CN112955219A - 鲁潘立酮治疗阴性症状和病症、增加神经可塑性和促进神经保护的用途 - Google Patents

鲁潘立酮治疗阴性症状和病症、增加神经可塑性和促进神经保护的用途 Download PDF

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CN112955219A CN201980068815.4A CN201980068815A CN112955219A CN 112955219 A CN112955219 A CN 112955219A CN 201980068815 A CN201980068815 A CN 201980068815A CN 112955219 A CN112955219 A CN 112955219A
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R·H·卢思林格
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Minerva Neurosciences Inc
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Abstract

本申请涉及鲁潘立酮，即化合物(I)：
Figure DDA0003026358780000011
及其盐、溶剂化物、药物组合物和剂型的用途，其用于治疗有需要的个体的阴性症状和病症(例如，自闭症、弱视、人格障碍、创伤性脑损伤)，以及增加神经可塑性和促进神经保护的方法。

Description

鲁潘立酮治疗阴性症状和病症、增加神经可塑性和促进神经 保护的用途
相关申请
本申请要求享有2018年8月21日提交的第62/720,667号美国临时申请和2019年4月9日提交的第62/831,535号美国临时申请的优先权和权益，其内容通过引用全部并入本文。
技术领域
本申请涉及鲁潘立酮(roluperidone)(即化合物(i))及其盐、溶剂化物、药物组合物和剂型的用途，其用于在有需要的个体中治疗阴性症状和病症(例如，自闭症、弱视、人格障碍、创伤性脑损伤)以及增加神经可塑性和促进神经保护的方法。
背景技术
脑源性神经营养因子(BDNF)是一个被称为神经营养因子的蛋白质家族的成员，其在神经连接的形成和功能中起重要作用。BDNF是脑内分布最广泛的神经营养因子，并与神经发生、神经可塑性、神经保护、突触调节、学习和记忆有关(BDNF and schizophrenia:from neurodevelopment to neuronal plasticity,learning and memory,R.Nieto等人,Frontiers in Psychiatry,June 2013,Volume 4Article 45)。在精神分裂症(Childhoodtrauma interacted with BDNF Val66Met influence schizophrenic symptoms,Xiao-Jiao Bi等人,Medicine.97(13):e0160,MAR 2018)和其他脑病症中的参与也已有描述(Giacobbo等人,Molecular Neurobiology https://doi.org/10.1007/s12035-018-1283-6,2018年8月17日在线公布)。
越来越多的证据表明BDNF与中枢神经系统病症之间存在联系。BDNF基因的表观遗传学改变已被证明与精神分裂症的病理生理学相关，而BDNF的表达减少已在精神分裂症患者的脑额叶皮层和海马中得到确定。(Effects of Antipsychotic Drugs on theEpigenetic Modification of Brain-Derived Neurotrophic Factor Gene Expressionin the Hippocampi of Chronic Restraint Stress Rats,M.K.Seo et al.,NeuralPlasticity,Volume 2018,Article ID 2682037,10pages)。
研究人员认为，低于正常水平的BDNF可能通过促成大脑发育改变以及神经可塑性和突触功能的异常而影响精神分裂症的发病机制。这些混乱可以解释精神分裂症患者脑中的某些形态学和神经化学特征(BDNF and schizophrenia:from neurodevelopment toneuronal plasticity,learning and memory,R.Nieto et al,Frontiers inPsychiatry,June 2013,Volume 4Article 45)。
此外，在包括精神分裂症和双相情感障碍在内的精神病的发生过程中，已观察到BDNF基因的功能多态性与环境因素之间的相互作用(Xiao-Jiao Bi et al,Medicine.97(13):e0160,March,2018)。另外的研究发现，较高水平的BDNF与精神分裂症患者的认知功能改善和神经心理功能改善之间存在关联。已经表明，BDNF通过TrkB-T1信号传导使星形胶质细胞免于细胞死亡，发挥抗氧化作用并诱导神经保护因子从星形胶质细胞释放(BDNF(Brain-Derived Neurotrophic Factor)serum levels in schizophrenic patientswith cognitive deficits,(N.Utami et al.,“BDNF(brain-derived neurotrophicfactor)serum levels in schizophrenic patients with cognitive deficits”,doi:10.1088/1755-1315/125/1/012181)。
因此，BDNF在脑发育和可塑性中起着至关重要的作用，并广泛涉及一些精神障碍。BDNF基因的表观遗传学改变已被证明与精神分裂症的病理生理学相关，而BDNF的表达减少已在精神分裂症患者的脑额叶皮层和海马中得到确定。
盐酸鲁潘立酮，即化合物(I)，由Minerva Neurosciences公司(Waltham,MA)开发，用于治疗精神分裂症患者的阴性症状。化合物(I)是一种候选药物，对5-羟色胺-2A(5-HT2A)和σ2受体具有等效的亲和力，对α1-肾上腺素能受体具有较低的亲和力水平。化合物(I)对多巴胺能受体、毒蕈碱受体、胆碱能受体和组胺能受体无亲和力。化合物(I)没有直接的多巴胺能突触后阻断作用，该作用已知与一些副作用有关，如锥体外系症状、镇静、催乳素升高和体重增加。
发明内容
本申请的一个方面涉及治疗或减轻个体的至少一种阴性症状的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物(I)，
Figure BDA0003026358760000031
或者其药学上可接受的盐或水合物。
在一个实施方案中，在所述个体的第一个阳性症状(first positive symptom)显示之前，开始施用化合物(I)。
在一个实施方案中，在所述个体的第一个阳性症状显示的同时，开始施用化合物(I)。
在一个实施方案中，所述阳性症状是幻觉、妄想、思维紊乱、运动障碍或人格解体。
在一个实施方案中，所述阴性症状是兴趣缺失、情感迟钝、情感退缩(emotionalwithdrawal)、交流障碍(poor rapport)、被动/冷漠的社交退缩(passive/apatheticsocial withdrawal)、抽象思维困难、交谈缺乏自发性或流畅性(lack of spontaneity orflow of conversation)或刻板思维。
在一个实施方案中，所述个体是精神分裂症的。
在一个实施方案中，所述个体是非精神分裂症的。
在一个实施方案中，所述个体患有选自下列中的病症：弱视、自闭症、精神发育迟滞、器质性人格障碍、反社会型人格障碍、情感性分裂症、精神分裂症样障碍(schizophreniform disorder)、精神分裂样人格障碍、创伤后应激障碍(post-traumaticstress disorder)、分裂型人格障碍、偏执型人格障碍、表演型人格障碍、自恋型人格障碍、依赖性人格障碍、回避型人格障碍、躯体形式障碍、强迫性障碍、广泛性焦虑症、社交焦虑障碍、分离焦虑障碍、反应性依恋障碍(reactive attachment disorder)、惊恐障碍、人格解体障碍、现实解体障碍(derealization disorder)、恐怖症、适应障碍、情感障碍、经前焦虑障碍、选择性缄默症、强迫性人格障碍、创伤性脑损伤、(精神安定药诱导的)缺陷综合征、蛛网膜囊肿、双相情感障碍、僵住症、脑炎、亨廷顿病、感染(例如脑膜炎)、闭锁综合征、偏头痛、多发性硬化、脊髓病或图雷特综合征。
本申请的一个方面涉及治疗或减轻有需要的个体的弱视的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物(I)，
Figure BDA0003026358760000041
或者其药学上可接受的盐或水合物。
本申请的一个方面涉及治疗有需要的个体的自闭症的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物(I)，
Figure BDA0003026358760000042
或者其药学上可接受的盐或水合物。
在一个实施方案中，所述自闭症是典型自闭症(classic autism)、阿斯佩格综合征、儿童分裂障碍(childhood disintegrative disorder)、Rett综合征、待分类的广泛性发展障碍(pervasive developmental disorders-not otherwise specified)、脆性X综合征、或其组合。
本申请的另一个方面涉及本文所公开的任何一种方法，其中与未施用化合物(I)或者其药学上可接受的盐或水合物的个体相比，化合物(I)的施用增加所述个体的神经可塑性。
本申请的另一个方面涉及本文所公开的任何一种方法，其中与未施用化合物(I)或者其药学上可接受的盐或水合物的个体相比，化合物(I)的施用促进所述个体的神经保护或神经再生。
本申请的另一个方面涉及本文所公开的任何一种方法，其中每日一次或两次向所述个体施用治疗有效量的化合物(I)以持续1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或更长。
本申请的另一个方面涉及本文所公开的任何一种方法，其中所述个体还施用抗精神病药。在一个实施方案中，所述抗精神病药是选自以下组中的典型的抗精神病药：氟哌啶醇、洛沙平、硫利达嗪、吗茚酮、替沃噻吨、氟奋乃静、美索达嗪、三氟拉嗪、奋乃静和氯丙嗪。在一个实施方案中，所述抗精神病药是选自以下组中的非典型的抗精神病药：利培酮、奥氮平、氯氮平、喹硫平、齐拉西酮、阿立哌唑、舍吲哚、佐替平和哌罗匹隆。
本申请的另一个方面涉及本文所公开的任何一种方法，其中所述个体的年龄小于50、40、30、25、20、19、18、17、16、15、14、13、12或11岁。
本申请的一个方面涉及增加有需要的个体的神经可塑性的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的化合物(I)，
Figure BDA0003026358760000051
或者其药学上可接受的盐或水合物。
在一个实施方案中，所述个体是精神分裂症的。
在一个实施方案中，所述个体是非精神分裂症的。
在一个实施方案中，所述个体患有选自下列中的病症：弱视、自闭症、精神发育迟滞、器质性人格障碍、反社会型人格障碍、情感性分裂症、精神分裂症样障碍、精神分裂样人格障碍、创伤后应激障碍、分裂型人格障碍、偏执型人格障碍、表演型人格障碍、自恋型人格障碍、依赖性人格障碍、回避型人格障碍、躯体形式障碍、强迫性障碍、广泛性焦虑症、社交焦虑障碍、分离焦虑障碍、反应性依恋障碍、惊恐障碍、人格解体障碍、现实解体障碍、恐怖症、适应障碍、情感障碍、经前焦虑障碍、选择性缄默症、强迫性人格障碍、创伤性脑损伤、(精神安定药诱导的)缺陷综合征、蛛网膜囊肿、双相情感障碍、僵住症、脑炎、亨廷顿病、感染(例如脑膜炎)、闭锁综合征、偏头痛、多发性硬化、脊髓病或图雷特综合征。
本申请的一个方面涉及促进有需要的个体的神经保护的方法，所述方法包括使神经元细胞与有效量的化合物(I)，
Figure BDA0003026358760000052
或者其药学上可接受的盐或水合物接触，其中相对于在所述接触不存在的情况下发生的神经元细胞死亡，所述接触防止或延迟神经元细胞死亡，或者其中所述接触通过刺激神经元生长促进神经再生。
在一个实施方案中，所述个体是精神分裂症的。
在一个实施方案中，所述个体是非精神分裂症的。
在一个实施方案中，所述个体患有选自下列中的病症：弱视、自闭症、精神发育迟滞、器质性人格障碍、反社会型人格障碍、情感性分裂症、精神分裂症样障碍、精神分裂样人格障碍、创伤后应激障碍、分裂型人格障碍、偏执型人格障碍、表演型人格障碍、自恋型人格障碍、依赖性人格障碍、回避型人格障碍、躯体形式障碍、强迫性障碍、广泛性焦虑症、社交焦虑障碍、分离焦虑障碍、反应性依恋障碍、惊恐障碍、人格解体障碍、现实解体障碍、恐怖症、适应障碍、情感障碍、经前焦虑障碍、选择性缄默症、强迫性人格障碍、创伤性脑损伤、(精神安定药诱导的)缺陷综合征、蛛网膜囊肿、双相情感障碍、僵住症、脑炎、亨廷顿病、感染(例如脑膜炎)、闭锁综合征、偏头痛、多发性硬化、脊髓病或图雷特综合征。
本申请的一个方面涉及增加细胞中脑源性神经营养因子(BDNF)表达的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的化合物(I)，
Figure BDA0003026358760000061
或者其药学上可接受的盐或水合物接触。
在一个实施方案中，所述接触是体外的。
在一个实施方案中，所述接触是体内的。
本申请的一个方面涉及增加细胞中胶质细胞系源性神经营养因子(GDNF)表达的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的化合物(I)，
Figure BDA0003026358760000062
或者其药学上可接受的盐或水合物接触。
在一个实施方案中，所述接触是体外的。
在一个实施方案中，所述接触是体内的。
本申请的一个方面涉及治疗或减少有需要的个体的病症的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物(I)，
Figure BDA0003026358760000063
或者其药学上可接受的盐或水合物，其中所述病症选自弱视、自闭症、精神发育迟滞、器质性人格障碍、反社会型人格障碍、情感性分裂症、精神分裂症样障碍、精神分裂样人格障碍、创伤后应激障碍、分裂型人格障碍、偏执型人格障碍、表演型人格障碍、自恋型人格障碍、依赖性人格障碍、回避型人格障碍、躯体形式障碍、强迫性障碍、广泛性焦虑症、社交焦虑障碍、分离焦虑障碍、反应性依恋障碍、惊恐障碍、人格解体障碍、现实解体障碍、恐怖症、适应障碍、情感障碍、经前焦虑障碍、选择性缄默症、强迫性人格障碍、创伤性脑损伤、(精神安定药诱导的)缺陷综合征、蛛网膜囊肿、双相情感障碍、僵住症、脑炎、亨廷顿病、感染(例如脑膜炎)、闭锁综合征、偏头痛、多发性硬化、脊髓病或图雷特综合征。
本申请的一个方面涉及治疗有效量的化合物(I)，
Figure BDA0003026358760000071
或者其药学上可接受的盐或水合物，其用于治疗或减轻个体的至少一种阴性症状。
在一个实施方案中，在所述个体的第一个阳性症状显示之前，开始使用化合物(I)。
