫、焦虑症、情绪障碍、社交障碍、易怒、攻击性、自残行为、多动和/或注意力不集中。在一个方面，受试者患有脆性X综合征。
本公开主题的其他特征和特征，以及操作方法、结构和部件组合的相关元件的功能和制造经济，在考虑以下说明书和所附权利要求后将变得更加明显，所有这些都构成本说明书的一部分。
附图说明
图1显示了本公开的方法的流程图。
图2显示了2号染色体2:107,510,000-107,540,000基因座(如在基因组参考联合会人类基因组构建37(GRCh37)中公开的)
(ncbi.nlm.nih.gov/genome/gdv/browser/genome/？id＝GCF_000001405.25)。
图3显示了野生型的DNA序列和rs12328439、rs62155556、rs62155557、rs62155558、rs17033479和rs9789618的SNP(如在基因组参考联合会人类基因组构建37(GRCh37)中公开的)。
具体实施方式
虽然本公开的主题的各方面可以以各种形式体现，但以下描述仅旨在公开这些形式中的一些，作为本公开所涵盖的主题的具体示例。因此，本公开的主题不旨在局限于如此描述的形式或实施方案。
除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”包括复数指称。
本文使用的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”，如本领域所熟知的，是指获得有益或期望结果的方法，包括临床结果。有益的或期望的临床结果可以包括但不限于减轻或改善一种或多种症状或病症，减轻疾病程度，稳定(即不恶化)疾病状态，延缓或减缓疾病进展，改善或减轻疾病状态，减少疾病复发，以及缓解(无论是部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的。“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”也意味着与不接受治疗的预期生存期相比，延长生存期。除了可用作治疗方法外，本文所述的方法还可用于预防或预防疾病。
浓度、量和其他数值数据可以在本文中以范围格式表示或呈现。应当理解，使用这样的范围格式仅仅是为了方便和简洁，并且因此应当被灵活地解释为不仅包括被明确地列举为范围的极限的数值，而且还包括被包含在该范围内的所有单独的数值或子范围，就如每个数值和子范围都被明确地罗列一样。举例来说，“约0.01至2.0”的数值范围应被解释为不仅包括明确列举的约0.01至约2.0的值，还包括指示范围内的单个值和子范围。因此，包括在该数值范围中的是诸如0.5、0.7和1.5的单个值，以及诸如0.5至1.7、0.7至1.5和1.0至1.5等的子范围。此外，无论所描述的范围的宽度或特性如何，都应该应用这样的解释。此外，应注意，除非另有规定，否则所有百分比均以重量计。
在理解本公开的范围时，本文中使用的术语“包括(including)”或“包括(comprising)”及其衍生物旨在是开放式术语，其指定所述特征、元素、组件、组、整数和/或步骤的存在，但不排除其他未说明的特征、元素、组件、组、整数和/或步骤。上述规定也适用于具有类似含义的词语，如术语“包括(including)”、“具有”及其衍生物。本文中使用的术语“组成”及其衍生物旨在是封闭术语，其规定了所述特征、元素、组件、组、整数和/或步骤的存在，但排除了其他未说明的特征、元素、组件、组、整数和/或步骤的存在。本文中使用的术语“主要由...组成”旨在指定所述特征、元素、组件、组、整数和/或步骤的存在，以及那些不会实质性影响特征、元素、组件、组、整数和/或步骤的基本和新颖特性的特征。可以理解的是，提及这些过渡术语中的任何一个(即“包括(comprising)”、“组成(consisting)”或“基本上组成”)为取代未具体使用的任何其他过渡术语提供了直接支持。例如，由于这一定义，将一个术语从“包括”修改为“基本上由…组成”将得到直接支持。
如本文所用，术语“大约”用于通过规定给定值可能“略高于”或“略低于”端点来为数值范围端点提供灵活性。该术语的灵活性程度可以由特定变量决定，并且将在本领域技术人员的知识范围内以基于经验和本文的相关描述来确定。例如，在一个方面，灵活性可以在数值的±10％以内。在另一个方面，柔性程度可以在数值的大约±5％之内。在另一方面，灵活性程度可以在数值的大约±2％、±1％或±0.05％之内。
一般而言，术语“或”包括“和/或”
如本文所用，为了方便起见，可以将多种化合物、元素或步骤呈现在通用列表中。然而，这些列表应被理解为列表中的每个成员都被单独标识为一个单独且唯一的成员。因此，在没有相反说明情况下，这种列表上的任何一个成员都不应仅根据其在一个共同群体中的表现而被解释为事实上等同于同一列表中的任何其他成员。
此外，某些组合物、元素、赋形剂、成分、病症、条件、性质、步骤等可在一个特定实施方案或方面的上下文中或在本公开的单独段落或部分中进行讨论。应当理解，这仅仅是为了方便和简洁，并且任何这样的公开都同样适用于并且旨在与在本公开和权利要求中的任何其他实施例或方面相结合，这些实施方案和方面在申请日都形成了本申请和所要求保护的发明。例如，关于治疗药物或治疗特定受试者的方法描述的方法步骤、活性剂、试剂盒或组合物的列表旨在并且确实找到与本公开的任何其他部分中描述的组合物、制剂、治疗活性剂和方法相关的实施方案的直接支持，即使那些方法步骤、活性剂、试剂盒或组合物没有在该实施方案或方面的上下文或部分中重新列出。
在第一方面，本公开的方法是基于根据其诊断的疾病/障碍状态及其基因型，受试者对褪黑激素/5-HT1A激动剂药物的令人惊讶和矛盾的反应。发明人已经鉴定了受试者对褪黑素/5-HT1A激动剂药物治疗的反常(有利或不利)反应的独立预测因子2:107,510,000-107,530,000基因座中的六个单核苷酸多态性，治疗的有利性(即益处)或不利性(即损害)取决于受试者的诊断疾病/病症。特别是，这些SNP中的一个或多个的存在可以预测对智力和神经精神治疗的有利反应，这可能对精神分裂症、注意力障碍和ASD患者有用，但同时，这些SNP中的一个或多个的存在与症状性阿尔茨海默病患者的神经退行性变中的不利(有害)反应有关。因此，本公开提供了使用2:107,510,000-107,530,000基因座内表型变异和较新的认知增强药物的新的且出乎意料的方法。
短语“症状性阿尔茨海默病”是指受试者阿尔茨海默病症状的临床发现。
用于本发明的合适的褪黑激素和/或5-HT1a受体激动剂包括(但不限于)美国专利No.7,635,710、8,569,355、5,151,446、5,318,994、5,385,944、5,403,851和国际专利WO2007/093880A2和WO2007/093880A3中描述的此类化合物，通过引用全部并入本文。
在一个非限制性和示例性方面，本发明涉及具有式(I)的化合物：
Ar-B-Ar'(I)
其中：
B代表：
-X-Y-Z，其中
X表示-(CH2)n-(其中n为0-6)，其中烷基部分是直链或支链的，
Y表示氧、硫、>NH或不存在，
Z表示>C＝O、>O、>COO或不存在，
其中X、Y和Z中的至少一个必须存在；
Ar表示吲哚核环系统：
Ar'表示α-、β-或γ-吡喃酮核环系统：
其中每个R1-4在任何可用的位置(包括N位)取代环Ar，并且每个R1’-2’在任何可用位置取代环Ar’，并且其中每个R1-4和R1’-2’独立地表示氢、氧、卤素、卤代-C1-5烷基、芳基、酰基、含有1-3个独立选自氮、氧和硫的杂原子的C5-7杂环基团；含有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的C6-8杂芳基；C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、芳基-C1-5烷基、芳基C2-5烯基、芳基-C2-5炔基、羟基-C1-5烷基、硝基、氨基、氰基、氰酰氨基、胍基、脒基、酰氨基、C1-5烷基胺、C1-5烷酰胺基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、C1-5烷氧基、羧基、羰基氨基或苯乙烯基；其中所述芳烷基、芳基烯基、芳基炔基或苯乙烯基任选地可被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自氢、卤素、卤代-C1-5烷基、芳基、含有1-3个独立选自氮、氧和硫的杂原子的C5-7杂环基团；含有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的杂芳基；C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、芳基-C1-5烷基、芳基C2-5烯基、芳基-C2-5炔基、羟基-C1-5烷基、硝基、氨基、氰基、氰酰氨基、胍基、脒基、酰氨基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、烷氧基、羧基、羰基氨基、S-烷基或烷基巯基；以及R3或R4中的任一个还可以包括或表示与B的键；
