TW202132278A

TW202132278A - 魯哌啶酮用於治療負性症狀及疾病、增加神經可塑性及促進神經保護的用途

Info

Publication number: TW202132278A
Application number: TW109105491A
Authority: TW
Inventors: 雷米盧斯林格
Original assignee: 日商田邊三菱製藥股份有限公司
Priority date: 2020-02-20
Filing date: 2020-02-20
Publication date: 2021-09-01

Abstract

此申請案係有關於魯哌啶酮，亦即，化合物(I)

及其鹽、溶劑合物、醫藥組成物、和劑型用於有需要的個體治療負性症狀及疾病(例如，自閉症障礙、弱視、人格障礙、創傷性腦損傷)、以及增加神經可塑性、及促進神經保護之方法的用途。

Description

魯哌啶酮用於治療負性症狀及疾病、增加神經可塑性及促進神經保護的用途

【參考相關申請案】

此申請案主張提申日期2018年8月21日的美國臨時申請案第62/720,667號和2019年4月9日的美國臨時申請案第62/831,535號的權益及優先權，如上申請案之揭示全文爰引於此並融入本說明書之揭示。

此申請案係有關於魯哌啶酮(roluperidone)，亦即化合物(I)及其鹽、溶劑合物、醫藥組成物、和劑型用於有需要的個體治療負性症狀及疾病(例如，自閉症、弱視、人格障礙、創傷性腦損傷)、以及增加神經可塑性及促進神經保護之方法的用途。

腦衍生神經營養因子(BDNF)乃稱作為神經營養因子的蛋白質家族中之成員，神經營養因子於神經連結的形成與功能扮演要角。BDNF為腦部中最廣泛分布的神經營養因子，且與神經新生、神經可塑性、神經保護、突觸調節、學習、及記憶有關(BDNF與思覺失調症：從神經發育到神經元可塑性、學習及記憶(BDNF and schizophrenia：from neurodevelopment to neuronal plasticity,learning and memory,R.Nieto et al,Frontiers in Psychiatry,June 2013,Volume 4 Article 45.))。曾經描述其涉及思覺失調症(兒童創傷與BDNF Val66Met交互作用影響思覺失調症症狀(Childhood trauma interacted with BDNF Val66Met influence schizophrenic symptoms,Xiao-Jiao Bi et al,Medicine.97(13)：e0160,MAR 2018.))及其它腦障礙(Giacobbo等人，分子神經分物學(Giacobbo et al.Molecular Neurobiology https：//doi.org/10.1007/s12035-018-1283-6,published online 17-August-2018.))。

新興證據指出BDNF與中樞神經系統障礙間之關聯。BDNF基因的表觀遺傳學變化業已顯示與思覺失調症的病理生理學有關，及在思覺失調症患者的腦額葉皮質及海馬迴中，已識別出BDNF的表現減少(抗精神病藥對長期受約束壓力大鼠的海馬迴中之腦衍生神經營養因子基因表達的表觀遺傳學修飾的影響(Effects of Antipsychotic Drugs on the Epigenetic Modification of Brain-Derived Neurotrophic Factor Gene Expression in the Hippocampi of Chronic Restraint Stress Rats,M.K.Seo et al.,Neural Plasticity,Volume 2018,Article ID 2682037,10 pages.))。

研究者相信低於正常濃度的BDNF，藉由促成變更腦部發育與促成神經可塑性及突觸功能的異常，可影響思覺失調症的發病機制。此等干擾可解釋思覺失調症患者腦部的形態學特性及神經化學特性(BDNF與思覺失調症：從神經發育到神經元可塑性、學習及記憶(BDNF and schizophrenia：from neurodevelopment to neuronal plasticity,learning and memory,R.Nieto et al, Frontiers in Psychiatry,June 2013,Volume 4 Article 45.))。

再者，BDNF基因的功能多形性，業已觀察到與包括思覺失調症及躁鬱症的精神病發展中之環境因素的交互作用((Xiao-Jiao Bi等人，醫藥(Xiao-Jiao Bi et al,Medicine.97(13)：e0160,March,2018.))。額外研究已發現較高濃度的BDNF與思覺失調症患者的改善認知功能和改善神經心理學功能之間的相關。業已顯示BDNF透過TrkB-T1傳訊而保護星形膠質細胞免於細胞死亡，發揮抗氧化劑作用，及誘導從星形膠質細胞釋放神經保護因子(帶有認知缺陷的思覺失調症病人體的BDNF(腦衍生神經營養因子)血清濃度(BDNF(Brain-Derived Neurotrophic Factor)serum levels in schizophrenic patients with cognitive deficits,(N.Utami et al.,“BDNF(brain-derived neurotrophic factor)serum levels in schizophrenic patients with cognitive deficits”,doi：10.1088/1755-1315/125/1/012181.))。

因此，BDNF在腦部發育及可塑性扮演要角，且廣泛地牽連若干精神性。BDNF基因的表觀遺傳學變化業已顯示與思覺失調症的病理生理有關，及在思覺失調症患者的腦額葉皮質及海馬迴中，已識別出BDNF的表達減少。

鹽酸魯哌啶酮，亦即化合物(I)正由Minerva神經科學公司(Minerva Neurosciences,Inc.)(Waltham,MA)發展用於治療思覺失調症患者的負性症狀。化合物(I)乃對5-羥基色胺-2A(5-HT_2A)與σ2具有相同強度親和力，而對α1-腎上腺素激性受體具有較低親和力程度的藥物候選者。化合物(I)對多巴胺性受體、蕈毒鹼性受體、膽鹼性受體、及組織胺性受體不具親和力。化合物(I)不具有直接多巴胺性突觸後阻斷效應，該突觸後阻斷效應已知其涉及若干副作用，例如，錐體束外症狀、鎮靜、泌乳激素增加、及體重增加。

