BR112021002654A2 - uso de roluperidona para tratar sintomas e distúrbios negativos, aumentar a neuroplasticidade e promover neuroproteção - Google Patents

Abstract

"USO DE ROLUPERIDONA PARA TRATAR SINTOMAS E DISTÚRBIOS NEGATIVOS, AUMENTAR E NEUROPLASTICIDADE E PROMOVER NEUROPROTEÇÃO".A presente invenção refere-se ao uso de roluperidona, isto é, Composto (I) e sais, solvatos, composições farmacêuticas e formas de dosagem do mesmo para uso em métodos de tratamento de sintomas e distúrbios negativos (por exemplo, distúrbios de autismo, ambliopia, distúrbios de personalidade, lesão cerebral traumática), bem como aumento da neuroplasticidade e promoção da neuroproteção em indivíduos em necessidade do mesmo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE ROLUPERIDONA PARA TRATAR SINTOMAS E DISTÚRBIOS NE- GATIVOS, AUMENTAR A NEUROPLASTICIDADE E PROMOVER NEUROPROTEÇÃO",. Pedidos Relacionados

[0001] Este pedido reivindica a prioridade e o benefício do Pedido Provisório dos US nº 62/720.667, depositado em 21 de agosto de 2018, e do Pedido Provisório US nº 62/831.535, depositado em 9 de abril de 2019, cujos conteúdos estão incorporados neste documento por referência na sua totalidade. Campo da Divulgação

[0002] Este pedido se refere ao uso de roluperidona, isto é, o Composto (I), e sais, solvatos, composições farmacêuticas e formas de dosagem do mesmo para uso em métodos de tratamento de sinto- mas e transtornos negativos (por exemplo, transtornos de autismo, ambliopia, transtornos de personalidade, lesão cerebral traumática), bem como aumento da neuroplasticidade e promoção da neuroprote- ção em indivíduos em necessidade do mesmo. Fundamentos da Divulgação

[0003] O Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF) é um membro de uma família de proteínas chamadas neurotrofinas que de- sempenha um papel importante na formação e função das conexões neurais. O BDNF é a neurotrofina mais amplamente distribuída no cé- rebro e tem sido associado à neurogênese, neuroplasticidade, neuro- proteção, regulação de sinapses, aprendizagem e memória. (BDNF and schizophrenia: from neurodevelopment to neuronal plasticity, lear- ning and memory, R. Nieto et al, Frontiers in Psychiatry, Junho de 2013, Volume 4 Artigo 45.) Involvement in schizophrenia (Childhood trauma interacted with BDNF Val66Met influence schizophrenic symp- toms, Xiao-Jiao Bi et al, Medicine. 97 (13): e0160, MAR 2018.) e ou-

tros transtornos cerebrais também foram descritos. (Giacobbo et al. Molecular Neurobiology https://doi.org/10.1007/s12035-018-1283-6, publicado online em 17 de agosto de 2018.)

[0004] Um corpo emergente de evidências apontou para uma liga- ção entre o BDNF e transtornos do sistema nervoso central. Foi de- monstrado que alterações epigenéticas no gene do BDNF estão rela- cionadas à fisiopatologia da esquizofrenia, e a expressão reduzida de BDNF foi identificada no córtex frontal e no hipocampo do cérebro em pacientes com esquizofrenia. (Effects of Antipsychotic Drugs on the Epigenetic Modification of Brain-Derived Neurotrophic Factor Gene Expression in the Hippocampi of Chronic Restraint Stress Rats, M. K. Seo et al., Neural Plasticity, Volume 2018, Artigo ID 2682037, 10 pági- nas.)

[0005] Os pesquisadores acreditam que níveis mais baixos do que o normal de BDNF podem afetar a patogênese da esquizofrenia, con- tribuindo para o desenvolvimento alterado do cérebro e anormalidades na neuroplasticidade e função sináptica. Esses transtornos podem ex- plicar certas características morfológicas e neuroquímicas no cérebro de pacientes com esquizofrenia. (BDNF and schizophrenia: from neu- rodevelopment to neuronal plasticity, learning and memory, R. Nieto et al, Frontiers in Psychiatry, Junho de 2013, Volume 4 Artigo 45.)

[0006] Além disso, observou-se que um polimorfismo funcional no gene do BDNF interage com fatores ambientais no desenvolvimento de psicoses, incluindo esquizofrenia e transtornos bipolares. (Xiao-Jiao Bi et al, Medicine. 97 (13): e0160, março de 2018.) Estudos adicionais encontraram uma associação entre níveis mais elevados de BDNF e função cognitiva melhorada em pacientes esquizofrênicos e função neuropsicológica melhorada. Foi demonstrado que o BDNF protege os astrócitos da morte celular por meio da sinalização de TrkB-T1, exerce ação antioxidante e induz a liberação de fatores neuroprotetores dos astrócitos. (BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) níveis séricos em pacientes esquizofrênicos com déficits cognitivos, (N. Utami et al., "BDNF (brain-derived neurotrophic factor) serum levels in schizophrenic patients with cognitive deficits", doi:10.1088/1755-1315/125/1/012181.)

[0007] Assim, o BDNF desempenha um papel crucial no desenvol- vimento e na plasticidade do cérebro e está amplamente envolvido em alguns transtornos psiquiátricos. Foi demonstrado que alterações epi- genéticas no gene do BDNF estão relacionadas à fisiopatologia da es- quizofrenia, e a expressão reduzida de BDNF foi identificada no córtex frontal e no hipocampo do cérebro em pacientes com esquizofrenia.

[0008] O cloridrato de Roluperidona, isto é, o Composto (I), está sendo desenvolvido pela Minerva Neurosciences, Inc. (Waltham, MA) para o tratamento de sintomas negativos em pacientes com esquizo- frenia. O Composto (1) é um candidato a fármaco com afinidades equi- potentes para 5-hidroxitriptamina-2A (5-HT24) e sigma 2 e, em níveis de afinidade mais baixos, receptores adrenérgicos a1. O Composto (1) não exibe afinidade para os receptores dopaminérgicos, muscarínicos, colinérgicos e histaminérgicos. O Composto (1) não tem efeitos de blo- queio pós-sináptico dopaminérgicos diretos, conhecido por estar en- volvido em alguns efeitos colaterais, como sintomas extrapiramidais, sedação, aumento de prolactina e ganho de peso. Sumário da Divulgação

[0009] Um aspecto deste pedido se refere a um método de trata- mento ou diminuição de pelo menos um sintoma negativo em um indi- víduo, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuti- camente eficaz do Composto (I),

F - oO Ds º , ou um sal ou hidrato farmaceutica- mente aceitável do mesmo, ao indivíduo.

[0010] Em uma modalidade, a administração do Composto (1) co- meça antes da manifestação de um primeiro sintoma positivo no indi- víduo.

[0011] Em uma modalidade, a administração do Composto (1) co- meça simultaneamente com a manifestação de um primeiro sintoma positivo no indivíduo.

[0012] Em uma modalidade, o sintoma positivo é uma alucinação, ilusão, pensamento desorganizado, transtorno do movimento ou des- personalização.

[0013] Em uma modalidade, o sintoma negativo é anedonia, afeto embotado, retração emocional, relacionamento pobre, retração social passiva/apática, dificuldade no pensamento abstrato, falta de esponta- neidade ou fluxo de conversa ou pensamento estereotipado.

[0014] Em uma modalidade, o indivíduo é esquizofrênico.

[0015] Em uma modalidade, o indivíduo não é esquizofrênico.

[0016] Em uma modalidade, o indivíduo sofre de um transtorno selecionado do grupo que consiste em ambliopia, transtorno de autis- mo, retardo mental, transtorno de personalidade orgânica, transtorno de personalidade antissocial, transtorno esquizoafetivo, transtorno es- quizofreniforme, transtorno de personalidade esquizoide, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno de personalidade esquizotípica, transtorno de personalidade paranoica, transtorno de personalidade histriônica, transtorno de personalidade narcisista, transtorno de per- sonalidade dependente, transtorno de personalidade esquiva, trans- torno somatoforme, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de ansiedade generalizada, transtorno de ansiedade social, transtorno de ansiedade de separação, transtorno de apego reativo, transtorno do pânico, transtorno de despersonalização, transtorno de desrealização, fobia, transtorno de ajustamento, transtorno afetivo, transtorno disfóri- co pré-menstrual, mutismo seletivo, transtorno de personalidade ob-

sessiva compulsiva, lesão cerebral traumática, síndrome do déficit (in- duzido por neurolépticos), cisto aracnoide, transtorno bipolar, catalep- sia, encefalite, doença de Huntington, infecções (por exemplo, menin- gite), síndrome do encarceramento, enxaquecas, esclerose múltipla, mielopatia ou síndrome de Tourette.

[0017] Um aspecto deste pedido se refere a um método de trata- mento ou diminuição da ambliopia em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo a administração de uma quantidade tera- peuticamente eficaz do Composto (1),

F Foo cu º , ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao indivíduo.

[0018] Um aspecto deste pedido se refere a um método de trata- mento de um transtorno de autismo em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo a administração de uma quantidade tera- peuticamente eficaz do Composto (1),

F P o A º , ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao indivíduo.

[0019] Em uma modalidade, o transtorno de autismo é autismo clás- sico, síndrome de Asperger, transtorno desintegrativo da infância, sín- drome de Rett, transtornos invasivos do desenvolvimento não especifica- dos de outra forma, síndrome do X frágil ou uma combinação dos mes- mos.

[0020] Um outro aspecto deste pedido diz respeito a qualquer um dos métodos divulgados neste documento, em que a administração do Composto (|) aumenta a neuroplasticidade no indivíduo em compara- ção com um Composto (|) não administrado a um indivíduo, ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0021] Um outro aspecto deste pedido que diz respeito a qualquer um dos métodos divulgados neste documento, em que a administração do Composto (1) promove a neuroproteção ou regeneração neural no in- divíduo em comparação com um Composto (1) não administrado a um indivíduo, ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mes- mo.

[0022] Um outro aspecto deste pedido diz respeito a qualquer um dos métodos divulgados neste documento, em que a quantidade tera- peuticamente eficaz do Composto (1) é administrada ao indivíduo uma ou duas vezes ao dia durante 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses ou mais.

[0023] Um outro aspecto deste pedido diz respeito a qualquer um dos métodos divulgados neste documento, em que o indivíduo tam- bém é administrado com um antipsicótico. Em uma modalidade, o an- tipsicótico é um antipsicótico típico selecionado do grupo que consiste em haloperidol, loxapina, tioridazina, molindona, tiotixeno, flufenazina, mesoridazina, trifluoperazina, perfenazina e clorpromazina. Em uma modalidade, o antipsicótico é um antipsicótico atípico selecionado do grupo que consiste em risperidona, olanzapina, clozapina, quetiapina, ziprasidona, aripiprazol, seritindol, zotepina e perospirona.

[0024] Um outro aspecto deste pedido diz respeito a qualquer um dos métodos divulgados neste documento, em que o indivíduo tem me- nos que 50, 40, 30, 25, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12 ou 11 anos.

[0025] Um aspecto deste pedido diz respeito a um método para aumentar a neuroplasticidade em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do Composto (1),

F P o AÍ º , Ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao indivíduo.

[0026] Em uma modalidade, o indivíduo é esquizofrênico.

[0027] Em uma modalidade, o indivíduo não é esquizofrênico.

[0028] Em uma modalidade, o indivíduo sofre de um transtorno selecionado do grupo que consiste em ambliopia, transtorno de autis- mo, retardo mental, transtorno de personalidade orgânica, transtorno de personalidade antissocial, transtorno esquizoafetivo, transtorno es- quizofreniforme, transtorno de personalidade esquizoide, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno de personalidade esquizotípica, transtorno de personalidade paranoica, transtorno de personalidade histriônica, transtorno de personalidade narcisista, transtorno de per- sonalidade dependente, transtorno de personalidade esquiva, trans- torno somatoforme, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de ansiedade generalizada, transtorno de ansiedade social, transtorno de ansiedade de separação, transtorno de apego reativo, transtorno do pânico, transtorno de despersonalização, transtorno de desrealização, fobia, transtorno de ajustamento, transtorno afetivo, transtorno disfóri- co pré-menstrual, mutismo seletivo, transtorno de personalidade ob- sessiva compulsiva, lesão cerebral traumática, síndrome do déficit (in- duzido por neurolépticos), cisto aracnoide, transtorno bipolar, catalep- sia, encefalite, doença de Huntington, infecções (por exemplo, menin- gite), síndrome do encarceramento, enxaquecas, esclerose múltipla, mielopatia ou síndrome de Tourette.

[0029] Um aspecto deste pedido diz respeito a um método de promoção de neuroproteção em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo o contato de uma célula neuronal com uma quantidade eficaz de Composto (I),

F Lo N º , ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o dito contato previne ou retarda a morte celular neuronal em relação à morte celular neuronal que ocorre na ausência do dito contato, ou em que o dito contato promove a regene- ração do nervo estimulando o crescimento neuronal.

[0030] Em uma modalidade, o indivíduo é esquizofrênico.

[0031] Em uma modalidade, o indivíduo não é esquizofrênico.

[0032] Em uma modalidade, o indivíduo sofre de um transtorno selecionado do grupo que consiste em ambliopia, transtorno de autis- mo, retardo mental, transtorno de personalidade orgânica, transtorno de personalidade antissocial, transtorno esquizoafetivo, transtorno es- quizofreniforme, transtorno de personalidade esquizoide, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno de personalidade esquizotípica, transtorno de personalidade paranoica, transtorno de personalidade histriônica, transtorno de personalidade narcisista, transtorno de per- sonalidade dependente, transtorno de personalidade esquiva, trans- torno somatoforme, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de ansiedade generalizada, transtorno de ansiedade social, transtorno de ansiedade de separação, transtorno de apego reativo, transtorno do pânico, transtorno de despersonalização, transtorno de desrealização, fobia, transtorno de ajustamento, transtorno afetivo, transtorno disfóri- co pré-menstrual, mutismo seletivo, transtorno de personalidade ob- sessiva compulsiva, lesão cerebral traumática, síndrome do déficit (in- duzido por neurolépticos), cisto aracnoide, transtorno bipolar, catalep- sia, encefalite, doença de Huntington, infecções (por exemplo, menin- gite), síndrome do encarceramento, enxaquecas, esclerose múltipla, mielopatia ou síndrome de Tourette.

[0033] Um aspecto deste pedido diz respeito la um método para aumentar a expressão do fator neurotrópico derivado do cérebro (BDNF) em uma célula, compreendendo o contato da célula com uma quantidade eficaz do Composto (1),

FE - o CÍ º ou um sal, solvato ou hidrato farmaceu- ticamente aceitável do mesmo.

[0034] Em uma modalidade, o contato é in vitro.

[0035] Em uma modalidade, o contato é in vivo.

[0036] Um aspecto deste pedido diz respeito a um método para aumentar a expressão do fator neurotrópico derivado de linha celular glial (GDNF) em uma célula, compreendendo o contato da célula com uma quantidade eficaz do Composto (1),

F - oO CÍ º ou um sal, solvato ou hidrato farmaceu- ticamente aceitável do mesmo.

[0037] Em uma modalidade, o contato é in vitro.

[0038] Em uma modalidade, o contato é in vivo.

[0039] Um aspecto deste pedido diz respeito a um método de tra- tamento ou diminuição de um transtorno em um indivíduo em necessi- dade do mesmo, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto (1),

F - o CÍ º , ou um sal ou hidrato farmaceutica- mente aceitácel do mesmo em que o transtorno é selecionado do gru- po que consiste em ambliopia, transtorno de autismo, retardo mental, transtorno de personalidade orgânica, transtorno de personalidade an- tissocial, transtorno esquizoafetivo, transtorno esquizofreniforme, transtorno de personalidade esquizoide, transtorno de estresse pós- traumático, transtorno de personalidade esquizotípica, transtorno de personalidade paranoica, transtorno de personalidade histriônica, transtorno de personalidade narcisista, transtorno de personalidade dependente, transtorno de personalidade esquiva, transtorno somato- forme, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de ansiedade ge- neralizada, transtorno de ansiedade social, transtorno de ansiedade de separação, transtorno de apego reativo, transtorno do pânico, trans- torno de despersonalização, transtorno de desrealização, fobia, trans- torno de ajustamento, transtorno afetivo, transtorno disfórico pré- menstrual, mutismo seletivo, transtorno de personalidade obsessiva compulsiva, lesão cerebral traumática, síndrome do déficit (induzido por neurolépticos), cisto aracnoide, transtorno bipolar, catalepsia, en- cefalite, doença de Huntington, infecções (por exemplo, meningite), síndrome do encarceramento, enxaquecas, esclerose múltipla, mielo- patia e síndrome de Tourette.

[0040] Um aspecto deste pedido diz respeito a uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto (1),

F P o CÍ º , ou um sal ou hidrato farmaceutica- mente aceitável do mesmo, para uso no tratamento ou diminuição de pelo menos um sintoma negativo em um indivíduo.

[0041] Em uma modalidade, o uso do Composto (|) começa antes da manifestação de um primeiro sintoma positivo no indivíduo.

[0042] Em uma modalidade, o uso do Composto (1) começa simul- taneamente com a manifestação de um primeiro sintoma positivo no indivíduo.

[0043] Em uma modalidade, o sintoma positivo é uma alucinação, ilusão, pensamento desorganizado, transtorno do movimento ou des- personalização.

[0044] Em uma modalidade, o sintoma negativo é anedonia, afeto embotado, retração emocional, relacionamento pobre, retração social passiva/apática, dificuldade no pensamento abstrato, falta de esponta- neidade ou fluxo de conversa ou pensamento estereotipado.

[0045] Em uma modalidade, o indivíduo é esquizofrênico.

[0046] Em uma modalidade, o indivíduo não é esquizofrênico.

[0047] Em uma modalidade, o indivíduo sofre de um transtorno selecionado do grupo que consiste em ambliopia, transtorno de autis- mo, retardo mental, transtorno de personalidade orgânica, transtorno de personalidade antissocial, transtorno esquizoafetivo, transtorno es- quizofreniforme, transtorno de personalidade esquizoide, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno de personalidade esquizotípica, transtorno de personalidade paranoica, transtorno de personalidade histriônica, transtorno de personalidade narcisista, transtorno de per- sonalidade dependente, transtorno de personalidade esquiva, trans- torno somatoforme, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de ansiedade generalizada, transtorno de ansiedade social, transtorno de ansiedade de separação, transtorno de apego reativo, transtorno do pânico, transtorno de despersonalização, transtorno de desrealização, fobia, transtorno de ajustamento, transtorno afetivo, transtorno disfóri- co pré-menstrual, mutismo seletivo, transtorno de personalidade ob- sessiva compulsiva, lesão cerebral traumática, síndrome do déficit (in- duzido por neurolépticos), cisto aracnoide, transtorno bipolar, catalep- sia, encefalite, doença de Huntington, infecções (por exemplo, menin- gite), síndrome do encarceramento, enxaquecas, esclerose múltipla, mielopatia ou síndrome de Tourette.

[0048] Um aspecto deste pedido diz respeito a uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto (1),

F P o CÍ º , ou um sal ou hidrato farmaceutica-

mente aceitável do mesmo, para uso no tratamento ou diminuição da ambliopia em um indivíduo que sofre de ambliopia.

[0049] Um aspecto deste pedido diz respeito a uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto (1),

F - oO CÍ º , ou um sal ou hidrato farmaceutica- mente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de um transtorno de autismo em um indivíduo que sofre de um transtorno de autismo. Em uma modalidade, o transtorno de autismo é autismo clássico, sín- drome de Asperger, transtorno desintegrativo da infância, síndrome de Rett, transtornos invasivos do desenvolvimento não especificados de outra forma, síndrome do X frágil ou uma combinação dos mesmos.

[0050] Um outro aspecto deste pedido diz respeito a qualquer um dos usos divulgados neste documento, em que o uso do Composto (|I) aumenta a neuroplasticidade no indivíduo em comparação com um indivíduo onde o Composto (1) não é usado.

[0051] Um outro aspecto deste pedido diz respeito a qualquer um dos usos divulgados neste documento, em que o uso do Composto (|I) promove a neuroproteção ou regeneração neural no indivíduo em comparação com um indivíduo onde o Composto (1) não é usado.

[0052] Um outro aspecto deste pedido diz respeito a qualquer um dos usos divulgados neste documento, em que a quantidade terapeu- ticamente eficaz do Composto (1) é administrada ao indivíduo uma ou duas vezes ao dia durante 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 me- ses, 6 meses ou mais.