在一个实施方案中，在所述个体的第一个阳性症状显示的同时，开始使用化合物(I)。
在一个实施方案中，所述阳性症状是幻觉、妄想、思维紊乱、运动障碍或人格解体。
在一个实施方案中，所述阴性症状是兴趣缺失、情感迟钝、情感退缩、交流障碍、被动/冷漠的社交退缩、抽象思维困难、交谈缺乏自发性或流畅性或刻板思维。
在一个实施方案中，所述个体是精神分裂症的。
在一个实施方案中，所述个体是非精神分裂症的。
在一个实施方案中，所述个体患有选自下列中的病症：弱视、自闭症、精神发育迟滞、器质性人格障碍、反社会型人格障碍、情感性分裂症、精神分裂症样障碍、精神分裂样人格障碍、创伤后应激障碍、分裂型人格障碍、偏执型人格障碍、表演型人格障碍、自恋型人格障碍、依赖性人格障碍、回避型人格障碍、躯体形式障碍、强迫性障碍、广泛性焦虑症、社交焦虑障碍、分离焦虑障碍、反应性依恋障碍、惊恐障碍、人格解体障碍、现实解体障碍、恐怖症、适应障碍、情感障碍、经前焦虑障碍、选择性缄默症、强迫性人格障碍、创伤性脑损伤、(精神安定药诱导的)缺陷综合征、蛛网膜囊肿、双相情感障碍、僵住症、脑炎、亨廷顿病、感染(例如脑膜炎)、闭锁综合征、偏头痛、多发性硬化、脊髓病或图雷特综合征。
本申请的一个方面涉及治疗有效量的化合物(I)，
Figure BDA0003026358760000081
或者其药学上可接受的盐或水合物，其用于治疗或减轻患有弱视的个体的弱视。
本申请的一个方面涉及治疗有效量的化合物(I)，
Figure BDA0003026358760000082
或者其药学上可接受的盐或水合物，其用于治疗或减轻患有自闭症的个体的自闭症。在一个实施方案中，所述自闭症是典型自闭症、阿斯佩格综合征、儿童分裂障碍、Rett综合征、待分类的广泛性发展障碍、脆性X综合征，或其组合。
本申请的另一个方面涉及本文所公开的任何一种用途，其中与未使用化合物(I)的个体相比，化合物(I)的使用增加个体的神经可塑性。
本申请的另一个方面涉及本文所公开的任何一种用途，其中与未使用化合物(I)的个体相比，使用化合物(I)促进个体的神经保护或神经再生。
本申请的另一个方面涉及本文所公开的任何一种用途，其中每日一次或两次向所述个体施用治疗有效量的化合物(I)以持续1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或更长。
本申请的另一个方面涉及本文所公开的任何一种用途，其中所述个体还施用抗精神病药。在一个实施方案中，所述抗精神病药是选自以下组中的典型的抗精神病药：氟哌啶醇、洛沙平、硫利达嗪、吗茚酮、替沃噻吨、氟奋乃静、美索达嗪、三氟拉嗪、奋乃静和氯丙嗪。在一个实施方案中，所述抗精神病药是选自以下组中的非典型的抗精神病药：利培酮、奥氮平、氯氮平、喹硫平、齐拉西酮、阿立哌唑、舍吲哚、佐替平和哌罗匹隆。
本申请的另一个方面涉及本文所公开的任何一种用途，其中所述个体的年龄小于50、40、30、25、20、19、18、17、16、15、14、13、12或11岁。
本申请的一个方面涉及有效量的化合物(I)，
Figure BDA0003026358760000091
或者其药学上可接受的盐或水合物，其用于增加有需要的个体的神经可塑性。
在一个实施方案中，所述个体是精神分裂症的。
在一个实施方案中，所述个体是非精神分裂症的。
在一个实施方案中，所述个体患有选自下列中的病症：弱视、自闭症、精神发育迟滞、器质性人格障碍、反社会型人格障碍、情感性分裂症、精神分裂症样障碍、精神分裂样人格障碍、创伤后应激障碍、分裂型人格障碍、偏执型人格障碍、表演型人格障碍、自恋型人格障碍、依赖性人格障碍、回避型人格障碍、躯体形式障碍、强迫性障碍、广泛性焦虑症、社交焦虑障碍、分离焦虑障碍、反应性依恋障碍、惊恐障碍、人格解体障碍、现实解体障碍、恐怖症、适应障碍、情感障碍、经前焦虑障碍、选择性缄默症、强迫性人格障碍、创伤性脑损伤、(精神安定药诱导的)缺陷综合征、蛛网膜囊肿、双相情感障碍、僵住症、脑炎、亨廷顿病、感染(例如脑膜炎)、闭锁综合征、偏头痛、多发性硬化、脊髓病或图雷特综合征。
本申请的一个方面涉及有效量的化合物(I)，
Figure BDA0003026358760000092
或者其药学上可接受的盐或水合物，其用于促进有需要的个体的神经保护，包括使神经元细胞与所述有效量的化合物(I)接触，并且其中相对于在所述接触不存在的情况下发生的神经元细胞死亡，所述接触防止或延迟神经元细胞死亡，或者其中所述接触通过刺激神经元生长促进神经再生。
在一个实施方案中，所述个体是精神分裂症的。
在一个实施方案中，所述个体是非精神分裂症的。
在一个实施方案中，所述个体患有选自下列中的病症：弱视、自闭症、精神发育迟滞、器质性人格障碍、反社会型人格障碍、情感性分裂症、精神分裂症样障碍、精神分裂样人格障碍、创伤后应激障碍、分裂型人格障碍、偏执型人格障碍、表演型人格障碍、自恋型人格障碍、依赖性人格障碍、回避型人格障碍、躯体形式障碍、强迫性障碍、广泛性焦虑症、社交焦虑障碍、分离焦虑障碍、反应性依恋障碍、惊恐障碍、人格解体障碍、现实解体障碍、恐怖症、适应障碍、情感障碍、经前焦虑障碍、选择性缄默症、强迫性人格障碍、创伤性脑损伤、(精神安定药诱导的)缺陷综合征、蛛网膜囊肿、双相情感障碍、僵住症、脑炎、亨廷顿病、感染(例如脑膜炎)、闭锁综合征、偏头痛、多发性硬化、脊髓病或图雷特综合征。
本申请的一个方面涉及有效量的化合物(I)，
Figure BDA0003026358760000101
或者其药学上可接受的盐或水合物，其用于增加细胞中脑源性神经营养因子(BDNF)的表达，其包括使所述细胞与所述有效量的化合物(I)接触。
在一个实施方案中，所述接触是体外的。
在一个实施方案中，所述接触是体内的。
本申请的一个方面涉及有效量的化合物(I)，
Figure BDA0003026358760000102
或者其药学上可接受的盐或水合物，其用于增加细胞中胶质细胞系源性神经营养因子(GDNF)的表达，其包括使所述细胞与所述有效量的化合物(I)接触。
在一个实施方案中，所述接触是体外的。
在一个实施方案中，所述接触是体内的。
本申请的一个方面涉及治疗有效量的化合物(I)，
Figure BDA0003026358760000103
或者其药学上可接受的盐或水合物，其用于治疗或减少有需要的个体的病症，其中所述病症选自弱视、自闭症、精神发育迟滞、器质性人格障碍、反社会型人格障碍、情感性分裂症、精神分裂症样障碍、精神分裂样人格障碍、创伤后应激障碍、分裂型人格障碍、偏执型人格障碍、表演型人格障碍、自恋型人格障碍、依赖性人格障碍、回避型人格障碍、躯体形式障碍、强迫性障碍、广泛性焦虑症、社交焦虑障碍、分离焦虑障碍、反应性依恋障碍、惊恐障碍、人格解体障碍、现实解体障碍、恐怖症、适应障碍、情感障碍、经前焦虑障碍、选择性缄默症、强迫性人格障碍、创伤性脑损伤、(精神安定药诱导的)缺陷综合征、蛛网膜囊肿、双相情感障碍、僵住症、脑炎、亨廷顿病、感染(例如脑膜炎)、闭锁综合征、偏头痛、多发性硬化、脊髓病或图雷特综合征。
本申请的一个方面涉及治疗有效量的化合物(I)，
Figure BDA0003026358760000111
或者其药学上可接受的盐或水合物，其用于制备用于治疗或减轻个体的至少一种阴性症状的药物。
在一个实施方案中，在所述个体的第一个阳性症状显示之前，开始使用所述药物。
在一个实施方案中，在所述个体的第一个阳性症状显示的同时，开始使用所述药物。
在一个实施方案中，所述阳性症状是幻觉、妄想、思维紊乱、运动障碍或人格解体。
在一个实施方案中，所述阴性症状是兴趣缺失、情感迟钝、情感退缩、交流障碍、被动/冷漠的社交退缩、抽象思维困难、交谈缺乏自发性或流畅性或刻板思维。
在一个实施方案中，所述个体是精神分裂症的。
在一个实施方案中，所述个体是非精神分裂症的。
在一个实施方案中，所述个体患有选自下列中的病症：弱视、自闭症、精神发育迟滞、器质性人格障碍、反社会型人格障碍、情感性分裂症、精神分裂症样障碍、精神分裂样人格障碍、创伤后应激障碍、分裂型人格障碍、偏执型人格障碍、表演型人格障碍、自恋型人格障碍、依赖性人格障碍、回避型人格障碍、躯体形式障碍、强迫性障碍、广泛性焦虑症、社交焦虑障碍、分离焦虑障碍、反应性依恋障碍、惊恐障碍、人格解体障碍、现实解体障碍、恐怖症、适应障碍、情感障碍、经前焦虑障碍、选择性缄默症、强迫性人格障碍、创伤性脑损伤、(精神安定药诱导的)缺陷综合征、蛛网膜囊肿、双相情感障碍、僵住症、脑炎、亨廷顿病、感染(例如脑膜炎)、闭锁综合征、偏头痛、多发性硬化、脊髓病或图雷特综合征。
本申请的一个方面涉及治疗有效量的化合物(I)，
Figure BDA0003026358760000121
或者其药学上可接受的盐或水合物，其用于制备用于治疗或减轻患有弱视的个体的弱视的药物。
本申请的一个方面涉及治疗有效量的化合物(I)，
Figure BDA0003026358760000122
或者其药学上可接受的盐或水合物，其用于制备用于治疗或减轻患有自闭症的个体的自闭症的药物。在一个实施方案中，所述自闭症是典型自闭症、阿斯佩格综合征、儿童分裂障碍、Rett综合征、待分类的广泛性发展障碍、脆性X综合征，或其组合。
本申请的另一个方面涉及本文所公开的任何一种用途，其中与未使用所述药物的个体相比，所述药物的使用增加个体的神经可塑性。
本申请的另一个方面涉及本文所公开的任何一种用途，其中与未使用所述药物的个体相比，所述药物的使用促进个体的神经保护或神经再生。
本申请的另一个方面涉及本文所公开的任何一种用途，其中每日一次或两次向所述个体施用所述药物以持续1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或更长。
本申请的另一个方面涉及本文所公开的任何一种用途，其中所述个体还施用抗精神病药。在一个实施方案中，所述抗精神病药是选自以下组中的典型的抗精神病药：氟哌啶醇、洛沙平、硫利达嗪、吗茚酮、替沃噻吨、氟奋乃静、美索达嗪、三氟拉嗪、奋乃静和氯丙嗪。在一个实施方案中，所述抗精神病药是选自以下组中的非典型的抗精神病药：利培酮、奥氮平、氯氮平、喹硫平、齐拉西酮、阿立哌唑、舍吲哚、佐替平和哌罗匹隆。
本申请的另一个方面涉及本文所公开的任何一种用途，其中所述个体的年龄小于50、40、30、25、20、19、18、17、16、15、14、13、12或11岁。
本申请的一个方面涉及有效量的化合物(I)，
Figure BDA0003026358760000131
或者其药学上可接受的盐或水合物，其用于制备用于增加有需要的个体的神经可塑性的药物。
在一个实施方案中，所述个体是精神分裂症的。
在一个实施方案中，所述个体是非精神分裂症的。
在一个实施方案中，所述个体患有选自下列中的病症：弱视、自闭症、精神发育迟滞、器质性人格障碍、反社会型人格障碍、情感性分裂症、精神分裂症样障碍、精神分裂样人格障碍、创伤后应激障碍、分裂型人格障碍、偏执型人格障碍、表演型人格障碍、自恋型人格障碍、依赖性人格障碍、回避型人格障碍、躯体形式障碍、强迫性障碍、广泛性焦虑症、社交焦虑障碍、分离焦虑障碍、反应性依恋障碍、惊恐障碍、人格解体障碍、现实解体障碍、恐怖症、适应障碍、情感障碍、经前焦虑障碍、选择性缄默症、强迫性人格障碍、创伤性脑损伤、(精神安定药诱导的)缺陷综合征、蛛网膜囊肿、双相情感障碍、僵住症、脑炎、亨廷顿病、感染(例如脑膜炎)、闭锁综合征、偏头痛、多发性硬化、脊髓病或图雷特综合征。
本申请的一个方面涉及有效量的化合物(I)，
Figure BDA0003026358760000132
或者其药学上可接受的盐或水合物，其用于制备用于促进有需要的个体的神经保护的药物，其包括使神经元细胞与有效量的所述药物接触，并且其中相对于在所述接触不存在的情况下发生的神经元细胞死亡，所述接触防止或延迟神经元细胞死亡，或者其中所述接触通过刺激神经元生长促进神经再生。
在一个实施方案中，所述个体是精神分裂症的。
在一个实施方案中，所述个体是非精神分裂症的。
在一个实施方案中，所述个体患有选自下列中的病症：弱视、自闭症、精神发育迟滞、器质性人格障碍、反社会型人格障碍、情感性分裂症、精神分裂症样障碍、精神分裂样人格障碍、创伤后应激障碍、分裂型人格障碍、偏执型人格障碍、表演型人格障碍、自恋型人格障碍、依赖性人格障碍、回避型人格障碍、躯体形式障碍、强迫性障碍、广泛性焦虑症、社交焦虑障碍、分离焦虑障碍、反应性依恋障碍、惊恐障碍、人格解体障碍、现实解体障碍、恐怖症、适应障碍、情感障碍、经前焦虑障碍、选择性缄默症、强迫性人格障碍、创伤性脑损伤、(精神安定药诱导的)缺陷综合征、蛛网膜囊肿、双相情感障碍、僵住症、脑炎、亨廷顿病、感染(例如脑膜炎)、闭锁综合征、偏头痛、多发性硬化、脊髓病或图雷特综合征。
本申请的一个方面涉及化合物(I)，
Figure BDA0003026358760000141
或者其药学上可接受的盐或水合物，其用于制备用于增加细胞中脑源性神经营养因子(BNDF)表达的药物，其包括使所述细胞与有效量的所述药物接触。
在一个实施方案中，所述接触是体外的。
在一个实施方案中，所述接触是体内的。
本申请的一个方面涉及化合物(I)，
Figure BDA0003026358760000142
或者其药学上可接受的盐或水合物，其用于制备用于增加胶质细胞系源性神经营养因子(GDNF)表达的药物，其包括使所述细胞与有效量的所述药物接触。
在一个实施方案中，所述接触是体外的。
在一个实施方案中，所述接触是体内的。
本申请的一个方面涉及治疗有效量的化合物(I)，
Figure BDA0003026358760000143
或者其药学上可接受的盐或水合物，其用于制备用于治疗或减轻有需要的个体的病症的药物，其中所述病症选自弱视、自闭症、精神发育迟滞、器质性人格障碍、反社会型人格障碍、情感性分裂症、精神分裂症样障碍、精神分裂样人格障碍、创伤后应激障碍、分裂型人格障碍、偏执型人格障碍、表演型人格障碍、自恋型人格障碍、依赖性人格障碍、回避型人格障碍、躯体形式障碍、强迫性障碍、广泛性焦虑症、社交焦虑障碍、分离焦虑障碍、反应性依恋障碍、惊恐障碍、人格解体障碍、现实解体障碍、恐怖症、适应障碍、情感障碍、经前焦虑障碍、选择性缄默症、强迫性人格障碍、创伤性脑损伤、(精神安定药诱导的)缺陷综合征、蛛网膜囊肿、双相情感障碍、僵住症、脑炎、亨廷顿病、感染(例如脑膜炎)、闭锁综合征、偏头痛、多发性硬化、脊髓病或图雷特综合征。
附图简要说明
图1：通过原位ELISA测定的化合物(I)对大鼠原代星形胶质细胞释放BDNF的作用。数据表示为pg/mL(平均值(mean)±平均值的标准误差(sem)；*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001；单向ANOVA，随后进行Dunnett检验)。
图2：通过原位ELISA测定的化合物(I)对原代海马神经元释放BDNF的作用。数据表示为pg/mL(mean±sem；*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001；单向ANOVA，随后进行Dunnett检验)。
图3：通过原位ELISA测定的化合物(I)对大鼠原代星形胶质细胞释放GDNF的作用。数据表示为pg/mL(mean±sem；*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001；单向ANOVA，随后进行Dunnett检验)。
图4：通过qPCR测定的化合物(I)对星形胶质细胞表达BDNF的作用。数据表示为与对照条件相比的倍数变化(FC)(mean±sem；*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001；单向ANOVA，随后进行Dunnett检验)。GA＝醋酸格拉替雷(Glatiramer acetate)。
具体实施方式