此申請案的一個態樣係有關於一種於個體治療或減輕至少一種負性症狀之方法，其包含對該個體投予治療上有效量之化合物(I)，

，或其醫藥上可接受之鹽或其水合物。

於一個具體例中，該化合物(I)之投予始於該個體表現出第一正性症狀之前。

於一個具體例中，該化合物(I)之投予始於該個體表現出第一正性症狀的同時。

於一個具體例中，該正性症狀為幻覺、妄想、思維紊亂、運動障礙、或人格解體。

於一個具體例中，該負性症狀為快感缺乏、感情遲鈍、情感退縮、會談關係不佳、被動/冷漠的社會退縮、抽象思考困難、言談缺乏自發性或流暢性、或刻板思考。

於一個具體例中，該個體為思覺失調症患者。

於一個具體例中，該個體為非思覺失調症患者。

於一個具體例中，該個體患有選自於由下列所組成之組群中之障礙：弱視、自閉症障礙、智力障礙、器質性人格障礙、反社會型人格障礙、精神分裂感情型障礙、類思覺失調症、類分裂性人格障礙、創傷後壓力障礙、分裂型人格障礙、妄想型人格障礙、做作型人格障礙、自戀型人格障礙、依賴型人格障礙、迴避型人格障礙、軀體形式障礙、強迫性障礙、廣泛性焦慮障礙、社交焦慮障礙、分離焦慮障礙、反應性依附障礙、恐慌障礙、人格解體障礙、現實感喪失障礙、恐懼症、適應障礙、情感障礙、經前不悅障礙、選擇性緘默症、強迫症性人格障礙、創傷性腦損傷、(抗精神病藥物誘發的)缺陷症候群、蛛網膜囊腫、躁鬱障礙、僵直性暈厥、腦炎、杭丁頓氏病、感染(例如，腦膜炎)、閉鎖症候群、偏頭痛、多發性硬化症、脊髓病、或妥瑞氏症候群。

此申請案的一個態樣係有關於一種於有需要的個體治療或減輕弱視之方法，其包含對該個體投予治療上有效量之化合物(I)，

，或其醫藥上可接受之鹽或其水合物。

此申請案的一個態樣係有關於一種於一有需要的個體治療自閉障礙之方法，其包含對該個體投予治療上有效量之化合物(I)，

，或其醫藥上可接受之鹽或其水合物。

於一個具體例中，該自閉症障礙為典型自閉症、亞斯伯格症候群、兒童期崩解障礙、雷特症候群、廣泛性發展障礙-其它未明示、脆性X染色體症候群、或其組合。

此申請案的又一態樣係有關於本文中揭示之方法中之任一者，其中比較未投予化合物(I)、或其醫藥上可接受之鹽或其水合物的個體，投予化合物(I)可於該個體增加神經可塑性。

此申請案的又一態樣係有關於本文中揭示之方法中之任一者，其中比較未投予化合物(I)、或其醫藥上可接受之鹽或其水合物的個體，投予化合物 (I)可於該個體促進神經保護或神經再生。

此申請案的又一態樣係有關於本文中揭示之方法中之任一者，其中該治療上有效量之化合物(I)係每日一次或兩次投予該個體歷時1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、或更久。

此申請案的又一態樣係有關於本文中揭示之方法中之任一者，其中該個體也被投予抗精神病藥。於一個具體例中，該抗精神病藥為選自於由下列所組成之組群中之典型抗精神病藥：氟哌啶醇(haloperidol)、洛沙平(loxapine)、甲硫達嗪(thioridazine)、嗎啉酮(molindone)、硫次克辛(thiothixene)、氟非那嗪(fluphenazine)、美索達嗪(mesoridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、佩吩嗪(perphenazine)、及氯丙嗪(chlorpromazine)。於一個具體例中，該抗精神病藥為選自於由下列所組成之組群中之非典型抗精神病藥：利培酮(risperidone)、奧氮平(olanzapine)、氯氮平(clozapine)、喹硫平(quetiapine)、齊拉西酮(ziprasidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、色利庭朵(seritindole)、佐替平(zotepine)、及哌羅匹隆(perospirone)。

此申請案的又一態樣係有關於本文中揭示之方法中之任一者，其中該個體係小於50、40、30、25、20、19、18、17、16、15、14、13、12、或11歲。

此申請案的一個態樣係有關於一種於有需要的個體增加神經可塑性之方法，其包含對該個體投予有效量之化合物(I)，

，或其醫藥上可接受之鹽或其水合物。

於一個具體例中，該個體為思覺失調症患者。

於一個具體例中，該個體為非思覺失調症患者。

此申請案的一個態樣係有關於一種於有需要的個體促進神經保護之方法，該方法包含使得神經元細胞接觸有效量之化合物(I)，

，或其醫藥上可接受之鹽或其水合物，其中相對於出現在不存在有該接觸的神經元細胞死亡，該接觸係防止或延遲神經元細胞的死亡，或該接觸係藉由刺激神經元生長而促進神經再生。