其中Ar可以在Ar环上未被R1和R2取代的任何位置(包括N位)与B键合，
包括N位，并且Ar’可以在Ar’环上未由R1’或R2’取代的任何碳上与B键接；
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
如本文所用，“芳基”表示苯基或萘基。
在不影响本发明化合物的一般性的情况下，定义目前优选的化合物的亚基，使得在式(I)中，X是-(CH2)2-，Y是＞NH或＞0，Z是＞C＝O，Ar是吲哚，其在吲哚环的3位与X含有键R3，R1是吲哚环的5位上的甲氧基，R2和R4各自是氢，和(a)Ar’是在吡喃酮环的2位上键合到Z的γ-吡喃酮，R1’是在该吡喃酮环第5位的氢或羟基，R2’是在γ-吡酮环第6位上的氢或羧基，或(b)Ar’是在吡咯酮环第5位上键接到Z的α-吡喃烯环，R1’和R2’分别是在吡喃酮环第3、4或6位的氢；或其药学上可接受的盐或立体异构体
如本文所用，提及式(I)的“一种”化合物、盐、立体异构体或外消旋混合物旨在包括“一种或多种”此类化合物、盐或立体异构体。此外，在下文对药物制剂的讨论中，提及式(I)的“化合物”也意在包括该化合物的盐、立体异构体或外消旋混合物。
在一个优选实施方案中，X是-(CH2)2-，其中n是0-6中的任何一个，优选1-6中的任意一个，Y是>NH或>O，Z是>CO。
在不影响本发明化合物的一般性的情况下，在式(I)定义的化合物的优选实施方案中，X是-(CH2)2-，Y是>NH或>O，Z是>C＝O，Ar是含有键的吲哚，R3在吲哚环的3位与X连接，R1是吲哚环的5位上的甲氧基，R2和R4分别是氢，Ar’是在吡喃酮环的2位与Z键合的γ-吡喃酮，R1’是吡喃酮环的5位的氢或羟基，R2’是γ-吡酮链的6位的氢或羧基；或其药学上可接受的盐、立体异构体或外消旋混合物。在第二个优选实施方案中，Ar如上所定义，Ar’是在α-吡喃酮环的位置5处键合到Z的α-吡喹酮环，R1’和R2’是氢；或其药学上可接受的盐、立体异构体或外消旋混合物。一些示例性化合物包括例如N-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-科马尼酰胺(comanilamide)、N-[2-(5-甲氧基-吲哚3-基)-乙酯]-科马尼酰胺和[2-(-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基甲酸2-甲基-4-氧代-4H-吡喃-3-基酯。
式(I)化合物的合适的药学上可接受的盐包括可以例如通过将化合物的溶液与药学上可接收的酸的溶液混合而形成的盐。药学上可接受的酸包括但不限于盐酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、柠檬酸、苯甲酸、酒石酸、碳酸、磷酸或硫酸。胺基盐也可以包括季铵盐，其中氨基氮原子携带烷基、烯基、炔基或芳烷基。当化合物带有酸性基团，例如羧酸基团时，本发明还考虑其盐，优选无毒的药学上可接受的盐，例如其钠盐、钾盐和钙盐。代表性的药学上可接受的盐包括但不限于乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、棒酸盐、柠檬酸盐、二氢氯化物、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基磺酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对α-羟乙酰氨基苯砷酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚酸盐、海巴明(hydrbamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘酸盐、碘化物、强乙磺酸酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐(embonate))、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、亚乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘和戊酸盐。
在一些实施方案中，可对可用于本发明的式(I)化合物的官能团进行修饰，以增强化合物的药理学效用。这种修饰完全在本领域普通技术人员的知识范围内，并且包括但不限于所示式(I)化合物的酯、酰胺、醚、N-氧化物和前药。可增强式(I)化合物活性的改性的实示例包括例如酯化，例如形成C1至C6烷基酯，优选C1至C4烷基酯，其中烷基为直链或支链。其他可接受的酯包括，例如，C1至C7环烷基酯和芳烷基酯，例如苄基酯。这种酯可以使用有机化学领域中熟知的常规方法由本文所述的化合物制备。
应当理解，在可用于本发明的式(I)化合物具有至少一个手性中心的实施方案中，这些化合物可以作为化学上不同的对映体存在。此外，当一种化合物具有两个或多个手性中心时，该化合物可以作为非对映异构体存在。所有这类异构体及其混合物都包含在所示式(I)化合物的范围内。类似地，在化合物具有允许该结构作为互变异构体存在的结构排列的情况下，这种互变异构物包含在所示化合物的范围内。此外，在结晶形式中，所述化合物可以作为多晶型物存在；在溶剂的存在下，化合物可以形成溶剂合物，例如与水或常见的有机溶剂形成溶剂化物。这样的多晶型物、水合物和其它溶剂化物也包含在本文定义的本发明的范围内。
本发明在其范围内还包括的药物组合物，药物组合物包含作为活性物质的有效治疗量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及式(I)所涵盖的任何立体异构体，与一种或多种药学上可接受的药物和兽医制剂常用的稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳化剂、佐剂、赋形剂或载体。本发明的药物制剂可用于施用于人和/或动物。
在施用治疗量的情况下，本公开的组合物中活性剂的剂量可以变化。这种治疗量通常是实现所需治疗效果所需的最小剂量，例如，可以是减少痴呆症状(例如，增强情景记忆)所需的大致剂量。最好将活性剂以将提供最佳药物功效的剂量施用给需要这种治疗的患者(人或动物)。所选择的剂量取决于待治疗的疾病或病症的性质和严重程度、所需的治疗效果、施用途径和治疗持续时间。剂量将因患者而异，这取决于疾病的性质和严重程度、患者的体重、患者随后遵循的特殊饮食、同时用药、施用时化合物的生物利用度以及本领域技术人员将认识到的其他因素。治疗剂量通常在0.1-1000mg/天的范围内，并且可以例如在0.1-500mg/天、0.5-500mg/天、0.5-100mg/天、0.5-50mg/天、0.5-20mg/天、0.5-10mg/天或0.5-5mg/天的范围，实际施用量由医生考虑相关情况来确定，包括痴呆的严重程度、患者的年龄和体重、患者的一般身体状况、痴呆的原因和施用途径。在一些实施方案中，有效治疗量包括每天一次或多次0.10mg、0.15mg、0.20mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、2mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、25mg或30mg或40mg或50mg的剂量。作为非限制性示例，本发明的化合物可通过重复施用或连续施用至少三天，或例如三天、四天、五天、六天、七天、八天、九天或十天或长期给药。作为进一步的示例，所述化合物可每天施用多次，例如每天两次、每天三次、每天四次或更多。