[0053] Um outro aspecto deste pedido diz respeito a qualquer um dos usos divulgados neste documento, em que o indivíduo também é administrado com um antipsicótico. Em uma modalidade, o antipsicóti- co é um antipsicótico típico selecionado do grupo que consiste em ha-

loperidol, loxapina, tioridazina, molindona, tiotixeno, flufenazina, meso- ridazina, trifluoperazina, perfenazina e clorpromazina. Em uma modali- dade, o antipsicótico é um antipsicótico atípico selecionado do grupo que consiste em risperidona, olanzapina, clozapina, quetiapina, zipra- sidona, aripiprazol, seritindol, zotepina e perospirona.

[0054] Um outro aspecto deste pedido diz respeito a qualquer um dos usos divulgados neste documento, em que o indivíduo tem menos que 50, 40, 30, 25, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12 ou 11 anos.

[0055] Um aspecto deste pedido diz respeito a uma quantidade eficaz do Composto (1),

FE - o CÍ º , ou um sal ou hidrato farmaceutica- mente aceitável do mesmo, para uso no aumento da neuroplasticidade em um indivíduo em necessidade do mesmo.

[0056] Em uma modalidade, o indivíduo é esquizofrênico.

[0057] Em uma modalidade, o indivíduo não é esquizofrênico.

[0058] Em uma modalidade, o indivíduo sofre de um transtorno selecionado do grupo que consiste em ambliopia, transtorno de autis- mo, retardo mental, transtorno de personalidade orgânica, transtorno de personalidade antissocial, transtorno esquizoafetivo, transtorno es- quizofreniforme, transtorno de personalidade esquizoide, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno de personalidade esquizotípica, transtorno de personalidade paranoica, transtorno de personalidade histriônica, transtorno de personalidade narcisista, transtorno de per- sonalidade dependente, transtorno de personalidade esquiva, trans- torno somatoforme, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de ansiedade generalizada, transtorno de ansiedade social, transtorno de ansiedade de separação, transtorno de apego reativo, transtorno do pânico, transtorno de despersonalização, transtorno de desrealização,

fobia, transtorno de ajustamento, transtorno afetivo, transtorno disfóri- co pré-menstrual, mutismo seletivo, transtorno de personalidade ob- sessiva compulsiva, lesão cerebral traumática, síndrome do déficit (in- duzido por neurolépticos), cisto aracnoide, transtorno bipolar, catalep- sia, encefalite, doença de Huntington, infecções (por exemplo, menin- gite), síndrome do encarceramento, enxaquecas, esclerose múltipla, mielopatia ou síndrome de Tourette.

[0059] Um aspecto deste pedido diz respeito a uma quantidade eficaz do Composto (1),

FE Lo N o ,

[0060] , ou um sal ou hidrato farma- ceuticamente aceitável do mesmo, para uso na promoção de neuro- proteção em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreenden- do o contato de uma célula neuronal com a quantidade eficaz do Composto (1) e em que o dito contato previne ou retarda a morte celu- lar neuronal em relação à morte da célula neuronal que ocorre na au- sência do dito contato, ou em que o dito contato promove a regenera- ção do nervo ao estimular o crescimento neuronal.

[0061] Em uma modalidade, o indivíduo é esquizofrênico.

[0062] Em uma modalidade, o indivíduo não é esquizofrênico.

[0063] Em uma modalidade, o indivíduo sofre de um transtorno selecionado do grupo que consiste em ambliopia, transtorno de autis- mo, retardo mental, transtorno de personalidade orgânica, transtorno de personalidade antissocial, transtorno esquizoafetivo, transtorno es- quizofreniforme, transtorno de personalidade esquizoide, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno de personalidade esquizotípica, transtorno de personalidade paranoica, transtorno de personalidade histriônica, transtorno de personalidade narcisista, transtorno de per- sonalidade dependente, transtorno de personalidade esquiva, trans-

torno somatoforme, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de ansiedade generalizada, transtorno de ansiedade social, transtorno de ansiedade de separação, transtorno de apego reativo, transtorno do pânico, transtorno de despersonalização, transtorno de desrealização, fobia, transtorno de ajustamento, transtorno afetivo, transtorno disfóri- co pré-menstrual, mutismo seletivo, transtorno de personalidade ob- sessiva compulsiva, lesão cerebral traumática, síndrome do déficit (in- duzido por neurolépticos), cisto aracnoide, transtorno bipolar, catalep- sia, encefalite, doença de Huntington, infecções (por exemplo, menin- gite), síndrome do encarceramento, enxaquecas, esclerose múltipla, mielopatia ou síndrome de Tourette.

[0064] Um aspecto deste pedido diz respeito a uma quantidade eficaz do Composto (1),

FE - o CÍ º , ou um sal ou hidrato farmaceutica- mente aceitável do mesmo, para uso no aumento da expressão do fa- tor neurotrópico derivado do cérebro (BDNF) em uma célula, compre- endendo o contato da célula com a quantidade eficaz de Composto (1).

[0065] Em uma modalidade, o contato é in vitro.

[0066] Em uma modalidade, o contato é in vivo.

[0067] Um aspecto deste pedido diz respeito a uma quantidade eficaz do Composto (1),

FE - o CÍ º , ou um sal ou hidrato farmaceutica- mente aceitável do mesmo, para uso no aumento da expressão do fa- tor neurotrópico derivado da linha celular glial (GDNF) em uma célula, compreendendo o contato da célula com a quantidade eficaz do Com- posto (1).

[0068] Em uma modalidade, o contato é in vitro.

[0069] Em uma modalidade, o contato é in vivo.

[0070] Um aspecto deste pedido diz respeito a uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto (1),

F o CÍ º , ou um sal ou hidrato farmaceutica- mente aceitácel do mesmo para uso no tratamento ou diminuição de um transtorno em um indivíduo em necessidade do mesmo, em que o transtorno é selecionado do grupo que consiste em ambliopia, trans- torno de autismo, retardo mental, transtorno de personalidade orgâni- ca, transtorno de personalidade antissocial, transtorno esquizoafetivo, transtorno esquizofreniforme, transtorno de personalidade esquizoide, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno de personalidade esquizotípica, transtorno de personalidade paranoica, transtorno de personalidade histriônica, transtorno de personalidade narcisista, transtorno de personalidade dependente, transtorno de personalidade esquiva, transtorno somatoforme, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de ansiedade generalizada, transtorno de ansiedade social, transtorno de ansiedade de separação, transtorno de apego reativo, transtorno do pânico, transtorno de despersonalização, transtorno de desrealização, fobia, transtorno de ajustamento, transtorno afetivo, transtorno disfórico pré-menstrual, mutismo seletivo, transtorno de personalidade obsessiva compulsiva, lesão cerebral traumática, sín- drome do déficit (induzido por neurolépticos), cisto aracnoide, transtor- no bipolar, catalepsia, encefalite, doença de Huntington, infecções (por exemplo, meningite), síndrome do encarceramento, enxaquecas, es- clerose múltipla, mielopatia e síndrome de Tourette.

[0071] Um aspecto deste pedido diz respeito a uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto (1),

FE P o CÍ º , ou um sal ou hidrato farmaceutica- mente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamen- to para o tratamento ou diminuição de pelo menos um sintoma negati- vo em um indivíduo.

[0072] Em uma modalidade, o uso do medicamento começa antes da manifestação de um primeiro sintoma positivo no indivíduo.

[0073] Em uma modalidade, o uso do medicamento começa simul- taneamente com a manifestação de um primeiro sintoma positivo no indivíduo.

[0074] Em uma modalidade, o sintoma positivo é uma alucinação, ilusão, pensamento desorganizado, transtorno do movimento ou des- personalização.

[0075] Em uma modalidade, o sintoma negativo é anedonia, afeto embotado, retração emocional, relacionamento pobre, retração social passiva/apática, dificuldade no pensamento abstrato, falta de esponta- neidade ou fluxo de conversa ou pensamento estereotipado.

[0076] Em uma modalidade, o indivíduo é esquizofrênico.

[0077] Em uma modalidade, o indivíduo não é esquizofrênico.

[0078] Em uma modalidade, o indivíduo sofre de um transtorno selecionado do grupo que consiste em ambliopia, transtorno de autis- mo, retardo mental, transtorno de personalidade orgânica, transtorno de personalidade antissocial, transtorno esquizoafetivo, transtorno es- quizofreniforme, transtorno de personalidade esquizoide, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno de personalidade esquizotípica, transtorno de personalidade paranoica, transtorno de personalidade histriônica, transtorno de personalidade narcisista, transtorno de per- sonalidade dependente, transtorno de personalidade esquiva, trans- torno somatoforme, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de ansiedade generalizada, transtorno de ansiedade social, transtorno de ansiedade de separação, transtorno de apego reativo, transtorno do pânico, transtorno de despersonalização, transtorno de desrealização, fobia, transtorno de ajustamento, transtorno afetivo, transtorno disfóri- co pré-menstrual, mutismo seletivo, transtorno de personalidade ob- sessiva compulsiva, lesão cerebral traumática, síndrome do déficit (in- duzido por neurolépticos), cisto aracnoide, transtorno bipolar, catalep- sia, encefalite, doença de Huntington, infecções (por exemplo, menin- gite), síndrome do encarceramento, enxaquecas, esclerose múltipla, mielopatia ou síndrome de Tourette.

[0079] Um aspecto deste pedido diz respeito a uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto (1),

F o CÍ º , ou um sal ou hidrato farmaceutica- mente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamen- to para o tratamento ou diminuição da ambliopia em um indivíduo que sofre de ambliopia.

[0080] Um aspecto deste pedido diz respeito a uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto (1),

F o CÍ º , ou um sal ou hidrato farmaceutica- mente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamen- to para o tratamento de um transtorno de autismo em um indivíduo que sofre de um transtorno de autismo. Em uma modalidade, o transtorno de autismo é autismo clássico, síndrome de Asperger, transtorno de- sintegrativo da infância, síndrome de Rett, transtornos invasivos do desenvolvimento não especificados de outra forma, síndrome do X frágil ou uma combinação dos mesmos.

[0081] Um outro aspecto deste pedido diz rsepeito a qualquer um dos usos divulgados neste documento, em que o uso do medicamento aumenta a neuroplasticidade no indivíduo em comparação com um indivíduo onde o medicamento não é usado.

[0082] Um outro aspecto deste pedido diz respeito a qualquer um dos usos divulgados neste documento, em que o uso do medicamento promove a neuroproteção ou regeneração neural no indivíduo em comparação com um indivíduo onde o medicamento não é usado.

[0083] Um outro aspecto deste pedido diz respeito a qualquer um dos usos divulgados neste documento, em que o medicamento é ad- ministrado ao indivíduo uma ou duas vezes ao dia durante 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses ou mais.

[0084] Um outro aspecto deste pedido diz respeito a qualquer um dos usos divulgados neste documento, em que o indivíduo também é administrado com um antipsicótico. Em uma modalidade, o antipsicóti- co é um antipsicótico típico selecionado do grupo que consiste em ha- loperidol, loxapina, tioridazina, molindona, tiotixeno, flufenazina, meso- ridazina, trifluoperazina, perfenazina e clorpromazina. Em uma modali- dade, o antipsicótico é um antipsicótico atípico selecionado do grupo que consiste em risperidona, olanzapina, clozapina, quetiapina, zipra- sidona, aripiprazol, seritindol, zotepina e perospirona.

[0085] Um outro aspecto deste pedido diz respeito a qualquer um dos usos divulgados neste documento, em que o indivíduo tem menos que 50, 40, 30, 25, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12 ou 11 anos.

[0086] Um aspecto deste pedido diz respeito a uma quantidade eficaz do Composto (1),

FE - oO Ds º , ou um sal ou hidrato farmaceutica- mente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamen-

to para o aumento da neuroplasticidade em um indivíduo em necessi- dade do mesmo.

[0087] Em uma modalidade, o indivíduo é esquizofrênico.

[0088] Em uma modalidade, o indivíduo não é esquizofrênico.

[0089] Em uma modalidade, o indivíduo sofre de um transtorno selecionado do grupo que consiste em ambliopia, transtorno de autis- mo, retardo mental, transtorno de personalidade orgânica, transtorno de personalidade antissocial, transtorno esquizoafetivo, transtorno es- quizofreniforme, transtorno de personalidade esquizoide, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno de personalidade esquizotípica, transtorno de personalidade paranoica, transtorno de personalidade histriônica, transtorno de personalidade narcisista, transtorno de per- sonalidade dependente, transtorno de personalidade esquiva, trans- torno somatoforme, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de ansiedade generalizada, transtorno de ansiedade social, transtorno de ansiedade de separação, transtorno de apego reativo, transtorno do pânico, transtorno de despersonalização, transtorno de desrealização, fobia, transtorno de ajustamento, transtorno afetivo, transtorno disfóri- co pré-menstrual, mutismo seletivo, transtorno de personalidade ob- sessiva compulsiva, lesão cerebral traumática, síndrome do déficit (in- duzido por neurolépticos), cisto aracnoide, transtorno bipolar, catalep- sia, encefalite, doença de Huntington, infecções (por exemplo, menin- gite), síndrome do encarceramento, enxaquecas, esclerose múltipla, mielopatia ou síndrome de Tourette.

[0090] Um aspecto deste pedido diz respeito a uma quantidade eficaz do Composto (1),

FE o AS , ou um sal ou hidrato farmaceutica- mente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamen-

to para a promoção de neuroproteção em um indivíduo em necessida- de do mesmo, compreendendo o contato de uma célula neuronal com a quantidade eficaz do medicamento e em que o dito contato previne ou retarda a morte celular neuronal em relação à morte da célula neu- ronal que ocorre na ausência do dito contato, ou em que o dito contato promove a regeneração do nervo ao estimular o crescimento neuronal.

[0091] Em uma modalidade, o indivíduo é esquizofrênico.

[0092] Em uma modalidade, o indivíduo não é esquizofrênico.

[0093] Em uma modalidade, o indivíduo sofre de um transtorno selecionado do grupo que consiste em ambliopia, transtorno de autis- mo, retardo mental, transtorno de personalidade orgânica, transtorno de personalidade antissocial, transtorno esquizoafetivo, transtorno es- quizofreniforme, transtorno de personalidade esquizoide, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno de personalidade esquizotípica, transtorno de personalidade paranoica, transtorno de personalidade histriônica, transtorno de personalidade narcisista, transtorno de per- sonalidade dependente, transtorno de personalidade esquiva, trans- torno somatoforme, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de ansiedade generalizada, transtorno de ansiedade social, transtorno de ansiedade de separação, transtorno de apego reativo, transtorno do pânico, transtorno de despersonalização, transtorno de desrealização, fobia, transtorno de ajustamento, transtorno afetivo, transtorno disfóri- co pré-menstrual, mutismo seletivo, transtorno de personalidade ob- sessiva compulsiva, lesão cerebral traumática, síndrome do déficit (in- duzido por neurolépticos), cisto aracnoide, transtorno bipolar, catalep- sia, encefalite, doença de Huntington, infecções (por exemplo, menin- gite), síndrome do encarceramento, enxaquecas, esclerose múltipla, mielopatia ou síndrome de Tourette.

[0094] Um aspecto deste pedido diz respeito ao Composto (1),

FE - o CÍ º , ou um sal ou hidrato farmaceutica- mente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamen- to para aumentar a expressão do fator neurotrópico derivado do cére- bro (BDNF) em uma célula, compreendendo o contato da célula com uma quantidade eficaz do medicamento.

[0095] Em uma modalidade, o contato é in vitro.

[0096] Em uma modalidade, o contato é in vivo.

[0097] Um aspecto deste pedido diz respeito ao Composto (1),

F - oO CÍ º , ou um sal ou hidrato farmaceutica- mente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamen- to para aumentar a expressão do fator neurotrópico derivado da linha celular glial (GDNF) em uma célula, compreendendo o contato da célu- la com uma quantidade eficaz do medicamento.

[0098] Em uma modalidade, o contato é in vitro.

[0099] Em uma modalidade, o contato é in vivo.

[00100] Um aspecto deste pedido diz respeito a uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto (1),

F - o CÍ º , ou um sal ou hidrato farmaceutica- mente aceitácel do mesmo para uso na fabricação de um medicamen- to para o tratamento ou diminuição de um transtorno em um indivíduo em necessidade do mesmo, em que o transtorno é selecionado do grupo que consiste em ambliopia, transtorno de autismo, retardo men- tal, transtorno de personalidade orgânica, transtorno de personalidade antissocial, transtorno esquizoafetivo, transtorno esquizofreniforme, transtorno de personalidade esquizoide, transtorno de estresse pós- traumático, transtorno de personalidade esquizotípica, transtorno de personalidade paranoica, transtorno de personalidade histriônica, transtorno de personalidade narcisista, transtorno de personalidade dependente, transtorno de personalidade esquiva, transtorno somato- forme, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de ansiedade ge- neralizada, transtorno de ansiedade social, transtorno de ansiedade de separação, transtorno de apego reativo, transtorno do pânico, trans- torno de despersonalização, transtorno de desrealização, fobia, trans- torno de ajustamento, transtorno afetivo, transtorno disfórico pré- menstrual, mutismo seletivo, transtorno de personalidade obsessiva compulsiva, lesão cerebral traumática, síndrome do déficit (induzido por neurolépticos), cisto aracnoide, transtorno bipolar, catalepsia, en- cefalite, doença de Huntington, infecções (por exemplo, meningite), síndrome do encarceramento, enxaquecas, esclerose múltipla, mielo- patia e síndrome de Tourette. Breve Descrição dos Desenhos

[00101] Fig. 1: Efeito do Composto (1) na liberação de BDNF por astrócitos primários de rato medido por ELISA in situ. Os dados são expressos em pg/ml (média + sem(sem); * p<0,05; ** p<0,01; ** p<0,001; ANOVA unidirecional seguida pelo teste de Dunnett).

[00102] Fig. 2: Efeito do Composto (1) na liberação de BDNF por neurônios primários do hipocampo medido por ELISA in situ . Os da- dos são expressos em pg/mL (média + sem; * p<0.05; ** p<0.01; ** p<0.001; ANOVA unidirecional seguida pelo teste de Dunnett).

[00103] Fig. 3: Efeito do Composto (Il) na liberação de GDNF por astrócitos primários de rato medido por ELISA in situ. Os dados são expressos em pg/mL (média + sem; * p<0.05; ** p<0.01; *** p<0.001; ANOVA unidirecional seguida pelo teste de Dunnett).

[00104] Fig. 4: Efeito do Composto (|) na expressão de BDNF por astrócitos medido por qPCR.

Os dados são expressos em sucessivas alterações (FC) em comparação com a condição de controle (média + sem; * p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001; ANOVA unidirecional seguida pelo teste de Dunnett). GA = acetato de glatirâmero.

Descrição Detalhada

[00105] O BDNF, que é o membro de neurotrofinas mais ampla- mente distribuído no cérebro, tem sido associado à neurogênese, neu- roplasticidade, neuroproteção, regulação sináptica, aprendizagem e memória. A desregulação do BDNF foi descrita na fisiopatologia da esquizofrenia e vários outros transtornos neuropsiquiátricos. Os resul- tados de um estudo clínico de Fase 2b mostraram um benefício esta- tisticamente significativo de ambas as doses testadas (32 mg e 64 mg) do Composto (1) em relação ao placebo na melhoria dos sintomas ne- gativos na esquizofrenia. Nossos resultados mostram que o Composto (1) aumentou a liberação de BDNF pelos astrócitos e neurônios do hi- pocampo e a liberação de GDNF pelos astrócitos. Além disso, o Com- posto (1) é capaz de aumentar a expressão de BDNF em concentra- ções de fármaco semelhantes às observadas em humanos nas doses testadas. Portanto, além das vias de neurotransmissores conhecidas direcionadas pelo Composto (1), particularmente nas vias serotoninér- gicas 5-HT2A e sigma2, o efeito do Composto (|) no BDNF e GDNF sugere que este composto pode ter o potencial para modificação da doença, neuroproteção, neuroplasticidade melhorada e o tratamento de sintomas negativos em indivíduos esquizofrênicos e não esquizo- frênicos, bem como no tratamento de outras doenças e transtornos.

[00106] Compreender o modo de ação do Composto (|) poderia po- tencialmente elucidar a neurobiologia por trás de seus benefícios clíni- cos. Seu perfil de ligação molecular mostra forte afinidade para recep- tores 5-HT2a (Ki 7,5 nmol/L) e receptores sigma, (K; 8,2 nmol/L), com seletividade de 30 vezes em relação aos receptores sigma: (K; 254 nmol/L). Além disso, existe uma afinidade significativa para os recepto- res alfa1-adrenérgicos (Ki 14,4 nmol/L). Uma das principais hipóteses sugere que a hipofunção em certos neurocircuitos pode contribuir para a falta de plasticidade sináptica subjacente à patogênese da esquizo-

frenia e notavelmente aos sintomas negativos.