於一個具體例中，該個體為思覺失調症患者。

於一個具體例中，該個體為非思覺失調症患者。

此申請案的一個態樣係有關於一種於細胞增加腦衍生神經營養因子(BDNF)表達之方法，其包含使得該細胞接觸有效量之化合物(I)，

，或其醫藥上可接受之鹽或其水合物。

於一個具體例中，該接觸為於活體外。

於一個具體例中，該接觸為於活體內。

此申請案的一個態樣係有關於一種於細胞增加神經膠質細胞系衍生神經營養因子(GDNF)表達之方法，其包含使得該細胞接觸有效量之化合物(I)，

，或其醫藥上可接受之鹽或其水合物。

於一個具體例中，該接觸為於活體外。

於一個具體例中，該接觸為於活體內。

此申請案的一個態樣係有關於一種於有需要的個體治療或減輕障礙之方法，其包含對該個體投予治療上有效量之化合物(I)，

，或其醫藥上可接受之鹽或其水合物，其中該障礙係選自於由下列所組成之組群：弱視、自閉障礙症、智力障礙、器質性人格障礙、反社會型人格障礙、精神分裂感情型障礙、類思覺失調症、類分裂性人格障礙、創傷後壓力障礙、分裂型人格障礙、妄想型人格障礙、做作型人格障礙、自戀型人格障礙、依賴型人格障礙、迴避型人格障礙、軀體形式障礙、強迫性障礙、廣泛性焦慮障礙、社交焦慮障礙、分離焦慮障礙、反應性依附障礙、恐慌障礙、人格解體障礙、現實感喪失障礙、恐懼症、適應障礙、情感障礙、經前不悅障礙、選擇性緘默症、強迫症性人格障礙、創傷性腦損傷、(抗精神病藥物誘發的)缺陷症候群、蛛網膜囊腫、躁鬱障礙、僵直性暈厥、腦炎、杭丁頓氏病、感染(例如，腦膜炎)、閉鎖症候群、偏頭痛、多發性硬化症、脊髓病、或妥瑞氏症候群。

此申請案的一個態樣係有關於一種治療上有效量之化合物(I)，

，或其醫藥上可接受之鹽或其水合物用於個體治療或減輕至少一種負性症狀之用途。

於一個具體例中，該化合物(I)的使用始於該個體表現出第一正性症狀之前。

於一個具體例中，該化合物(I)的使用始於該個體表現出第一正性症狀的同時。

於一個具體例中，該個體為思覺失調症患者。

於一個具體例中，該個體為非思覺失調症患者。

，或其醫藥上可接受之鹽或其水合物用於患有弱視之個體治療或減輕弱視之用途。

，或其醫藥上可接受之鹽或其水合物用於患有自閉症障礙之個體治療自閉症障礙之用途。於一個具體例中，該自閉症障礙為典型自閉症、亞斯伯格症候群、兒童期崩解障礙、雷特症候群、廣泛性發展障礙-其它未明示、脆性X染色體症候群、或其組合。

此申請案的又一態樣係有關於本文中揭示之用途中之任一者，其中比較未使用化合物(I)的個體，於該個體的化合物(I)的使用增加神經可塑性。

此申請案的又一態樣係有關於本文中揭示之用途中之任一者，其中比較未使用化合物(I)的個體，於該個體的化合物(I)的使用促進神經保護或神經再生。

此申請案的又一態樣係有關於本文中揭示之用途中之任一者，其中該治療上有效量之化合物(I)係每日一次或兩次投予該個體歷時1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、或更久。

此申請案的又一態樣係有關於本文中揭示之用途中之任一者，其中該個體也被投予抗精神病藥。於一個具體例中，該抗精神病藥為選自於由下列所組成之組群中之典型抗精神病藥：氟哌啶醇、洛沙平、甲硫達嗪、嗎啉酮、硫次克辛、氟非那嗪、美索達嗪、三氟拉嗪、佩吩嗪、及氯丙嗪。於一個具體例中，該抗精神病藥為選自於由下列所組成之組群中之非典型抗精神病藥：利培酮、奧氮平、氯氮平、喹硫平、齊拉西酮、阿立哌唑、色利庭朵、佐替平、及哌羅匹隆。

此申請案的又一態樣係有關於本文中揭示之用途中之任一者，其中該個體係小於50、40、30、25、20、19、18、17、16、15、14、13、12、或11歲。

此申請案的一個態樣係有關於一種有效量之化合物(I)，

，或其醫藥上可接受之鹽或其水合物用於有需要的個體增加神經可塑性之用途。

於一個具體例中，該個體為思覺失調症患者。

於一個具體例中，該個體為非思覺失調症患者。

此申請案的一個態樣係有關於一種有效量之化合物(I)，

，或其醫藥上可接受之鹽或其水合物用於有需要的個體促進神經保護之用途，其包含使得神經元細胞接觸有效量之化合物(I)，及其中相對於出現在不存在有該接觸的神經元細胞死亡，該接觸係防止或延遲神經元細胞的死亡，或該接觸係藉由刺激神經元生長而促進神經再生。