可用于本发明的药物组合物包括活性化合物(即式(I)的化合物)，并且如果需要，还可以包括赋形剂，例如药学上可接受的载体或稀释剂，其是在施用于受试者时基本上没有长期或永久有害影响的任何载体或稀释剂。这种赋形剂通常与活性化合物混合，或能够稀释或封闭活性化合物。载体可以是作为活性化合物的赋形剂或载体的固体、半固体或液体试剂。药学上可接受的载体和稀释剂的示例包括但不限于水，例如蒸馏水或去离子水；生理盐水以及其他水性介质。应当理解，活性成分可以是可溶的，或者可以作为悬浮液在所需载体或稀释剂中递送。
术语“SNP”或“单核苷酸多态性”在本领域具有普通含义，指的是在人群中以明显频率发生的遗传序列中的单核苷酸变异。单核苷酸变异可以是取代，也可以是添加或缺失。人类基因组中有数百万个SNP。最常见的是，这些变异是在基因之间的DNA片段中发现的。
根据本发明，术语“基因型”是指在单个个体的单个或两条染色体上的基因座中的一组一个或多个多态位点处发现的5'至3'核苷酸序列。
根据本发明，术语“生物样品”是指从患者身上分离的任何允许DNA提取的样品。例如但不限于，它可以包括体液和/或组织提取物，例如从患者获得的匀浆或溶解组织。组织提取物通常从组织活检和尸检材料或口腔/鼻粘膜中获得。可用于本发明的体液包括血液、尿液、唾液或任何其他身体分泌物或其衍生物。
如本文所用，“血液”包括全血、分离的单核细胞/淋巴细胞(T细胞、B细胞、自然杀伤细胞和单核细胞，每个细胞都有细胞核)、血浆、血清、循环上皮细胞、成分或血液的任何衍生物。在本发明的优选实施方案中，待测试的样品是血液。
术语“患者的反应性”、“反应患者”或“反应性患者”是指通过治疗对疾病表现出所需反应(例如，缓解或减缓阿尔茨海默病或精神分裂症症状的进展或智力的提高)的患者。疾病的严重程度可以根据本领域的公知常识(CGK)标准来测量。
本发明所述2号染色体2:107,510,000-107,540,000基因座(如在基因组参考联合会人类基因组构建37(GRCh37)中公开的)的单核苷酸多态性，是指2号染色体上的1-6个单核苷酸多态性；rs12328439(2:107516926)和/或rs62155556(2:107521253)和/或rs62155557(2:107522069)和/或rs62155558(2:107523546)和/或rs17033479(2:107525598)和/或rs9789618(2:107535946)。
本公开的一个方面涉及一种用于预测患有精神障碍(例如阿尔茨海默病、ASD、精神分裂症或注意力障碍)的患者对药物治疗的反应性的体外鉴定基因组基因座的方法，所述方法包括在从所述患者获得的生物样品中测定2号染色体2:107,510,000-107,540,000基因座中的单核苷酸多态性(SNP)的基因型的步骤。
在一些方面，在从所述患者的生物样品获得的核酸样品上测定患者的基因型。核酸样品可以从任何细胞源或组织活检获得。可用的细胞源的非限制性示例包括但不限于血细胞、口腔细胞、上皮细胞或成纤维细胞。细胞也可以从体液中获得，例如血液或淋巴等。DNA可以使用本领域已知的任何方法提取，例如Dilhari等人.,AMB Express volume 7,179,(2017)所述。
SNP可以在核酸样品中检测，优选在扩增后检测。例如，分离的DNA可以通过聚合酶链式反应(PCR)进行扩增，使用对基因型特异的寡核苷酸引物或能够扩增包含所需的多态性的区域的寡核苷酸引物。根据第一替代方案，可以选择引物退火的条件以确保特异性逆转录(在适当的情况下)和扩增；从而扩增产物的出现可以诊断特定基因型存在。在一个方面，可以扩增DNA，之后通过与合适的探针杂交或通过直接测序或本领域已知的任何其他合适的方法在扩增的序列中确定基因型。
在一些方面，其中所述检测步骤使用等位基因特异性探针杂交、等位基因特异性引物扩增、测序、5'核酸酶消化、分子信标测定、寡核苷酸连接测定(OLA)、大小分析、单链构象多态性分析(SSCP)或变性梯度凝胶电泳(DGGE)进行。
在一些方面，本公开包括使用在本文定义的位置含有SNP的扩增多核苷酸，其中扩增多核苷酸的长度在约16和约1000个核苷酸之间，例如长度为20-100个核苷酸。
在一些方面，本公开包括分离的多核苷酸或其互补物的用途，该多核苷酸与在本文定义的位置含有单个SNP的核酸分子特异性杂交。
在一些方面，分离的多核苷酸是等位基因特异性探针，等位基因特异性引物。
在一些方面，本公开包括试剂盒，所述试剂盒包括本文定义的多核苷酸、缓冲液和酶，例如DNA聚合酶。
在一些方面，本公开包括等位基因特异性探针，并且该酶是连接酶，并且该等位基因特异性探针的3'端与SNP比对，并且其中该试剂盒还包括第二探针，该第二探针与核酸分子的相邻片段直接杂交3'至该等位位点特异性探针。
在一些方面，可以通过使用合适的DNA芯片技术来鉴定SNP。非限制性示例包括文件EP1065280A2和WO2002101094A1中描述的那些示例，其全部通过引用并入本文。
在一个方面，本公开包括在患有症状性阿尔茨海默病的患者中禁止施用褪黑素和/或5-HT1A受体激动剂的方法，这些患者在2号染色体2:107,510,000-107,530,000基因座携带例如1至6个SNP。
在一个方面，本公开包括一种鉴定患有神经系统疾病或病症的人类受试者的基因型，然后通过确定人类受试物是否在2:107,510,000-107,540,000基因座中具有单核苷酸多态性(SNP)以用适当的疗法来治疗人类受试的方法，并在以下情况下向人类受试者施用褪黑激素/5-HT1A受体激动剂：如果a)人类受试者被诊断为患有精神分裂症或自闭症谱系障碍，并且在2:107,510,000-107,540,000基因座中具有SNP，或者b)人类受试物被诊断为症状性阿尔茨海默病并且在2:107,510,000-107,540,000基因座中不具有SNP。
在一个方面，如果人类受试者被诊断患有症状性阿尔茨海默病，并且在2:107,510,000-107,540,000基因座中具有SNP，则该方法还包括向受试者施用非褪黑激素/5-HT1A受体激动剂的用于治疗症状性阿尔茨海默症的药物。
在一个方面，如果人类受试者被诊断患有精神分裂症或自闭症谱系障碍，并且在2:107,510,000-107,540,000基因座中不具有SNP，则该方法还包括向受试者施用非褪黑素/5-HT1A受体激动剂的用于治疗精神分裂症和自闭症谱系疾病的药物。
在一个方面，使用从受试者获得的含有核酸的样品在体外进行确定步骤。
在一个方面，所述SNP选自2:107516926和/或2:107521253和/或2:107522069和/或2:107523546和/或2:107525598和/或2:107535946，和/或与基因组参考联合会人类基因组构建37(GRCh37)中公开的所述SNP中的任何一个连锁不平衡的SNP，并且其中具有SNP的人类受试者具有：
rs12328439上至少有一个C等位基因(T>C)；和/或
rs62155556上至少有一个A等位基因(T>A)；和/或
rs62155557上至少有一个T等位基因(G>T)；和/或
rs62155558上至少有一个A等位基因(G>A)；和/或
rs17033479上至少有一个G等位基因(A>G)；和/或
rs9789618上至少有一个A等位基因(T>A)。
在一个方面，通过确定与所述SNP位置连锁不平衡的SNP位置的受试者的基因型，间接确定所述单核苷酸多态性位置的受检者的基因类型。
在一个方面，确定步骤包括在从受试者获得的样品中提取和/或扩增DNA；并将所述DNA与包含多个探针的阵列接触，以确定SNP位置上的至少一个等位基因的同一性。
在一个方面，所述阵列是DNA阵列、DNA微阵列或微球阵列。
在一个方面，施用步骤包括施用药物组合物，所述药物组合物包含N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酰胺(吡罗美汀)和药学上可接受的载体。
在一个方面，所述药物组合物包括1至100mg吡罗美汀。在一个方面，每天向受试者施用5至100mg、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100mg吡罗美汀。在一个方面，施用20、50或100mg吡罗美汀。
在一个方面，该方法还包括如果人类受试者被诊断患有症状性阿尔茨海默病，则将药物组合物与额外的阿尔茨海默病治疗药物联合治疗，或如果所述人类受试者诊断为患有精神分裂症，则施用额外的精神分裂症治疗药物，或者如果人类受试者诊断为患有自闭症谱系障碍，则施用额外的自闭症谱系病症治疗药物。