BDNF是脑内分布最广泛的神经营养因子成员，并与神经发生、神经可塑性、神经保护、突触调节、学习和记忆有关。BDNF的失调在精神分裂症和其他几种神经精神障碍的病理生理学中已有描述。一项2b期临床研究的结果显示，与安慰剂相比，两种试验剂量(32mg和64mg)的化合物(I)在改善精神分裂症阴性症状方面具有统计学显著益处。我们目前的结果显示，化合物(I)增加星形胶质细胞和海马神经元的BDNF释放以及星形胶质细胞的GDNF释放。而且化合物(I)能够在药物浓度下增强BDNF的表达，与在所测试剂量下在人中观察到的相似。因此，除化合物(I)靶向的已知神经递质通路，特别是血清素能5-HT2A和σ2通路外，化合物(I)对BDNF和GDNF的作用表明，该化合物可具有缓和疾病(disease modification)、神经保护、改善神经可塑性和治疗精神分裂症和非精神分裂症个体的阴性症状以及治疗其他疾病和障碍的潜力。
了解化合物(I)的作用方式可以潜在地阐明其临床益处背后的神经生物学。其分子结合特征显示对5-HT2A受体(Ki 7.5nmol/L)和σ2受体(Ki 8.2nmol/L)的强亲和力，与σ1受体(Ki 254nmol/L)相比，选择性为30倍。此外，对α1-肾上腺素能受体具有显著的亲和力(Ki 14.4nmol/L)。一个主要的假说提示，某些神经回路的功能低下可能导致缺乏突触可塑性，这成为精神分裂症以及特别是阴性症状的发病机制的基础。
因此，除了化合物(I)靶向的已知神经递质通路，特别是血清素能5-HT2A和σ-2通路外，化合物(I)对BDNF和GDNF的作用表明该化合物可能具有缓和疾病和改善神经可塑性的潜力。
调节σ受体(两种已知的亚型是σ1(Sig1R)和σ2(Sig2R))最近才被探索作为治疗中枢神经系统(CNS)疾病的可能策略。(Sahlholm,K.et al.“The dopamine stabilizersACR16 and(-)-OSU6162 display nanomolar affinities at theσ-1receptor.”Mol.Psychiatry.(2013)；18(1):12-4)。两种σ受体亚型均在CNS中表达，并根据它们对不同配体的亲和力和生物学特征相互区分。Sig2R(其是最近被克隆(Alon,A.et al,“Identification of the gene that codes for the sigma 2receptor”Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.Jul 3；114(27):7160-7165,2017)和鉴定为跨膜蛋白97(TMEM97))参与细胞增殖、胞质钙调节、胆固醇转运和体内稳态。长期以来一直将Sig2R与癌症关联，它越来越多地与多种CNS病症相关的细胞过程有关，所述CNS病症包括阿尔茨海默病、精神分裂症、焦虑、疼痛和尼曼匹克病。
化合物(I)，也称为鲁潘立酮、盐酸鲁潘立酮、MIN-101，之前称为CYR-101和MT-210，由Minerva Neurosciences公司(Waltham,MA)所开发，以用于治疗精神分裂症患者的阴性症状(参见美国专利号9,732,059，其通过引用全部并入)。化合物(I)的化学名为1H-异吲哚-1-酮,2-[[[1-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]甲基]-2,3-二氢-,盐酸盐,水合物(1:1:2)。游离碱的结构为：
Figure BDA0003026358760000171
正如美国专利号9,458,130、9,730,920和10,258,614(其内容全部并入本文中)所公开的，在用化合物(I)治疗的患者中观察到QT延长，似乎与化合物(I)的血浆水平有关，更具体地说，与被称为BFB-520的代谢物有关。这些专利公开了由化合物(I)的施用诱导的QT延长可以通过施用该药剂的调释(MR)制剂来减少，所述制剂提供了分别低于80ng/mL和12ng/mL的化合物(I)和BFB-520的最大血浆浓度(Cmax)。
US2016/0354357公开了治疗σ-2受体介导的病症的方法，所述方法包括施用化合物(I)。
除非另有说明，否则本文中所有提及化合物(I)之处均包括其所有药学上可接受的盐和/或所有溶剂化物(例如，盐酸盐二水合物)及其替代物理形式。除非另有说明，否则本文所述的所有剂量均基于化合物(I)的游离碱的分子量(为366.43g/摩尔)，而不是其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，盐酸盐二水合物)的分子量或组合物中的任何赋形剂。
除非另有说明，否则所有基于％w/w指示的本文所述口服剂型的组分的量是指所述口服剂型的总重量。
作为定量表达例如“约X”的一部分的术语“约”包括比X高或低10％的任何值，并且还包括落在X-10％至X+10％之间的任何数值。因此，例如，约40g的重量包括36g至44g的重量。
“施用”是指将药剂，例如化合物(I)或其剂型，引入个体体内。相关术语“施用(administering)”和“...的施用”(或语法上的等同表达)是指直接施用和/或间接施用，所述直接施用可以是通过医学专业人员或者个体的自我施用而施用至所述个体，所述间接施用可以是开具药物例如本文所述的剂型的处方的行为。例如，指示患者自我施用药物和/或向患者提供药物处方的医师即为向所述患者施用所述药物。
“BNSS”是简明阴性症状量表。
应用于本文所述或要求保护的特定剂型、组合物、用途、方法或工艺的“包括”或“包含”是指所述剂型、组合物、用途、方法或工艺包括在某具体描述或权利要求中所述的所有元素，但不排除其他元素。“基本上由...组成”和“大体上由...组成”是指所描述或要求保护的组合物、剂型、方法、用途或工艺不排除不会实质性影响所述组合物、剂型、方法、用途或工艺的所述物理、药理、药代动力学性质或治疗效果的其他材料或步骤。“由……组成”和“由……构成”是指排除超过微量元素的其他成分以及实质性方法或工艺步骤。
在本文中对于本公开的口服剂型所使用的“控释”或“CR”意指化合物(I)根据预定曲线从所述剂型中释放，所述预定曲线包括在口服施用之后的何时和何处发生释放以及/或者在特定时间段内的特定释放速率。
在本文中对于本公开的口服剂型使用的“控释剂”是指调节化合物(I)从所述剂型中释放的一种或多种物质或材料。控释剂可以是有机或无机的、天然存在或合成的材料，例如聚合物材料、甘油三酯、甘油三酯衍生物、脂肪酸和脂肪酸的盐、滑石、硼酸和胶态二氧化硅。
“CYP2D6等位基因”是指CYP2D6基因的超过100个命名版本中的一者，所述命名版本通常分入以下三类之一：活性(功能性)；降低的活性(部分活性或降低的功能)和非活性(无功能性)。
活性CYP2D6等位基因包括：*1、*2、*2A、*33、*35、*39、*48和*53。
降低活性的CYP2D6等位基因包括：*9、*10、*17、*29、*41、*49、*50、*54、*55、*59、*69和*72。
非活性CYP2D6等位基因包括：*3、*4、*5(缺失)、*6、*7、*8、*11、*12、*13、*14A、*14B、*15、*18、*19、*20、*21、*38、*40、*42、*44、*56、*56A、*56B和*68。
应用于个体的“CYP2D6快速代谢者(EM)基因型”是指个体具有产生被视作正常的CYP2D6代谢活性的CYP2D6。CYP2D6 EM基因型包括以下的组合：(a)两个活性CYP2D6等位基因，(b)一个活性CYP2D6等位基因和一个降低活性的CYP2D6等位基因，以及(c)一个活性CYP2D6等位基因和一个非活性CYP2D6等位基因。
应用于个体的“CYP2D6中间代谢者(IM)基因型”是指个体具有产生降低的CYP2D6代谢活性的CYP2D6基因型。CYP2D6 IM基因型包括以下的组合：(a)一个非活性CYP2D6等位基因和一个降低活性的CYP2D6等位基因；以及(c)两个降低活性的CYP2D6等位基因。
应用于个体的“CYP2D6 PM基因型”是指个体具有对于CYP2D6慢代谢者基因型的阳性测试结果，因此可能没有CYP2D6活性。CYP2D6 PM基因型为2个非活性等位基因。
应用于个体的“CYP2D6 UM基因型”是指个体具有对于CYP2D6超快基因型的阳性测试结果，因此可能具有高于平均值的CYP2D6活性。CYP2D6 UM基因型为3个或更多个活性等位基因。
在本文中对于本公开的剂型所使用的“肠溶包衣”是指pH依赖性材料，所述材料围绕包含化合物(I)的核芯，并且在胃的酸性环境中保持基本上完整，但是在肠的pH环境中溶解。
在一个实施方案中，在本公开的剂型中，填充剂选自微晶纤维素、乳糖一水合物、蔗糖、葡萄糖和山梨糖醇。
本文所用的“助流剂”是指用于通过减少颗粒间的粘聚来促进粉末流动的物质。在一个实施方案中，在本公开的剂型中，助流剂选自无水胶态二氧化硅、淀粉和滑石。
本文所用的“润滑剂”是指防止成分在用于制备本公开的剂型的机器中粘在一起和/或结块的物质。在一个实施方案中，在本公开的剂型中，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸和植物三硬脂酸甘油酯(vegetable stearin)。
用于描述个体的“禁食状态”或“已禁食状态”是指所述个体在目标时间点(例如施用化合物(I)或其剂型的时间)之前至少4小时没有进食。在一个实施方案中，处于禁食状态的个体在施用化合物(I)或其剂型之前的6、8、10或12小时中的至少任一者没有进食。
本文中用于描述个体的“已进食状态”或“进食状态”是指个体在目标时间点(例如施用化合物(I)或其剂型的时间)之前小于4小时已经进食。在一个实施方案中，处于已进食状态的个体在施用化合物(I)或其剂型之前至少3、2、1或0.5小时中的至少任一者内没有进食。
应用于本文所述的CR口服剂型的“耐胃液”或“GR”是指化合物(I)在个体的胃内的释放不超过所述剂型中化合物(I)的总量的5％、2.5％、1％或0.5％。
“MIN-101”是化合物(I)或盐酸鲁潘立酮的代号，即1H-异吲哚-1-酮,2-[[1-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]甲基]-2,3-二氢-,盐酸盐,水合物(1:1:2)，通用交叉名称为2-{1-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]哌啶基-4-基甲基}-2,3-二氢异吲哚-1-酮盐酸盐二水合物。
本文所用的“口服剂型”是指包含作为活性成分的特定量(剂量)的化合物(I)或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物以及非活性组分(赋形剂)，配制成适于口服施用的特定形态例如片剂或胶囊剂的药物产品。在一个实施方案中，所述组合物为可被刻痕的片剂形式。
在本文中对于化合物(I)所用的“药学上可接受的盐”是指化合物(I)的盐形式以及所述盐形式的存在一个或多个水分子的水合物。所述盐和水合形式维持化合物(I)的生物活性，并且不是在生物学或其他方面的不利的，即，呈现出最小的(如有)毒理学作用。在一个实施方案中，化合物(I)的药学上可接受的盐具有单个HCl分子和两个水分子，即1H-异吲哚-1-酮,2-[[1-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]甲基]-2,3-二氢-,盐酸盐,水合物(1:1:2)。
“PANSS”是阳性和阴性症状量表。
“药代动力学参数”是指描述目标化合物的药代动力学性质的量度或特性。本文使用的PK参数定义如下。
“AUC”是血浆浓度-时间曲线下总面积，是对于目标化合物的暴露的量度，并且是单次剂量后或在稳态下的浓度-时间曲线的积分。AUC以ng·H/mL(ng x H/mL)为单位表示。
“AUC(0-4H)”是指施用单次剂量后0小时至4小时的AUC。
“AUC(0-24H)”是指施用单次剂量后0小时至24小时的AUC。
“AUClast”是指从时间0到最后可定量浓度(Clast)的AUC。
“AUC(0-tau)”是指从0小时到给药间隔结束的AUC。
“Cmax”是指在施用包含特定化合物例如化合物(I)的组合物的剂量之后所观测到的所述化合物的最大(峰值)血浆浓度。在一个实施方案中，Cmax在2次或更多次剂量的所述组合物之后测量。在一个实施方案中，Cmax在所述特定化合物达到稳态时测量。
“Cmin”是指在施用包含特定化合物例如化合物(I)的组合物的剂量之后所观测到的所述化合物的最小血浆浓度。在一个实施方案中，Cmax在2次或更多次剂量的所述组合物之后测量。在一个实施方案中，Cmax在所述特定化合物达到稳态时测量。
“Css”是指稳态时的浓度。
“Cave”是指平均浓度，即AUC时间比。
“Cp”是指在施用包含特定化合物例如化合物(I)的组合物的剂量之后的任意时间T所述化合物的血浆浓度。
“Cp(last)”是指相对于用于测定特定化合物的一系列血液样品中最后一个的收集时间，最后测得的Cp。
“Cp(T)”是指特定时间的Cp；因此，Cp(4H)和Cp(12H)分别是4小时和24小时的Cp。
“H”表示小时。
“PK”是指药代动力学。
“稳态”是指目标特定化合物例如化合物(I)的吸收速率等于所述化合物的消除速率。
“精神分裂症的”个体是指已被诊断具有或患有精神分裂症的个体。在一个实施方案中，所述精神分裂症的个体还患有选自下列中的病症：弱视、自闭症、精神发育迟滞、器质性人格障碍、反社会型人格障碍、情感性分裂症、精神分裂症样障碍、精神分裂样人格障碍、创伤后应激障碍、分裂型人格障碍、偏执型人格障碍、表演型人格障碍、自恋型人格障碍、依赖性人格障碍、回避型人格障碍、躯体形式障碍、强迫性障碍、广泛性焦虑症、社交焦虑障碍、分离焦虑障碍、反应性依恋障碍、惊恐障碍、人格解体障碍、现实解体障碍、恐怖症、适应障碍、情感障碍、经前焦虑障碍、选择性缄默症、强迫性人格障碍、创伤性脑损伤、(精神安定药诱导的)缺陷综合征、蛛网膜囊肿、双相情感障碍、僵住症、脑炎、亨廷顿病、感染(例如脑膜炎)、闭锁综合征、偏头痛、多发性硬化、脊髓病或图雷特综合征。
“非精神分裂症的”个体是指未被诊断为具有精神分裂症和/或未患有精神分裂症的个体。在一个实施方案中，所述非精神分裂症的个体仍患有阴性症状。在一个实施方案中，所述非精神分裂症的个体未被诊断为具有精神障碍。在一个实施方案中，所述非精神分裂症个体患有选自下列中的病症：弱视、自闭症、精神发育迟滞、器质性人格障碍、反社会型人格障碍、情感性分裂症、精神分裂症样障碍、精神分裂样人格障碍、创伤后应激障碍、分裂型人格障碍、偏执型人格障碍、表演型人格障碍、自恋型人格障碍、依赖性人格障碍、回避型人格障碍、躯体形式障碍、强迫性障碍、广泛性焦虑症、社交焦虑障碍、分离焦虑障碍、反应性依恋障碍、惊恐障碍、人格解体障碍、现实解体障碍、恐怖症、适应障碍、情感障碍、经前焦虑障碍、选择性缄默症、强迫性人格障碍、创伤性脑损伤、(精神安定药诱导的)缺陷综合征、蛛网膜囊肿、双相情感障碍、僵住症、脑炎、亨廷顿病、感染(例如脑膜炎)、闭锁综合征、偏头痛、多发性硬化、脊髓病或图雷特综合征。
“Tau”是指给药间隔(H)。例如，对于每日一次的给药，tau是24H。
Tmax是指在施用单次剂量的包含特定治疗性化合物的组合物之后以及在施用第二剂量之前，达到所述化合物的最大(或峰值)血浆或血清浓度的时间。
Vmax表示最大吸收率(mg/H)。
在本文中对于包含化合物(I)或其药学上的盐和/或溶剂化物的剂型的治疗用途所用的“治疗有效量”是指足以治疗、改善或预防特定疾病、疾病症状(例如，阴性症状)、病症或病况，或呈现可检测的治疗或抑制效果的游离碱(化合物(I))的量。所述效果可以通过本领域已知的任何测定方法来检测。对于特定个体的有效量可能取决于个体的体重、大小和健康状况；病症的性质和程度；以及是否要向所述个体施用其他疗法。对于给定情况的治疗有效量可以通过临床医师能力和判断力范围内的常规实验来测定。