[00107] Portanto, além das vias de neurotransmissores conhecidas direcionadas pelo Composto (I), particularmente as vias serotoninérgi- cas 5HT2 e sigma-2, o efeito do Composto (1) no BDNF e no GDNF sugere que este composto pode ter o potencial para modificação da doença e neuroplasticidade melhorada.

[00108] A modulação dos receptores sigma, para os quais os dois subtipos conhecidos são sigma 1 (Sig1R) e sigma 2. (Sig2R), só recen- temente foi explorada como uma possível estratégia para o tratamento de transtornos do sistema nervoso central (CNS). (Sahlholm, K. et al. "The dopamine stabilizers ACR16 and (-)-OSU6162 display nanomolar affinities at the 0-1 receptor." Mol. Psychiatry. (2013); 18 (1): 12-4.) Ambos os subtipos de receptor sigma são expressos no CNS e dife- renciados um do outro com base em sua afinidade para diferentes |i- gantes e perfis biológicos. O Sig2R, que foi recentemente clonado (Alon, A. et al, "Identification of the gene that codes for the sigma 2 re- ceptor" Proc. Natl. Acad. Sci. U.-S.A 3 de Julho; 114 (27): 7160-7165, 2017) e identificado como proteína transmembrana 97 (TMEM97), está envolvido na proliferação celular, regulação do cálcio citosólico, tráfego de colesterol e homeostase. O Sig2R tem sido associado ao câncer e está cada vez mais envolvido em processos celulares relevantes para uma variedade de transtornos do CNS, incluindo doença de Alzheimer, esquizofrenia, ansiedade, dor e doença de Niemann-Pick.

[00109] O composto (|), também conhecido como roluperidona, clo- ridrato de roluperidona, MIN-101 e anteriormente conhecido como CYR-101 e MT-210, está sendo desenvolvido pela Minerva Neurosci- ences, Inc. (Waltham, MA) para o tratamento de sintomas negativos em pacientes com esquizofrenia (Ver Patente US No. 9.732.059, que está incorporada por referência na sua totalidade). O Composto (1), tem o nome químico 1H-lsoindol-1-ona, 2-[[1-[2-(4-Fluorofenil)-2-

oxoetil]-4-piperidinil] metil]-2,3-di-hidro-, cloridrato, hidrato (1:1:2). À estrutura da base livre é:

FE Lo

N O

[00110] Conforme divulgado nas Patentes US Nos. 9.458.130,

9.730.920 e 10.258.614, cujos conteúdos estão incorporados neste documento na sua totalidade, o prolongamento QT em pacientes tra- tados com o Composto (I) foi observado e parece estar relacionado aos níveis plasmáticos do Composto (1) e, mais especificamente, a um metabólito identificado como BFB-520. Essas patentes divulgam que o prolongamento do QT induzido pela administração do Composto (1) pode ser reduzido pela administração deste agente em uma formula- ção de liberação modificada (MR) que fornece uma concentração plasmática máxima (Cmáx) do Composto (1) e BFB-520 abaixo de 80 ng/mL e 12 ng/mL, respectivamente.

[00111] US 2016/0354357 divulga métodos de tratamento de trans- tornos mediados pelo receptor sigma-2, compreendendo a administra- ção do Composto (1).

[00112] Todas as referências ao Composto (1) neste documento in- cluem todos os sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou todos os solva- tos (por exemplo, o cloridrato di-hidratado) e suas formas físicas alter- nativas, a menos que indicado de outra forma. Todas as doses citadas neste documento são baseadas no peso molecular da base livre do Composto (1), que é 366,43 g/mol, em vez do peso molecular do sal ou solvato farmaceuticamente aceitável (por exemplo, o cloridrato di- hidratado) ou quaisquer excipientes na composição, salvo indicação em contrário.

[00113] Todas as quantidades de um componente de uma forma de dosagem oral descritas neste documento que são indicadas com base em % p/p se referem ao peso total da forma de dosagem oral, a me- nos que indicado de outra forma.

[00114] O termo "cerca de" como parte de uma expressão quantita- tiva, como "cerca de X", inclui qualquer valor que seja 10% maior ou menor do que X e também inclui qualquer valor numérico que caia en- tre X - 10% e X + 10%. Assim, por exemplo, um peso de cerca de 40 g inclui um peso de entre 36 a 44 9.

[00115] "Administração" se refere à introdução de um agente, como um Composto (I), ou forma de dosagem do mesmo, em um indivíduo. Os termos relacionados "administração" e "administração de" (e equi- valentes gramaticais) se referem a administração direta, que pode ser a administração a um indivíduo por um profissional médico ou por au- toadministração pelo indivíduo e/ou administração indireta, que pode ser o ato de prescrever um fármaco, tal como uma forma de dosagem descrita neste documento. Por exemplo, um médico que instrui um pa- ciente a autoadministrar um fármaco e/ou fornece a um paciente uma receita de um fármaco está administrando o fármaco ao paciente.

[00116] "BNSS"é a escala de sintomas negativos breves.

[00117] "Compreendendo" ou "compreende" conforme aplicado a uma forma de dosagem, composição, uso, método ou processo parti- cular descrito ou reivindicado neste documento significa que a forma de dosagem, composição, uso, método ou processo inclui todos os elementos citados em uma descrição ou reivindicação específica, mas não exclui outros elementos. "Consiste essencialmente em" e "consis- tindo essencialmente em" significa que a composição, forma de dosa- gem, método, uso ou processo descrito ou reivindicado não exclui ou- tros materiais ou etapas que não afetam materialmente as proprieda- des físicas, farmacológicas, farmacocinéticas ou efeitos terapêuticos da composição, forma de dosagem, método, uso ou processo. "Con- siste em" e "consistindo em" significam a exclusão de mais do elemen-

tos traços de outros ingredientes e métodos ou etapas do processo substanciais.

[00118] "Liberação controlada" ou "CR", conforme usado neste do- cumento em relação a uma forma de dosagem oral da divulgação, sig- nifica que o Composto (1) é liberado da forma de dosagem de acordo com um perfil pré-determinado que pode incluir quando e onde ocorre a liberação após administração oral e/ou uma taxa especificada de |li- beração durante um período de tempo especificado.

[00119] "Agente de liberação controlada", tal como utilizado neste documento com relação a uma forma de dosagem oral da divulgação, se refere a uma ou mais substâncias ou materiais que modulam a libe- ração do Composto (|) da forma de dosagem. Os agentes de liberação controlada podem ser materiais que são orgânicos ou inorgânicos, de ocorrência natural ou sintéticos, tais como materiais poliméricos, trigli- cerídeos, derivados de triglicerídeos, ácidos graxos e sais de ácidos graxos, talco, ácido bórico e sílica coloidal.

[00120] "Alelo CYP2D6" se refere a uma das mais de 100 versões nomeadas do gene CYP2D6 que estão presentes na população em geral e normalmente classificadas em uma de três categorias: ativo (funcional); atividade diminuída (função parcialmente ativa ou diminuí- da) e inativa (não funcional).

[00121] Os alelos CYP2D6 ativos incluem: *1, *2, *2A, *33, *35, *39, *48, e *53.

[00122] Os alelos CYP2D6 de atividade diminuída incluem: *9, *10, *17, *29, *41, *49, *50, *54, *55, *59, *69, e *72.

[00123] Os alelos CYP2D6 inativos incluem: *3, *4, *5 (exclusão), *6, *7, *8, *11, *12, *13, *14A, *14B, *15, *18, *19, *20, *21, *38, *40, *42, *44, *56, *56A, *56B, e *68.

[00124] "Genótipo de metabolizador extensivo (EM) de CYP2D6", conforme aplicado a um indivíduo, significa que o indivíduo tem um

CYP2D6 que resulta na atividade metabólica de CYP2D6 considerada normal. Os genótipos de EM de CYP2D6 incluem combinações de: (a) dois alelos CYP2D6 ativos, (b) um alelo CYP2D6 ativo e outro de ativi- dade diminuída e (c) um alelo CYP2D6 ativo e um inativo.

[00125] "Genótipo do metabolizador intermediário (IM) de CYP2D6" conforme aplicado a um indivíduo significa que o indivíduo tem um ge- nótipo CYP2D6, o que resulta em atividade metabólica de CYP2D6 reduzida. Os genótipos de IM de CYP2D6 incluem combinações de: (a) um alelo CYP2D6 inativo e um de atividade diminuída; e (c) dois alelos de atividade CYP2D6 diminuída.

[00126] "Genótipo de PM de CYP2D6" conforme aplicado a um indi- víduo significa que o indivíduo tem um resultado de teste positivo para um genótipo de metabolizador fraco de CYP2D6 e, portanto, provavel- mente não tem atividade de CYP2D6. Um genótipo de PM de CYP2D6 é de 2 alelos inativos.

[00127] "Genótipo UM de CYP2D6" conforme aplicado a um indiví- duo significa que o indivíduo tem um resultado de teste positivo para um genótipo de metabolizador ultrarrápido de CYP2D6 e, portanto, é provável que tenha uma atividade de CYP2D6 superior à média. Um genótipo UM de CYP2D6 é de 3 ou mais alelos ativos.

[00128] "Revestimento entérico", tal como utilizado neste documen- to em relação a uma forma de dosagem da divulgação se refere a um material dependente do pH que circunda um núcleo compreendendo o Composto (|) e que permanece substancialmente intacto no ambiente ácido do estômago, mas que se dissolve no ambiente de pH dos intes- tinos.

[00129] Em uma modalidade, nas formas de dosagem da divulga- ção, a carga é selecionada do grupo que consiste em celulose micro- cristalina, lactose mono-hidratada, sacarose, glicose e sorbitol.

[00130] "Deslizante", conforme usado neste documento, se refere a uma substância usada para promover o fluxo de pó reduzindo a coe- são interpartícula. Em uma modalidade, nas formas de dosagem da divulgação, o deslizante é selecionado do grupo que consiste em sílica coloidal anidra, amido e talco.

[00131] "Lubrificante", conforme usado neste documento, se refere a uma substância que evita que os ingredientes grudem e/ou se aglu- tinem nas máquinas usadas na preparação das formas de dosagem da divulgação. Em uma modalidade, nas formas de dosagem da divulga- ção, o lubrificante é selecionado do grupo que consiste em estearato de magnésio, ácido estérico e estearina vegetal.

[00132] "Condição de jejum" ou "estado de jejum", conforme usado para descrever um indivíduo, significa que o indivíduo não comeu por pelo menos 4 horas antes de um ponto de tempo de interesse, como o momento da administração do Composto (1) ou uma forma de dosa- gem do mesmo. Em uma modalidade, um indivíduo em jejum não co- meu por pelo menos 6, 8, 10 ou 12 horas antes da administração do Composto (1) ou de uma forma de dosagem do mesmo.

[00133] "Condição alimentada" ou "estado alimentado", conforme usado para descrever um indivíduo neste documento, significa que o indivíduo comeu menos de 4 horas antes de um ponto de tempo de interesse, como o tempo de administração do Composto (1) ou uma forma de dosagem do mesmo. Em uma modalidade, um indivíduo no estado alimentado não comeu por pelo menos 3, 2, 1 ou 0,5 horas an- tes da administração do Composto (1) ou uma forma de dosagem do mesmo.

[00134] "Gastro-resistente" ou "GR" conforme aplicado a uma forma de dosagem oral CR descrita neste documento significa que a libera- ção do Composto (|) no estômago de um indivíduo não deve exceder 5%, 2,5%, 1% ou 0,5% do total quantidade de Composto (1) na forma de dosagem.

[00135] "MIN-101" é um nome de código para o Composto (|) ou cloridrato de roluperidona, isto é, 1H-lsoindol-1-ona, 2-[[1-[2-(4- Fluorofenil)-2-0x0etil]-4-piperidinil]Jmetil]-2,3-di-hidro-, cloridrato, hidrato (1:1:2), com um nome alternativo de 2-(1-[2-(4-Fluorofenil)-2-0x0etil] piperidin-4- cloridrato de ilmetil)-2,3-di-hidroisoindol-1-ona di-hidratado.

[00136] "Forma de dosagem oral", tal como utilizado neste docu- mento, se refere a um medicamento farmacêutico que contém uma quantidade especificada (dose) de Composto (1) como o ingrediente ativo, ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e componentes inativos (excipientes), formulados em uma configura- ção particular que é adequada para administração oral, como um comprimido ou cápsula. Em uma modalidade, as composições estão na forma de um comprimido que pode ser marcado.

[00137] "Sal farmaceuticamente aceitável", tal como utilizado neste documento com relação ao Composto (I), significa uma forma de sal do Composto (1), bem como hidratos da forma de sal com uma ou mais moléculas de água presentes. Tais formas de sal e hidratadas retêm a atividade biológica do Composto (1) e não são biologicamente ou de outra forma indesejáveis, isto é, exibem efeitos toxicológicos mínimos, se houver. Em uma modalidade, o sal farmaceuticamente aceitável do Composto (1) tem uma única molécula de HCI e duas moléculas de água, isto é, 1H-Ilsoindol-1-ona, 2-[[1-[2-(4-Fluorofenil)-2-0x0etil]-4- piperidinil]Jmetil]-2,3-di-hidro-, cloridrato, hidrato (1:1:2).

[00138] "PANSS"é a escala de síndrome positiva e negativa.

[00139] "Parâmetro farmacocinético" significa uma medição ou ca- racterística que descreve as propriedades farmacocinéticas de um composto de interesse. Os parâmetros PK usados neste documento são definidos abaixo.

[00140] "AUC"é a área total sob a curva de concentração plasmáti- ca-tempo, que é uma medida de exposição a um composto de interes-

se, e é a integral da curva de concentração-tempo após uma dose úni- ca ou em estado estacionário. A AUC é expressa em unidades de ng:H/mL (ng x H/mL).

[00141] "AUC(044)" significa a AUC de O horas a 4 horas após a administração de uma dose única.

[00142] "AUC(0-244)" significa a AUC de O horas a 24 horas após a administração de uma dose única.

[00143] —"AUCutima' Significa a AUC do tempo 0 até a última concen- tração quantificável (Cutrima).

[00144] "AUC(0a" significa a AUC de O horas até o final de um in- tervalo de dosagem.

[00145] "Cmáx" significa a concentração plasmática máxima (pico) observada de um composto especificado, como o Composto (I), após a administração de uma dose de uma composição compreendendo o composto. Em uma modalidade, a Cmax é medida após 2 ou mais do- ses da composição. Em uma modalidade, a Cmáx É medida quando o composto especificado atinge o estado estacionário.

[00146] "Cm" significa a concentração plasmática mínima observa- da de um composto especificado, como o Composto (l), após a admi- nistração de uma dose de uma composição compreendendo o com- posto. Em uma modalidade, a Cmáx É medida após 2 ou mais doses da composição. Em uma modalidade, a Cmáx é medida quando o compos- to especificado atinge o estado estacionário.

[00147] "Css" significa a concentração no estado estacionário.

[00148] "Cave" significa a concentração média que é a razão AUC ao longo do tempo.

[00149] "Cy" significa a concentração plasmática de um composto especificado, como o Composto (1),a qualquer momento T após a ad- ministração de uma dose de uma composição compreendendo o com- posto.

[00150] "Cp(útimoy" significa a última Cp, medida, com referência ao tempo de coleta da última de uma série de amostras de sangue para análise do composto especificado.

[00151] "Ch" significa a Cp no tempo especificado; assim, Char) e Cpr12Hy São a C, em 4 horas e 24 horas, respectivamente.

[00152] "H" significa horas.

[00153] "PK" é farmacocinética(s).

[00154] "Estado estacionário" significa que a taxa de absorção de um composto de interesse especificado, como o Composto (I), é igual à taxa de eliminação do composto.

[00155] Um indivíduo "esquizofrênico" se refere a um indivíduo que foi diagnosticado com esquizofrenia ou sofre de esquizofrenia. Em uma modalidade, o indivíduo esquizofrênico também sofre de um transtorno selecionado do grupo que consiste em ambliopia, transtorno de autismo, retardo mental, transtorno de personalidade orgânica, transtorno de personalidade antissocial, transtorno esquizoafetivo, transtorno esquizofreniforme, transtorno de personalidade esquizoide, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno de personalidade esquizotípica, transtorno de personalidade paranoica, transtorno de personalidade histriônica, transtorno de personalidade narcisista, transtorno de personalidade dependente, transtorno de personalidade esquiva, transtorno somatoforme, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de ansiedade generalizada, transtorno de ansiedade social, transtorno de ansiedade de separação, transtorno de apego reativo, transtorno do pânico, transtorno de despersonalização, transtorno de desrealização, fobia, transtorno de ajustamento, transtorno afetivo, transtorno disfórico pré-menstrual, mutismo seletivo, transtorno de personalidade obsessiva compulsiva, lesão cerebral traumática, sín- drome do déficit (induzido por neurolépticos), cisto aracnoide, transtor- no bipolar, catalepsia, encefalite, doença de Huntington, infecções (por exemplo, meningite), síndrome do encarceramento, enxaquecas, es- clerose múltipla, mielopatia ou síndrome de Tourette.

[00156] Um indivíduo "não esquizofrênico" se refere a um indivíduo que não foi diagnosticado e/ou não sofre de esquizofrenia. Em uma modalidade, o indivíduo não esquizofrênico ainda sofre de sintomas negativos. Em uma modalidade, o indivíduo não esquizofrênico não foi diagnosticado com um transtorno psiquiátrico. Em uma modalidade, o indivíduo não esquizofrênico sofre de um transtorno selecionado do grupo que consiste em ambliopia, transtorno de autismo, retardo men- tal, transtorno de personalidade orgânica, transtorno de personalidade antissocial, transtorno esquizoafetivo, transtorno esquizofreniforme, transtorno de personalidade esquizoide, transtorno de estresse pós- traumático, transtorno de personalidade esquizotípica, transtorno de personalidade paranoica, transtorno de personalidade histriônica, transtorno de personalidade narcisista, transtorno de personalidade dependente, transtorno de personalidade esquiva, transtorno somato- forme, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de ansiedade ge- neralizada, transtorno de ansiedade social, transtorno de ansiedade de separação, transtorno de apego reativo, transtorno do pânico, trans- torno de despersonalização, transtorno de desrealização, fobia, trans- torno de ajustamento, transtorno afetivo, transtorno disfórico pré- menstrual, mutismo seletivo, transtorno de personalidade obsessiva compulsiva, lesão cerebral traumática, síndrome do déficit (induzido por neurolépticos), cisto aracnoide, transtorno bipolar, catalepsia, en- cefalite, doença de Huntington, infecções (por exemplo, meningite), síndrome do encarceramento, enxaquecas, esclerose múltipla, mielo- patia ou síndrome de Tourette.

[00157] "Tau" significa um intervalo de dosagem (H). Por exemplo, para uma dose diária, tau é 24H,

[00158] Tmáx significa o tempo para a concentração plasmática ou sérica máxima (ou de pico) de um composto terapêutico especificado após a administração de uma dose única de uma composição com- preendendo o composto e antes da administração de uma segunda dose.

[00159] Vmá significa a taxa de absorção máxima (mg/H).

[00160] "Quantidade terapeuticamente eficaz", tal como utilizado neste documento em relação aos usos terapêuticos de uma forma de dosagem compreendendo o Composto (1) ou sal e/ou solvato farma- ceuticamente do mesmo, significa uma quantidade da base livre (Composto (1)) que é suficiente para tratar, melhorar ou prevenir uma doença especificada, sintoma de doença (por exemplo, um sintoma negativo), transtorno ou condição, ou exibir um efeito terapêutico ou inibitório detectável. O efeito pode ser detectado por qualquer método de ensaio conhecido na técnica. A quantidade eficaz para um determi- nado indivíduo pode depender do peso corporal do indivíduo, tamanho e saúde; da natureza e extensão da condição; e se a terapêutica adi- cional deve ser administrada ao indivíduo. Quantidades terapeutica- mente eficazes para uma dada situação podem ser determinadas por experimentação de rotina que está dentro da habilidade e julgamento do médico.

[00161] Uma "quantidade eficaz" quando usada em conjunto com o Composto (1), ou um sal, hidrato ou composição farmacêutica do mesmo, se refere a uma quantidade eficaz para promover neuroplasti- cidade ou neuroproteção melhorada.