於一個具體例中，該個體為思覺失調症患者。

於一個具體例中，該個體為非思覺失調症患者。

此申請案的一個態樣係有關於一種有效量之化合物(I)，

，或其醫藥上可接受之鹽或其水合物用於一細胞增加腦衍生神經營養因子(BDNF)表達之用途，其包含使得該細胞接觸有效量之化合物(I)。

於一個具體例中，該接觸為於活體外。

於一個具體例中，該接觸為於活體內。

此申請案的一個態樣係有關於一種有效量之化合物(I)，

，或其醫藥上可接受之鹽或其水合物用於一細胞增加神經膠質細胞系衍生神經營養因子(GDNF)表達之用途，其包含使得該細胞接觸有效量之化合物(I)。

於一個具體例中，該接觸為於活體外。

於一個具體例中，該接觸為於活體內。

，或其醫藥上可接受之鹽或其水合物用於有需要的個體治療或減輕障礙之用途，其中該障礙係選自於由下列所組成之組群：弱視、自閉症障礙、智力障礙、器質性人格障礙、反社會型人格障礙、精神分裂感情型障礙、類思覺失調症、類分裂性人格障礙、創傷後壓力障礙、分裂型人格障礙、妄想型人格障礙、做作型人格障礙、自戀型人格障礙、依賴型人格障礙、迴避型人格障礙、軀體形式障礙、強迫性障礙、廣泛性焦慮障礙、社交焦慮障礙、分離焦慮障礙、反應性依附障礙、恐慌障礙、人格解體障礙、現實感喪失障礙、恐懼症、適應障礙、情感障礙、經前不悅障礙、選擇性緘默症、強迫症性人格障礙、創傷性腦損傷、(抗精神病藥物誘發的)缺陷症候群、蛛網膜囊腫、躁鬱障礙、僵直性暈厥、腦炎、杭丁頓氏病、感染(例如，腦膜炎)、閉鎖症候群、偏頭痛、多發性硬化症、脊髓病、或妥瑞氏症候群。

此申請案的一個態樣係有關於一種有效量之化合物(I)，

，或其醫藥上可接受之鹽或其水合物用於個體治療或減輕至少一種負性症狀的藥物之製造的用途。

於一個具體例中，該藥物的使用始於該個體表現出第一正性症狀之前。

於一個具體例中，該藥物的使用始於該個體表現出第一正性症狀的同時。

於一個具體例中，該個體為思覺失調症患者。

於一個具體例中，該個體為非思覺失調症患者。

此申請案的一個態樣係有關於一種治療有效量之化合物(I)，

，或其醫藥上可接受之鹽或其水合物用於患有弱視之個體治療或減輕弱視的藥物之製造之用途。

此申請案的一個態樣係有關於一種治療有效量之化合物(I)，

，或其醫藥上可接受之鹽或其水合物用於患有自閉症障礙之個體治療自閉症障礙的藥物之製造的用途。於一個具體例中，該自閉症障礙為典型自閉症、亞斯伯格症候群、兒童期崩解障礙、雷特症候群、廣泛性發展障礙-其它未明示、脆性X染色體症候群、或其組合。

此申請案的又一態樣係有關於本文中揭示之用途中之任一者，其中比較未使用該藥物的個體，於該個體的該藥物的使用增加神經可塑性。

此申請案的又一態樣係有關於本文中揭示之用途中之任一者，其中比較未使用該藥物的個體，於該個體的該藥物的使用促進神經保護或神經再生。

此申請案的又一態樣係有關於本文中揭示之用途中之任一者，其中該藥物係每日一次或兩次投予該個體歷時1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、或更久。

此申請案的一個態樣係有關於一種有效量之化合物(I)，

，或其醫藥上可接受之鹽或其水合物用於有需要的個體增加神經可塑性的藥物之製造之用途。

於一個具體例中，該個體為思覺失調症患者。

於一個具體例中，該個體為非思覺失調症患者。

此申請案的一個態樣係有關於一種有效量之化合物(I)，

，或其醫藥上可接受之鹽或其水合物用於有需要的個體促進神經保護的藥物之製造之用途，其包含使得神經元細胞接觸有效量之該藥物，及其中相對於出現在不存在有該接觸的神經元細胞死亡，該接觸係防止或延遲神經元細胞的死亡，或該接觸係藉由刺激神經元生長而促進神經再生。

於一個具體例中，該個體為思覺失調症患者。

於一個具體例中，該個體為非思覺失調症患者。

此申請案的一個態樣係有關於一種化合物(I)，

，或其醫藥上可接受之鹽或其水合物用於細胞增加腦衍生神經營養因子(BDNF)表現的藥物之製造之用途，其包含使該細胞接觸有效量之該藥物。

於一個具體例中，該接觸為於活體外。

於一個具體例中，該接觸為於活體內。

此申請案的一個態樣係有關於一種化合物(I)，

，或其醫藥上可接受之鹽或其水合物用於細胞增加神經膠質細胞系衍生神經營養因子(GDNF)表現的藥物之製造之用途，其包含使該細胞接觸有效量之該藥物。

於一個具體例中，該接觸為於活體外。

於一個具體例中，該接觸為於活體內。

，或其醫藥上可接受之鹽或其水合物用於有需要的個體治療或減輕障礙的藥物之製造之用途，其中該障礙係選自於由下列所組成之組群：弱視、自閉症障礙、智力障礙、器質性人格障礙、反社會型人格障礙、精神分裂感情型障礙、類思覺失調症、類分裂性人格障礙、創傷後壓力障礙、分裂型人格障礙、妄想型人格障礙、做作型人格障礙、自戀型人格障礙、依賴型人格障礙、迴避型人格障礙、軀體形式障礙、強迫性障礙、廣泛性焦慮障礙、社交焦慮障礙、分離焦慮障礙、反應性依附障礙、恐慌障礙、人格解體障礙、現實感喪失障礙、恐懼症、適應障礙、情感障礙、經前不悅障礙、選擇性緘默症、強迫症性人格障礙、創傷性腦損傷、(抗精神病藥物誘發的)缺陷症候群、蛛網膜囊腫、躁鬱障礙、僵直性暈厥、腦炎、杭丁頓氏病、感染(例如，腦膜炎)、閉鎖症候群、偏頭痛、多發性硬化症、脊髓病、或妥瑞氏症候群。

第1圖：藉在原位ELISA測量，化合物(I)對於由初代大鼠星形膠質細胞釋放BDNF的效果。數據係以pg/mL表示(平均值±平均值的標準誤差(sem)；* p<0.05；** p<0.01；*** p<0.001；單因子ANOVA(方差分析)接著鄧尼特檢驗)。