当与化合物(I)或者其盐、水合物或药物组合物结合时，“有效量”是指促进改善神经可塑性或神经保护的有效量。
在本文中对于一种或多种特定疾病症状使用的“治疗”、“医治”、“疗法”和类似术语应包括出于改善一种或多种特定症状的目的而对患者进行的管理和护理，并且包括以足以防止一种或多种症状发作、降低一种或多种症状的发生频率、强度或严重性、延迟或避免额外症状的形成、或者满足这些治疗目标的任何组合的给药频率和治疗期来施用化合物(I)、其组合物或其剂型。在一个实施方案中，通过比较在基线(例如，治疗之前)和至少一个治疗期之后个体症状的严重性来评估用化合物(I)、其组合物或其剂型治疗的效果。在一个实施方案中，所述治疗期是至少1周、至少2周、至少4周、至少6周、至少8周、至少10周或者至少12周或更多。在一个实施方案中，待治疗的症状是精神分裂症或非精神分裂症患者中的至少一种阴性症状，所述剂型包含32mg的化合物(I)，给药频率是每日一次，并且治疗期是至少8周。
化合物(I)可以使用可以从相关科学文献或本领域的标准参考教科书中获得的用于有机分子制备以及官能团转化和操纵的标准合成方法和工艺，包括使用保护基，来合成。尽管不限于任何一种或几种来源，但公认的有机合成参考教科书包括：Smith,M.B.；March,J.March,Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,5th ed.；John Wiley&Sons:New York,2001；以及Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.Protective Groups inOrganic Synthesis,3rd；John Wiley&Sons:New York,1999。第7166617号美国专利中描述了制备化合物(I)的方法，此专利的内容以其整体通过援引加入本文。
在一个实施方案中，用在本文中任何一种方法中的化合物(I)的药物物质形式是化合物(I)的盐酸盐的二水合物，其化学名称为1H-异吲哚-1-酮,2-[[1-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]甲基]-2,3-二氢-,盐酸盐,水合物(1:1:2)，其分子式为C22H23FN2O2,HCl,2H2O，并且分子量为438.92。与游离碱的特定量相当的该药物物质的量可以通过将化合物(I)的特定量乘以1.2来计算；因此，38.4mg的该药物物质相当于32.0mg的化合物(I)的游离碱。
本公开中使用的英文冠词“a”和“an”是指一个或多于一个(即，至少一个)该冠词的语法对象。举例来说，“一种元素”是指一种元素或多种元素。
除非另有说明，否则本公开中使用的术语“和/或”是指“和”或者“或”。
术语“异构体”是指组成和分子量相同但物理和/或化学性质不同的盐和/或化合物。结构差异可以是构造(几何异构体)或旋转偏振光平面的能力(立体异构体)。关于立体异构体，化合物(I)的盐可以具有一个或多个不对称碳原子，可以以外消旋体、外消旋混合物和单个对映体或非对映体的形式存在。
本公开还包括药物组合物，所述药物组合物包含有效量的所公开化合物(I)的盐和药学上可接受的载体。例如，代表性“药学上可接受的盐”包括水溶性和水不溶性盐，如醋酸盐、氨芪磺酸盐(4,4-二氨基芪-2,2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙盐、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、fiunarate、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基对氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、六氟磷酸盐、己基间苯二甲酸盐、hydrabamine、青霉素、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、镁盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1,1-亚甲基-二-2-羟基-3-萘甲酸盐，einbonate)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚葡萄糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸酯、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、苏拉明酸盐(suramate)、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙碘化物和戊酸盐。
术语“患者”和“个体”可在本文中互换使用，并指哺乳动物，例如人、小鼠、大鼠、豚鼠、犬、猫、马、牛、猪或非人灵长类动物，如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。
在一个实施方案中，所述个体是人。
在一个实施方案中，所述个体是年龄小于50岁的人。
在一个实施方案中，所述个体是年龄小于40岁的人。
在一个实施方案中，所述个体是年龄小于30岁的人。
在一个实施方案中，所述个体是年龄小于25岁的人。
在一个实施方案中，所述个体是年龄小于21岁的人。
在一个实施方案中，所述个体是年龄小于18岁的人。
在一个实施方案中，所述个体是年龄小于15岁的人。
在一个实施方案中，所述个体是年龄小于30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11或10岁的人。
在本公开中使用的术语“载体”包括载体、赋形剂和稀释剂，并且是指材料、组合物或媒介物，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或封装材料，涉及将药剂从个体的一个器官或身体的一部分携带或运输到另一个器官或身体的一部分。
与个体相关的术语“治疗”是指改善个体病症的至少一种症状。治疗包括治愈、改善或至少部分改善所述病症。例如，治疗包括治愈或改善精神分裂症个体的至少一种阴性症状。例如，治疗包括治愈或改善非精神分裂症个体的至少一种阴性症状。例如，治疗包括治愈或改善患有本文所公开疾病或病症之一的非精神分裂症个体的至少一种阴性症状。例如，对于弱视，可以通过改善弱视眼的视力来治疗所述病症。对于自闭，可以通过减轻易怒、嗜睡和多动、目光接触不足和不适当的言语的一种或多种症状来治疗所述病症。
除非另有说明，否则在本公开中使用的术语“病症”是指术语疾病、病患或疾患，并且与术语疾病、病患或疾患可互换使用。
本公开中使用的术语“施用”、“给予”或“给药”是指直接向个体施用化合物(I)或者其盐、水合物、组合物或剂型，或向所述个体施用化合物(I)的前药衍生物或类似物、或者其盐、水合物、组合物或剂型(可在个体体内形成等量的活性盐)。
“非典型的抗精神病药”包括但不限于利培酮、奥氮平、氯氮平、喹硫平、齐拉西酮、阿立哌唑、舍吲哚、佐替平和哌罗匹隆。
“典型的抗精神病药”包括但不限于氟哌啶醇、洛沙平、硫利达嗪、吗茚酮、替沃噻吨、氟奋乃静、美索达嗪、三氟拉嗪、奋乃静和氯丙嗪。
在本文公开的任何一种方法中与化合物(I)联合使用的其他药剂示例包括但不限于氟西汀、西酞普兰、艾司西酞普兰、文拉法辛、度洛西汀、安非他酮。
对于本文所述的任何一种方法和用途，化合物(I)、包含化合物(I)的组合物、或包含化合物(I)的剂型的剂量有异，取决于药剂、受者个体的年龄、体重和临床状况，以及给予治疗的临床医生或执业医师的经验和判断，以及影响所选剂量的其他因素。
化合物(I)的治疗有效量可以在一天内施用一次或多次，以持续多达30天或更长时间，随后1天或更多天不施用化合物(I)。这一类型的治疗方案，即连续几天施用化合物(I)，然后连续几天不施用化合物(I)，可以称为一个治疗周期。必要时可以多次重复治疗周期，以达到预期作用。
在一个实施方案中，化合物(I)的治疗有效量是0.01、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、400、405、410、415、420、425、430、435、440、445、450、455、460、465、470、475、480、485、490、495或500mg，每日施用一次、两次、三次、四次或更多次，以持续1天，连续2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、30天，或每日施用一次、两次、三次、四次或更多次，以持续2、3、4、5、6个月或更长。
在一个实施方案中，化合物(I)的治疗有效量是长期(即无限期)地每日施用一次或两次。
化合物(I)的剂量也可以是约0.01mg/kg/天至约3000mg/kg/天。在一个方面，化合物(I)的剂量可以是约1mg/kg/天至约1000mg/kg/天。在一个方面，所述剂量会是约0.1mg/天至约50g/天；约0.1mg/天至约25g/天；约0.1mg/天至约10g/天；约0.1mg/天至约3g/天；或约0.1mg至1g/天，单次、分次或连续给药(可根据患者体重(kg)、体表面积(m2)和年龄(岁)调整该剂量)。有效量的药剂是指临床医生或其他合格观察者观察到的客观可识别的改善。
正如本文中使用的，术语“剂量有效方式”是指化合物(I)在个体或细胞中产生所需生物学效应的量。
最初在细胞培养试验或动物模型(通常为大鼠、小鼠、兔、犬或猪)中估计化合物(I)的治疗有效量。动物模型也可以用于确定合适的浓度范围和给药途径。然后，这些信息可以用于确定人体给药的有用剂量和途径。治疗/预防有效性和毒性可以通过细胞培养物或实验动物中的标准制药程序来进行确定，例如ED50(在50％群体中治疗有效的剂量)和LD50(在50％群体中致死的剂量)。毒性作用与治疗作用的剂量比为治疗指数，可以用比值LD50/ED50表示。表现出较大治疗指数的药物组合物是优选的。在此范围内，剂量可以发生变化，这取决于所用剂型、患者敏感性和给药途径。
调整剂量和给药，以提供足够水平的化合物(I)或维持预期作用。可以考虑的因素包括疾病状态的严重程度、个体的一般健康状况、个体的年龄、体重和性别、饮食、给药时间和频率、联合用药、反应敏感性和对治疗的耐受性/反应。长效药物组合物可以每3至4天、每周或每两周给药一次，这具体取决于特定制剂的半衰期和清除率。
含有化合物(I)的药物组合物可以以众所周知的方式进行生产，例如，通过常规混合、溶解、制粒、制锭(dragee-making)、磨细(levigating)、乳化、封装、包封或冻干工艺。可以采用一种或多种药学上可接受的载体，以常规方式配制药物组合物，所述载体包括赋形剂和/或辅剂，其有助于将化合物(I)加工成药学上可以使用的制剂。当然，适当的制剂取决于所选择的给药途径。
适用于注射使用的药物组合物包括无菌水溶液(水溶性的情形)或分散体以及用于临时制备无菌注射溶液或分散体的无菌粉剂。对于静脉给药，适当的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor EL(BASF,Parsippany,N.J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，所述组合物必须是无菌的，并且应该是流动的以便于注射。其必须在生产和储存条件下是稳定的，并且必须防止微生物(如细菌和真菌)的污染作用。所述载体可以是溶剂或分散介质，所述分散介质例如包含水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其合适的混合物。例如，可以通过使用卵磷脂等涂层、通过在分散的情况下维持所需的粒度和通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。预防微生物的作用可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂来实现，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等。在许多情况下，优选在所述组合物中包含等渗剂，例如糖、多元醇(如甘露醇、山梨醇)、氯化钠。可以通过在组合物中包含延迟吸收的药剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来实现可注射组合物的长期吸收。
无菌注射液可通过如下方式制备：将所需量的化合物(I)加入到适当的溶剂中，根据需要加入上述成分中一种或其组合，然后过滤灭菌。通常，通过将活性剂或化合物掺入含有碱性分散介质和来自上述那些的所需其他成分的无菌媒介物中以制备分散体。对于用于制备无菌注射溶液的无菌粉剂，制备方法为真空干燥和冷冻，其从活性剂和任何其他所需成分的先前无菌过滤的溶液得到粉末。
口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用的药学上可接受的载体。可将其封装在明胶胶囊剂中或压制成片剂。出于口服治疗给药的目的，化合物(I)可以与赋形剂合并，并以片剂、锭剂或胶囊剂的形式使用。也可以使用流体载体制备口服组合物用作漱口水，其中流体载体中的药剂或化合物口服施用和漱口(swished)以及咳出或吞咽。可以将药学上相容的粘合剂和/或辅剂材料作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可以含有以下成分或类似性质的化合物中的任何一种：粘合剂，如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，如淀粉或乳糖，崩解剂，如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁；助流剂，如胶体二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；或调味剂，如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。
通过吸入给药时，药剂或化合物以来自加压容器或分配器(其含有适当的抛射剂，例如，诸如二氧化碳的气体)或雾化器的气雾喷雾形式递送。
也可以通过经粘膜或经皮方式全身给药。对于经粘膜或经皮给药，在制剂中使用适合所要穿过的屏障的渗透剂。这类渗透剂在本领域中通常是众所周知的，例如，对于经粘膜给药，包括洗涤剂、胆盐和夫西地酸衍生物。可以通过使用鼻喷雾剂或栓剂完成经粘膜给药。对于经皮给药，将活性剂或化合物配制成本领域通常已知的软膏、油膏、凝胶或乳膏。
在一个方面，将化合物(I)与药学上可接受的载体一起制备，所述载体会保护药剂或化合物免于从体内快速消除，如控释制剂，包括植入剂和微囊化递送系统。可以使用生物可降解、生物相容的聚合物，如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。对于本领域技术人员，此类制剂的制备方法会是显而易见的。这些材料也可以购自Alza公司和Nova Pharmaceuticals公司。脂质体混悬剂(包括用病毒抗原的单克隆抗体靶向感染细胞的脂质体)也可以作为药学上可接受的载体。可以根据本领域技术人员已知的方法制备这些，例如，如美国专利号4,522,811所述。
特别有利的是配制便于给药和剂量均匀度的剂量单位形式的口服或胃肠外制剂。本文使用的剂量单位形式是指适合被治疗个体的统一剂量的物理离散单位；每个单元含有预定量的活性剂或化合物，经计算可产生与所需药物载体相关的预期治疗作用。本申请的剂量单位剂型的规格由化合物(I)的独特特性和待达到的特定治疗作用决定，并直接取决于化合物(I)的独特特性和待达到的特定治疗作用。