在一个方面，本公开包括治疗诊断为症状性阿尔茨海默病并携带选自rs12328439和/或rs62155556和/或rs62155557和/或rs62155558和/或rs17033479和/或rs9789618的SNP的患者的方法，包括向所述患者施用非褪黑激素/5-HT1A受体激动剂的阿尔茨海默病治疗药物。
在一个方面，本公开包括治疗诊断为精神分裂症并具有选自rs12328439和/或rs62155556和/或rs62155557和/或rs62155558和/或rs17033479和/或rs9789618的SNP的患者的方法，包括向所述患者施用吡罗美汀。
在一个方面，本公开包括通过确定受试者是否具有选自rs12328439和/或rs62155556和/或rs62155557和/或rs62155558和/或rs17033479和/或rs9789618的SNP预测受试者对包括褪黑素/5-HT1A受体激动剂的治疗反应，如果患者诊断为患有症状性阿尔茨海默病，并且具有选自rs12328439和/或rs62155556和/或rs62155557和/或rs62155558和/或rs17033479和/或rs9789618的SNP，则预测受试者将对包括褪黑激素/5-HT1A受体激动剂的治疗产生负面反应，以及如果患者诊断为精神分裂症或自闭症谱系障碍，并且具有选自rs12328439和/或rs62155556和/或rs62155557和/或rs62155558和/或rs17033479和/或rs9789618的SNP，则预测受试者将对包括褪黑激素/5-HT1A受体激动剂的治疗产生积极反应。
在一个方面，该方法包括从所述受试者获得含核酸的样品，并将所述核酸与包含多个探针的阵列接触，所述多个探针适用于确定所述SNP位置处的至少一个等位基因的同一性。
在一个方面，本公开包括评估正在用褪黑激素/5-HT1A受体激动剂治疗的症状性阿尔茨海默病患者的认知恶化风险的方法，包括确定所述患者是否在rs12328439和/或rs62155556和/或rs62155557和/或rs62155558和/或rs17033479和/或rs9789618中的至少一个中具有SNP，如果所述患者具有SNP，则确定受试者因施用褪黑激素/5-HT1A受体激动剂治疗而具有认知能力恶化的风险。
在一个方面，本公开包括改善患有与精神分裂症、注意力缺陷障碍或自闭症谱系障碍相关的注意力障碍的受试者的注意力和集中度的方法，包括确定所述受试者是否在rs12328439和/或rs62155556和/或rs62155557和/或rs62155558和/或rs17033479和/或rs9789618中的至少一个中具有SNP，并且如果所述患者具有SNP，则向受试者施用褪黑激素/5-HT1A受体激动剂治疗。
在一个方面，本公开包括鉴定受试者对用于治疗人类受试者的精神障碍和/或智力的药物的反应的预后基因型的方法，所述方法包括确定所述受试者的至少1个单核苷酸多态性(SNP)位置的基因型，其中所述单核苷酸多态性选自2:107516926和/或2:107521253和/或2:107522069和/或2:107523546和/或2:107525598和/或2:107535946，和/或与GRCh37中公开的所述SNP中的任何一个连锁不平衡的SNP，并且其中存在：
rs12328439上至少有一个C等位基因(T>C)；和/或
rs62155556上至少有一个A等位基因(T>A)；和/或
rs62155557上至少有一个T等位基因(G>T)；和/或
rs62155558上至少有一个A等位基因(G>A)；和/或
rs17033479上至少有一个G等位基因(A>G)；和/或
rs9789618上至少有一个A等位基因(T>A)，
表明当受试者被诊断为精神分裂症、注意力障碍或自闭症谱系障碍时，受试者对褪黑激素/5-HT1A受体激动剂具有积极反应，或当该受试者诊断为症状性阿尔茨海默病时对褪黑素/5-HT1A受体激动剂具有消极反应。
在一个方面，使用从受试者获得的含有核酸的样品在体外进行所述确定步骤。
在一个方面，通过确定受试者在与所述SNP位置连锁不平衡的SNP位置上的基因型来间接确定所述受试者在所述SNP位置处的基因型。
在一个方面，确定受试者在所述SNP位置上的基因型包括(i)在从受试者获得的样品中提取和/或扩增DNA；和(ii)将所述DNA与包含多个探针的阵列接触，以确定SNP位置上的至少一个等位基因的同一性。
本文引用的所有出版物和专利文件均通过引用并入本文，就好像每个这样的出版物或文件被明确且单独地指示通过引用并入本文一样。引用出版物和专利文件并不意味着承认任何相关的现有技术，也不构成对其内容或日期的任何承认。现在已经通过书面描述的方式描述了本发明，本领域的技术人员将认识到本发明可以在各种实施方案中实施，并且前面的描述和下面的示例是为了说明而不是限制下面的权利要求。
实施例1-吡罗美汀片剂制剂(每批10000片)：
所有成分首先在30目筛上过筛。淀粉1500(粘合剂和崩解剂，375克)和吡罗美汀(200克)在V型搅拌器中混合5分钟。将微晶纤维素(填料/压缩助剂，1550克)加入先前混合的混合物中，并在V型搅拌器中再混合5分钟以完成内相。微晶纤维素(300克)、胶体二氧化硅(助溶剂，37.5克)和硬脂酸镁(润滑剂，37.5克)在V型搅拌器中分别混合作为外相，并混合2分钟。然后将这两种混合物混合并在混合器中混合1分钟。使用带有8.0×16.0mm(2.0mm深)椭圆形凹模和冲头的6工位旋转压片机压缩混合物。
实施例2
在一项针对早期症状性阿尔茨海默病患者(n＝352，年龄60-85岁)的吡罗美汀(每天5、20和50mg，持续6个月)的随机的、安慰剂对照的研究中，在药物和安慰剂治疗之间，通过计算机化神经心理测试组(cNTB)全球综合评分测量的智力，以及阿尔茨海默病评估量表认知分量表(ADAS-Cog14，被认为是评估抗痴呆治疗疗效的金标准)没有观察到统计学上的显著差异。然而，令人惊讶的是，患者对该药物的反应自相矛盾，因为cNTB显著改善，而ADAS-Cog14恶化。
DNA提取和SNP基因分型如下：对于107名患者，在入组时采集全血，并使用商业试剂盒从外周淋巴细胞中提取基因组DNA。进行了全基因组和全外显子组合测序的变异基因分型。通过全基因组关联研究(GWAS)分析(这是一种已知的病例对照范式)检测与治疗反应相关的变异。该设置包括将对治疗有反应的患者作为病例，将对治疗没有反应的患者当作对照。通过Cochran-Armitage趋势检验进行一般病例对照等位基因检验。这些结果与潜在的混杂变量进行了交叉检查，作为分层测试。分层通过完全连锁层次聚类进行评估。SNP调用是使用DRAGEN对比对的BAM文件执行的：support.illumina.com/help/DRAGEN_Germline_OLH_1000000083701/Content/Source/Informatics/Apps/DRAGENGermlineSmallVarCaller_appDRAG.htm，并使用VQSR:gatk.broadinstitute.org/hc/en-us/articles/360035531612-Variant-Quality-Score-Recalibration-VQSR筛选SNP。
SNP调用程序将映射和比对的DNA读数作为输入，并通过单体型的逐列检测和局部从头组装的组合调用SNP和插入缺失。首先以足够的对准覆盖来鉴定可调用的参考区域。在这些参考区域内，对排序读取的快速扫描可以鉴定以具有变体证据的堆积列为中心的活跃区域。活跃区域填充了足够的上下文，以覆盖附近的重要非引用内容，并且在有INDEL证据的地方填充得更多。
结果
在研究队列的代表性样本(N＝107)的GWAS中，确定了一个在2号染色体2:107,510,000-107,540,000基因座具有1-6个单核苷酸多态性的特定亚群(样本的27％)，在该亚群中，吡罗美汀治疗导致cNTB与基线相比显著增强，与安慰剂相比显著增强。然而，与cNTB的结果相反，发明人出人意料地发现，吡罗美汀实际上导致ADAS-Cog14评分恶化，这表明这些患者的痴呆症恶化(表1)。在2:107,510,000-107,540,000基因座多态性非携带者(73％的样本)中，cNTB的平均表现较小，但与安慰剂相比，吡罗美汀治疗导致ADAS-Cog14的显著改善(表1)。