第2圖：藉在原位ELISA測量，化合物(I)對於由初代海馬迴神經元釋放BDNF的效果。數據係以pg/mL表示(平均值±sem；* p<0.05；** p<0.01；*** p<0.001；單因子ANOVA接著鄧尼特檢驗)。

第3圖：藉在原位ELISA測量，化合物(I)對於由初代大鼠星形膠質細胞釋放GDNF的效果。數據係以pg/mL表示(平均值±sem；* p<0.05；** p<0.01；*** p<0.001；單因子ANOVA接著鄧尼特檢驗)。

第4圖：藉qPCR，化合物(I)對於由星形膠質細胞表達BDNF的效果。數據係以比較對照條件的倍數變化(FC)表示(平均值±sem；* p<0.05；** p<0.01；*** p<0.001；單因子ANOVA接著鄧尼特檢驗)。GA=乙酸葛堤拉默(glatiramer)。

BDNF，其乃腦中分布最廣泛的神經營養因子成員，且與神經新生、神經可塑性、神經保護、突觸調節、學習、與記憶相關聯。曾在思覺失調症及數種其它神經心理障礙的病理生理學中描述BDNF的失調。得自第2b期臨床研究的結果，業已顯示化合物(I)的兩種試驗劑量(32mg及64mg)在改善思覺失調症的負性症狀方面，優於安慰劑的統計上顯著效果。發明人目前的結果顯示化合物(I)增加由星形膠質細胞及海馬迴神經元的BDNF釋放，及增加由星形膠質細胞的GDNF釋放。再者，類似在試驗劑量於人體觀察得者，化合物(I)於藥物濃度能够提升BDNF的表現。因此，除了由化合物(I)靶定的已知神經傳導物質路徑之外，特別係對血清素激性5-HT_2A與σ2路徑，化合物(I)對於BDNF及GDNF的效應，提示此化合物於思覺失調症及非思覺失調症個體的負性症狀的疾病修飾、神經保護、改善神經可塑性、及治療及於其他疾病和障礙的治療可能具有潛力。

瞭解了化合物(I)的作用模式，可有力地闡明在其臨床效益後的神經生物學。其分子結合剖繪顯示對5-HT_2A受體(K_i 7.5nmol/L)與σ₂受體(K_i 8.2nmol/L)具有強力親和力，相較於σ₁受體(K_i 254nmol/L)具有30倍的選擇性。此外，對α1-腎上腺素激性受體(K_i 14.4nmol/L)具有顯著親和力。領先的假說提出某些神經環路的功能低下，可能促成思覺失調症的發病機制潛在的突觸可塑性缺乏，及顯著地負性症狀。

因此，除了由化合物(I)靶定的已知神經傳導物質路徑之外，特別為血清素激性5-HT_2A和σ-2路徑，化合物(I)對於BDNF及GDNF的效應，提示此化合物可能具有疾病修飾及改善神經可塑性的潛力。

調節σ受體(兩種已知之亞型為σ1(Sig1R)及σ2(Sig2R))只在晚近才被探究作為用於治療中樞神經系統(CNS)障礙的可能策略(Sahlholm,K.等人「多巴胺安定劑ACR16及(-)-OSU6162在σ-1受體顯示奈莫耳濃度親和力」(Sahlholm,K.et al.“The dopamine stabilizers ACR16 and(-)-OSU6162 display nanomolar affinities at the σ-1 receptor.”Mol.Psychiatry.(2013)；18(1)：12-4.))。兩種σ受體亞型皆表現在CNS，且基於其對不同配體及生物剖繪的親和力而彼此有別。Sig2R晚近已被選殖(Alon,A.等人，「編碼σ2受體的基因之識別」(Alon,A.et al,“Identification of the gene that codes for the sigma 2 receptor”Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.Jul 3；114(27)：7160-7165,2017))，且被識別為穿膜蛋白97(TMEM97)，涉及細胞增殖、胞漿鈣的調節、膽固醇運輸、及體內穩態。長久以來，Sig2R已與癌症相聯結，且漸增地暗示涉及多種CNS障礙相關的細胞病程，包括阿茲海默氏病、思覺失調症、焦慮症、疼痛、及尼曼-皮克氏病。

化合物(I)又稱魯哌啶酮、鹽酸魯哌啶酮、MIN-101，及先前稱作CYR-101及MT-210，正由Minerva神經科學公司(Waltham,MA)發展用於治療思覺失調症患者的負性症狀(參考美國專利案第9,732,059號，該案全文揭示爰引於此並融入本發明之揭示)。化合物(I)具有化學名稱1H-異吲哚-1-酮,2-[[1-[2-(4-氟苯基)-2-側氧基乙基]-4-哌啶基]甲基]-2,3-二氫-,鹽酸鹽,水合物(1：1：2)。游離鹼的結構式為：

如於美國專利案第9,458,130、9,730,920、及10,258,614號中之揭示(各案全文揭示爰引於此並融入本發明之揭示)，使用化合物(I)治療的患者已觀察得QT延長，及顯然係與化合物(I)的血漿濃度有關，及更明確言之，係與識別為BFB-520的代謝產物有關。此等專利案揭示藉由以修飾釋放(MR)調配物投予此種試劑，其分別提供化合物(I)及BFB-520之最高血漿濃度(C_max)低於80ng/mL及12ng/mL，可減少因投予化合物(I)所誘生的QT延長。