[00162] "Tratar", "tratando", "tratamento" e termos semelhantes, conforme usados neste documento em relação a um ou mais sintomas de doença especificados, devem incluir o gerenciamento e os cuida- dos de um paciente com a finalidade de melhorar um ou mais dos sin- tomas especificados, e incluem a administração do composto (1), uma composição do mesmo, ou uma forma de dosagem do mesmo, em uma frequência de dosagem e por um período de tratamento que são suficientes para prevenir o início de um ou mais dos sintomas, reduzir a frequência, intensidade ou gravidade de um ou mais dos sintomas, atrasar ou evitar o desenvolvimento de sintomas adicionais, ou qual- quer combinação desses objetivos de tratamento. Em uma modalida- de, o efeito do tratamento com o composto (1), uma composição do mesmo, ou uma forma de dosagem do mesmo, é avaliada comparan- do a gravidade dos sintomas do indivíduo na linha de base (por exem- plo, antes do tratamento) e após pelo menos um período de tratamen- to. Em uma modalidade, o período de tratamento é de pelo menos uma semana, pelo menos duas semanas, pelo menos quatro sema- nas, pelo menos seis semanas, pelo menos oito semanas, pelo menos semanas ou pelo menos doze semanas ou mais. Em uma modali- dade, os sintomas a serem tratados são pelo menos um sintoma nega- tivo em um paciente esquizofrênico ou não esquizofrênico, a forma de dosagem compreende 32 mg de Composto (I), a frequência de dosa- gem é uma vez ao dia e o período de tratamento é de pelo menos oito semanas.

[00163] O Composto (l) pode ser sintetizado usando métodos e procedimentos sintéticos padrão para a preparação de moléculas or- gânicas e transformações e manipulações de grupos funcionais, inclu- indo o uso de grupos de proteção, como pode ser obtido na literatura científica relevante ou em livros de referência padrão no campo. Em- bora não se limitem a uma ou várias fontes, os livros de referência re- conhecidos de síntese orgânica incluem: Smith, M.B.; March, J. Mar- ch's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Struc- ture, 5º ed.; John Wiley & Sons: Nova York, 2001; e Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis,3º; John Wiley & Sons: Nova York, 1999. Um método para a preparação do Composto (1) é descrito na Patente US No. 7.166.617, cujo conteúdo está incor-

porado neste documento em sua totalidade.

[00164] Em uma modalidade, a forma de substância medicamento- sa do Composto (|) usada em qualquer um dos métodos descritos nes- te documento é um di-hidrato de um sal cloridrato do Composto (!), que tem o nome químico 1H-lIsoindol-1-ona, 2-[[1-[2-(4-Fluorofenil)-2- oxoetil]-4-piperidinil] metil]-2,3-di-hidro-, cloridrato, hidrato (1: 1: 2), que tem uma fórmula molecular de C22H23FN20O>2, HCl, 2H20 e um peso molecular de 438,92. Uma quantidade desta substância medicamento- sa que é equivalente a uma quantidade especificada de base livre po- de ser calculada multiplicando a quantidade especificada de Composto (1) por 1,2; assim, 38,4 mg desta substância medicamentosa é equiva- lente a 32,0 mg da base livre do Composto (1).

[00165] Os artigos "um" e "uma" são usados nesta divulgação para se referir a um ou mais de um (isto é, a pelo menos um) do objeto gramatical do artigo. A título de exemplo, "um elemento" significa um elemento ou mais de um elemento.

[00166] O termo "e/ou" é usado nesta divulgação para significar "e" ou "ou" a menos que indicado de outra forma.

[00167] O termo "isômero" se refere a sais e/ou compostos que têm a mesma composição e peso molecular, mas diferem em propriedades físicas e/ou químicas. A diferença estrutural pode ser em constituição (isômeros geométricos) ou na capacidade de girar o plano da luz pola- rizada (estereoisômeros). No que se refere a estereoisômeros, os sais do Composto (1) podem ter um ou mais átomo de carbono assimétricos e podem ocorrer como racematos, mistura racêmicas e enantiômeros ou diastômeros individuais.

[00168] A divulgação também inclui composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz de um sal revelado do Com- posto (1) e um carreador farmaceuticamente aceitável. "Sais farmaceu- ticamente aceitáveis" representativos incluem, por exemplo, sais solú-

veis e insolúveis em água, tais como o acetato, amsonate (4,4- diaminoestilbeno-2,2-dissulfonato), benzenossulfonato, benzonato, bi- carbonato, bissulfato, bitartrato, borato, brometo, butirato, cálcio, ede- tato de cálcio, camsilato, carbonato, cloro, citrato, clavulariato, diclori- drato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumerato, fiunarato, glucepta- to, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexafluorofosfato, hexilre- sorcinato, hidrabamino, hidrobrometo, hidrocloreto, hidroxinaftoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, magnésio, malato, ma- leato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mu- cato, napsilato, nitrato, sal de amônio N-metilglucamina, 3-hidróxi-2- naftoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato (1,1-meteno-bis-2-hidróxi- 3-naftoato, einbonato), pantotenato, fosfato/difosfato, picrato, poliga- lacturonato, propionato, p-toluenosulfonato, salicilato, estearato, suba- cetato, succinato, sulfato, sulfosalicilato, suramato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiodido e sais de valerato.

[00169] Os termos "paciente" e "indivíduo" são usados indistinta- mente neste documento e se referem a um mamífero, por exemplo, um ser humano, camundongo, rato, porquinho-da-índia, cachorro, ga- to, cavalo, vaca, porco ou primata não humano, como um macaco, chimpanzé, babuíno ou rhesus.

[00170] Emuma modalidade, o indivíduo é um ser humano.

[00171] Em uma modalidade, o indivíduo é um ser humano com menos de 50 anos de idade.

[00172] Em uma modalidade, o indivíduo é um ser humano com menos de 40 anos de idade.

[00173] Em uma modalidade, o indivíduo é um ser humano com menos de 30 anos de idade.

[00174] Em uma modalidade, o indivíduo é um ser humano com menos de 25 anos de idade.

[00175] Em uma modalidade, o indivíduo é um ser humano com menos de 21 anos de idade.

[00176] Em uma modalidade, o indivíduo é um ser humano com menos de 18 anos de idade.

[00177] Em uma modalidade, o indivíduo é um ser humano com menos de 15 anos de idade.

[00178] Em uma modalidade, o indivíduo é um ser humano com menos de 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16,15, 14, 13, 12, 11 ou 10 anos.

[00179] O termo "carreador", conforme usado nesta divulgação, en- globa carreadores, excipientes e diluentes e significa um material, composição ou veículo, tal como uma carga líquida ou sólida, diluente, excipiente, solvente ou material de encapsulamento, envolvido em car- regar ou transportar um agente farmacêutico desde um órgão, ou por- ção do corpo, para outro órgão, ou porção do corpo de um indivíduo.

[00180] O termo "tratar" em relação a um indivíduo, se refere a me- lhorar pelo menos um sintoma do transtorno do indivíduo. Tratar incluir curar, melhorar ou pelo menos, parcialmente atenuar o transtorno. Por exemplo, o tratamento inclui a cura ou melhoria de pelo menos um sin- toma negativo em um indivíduo esquizofrênico. Por exemplo, o trata- mento inclui a cura ou melhoria de pelo menos um sintoma negativo em um indivíduo não esquizofrênico. Por exemplo, o tratamento inclui a cura ou melhoria de pelo menos um sintoma negativo em um indiví- duo não esquizofrênico que sofre de uma das doenças ou transtornos divulgados neste documento. Por exemplo, para ambliopia, o transtor- no pode ser tratado melhorando a visão no olho amblíope. Para o au- tismo, o transtorno pode ser tratado diminuindo um ou mais sintomas de irritabilidade, letargia e hiperatividade, contato visual inadequado e fala inadequada.

[00181] O termo "transtorno" é usado na presente divulgação para significar, e é utilizado alternadamente com os termos doença, condi-

ção ou enfermidade, a menos que indicado de outra forma.

[00182] O termo "administrar", "administrando" ou "administração", conforme usado nesta divulgação, se refere a administrar diretamente o Composto (1), ou um sal, hidrato, composição ou forma de dosagem do mesmo a um indivíduo, ou administrar um derivado de pró-fármaco ou análogo do Composto (|), ou um sal, hidrato, composição ou forma de dosagem do mesmo ao indivíduo, que pode formar uma quantidade equivalente de sal ativo dentro do corpo do indivíduo.

[00183] “Um ""antipsicótico atípico" inclui, sem limitação, risperidona, olanzapina, clozapina, quetiapina, ziprasidona, aripiprazol, seritindol, zotepina e perospirona.

[00184] Um "antipsicótico típico" inclui, sem limitação, haloperidol, loxapina, tioridazina, molindona, tiotixeno, flufenazina, mesoridazina, trifluoperazina, perfenazina e clorpromazina.

[00185] Outros exemplos de agentes úteis em combinação com o Composto (1) em qualquer um dos métodos divulgados neste docu- mento incluem, sem limitação, fluoxetina, citalopram, escitalopram, venlafaxina, duloxetina, bupropiona.

[00186] As dosagens do Composto (1), uma composição que com- preende o Composto (Il), ou uma forma de dosagem que compreende o Composto (1), para qualquer um dos métodos e usos descritos neste documento variam dependendo do agente, da idade, do peso e da condição clínica do indivíduo receptor e a experiência e julgamento do médico ou profissional que administra a terapia, entre outros fatores que afetam a dosagem selecionada.

[00187] A quantidade terapeuticamente eficaz do Composto (1) po- de ser administrada uma ou mais vezes ao longo do dia por até 30 ou mais dias, seguido por 1 ou mais dias de não administração do Com- posto (1). Este tipo de esquema de tratamento, isto é, a administração do Composto (1) em dias consecutivos seguida pela não administração do Composto (1) em dias consecutivos, pode ser referido como um ci- clo de tratamento. Um ciclo de tratamento pode ser repetido quantas vezes forem necessárias para atingir o efeito pretendido.

[00188] Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz do Composto (1) é 0,01, 0,05, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495 ou 500 mg administrados uma, duas vezes, três vezes, quatro vezes ou mais diariamente por um, dois, três, qua- tro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, onze, doze, treze, quatorze, quin- ze, trinta dias consecutivos, ou, uma vez, duas vezes, três vezes, qua- tro vezes ou mais diariamente por 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 me- ses, 6 meses ou mais.

[00189] Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz do Composto (Il) é administrada uma ou duas vezes ao dia cronica- mente (isto é, indefinidamente).

[00190] As dosagens do Composto (1) também podem variar de cerca de 0,01 mg/kg por dia a cerca de 3.000 mg/kg por dia. Em um aspecto, as dosagens podem variar de cerca de 1 mg/kg por dia a cer- ca de 1.000 mg/kg por dia. Em um aspecto, a dose estará na faixa de cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 50 g/dia; cerca de 0,1 mg / dia a cerca de 25 g / dia; cerca de 0,1 mg / dia a cerca de 10 g / dia; cerca de 0,1 mg a cerca de 3 g / dia; ou cerca de 0,1 mg a cerca de 1 g / dia, em doses únicas, divididas ou contínuas (cuja dose pode ser ajustada pa- ra o peso do paciente em kg, área de superfície corporal em m? e ida- de em anos).. Uma quantidade eficaz de um agente farmacêutico é a que proporciona uma melhora objetivamente identificável, conforme observado pelo médico ou outro observador qualificado.

[00191] Tal como utilizado neste documento, o termo "forma de do- sagem eficaz" se refere à quantidade de Composto (1) para produzir o efeito biológico desejado em um indivíduo ou célula.

[00192] A quantidade terapeuticamente eficaz do Composto (1) po- de ser estimada inicialmente em ensaios de cultura de células ou em modelos animais, geralmente ratos, camundongos, coelhos, cães ou porcos. O modelo animal também pode ser utilizado para determinar a faixa de concentração apropriada e a via de administração. Tal infor- mação pode, então, ser usada para determinar doses úteis e vias para administração em humanos. A eficácia terapêutica/profilática e a toxi- cidade podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos pa- drão em culturas de células ou animais experimentais, por exemplo, EDso (a dose terapeuticamente eficaz em 50% da população) e LDso (a dose letal para 50% da população). A razão de dose entre efeitos tóxi- cos e terapêuticos é o índice terapêutico e pode ser expressa como a razão, LDso/EDso. Composições farmacêuticas que exibem altos índi- ces terapêuticos são preferidas. A dosagem pode variar dentro desta faixa dependendo da forma de dosagem empregada, da sensibilidade do paciente e da via de administração.

[00193] A dosagem e a administração são ajustadas para fornecer níveis suficientes de Composto (1) ou para manter o efeito desejado. Os fatores que podem ser levados em consideração incluem a gravi- dade do estado da doença, saúde geral do indivíduo, idade, peso e sexo do indivíduo, dieta, tempo e frequência de administração, combi- nação(ões) de fármacos, sensibilidades de reação e tolerân- cia/resposta à terapia. As composições farmacêuticas de ação prolon- gada podem ser administradas a cada 3 a 4 dias, a cada semana ou uma vez a cada duas semanas, dependendo da meia-vida e da taxa de depuração da formulação particular.

[00194] As composições farmacêuticas contendo o Composto (|) podem ser fabricadas de uma maneira que é geralmente conhecida, por exemplo, por meio de processos convencionais de mistura, disso- lução, granulação, produção de drágeas, levigação, emulsificação, en- capsulação, aprisionamento ou liofilização. As composições farmacêu- ticas podem ser formuladas de uma maneira convencional usando um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis compreendendo exci- pientes e/ou auxiliares que facilitam o processamento do Composto (|) em preparações que podem ser usadas farmaceuticamente. Obvia- mente, a formulação apropriada depende da via de administração es- colhida.

[00195] As composições farmacêuticas adequadas para utilização injetável incluem soluções aquosas estéreis (quando solúveis em água) ou dispersões e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Para administração in- travenosa, os carreadores adequados incluem soro fisiológico, água bacteriostática, Ccremophor EL'"Y (BASF, Parsippany, N.J.) ou solução fisiológica tamponada com fosfato (PBS). Em todos os casos, a com- posição deve ser estéril e deveria ser fluida na medida em que exista uma fácil seringabilidade. Deve ser estável sob as condições de fabri- cação e armazenamento e deve ser preservada contra a ação conta- minante de micro-organismos, tais como bactérias e fungos. O carrea- dor pode ser solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propilenoglicol e polietileno-

glicol líquido e semelhantes), e misturas apropriadas dos mesmos. À fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um re- vestimento, tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícu- la necessário em caso de dispersão e pelo uso de tensoativos. A pre- venção da ação de micro-organismos pode ser garantida por diversos agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clo- robutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal e semelhantes. Em muitos casos, será preferível incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúca- res, poliálcoois, tais como manitol, sorbitol, cloreto de sódio na compo- sição. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser conseguida incluindo na composição um agente que retarda a absor- ção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.

[00196] As soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas in- corporando o Composto (|) na quantidade necessária em um solvente apropriado com um ou uma combinação de ingredientes enumerados anteriormente, como requerido, seguido de esterilização por filtração. Geralmente, as dispersões são preparadas ao incorporar o agente ou composto ativo em um veículo estéril que contém um meio de disper- são básico e os outros ingredientes necessários a partir dos enumera- dos anteriormente. No caso de pós estéreis para a preparação de so- luções injetáveis estéreis, os métodos de preparação são de secagem a vácuo e secagem por congelamento, que produz um pó do ingredi- ente ativo mais qualquer ingrediente adicional desejado a partir de uma solução previamente filtrada estéril da mesma.

[00197] As composições orais incluem geralmente um diluente iner- te ou um carreador comestível farmaceuticamente aceitável. Eles po- dem ser incluídos em cápsulas de gelatina ou comprimidos na forma de comprimidos. Para fins de administração terapêutica oral, o Com- posto (1) pode ser incorporado com excipientes e usado na forma de comprimidos, trociscos ou cápsulas. As composições orais também podem ser preparadas usando um carreador de fluido para uso como enxaguante bucal, em que o agente ou composto no carreador de flui- do é aplicado por via oral e aspirado e expectorado ou engolido. Agen- tes de ligação e/ou materiais adjuvantes farmaceuticamente compatí- veis podem ser incluídos como parte da composição. Os comprimidos, pílulas, cápsulas, trociscos e semelhantes podem conter qualquer um dos seguintes ingredientes ou compostos de natureza semelhante: um ligante, tal como celulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; um excipiente, tal como amido ou lactose, um agente desintegrante, tal como ácido algínico, Primogel ou amido de milho; um lubrificante, tal como estearato de magnésio; um deslizante, tal como dióxido de silício coloidal; um agente edulcorante, tal como sacarose ou sacarina; ou um agente aromatizante, tal como hortelã-pimenta, salicilato de metila ou aromatizante de laranja.

[00198] Para administração por inalação, os agentes ou compostos são distribuídos na forma de um jato de aerossol de um recipiente ou distribuidor pressurizado que contém um propulsor adequado, por exemplo, um gás, tal como dióxido de carbono ou um nebulizador.

[00199] A administração sistêmica também pode ser por via trans- mucosa ou transdérmica. Para administração transmucosal ou trans- dérmica, penetrantes apropriados para a barreira a ser permeada são utilizados na formulação. Tais penetrantes são geralmente conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, para administração transmucosal, detergentes, sais biliares e derivados de ácido fusídico. A administra- ção transmucosal pode ser realizada através do uso de jatos nasais ou supositórios. Para administração transdérmica, os agentes ou compos- tos ativos são formulados em unguentos, pomadas, géis ou cremes, como é geralmente conhecido na técnica.

[00200] Em um aspecto, o Composto (1) é preparado com carreado- res farmaceuticamente aceitáveis que irão proteger o agente ou com-

posto contra a eliminação rápida do corpo, tal como uma formulação de liberação controlada, incluindo implantes e sistemas de distribuição microencapsulados. Podem ser usados polímeros biodegradáveis, bi- ocompatíveis, tais como acetato de vinila, polianidridos, ácido poliglicó- lico, colágeno, poliortoésteres e ácido polilático. Os métodos para a preparação de tais formulações serão evidentes para os versados na técnica. Os materiais também podem ser obtidos comercialmente na Alza Corporation e Nova Pharmaceuticals, Inc. As suspensões lipos- sômicas (incluindo lipossomas direcionados para células infectadas com anticorpos monoclonais para antígenos virais) também podem ser utilizadas como carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Estes po- dem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos pelos ver- sados na técnica, por exemplo, como descrito na Patente U.S. No.

4.522.811.

[00201] É especialmente vantajoso formular composições orais ou parenterais na forma de unidade de dosagem para facilitar a adminis- tração e uniformidade de dosagem. A forma de unidade de dosagem, como utilizado neste documento, se refere a unidades fisicamente dis- tintas adequadas como dosagens unitárias para o indivíduo a ser tra- tado; cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de agente ou composto ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o carreador farmacêutico requerido. À especificação para as formas de dosagem unitária da aplicação é dita- da e diretamente dependente das características únicas do Composto (1) e do efeito terapêutico particular a ser alcançado.

[00202] Em uma modalidade, o Composto (1) é administrado em qualquer uma das formas de dosagem gastrorresistentes de liberação controlada descritas no documento US 2019/0038561, que está incor- porado neste documento por referência em sua totalidade.

[00203] As composições farmacêuticas podem incluir coformula-

ções do Composto (|) com qualquer um dos agentes ou compostos descritos neste documento, incluindo, por exemplo, um antipsicótico típico ou atípico.

[00204] As composições farmacêuticas podem ser incluídas em um recipiente, embalagem ou distribuidor, juntamente com instruções para administração.

[00205] O regime de dosagem utilizando sal divulgado é seleciona- do de acordo com uma variedade de fatores incluindo tipo, espécie, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; a gravidade da con- dição a ser tratada; a via de administração; a função renal ou hepática do paciente; e o sal divulgado particular que foi utilizado. Um médico ou veterinário versado na técnica pode facilmente determinar e pres- crever a quantidade eficaz do fármaco requerido para prevenir, contra- riar ou parar o progresso da condição.

[00206] Os modos ilustrativos de administração para o Composto (|) incluem a administração sistêmica ou local, como os modos de admi- nistração oral, nasal, parenteral, transdérmico, subcutâneo, vaginal, bucal, retal ou tópico. Em uma modalidade, o Composto (1), ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado por via oral.

[00207] As composições farmacêuticas ilustrativas são comprimidos e cápsulas de gelatina compreendendo um sal do Composto (1) e um carreador farmaceuticamente aceitável, tal como a) um diluente, por exemplo, água purificada, óleos triglicerídeos, tais como óleo vegetal hidrogenado ou parcialmente hidrogenado, ou suas misturas, óleo de milho, azeite de oliva, óleo de girassol, óleo de cártamo, óleos de pei- xe, como EPA ou DHA, ou seus ésteres ou triglicerídeos ou suas mis- turas, ácidos graxos ômega-3 ou seus derivados, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose de sódio, sacarina, glicose e/ou glicina; b) um lubrificante, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico,

seu sal de magnésio ou cálcio, oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos também; c) um aglu- tinante, por exemplo, silicato de alumínio e magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, car- bonato de magnésio, açúcares naturais, como glicose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas, como acácia, traga- canto ou sódio alginato, ceras e/ou polivinilpirrolidona, se desejado; d) um desintegrante, por exemplo, amidos, ágar, metilcelulose, bentonita, goma xantana, ácido álgico ou seu sal de sódio, ou misturas eferves- centes; e) absorvente, corante, aromatizante e adoçante; f) um agente de dispersão ou emulsificante, como Tween 80, Labrasol, HPMC, DOSS, caproil 909, labrafac, labrafil, peceol, transcutol, capmul MCM, capmul PG-12, captex 355, gelucire, vitamina E TGPS ou outro emulsi- ficante aceitável; e/ou g) um agente que aumenta a absorção do sal tal como ciclodextrina, hidroxipropil-ciclodextrina, PEG400 e/ou PEG200.