在另一项分析中，由不同的生物分析实验室在盲法评估下，使用双向Sanger测序方法对11个提取的基因组DNA样本进行了2号染色体6个单核苷酸多态性(rs12328439(T>C)、rs62155556(T>A)、rs62155557(G>T)、rs62155558(G>A)、rs17033479(A>G)和rs9789618(T>A))的检测。11个样本由上述6个SNP的5个携带者、5个非携带者样本和一个仅5个SNP(缺失rs62155558(G>A)SNP)的携带者样本组成，代表通过GWAS方法分析的107个样本的完整组。重新测试的结果完全证实了使用GWAS方法确定的6个SNP的存在或不存在。
表1：2:107,510,000-107,540,000基因座多态性携带者和非携带者的症状性阿尔茨海默病患者服用吡罗美汀(5、20和50mg或安慰剂，持续26周)对阿尔茨海默病评估量表-认知分量表(ADAS-Cog14)和cNTB评分的影响
*与安慰剂相比显著，ns＝无显著影响，恶化＝与安慰剂相比恶化。
为了进一步探索这些矛盾反应与研究中其他变量之间的关系，我们分析了ADAS-Cog14的变化以及与中剂量(20mg)吡罗美汀其他变量的关系(表2)。特别是可以看出，在ADAS-Cog14上接受(20mg)吡罗美汀治疗的患者与基线相比，携带多态性的患者与未携带多态性患者的变化确实相反(表2)。此外，在该试验中，39％接受20mg吡罗美汀治疗的患者(2:107,510,000-107,540,000基因座多态性非携带者)在ADAS-Cog14中改善了(降低)>4分，因此被视为“有应答者(有益应答)”，比照接受20mg匹罗美汀的患者(2:107,510,000-107,540,000基因座多态性携带者，仅8％(表2)。
计算机化神经心理测试组(cNTB)中的主要表现域是情景记忆域综合评分和注意力域综合评分，在20mg吡罗美汀剂量治疗2:107510000-107540000基因座多态性携带者后有所改善。ADAS-Cog14测试中恶化的主要领域是难以参与成功解决问题的思维和行动，这是精神分裂症的已知困难(Morris等人，Schizophrenia Research 1995；14(Issue 3):235-246)。此外，2:107,510,000-107,540,000基因座多态性携带者的平均睡眠质量指数(PSQI)没有改善，但在非携带者中有所改善，而2:107,510,000-107,540,000基因座多态性携带者的神经精神量表(NPI)改善，非携带者的改善较少(表2)。2:107,510,000-107,5430,000基因座多态性携带者NPI的改善主要是由于异常运动的改善，而异常运动在精神分裂症中也相当普遍(等人.Distinct Associations of Motor Domains in Relativesof Schizophrenia Patients-Different Pathways to Motor Abnormalities inSchizophrenia？.Front Psychiatry.2018；9:129)。
令人惊讶的是，2:107,510,000-107,540,000基因座多态性携带者ADAS-Cog14的恶化与NPI的改善呈负相关(表2)。另一方面，2:107,510,000-107,540,000基因座多态性携带者的ADAS-Cog14的变化与将ADAS-Co14的恶化与对吡罗美汀促进睡眠作用的矛盾反应联系起来的PSQI的变化显著相关(两者均恶化)，从而导致睡眠不足(表2)。非携带者不存在这种关联。这些发现表明，吡罗美汀在2:107,510,000-107,540,000基因座多态性携带者中产生的益处在智力领域，特别是警觉性领域和异常运动活动领域更为显著，在异常运动活性域内，所有这些发明者都认为对精神分裂症、ASD和注意力障碍患者有益，因为这些患者对褪黑激素/5HT1A激动剂的作用有矛盾的反应。同时，本发明人设想，当患有阿尔茨海默病时，这种SNP携带者受试者的这种治疗会降低睡眠质量，并随后难以成功地进行解决问题的思考和行动，这也是与精神分裂症相关的困难。
表2：吡罗美汀(每天20mg，持续26周)对患有症状性阿尔茨海默病引起的轻度痴呆，携带2:107,510,000-107,540,000基因座多态性(上图(n＝12)，而不携带2:107,510,000-107,540,000基因座多态性(n＝23)的患者的症状性阿尔茨海默病评估量表-认知分量表(ADAS-Cog14)
和cNTB评分的影响。
*显著相关，ns＝无显著影响，恶化(deter)＝恶化(deterioration)。
/>
矛盾的是，ADAS-Cog14的恶化与NPI(神经精神指数)的改善和睡眠质量的恶化显著相关。
使用经典评估工具ADAS-Cog14量表，2:107510000-107540000基因座多态性非携带者对20mg吡罗美汀认知的改善作用伴随着睡眠质量的改善。其他激活相同受体的褪黑激素/5-HT1A激动剂也可能引发类似的反应。实施例4中的结合数据显示吡罗美汀是两种受体的激动剂。
实施例3-2:107,510,000-107,540,000基因座多态性携带者的症状性AD患者的低剂量治疗为了进一步探讨这些矛盾反应与研究中其他变量之间的关系，我们分析了低剂量(5mg)吡罗美汀的cNTB、ADAS-Cog14和PSQI的变化(表3)。特别是可以看出，接受(5mg)吡罗美汀治疗的携带多态性的患者在ADAS-Cog14或PSQI方面没有恶化或趋于改善(科恩d>0.2)(表3)。然而，只有2:107,510,000-107,540,000基因座多态性的携带者在接受5mg吡罗美汀剂量治疗后，在计算机神经心理测试组(cNTB)中有所改善，主要表现域为情景记忆域综合评分和注意力域综合评分。这一发现表明，携带2:107,510,000-107,540,000基因座多态性的症状性阿尔茨海默病患者在服用低剂量吡罗美汀后可能会有所改善。
表3：与未携带2:107,510,000-107,540,000基因座多态性的患者(n＝38)相比，携带2:107,510,000-107,540,000基因座多态性的症状性阿尔茨海默病引起的轻度痴呆患者(上图
(n＝15)服用吡罗美汀(26周每天5mg)对症状性阿尔茨海默症评估量表-认知分量表(ADAS-Cog14)PSQI和cNTB评分的影响。科恩d定义为两个均值之间的差值除以数据的标准差，d>0.2表示相当大的效应量。(Sawilowsky,S(2009)."New effect size rules ofthumb".Journal of Modern Applied Statistical Methods.8(2):467-474)。
基于这些结果，发明人设想在作为2:107,510,000-107,540,000基因座多态性携带者的症状性AD患者的患者群体中，施用吡罗美汀和其他褪黑激素/5-HT1A激动剂为没有2:107,510,000-107,540,000基因座多态性的症状性AD患者的临床有效剂量(“低剂量”组合物)的一半，例如，高达10mg、高达8mg、约5mg剂量。其他激活相同受体的褪黑激素/5-HT1A激动剂被设想引发类似的反应。实施例4中的结合数据显示吡罗美汀是两种受体的激动剂。
实施例4-吡罗美汀结合测定
对于受体结合测定，将稳定表达5-HT1a、1b、1d和2c受体细胞(分别为HEK-293、大鼠大脑皮层、CHO和HEK-293)分别与0.3或1nM放射性配体(3H-OH-DPAT、125I CYP、3H-血清素和3H-美苏精氨酸)单独或在1nM至10μM吡罗美汀存在下孵育。对结合的放射性配体进行了评估。在含有8-OH-PTA、血清素和RS-10221(8-[5-(2,4-二甲氧基-5-(4-三氟甲基苯基磺酰胺基)苯基-5-氧代戊基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮盐酸盐)的反应下评估非特异性结合。
对于功能测定，用均相时间分辨荧光(HTRF)测定cAMP或IP1，作为5-HT1a、2a、2b、2c、4e、6、7与其各自配体(8-OG-DPAT或血清素)结合的功能激动剂或拮抗剂的产物。用细胞介电光谱测定作为5HT1b的功能激动剂或拮抗剂结合的产物的阻抗，并确定它们各自的配体(血清素)。
对另外60种不同离子通道和不同神经递质和激素的受体的结合参数进行了全面分析(数据未显示，因为60种受体测定中没有一种能产生10μM吡罗美汀的显著(>50％)抑制作用)。
结果：
表4中所示的结果证明了吡罗美汀和与5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A、5-HT2C和5-HT2B受体具有低亲和力的5-HT受体竞争。