在实施方案中，化合物(I)以US 2019/0038561中所述的任何一种胃抗性控释剂型给药，其通过引用整体并入本文。
所述药物组合物可以包括化合物(I)与本文所述的任何一种药剂或化合物的联合制剂，例如包括典型或非典型抗精神病药。
所述药物组合物可以与给药说明书一起包含在容器、包装或分配器中。
所公开盐的给药方案的选择取决于各种因素，包括患者的类型、种属、年龄、体重、性别和医疗状况；待治疗病症的严重程度；给药途径；患者的肾功能或肝功能；以及所使用的特定的所公开的盐。本领域普通技能的医生或兽医可以很容易地确定和处方所需的有效量的药物以预防、阻止或停滞病症进展。
化合物(I)的说明性给药方式包括全身或局部给药，如口服、鼻腔、胃肠外、经皮、皮下、阴道、含服、直肠或局部给药方式。在一个实施方案中，化合物(I)或者其药学上可接受的盐或水合物经口给药。
示例性的药物组合物是片剂和明胶胶囊剂，其包括化合物(I)的盐和药学上可接受的载体，如a)稀释剂，例如纯化水，甘油三酯油，如氢化或部分氢化植物油或其混合物，玉米油，橄榄油，葵花油，红花油，鱼油，如EPA或DHA，或它们的酯或甘油三酯或其混合物，ω-3脂肪酸或其衍生物，乳糖，葡萄糖，蔗糖，甘露醇，山梨醇，纤维素，钠，糖精，葡萄糖和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅，滑石粉，硬脂酸，其镁或钙盐，油酸钠，硬脂酸钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，醋酸钠，氯化钠和/或聚乙二醇；也用于片剂；c)粘合剂，例如硅酸镁铝，淀粉糊，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，碳酸镁，天然糖(如葡萄糖或β-乳糖)，玉米甜味剂，天然和合成口香糖(如阿拉伯胶，黄蓍胶或海藻酸钠)，蜡和/或聚乙烯吡咯烷酮，若需要的话；d)崩解剂，例如淀粉，琼脂，甲基纤维素，膨润土，黄原胶，海藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；e)吸收剂，着色剂，矫味剂和甜味剂；f)乳化剂或分散剂，如吐温80，Labrasol，HPMC，DOSS，己酰基909，labrafac，labrafil，peceol，二甘单乙醚(transcutol)，capmulMCM，capmul PG-12，captex 355，gelucire，维生素E TGPS或其他可接受的乳化剂；和/或g)增强盐吸收的药物，如环糊精，羟丙基环糊精，PEG400和/或PEG200。
对于由化合物(I)或其盐或水合物制备药物组合物，惰性、药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可以含有约5％至约95％的活性成分。合适的固体载体是本领域已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可以作为适合口服给药的固体剂型。药学上可接受的载体和各种组合物的制备方法的示例可以见于A.Gennaro(ed.),Remington's Pharmaceutical Sciences,18th Edition,(1990),Mack Publishing Co.,Easton,Pa。
液体形式制剂包括溶液、混悬剂和乳剂。例如，用于胃肠外注射的水或水-丙二醇溶液，或对于口服溶液、混悬剂和乳剂，添加甜味剂和遮光剂。液体形式制剂还可以包括用于鼻内给药的溶液。
例如，可以通过溶解、分散等方法制备液体、尤其是可注射的组合物。例如，将所公开的盐溶解在药学上可接受的溶剂中或与之混合，例如水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等，从而形成可注射的等渗溶液或混悬剂。白蛋白、乳糜微粒或血清蛋白等蛋白质可以用于溶解所公开的化合物。
胃肠外注射剂给药通常用于皮下、肌内或静脉内注射和输注。注射剂可以制备成常规形式，或作为液体溶液或混悬剂，或作为适合在注射前溶解在液体中的固体形式。
适用于吸入的气雾剂制剂可以包括溶液和粉末形式的固体，其可以与药学上可接受的载体(如惰性压缩气体，如氮气)结合。
还包括固体形式制剂，其预期在使用前不久转化为液体形式制剂以用于口服或胃肠外给药。此类液体形式包括溶液、混悬剂和乳剂。
根据预期的给药方式，所公开的组合物可以是固体、半固体或液体剂型，例如注射剂、片剂、栓剂、丸剂、定时释放胶囊剂(time-release capsule)、酏剂、酊剂、乳剂、糖浆剂、粉剂、液体剂、混悬剂等，有时是单位剂量并且与常规制药实践一致。同样，它们也可以静脉内(推注和输注)、腹腔内、皮下或肌内给药，并且所有使用形式均为药学领域技术人员所熟知。
可以分别按常规混合、制粒或包衣方法制备药物组合物，而本药物组合物可以含有按重量或体积计，约0.1％至约99％、约5％至约90％或约1％至约20％的所公开盐。
实施例和结果概述
从新生大鼠大脑皮层获得星形胶质细胞的原代培养物，并按照McCarthy等人,1980的描述进行培养。
融合时，以30000个细胞/孔的密度，将星形胶质细胞接种于96孔Nunc MaxiSorp表面聚苯乙烯平底免疫板中，所述板用聚-D-赖氨酸预包被30min以及用抗BDNF单克隆抗体在4℃预包被过夜。按照(Balkowiec和Katz，2002)和(Malik等人,2014；Su等人,2012)的描述进行该程序。将细胞在有或无1μM供试化合物普利多匹定(pridopidine)(作为参比化合物)和浓度为3nM至1μM的化合物(I)的情况下孵育5天。药物处理结束时，用TBST(20mM的Tris-HCl(pH7.6)、150mM的NaCl和0.05％(体积/体积)的吐温20)仔细冲洗细胞。然后将该板与多克隆抗人BDNF抗体孵育过夜，并对BDNF进行定量。
海马神经元的原代培养物来自新生大鼠(Wistar大鼠)，如Balkowiec和Katz(2002)所述。以70000个细胞/孔的密度，将海马神经元接种于96孔Nunc MaxiSorp表面聚苯乙烯平底免疫板中，所述板用聚-D-赖氨酸预包被30min以及用抗BDNF单克隆抗体在4℃预包被过夜。按照(Balkowiec和Katz，2002)和(Malik等人,2014；Su等人,2012)的描述进行该程序。将细胞与有或无1μM供试化合物普利多匹定(作为参比化合物)和浓度为3nM至1μM的化合物(I)的情况下孵育3天。药物处理结束时，用TBST(20mM的Tris-HCl(pH7.6)、150mM的NaCl和0.05％(体积/体积)的吐温20)仔细冲洗细胞。然后将该板与多克隆抗人BDNF抗体孵育过夜，并对BDNF进行定量。在这一条件下，培养3天后，海马神经元培养物中含有少于5％的星形胶质细胞。
为了通过实时定量聚合酶链反应(qPCR)分析BDNF的表达，将星形胶质细胞接种在预先包被聚-D-赖氨酸的24孔板中。培养1天后，在5天期间内在37℃加入含化合物的新鲜无血清培养基。孵育时间结束时，提取总RNA含量并进行逆转录。在相同样本中，使用ΔCt方法计算表达水平，其中目标mRNA的表达水平由2-ΔCT给出，其中ΔCT＝CT靶mRNA-CT参比mRNA(Gapdh)。
发现凭借增强星形胶质细胞和海马神经元中BDNF的释放和表达以及胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)的释放，化合物(I)具有神经营养和神经保护的作用。
化合物(I)对星形胶质细胞释放BDNF的作用呈剂量依赖性，与对照相比，300nM剂量导致BDNF释放的最大增加为29.5％。给予300nM化合物(I)后BDNF释放的水平大于研究中使用的1μM参比分子普利多匹定所显示的作用(参见实施例1)。目前正在开发普利多匹定用于治疗亨廷顿病(Pridopidine activates neuroprotective pathways impaired inHuntington’s Disease,M.Geva et al,Human Molecular Genetics,2016,Volume25Number 18,doi:10.1093/hmg/ddw238)。
化合物(I)对海马神经元释放BDNF的作用呈剂量依赖性，与对照相比，300nM剂量导致BDNF释放的最大增加为27.5％。给予300nM化合物(I)后BDNF释放的水平大于1μM普利多匹定所显示的作用(见实施例2)。
化合物(I)对星形胶质细胞释放GDNF的作用呈剂量依赖性，与对照相比，300nM剂量导致GDNF释放的最大增加为20.8％。给予300nM化合物(I)后GDNF释放的水平大于1μM右美托咪定(本研究中使用的参比分子)的作用(见实施例3)。
化合物(I)对大鼠星形胶质细胞中BDNF表达的作用呈U型剂量反应模式，与对照相比，3nM剂量导致BDNF表达的最大增加为81％。当剂量为25μg/mL时，醋酸格拉替雷仅导致10％的增加(见实施例4)。
我们目前的结果显示，化合物(I)增加星形胶质细胞和海马神经元的BDNF释放和星形胶质细胞的GDNF释放。此外，化合物(I)能够在与人在测试剂量下观察到的相似的药物浓度下增强BDNF的表达。这些结果与2b期研究期间观察到的临床结果一起表明化合物(I)有改变精神分裂症和其他精神障碍的总体病程的潜力。而且，除化合物(I)靶向的已知神经递质通路，特别是血清素能5-HT2A和σ2通路外，化合物(I)对BDNF和GDNF的作用表明化合物(I)可具有改善疾病和改善神经可塑性的潜力。
阴性症状
阴性症状通常是指正常功能的降低，并且包括五个主要子域(sub-domain)：感情迟钝(情感冷淡、表情迟钝)、失语症(言语贫乏)、无动机性(意志丧失)、兴趣缺失(体验或预期愉悦感的能力降低)和无社会性(回避社交)。尽管阴性症状是精神分裂症的一个详细记载且经过深入研究的方面，但是这类症状已在患有其他病症的患者中发现，包括例如阿尔茨海默氏病和其他痴呆症，尤其是额颞叶痴呆(FTD)、孤独症谱系障碍(ASD)、双相型障碍(BPD)、重度抑郁障碍(MDD)、帕金森氏病、颞叶癫痫、中风和外伤性脑损伤(TBI)(参见，例如，Boone等人，J.of Internat.Neuropsycol.Soc.，2003年，第9期第698-709页；Bastiaansen，J.等人，J.Autism Dev.Disord.，2011年，第41期：第1256-1266页；Getz，K.等人，Am.J.Psychiatry，2002年，第159期第644-651页；Winograd-Gurvich，C.等人，BrainRes.Bulletin，2006年，第70期：第312-321页；Galynker等人，NeuropsychiatryNeuropsychol Behav Neurol，2000年，第13期：第171-176页；Galynker I等人，J.Nerv.Ment.Dis，1997年，第185期：第616-621页；Chaudhury，S.等人，Indian J.ofNeurotrauma，2005年，第2期：第13-21页；Ameen，S等人，German J.of Psychiatry，2007)。
实际上，有人就提出阴性症状通常是精神疾病所共有的(Herbener和Harrow，Schizophrenia Bulletin，2001年，第27期：第527-537页)。
此外，几项人口研究的报告得出结论，总人口中20-22％的人有一种或多种阴性症状，并且大多数具有阴性症状的个体没有表现出临床诊断出的精神疾病(Werbeloff，N.等人，PLoS ONE，2015年第10卷:e0119852；Barrantes-Vidal，N.等人，Schizophr.Res.，2010年，第122期：第219-225页)。
在一个实施方案中，所述阴性症状是兴趣缺失、情感迟钝、情感退缩、交流障碍、被动/冷漠的社交退缩、抽象思维困难、交谈缺乏自发性或流畅性、或刻板思维。
虽然阳性症状代表存在非正常经历的东西，但阴性症状反映了缺乏原本会被预期到的思维和行为，因此反映正常功能的下降或丧失或者正常行为的丧失或缺乏。
本申请的一个方面是治疗或减轻个体的至少一种阴性症状的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物(I)或者其药学上可接受的盐或水合物、其组合物或其剂型。
在一个实施方案中，在第一个阳性症状显示之前，开始施用化合物(I)。
在一个实施方案中，在第一个阳性症状显示的同时，开始施用化合物(I)。
在一个实施方案中，需要治疗阴性症状的个体是精神分裂症的。
在一个实施方案中，需要治疗阴性症状的个体是非精神分裂症的。
在一个实施方案中，需要治疗阴性症状的个体尚未被诊断患有精神障碍。
在一个实施方案中，需要治疗阴性症状的个体患有弱视、自闭症、精神发育迟滞、器质性人格障碍、反社会型人格障碍、情感性分裂症、精神分裂症样障碍、精神分裂样人格障碍、创伤后应激障碍、分裂型人格障碍、偏执型人格障碍、表演型人格障碍、自恋型人格障碍、依赖性人格障碍、回避型人格障碍、躯体形式障碍、强迫性障碍、广泛性焦虑症、社交焦虑障碍、分离焦虑障碍、反应性依恋障碍、惊恐障碍、人格解体障碍、现实解体障碍、恐怖症、适应障碍、情感障碍、经前焦虑障碍、选择性缄默症、强迫性人格障碍、创伤性脑损伤、(精神安定药诱导的)缺陷综合征、蛛网膜囊肿、双相情感障碍、僵住症、脑炎、亨廷顿病、感染(例如脑膜炎)、闭锁综合征、偏头痛、多发性硬化、脊髓病或图雷特综合征。
所述阴性症状是阴性症状的五个主要子域中的一者：感情迟钝、失语症、无动机性、兴趣缺失和无社会性。每个子域的核心特性如下所述。
感情迟钝(情感冷淡、表情迟钝)的特征是通过声音和非语言交流方式包括语调(韵律)、面部表情、手势和身体动作体现出的情感表达强度和范围降低。
失语症(言语贫乏)的特征在于言语数量减少、自发言语减少以及会话流利度降低。
无动机性(意志丧失)的特征在于发起和维持目标指向性行为(例如工作、学习、运动、个人卫生和日常任务)方面的缺陷，尤其是在需要努力(认知的或身体的)以及有效组织时，以及从事此类活动的愿望不足。此子域与无情感和精力不足有关。
兴趣缺失(体验或预期愉悦感的能力降低)的特征在于，对奖励、娱乐或其他愉悦体验的期望(“渴望”)比对体验本身的欣赏(“喜欢”)(消耗性兴趣缺失(consummatoryanhedonia))更为明显和持续地受损(预期性兴趣缺失)。
无社会性(回避社交)的特征在于，对与其他人例如家人和朋友的社交互动的兴趣、动机和欣赏减少，对与任何躯体问题无关的亲密(性)关系失去兴趣，并且对于孩子来说，可能包括失去与其他孩子一起玩耍的兴趣。
本申请的一个方面是治疗或减轻个体的情感迟钝、情感平淡或表达迟钝的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物(I)或者其药学上可接受的盐或水合物、其组合物或其剂型。在一个实施方案中，在第一个阳性症状显示之前，开始施用化合物(I)。在一个实施方案中，在第一个阳性症状显示的同时，开始施用化合物(I)。
在一个实施方案中，需要治疗情感迟钝、情感平淡或表达迟钝的个体是精神分裂症的。
在一个实施方案中，需要治疗情感迟钝、情感平淡或表达迟钝的个体是非精神分裂症的。
在一个实施方案中，需要治疗情感迟钝、情感平淡或表达迟钝的个体尚未被诊断患有精神障碍。