[00208] Para preparar composições farmacêuticas a partir do Com- posto (1), ou um sal ou hidrato do mesmo, os carregadores inertes far- maceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As prepara- ções em forma sólida incluem pós, comprimidos, grânulos dispersíveis, cápsulas, hóstias e supositórios. Os pós e comprimidos podem com- preender de cerca de 5 a cerca de 95 por cento do ingrediente ativo. Os carreadores sólidos adequados são conhecidos na técnica, por exemplo, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açú- car ou lactose. Comprimidos, pós, hóstias e cápsulas podem ser usa- dos como formas de dosagem sólidas adequadas para administração oral. Exemplos de carreadores farmaceuticamente aceitáveis e méto- dos de fabricação para várias composições podem ser encontrados em A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edi- ção, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pa.

[00209] As preparações na forma líquida incluem soluções, suspen- sões e emulsões. Por exemplo, água ou soluções de água-propileno- glicol para injeção parenteral ou adição de adoçantes e opacificantes para soluções, suspensões e emulsões orais. As preparações na for- ma líquida também podem incluir soluções para administração intrana- sal.

[00210] “Composições líquidas, particularmente injetáveis podem, por exemplo, ser preparadas por dissolução, dispersão, etc. Por exemplo, o sal divulgado é dissolvido em ou misturados com um sol- vente farmaceuticamente aceitável tal como, por exemplo, água, solu- ção salina, dextrose aquosa, glicerol, etanol e semelhantes, para as- sim formar uma solução ou suspensão isotônica injetável. Proteínas, tais como albumina, partículas de quilomícrons ou proteínas do soro podem ser utilizadas para solubilizar os compostos divulgados.

[00211] A administração injetável parenteral é geralmente usada para injeções subcutâneas, intramusculares ou intravenosas e infu- sões. Os injetáveis podem ser preparados em formas convencionais, quer como soluções líquidas ou suspensões ou formas sólidas ade- quadas para dissolução em líquido antes da injeção.

[00212] As preparações de aerossol adequadas para inalação po- dem incluir soluções e sólidos na forma de pó, que podem estar em combinação com um carreador farmaceuticamente aceitável, tal como um gás inerte comprimido, por exemplo, nitrogênio.

[00213] Também estão incluídas preparações na forma sólida que se destinam a ser convertidas, pouco antes de serem usadas, em pre- parações na forma líquida seja para administração oral ou parenteral. Essas formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões.

[00214] “Dependendo do modo de administração pretendido, as composições divulgadas podem estar na forma de dosagem sólida, semissólida ou líquida, tais como, por exemplo, injetáveis, comprimi-

dos, supositórios, pílulas, cápsulas de liberação retardada, elixires, tin- turas, emulsões, xaropes, pós, líquidos, suspensões ou semelhantes, por vezes em dosagens unitárias e consistentes com as práticas far- macêuticas convencionais. Da mesma forma, elas podem também ser administradas na forma intravenosa (tanto bolus quanto infusão), in- traperitoneal, subcutânea ou intramuscular, e todas as formas de uso bem conhecidas pelos versados nas técnicas farmacêuticas.

[00215] As composições farmacêuticas podem ser preparadas de acordo com métodos de mistura, granulação ou revestimento conven- cionais, respectivamente, e as presentes composições farmacêuticas podem conter de cerca de 0,1% a cerca de 99%, desde cerca de 5% a cerca de 90%, ou desde cerca de 1% a cerca de 20% do sal divulgado em peso ou volume.

SUMÁRIO DE EXEMPLOS E RESULTADOS

[00216] Culturas primárias de astrócitos foram obtidas do córtex ce- rebral de ratos recém-nascidos e cultivadas conforme descrito por McCarthy et al., 1980.

[00217] Na confluência, os astrócitos foram semeados em imuno- placa de fundo plano de poliestireno de superfície Nunc MaxiSorp de 96 poços pré-revestida com poli-D-lisina durante 30 min. e um anticor- po monoclonal anti-BDNF durante a noite a 4 ºC a uma densidade de

30.000 células / poço. O procedimento foi realizado conforme descrito por (Balkowiec e Katz, 2002) e (Malik et al., 2014; Su et al., 2012). As células foram incubadas durante 5 dias com ou sem o composto de teste pridopidina a 1 UM como composto de referência e Composto (1) em concentrações que variam de 3 nM a 1 uM. No final do tratamento com o fármaco, as células foram cuidadosamente lavadas com TBST (Tris-HCI 20 mM (pH 7,6), NaCl 150 mM e Tween 20 a 0,05% (vol/vol). A placa foi então incubada com o anticorpo policlonal anti-BDNF hu- mano durante a noite e o BDNF quantificado.

[00218] Culturas primárias de neurônios do hipocampo foram obti- das de ratos recém-nascidos (ratos Wistar) conforme descrito por Balkowiec e. Katz (2002). Os neurônios do hipocampo foram semea- dos em imunoplaca de fundo plano de poliestireno de superfície Nunc MaxiSorp de 96 poços pré-revestida com poli-D-lisina durante 30 min. e um anticorpo monoclonal anti-BDNF durante a noite a 4 ºC a uma densidade de 70.000 células/poço. O procedimento foi realizado con- forme descrito por (Balkowiec e Katz, 2002) e (Malik et al., 2014; Su et al., 2012). As células foram incubadas durante 3 dias com ou sem o composto de teste pridopidina a 1 UM como composto de referência e Composto (1) em concentrações que variam de 3 nM a 1 uM. No final do tratamento com o fármaco, as células foram cuidadosamente lava- das com TBST (Tris-HCI 20 mM (pH 7,6), NaCl 150 mM e Tween 20 a 0,05% (vol/vol). A placa foi então incubada com o anticorpo policlonal anti-BDNF humano durante a noite e o BDNF quantificado. Nesta con- dição, após 3 dias de cultura, a cultura de neurônios do hipocampo contém menos de 5% de astrócitos.

[00219] Para análise da expressão do BDNF por reação em cadeia da polimerase quantitativa em tempo real (qPCR), os astrócitos foram semeados em placas de 24 poços pré-revestidas com poli-D-lisina. Após 1 dia de cultura, meio fresco sem soro contendo compostos foi adicionado durante 5 dias a 37 ºC. No final do tempo de incubação, o conteúdo total de RNA foi extraído e a transcrição reversa foi realiza- da. Os níveis de expressão foram calculados usando o método ACt, onde o nível de expressão do mRNA de interesse é dado por 2-ACT com ACT = mRNA alvo de CT - MRNA de referência de CT (Gapdh), na mesma amostra.

[00220] Verificou-se que aquele Composto (1) tem efeitos neurotró- ficos e neuroprotetores em virtude do aumento da liberação e expres- são de BDNF e da liberação de fator neurotrófico derivado de células da glia (GDNF) em astrócitos e neurônios do hipocampo.

[00221] Os efeitos do Composto (1) na liberação de BDNF pelos as- trócitos foram dependentes da dose e a dose de 300 nM produziu o aumento máximo da liberação de BDNF de 29,5% em comparação com o controle. O nível de liberação de BDNF após a administração do Composto (1) a 300 nM foi maior do que o efeito mostrado pela pri- dopidina a 1 um, a molécula de referência usada no estudo. (ver Exemplo 1.) A pridopidina está atualmente em desenvolvimento para a doença de Huntington (Pridopidine activates neuroprotective pathways impaired in Huntington's Disease, M. Geva et al, Human Molecular Genetics, 2016, Volume 25 Number 18, doi:10.1093/hmg/ddw238).

[00222] Os efeitos do Composto (|) na liberação de BDNF pelos neurônios do hipocampo foram dependentes da dose e a dose de 300 nM produziu o aumento máximo da liberação de BDNF de 27,5% em comparação com o controle. O nível de liberação de BDNF após a administração do Composto (1) a 300 nM foi maior do que o efeito mostrado pela pridopidina a 1 um. (ver Exemplo 2.)

[00223] Os efeitos do Composto (|) na liberação de GDNF pelos astrócitos foram dependentes da dose e a dose de 300 nM produziu o aumento máximo da liberação de GDNF de 20,8% em comparação com o controle. O nível de liberação de GDNF após a administração do Composto (1) a 300 nM foi maior do que o efeito mostrado pela dexmedetomidina a 1 um, a molécula de referência usada no estudo. (ver Exemplo 3.)

[00224] Os efeitos do Composto (|) na expressão do BDNF em as- trócitos de rato mostraram um padrão de resposta à dose U e a dose de 3 nM produziu o aumento máximo da expressão do BDNF de 81% em comparação com o controle. O acetato de glatirânero resultou apenas em um aumento de 10% como uma dose de 25 ug/mL. (ver Exemplo 4.)

[00225] Os resultados mostram que o Composto (1) aumentou a |li- beração de BDNF pelos astrócitos e neurônios do hipocampo e a libe- ração de GDNF pelos astrócitos. Além disso, o Composto (Il) é capaz de aumentar a expressão de BDNF em concentrações de fármaco semelhantes às observadas em humanos nas doses testadas. Estas descobertas, juntamente com os resultados clínicos observados duran- te o estudo de fase 2b, sugerem o potencial do Composto (|) para alte- rar o curso geral da esquizofrenia e outros transtornos psiquiátricos. Além disso, além das vias de neurotransmissores conhecidas direcio- nadas pelo Composto (I), particularmente nas vias serotoninérgicas 5- HT2a e sigma2, o efeito do Composto (1) no BDNF e GDNF sugere que o Composto (1) pode ter o potencial para modificação da doença e me- lhora da neuroplasticidade.

SINTOMAS NEGATIVOS

[00226] Os sintomas negativos geralmente se referem a uma redu- ção no funcionamento normal e incluem cinco subdomínios principais: afeto embotado (achatamento afetivo, expressão embotada), alogia (pobreza de fala), amotivação (perda de vontade), anedonia (capaci- dade reduzida de experimentar ou antecipar o prazer) e associalidade (retração social). Embora os sintomas negativos sejam um aspecto bem documentado e intensamente estudado da esquizofrenia, esta classe de sintomas foi identificada em pacientes com outros transtor- nos, incluindo, por exemplo, doença de Alzheimer e outras demências, particularmente demência frontotemporal (FTD), transtorno do espec- tro do autismo (ASD), transtorno bipolar (BPD), transtorno depressivo maior (MDD), doença de Parkinson, epilepsia do lobo temporal, aci- dente vascular cerebral e lesão cerebral traumática (TBI) (ver, por exemplo, Boone et al, J. of Internat. Neuropsycol. Soc., 2003, Vol 9, páginas 698-709; Bastiaansen, J. et al., J. Autism Dev. Disord. 2011, Vol 41: 1256-1266; Getz, K. et al., Am. J. Psychiatry 2002, Vol 159:

644-651; Winograd-Gurvich, C. et al., Brain Res. Boletim, 2006, vol. 70: 312-321; Galynker et al., Neuropsychiatry Neuropsychol. Behav. Neurol. 2000, Vol 13: 171-176; Galynker |, et al., J. Nerv. Ment. Dis 1997, Vol 185: 616-621; Chaudhury, S., et al., Indian J. of Neurotrau- ma 2005, Vol 2: 13-21; Ameen, S et al., German J. of Psychiatry 2007).

[00227] Na verdade, foi proposto que os sintomas negativos são comuns às doenças mentais em geral (Herbener e Harrow, Schi- zophrenia Bulletin 2001, Vol. 27: 527-537).

[00228] Além disso, relatórios de vários estudos populacionais con- cluíram que entre 20 e 22% da população em geral tem um ou mais sintomas negativos e que a maioria dos indivíduos com sintomas ne- gativos não exibe um transtorno psiquiátrico com diagnóstico clínico (Werbeloff, N. et al ., PLoOS ONE 2015, Vol 10: e0119852; Barrantes- Vidal, N., et al., Schizophr. Res. 2010, Vol 122: 219-225).

[00229] Em uma modalidade, o sintoma negativo é anedonia, afeto embotado, retração emocional, relacionamento pobre, retração social passiva/apática, dificuldade no pensamento abstrato, falta de esponta- neidade ou fluxo de conversa ou pensamento estereotipado.

[00230] “Enquanto os sintomas positivos representam a presença de algo não experimentado normalmente, os sintomas negativos refletem a ausência de pensamentos e comportamentos que seriam esperados e, portanto, refletem uma diminuição ou perda da função normal ou a perda ou ausência de comportamentos normais.

[00231] Um aspecto deste pedido é o método de tratamento ou di- minuição de pelo menos um sintoma negativo em um indivíduo, com- preendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente efi- caz do Composto (1), ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, uma composição do mesmo ou uma forma de dosagem do mesmo, ao indivíduo.

[00232] Em uma modalidade, a administração do Composto (1) co-

meça antes da manifestação de um primeiro sintoma positivo no indi- víduo.

[00233] Em uma modalidade, a administração do Composto (1) co- meça simultaneamente com a manifestação de um primeiro sintoma positivo.

[00234] Em uma modalidade, o indivíduo que necessita de trata- mento de um sintoma negativo é esquizofrênico.

[00235] Em uma modalidade, o indivíduo com necessidade de tra- tamento de um sintoma negativo não é esquizofrênico.

[00236] Em uma modalidade, o indivíduo com necessidade de tra- tamento de um sintoma negativo não foi diagnosticado com um trans- torno psiquiátrico.

[00237] Em uma modalidade, o indivíduo em necessidade de trata- mento de um sintoma negativo sofre de ambliopia, transtorno de au- tismo, retardo mental, transtorno de personalidade orgânica, transtorno de personalidade antissocial, transtorno esquizoafetivo, transtorno es- quizofreniforme, transtorno de personalidade esquizoide, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno de personalidade esquizotípica, transtorno de personalidade paranoica, transtorno de personalidade histriônica, transtorno de personalidade narcisista, transtorno de per- sonalidade dependente, transtorno de personalidade esquiva, trans- torno somatoforme, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de ansiedade generalizada, transtorno de ansiedade social, transtorno de ansiedade de separação, transtorno de apego reativo, transtorno do pânico, transtorno de despersonalização, transtorno de desrealização, fobia, transtorno de ajustamento, transtorno afetivo, transtorno disfóri- co pré-menstrual, mutismo seletivo, transtorno de personalidade ob- sessiva compulsiva, lesão cerebral traumática, síndrome do déficit (in- duzido por neurolépticos), cisto aracnoide, transtorno bipolar, catalep- sia, encefalite, doença de Huntington, infecções (por exemplo, menin-

gite), síndrome do encarceramento, enxaquecas, esclerose múltipla, mielopatia ou síndrome de Tourette.

[00238] O sintoma negativo é um dos cinco principais subdomínios dos sintomas negativos: afeto embotado, alogia, amotivação, anedonia e associalidade. As principais características de cada subdomínio es- tão descritas abaixo.

[00239] O afeto embotado (achatamento afetivo, expressão embo- tada) é caracterizado por intensidade reduzida e amplitude de expres- são emocional manifestada por meio de modos de comunicação vo- cais e não-verbais, incluindo entonação (prosódia), expressão facial, gestos com as mãos e movimentos corporais.

[00240] —Alogia (pobreza de fala) é caracterizada por diminuição da quantidade de fala, redução da fala espontânea e perda da fluência conversacional.

[00241] A amotivação (perda de vontade) é caracterizada por défi- cits na iniciação e manutenção de comportamentos direcionados a ob- jetivos como trabalho, estudo, esporte, higiene pessoal e tarefas diá- rias, principalmente quando requer esforço (cognitivo ou físico) e orga- nização significativa, bem como déficits no desejo de realizar tais ativi- dades. Este subdomínio está relacionado à apatia e falta de energia.

[00242] A anedonia (capacidade reduzida de experimentar ou ante- cipar o prazer) é caracterizada pela expectativa de uma recompensa, experiência recreativa ou outra experiência prazerosa ("querer") sendo mais acentuada e consistentemente prejudicada (anedonia antecipató- ria) do que a apreciação ("gostar") da própria experiência (anedonia consumatória).

[00243] A associalidade (retração social) é caracterizada pela dimi- nuição do interesse, motivação e apreciação das interações sociais com outras pessoas, como família e amigos, perda de interesse nas relações íntimas (sexuais) independentes de quaisquer problemas somáticos e, para uma criança, pode incluir perda de interesse em brincar com outras crianças.

[00244] Um aspecto deste pedido é o método de tratamento ou di- minuição de afeto embotado, achatamento afetivo ou expressão embo- tada em um indivíduo, compreendendo a administração de uma quan- tidade terapeuticamente eficaz do Composto (1), ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma composição do mesmo ou uma forma de dosagem do mesmo, ao indivíduo. Em uma modali- dade, a administração do Composto (|) começa antes da manifestação de um primeiro sintoma positivo no indivíduo. Em uma modalidade, a administração do Composto (1) começa simultaneamente com a mani- festação de um primeiro sintoma positivo.

[00245] Em uma modalidade, o indivíduo em necessidade de trata- mento de afeto embotado, achatamento afetivo ou expressão embota- da é esquizofrênico.

[00246] Em uma modalidade, o indivíduo em necessidade de trata- mento de afeto embotado, achatamento afetivo ou expressão embota- da não é esquizofrênico.

[00247] Em uma modalidade, o indivíduo em necessidade de trata- mento de afeto embotado, achatamento afetivo ou expressão embota- da não foi diagnosticado com um transtorno psiquiátrico.

[00248] Em uma modalidade, o indivíduo em necessidade de trata- mento de afeto embotado, achatamento afetivo ou expressão embota- da sofre de ambliopia, transtorno de autismo, retardo mental, transtor- no de personalidade orgânica, transtorno de personalidade antissocial, transtorno esquizoafetivo, transtorno esquizofreniforme, transtorno de personalidade esquizoide, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno de personalidade esquizotípica, transtorno de personalidade paranoica, transtorno de personalidade histriônica, transtorno de per- sonalidade narcisista, transtorno de personalidade dependente, trans-

torno de personalidade esquiva, transtorno somatoforme, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de ansiedade generalizada, trans- torno de ansiedade social, transtorno de ansiedade de separação, transtorno de apego reativo, transtorno do pânico, transtorno de des- personalização, transtorno de desrealização, fobia, transtorno de ajus- tamento, transtorno afetivo, transtorno disfórico pré-menstrual, mutis- mo seletivo, transtorno de personalidade obsessiva compulsiva, lesão cerebral traumática, síndrome do déficit (induzido por neurolépticos), cisto aracnoide, transtorno bipolar, catalepsia, encefalite, doença de Huntington, infecções (por exemplo, meningite), síndrome do encarce- ramento, enxaquecas, esclerose múltipla, mielopatia ou síndrome de Tourette.

[00249] Um aspecto deste pedido é o método de tratamento ou di- minuição de alogia em um indivíduo, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto (1), ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma composi- ção do mesmo ou uma forma de dosagem do mesmo, ao indivíduo. Em uma modalidade, a administração do Composto (1) começa antes da manifestação de um primeiro sintoma positivo no indivíduo. Em uma modalidade, a administração do Composto (|) começa simultane- amente com a manifestação de um primeiro sintoma positivo.

[00250] Em uma modalidade, o indivíduo com necessidade de tra- tamento de alogia é esquizofrênico.

[00251] Em uma modalidade, o indivíduo com necessidade de tra- tamento de alogia não é esquizofrênico.

[00252] Em uma modalidade, o indivíduo com necessidade de tra- tamento de alogia não foi diagnosticado com um transtorno psiquiátri- Co.

[00253] Em uma modalidade, o indivíduo em necessidade de trata- mento de alogia sofre de ambliopia, transtorno de autismo, retardo mental, transtorno de personalidade orgânica, transtorno de personali- dade antissocial, transtorno esquizoafetivo, transtorno esquizofreni- forme, transtorno de personalidade esquizoide, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno de personalidade esquizotípica, transtorno de personalidade paranoica, transtorno de personalidade histriônica, transtorno de personalidade narcisista, transtorno de personalidade dependente, transtorno de personalidade esquiva, transtorno somato- forme, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de ansiedade ge- neralizada, transtorno de ansiedade social, transtorno de ansiedade de separação, transtorno de apego reativo, transtorno do pânico, trans- torno de despersonalização, transtorno de desrealização, fobia, trans- torno de ajustamento, transtorno afetivo, transtorno disfórico pré- menstrual, mutismo seletivo, transtorno de personalidade obsessiva compulsiva, lesão cerebral traumática, síndrome do déficit (induzido por neurolépticos), cisto aracnoide, transtorno bipolar, catalepsia, en- cefalite, doença de Huntington, infecções (por exemplo, meningite), síndrome do encarceramento, enxaquecas, esclerose múltipla, mielo- patia ou síndrome de Tourette.