表4：吡罗美汀对与5-HT受体亚型结合的影响：结合参数(IC50是导致50％结合抑制的浓度)。
受体亚型 IC50(μM)
5-HT-1a 0.6
5-HT-1b 8
5-HT-1d 0.46
5-HT-2a >10
5-HT-2b 6.78
5-HT-2c 2.8
5-HT-4 >10
5-HT-6 >10
5-HT-7 >10
在功能测定中，检测到吡罗美汀对5-HT1A和5-HT1d具有中等激动剂活性。5-HT1b的激动剂活性较低。
结果表明，这些褪黑素/5-HT1A、1D激动剂在体外引发类似褪黑素和血清素的反应。此外，这些测定表明，在较低的剂量水平下，血清素能活性将较低，因此本发明人设想，可以调节褪黑激素能活性和血清素能活性之间的比率，以获得所需的治疗反应。
任何上述方案或其类似改变都可以在与药品相关的各种文件中进行描述。该文件可以包括但不限于协议、统计分析计划、研究人员手册、临床指南、药物指南、风险评估和调解计划、处方信息和其他可能与药品相关的文件。具体可能是，此类文件可以与根据本公开的医药产品物理包装成试剂盒，这可能是有益的或由监管机构规定的。
虽然已经参考某些说明性实施方案(包括特征的各种组合和子组合)对本公开的主题进行了相当详细的描述和显示，但本领域技术人员将容易理解本公开范围内的其他实施方案及其变化和修改。此外，对这些实施方案、组合和子组合的描述并不旨在传达所要求保护的主题需要除权利要求中明确列举的特征之外的特征或特征的组合。因此，本公开的范围旨在包括包含在以下所附权利要求的精神和范围内的所有修改和变化。
序列表
<110> 纽瑞姆制药(1991)有限公司
齐萨佩尔·纳瓦
摩西·劳登
<120> 诊断和治疗具有2号染色体2:107,510,000-107,540,000基因座单核苷酸多态性受试者的方法
<130> 2007-145
<150> 63187078
<151> 2021-05-11
<160> 12
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 49
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 1
ttcttgctcc ccactaggtc acaatgtcct agcatcatca accctaaca 49
<210> 2
<211> 49
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 2
ttcttgctcc ccactaggtc acaacgtcct agcatcatca accctaaca 49
<210> 3
<211> 49
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 3
ccattcccct ttgagcctgg agattttaat tgaataaaaa ttacaaatt 49
<210> 4
<211> 49
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 4
ccattcccct ttgagcctgg agatattaat tgaataaaaa ttacaaatt 49
<210> 5
<211> 49
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 5
acgctttttt gaaataatga gagcgcactt caacagagaa ggctttgga 49
<210> 6
<211> 49
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 6
acgctttttt gaaataatga gagctcactt caacagagaa ggctttgga 49
<210> 7
<211> 49
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 7
ccttcctgag ccactgaagg ttgtggggaa aataatttaa cacttcagt 49
<210> 8
<211> 49
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 8
ccttcctgag ccactgaagg ttgtagggaa aataatttaa cacttcagt 49
<210> 9
<211> 49
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 9
ctgggttgcc cagggagctt gtctatacca gagtggctaa aattatgtc 49
<210> 10
<211> 49
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 10
ctgggttgcc cagggagctt gtctgtacca gagtggctaa aattatgtc 49
<210> 11
<211> 49
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 11
aaatgaggac actggatgat attgttaacc tttggtgatg ctaactaaa 49
<210> 12
<211> 49
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 12
aaatgaggac actggatgat attgttaacc tttggtgatg ctaactaaa 49

Claims (56)

1.一种鉴定患有神经障碍或疾病的人类受试者的基因型，然后用合适的治疗方法治疗该人类受试物的方法，所述方法包括：
(i)确定所述人类受试者在2:107,510,000-107,540,000基因座上是否具有单核苷酸多态性(SNP)；和
(ii)如果：
a)所述人类受试者被诊断为患有精神分裂症或自闭症谱系障碍，并且在2:107,510,000-107,540,000基因座上具有SNP，或者
b)所述人类受试者被诊断为患有症状性阿尔茨海默病，并且在2:107,510,000-107,540,000基因座上不具有SNP
则向所述人类受试者施用褪黑激素/5-HT1A受体激动剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括，如果所述人类受试者被诊断为患有症状性阿尔茨海默病并且在2:107,510,000-107,540,000基因座上具有SNP，则向所述受试者施用非褪黑激素/5-HT1A受体激动剂的用于治疗阿尔茨海默病的药物。
3.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括，如果所述人类受试者被诊断为精神分裂症或自闭症谱系障碍并且在2:107,510,000-107,540,000基因座上具有SNP，则向所述受试者施用用于治疗精神分裂症或自闭症谱系障碍的药物，即褪黑激素/5-HT1A受体激动剂。
4.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括，如果所述人类受试者被诊断为精神分裂症或自闭症谱系障碍并且在2:107,510,000-107,540,000基因座上不具有SNP，则向所述受试者施用非褪黑素/5-HT1A受体激动剂的用于治疗精神分裂症或自闭症谱系障碍的药物。
5.根据权利要求1所述的方法，其中使用从受试者获得的含有核酸的样品在体外进行所述确定步骤。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述SNP选自2:107516926和/或2:107521253和/或2:107522069和/或2:107523546和/或2:107525598和/或2:107535946，和/或与基因组参考联合会人类基因组构建37(GRCh37)中公开的所述SNP中的任何一个连锁不平衡的SNP，并且其中具有SNP的人类受试者具有：
rs12328439上至少有一个C等位基因(T>C)；和/或
rs62155556上至少有一个A等位基因(T>A)；和/或
rs62155557上至少有一个T等位基因(G>T)；和/或
rs62155558上至少有一个A等位基因(G>A)；和/或