在一个实施方案中，需要治疗情感迟钝、情感平淡或表达迟钝的个体患有弱视、自闭症、精神发育迟滞、器质性人格障碍、反社会型人格障碍、情感性分裂症、精神分裂症样障碍、精神分裂样人格障碍、创伤后应激障碍、分裂型人格障碍、偏执型人格障碍、表演型人格障碍、自恋型人格障碍、依赖性人格障碍、回避型人格障碍、躯体形式障碍、强迫性障碍、广泛性焦虑症、社交焦虑障碍、分离焦虑障碍、反应性依恋障碍、惊恐障碍、人格解体障碍、现实解体障碍、恐怖症、适应障碍、情感障碍、经前焦虑障碍、选择性缄默症、强迫性人格障碍、创伤性脑损伤、(精神安定药诱导的)缺陷综合征、蛛网膜囊肿、双相情感障碍、僵住症、脑炎、亨廷顿病、感染(例如脑膜炎)、闭锁综合征、偏头痛、多发性硬化、脊髓病或图雷特综合征。
本申请的一个方面是治疗或减轻个体的失语症的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物(I)或者其药学上可接受的盐或水合物、其组合物或其剂型。在一个实施方案中，在第一个阳性症状显示之前，开始施用化合物(I)。在一个实施方案中，在第一个阳性症状显示的同时，开始施用化合物(I)。
在一个实施方案中，需要治疗失语症的个体是精神分裂症的。
在一个实施方案中，需要治疗失语症的个体是非精神分裂症的。
在一个实施方案中，需要治疗失语症的个体未被诊断患有精神障碍。
在一个实施方案中，需要治疗失语症的个体患有弱视、自闭症、精神发育迟滞、器质性人格障碍、反社会型人格障碍、情感性分裂症、精神分裂症样障碍、精神分裂样人格障碍、创伤后应激障碍、分裂型人格障碍、偏执型人格障碍、表演型人格障碍、自恋型人格障碍、依赖性人格障碍、回避型人格障碍、躯体形式障碍、强迫性障碍、广泛性焦虑症、社交焦虑障碍、分离焦虑障碍、反应性依恋障碍、惊恐障碍、人格解体障碍、现实解体障碍、恐怖症、适应障碍、情感障碍、经前焦虑障碍、选择性缄默症、强迫性人格障碍、创伤性脑损伤、(精神安定药诱导的)缺陷综合征、蛛网膜囊肿、双相情感障碍、僵住症、脑炎、亨廷顿病、感染(例如脑膜炎)、闭锁综合征、偏头痛、多发性硬化、脊髓病或图雷特综合征。
本申请的一个方面是治疗或减轻个体的无动机性的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物(I)或者其药学上可接受的盐或水合物、其组合物或其剂型。在一个实施方案中，在第一个阳性症状显示之前，开始施用化合物(I)。在一个实施方案中，在第一个阳性症状显示的同时，开始施用化合物(I)。
在一个实施方案中，需要治疗无动机性的个体是精神分裂症的。
在一个实施方案中，需要治疗无动机性的个体是非精神分裂症的。
在一个实施方案中，需要治疗无动机性的个体未被诊断患有精神障碍。
在一个实施方案中，需要治疗无动机性的个体患有弱视、自闭症、精神发育迟滞、器质性人格障碍、反社会型人格障碍、情感性分裂症、精神分裂症样障碍、精神分裂样人格障碍、创伤后应激障碍、分裂型人格障碍、偏执型人格障碍、表演型人格障碍、自恋型人格障碍、依赖性人格障碍、回避型人格障碍、躯体形式障碍、强迫性障碍、广泛性焦虑症、社交焦虑障碍、分离焦虑障碍、反应性依恋障碍、惊恐障碍、人格解体障碍、现实解体障碍、恐怖症、适应障碍、情感障碍、经前焦虑障碍、选择性缄默症、强迫性人格障碍、创伤性脑损伤、(精神安定药诱导的)缺陷综合征、蛛网膜囊肿、双相情感障碍、僵住症、脑炎、亨廷顿病、感染(例如脑膜炎)、闭锁综合征、偏头痛、多发性硬化、脊髓病或图雷特综合征。
本申请的一个方面是治疗或减轻个体的兴趣缺失的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物(I)或者其药学上可接受的盐或水合物、其组合物或其剂型。在一个实施方案中，在第一个阳性症状显示之前，开始施用化合物(I)。在一个实施方案中，在第一个阳性症状显示的同时，开始施用化合物(I)。
在一个实施方案中，需要治疗兴趣缺失的个体是精神分裂症的。
在一个实施方案中，需要治疗兴趣缺失的个体是非精神分裂症的。
在一个实施方案中，需要治疗兴趣缺失的个体未被诊断患有精神障碍。
在一个实施方案中，需要兴趣缺失的个体患有弱视、自闭症、精神发育迟滞、器质性人格障碍、反社会型人格障碍、情感性分裂症、精神分裂症样障碍、精神分裂样人格障碍、创伤后应激障碍、分裂型人格障碍、偏执型人格障碍、表演型人格障碍、自恋型人格障碍、依赖性人格障碍、回避型人格障碍、躯体形式障碍、强迫性障碍、广泛性焦虑症、社交焦虑障碍、分离焦虑障碍、反应性依恋障碍、惊恐障碍、人格解体障碍、现实解体障碍、恐怖症、适应障碍、情感障碍、经前焦虑障碍、选择性缄默症、强迫性人格障碍、创伤性脑损伤、(精神安定药诱导的)缺陷综合征、蛛网膜囊肿、双相情感障碍、僵住症、脑炎、亨廷顿病、感染(例如脑膜炎)、闭锁综合征、偏头痛、多发性硬化、脊髓病或图雷特综合征。
本申请的一个方面是治疗或减轻个体的无社会性的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物(I)或者其药学上可接受的盐或水合物、其组合物或其剂型。在一个实施方案中，在第一个阳性症状显示之前，开始施用化合物(I)。在一个实施方案中，在第一个阳性症状显示的同时，开始施用化合物(I)。
在一个实施方案中，需要治疗无社会性的个体是精神分裂症的。
在一个实施方案中，需要治疗无社会性的个体是非精神分裂症的。
在一个实施方案中，需要治疗无社会性的个体未被诊断患有精神障碍。
在一个实施方案中，需要无社会性的个体患有弱视、自闭症、精神发育迟滞、器质性人格障碍、反社会型人格障碍、情感性分裂症、精神分裂症样障碍、精神分裂样人格障碍、创伤后应激障碍、分裂型人格障碍、偏执型人格障碍、表演型人格障碍、自恋型人格障碍、依赖性人格障碍、回避型人格障碍、躯体形式障碍、强迫性障碍、广泛性焦虑症、社交焦虑障碍、分离焦虑障碍、反应性依恋障碍、惊恐障碍、人格解体障碍、现实解体障碍、恐怖症、适应障碍、情感障碍、经前焦虑障碍、选择性缄默症、强迫性人格障碍、创伤性脑损伤、(精神安定药诱导的)缺陷综合征、蛛网膜囊肿、双相情感障碍、僵住症、脑炎、亨廷顿病、感染(例如脑膜炎)、闭锁综合征、偏头痛、多发性硬化、脊髓病或图雷特综合征。
可以通过本领域已知的各种医学量表中任一种评估阴性症状的严重程度以及这些症状的恶化或改善。例如，阳性和阴性症状量表(PANSS)和阴性症状评估量表(SANS)。PANSS的详细描述包括在US 2019/0216793中，其通过引用并入本文。
阳性症状
精神分裂症和其他精神和神经病症的阳性症状，包括本文所公开的阳性症状，可以涉及意识中通常不应存在的东西的经历。例如，幻觉和妄想代表了正常情况下不应该经历的感觉或信念。除幻觉和妄想外，精神分裂症患者经常在其思维的逻辑过程中有明显的混乱。具体来说，精神病性思维过程的特征是松散、紊乱、不合逻辑或怪异。这些思维过程中的混乱经常产生可观察到的、也是紊乱和怪异的行为模式。包括阳性症状的思维内容和过程的严重紊乱通常是精神分裂症和其他精神和神经病症最易识别和最显著的特征。
在一个实施方案中，本文提到的阳性症状包括幻觉、妄想、思维紊乱、运动障碍或人格解体。在一个实施方案中，患有所述阳性症状的个体是精神分裂症的。在一个实施方案中，患有所述阳性症状的个体是非精神分裂症的。在一个实施方案中，患有所述阳性症状的个体尚未被诊断患有精神障碍。在一个实施方案中，患有所述阳性症状的个体还患有弱视、自闭症、精神发育迟滞、器质性人格障碍、反社会型人格障碍、情感性分裂症、精神分裂症样障碍、精神分裂样人格障碍、创伤后应激障碍、分裂型人格障碍、偏执型人格障碍、表演型人格障碍、自恋型人格障碍、依赖性人格障碍、回避型人格障碍、躯体形式障碍、强迫性障碍、广泛性焦虑症、社交焦虑障碍、分离焦虑障碍、反应性依恋障碍、惊恐障碍、人格解体障碍、现实解体障碍、恐怖症、适应障碍、情感障碍、经前焦虑障碍、选择性缄默症、强迫性人格障碍、创伤性脑损伤、(精神安定药诱导的)缺陷综合征、蛛网膜囊肿、双相情感障碍、僵住症、脑炎、亨廷顿病、感染(例如脑膜炎)、闭锁综合征、偏头痛、多发性硬化、脊髓病或图雷特综合征。
可以通过本领域已知的各种医学量表中的任一种评估阳性症状的严重程度以及这些症状的恶化或改善。例如，阳性和阴性症状量表(PANSS)和阳性症状评估量表(SANS)。PANSS的详细描述包括在US 2019/0216793中，其通过引用并入本文。
神经可塑性
神经可塑性(也称为脑可塑性或皮质可塑性)是神经系统通过重组其结构、功能和连接来改变或对内在或外在刺激作出反应的能力。神经可塑性被认为是学习和记忆的细胞机制(Harnessing neuroplasticity for clinical applications.Cramer,S.C.etal.Brain.2011；134(Pt.6):1591-609)。神经可塑性是神经发生的基础过程，并在学习和记忆过程中起着举足轻重的作用。已经对学习和记忆中神经可塑性反应的分子和细胞机制，以及焦虑、抑郁、异常性疼痛、神经性疼痛和药物滥用进行了研究，这些是神经科学中一些最令人兴奋的研究领域(Enciu,A.M.et al.BMC Neurology 2011,11:75；Caroni,P.etal.Nat Rev Neurosci 2012,13(7):478-90；Carlson,P.J.et al.NeuroRx 2006,3(1):22-41；Disner,S.G.et al.Nat Rev Neurosci 2011,12(8):467-77；Latremoliere,A.andWoolf,C.J.J Pain 2009,10(9):895-26；Madsen,H.B.et al.Front.Mol.Neurosci.2012,5:99)。BDNF也被证实在双相情感障碍中作为神经可塑性的介质发挥了作用(Grande,I.etal.Psychiatry Investig.2010；7(4):243–250)。
在多种疾病中都观察到了神经可塑性的改变，如阿尔兹海默病；肌萎缩侧索硬化；安格尔曼综合征(Angelman syndrome)；阿斯佩格综合征；自闭症；双相情感障碍；脑损伤；克-雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)；抑郁；唐氏综合征；癫痫；脆性X综合征；弗里德里希共济失调；额颞叶痴呆；额颞叶退化；亨廷顿病；路易体病；多发性硬化；多系统萎缩；帕金森病；皮克病；创伤后应激障碍；朊病毒障碍；Rett综合征；精神分裂症；脊髓和延髓肌萎缩；脊髓损伤；脊髓小脑性共济失调；卒中；核上性麻痹；进行性和结节性硬化症。
需要通过分子操纵不同的细胞和突触通路来增加神经可塑性的药物疗法，因为目前在本文所公开疾病的治疗中仅取得了适度或较小的益处。
本文显示了化合物(I)以剂量依赖性方式显著增加大鼠星形胶质细胞和培养的脑海马神经元中BDNF和GDNF的释放。还显示了化合物(I)增强大鼠星形胶质细胞中BDNF的表达。该活性使化合物(I)成为一种有前景的神经可塑性促进剂的候选药物，其可以用于增强记忆巩固和学习以及用于与认知缺陷相关的疾病和/或病症，例如本文所公开的任何一种疾病。
本申请的一个方面是化合物(I)、其组合物或其剂型在促进或增加有需要的个体的神经可塑性的方法中的用途。在一个实施方案中，所述个体是精神分裂症的。在一个实施方案中，所述个体是非精神分裂症的。在一个实施方案中，所述个体未被诊断患有精神障碍。在一个实施方案中，所述个体患有弱视、自闭症、精神发育迟滞、器质性人格障碍、反社会型人格障碍、情感性分裂症、精神分裂症样障碍、精神分裂样人格障碍、创伤后应激障碍、分裂型人格障碍、偏执型人格障碍、表演型人格障碍、自恋型人格障碍、依赖性人格障碍、回避型人格障碍、躯体形式障碍、强迫性障碍、广泛性焦虑症、社交焦虑障碍、分离焦虑障碍、反应性依恋障碍、惊恐障碍、人格解体障碍、现实解体障碍、恐怖症、适应障碍、情感障碍、经前焦虑障碍、选择性缄默症、强迫性人格障碍、创伤性脑损伤、(精神安定药诱导的)缺陷综合征、蛛网膜囊肿、双相情感障碍、僵住症、脑炎、亨廷顿病、感染(例如脑膜炎)、闭锁综合征、偏头痛、多发性硬化、脊髓病或图雷特综合征。
神经保护
神经保护是神经元结构和/或功能的相对保护(Casson et al.Clinical andExperimental Ophthalmology,2012,40(4):350-57)。
本文显示了化合物(I)以剂量依赖性方式显著增加大鼠星形胶质细胞和培养的脑海马神经元中BDNF和GDNF的释放。还显示了化合物(I)增强大鼠星形胶质细胞中BDNF的表达。该活性使化合物(I)成为一种有前景的神经保护促进剂候选药物，其可以用于增强记忆巩固和学习以及用于与认知缺陷相关的疾病和/或障碍，例如本文所公开的任何一种疾病。
本申请的一个方面是化合物(I)、其组合物或其剂型在促进或增加有需要的个体的神经保护的方法中的用途。在一个实施方案中，所述方法包括使化合物(I)与神经元细胞接触，其中相对于在所述接触不存在的情况下发生的神经元细胞死亡，所述接触防止或延迟神经元细胞死亡。在一个实施方案中，所述接触通过刺激神经元生长促进神经再生。在一个实施方案中，所述个体是精神分裂症的。在一个实施方案中，所述个体是非精神分裂症的。在一个实施方案中，所述个体未被诊断患有精神障碍。在一个实施方案中，所述个体患有弱视、自闭症、精神发育迟滞、器质性人格障碍、反社会型人格障碍、情感性分裂症、精神分裂症样障碍、精神分裂样人格障碍、创伤后应激障碍、分裂型人格障碍、偏执型人格障碍、表演型人格障碍、自恋型人格障碍、依赖性人格障碍、回避型人格障碍、躯体形式障碍、强迫性障碍、广泛性焦虑症、社交焦虑障碍、分离焦虑障碍、反应性依恋障碍、惊恐障碍、人格解体障碍、现实解体障碍、恐怖症、适应障碍、情感障碍、经前焦虑障碍、选择性缄默症、强迫性人格障碍、创伤性脑损伤、(精神安定药诱导的)缺陷综合征、蛛网膜囊肿、双相情感障碍、僵住症、脑炎、亨廷顿病、感染(例如脑膜炎)、闭锁综合征、偏头痛、多发性硬化、脊髓病或图雷特综合征。
如本文中使用的，术语“促进神经保护”是指这样的情况，在所述情况下，相对于不存在化合物(I)或其盐、溶剂化物或组合物，在存在化合物(I)或其盐、溶剂化物或组合物的条件下，神经元细胞死亡(坏死、凋亡或其他)被防止或减少例如至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少75％、至少90％、至少95％或更多，高达且包括100％(完全保护)。在一个实施方案中，与不存在化合物(I)或其盐、溶剂化物或组合物相比，在存在化合物(I)或其盐、溶剂化物或组合物的条件下，神经元细胞死亡减少至少2倍、至少5倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍或更多。
在一个实施方案中，术语“促进神经保护”也指这样的情况，在所述情况下，相对于不存在化合物(I)或其盐、溶剂化物或组合物，在存在化合物(I)或其盐、溶剂化物或组合物的条件下，神经元细胞生长、轴突延长、神经元增殖或功能组织增加例如至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少75％、至少90％、至少95％或更多，高达和包括例如至少1倍、至少2倍、至少3倍、至少5倍、至少10倍、至少20倍或更多。
可以通过本领域已知的任何测定来评估神经保护作用，例如神经细胞死亡、神经生长，或如美国专利号10286032所述，其通过引用并入本文。
学习和记忆障碍
本文显示了化合物(I)以剂量依赖性方式显著增加大鼠星形胶质细胞和培养的脑海马神经元中BDNF和GDNF的释放。还显示了化合物(I)增强大鼠星形胶质细胞中BDNF的表达。该活性使化合物(I)成为一种有前景的增强记忆巩固和学习和用于治疗与认知缺陷相关疾病和/或病症的候选药物，例如，包括用于治疗神经系统疾病和/或治疗与认知缺陷相关的发育、行为和/或精神障碍，尤其是学习和记忆障碍。此类疾病和/或病症的非限制性示例包括唐氏综合征、安格尔曼综合征、Rett综合征、自闭症、脆性X型障碍、阿斯佩格综合征、抑郁症、双相情感障碍、精神分裂症、脑痴呆、创伤后应激障碍、皮克病和睡眠障碍、肌萎缩侧索硬化、额颞叶痴呆和弗里德里希共济失调、神经病的、阿尔兹海默病、帕金森病、亨廷顿病、自闭症、唐氏综合征、脆性X综合征和Rett综合征。