[00254] Um aspecto deste pedido é o método de tratamento ou di- minuição de falta de motivação em um indivíduo, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Com- posto (1), ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma composição do mesmo ou uma forma de dosagem do mesmo, ao indivíduo. Em uma modalidade, a administração do Composto (1) co- meça antes da manifestação de um primeiro sintoma positivo no indi- víduo. Em uma modalidade, a administração do Composto (1) começa simultaneamente com a manifestação de um primeiro sintoma positivo.

[00255] Em uma modalidade, o indivíduo com necessidade de tra- tamento de falta de motivação é esquizofrênico.

[00256] Em uma modalidade, o indivíduo com necessidade de tra-

tamento de falta de motivação não é esquizofrênico.

[00257] Em uma modalidade, o indivíduo com necessidade de tra- tamento de falta de motivação não foi diagnosticado com um transtor- no psiquiátrico.

[00258] Em uma modalidade, o indivíduo em necessidade de trata- mento de falta de motivação sofre de ambliopia, transtorno de autismo, retardo mental, transtorno de personalidade orgânica, transtorno de personalidade antissocial, transtorno esquizoafetivo, transtorno esqui- zofreniforme, transtorno de personalidade esquizoide, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno de personalidade esquizotípica, transtorno de personalidade paranoica, transtorno de personalidade histriônica, transtorno de personalidade narcisista, transtorno de per- sonalidade dependente, transtorno de personalidade esquiva, trans- torno somatoforme, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de ansiedade generalizada, transtorno de ansiedade social, transtorno de ansiedade de separação, transtorno de apego reativo, transtorno do pânico, transtorno de despersonalização, transtorno de desrealização, fobia, transtorno de ajustamento, transtorno afetivo, transtorno disfóri- co pré-menstrual, mutismo seletivo, transtorno de personalidade ob- sessiva compulsiva, lesão cerebral traumática, síndrome do déficit (in- duzido por neurolépticos), cisto aracnoide, transtorno bipolar, catalep- sia, encefalite, doença de Huntington, infecções (por exemplo, menin- gite), síndrome do encarceramento, enxaquecas, esclerose múltipla, mielopatia ou síndrome de Tourette.

[00259] Um aspecto deste pedido é o método de tratamento ou di- minuição de anedonia em um indivíduo, compreendendo a administra- ção de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto (1), ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma com- posição do mesmo ou uma forma de dosagem do mesmo, ao indiví- duo. Em uma modalidade, a administração do Composto (1) começa antes da manifestação de um primeiro sintoma positivo no indivíduo. Em uma modalidade, a administração do Composto (|) começa simul- taneamente com a manifestação de um primeiro sintoma positivo.

[00260] Em uma modalidade, o indivíduo com necessidade de tra- tamento de anedonia é esquizofrênico.

[00261] Em uma modalidade, o indivíduo com necessidade de tra- tamento de anedonia não é esquizofrênico.

[00262] Em uma modalidade, o indivíduo com necessidade de tra- tamento de anedonia não foi diagnosticado com um transtorno psiquiá- trico.

[00263] Em uma modalidade, o indivíduo em necessidade de trata- mento de anedonia sofre de ambliopia, transtorno de autismo, retardo mental, transtorno de personalidade orgânica, transtorno de personali- dade antissocial, transtorno esquizoafetivo, transtorno esquizofreni- forme, transtorno de personalidade esquizoide, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno de personalidade esquizotípica, transtorno de personalidade paranoica, transtorno de personalidade histriônica, transtorno de personalidade narcisista, transtorno de personalidade dependente, transtorno de personalidade esquiva, transtorno somato- forme, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de ansiedade ge- neralizada, transtorno de ansiedade social, transtorno de ansiedade de separação, transtorno de apego reativo, transtorno do pânico, trans- torno de despersonalização, transtorno de desrealização, fobia, trans- torno de ajustamento, transtorno afetivo, transtorno disfórico pré- menstrual, mutismo seletivo, transtorno de personalidade obsessiva compulsiva, lesão cerebral traumática, síndrome do déficit (induzido por neurolépticos), cisto aracnoide, transtorno bipolar, catalepsia, en- cefalite, doença de Huntington, infecções (por exemplo, meningite), síndrome do encarceramento, enxaquecas, esclerose múltipla, mielo- patia ou síndrome de Tourette.

[00264] Um aspecto deste pedido é o método de tratamento ou di- minuição de associabilidade em um indivíduo, compreendendo a ad- ministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto (1), ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma composição do mesmo ou uma forma de dosagem do mesmo, ao indi- víduo. Em uma modalidade, a administração do Composto (1) começa antes da manifestação de um primeiro sintoma positivo no indivíduo. Em uma modalidade, a administração do Composto (|) começa simul- taneamente com a manifestação de um primeiro sintoma positivo.

[00265] Em uma modalidade, o indivíduo com necessidade de tra- tamento de associabilidade é esquizofrênico.

[00266] Em uma modalidade, o indivíduo com necessidade de tra- tamento de associabilidade não é esquizofrênico.

[00267] Em uma modalidade, o indivíduo com necessidade de tra- tamento de associabilidade não foi diagnosticado com um transtorno psiquiátrico.

[00268] Em uma modalidade, o indivíduo em necessidade de trata- mento de associabilidade sofre de ambliopia, transtorno de autismo, retardo mental, transtorno de personalidade orgânica, transtorno de personalidade antissocial, transtorno esquizoafetivo, transtorno esqui- zofreniforme, transtorno de personalidade esquizoide, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno de personalidade esquizotípica, transtorno de personalidade paranoica, transtorno de personalidade histriônica, transtorno de personalidade narcisista, transtorno de per- sonalidade dependente, transtorno de personalidade esquiva, trans- torno somatoforme, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de ansiedade generalizada, transtorno de ansiedade social, transtorno de ansiedade de separação, transtorno de apego reativo, transtorno do pânico, transtorno de despersonalização, transtorno de desrealização, fobia, transtorno de ajustamento, transtorno afetivo, transtorno disfóri-

co pré-menstrual, mutismo seletivo, transtorno de personalidade ob- sessiva compulsiva, lesão cerebral traumática, síndrome do déficit (in- duzido por neurolépticos), cisto aracnoide, transtorno bipolar, catalep- sia, encefalite, doença de Huntington, infecções (por exemplo, menin- gite), síndrome do encarceramento, enxaquecas, esclerose múltipla, mielopatia ou síndrome de Tourette.

[00269] A gravidade dos sintomas negativos, bem como a piora ou melhora desses sintomas, pode ser avaliada por qualquer uma das várias escalas médicas conhecidas na técnica. Por exemplo, a Escala de Síndrome Positiva e Negativa (PANSS) e a Escala de Avaliação de Sintomas Negativos (SANS). Uma descrição detalhada de PANSS es- tá incluída no documento US 2019/0216793, que está incorporado neste documento por referência.

SINTOMAS POSITIVOS

[00270] Os sintomas positivos na esquizofrenia e outros transtornos psiquiátricos e neurológicos, incluindo os divulgados neste documento, podem envolver a experiência de algo na consciência que normalmen- te não deveria estar presente. Por exemplo, alucinações e delírios re- presentam percepções ou crenças que normalmente não deveriam ser experimentadas. Além de alucinações e delírios, os pacientes com es- quizofrenia frequentemente apresentam transtornos marcantes no pro- cesso lógico de seus pensamentos. Especificamente, os processos de pensamento psicóticos são caracteristicamente frouxos, desorganiza- dos, ilógicos ou bizarros. Esses transtornos no processo de pensa- mento frequentemente produzem padrões de comportamento obser- váveis que também são desorganizados e bizarros. Os graves trans- tornos do conteúdo e do processo do pensamento que constituem os sintomas positivos costumam ser as características mais reconhecí- veis e marcantes da esquizofrenia e de outros transtornos psiquiátricos e neurológicos.

[00271] Em uma modalidade, um sintoma positivo, conforme referi- do neste documento, compreende uma alucinação, ilusão, pensamen- to desorganizado, transtorno do movimento ou despersonalização. Em uma modalidade, o indivíduo que sofre do sintoma positivo é esquizo- frênico. Em uma modalidade, o indivíduo que sofre do sintoma positivo não é esquizofrênico. Em uma modalidade, o indivíduo que sofre do sintoma positivo não foi diagnosticado com um transtorno psiquiátrico. Em uma modalidade, o indivíduo que sofre do sintoma positivo tam- bém sofre de ambliopia, transtorno de autismo, retardo mental, trans- torno de personalidade orgânica, transtorno de personalidade antisso- cial, transtorno esquizoafetivo, transtorno esquizofreniforme, transtorno de personalidade esquizoide, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno de personalidade esquizotípica, transtorno de personalidade paranoica, transtorno de personalidade histriônica, transtorno de per- sonalidade narcisista, transtorno de personalidade dependente, trans- torno de personalidade esquiva, transtorno somatoforme, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de ansiedade generalizada, trans- torno de ansiedade social, transtorno de ansiedade de separação, transtorno de apego reativo, transtorno do pânico, transtorno de des- personalização, transtorno de desrealização, fobia, transtorno de ajus- tamento, transtorno afetivo, transtorno disfórico pré-menstrual, mutis- mo seletivo, transtorno de personalidade obsessiva compulsiva, lesão cerebral traumática, síndrome do déficit (induzido por neurolépticos), cisto aracnoide, transtorno bipolar, catalepsia, encefalite, doença de Huntington, infecções (por exemplo, meningite), síndrome do encarce- ramento, enxaquecas, esclerose múltipla, mielopatia ou síndrome de Tourette.

[00272] A gravidade dos sintomas positivos, bem como a piora ou melhora desses sintomas, pode ser avaliada por qualquer uma das várias escalas médicas conhecidas na técnica. Por exemplo, a Escala de Síndrome Positiva e Negativa (PANSS) e a Escala de Avaliação de Sintomas Positivos (SANS). Uma descrição detalhada de PANSS está incluída no documento US 2019/0216793, que está incorporado neste documento por referência.

NEUROPLASTICIDADE

[00273] Neuroplasticidade (também conhecida como plasticidade cerebral ou plasticidade cortical) é a habilidade do sistema nervoso de mudar ou responder a estímulos intrínsecos ou extrínsecos reorgani- zando sua estrutura, função e conexões. Acredita-se que a neuroplas- ticidade seja um mecanismo celular subjacente ao aprendizado e à memória (aproveitando a neuroplasticidade para aplicações clínicas. Cramer, S. C. et al. Brain. 2011; 134 (pt. 6): 1591-609). Neuroplastici- dade é o processo subjacente à neurogênese e desempenha um papel fundamental nos processos de aprendizagem e memória. Têm sido realizados estudos sobre os mecanismos moleculares e celulares sub- jacentes às respostas de plasticidade neural na aprendizagem e me- mória, bem como ansiedade, depressão, alodinia, dor neuropática e abuso de drogas, algumas das áreas de pesquisa mais interessantes em neurociência (Enciu, A.M. et al. BMC Neurology 2011, 11: 75; Ca- roni, P. et al. Nat Rev Neurosci 2012, 13(7): 478-90; Carlson, P. J. et al. NeuroRx 2006, 3(1): 22-41; Disner, S. G. et al. Nat Rev Neurosci 2011, 12(8): 467-77; Latremoliere, A. e Woolf, C. J. J Pain 2009, 10(9): 895-26; Madsen, H. B. et al. Front. Mol. Neurosci. 2012, 5: 99). O BDNF também demonstrou desempenhar um papel como mediador da neuroplasticidade no transtorno bipolar (Grande, |. et al. Psychiatry In- vestig. 2010; 7 (4): 243—-250.)

[00274] Alterações neuroplásticas foram observadas em uma gran- de variedade de doenças, como a doença de Alzheimer; esclerose la- teral amiotrófica; Síndrome de Angelman; Síndrome de Asperger; transtornos autísticos; transtorno bipolar; lesão cerebral; Doença de

Creutzfeldt-Jakob; depressão; Síndrome de Down; epilepsia; síndrome do X frágil; Ataxia de Friedrich; demência frontotemporal; degeneração lobar frontotemporal; Doença de Huntington; Doença do corpo de Lewy; esclerose múltipla; atrofia de múltiplos sistemas; Mal de Parkin- son; Doença de Pick; transtornos de estresse pós-traumático; desor- dens de príon; Síndrome de Rett; esquizofrenia; atrofia muscular espi- nhal e bulbar; lesões da medula espinhal; ataxias espinocerebelares; derrame; paralisia supranuclear; esclerose progressiva e tuberosa.

[00275] São necessárias farmacoterapias para aumentar a neuro- plasticidade por meio da manipulação molecular de diferentes vias ce- lulares e sinápticas, uma vez que atualmente apenas benefícios mo- destos ou pequenos foram alcançados no tratamento das doenças di- vulgadas neste documento.

[00276] O Composto (Il) é mostrado neste documento para aumen- tar significativamente a liberação de BDNF e GDNF em astrócitos de rato e neurônios do hipocampo do cérebro em cultura de uma maneira dependente da dose. O Composto (1) também mostrou aumentar a ex- pressão de BDNF em astrócitos de rato. Esta atividade torna o Com- posto (1) um candidato promissor como um promotor de neuroplastici- dade útil no aumento da consolidação e aprendizagem da memória e em doenças e/ou transtornos associados a déficits cognitivos, incluin- do, por exemplo, qualquer uma das doenças divulgadas neste docu- mento.

[00277] Um aspecto deste pedido é o uso do Composto (Il), uma composição do mesmo, ou uma forma de dosagem do mesmo, em um método para promover ou aumentar a neuroplasticidade em um indiví- duo em necessidade do mesmo. Em uma modalidade, o indivíduo é esquizofrênico. Em uma modalidade, o indivíduo não é esquizofrênico. Em uma modalidade, o indivíduo não foi diagnosticado com um trans- torno psiquiátrico. Em uma modalidade, o indivíduo sofre de ambliopia,

transtorno de autismo, retardo mental, transtorno de personalidade or- gânica, transtorno de personalidade antissocial, transtorno esquizoafe- tivo, transtorno esquizofreniforme, transtorno de personalidade esqui- zoide, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno de personali- dade esquizotípica, transtorno de personalidade paranoica, transtorno de personalidade histriônica, transtorno de personalidade narcisista, transtorno de personalidade dependente, transtorno de personalidade esquiva, transtorno somatoforme, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de ansiedade generalizada, transtorno de ansiedade social, transtorno de ansiedade de separação, transtorno de apego reativo, transtorno do pânico, transtorno de despersonalização, transtorno de desrealização, fobia, transtorno de ajustamento, transtorno afetivo, transtorno disfórico pré-menstrual, mutismo seletivo, transtorno de personalidade obsessiva compulsiva, lesão cerebral traumática, sín- drome do déficit (induzido por neurolépticos), cisto aracnoide, transtor- no bipolar, catalepsia, encefalite, doença de Huntington, infecções (por exemplo, meningite), síndrome do encarceramento, enxaquecas, es- clerose múltipla, mielopatia ou síndrome de Tourette.

NEUROPROTEÇÃO

[00278] Neuroproteção é a preservação relativa da estrutura e/ou função neuronal. (Casson et al. Clinical and Experimental Ophthalmo- logy, 2012, 40 (4): 350-57.)

[00279] O Composto (Il) é mostrado neste documento para aumen- tar significativamente a liberação de BDNF e GDNF em astrócitos de rato e neurônios do hipocampo do cérebro em cultura de uma maneira dependente da dose. O Composto (1) também mostrou aumentar a ex- pressão de BDNF em astrócitos de rato. Esta atividade torna o Com- posto (1) um candidato promissor como um promotor de neuroproteção útil no aumento da consolidação e aprendizagem da memória e em doenças e/ou transtornos associados a déficits cognitivos, incluindo,

por exemplo, qualquer uma das doenças divulgadas neste documento.

[00280] Um aspecto deste pedido é o uso do Composto (Il), uma composição do mesmo, ou uma forma de dosagem do mesmo, em um método ou promoção da neuroproteção em um indivíduo em necessi- dade do mesmo. Em uma modalidade, o método compreende o conta- to do Composto (1) com uma célula neuronal, em que o dito contato previne ou retarda a morte celular neuronal em relação à morte celular neuronal que ocorre na ausência do dito contato. Em uma modalidade, o contato promove a regeneração do nervo ao estimular o crescimento neuronal. Em uma modalidade, o indivíduo é esquizofrênico. Em uma modalidade, o indivíduo não é esquizofrênico. Em uma modalidade, o indivíduo não foi diagnosticado com um transtorno psiquiátrico. Em uma modalidade, o indivíduo sofre de ambliopia, transtorno de autis- mo, retardo mental, transtorno de personalidade orgânica, transtorno de personalidade antissocial, transtorno esquizoafetivo, transtorno es- quizofreniforme, transtorno de personalidade esquizoide, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno de personalidade esquizotípica, transtorno de personalidade paranoica, transtorno de personalidade histriônica, transtorno de personalidade narcisista, transtorno de per- sonalidade dependente, transtorno de personalidade esquiva, trans- torno somatoforme, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de ansiedade generalizada, transtorno de ansiedade social, transtorno de ansiedade de separação, transtorno de apego reativo, transtorno do pânico, transtorno de despersonalização, transtorno de desrealização, fobia, transtorno de ajustamento, transtorno afetivo, transtorno disfóri- co pré-menstrual, mutismo seletivo, transtorno de personalidade ob- sessiva compulsiva, lesão cerebral traumática, síndrome do déficit (in- duzido por neurolépticos), cisto aracnoide, transtorno bipolar, catalep- sia, encefalite, doença de Huntington, infecções (por exemplo, menin- gite), síndrome do encarceramento, enxaquecas, esclerose múltipla,

mielopatia ou síndrome de Tourette.

[00281] Tal como utilizado neste documento, o termo "promove a neuroproteção" se refere a condições sob as quais a morte celular neuronal (necrótica, apoptótica ou de outra forma) é prevenida ou di- minuída, por exemplo, em pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 75%, pe- lo menos 90%, pelo menos 95% ou mais, até e incluindo, 100% (pro- teção completa) na presença do Composto (|) ou um sal, solvato, ou composição do mesmo, em relação à ausência do Composto (1) ou um sal, solvato ou composição do mesmo. Em uma modalidade, a morte celular neuronal é diminuída pelo menos 2 vezes, pelo menos 5 vezes, pelo menos 10 vezes, pelo menos 15 vezes, pelo menos 20 vezes ou mais na presença do Composto (1) ou um sal, solvato, ou composição do mesmo, em relação à ausência do Composto (1) ou um sal, solvato ou composição do mesmo.

[00282] Em uma modalidade, o termo "promove a neuroproteção" também se refere a condições sob as quais o crescimento de células neuronais, alongamento axonal, proliferação neuronal ou organização funcional é aumentado em pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 75%, pe- lo menos 90%, pelo menos 95% ou mais, até e incluindo, por exemplo, pelo menos 1 vez, pelo menos 2 vezes, pelo menos 3 vezes, pelo me- nos 5 vezes, pelo menos 10 vezes, pelo menos 20 vezes ou mais na presença do Composto (1) ou um sal, solvato ou composição do mes- mo em relação à ausência do Composto (|) ou um sal, solvato ou composição do mesmo.

[00283] Os efeitos da neuroproteção podem ser avaliados por qual- quer ensaio conhecido na técnica, por exemplo, morte de células neu- ronais, crescimento neural ou conforme descrito na Patente US No.

10.286.032, que está incorporada neste documento por referência.

TRANSTORNOS DE APRENDIZAGEM E DE MEMÓRIA

[00284] O Composto (Il) é mostrado neste documento para aumen- tar significativamente a liberação de BDNF e GDNF em astrócitos de rato e neurônios do hipocampo do cérebro em cultura de uma maneira dependente da dose. O Composto (1) também mostrou aumentar a ex- pressão de BDNF em astrócitos de rato. Esta atividade torna o Com- posto (1) um candidato promissor para o aprimoramento da consolida- ção e aprendizagem da memória e para uso no tratamento de doenças e/ou transtornos associados a déficits cognitivos, incluindo, por exem- plo, no tratamento de doenças do sistema nervoso e/ou o tratamento de transtornos de desenvolvimento, comportamentais e/ou mentais associados a déficits cognitivos, particularmente transtornos de apren- dizagem e memória. Exemplos não limitativos de tais doenças e/ou transtornos são síndrome de Down, síndrome de Angelman, síndrome de Rett, transtornos autistas, transtorno do X frágil, síndrome de As- perger, depressão, transtorno bipolar, esquizofrenia, demências cere- brais, transtornos de estresse pós-traumático, doença de Pick e trans- tornos do sono, esclerose lateral amiotrófica, demência frontotemporal e ataxia de Friedrich, neuropática, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, transtornos autistas, síndrome de Down, síndrome do X frágil e síndrome de Rett.