rs17033479上至少有一个G等位基因(A>G)；和/或
rs9789618上至少有一个A等位基因(T>A)。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述受试者在SNP位置上的基因型是通过确定受试者在与所述SNP位置连锁不平衡的SNP位置上的基因型来间接确定的。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述确定步骤包括：
在从受试者获得的样品中提取和/或扩增DNA；并将所述DNA与包含多个探针的阵列接触，以确定SNP位置上的至少一个等位基因的同一性，如下：
rs12328439上至少有一个C等位基因(T>C)；和/或
rs62155556上至少有一个A等位基因(T>A)；和/或
rs62155557上至少有一个T等位基因(G>T)；和/或
rs62155558上至少有一个A等位基因(G>A)；和/或
rs17033479上至少有一个G等位基因(A>G)；和/或
rs9789618上至少有一个A等位基因(T>A)。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述阵列是DNA阵列、DNA微阵列或微球阵列。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述施用步骤包括施用包含吡罗美汀和药学上可接受的载体的药物组合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述药物组合物包含1至100mg吡罗美汀。
12.根据权利要求11所述的方法，包括每天向所述受试者施用1至100mg吡罗美汀。
13.根据权利要求12所述的方法，包括每天向所述受试者施用5mg吡罗美汀。
14.根据权利要求11所述的方法，包括每天向所述受试者施用20mg吡罗美汀。
15.根据权利要求11所述的方法，包括每天向所述受试者施用50mg吡罗美汀。
16.根据权利要求11所述的方法，其进一步包括如果所述人类受试者被诊断为患有症状性阿尔茨海默病，则将药物组合物与额外的阿尔茨海默病治疗药物联合治疗，或如果所述人类受试者诊断为患有精神分裂症，则施用额外的精神分裂症治疗药物，或者如果人类受试者诊断为患有自闭症谱系障碍，则施用额外的自闭症谱系病症治疗药物。
17.一种治疗诊断为症状性阿尔茨海默病并携带选自rs12328439和/或rs62155556和/或rs62155557和/或rs62155558和/或rs17033479和/或rs9789618的SNP的患者的方法，包括向所述患者施用非褪黑激素/5-HT1A受体激动剂的阿尔茨海默病治疗药物。
18.一种治疗诊断为精神分裂症并具有选自rs12328439和/或rs62155556和/或rs62155557和/或rs62155558和/或rs17033479和/或rs9789618的SNP的患者的方法，包括向所述患者施用吡罗美汀。
19.一种预测受试者对包括褪黑素/5-HT1A受体激动剂的治疗反应的方法，所述方法包括：
确定受试者是否具有选自rs12328439和/或rs62155556和/或rs62155557和/或rs62155558和/或rs17033479和/或rs9789618的SNP，
其中
(i)如果患者诊断为患有症状性阿尔茨海默病，并且具有选自rs12328439和/或rs62155556和/或rs62155557和/或rs62155558和/或rs17033479和/或rs9789618的SNP，则预测受试者将对包括褪黑激素/5-HT1A受体激动剂的治疗产生负面反应，以及
(ii)如果患者诊断为精神分裂症或自闭症谱系障碍，并且具有选自rs12328439和/或rs62155556和/或rs62155557和/或rs62155558和/或rs17033479和/或rs9789618的SNP，则预测受试者将对包括褪黑激素/5-HT1A受体激动剂的治疗产生积极反应。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述方法包括从所述受试者获得含核酸的样品，并将所述核酸与包含多个探针的阵列接触，所述多个探针适用于确定如权利要求19中所定义的SNP位置处的至少一个等位基因的同一性。
21.一种评估正在用褪黑激素/5-HT1A受体激动剂治疗的症状性阿尔茨海默病患者的认知恶化风险的方法，包括确定所述患者是否在rs12328439和/或rs62155556和/或rs62155557和/或rs62155558和/或rs17033479和/或rs9789618中的至少一个中具有SNP，如果所述患者具有SNP，则确定受试者因施用褪黑激素/5-HT1A受体激动剂治疗而具有认知能力恶化的风险。
22.一种改善患有与精神分裂症、注意力缺陷障碍或自闭症谱系障碍相关的注意力障碍的受试者的注意力和集中度的方法，包括确定所述受试者是否在rs12328439和/或rs62155556和/或rs62155557和/或rs62155558和/或rs17033479和/或rs9789618中的至少一个中具有SNP，并且如果所述患者具有SNP，则向受试者施用褪黑激素/5-HT1A受体激动剂治疗。
23.根据权利要求21或权利要求22所述的方法，其中所述褪黑激素/5-HT1A受体激动剂是吡罗美汀。
24.一种鉴定受试者对用于治疗人类受试者的精神障碍和/或智力的药物的反应的预后基因型的方法，所述方法包括确定所述受试者的至少1个单核苷酸多态性(SNP)位置的基因型，其中所述单核苷酸多态性选自2:107516926和/或2:107521253和/或2:107522069和/或2:107523546和/或2:107525598和/或2:107535946，和/或与GRCh37中公开的所述SNP中的任何一个连锁不平衡的SNP，并且其中具有：
rs12328439上至少有一个C等位基因(T>C)；和/或
rs62155556上至少有一个A等位基因(T>A)；和/或
rs62155557上至少有一个T等位基因(G>T)；和/或
rs62155558上至少有一个A等位基因(G>A)；和/或
rs17033479上至少有一个G等位基因(A>G)；和/或
rs9789618上至少有一个A等位基因(T>A)，表明当受试者被诊断为精神分裂症、注意力障碍或自闭症谱系障碍时，受试者对褪黑激素/5-HT1A受体激动剂具有积极反应，或当该受试者诊断为症状性阿尔茨海默病时对褪黑素/5-HT1A受体激动剂具有消极反应。
25.根据权利要求24所述的方法，其中使用从受试者获得的含有核酸的样品在体外进行所述确定步骤。
26.根据权利要求24所述的方法，其中所述受试者在SNP位置上的基因型是通过确定受试者在与所述SNP位置连锁不平衡的SNP位置上的基因型来间接确定的。
27.根据权利要求24所述的方法，其中确定受试者在所述SNP位置上的基因型包括：
(i)在从受试者获得的样品中提取和/或扩增DNA；
(ii)将所述DNA与包含多个探针的阵列接触，以确定SNP位置上的至少一个等位基因的同一性。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述阵列是DNA阵列、DNA微阵列或微球阵列。
29.根据权利要求24所述的方法，其中所述褪黑激素/5-HT1A受体激动剂是吡罗美汀。
30.根据权利要求24所述的方法，其进一步包括向被诊断为精神分裂症、注意力障碍或自闭症谱系障碍的受试者施用所述褪黑激素/5-HT1A受体激动剂。
31.一种治疗患有症状性阿尔茨海默病的患者的方法，包括确定所述患者不携带rs12328439、rs62155556、rs62155557、rs62155558、rs17033479和rs9789618中的任何一个SNP，并向所述受试者施用褪黑激素/5-HT1A受体激动剂。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述褪黑激素/5-HT1A受体激动剂是吡罗美汀。
33.根据权利要求31或权利要求32所述的方法，还包括施用至少一种非褪黑激素/5-HT1A受体激动剂的额外的阿尔茨海默病药物。