US 2016/0354357揭示治療σ-2受體媒介障礙之方法，其包含投予化合物(I)。

除非另行指示，否則本文述及的全部化合物(I)包括其全部醫藥上可接受之鹽及/或全部溶劑合物(例如，鹽酸鹽二水合物)和其它物理形式。除非另行指示，否則本文引用的全部劑量係以化合物(I)之游離鹼的分子量為基準，其為366.43g/mole，而非其全部醫藥上可接受之鹽及/或全部溶劑合物(例如，鹽酸鹽二水合物)或組成物中之任何賦形劑的分子量。

除非另行指示，否則本文描述的口服劑型之全部成分含量(其係基於% w/w指示)係指口服劑型的總重。

術語「約」作為定量表示方式的一部分，諸如「約X」，包括高於或低於X達10%的任何值，及也包括落入於X-10%至X+10%間之任何數值。如此，例如，約40克重量包括36克至44克重量。

「投予」係指將藥劑諸如化合物(I)或其劑型導入個體。相關術語「投予」及「投藥」(及文法上均等術語)係指直接投予，其可由醫療專業人員投予個體或由個體自行投藥；及/或係指間接投予，其可以是處方藥物諸如本文中描述之劑型的動作。舉例言之，醫師指示病人自行投藥，及/或提供處方給病人而投藥給病人。

「BNSS」為簡明負性症狀量表。

「包含有」或「包含」應用至本文中描述之或請求保護之特定劑型、組成物、用途、方法、或製程，表示該劑型、組成物、用途、方法、或製程包括於具體實施方式或申請專利範圍中引述的全部元素，但不排除其它元素。「主要組成為」及「主要由其組成」表示所描述的或所請求保護的組成物、劑型、方法、用途、或製程並未排除其它材料或步驟，該等材料或步驟其不會實質上影響該組成物、劑型、方法、用途、或製程之所引述的物理學、藥理學、藥物動力學性質或療效。「組成為」及「由其組成」表示排除多於其它組成分的微量元素及實質方法或製程步驟。

有關本文揭示的口服劑型，如於本文中使用，「調控釋放」或「CR」表示化合物(I)係根據預定剖繪而從該劑型釋放，其可包括口服投予之後何時與何處發生釋放、及/或歷經特定時間期之特定釋放速率。

有關本文揭示的口服劑型，如於本文中使用，「調控釋放劑」係指調節從該劑型釋放化合物(I)的一種或多種物質或材料。調控釋放劑可以是有機或無機、天然或合成的材料，諸如聚合物料、三酸甘油酯類、三酸甘油酯類衍生物、脂肪酸及脂肪酸之鹽類、滑石、硼酸、及膠體二氧化矽。

「CYP2D6等位基因」係指一般族群中存在的超過100種CYP2D6基因已命名版本中之一者，及典型地被分類成三個類別之一：活性(功能性)；減低活性(部分活性或減低的功能)；及無活性(無功能性)。

活性CYP2D6等位基因包括：*1、*2、*2A、*33、*35、*39、*48、及*53。

減低活性的CYP2D6等位基因包括：*9、*10、*17、*29、*41、*49、*50、*54、*55、*59、*69、及*72。

無活性CYP2D6等位基因包括：*3、*4、*5(刪除)、*6、*7、*8、*11、*12、*13、*14A、*14B、*15、*18、*19、*20、*21、*38、*40、*42、*44、*56、*56A、*56B、及*68。

應用至個體，「CYP2D6擴展代謝因子(EM)基因型」表示個體具有CYP2D6，其導致CYP2D6代謝活性被視為正常。CYP2D6 EM基因型包括下列的組合：(a)兩個活性CYP2D6等位基因，(b)一個活性和一個減低活性CYP2D6等位基因，及(c)一個活性和一個無活性CYP2D6等位基因。

應用至個體，「CYP2D6中間代謝因子(IM)基因型」表利個體具有CYP2D6基因型，其導致CYP2D6代謝活性減低。CYP2D6 IM基因型包括下列的組合：(a)一個無活性和一個減低活性CYP2D6等位基因；及(c)兩個減低活性CYP2D6等位基因。

應用至個體，「CYP2D6 PM基因型」表示個體具有CYP2D6不良代謝因子基因型的陽性試驗結果，因而可能不具CYP2D6活性。CYP2D6 PM基因型為2個無活性等位基因。

應用至個體，「CYP2D6 UM基因型」表示個體具有CYP2D6超快速代謝因子基因型的陽性試驗結果，因而可能具有高於平均的CYP2D6活性。CYP2D6 UM基因型為3個或更多個活性等位基因。

有關本文揭示的劑型，如於本文中使用，「腸溶衣」係指圍繞包含化合物(I)的芯之pH相依性材料，及其於胃的酸性環境中保持實質上完好，但其溶解於腸的pH環境。

於一個具體例中，於本文揭示的劑型中，填充劑係選自於由下列所組成之組群：微晶纖維素、乳糖一水合物、蔗糖、葡萄糖、及山梨糖醇。

如於本文中使用，「滑動劑」係指藉由減少粒子間之內聚力而促進粉末流動的物質。於一個具體例中，於本文揭示的劑型中，滑動劑係選自於由下列所組成之組群：無水膠體二氧化矽、澱粉、及滑石。

如於本文中使用，「潤滑劑」係指在用來製備本文揭示的劑型之機器中，防止組成分沾黏及/或聚集成塊的物質。於一個具體例中，於本文揭示的劑型中，潤滑劑係選自於由下列所組成之組群：硬脂酸鎂、硬脂酸、及植物性硬脂素。