AMBLIOPIA

[00285] A ambliopia é uma condição do sistema visual em que um olho não consegue desenvolver um nível normal de acuidade visual durante o período de desenvolvimento da visão. A ambliopia pode ocorrer em indivíduos estrábicos (com estrabismo) ou anisometropia (de forma que ambos os olhos tenham erros de refração diferentes, deixando um olho desfocado) ou uma combinação de ambos (amblio- pia mista). A ambliopia também pode surgir da privação de estímulo (por exemplo, como resultado de uma catarata). A visão deficiente re-

sultante da ambliopia nem sempre é resolvida, mesmo quando a do- ença subjacente foi tratada.

[00286] A ambliopia é uma condição comum na infância, afetando talvez 2 a 3 por cento da população, e pode continuar na vida adulta se não for tratada. Embora a maioria das pessoas consiga lidar com isso com um olho preguiçoso, elas podem ter reduzida ou nenhuma função binocular e isso pode comprometer sua capacidade de realizar certas tarefas complexas, como pilotar um avião ou dirigir um trem. Além disso, pessoas com um olho amblíope que sofreram lesões no olho "normal" podem ser efetivamente cegas.

[00287] O campo visual de uma pessoa pode ser dividido em visão periférica e central. Na ambliopia, a visão periférica é normal, mas há um defeito na visão central com sensibilidade reduzida à detecção de estímulos com alta frequência espacial, o que se reflete na acuidade visual reduzida e na presença de uma área central de sensibilidade visual reduzida (escotoma).

[00288] O Composto (Il) é mostrado neste documento para aumen- tar significativamente a liberação de BDNF e GDNF em astrócitos de rato e neurônios do hipocampo do cérebro em cultura de uma maneira dependente da dose. O Composto (1) também mostrou aumentar a ex- pressão de BDNF em astrócitos de rato. Esta atividade torna o Com- posto (1) um candidato promissor para o tratamento da ambliopia.

[00289] Em um aspecto, este pedido se refere a um método de tra- tamento de ambliopia em um indivíduo em necessidade, compreen- dendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto (|) ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição ou forma de dosagem do mesmo. Em uma modalidade, o indivíduo também é esquizofrênico. Em uma mo- dalidade, o indivíduo não é esquizofrênico. Em uma modalidade, o in- divíduo não foi diagnosticado com um transtorno psiquiátrico. Em uma modalidade, o indivíduo também sofre de transtorno de autismo, retar- do mental, transtorno de personalidade orgânica, transtorno de perso- nalidade antissocial, transtorno esquizoafetivo, transtorno esquizofreni- forme, transtorno de personalidade esquizoide, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno de personalidade esquizotípica, transtorno de personalidade paranoica, transtorno de personalidade histriônica, transtorno de personalidade narcisista, transtorno de personalidade dependente, transtorno de personalidade esquiva, transtorno somato- forme, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de ansiedade ge- neralizada, transtorno de ansiedade social, transtorno de ansiedade de separação, transtorno de apego reativo, transtorno do pânico, trans- torno de despersonalização, transtorno de desrealização, fobia, trans- torno de ajustamento, transtorno afetivo, transtorno disfórico pré- menstrual, mutismo seletivo, transtorno de personalidade obsessiva compulsiva, lesão cerebral traumática, síndrome do déficit (induzido por neurolépticos), cisto aracnoide, transtorno bipolar, catalepsia, en- cefalite, doença de Huntington, infecções (por exemplo, meningite), síndrome do encarceramento, enxaquecas, esclerose múltipla, mielo- patia ou síndrome de Tourette.

TRANSTORNOS DE AUTISMO

[00290] Os transtornos do autismo são síndromes neurocomporta- mentais graves, entendidas como doenças hereditárias, embora se pense que fatores ambientais contribuam em pelo menos alguns trans- tornos do autismo. Os transtornos do autismo geralmente causam grandes defeitos na percepção, cognição, funções executivas e contro- le motor. Embora esses efeitos sejam diferentes entre os tipos de au- tismo, as anormalidades na linguagem e nas habilidades sociais são generalizadas em todos os tipos de transtornos do autismo.

[00291] Os mecanismos subjacentes dos transtornos do autismo são mal compreendidos, mas uma hipótese ganhou preferência de que o autismo perturba os sistemas neurais, causando um equilíbrio anor- mal da razão de excitação para inibição, possivelmente associado com atividade neuronal cronicamente elevada sem morte celular. Por exemplo, a síndrome do X Frágil é um tipo de transtorno autista decor- rente de mutações em uma região não traduzida do gene FMR1 no cromossomo X. Este gene codifica uma proteína necessária para o desenvolvimento neural normal, e as mutações impedem a expressão dessa proteína.

[00292] O Composto (Il) é mostrado neste documento para aumen- tar significativamente a liberação de BDNF e GDNF em astrócitos de rato e neurônios do hipocampo do cérebro em cultura de uma maneira dependente da dose. O Composto (1) também mostrou aumentar a ex- pressão de BDNF em astrócitos de rato. Esta atividade torna o Com- posto (1) um candidato promissor para o tratamento da transtornos de autismo.

[00293] Em um aspecto, este pedido diz respeito a um método de tratamento de um transtorno de autismo em um indivíduo em necessi- dade, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuti- camente eficaz do Composto (|) ou um sal ou hidrato farmaceutica- mente aceitável do mesmo, ou uma composição ou forma de dosagem do mesmo.

[00294] Em uma modalidade, o transtorno de autismo é autismo clássico, síndrome de Asperger, transtorno desintegrativo da infância, síndrome de Rett, transtornos invasivos do desenvolvimento não es- pecificados de outra forma, síndrome do X frágil e combinações dos mesmos. Em uma modalidade, o indivíduo também é esquizofrênico. Em uma modalidade, o indivíduo não é esquizofrênico. Em uma moda- lidade, o indivíduo não foi diagnosticado com um transtorno psiquiátri- co. Em uma modalidade, o indivíduo também sofre de retardo mental, transtorno de personalidade orgânica, transtorno de personalidade an-

tissocial, transtorno esquizoafetivo, transtorno esquizofreniforme, transtorno de personalidade esquizoide, transtorno de estresse pós- traumático, transtorno de personalidade esquizotípica, transtorno de personalidade paranoica, transtorno de personalidade histriônica, transtorno de personalidade narcisista, transtorno de personalidade dependente, transtorno de personalidade esquiva, transtorno somato- forme, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de ansiedade ge- neralizada, transtorno de ansiedade social, transtorno de ansiedade de separação, transtorno de apego reativo, transtorno do pânico, trans- torno de despersonalização, transtorno de desrealização, fobia, trans- torno de ajustamento, transtorno afetivo, transtorno disfórico pré- menstrual, mutismo seletivo, transtorno de personalidade obsessiva compulsiva, lesão cerebral traumática, síndrome do déficit (induzido por neurolépticos), cisto aracnoide, transtorno bipolar, catalepsia, en- cefalite, doença de Huntington, infecções (por exemplo, meningite), síndrome do encarceramento, enxaquecas, esclerose múltipla, mielo- patia ou síndrome de Tourette. Exemplos

[00295] A divulgação é ainda ilustrada pelos exemplos e esquemas de síntese seguintes, que não devem ser interpretados como limitando a divulgação presente em escopo ou espírito aos procedimentos espe- cíficos descritos neste documento. Deve ser entendido que os exem- plos são fornecidos para ilustrar determinadas modalidades e que não se pretende nenhuma limitação do escopo desta divulgação por meio deste. Deve ser entendido ainda que é possível ter recursos em diver- sas outras modalidades, modificações e equivalentes dos mesmos, o que pode sugerir os mesmos aos versados na técnica, sem se desviar do espírito da presente divulgação e/ou do escopo das reivindicações anexas.

Exemplo 1. Efeito do Composto (I) na Liberação de BDNF em As- trócitos de Rato.

[00296] Protocolo Experimental - ELISA in situ em astrócitos primá- rios Cultura primária de astrócitos de rato

[00297] Células da glia mistas de rato foram cultivadas como des- crito por McCarthy et al. As células da glia primárias de rato foram pre- paradas a partir da cortical de ratos Wistar recém-nascidos (1 dia). Resumidamente, as meninges e os vasos sanguíneos do córtex de camundongos foram removidos e colocados em meio gelado de Lei- bovitz (L15; PanBiotech, ref PO4-27055, lote 4511117) contendo 2% de penicilina-estreptomicina (PS; PanBiotech, ref PO6-07100, lote 2110917) e 1% de albumina de soro bovino (BSA; PanBiotech, ref P10-023100, lote, 9610717) a 37 ºC durante 10 min.) Os tecidos foram dissociados com 0,25% de tripsina-EDTA (PanBiotech, ref P10- 023100, lote 8970318) a 37 ºC durante 10 min. As células foram então submetidas a uma incubação suplementar de 15 min. a 37 ºC na pre- sença de desoxirribonuclease | (0,1 mg / mL Panbiotech, ref: P60- 37780100, lote: H140508). As células foram então sedimentadas (5 min. a 1.200 rpm) e a tripsinização foi interrompida pela adição de DMEM (PanBiotech, Ref PO4-03600, Lote 8420517) suplementado com 10% de FCS (Fischer, Ref 10270106, lote 41A0940K), 1 mM de piruvato de Na (PanBiotech, ref: PO4-43100, lote 3470914). A suspen- são de células foi dissociada mecanicamente e filtrada através de ma- Ilhas de náilon de 40 uM de diâmetro (BD Falcon, Ref: 352340).

[00298] As células foram recolhidas por centrifugação a 1.200 rpm / min durante 10 min, ressuspensas em meio de cultura e depois seme- adas em frascos de cultura (Dutscher, ref: 690175)... As células foram semeadas a uma densidade de 1,25 x 10º células/cm? e cultivadas em 5% de CO», a 37 ºC. O meio foi trocado 3 vezes por semana.

[00299] Na confluência, os astrócitos foram semeados em imuno- placa de fundo plano de poliestireno de superfície Nunc MaxiSorp de 96 poços com poli-D-lisina durante 30 min (Sigma, Ref: P7886, lote: SLBS8705) e um anticorpo monoclonal anti-BDNF durante a noite a 4 ºC a uma densidade de 30.000 células / poço. (Balkowiec e Katz "Cellular Mechanisms Regulating Activity-Dependent Release of Native Brain-Derived Neurotrophic Factor from Hippocampal Neurons" J. Neu- roscience (2002) 22 (23): 10399—10407; Malik M., et al. "The Effects of Sigma-1 Receptor Selective Ligands on Muscarinic Receptor Antago- nist Induced Cognitive Deficits in Mice" Br J of Pharmacology, (2015) 172 (10): 2519-31; Su, C. et al. "Progesterone increases the release of brain-derived neurotrophic factor from glia via progesterone receptor membrane component 1 (Pgrmc1)-dependent ERK5 signaling", Endo- crinology (2012) 153(9):4389-4400. Após 2 horas de incubação com meio de cultura para remover qualquer resíduo da solução de lavagem ELISA e incubação para garantir a fixação das células à placa, as célu- las foram incubadas nas seguintes condições: e —Astrócitos incubados 5 dias com meio de controle e —Astrócitos incubados 5 dias com Composto (1) a 1 uM, 300 nM, 100 nM, 30 nM e 10 nM.

e —Astrócitos incubados 5 dias com pridopidina a 1 uM.

[00300] No final do tratamento com o fármaco, as células foram cui- dadosamente lavadas com TBST (Tris-HCI 20 mM (pH 7,6), NaCl 150 mM e Tween 20 a 0,05% (vol/vol). A placa foi então incubada com o anticorpo policlonal anti-BDNF humano durante a noite. A quantidade de anticorpo policlonal ligado especificamente, que quando exposto ao substrato cromogênico (reagente TMB; Promega), muda de cor em proporção à quantidade de BDNF presente na amostra. A intensidade da cor foi quantificada medindo a absorbância a 450 nm. Os padrões de BDNF, variando em concentração de O a 500 pg / mL, foram adici-

onados em poços paralelos no mesmo meio que os neurônios do hi- pocampo.

RESULTADOS

[00301] O teste ELISA in situ baseado em cultura de astrócitos mostrou que a liberação de BDNF de pridopidina aumentou em 22% em comparação com o nível de BDNF da condição de controle de 54 pg / mL (p <0,001).

[00302] Os efeitos do Composto (1) foram dependentes da dose du- rante as primeiras 5 doses e a dose de 300 nM produziu o aumento máximo da liberação de BDNF de 29,5% em comparação com o con- trole (p <0,001). Os resultados de outras doses de Composto (1) mos- traram os seguintes aumentos na liberação de BDNF: 16,9% para 1 UM, 18,9% para 100 nM, 17,1% para 30 nM, 16,2% para 10 nM, todos a p <0,001. Na concentração de 3 nM de Composto, foi observado um aumento de 6,8% (p <0,05). Ver a Figura 1 e a Tabela 1 para obter um resumo. Tabela 1. Efeito do Composto (I) na liberação de BDNF pelos astró- citos (expresso como % de aumento das condições de controle) | Tem | TM [son nm [too nM | sont | ont) nm lAstrócitos del

BDNF Exemplo 2. Efeito do Composto (I) na Liberação de BDNF em neu- rônios primários do hipocampo.

[00303] Protocolo Experimental - ELISA in situ em neurônios primá- rios do hipocampo Cultura de neurônio hipocampal

[00304] —Neurônios do hipocampo de rato foram cultivados conforme descrito por Balkowiec e Katz (2002). Ratos recém-nascidos (ratos

Wistar, Janvier) foram profundamente anestesiados por hipotermia e decapitados. Os hipocampos foram dissecados rápida e asseptica- mente de cada cérebro em meio gelado de Leibovitz (L15, Panbiotech, Ref. PO4-27055, lote: 4511117), seguido da remoção das meninges e picados em pequenos pedaços. Os tecidos do hipocampo foram dige- ridos em seguida por tripsinização (Tripsina EDTA 1X; PanBiotech, ref P10-023100, lote 9610717) durante 20. min a 37 ºC. A reação foi inter- rompida pela adição de DMEM (Panbiotech, Ref PO4-03600, lote: 8420517) contendo DNAase | grau Il (0,1 mg / ml Panbiotech, ref: P60- 37780100, lote: H140508) e 10% de soro fetal de bezerro (FCS, Invi- trogen, ref: 10270-098, lote 41A0940K).. As células foram dissociadas mecanicamente por 3 passagens através de uma pipeta de 10 ml. As células foram então centrifugadas a 515 x g durante 10 min a 4 ºC. O sobrenadante foi descartado e as células do precipitado foram ressus- pensas em um meio de cultura definido que consiste em Neurobasal (Nb, Invitrogen, ref 21103049, lote 1921829) suplementado com 2% de B27 (Invitrogen, ref 17504-044, lote: 11530536), 2 mM de L-glutamina (PanBiotech, ref PO4-80100, lote: 8440517), 2% de solução de PS e 5 ng / ml de fator de crescimento de fibroblasto básico humano recombi- nante (bFGF, Peprotech, Ref: 100-18B, lote: 021608 C2216).. As célu- las viáveis foram contadas em um citômetro de Neubauer usando o teste de exclusão de azul de tripano.

[00305] Os neurônios do hipocampo foram semeados em imuno- placa de fundo plano de poliestireno de superfície Nunc MaxiSorp de 96 poços com poli-D-lisina durante 30 min (Sigma, Ref: P7886, lote: SLBS8705) e um anticorpo monoclonal anti-BDNF durante a noite a 4 ºC a uma densidade de 70.000 células / poço. O procedimento foi rea- lizado conforme descrito por (Balkowiec e Katz, 2002) e (Malik et al., 2014; Su et al., 2012). Após 2 horas de incubação com meio de cultura para remover qualquer resíduo da solução de lavagem ELISA e incu-

bação para garantir a fixação das células à placa, as células foram in- cubadas nas seguintes condições: e —“Neurônios do hipocampo incubados 3 dias com meio de controle e Neurônios do hipocampo incubados 3 dias com Com- posto (1) a 1 uM, 300 nM, 100 nM, 30 nM e 10 nM.

e —Neurônios do hipocampo incubados 3 dias com pridopi- dina a 1 uM.

[00306] No finaldo tratamento com o fármaco, as células foram cui- dadosamente lavadas com TBST (Tris-HCI 20 mM (pH 7,6), NaCl 150 mM e Tween 20 a 0,05% (vol/vol). A placa foi então incubada com o anticorpo policlonal anti-BDNF humano durante a noite. A quantidade de anticorpo policlonal especificamente ligado foi então detectada através do uso do anticorpo terciário anti-lgY-peroxidase de rábano que, quando exposto ao substrato cromogênico (reagente TMB; Pro- mega), muda de cor em proporção à quantidade de BDNF presente no amostra. A intensidade da cor foi quantificada medindo a absorbância a 450 nm. (Nesta condição, após 3 dias de cultura, a cultura de neurô- nios do hipocampo contém menos de 5% de astrócitos.) Os padrões de BDNF, variando em concentração de O a 500 pg / mL, foram adici- onados em poços paralelos no mesmo meio que os neurônios do hi- pocampo.

RESULTADOS

[00307] O teste ELISA in situ baseado em cultura de neurônios do hipocampo mostrou liberação de BDNF após incubação com pridopidi- na resultou em aumento de 18,4% na liberação de BDNF em compa- ração ao nível de BDNF da condição de controle de 178 pg / mL (p <0,001). Neste ensaio, os efeitos do Composto (1) foram dependentes da dose durante as primeiras 5 doses e atingiram um patamar a 300 NM com um aumento máximo da liberação de BDNF de 27,5% em comparação com o controle (p <0,001). Os resultados de outras doses de Composto (1) mostraram os seguintes aumentos na liberação de BDNF: 24,3% para 1 uM (p <0,001), 14,9% para 100 nM (p<0,001), 11,0% para 30 nM (p<0,05). As doses de 10 nM e 3 nM do Composto (1) não mostraram aumentos estatisticamente significativos na libera- ção de BDNF. Ver a Figura 2 e a Tabela 2 para obter um resumo. Tabela 2. Efeito do Composto (I) na liberação de BDNF pelos neu- rônios do hipocampo (expresso como % de aumento das condi- ções de controle) be E E a aaa Cultura ERA e campo de liberação/18,4% 24,3% 27,5% [14,9% [11,0% 1,8% 0,4% de BDNF Exemplo 3. Efeito do Composto (Il) na Liberação de GDNF em As- trócitos.

[00308] “Protocolo Experimental - ELISA in situ em astrócitos primá- rios Cultura primária de astrócitos de rato

[00309] Células da glia mistas de rato foram cultivadas como des- crito por McCarthy et al. As células da glia primárias de rato foram pre- paradas a partir da cortical de ratos Wistar recém-nascidos (1 dia). Resumidamente, as meninges e os vasos sanguíneos do córtex de camundongos foram removidos e colocados em meio gelado de Lei- bovitz (L15; PanBiotech, ref PO4-27055, lote 4511117) contendo 2% de penicilina-estreptomicina (PS; PanBiotech, ref PO6-07100, lote 2110917) e 1% de albumina de soro bovino (BSA; PanBiotech, ref P10-023100, lote, 9610717) a 37 ºC durante 10 min.) Os tecidos foram dissociados com 0,25% de tripsina-EDTA (PanBiotech, ref P10- 023100, lote 8970318) a 37 ºC durante 10 min. As células foram então submetidas a uma incubação suplementar de 15 min. a 37 ºC na pre-

sença de desoxirribonuclease | (0,1 mg / mL Panbiotech, ref: P60- 37780100, lote: H140508). As células foram então sedimentadas (5 min. a 1.200 rpm) e a tripsinização foi interrompida pela adição de DMEM (PanBiotech, Ref PO4-03600, Lote 8420517) suplementado com 10% de FCS (Fischer, Ref 10270106, lote 41A0940K), 1 mM de piruvato de Na (PanBiotech, ref: PO4-43100, lote 3470914). A suspen- são de células foi dissociada mecanicamente e filtrada através de ma- Ilhas de náilon de 40 uM de diâmetro (BD Falcon, Ref: 352340).