34.一种治疗患有精神分裂症、注意力障碍或自闭症谱系障碍的患者的方法，包括确定所述患者携带rs12328439、rs62155556、rs62155557、rs62155558、rs17033479和rs9789618中的至少一个SNP，并向所述受试者施用褪黑激素/5-HT1A受体激动剂。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述褪黑激素/5-HT1A受体激动剂是吡罗美汀。
36.根据权利要求34或权利要求35所述的方法，还包括施用至少一种额外的非褪黑激素/5-HT1A受体激动剂的精神分裂症、注意力障碍或自闭症谱系障碍治疗药物。
37.一种包括对人类受试者在2:107,510,000-107,540,000基因座中的SNP进行基因分型的方法，并且如果所述人受试者诊断为患有症状性阿尔茨海默病，则将在2:107,510,000-107,540,000基因座中具有至少一个SNP的人类受试者排除在施用作为褪黑激素/5-HT1A受体激动剂的用于治疗痴呆的药物之外，并且如果所述人类受试者诊断为患有症状性阿尔茨海默病，但在2:107,510,000-107,540,000基因座中不具有SNP，则用作为褪黑激素/5-HT1A受体激动剂的用于治疗痴呆的药物治疗所述人类被试者。
38.一种方法，所述方法包括对人类受试者在2:107,510,000-107,540,000基因座中的SNP进行基因分型，并且如果所述人类受试物具有2:107,510,000-107,540,000基因座的SNP并且诊断为精神分裂症、自闭症谱系障碍或注意力障碍，则用一种褪黑激素/5-HT1A受体激动剂治疗精神分裂症、自闭症谱系障碍或注意力障碍的药物治疗人类受试者，并且如果人类受试者诊断为精神分裂症、自闭症谱系障碍或注意力障碍，但在2:107,510,000-107,540,000基因座中不具有SNP，则将在2:107,510,000-107,540,000基因座中没有SNP的人类受试者排除在施用作为褪黑激素/5-HT1A受体激动剂的用于治疗精神分裂症、自闭症谱系障碍或注意力障碍的药物之外。
39.一种鉴定诊断为患有症状性阿尔茨海默病的人类受试者群体的基因型，然后为所述人类受试选择并施用合适治疗的方法，所述方法包括：
(i)在人群中鉴定在2:107510000-107540000中具有至少一个单核苷酸多态性(SNP)的人类受试者，并将这些人类受试者排除在褪黑素/5-HT1A受体激动剂的治疗之外；和
(ii)在人群中鉴定在2:107510000-107540000基因座中不具有至少一个SNP的人类受试者。
40.根据权利要求39所述的方法，进一步包括向人群中的在2:107510000-107540000基因座中不具有至少一个SNP的人类受试者施用褪黑激素/5-HT1A受体激动剂。
41.根据权利要求39所述的方法，其中(i)中的人类受试者具有
rs12328439上至少有一个C等位基因(T>C)；和/或
rs62155556上至少有一个A等位基因(T>A)；和/或
rs62155557上至少有一个T等位基因(G>T)；和/或
rs62155558上至少有一个A等位基因(G>A)；和/或
rs17033479上至少有一个G等位基因(A>G)；和/或
rs9789618上至少有一个A等位基因(T>A)。
42.根据权利要求39或权利要求40所述的方法，其中(ii)中的所述人类受试者缺少2:107516926、2:107521253、2:107522069、2:107523546、2:107525598、2:107535946的SNP和与基因组参考联合会人类基因组构建37(GRCh37)中公开的所述SNP中的任何一个连锁不平衡的SNP。
43.一种鉴定诊断为精神分裂症、自闭症谱系障碍或注意力障碍的人类受试者群体的基因型，然后为所述人类受试物选择并施用合适治疗的方法，所述方法包括：
(i)在人群中鉴定在2:107510000-107540000基因座中具有至少一个单核苷酸多态性(SNP)的人类受试者；和
(ii)在人群中鉴定在2:107510000-107540000基因座中不具有至少一个SNP的人类受试者，并将这些人类受试者排除在褪黑素/5-HT1A受体激动剂的治疗之外。
44.根据权利要求43所述的方法，所述方法还包括向人群中在2:107510000-107540000基因座中具有至少一个SNP的人类受试者施用褪黑激素/5-HT1A受体激动剂。
45.根据权利要求43或权利要求44所述的方法，其中(i)中的人类受试者具有
rs12328439上至少有一个C等位基因(T>C)；和/或
rs62155556上至少有一个A等位基因(T>A)；和/或
rs62155557上至少有一个T等位基因(G>T)；和/或
rs62155558上至少有一个A等位基因(G>A)；和/或
rs17033479上至少有一个G等位基因(A>G)；和/或
rs9789618上至少有一个A等位基因(T>A)。
46.根据权利要求43所述的方法，其中(ii)中的人类受试者缺少2:107516926、2:107521253、2:107522069、2:107523546、2:107525598、2:107535946的SNP和与基因组参考联合会人类基因组构建37(GRCh37)中公开的所述SNP中的任何一个连锁不平衡的SNP。
47.一种鉴定患有神经系统障碍或疾病的人类受试者的基因型，然后用合适的治疗方法治疗所述人类受试者的方法，所述方法包括：
(i)鉴定在2:107510000-107540000基因座中具有单核苷酸多态性(SNP)的人类受试者；和
(ii)向所述人类受试者施用3mg至10mg褪黑激素/5-HT1A受体激动剂。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述SNP选自2:107516926和/或2:107521253和/或2:107522069和/或2:107523546和/或2:107525598和/或2:107535946，和/或与基因组参考联合会人类基因组构建37(GRCh37)中公开的所述SNP中的任何一个连锁不平衡的SNP，并且其中具有SNP的人类受试者具有：
rs12328439上至少有一个C等位基因(T>C)；和/或
rs62155556上至少有一个A等位基因(T>A)；和/或
rs62155557上至少有一个T等位基因(G>T)；和/或
rs62155558上至少有一个A等位基因(G>A)；和/或
rs17033479上至少有一个G等位基因(A>G)；和/或
rs9789618上至少有一个A等位基因(T>A)。
49.根据权利要求48所述的方法，其中受试者在所述SNP位置的基因型是通过确定受试者在与所述SNP位置连锁不平衡的SNP位置上的基因型来间接确定的。
50.根据权利要求48-49中任一项所述的方法，包括向所述人类受试者施用3mg至8mg、4mg至7mg、5mg至6mg或5mg所述褪黑激素/5-HT1A受体激动剂。
51.根据权利要求48-50中任一项所述的方法，其中所述褪黑激素/5-HT1A受体激动剂是吡罗美汀。
52.根据权利要求48-51中任一项所述的方法，其中所述褪黑激素/5-HT1A受体激动剂每天施用一次。
53.根据权利要求48-52中任一项所述的方法，其中所述鉴定步骤包括在从所述受试者获得的样品中提取和/或扩增DNA；以及将所述DNA与包含多个探针的阵列接触，以确定SNP位置上的至少一个等位基因的同一性，如下：
rs12328439上至少有一个C等位基因(T>C)；和/或
rs62155556上至少有一个A等位基因(T>A)；和/或
rs62155557上至少有一个T等位基因(G>T)；和/或
rs62155558上至少有一个A等位基因(G>A)；和/或
rs17033479上至少有一个G等位基因(A>G)；和/或
rs9789618上至少有一个A等位基因(T>A)。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述阵列是DNA阵列、DNA微阵列或微球阵列。
55.根据权利要求48-54中任一项所述的方法，其中所述施用步骤包括施用包含吡罗美汀和药学上可接受的载体的药物组合物。
56.一种治疗诊断为症状性阿尔茨海默病并具有选自rs12328439和/或rs62155556和/或rs62155557和/或rs62155558和/或rs17033479和/或rs9789618的SNP的患者的方法，包括以每天3mg至10mg的剂量向患者施用褪黑激素/5-HT1A受体激动剂。
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