弱视
弱视是一种视觉系统的病症，其中在视觉的发育期，单眼未能发育出正常水平的视力。弱视可以发生于斜视(有斜视)的或具有屈光参差(使双眼有不同的屈光不正，使一只眼散焦)或两者兼有(混合性弱视)的个体中。弱视也可以由刺激剥夺引起(例如，由于患有白内障)。即使在对基础病症进行了治疗时，弱视导致的视力不佳也并不总是能够消退。
弱视是一种儿童时期常见的病症，可能影响多达2-3％的人群，如果不治疗，可延续到成年生活。虽然大多数人可以用惰性眼来管理，但他们很可能双眼功能降低或没有双眼功能，这可能会损害他们执行某些复杂任务的能力，如驾驶飞机或驾驶火车。此外，具有一只弱视眼、遭受对于他们的“正常”眼的损伤的人可能实际上是盲人。
人的视野可以分为周边视觉和中心视觉。弱视时，周边视觉正常但中心视觉存在缺陷，对高空间频率刺激的检测敏感性降低，表现为视力下降并存在视觉敏感性降低的中央区(暗点)。
本文显示了化合物(I)以剂量依赖性方式显著增加大鼠星形胶质细胞和培养的脑海马神经元中BDNF和GDNF的释放。还显示了化合物(I)增强大鼠星形胶质细胞中BDNF的表达。该活性使化合物(I)成为一种有前景的治疗弱视的候选药物。
在一个方面，本申请涉及治疗有需要的个体的弱视的方法，所述方法包括施用治疗有效量的化合物(I)或者其药学上可接受的盐或水合物、或其组合物或剂型。在一个实施方案中，所述个体还是精神分裂症的。在一个实施方案中，所述个体是非精神分裂症的。在一个实施方案中，所述个体未被诊断患有精神障碍。在一个实施方案中，所述个体还患有自闭症、精神发育迟滞、器质性人格障碍、反社会型人格障碍、情感性分裂症、精神分裂症样障碍、精神分裂样人格障碍、创伤后应激障碍、分裂型人格障碍、偏执型人格障碍、表演型人格障碍、自恋型人格障碍、依赖性人格障碍、回避型人格障碍、躯体形式障碍、强迫性障碍、广泛性焦虑症、社交焦虑障碍、分离焦虑障碍、反应性依恋障碍、惊恐障碍、人格解体障碍、现实解体障碍、恐怖症、适应障碍、情感障碍、经前焦虑障碍、选择性缄默症、强迫性人格障碍、创伤性脑损伤、(精神安定药诱导的)缺陷综合征、蛛网膜囊肿、双相情感障碍、僵住症、脑炎、亨廷顿病、感染(例如脑膜炎)、闭锁综合征、偏头痛、多发性硬化、脊髓病或图雷特综合征。
自闭症
自闭症是一种严重的神经行为综合征，其被认为是遗传性病症，然而环境因素被认为至少在一些自闭症中起作用。自闭症通常会导致知觉、认知、执行功能和运动控制的重大缺陷。尽管这些影响在自闭类型之间存在差异，但语言和社交能力的异常在所有类型的自闭症中普遍存在。
对自闭症的潜在机制知之甚少，但一种假说获得了青睐，即自闭通过引起兴奋与抑制之比的异常平衡而破坏神经系统，这可能与无细胞死亡的神经元活动长期升高有关。例如，脆性X综合征是一类起源于X染色体上FMR1基因的非翻译区的突变的自闭症。这一基因编码正常神经发育所需的蛋白质，而所述突变阻止了这一蛋白质的表达。
本文显示了化合物(I)以剂量依赖性方式显著增加大鼠星形胶质细胞和培养的脑海马神经元中BDNF和GDNF的释放。还显示了化合物(I)增强大鼠星形胶质细胞中BDNF的表达。该活性使化合物(I)成为一种有前景的治疗自闭症的候选药物。
在一个方面，本申请涉及治疗有需要的个体的自闭症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的化合物(I)或者其药学上可接受的盐或水合物、或其组合物或剂型。
在一个实施方案中，所述自闭症是典型自闭症、阿斯佩格综合征、儿童分裂障碍、Rett综合征、待分类的广泛性发展障碍、脆性X综合征及其组合。在一个实施方案中，所述个体还是精神分裂症的。在一个实施方案中，所述个体是非精神分裂症的。在一个实施方案中，所述个体未被诊断患有精神障碍。在一个实施方案中，所述个体还患有精神发育迟滞、器质性人格障碍、反社会型人格障碍、情感性分裂症、精神分裂症样障碍、精神分裂样人格障碍、创伤后应激障碍、分裂型人格障碍、偏执型人格障碍、表演型人格障碍、自恋型人格障碍、依赖性人格障碍、回避型人格障碍、躯体形式障碍、强迫性障碍、广泛性焦虑症、社交焦虑障碍、分离焦虑障碍、反应性依恋障碍、惊恐障碍、人格解体障碍、现实解体障碍、恐怖症、适应障碍、情感障碍、经前焦虑障碍、选择性缄默症、强迫性人格障碍、创伤性脑损伤、(精神安定药诱导的)缺陷综合征、蛛网膜囊肿、双相情感障碍、僵住症、脑炎、亨廷顿病、感染(例如脑膜炎)、闭锁综合征、偏头痛、多发性硬化、脊髓病或图雷特综合征。
实施例
通过以下实施例和合成方案进一步说明本公开，这些实施例和合成方案不应被解释为在范围或精神上将本公开限制到本文所述的特定程序。应当理解的是，实施例被提供用来说明某些实施方案，并不由此预期对本公开范围的限制。还应当理解的是，在不脱离本公开的精神和/或所附权利要求的范围的情况下，可能必须诉诸各种其他实施方案、修改及其等同，所述各种其他实施方案、修改及其等同对于本领域技术人员可能是明显的。
实施例1.化合物(I)对大鼠星形胶质细胞释放BDNF的作用
实验方案：原代星形胶质细胞的原位ELISA
大鼠星形胶质细胞的原代培养物
如Mc Carthy等人所述培养大鼠混合胶质细胞。从新生Wistar大鼠(1天)皮质制备原代大鼠神经胶质细胞。简言之，切除小鼠皮质的脑膜和血管，37℃下置于Leibovitz的冰冷培养基中(L15；PanBiotech，参考号P04-27055，批次4511117)10min，其含有2％的青霉素-链霉素(PanBiotech，参考号P06-07100，批次2110917)和1％的牛血清白蛋白(BSA；PanBiotech，参考号P10-023100，批次9610717)。37℃下用0.25％胰蛋白酶-EDTA(PanBiotech，参考号P10-023100，批次8970318)解离组织10min。然后在存在脱氧核糖核酸酶I(0.1mg/mL，Panbiotech，参考号：P60-37780100，批次：H140508)的情况下，在37℃下将细胞进行15min的补充孵育。然后沉淀细胞(5min1200rpm)，加入补充了10％的FCS(Fischer，参考号10270106，批次41A0940K)、1mM的Na/丙酮酸盐(PanBiotech，参考号P04-43100，批次3470914)的DMEM(PanBiotech，参考号P04-03600，批次8420517)终止胰蛋白酶化。机械分离细胞悬液，并通过40μM直径尼龙网(BD Falcon，参考号：352340)过滤。
以1200rpm/min离心10min，收集细胞，重悬于培养基中，然后接种于培养瓶中(Dutscher，参考号：690175)。以1.25x 105个细胞/cm2的密度接种细胞，并在37℃、5％CO2中培养。每周更换培养基3次。
融合时，以30000个细胞/孔的密度，将星形胶质细胞接种于96孔Nunc MaxiSorp表面聚苯乙烯平底免疫板中，所述板用聚-D-赖氨酸预包被30min(Sigma，参考号：P7886，批次：SLBS8705)以及用抗BDNF单克隆抗体在4℃预包被过夜。(Balkowiec and Katz“Cellular Mechanisms Regulating Activity-Dependent Release of Native Brain-Derived Neurotrophic Factor from Hippocampal Neurons”J.Neuroscience(2002)22(23):10399–10407；Malik M.,et al.“The Effects of Sigma-1 Receptor SelectiveLigands on Muscarinic Receptor Antagonist Induced Cognitive Deficits in Mice”Br J of Pharmacology,(2015)172(10):2519-31；Su,C.et al.“Progesterone increasesthe release of brain-derived neurotrophic factor from glia via progesteronereceptor membrane component 1(Pgrmc1)-dependent ERK5 signaling”,Endocrinology(2012)153(9):4389-4400.)用培养基孵育2小时以除去ELISA冲洗液的任何残留物并孵育以确保细胞附着在该板上后，在以下条件下孵育细胞：
·星形胶质细胞用对照培养基孵育5天
·将星形胶质细胞与1μM、300nM、100nM、30nM和10nM的化合物(I)一起孵育5天。
·星形胶质细胞与1μM的普利多匹定一起孵育5天。
药物处理结束时，用TBST(20mM的Tris-HCl(pH7.6)、150mM的NaCl和0.05％(体积/体积)的吐温20)仔细冲洗细胞。然后将该板与多克隆抗人BDNF抗体一起孵育过夜。特异性结合的多克隆抗体的量，其在暴露于显色底物(TMB试剂；Promega)时，与样本中存在的BDNF的量成比例地改变颜色。通过测定450nm处的吸光度对颜色强度定量。将浓度为0至500pg/mL的BDNF标准品加入与海马神经元相同的培养基的平行孔中。
结果
基于培养的星形胶质细胞的原位ELISA试验显示，与对照条件BDNF水平54pg/mL相比，普利多匹定使BDNF释放增加22％(p<0.001)。
化合物(I)的作用在前5个剂量呈剂量依赖性，而且与对照组相比，300nM剂量使BDNF释放最大增加29.5％(p<0.001)。其他剂量的化合物(I)的结果显示以下BDNF释放增加：对于1μM，16.9％；对于100nM，18.9％；对于30nM，17.1％；对于10nM，16.2％，所有都是p<0.001。在3nM的化合物浓度下，观察到6.8％的增加(p<0.05)。总结见图1和表1。
表1.化合物(I)对星形胶质细胞释放BDNF的作用(表示为对照条件的增加％)
Figure BDA0003026358760000471
实施例2.化合物(I)对原代海马神经元BDNF释放的作用
实验方案：原代海马神经元的原位ELISA
海马神经元培养物
如Balkowiec和Katz(2002)所述培养大鼠海马神经元。新生大鼠(Wistar大鼠，Janvier)经低温深度麻醉后断头处死。在Leibovitz(L15,Panbiotech，参考P04-27055，批号：4511117)的冰冷介质中，从每个脑快速、无菌地分离海马体，然后切除脑膜并切成小块。然后在37℃下通过胰蛋白酶化(胰蛋白酶EDTA1X；anBiotech，参考编号P10-023100，批号9610717)消化海马组织20min。加入含DNAase I级II(0.1mg/mL Panbiotech，参考号：P60-37780100，批次：H140508)和10％胎牛血清(FCS，lnvitrogen，参考号：10270-098，批次41A0940K)的DMEM(Panbiotech，参考号：P04-03600，批次：8420517)终止该反应。通过10ml移液器，通过传代3次机械分离细胞。然后将细胞在4℃下以515x g离心10min。弃去上清液，将沉淀细胞重悬于规定的培养基中，该培养基由补充2％的B27(Invitrogen，参考编号17504-044，批号：11530536)、2mM的L-谷氨酰胺(PanBiotech，参考号P04-80100，批次：8440517)、2％的PS溶液和5ng/mL的人重组碱性成纤维细胞生长因子(bFGF，Peprotech，参考号100-18B，批次：021608C2216)的Neurobasal(Nb，lnvitrogen，参考号21103049，批次1921829)组成。采用台盼蓝拒染试验，在Neubauer细胞计中对活细胞进行计数。
以70000个细胞/孔的密度，将海马神经元接种于96孔Nunc MaxiSorp表面聚苯乙烯平底免疫板中，所述板用聚-D-赖氨酸预包被30min(Sigma，参考编号：P7886，批号：SLBS8705)以及用抗BDNF单克隆抗体在4℃下预包被过夜。按照(Balkowiec和Katz，2002)和(Malik等人,2014；Su等人,2012)的描述进行该程序。用培养基孵育2小时以除去ELISA冲洗液的任何残留物并孵育以确保细胞附着在该板上后，在以下条件下孵育细胞：
·海马神经元用对照培养基孵育3天。
·将海马神经元与1μM、300nM、100nM、30nM和10nM的化合物(I)一起孵育3天。
·海马神经元与1μM的普利多匹定一起孵育3天。
药物处理结束时，用TBST(20mM的Tris-HCl(pH7.6)、150mM的NaCl和0.05％(体积/体积)的吐温20)仔细冲洗细胞。然后将该板与多克隆抗人BDNF抗体一起孵育过夜。然后通过使用抗IgY-辣根过氧化物酶三抗检测特异性结合的多克隆抗体的量，其在暴露于显色底物(TMB试剂；Promega)时，与样本中存在的BDNF的量成比例地改变颜色。通过测定450nm处的吸光度对颜色强度定量。(在这种情况下，培养3天后，海马神经元培养物中含有少于5％的星形胶质细胞)。将浓度为0至500pg/mL的BDNF标准品加入与海马神经元相同的培养基的平行孔中。
结果
基于培养的海马神经元的原位ELISA试验显示，与对照条件BDNF水平178pg/mL相比，与普利多匹定一起孵育后BDNF释放导致BDNF释放增加18.4％(p<0.001)。在该测定中，化合物(I)的作用在前5个剂量呈剂量依赖性，并在300nM时达到平台期，与对照相比，BDNF释放的最大增加为27.5％(p<0.001)。其他剂量化合物(I)的结果显示以下BDNF释放增加：对于1μM，24.3％(p<0.001)；对于100nM，14.9％(p<0.001)；对于30nM，11.0％(p<0.05)。10nM和3nM剂量的化合物(I)显示BDNF释放无统计学显著性的增加。总结见图2和表2。
表2.化合物(I)对海马神经元释放BDNF的作用(表示为对照条件的增加％)
Figure BDA0003026358760000491
实施例3.化合物(I)对星形胶质细胞GDNF释放的作用
实验方案：原代星形胶质细胞的原位ELISA
大鼠星形胶质细胞的原代培养物
如Mc Carthy等人所述培养大鼠混合胶质细胞。从新生Wistar大鼠(1天)皮质制备原代大鼠神经胶质细胞。简言之，切除小鼠皮质的脑膜和血管，37℃下置于Leibovitz的冰冷培养基中(L15；PanBiotech，参考号P04-27055，批次4511117)10min，其含有2％的青霉素-链霉素(PanBiotech，参考号P06-07100，批次2110917)和1％的牛血清白蛋白(BSA；PanBiotech，参考号P10-023100，批次9610717)。37℃下用0.25％胰蛋白酶-EDTA(PanBiotech，参考号P10-023100，批次8970318)解离组织10min。然后在存在脱氧核糖核酸酶I(0.1mg/mL，Panbiotech，参考号：P60-37780100，批次：H140508)的情况下，在37℃下将细胞进行15min的补充孵育。然后沉淀细胞(5min1200rpm)，加入补充了10％的FCS(Fischer，参考号10270106，批次41A0940K)、1mM的Na/丙酮酸盐(PanBiotech，参考号P04-43100，批次3470914)的DMEM(PanBiotech，参考号P04-03600，批次8420517)终止胰蛋白酶化。机械分离细胞悬液，并通过40μM直径尼龙网(BD Falcon，参考号：352340)过滤。