[00310] As células foram recolhidas por centrifugação a 1.200 rpm / min durante 10 min, ressuspensas em meio de cultura e depois seme- adas em frascos de cultura (Dutscher, ref: 690175). As células foram semeadas a uma densidade de 1,25 x 10º células/cm? e cultivadas em 5% de CO», a 37 ºC. O meio foi trocado 3 vezes por semana.

[00311] Na confluência, os astrócitos foram semeados em imuno- placa de fundo plano de poliestireno de superfície Nunc MaxiSorp de 96 poços com poli-D-lisina durante 30 min (Sigma, Ref: P7886, lote: SLBS8705) e um anticorpo monoclonal anti-GDNF durante a noite a 4 ºC a uma densidade de 30.000 células / poço. Após 2 horas de incu- bação com meio de cultura para remover qualquer resíduo da solução de lavagem ELISA e incubação para garantir a fixação das células à placa, as células foram incubadas nas seguintes condições: e —Astrócitos incubados 5 dias com meio de controle e —Astrócitos incubados 5 dias com Composto (1) a 1 uM, 300 nM, 100 nM, 30 nM e 10 nM.

e —Astrócitos incubados 5 dias com dexmedetomidina a 1 uM.

[00312] No final do tratamento com o fármaco, as células foram cui- dadosamente lavadas com TBST (Tris-HCI 20 mM (pH 7,6), NaCl 150 mM e Tween 20 a 0,05% (vol/vol). A placa foi então incubada com o anticorpo policlonal anti-GDNF humano durante a noite. A quantidade de anticorpo policlonal ligado especificamente, que quando exposto ao substrato cromogênico (reagente TMB; Promega), muda de cor em proporção à quantidade de GDNF presente na amostra. A intensidade da cor foi quantificada medindo a absorbância a 450 nm. Os padrões de GDNF, variando em concentração de O a 500 pg / mL, foram adici- onados em poços paralelos no mesmo meio que os neurônios do hi- pocampo.

RESULTADOS

[00313] O teste ELISA in situ baseado em astrócitos cultivados mostrou que a liberação de GDNF de dexmedetomidina aumentou em 15,8% em comparação com o nível de GDNF da condição de controle de 262,3 pg / mL (p <0,001). Neste ensaio, os efeitos do Composto (|) foram dependentes da dose durante as primeiras 5 doses e a dose de 300 nM produziu o aumento máximo da liberação de GDNF de 20,8% em comparação com o controle (p <0,001). Os resultados de outras doses de Composto (|) mostraram os seguintes aumentos na liberação de GDNF: 17,5% para 1 uM, 14,8% para 100 nM, 14,2% para 30 nM, 13,8% para 10 nM (todos em p <0,001). Na dose de 3 nM do Compos- to (1) foi observado um aumento de 11,4% na liberação de GDNF. (p <0,001). Ver a Figura 3 e a Tabela 3 para obter um resumo. Tabela 3. Efeito do Composto (I) na liberação de GDNF pelos astró- citos (expresso como % de aumento das condições de controle) Cultura ta mapa pa pa pa anlllalalalaadal de liberação/15,8% 17,5% [20,8% [14,8% [142% [138% [11,4% de GDNF

Exemplo 4. Efeito do Composto (|) na Expressão de BDNF em As- trócitos de Rato. Protocolo Experimental

[00314] Cultura Primária de Astrócitos de Rato - células da glia mis- tas de rato foram cultivadas conforme descrito por McCarthy et al.,

1980. As células da glia primárias de rato foram preparadas a partir da cortical de ratos Wistar recém-nascidos (1 dia). Resumidamente, as me- ninges e os vasos sanguíneos do córtex de camundongos foram removi- dos e colocados em meio gelado de Leibovitz (L15; PanBiotech, ref PO4- 27055, lote 4511117) contendo 2% de penicilina-estreptomicina (PS; PanBiotech, ref PO6-07100, lote 2110917) e 1% de albumina de soro bovino (BSA; PanBiotech, ref PO6-1391100, lote H171006). Os tecidos foram dissociados com 0,25% de tripsina-EDTA (PanBiotech, ref P10- 023100, lote 8970318) a 37 ºC durante 10 min. As células foram então submetidas a uma incubação suplementar de 15 min. a 37 ºC na pre- sença de desoxirribonuclease | (0,1 mg / mL Panbiotech, ref: P60- 37780100, lote: H170706). As células foram então sedimentadas (5 min. a 1.200 rpm) e a tripsinização foi interrompida pela adição de DMEM (Panbiotech, Ref PO4-03600, Lote 5181217) suplementado com 10% de FCS (Fischer, Ref 10270106, lote 42G2068K), 1 mM de piruvato de Na (PanBiotech, ref: PO4-43100, lote 3470914) e 2% de PS. A suspensão de células foi dissociada mecanicamente e filtrada através de malhas de náilon de 40 um de diâmetro (BD Falcon, Ref: 352340). As células foram recolhidas por centrifugação a 1.200 rpm / min durante 10 min, ressuspensas em meio de cultura e depois seme- adas em frascos de cultura (Dutscher, ref: 690175). As células foram semeadas a uma densidade de 1,25x10º células/cm? e cultivadas em 5% de CO» a 37º C. O meio foi trocado três vezes por semana.

[00315] Análise da expressão do BDNF por reação em cadeia da polimerase quantitativa em tempo real (PCR): os astrócitos foram se-

meados em placas de 24 poços pré-revestidas com poli-D-lisina (Sig- ma, ref P7886, lote: SLBQ9797V). Após 1 dia de cultura, meio fresco sem soro contendo compostos foi adicionado durante 5 dias a 37 ºC. No final do tempo de incubação, o meio foi removido e o conteúdo de RNA total foi extraído usando o kit nucleo spin RNS XS (Macherey Nagel; 20 uL / poço). 6 poços / condição foram preparados. A concen- tração de RNA foi determinada usando um espectrofotômetro Nano- drop 2000 (Life Technologies ThermoFisher Scientific, Villebon sur Yvette, França).

[00316] A transcrição reversa foi realizada em 500 ng de RNA usando a mistura de RNA-para-cDNA de alta capacidade (Applied Bio- technologies). qPCR foi realizado em 12,5 ng de cDNA usando os se- guintes iniciadores, adquiridos da Applied Biotechnology.

[00317] Para reações qPCR, o kit TagMan'Y Fast Universal PCR Master Mix (2X) foi usado. Foram utilizados os seguintes volumes: mistura: 10uL, enzima: 4uL, oligo: 1uL cada, cDNA: 5uL (12,5ng). Para as comparações entre vários compostos e concentrações, os níveis de expressão foram calculados usando o método ACt, onde o nível de expressão do mMRNA de interesse é dado por 2-ANCT com ACT = MRNA alvo de CT - mRNA de referência de CT (Gapdh), na mesma amostra. Para as culturas tratadas com GA ou o composto desconhe- cido, os níveis de expressão relativos foram determinados de acordo com o método AACt, onde o nível de expressão do mRNA de interesse é dado por 2-AACT, onde AACT = ACt para culturas tratadas - ACt pa- ra culturas não tratadas.

[00318] As seguintes condições foram cumpridas: e Célulasda astroglia incubadas 5 dias com meio de con- trole e Célulasda astroglia incubadas 5 dias com Composto (1) a 0,3 nM, 1 NM, 3 NM, 10 nM, 30 nM, 100 nM.

e Célulasda astroglia incubadas 5 dias com composto de referência (acetato de glatirânero, 25 ug / mL, (Reick et al., 2016), Avachem, ref 3822, lote CS1701).

RESULTADOS

[00319] O composto (1) a 10 nM, 3 nM e 1 nM aumentou a expres- são de BDNF pelos astrócitos de uma maneira estatisticamente signifi- cativa (**, p <0,01, Fc: 1,71 a 10 nM, ***, p<0,001 Fc: 1,81 em 3 nM e *, p<0,05 Fc: 1,55 a 1 nM em comparação com a condição de contro- le). Ao contrário, o acetato de glatirâmero não tem efeito (ns, p>0,05). Ver a Figura 4 e a Tabela 4 para obter um resumo. Tabela 4. Efeito do Composto (1) na expressão de BDNF pelos astró- citos (expresso como % de aumento das condições de controle) Acetato — de nl lAstrócitos de

BDNF

[00320] O teste qPCR baseado em cultura de astrócitos mostrou que o acetato de glatirâmero aumentou a expressão de BDNF em 10% em comparação com a condição de controle. Neste ensaio, os efeitos do Composto (1) mostraram um padrão de resposta à dose em U inver- tido e a dose de 3 nM produziu o aumento máximo da expressão de BDNF de 81% em comparação com o controle (p <0,001). Os resulta- dos de outras doses de Composto (1) mostraram os seguintes aumen- tos na expressão de BDNF: 5% para 100 nM, 31% para 30 nM, 71% para 10 nM (p <0,01), 55% para 1 nM, (p<0,05), e 0,3 nM teve um au- mento de 26%.

[00321] Estes resultados demonstram que o Composto (|) é capaz de aumentar a expressão do BDNF pelos astrócitos. A eficiência má- xima é observada em 3 nM.

[00322] O Composto (|) aumenta a expressão de BDNF em concen- trações de fármaco semelhantes às observadas em humanos nas do- ses testadas. Desta forma, além das vias de neurotransmissores co- nhecidas direcionadas pelo Composto (1), particularmente nas vias se- rotoninérgicas 5-HT2a e sigma>, o efeito do Composto (1) no BDNF e GDNF sugere que este composto pode ter o potencial para modifica- ção da doença e melhora da neuroplasticidade. Equivalentes

[00323] Os versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de verificar, usando não mais do que a experimentação de rotina, que inúmeros equivalentes às modalidades específicas são descritos es- pecificamente neste documento. Pretende-se que tais equivalentes sejam abrangidos no escopo das seguintes reivindicações.

[00324] Os métodos da divulgação foram descritos neste documen- to por referência a certas modalidades preferidas. No entanto, como variações particulares no mesmo se tornarão evidentes para os versa- dos na técnica, com base na divulgação estabelecida neste documen- to, a divulgação não deve ser considerada como limitada às mesmas.

[00325] Salvo definição em contrário, todos os termos técnicos e científicos utilizados neste documento têm o mesmo significado como comumente entendido por um versado na técnica à qual esta divulga- ção pertence. No relatório descritivo e nas reivindicações, as formas singulares também incluem o plural, a menos que o contexto indique claramente o contrário.

[00326] Deve ser entendido que pelo menos algumas das descri- ções da divulgação foram simplificadas para focar em elementos que são relevantes para uma compreensão clara da divulgação, enquanto elimina, para fins de clareza, outros elementos que os versados na técnica entenderão também podem compreender uma parte da divul- gação. No entanto, porque tais elementos são bem conhecidos na téc-

nica e porque eles não facilitam necessariamente uma melhor com- preensão da divulgação, uma descrição de tais elementos não é for- necida neste documento.

[00327] Além disso, na medida em que um método não se baseia na ordem particular das etapas estabelecidas neste documento, a or- dem particular das etapas repetidas em uma reivindicação não deve ser interpretada como uma limitação dessa reivindicação.

[00328] Todas as patentes, pedidos de patentes, referências e pu- blicações citadas neste documento estão total e completamente incor- poradas por referência como se estabelecidas em sua totalidade. Tais documentos não são admitidos como técnica anterior à presente divul- gação.

Claims (32)

UT REIVINDICAÇÕES

1. Método de tratamento ou diminuição de pelo menos um sintoma negativo em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto (1),

FE - oO CÍ º , ou um sal ou hidrato farma- ceuticamente aceitável do mesmo, ao indivíduo.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a administração do Composto (1) começa antes da manifestação de um primeiro sintoma positivo no indivíduo.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a administração do Composto (|) começa simultane- amente com a manifestação de um primeiro sintoma positivo no indiví- duo.

4. Método, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracteri- zado pelo fato de que o sintoma positivo é uma alucinação, ilusão, pensamento desorganizado, distúrbio do movimento ou despersonali- zação.

5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o sintoma negativo é anedonia, afeto embotado, retraimento emocional, relacionamento pobre, retrai- mento social passivo/apático, dificuldade de pensamento abstrato, fal- ta de espontaneidade ou fluxo de conversa, ou pensamento estereoti- pado.

6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a5, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é esquizofrênico.

7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a5, caracterizado pelo fato de que o indivíduo não é esquizofrênico.

Petição 870210019098, de 26/02/2021, pág. 97/108 1 210124347 vi

8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o indivíduo sofre de um distúrbio selecionado do grupo que consiste em ambliopia, distúrbio de autismo, retardo mental, distúrbio de personalidade orgânica, distúrbio de per- sonalidade antissocial, distúrbio esquizoafetivo, distúrbio esquizofreni- forme, distúrbio de personalidade esquizoide, distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbio de personalidade esquizotípica, distúrbio de personalidade paranoide, distúrbio de personalidade histriônica, dis- túrbio de personalidade narcisista, distúrbio de personalidade depen- dente, distúrbio de personalidade esquiva, distúrbio somatoforme, dis- túrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio de ansiedade generalizada, dis- túrbio de ansiedade social, distúrbio de ansiedade de separação, dis- túrbio de apego reativo, distúrbio do pânico, distúrbio de despersonali- zação, distúrbio de desrealização, fobia, distúrbio de ajustamento, dis- túrbio afetivo, distúrbio disfórico pré-menstrual, mutismo seletivo, dis- túrbio de personalidade obsessiva compulsiva, lesão cerebral traumá- tica, síndrome do déficit (induzido por neurolépticos), cisto aracnoide, distúrbio bipolar, catalepsia, encefalite, doença de Huntington, infec- ções (por exemplo, meningite), síndrome do encarceramento, enxa- quecas, esclerose múltipla, mielopatia ou síndrome de Tourette.

9. Método de tratamento ou diminuição da ambliopia em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto (1),

FE - o CÍ º , ou um sal ou hidrato farma- ceuticamente aceitável do mesmo, ao indivíduo.

10. Método de tratamento de um distúrbio de autismo em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamen- te eficaz do Composto (I),

FE - o CÍ º , ou um sal ou hidrato farma- ceuticamente aceitável do mesmo, ao indivíduo.

11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracteriza- do pelo fato de que o distúrbio de autismo é autismo clássico, síndro- me de Asperger, distúrbio desintegrativo da infância, síndrome de Rett, distúrbios invasivos do desenvolvimento não especificados de outra forma, síndrome do X frágil ou uma combinação dos mesmos.

12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 11, caracterizado pelo fato de que a administração do Com- posto (1) aumenta a neuroplasticidade no indivíduo em comparação com um indivíduo não administrado com o Composto (1) ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 12, caracterizado pelo fato de que a administração do Com- posto (1) promove a neuroproteção ou regeneração neural no indivíduo em comparação com um indivíduo não administrado com o Composto (1), ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 13, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeutica- mente eficaz do Composto (1) é administrada ao indivíduo uma ou du- as vezes ao dia durante 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, ou mais.

15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o indivíduo também recebe um antipsicótico.

16. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracteriza-

do pelo fato de que o antipsicótico é um antipsicótico típico seleciona- do do grupo que consiste em haloperidol, loxapina, tioridazina, molin- dona, tiotixeno, flufenazina, mesoridazina, trifluoperazina, perfenazina e clorpromazina.

17. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracteriza- do pelo fato de que o antipsicótico é um antipsicótico atípico selecio- nado do grupo que consiste em risperidona, olanzapina, clozapina, quetiapina, ziprasidona, aripiprazol, seritindol, zotepina e perospirona.

18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 17, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem menos de 50, 40, 30, 25, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12 ou 11 anos de idade.

19. Método para aumentar a neuroplasticidade em um indi- víduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma quantidade eficaz do Composto (O),

FE - oO CÍ º , ou um sal ou hidrato farma- ceuticamente aceitável do mesmo, ao indivíduo.

20. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracteriza- do pelo fato de que o indivíduo é esquizofrênico.

21. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracteriza- do pelo fato de que o indivíduo não é esquizofrênico

22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 19 a 21, caracterizado pelo fato de que o indivíduo sofre de um distúrbio selecionado do grupo que consiste em ambliopia, distúrbio de autismo, retardo mental, distúrbio de personalidade orgânica, distúrbio de personalidade antissocial, distúrbio esquizoafetivo, distúrbio esqui- zofreniforme, distúrbio de personalidade esquizoide, distúrbio de es- tresse pós-traumático, distúrbio de personalidade esquizotípica, distúr-

bio de personalidade paranoide, distúrbio de personalidade histriônica, distúrbio de personalidade narcisista, distúrbio de personalidade de- pendente, distúrbio de personalidade esquiva, distúrbio somatoforme, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio de ansiedade social, distúrbio de ansiedade de separação, distúrbio de apego reativo, distúrbio do pânico, distúrbio de desperso- nalização, distúrbio de desrealização, fobia, distúrbio de ajustamento, distúrbio afetivo, distúrbio disfórico pré-menstrual, mutismo seletivo, distúrbio de personalidade obsessiva compulsiva, lesão cerebral trau- mática, síndrome do déficit (induzido por neurolépticos), cisto aracnoi- de, distúrbio bipolar, catalepsia, encefalite, doença de Huntington, in- fecções (por exemplo, meningite), síndrome do encarceramento, en- xaquecas, esclerose múltipla, mielopatia ou síndrome de Tourette.

23. Método para promover neuroproteção em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método caracterizado pelo fato de que compreende o contato de uma célula neuronal com uma quantidade eficaz do Composto (1),

FE - o CÍ º , ou um sal ou hidrato farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que o dito contato previne ou retarda a morte celular neuronal em relação à morte celular neuronal que ocorre na ausência do dito contato, ou em que o dito contato pro- move a regeneração do nervo estimulando o crescimento neuronal.

24. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracteriza- do pelo fato de que o indivíduo é esquizofrênico.

25. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracteriza- do pelo fato de que o indivíduo não é esquizofrênico.

26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 23 a 25, caracterizado pelo fato de que o indivíduo sofre de um distúrbio selecionado do grupo que consiste em ambliopia, distúrbio de autismo, retardo mental, distúrbio de personalidade orgânica, distúrbio de personalidade antissocial, distúrbio esquizoafetivo, distúrbio esqui- zofreniforme, distúrbio de personalidade esquizoide, distúrbio de es- tresse pós-traumático, distúrbio de personalidade esquizotípica, distúr- bio de personalidade paranoide, distúrbio de personalidade histriônica, distúrbio de personalidade narcisista, distúrbio de personalidade de- pendente, distúrbio de personalidade esquiva, distúrbio somatoforme, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio de ansiedade social, distúrbio de ansiedade de separação, distúrbio de apego reativo, distúrbio do pânico, distúrbio de desperso- nalização, distúrbio de desrealização, fobia, distúrbio de ajustamento, distúrbio afetivo, distúrbio disfórico pré-menstrual, mutismo seletivo, distúrbio de personalidade obsessiva compulsiva, lesão cerebral trau- mática, síndrome do déficit (induzido por neurolépticos), cisto aracnoi- de, distúrbio bipolar, catalepsia, encefalite, doença de Huntington, in- fecções (por exemplo, meningite), síndrome do encarceramento, en- xaquecas, esclerose múltipla, mielopatia ou síndrome de Tourette.

27. Método para aumentar a expressão de fator neurotrópi- co derivado do cérebro (BDNF) em uma célula, caracterizado pelo fato de que compreende o contato da célula com uma quantidade eficaz do Composto (1),

FE - oO Ds º ou um sal ou hidrato farma- ceuticamente aceitável do mesmo.

28. Método, de acordo com a reivindicação 27, caracteriza- do pelo fato de que o contato é in vitro.

29. Método, de acordo com a reivindicação 27, caracteriza- do pelo fato de que o contato é in vivo.

30. Método para aumentar a expressão de fator neurotrófi- co derivado de linha de células gliais (GDNF) em uma célula, caracte- rizado pelo fato de que compreende o contato da célula com uma quantidade eficaz do Composto (1),

FE o AS LO | ou um sal ou hidrato farma- ceuticamente aceitável do mesmo.

31. Método, de acordo com a reivindicação 30, caracteriza- do pelo fato de que o contato é in vitro.

32. Método, de acordo com a reivindicação 30, caracteriza- do pelo fato de que o contato é in vivo.

Fig. 1 Efeito de MIN-101 em liberação de BDNF por astrócitos ” RA E ek ekk SS .. kk = PA em NS Es FÃ a B SOM Z SORA Pata — EEE FA ê 1409) À E o = Rm ||| EÁ 8 o E e= HH 2 3 JE E o == 6 ||| EA & JE D se É E E ||| * 21 | | ES o = E ||| 4

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Fig. 4 Efeito de MIN-101 em expressão de BDNF por astrócitos

2.5

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