用來描述個體的「空腹條件」或「空腹狀態」表示在關注的時間點，諸如投予化合物(I)或其劑型的時間之前，個體未曾進食至少歷時4小時。於一個具體例中，空腹狀態的個體在投予化合物(I)或其劑型之前，個體未曾進食至少歷時6、8、10、或12小時中之任一者。

本文中用來描述個體的「飽食條件」或「飽食狀態」表示在關注的時間點，諸如投予化合物(I)或其劑型的時間之前少於4小時，個體曾經進食。於一個具體例中，飽食狀態的個體在投予化合物(I)或其劑型之前，個體未曾進食至少歷時3、2、1、或0.5小時中之任一者。

應用至本文中描述之CR口服劑型的「耐胃」或「GR」表示在個體的胃中，化合物(I)之釋放將不超過劑型中化合物(I)之總量的5%、2.5%、1%、或0.5%。

「MIN-101」為化合物(I)或鹽酸魯哌啶酮的代碼名，亦即，1H-異吲哚-1-酮,2-[[1-[2-(4-氟苯基)-2-側氧基乙基]-4-哌啶基]甲基]-2,3-二氫-,鹽酸鹽,水合物(1：1：2)，替換名；2-{1-[2-(4-氟苯基)-2-側氧基乙基]哌啶-4-基甲基}-2,3-二氫異吲哚-1-酮鹽酸鹽二水合物。

如於本文中使用，「口服劑型」係指藥物產品，其含有規定量(劑量)的化合物(I)作為活性成分，或其醫藥上可接受之鹽及/或其溶劑合物，及非活性成分(賦形劑)，調配成適合供口服投藥的特定構型，諸如錠劑或膠囊劑。於一個具體例中，組成物係呈可加刻痕的錠劑劑型。

如於本文中使用，有關於化合物(I)，「醫藥上可接受之鹽」表示化合物(I)之鹽形式，以及存在有一個或多個水分子的鹽形式之水合物。此等鹽及水合物形式保有化合物(I)的生物活性，且非為生物學上或其它方面不合所需，亦即，具有極少的(即便有任何)毒理學效應。於一個具體例中，化合物(I)之醫藥上可接受之鹽具有單一個HCl分子及兩個水分子，亦即，1H-異吲哚-1-酮,2-[[1-[2-(4-氟苯基)-2-側氧基乙基]-4-哌啶基]甲基]-2,3-二氫-,鹽酸鹽,水合物(1：1：2)。

「PANSS」為正性及負性症候群量表。

「藥物動力學參數」表示描述關注化合物的藥物動力學性質之測量值或特性。本文中使用的PK參數定義如後。

「AUC」為血漿濃度-時間曲線下方總面積，其為暴露到關注化合物的測量值，且為單劑後或穩態時的濃度-時間曲線之積分。AUC係以ng．H/mL(ng x H/mL)為單位表示。

「AUC_(0-4H)」表示投予單劑之後0小時至4小時的AUC。

「AUC_(0-24H)」表示投予單劑之後0小時至24小時的AUC。

「AUC_last」表示從時間0至最後可定量濃度(C_last)的AUC。

「AUC_(0-tau)」表示從0小時至投藥間隔結束的AUC。

「C_max」表示投予一劑包含特定化合物諸如化合物(I)的組成物之後，該特定化合物之觀察得的最高(峰值)血漿濃度。於一個具體例中，C_max係在投予2劑或更多劑組成物後測量。於一個具體例中，C_max係在該特定化合物達到穩態時測量。

「C_min」表示投予一劑包含特定化合物諸如化合物(I)的組成物之後，該特定化合物之觀察得的最低血漿濃度。於一個具體例中，C_max係在投予2劑或更多劑組成物後測量。於一個具體例中，C_max係在該特定化合物達到穩態時測量。

「C_ss」表示穩態時的濃度。

「C_ave」表示平均濃度，其為AUC對時間之比。

「C_p」表示在投予一劑包含特定化合物諸如化合物(I)的組成物後的任何時間T，該特定化合物之血漿濃度。

「C_p(last)」表示用於特定化合物的分析試驗中，參照採集一系列血液樣本的最後採集時間，最後測量得的C_p。

「C_p(T)」表示在規定時間的C_p；因此，C_p(4H)及C_p(12H)分別為在4小時及24小時的C_p。

「H」表示小時。

「PK」為藥物動力學。

「穩態」表示特定關注化合物諸如化合物(I)之吸收速率等於該化合物的清除速率。

「思覺失調症」個體係指已被診斷為或患有思覺失調症的個體。於一個具體例中，思覺失調症個體也患有選自於由下列所組成之組群中之障礙：弱視、自閉症障礙、智力障礙、器質性人格障礙、反社會型人格障礙、精神分裂感情型障礙、類思覺失調症、類分裂性人格障礙、創傷後壓力障礙、分裂型人格障礙、妄想型人格障礙、做作型人格障礙、自戀型人格障礙、依賴型人格障礙、迴避型人格障礙、軀體形式障礙、強迫性障礙、廣泛性焦慮障礙、社交焦慮障礙、分離焦慮障礙、反應性依附障礙、恐慌障礙、人格解體障礙、現實感喪失障礙、恐懼症、適應障礙、情感障礙、經前不悅障礙、選擇性緘默症、強迫症性人格障礙、創傷性腦損傷、(抗精神病藥物誘發的)缺陷症候群、蛛網膜囊腫、躁鬱障礙、僵直性暈厥、腦炎、杭丁頓氏病、感染(例如，腦膜炎)、閉鎖症候群、偏頭痛、多發性硬化症、脊髓病、或妥瑞氏症候群。