以1200rpm/min离心10min，收集细胞，重悬于培养基中，然后接种于培养瓶中(Dutscher，参考号：690175)。以1.25x 105个细胞/cm2的密度接种细胞，并在37℃、5％CO2中培养。每周更换培养基3次。
融合时，以30000个细胞/孔的密度，将星形胶质细胞接种于96孔Nunc MaxiSorp表面聚苯乙烯平底免疫板中，所述板用聚-D-赖氨酸预包被30min(Sigma，参考号：P7886，批次：SLBS8705)以及用抗BDNF单克隆抗体在4℃预包被过夜。用培养基孵育2小时以除去ELISA冲洗液的任何残留物并孵育以确保细胞附着在该板上后，在以下条件下孵育细胞：
·星形胶质细胞用对照培养基孵育5天。
·将星形胶质细胞与1μM、300nM、100nM、30nM和10nM的化合物(I)一起孵育5天。
·星形胶质细胞与1μM的右美托咪定一起孵育5天。
药物处理结束时，用TBST(20mM的Tris-HCl(pH7.6)、150mM的NaCl和0.05％(体积/体积)的吐温20)仔细冲洗细胞。然后将该板与多克隆抗人GDNF抗体一起孵育过夜。特异性结合的多克隆抗体的量，其在暴露于显色底物(TMB试剂；Promega)时，与样本中存在的GDNF的量成比例地改变颜色。通过测定450nm处的吸光度对颜色强度定量。将浓度为0至500pg/mL的GDNF标准品加入与海马神经元相同的培养基的平行孔中。
结果
基于培养的星形胶质细胞的原位ELISA试验显示，与对照条件GDNF水平262.3pg/mL相比，右美托咪定使GDNF释放增加15.8％(p<0.001)。在该测定中，化合物(I)的作用在前5个剂量呈剂量依赖性，与对照相比，300nM剂量使GDNF释放最大增加20.8％(p<0.001)。其他剂量的化合物(I)的结果显示以下GDNF释放增加：对于1μM，17.5％；对于100nM，14.8％；对于30nM，14.2％；对于10nM，13.8％(所有都是p<0.001)。在3nM的化合物(I)剂量下，观察到GDNF释放增加11.4％(p<0.001)。总结见图3和表3。
表3.化合物(I)对星形胶质细胞释放GDNF的作用(表示为对照条件的增加％)
Figure BDA0003026358760000501
实施例4.化合物(I)对大鼠星形胶质细胞BDNF释放的作用
实验方案
大鼠星形胶质细胞的原代培养物：按照Mc Carthy等人,1980所述培养大鼠混合胶质细胞。从新生Wistar大鼠(1天)皮质制备大鼠原代神经胶质细胞。简言之，切除小鼠皮质的脑膜和血管，37℃下置于Leibovitz的冰冷培养基中(L15；PanBiotech，参考号P04-27055，批次4511117)10min，其含有2％的青霉素-链霉素(PanBiotech，参考号P06-07100，批次2110917)和1％的牛血清白蛋白(BSA；PanBiotech，参考号P06-1391100，批次H171006)。37℃下用0.25％胰蛋白酶-EDTA(PanBiotech，参考号P10-023100，批次8970318)解离组织10min。然后在存在脱氧核糖核酸酶I(0.1mg/mL，Panbiotech，参考号：P60-37780100，批次：H170706)的情况下，在37℃下将细胞进行15min的补充孵育。然后沉淀细胞(5min，1200rpm)，加入补充了10％的FCS(Fischer，参考号10270106，批次42G2068K)、1mM的Na/丙酮酸盐(PanBiotech，参考号P04-43100，批次3470914)的DMEM(PanBiotech，参考号P04-03600，批次5181217)终止胰蛋白酶化。机械分离细胞悬液，并通过40μM直径尼龙网(BDFalcon，参考号：352340)过滤。以1200rpm/min离心10min，收集细胞，重悬于培养基中，然后接种于培养瓶中(Dutscher，参考号：690175)。以1.25x 105个细胞/cm2的密度接种细胞，并在37℃、5％CO2中培养。每周更换培养基3次。
通过实时定量聚合酶链反应(qPCR)分析BDNF的表达：将星形胶质细胞接种在预先包被聚-D-赖氨酸(Sigma，参考号P7886，批次SLBQ9797V)的24孔板中。培养1天后，5天期间在37℃下加入含化合物的新鲜无血清培养基。在孵育时间结束时，移除培养基，使用试剂盒nucleo spin RNS XS(Macherey Nagel；20μL/孔)提取总RNA含量。完成6孔/条件。使用Nanodrop2000分光光度计(Life Technologies ThermoFisher Scientific,Villebon surYvette,France)测定RNA浓度。
使用高容量RNA-to-cDNA混合物(Applied Biotechnologies)对500ng的RNA进行逆转录。使用以下购自Applied Biotechnology的引物对12.5ng的cDNA进行qPCR。
对于qPCR反应，使用试剂盒TaqManTMFast Universal PCR Master Mix(2X)。使用以下体积：混合物：10uL，酶：4uL，寡核苷酸：各1uL，cDNA：5uL(12.5ng)。对于不同的化合物和浓度之间的比较，在相同样本中，使用ΔCt方法计算表达水平，其中目标mRNA的表达水平由2-ΔCT给出，其中ΔCT＝CT靶mRNA-CT参比mRNA(Gapdh)。对于用GA或未知化合物处理的培养物，根据ΔΔCt方法测定相对表达水平，其中目标mRNA的表达水平由2-ΔΔCt给出，其中ΔΔCt＝经处理的培养物的ΔCt-未处理的培养物的ΔCt。
进行以下条件：
·星形胶质细胞用对照培养基孵育5天。
·星形胶质细胞与0.3nM、1nM、3nM、10nM、30nM、100nM的化合物(I)一起孵育5天。
·星形胶质细胞与参比化合物(醋酸格拉替雷，25μg/mL，(Reick等人,2016)，Avachem，参考号3822，批次CS1701)一起孵育5天。
结果
化合物(I)在10nM、3nM和1nM下以统计学显著方式增加星形胶质细胞的BDNF表达(与对照条件相比，**，在10nM下，p<0.01，Fc：1.71，***，在3nM下，p<0.001，Fc：1.81，*，在1nM下，p<0.05，Fc：1.55)。相比之下，醋酸格拉替雷无作用(ns，p>0.05)。总结见图4和表4。
表4.化合物(I)对星形胶质细胞释放BDNF的作用(表示为对照条件的增加％)
Figure BDA0003026358760000521
基于经培养的星形胶质细胞的qPCR试验显示，与对照条件相比，醋酸格拉替雷使BDNF表达增加10％。在这一测定中，化合物(I)的作用表现出倒U型剂量效应模式，而且与对照相比，3nM剂量导致BDNF表达的最大增加为81％(p<0.001)。其他剂量的化合物(I)的结果显示以下BDNF表达增加：对于100nM，5％；对于30nM，31％；对于10nM，71％(p<0.01)；对于1nM，55％(p<0.05)；以及对于0.3nM，26％。
这些结果证明化合物(I)能够增强星形胶质细胞表达BDNF。在3nM时观察到最大功效。
化合物(I)在与人在测试剂量下观察到的药物浓度相似的药物浓度下增强BDNF的表达。因此，除化合物(I)靶向的已知神经递质通路，特别是血清素能5-HT2A和σ2通路外，化合物(I)对BDNF和GDNF的作用表明，该化合物可具有改善疾病修饰和改善神经可塑性的潜力。
等同
本领域的技术人员会识别或能够使用不超过常规实验确定许多与本文中具体所述的特定实施方案的各种等同。旨在将此类等同包含在以下权利要求的范围内。
除非另有定义，否则本文中所用的所有技术和科学术语的含义与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同。在说明书和权利要求书中，单数形式也包括复数，除非上下文另外明确指出。
应理解，本公开的至少一些描述已经简化以集中于与清楚理解本公开相关的元素，同时为了清楚起见，消除了所属领域中普通技术人员理解也可能构成本公开的一部分的其他元素。但是，由于这样的元素在所属领域中是公知的，并且因为它们不一定有助于更好地理解本公开，因此本文中不提供对这些要素的描述。
此外，在某种程度上方法不依赖于本文所阐述步骤的特定顺序，权利要求中所记载步骤的特定顺序不应被解释为对该权利要求的限制。
本文引用的所有专利、专利申请、参考文献和出版物都以其整体通过援引加入本文中。此类文件不被认为是本公开的现有技术。

Claims (32)

1.治疗或减轻个体的至少一种阴性症状的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物(I)，
Figure FDA0003026358750000011
或者其药学上可接受的盐或水合物。
2.权利要求1的方法，其中在所述个体的第一个阳性症状显示之前，开始施用化合物(I)。
3.权利要求1的方法，其中在所述个体的第一个阳性症状显示的同时，开始施用化合物(I)。
4.权利要求2或3的方法，其中所述阳性症状是幻觉、妄想、思维紊乱、运动障碍或人格解体。
5.权利要求1至4中任一项的方法，其中所述阴性症状是兴趣缺失、情感迟钝、情感退缩、交流障碍、被动/冷漠的社交退缩、抽象思维困难、交谈缺乏自发性或流畅性、或刻板思维。
6.权利要求1至5中任一项的方法，其中所述个体是精神分裂症的。
7.权利要求1至5中任一项的方法，其中所述个体是非精神分裂症的。
8.权利要求1至7中任一项的方法，其中所述个体患有选自下列中的病症：弱视、自闭症、精神发育迟滞、器质性人格障碍、反社会型人格障碍、情感性分裂症、精神分裂症样障碍、精神分裂样人格障碍、创伤后应激障碍、分裂型人格障碍、偏执型人格障碍、表演型人格障碍、自恋型人格障碍、依赖性人格障碍、回避型人格障碍、躯体形式障碍、强迫性障碍、广泛性焦虑症、社交焦虑障碍、分离焦虑障碍、反应性依恋障碍、惊恐障碍、人格解体障碍、现实解体障碍、恐怖症、适应障碍、情感障碍、经前焦虑障碍、选择性缄默症、强迫性人格障碍、创伤性脑损伤、(精神安定药诱导的)缺陷综合征、蛛网膜囊肿、双相情感障碍、僵住症、脑炎、亨廷顿病、感染(例如脑膜炎)、闭锁综合征、偏头痛、多发性硬化、脊髓病或图雷特综合征。
9.治疗或减轻有需要的个体的弱视的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物(I)，
Figure FDA0003026358750000021
或者其药学上可接受的盐或水合物。
10.治疗有需要的个体的自闭症的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物(I)，
Figure FDA0003026358750000022
或者其药学上可接受的盐或水合物。
11.权利要求10的方法，其中所述自闭症是典型自闭症、阿斯佩格综合征、儿童分裂障碍、Rett综合征、待分类的广泛性发展障碍、脆性X综合征、或其组合。
12.权利要求1至11中任一项的方法，其中与未施用化合物(I)或者其药学上可接受的盐或水合物的个体相比，化合物(I)的施用增加所述个体的神经可塑性。
13.权利要求1至12中任一项的方法，其中与未施用化合物(I)或者其药学上可接受的盐或水合物的个体相比，化合物(I)的施用促进所述个体的神经保护或神经再生。
14.权利要求1至13中任一项的方法，其中每日一次或两次向所述个体施用治疗有效量的化合物(I)以持续1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或更长。
15.权利要求1至14中任一项的方法，其中所述个体还施用抗精神病药。
16.权利要求15的方法，其中所述抗精神病药是选自以下组中的典型的抗精神病药：氟哌啶醇、洛沙平、硫利达嗪、吗茚酮、替沃噻吨、氟奋乃静、美索达嗪、三氟拉嗪、奋乃静和氯丙嗪。
17.权利要求15的方法，其中所述抗精神病药是选自以下组中的非典型的抗精神病药：利培酮、奥氮平、氯氮平、喹硫平、齐拉西酮、阿立哌唑、舍吲哚、佐替平和哌罗匹隆。
18.权利要求1至17中任一项的方法，其中所述个体的年龄小于50、40、30、25、20、19、18、17、16、15、14、13、12或11岁。
19.增加有需要的个体的神经可塑性的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的化合物(I)，
Figure FDA0003026358750000031
或者其药学上可接受的盐或水合物。
20.权利要求19的方法，其中所述个体是精神分裂症的。
21.权利要求19的方法，其中所述个体是非精神分裂症的。
22.权利要求19至21中任一项的方法，其中所述个体患有选自下列中的病症：弱视、自闭症、精神发育迟滞、器质性人格障碍、反社会型人格障碍、情感性分裂症、精神分裂症样障碍、精神分裂样人格障碍、创伤后应激障碍、分裂型人格障碍、偏执型人格障碍、表演型人格障碍、自恋型人格障碍、依赖性人格障碍、回避型人格障碍、躯体形式障碍、强迫性障碍、广泛性焦虑症、社交焦虑障碍、分离焦虑障碍、反应性依恋障碍、惊恐障碍、人格解体障碍、现实解体障碍、恐怖症、适应障碍、情感障碍、经前焦虑障碍、选择性缄默症、强迫性人格障碍、创伤性脑损伤、(精神安定药诱导的)缺陷综合征、蛛网膜囊肿、双相情感障碍、僵住症、脑炎、亨廷顿病、感染(例如脑膜炎)、闭锁综合征、偏头痛、多发性硬化、脊髓病或图雷特综合征。
23.促进有需要的个体的神经保护的方法，所述方法包括使神经元细胞与有效量的化合物(I)，
Figure FDA0003026358750000041
或者其药学上可接受的盐或水合物接触，其中相对于在所述接触不存在的情况下发生的神经元细胞死亡，所述接触防止或延迟神经元细胞死亡，或者其中所述接触通过刺激神经元生长促进神经再生。
24.权利要求23的方法，其中所述个体是精神分裂症的。
25.权利要求23的方法，其中所述个体是非精神分裂症的。
26.权利要求23至25中任一项的方法，其中所述个体患有选自下列中的病症：弱视、自闭症、精神发育迟滞、器质性人格障碍、反社会型人格障碍、情感性分裂症、精神分裂症样障碍、精神分裂样人格障碍、创伤后应激障碍、分裂型人格障碍、偏执型人格障碍、表演型人格障碍、自恋型人格障碍、依赖性人格障碍、回避型人格障碍、躯体形式障碍、强迫性障碍、广泛性焦虑症、社交焦虑障碍、分离焦虑障碍、反应性依恋障碍、惊恐障碍、人格解体障碍、现实解体障碍、恐怖症、适应障碍、情感障碍、经前焦虑障碍、选择性缄默症、强迫性人格障碍、创伤性脑损伤、(精神安定药诱导的)缺陷综合征、蛛网膜囊肿、双相情感障碍、僵住症、脑炎、亨廷顿病、感染(例如脑膜炎)、闭锁综合征、偏头痛、多发性硬化、脊髓病或图雷特综合征。
27.增加细胞中脑源性神经营养因子(BDNF)表达的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的化合物(I)，
Figure FDA0003026358750000051
或者其药学上可接受的盐或水合物接触。
28.权利要求27的方法，其中所述接触是体外的。
29.权利要求27的方法，其中所述接触是体内的。
30.增加细胞中胶质细胞系源性神经营养因子(GDNF)表达的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的化合物(I)，
Figure FDA0003026358750000052
或者其药学上可接受的盐或水合物接触。
31.权利要求30的方法，其中所述接触是体外的。
32.权利要求30的方法，其中所述接触是体内的。
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