「非思覺失調症」個體係指未被診斷為及/或未患有思覺失調症的個體。於一個具體例中，非思覺失調症個體仍然帶有負性症狀。於一個具體例中，非思覺失調症個體未曾被診斷患有精神障礙。於一個具體例中，非思覺失調症個體患有選自於由下列所組成之組群中之障礙：弱視、自閉症障礙、智力障礙、器質性人格障礙、反社會型人格障礙、精神分裂感情型障礙、類思覺失調症、類分裂性人格障礙、創傷後壓力障礙、分裂型人格障礙、妄想型人格障礙、做作型人格障礙、自戀型人格障礙、依賴型人格障礙、迴避型人格障礙、軀體形式障礙、強迫性障礙、廣泛性焦慮障礙、社交焦慮障礙、分離焦慮障礙、反應性依附障礙、恐慌障礙、人格解體障礙、現實感喪失障礙、恐懼症、適應障礙、情感障礙、經前不悅障礙、選擇性緘默症、強迫症性人格障礙、創傷性腦損傷、(抗精神病藥物誘發的)缺陷症候群、蛛網膜囊腫、躁鬱障礙、僵直性暈厥、腦炎、杭丁頓氏病、感染(例如，腦膜炎)、閉鎖症候群、偏頭痛、多發性硬化症、脊髓病、或妥瑞氏症候群。

「τ」表示投藥間隔(H)。舉例言之，每日投予一次，τ為24H。

T_max表示投予單一劑包含特定治療性化合物的組成物之後至投予第二劑之前，達到該化合物之最高(峰值)血漿或血清濃度的時間。

V_max表示最大吸收速率(mg/H)。

有關包含化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽及/或其溶劑合物的劑型之治療用途，如於本文中使用，「治療上有效量」表示足够治療、改善、或預防特定疾病、疾障礙狀(例如，負性症狀)、障礙或病況，或足够發揮可檢測的治療效果或抑制效果的游離鹼(化合物(I))的用量。該效果可藉業界已知之任何分析試驗法檢測。針對特定個體的有效量可取決於個體的體重、身材尺寸、及健康狀況；病況的本質及程度；及是否將對該個體投予額外治療藥。用於指定情況的治療上有效量可藉例行實驗判定，其係落入於臨床醫師的技巧及判斷範圍內。

當連結化合物(I)或其鹽、水合物、或醫藥組成物使用時，「有效量」係指可有效地用於促進改善神經可塑性或神經保護的量。

有關一個或多個特定疾障礙狀，如於本文中使用，「治療」、「治療性」、「治療處理」及類似術語包括對患者的處置與照護，用於改善特定症狀中之一者或多者的目的；及包括於投藥頻率及歷經處理時間，投予化合物(I)、其組成物、或其劑型，其係足以預防症狀中之一者或多者的發症，減低症狀中之一者或多者的頻率、強度、或嚴重程度，延遲或避免額外症狀的發展，或此等治療目標之任何組合。於一個具體例中，使用化合物(I)、其組成物、或其劑型治療處理的效果，係藉比較於基準線(例如，處理前)時與至少一個處理週期之後，個體症狀的嚴重程度加以評比。於一個具體例中，處理期間為至少一週、至少二週、至少四週、至少六週、至少八週、至少十週、或至少12週或以上。於一個具體例中，欲治療的症狀為思覺失調症或非思覺失調症患者的至少一個負性症狀，劑型包含32mg化合物(I)，投藥頻率為每日一次，及處理期間為至少八週。

可使用得自相關科學參考文獻或得自業界標準參考教科書的，用於有機分子之製造與官能基之轉換及操控的標準合成方法及程序合成化合物(I)，包括保護基之使用。雖然並不受限於任何一個或數個來源，已確認的有機合成之參考教科書包括：Smith,M.B.；March,J.March進階有機化學：反應、機轉、與結構(March’s Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure),5^th ed.；John Wiley & Sons：New York,2001；及Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.有機合成保護基(Protective Groups in Organic Synthesis),3^rd；John Wiley & Sons：New York,1999。化合物(I)之製造方法描述於美國專利案第7,166,617號，該案全文內容爰引於此並融入本發明之揭示。

於一個具體例中，於本文中之任何方法使用的化合物(I)之藥物形式為化合物(I)之鹽酸鹽的二水合物，其具有化學名稱1H-異吲哚-1-酮,2-[[1-[2-(4-氟苯基)-2-側氧基乙基]-4-哌啶基]甲基]-2,3-二氫-,鹽酸鹽,水合物(1：1：2)，其具有分子式C₂₂H₂₃FN₂O₂,HCl,2H₂O，及分子量438.92。等於游離鹼之規定量的此藥物量可藉化合物(I)的規定量乘以1.2算出；如此，38.4mg之此藥物係等於32.0mg之化合物(I)之游離鹼。

冠詞「一(a)」及「一(an)」係於此揭示中使用來指稱一個或多於一個(亦即至少一個)該冠詞的文法受詞。舉例言之，「一元素」表示一個元素或多於一個元素。

除非另行指示，否則術語「及/或」係於此揭示中使用來表示「及」或「或」。

術語「異構物」係指具有相同組成及分子量，但物理及/或化學性質不同的鹽類及/或化合物。結構差異可以在組成構造(幾何異構物)，或在旋轉偏光平面的能力(立體異構物)。至於立體異構物，化合物(I)之鹽可具有一個或多個非對稱碳原子，且可呈外消旋物、外消旋混合物，及呈個別對映異構物或非對映異構物。

揭示內容也包括涵括有效量之所揭示的化合物(I)之鹽及醫藥上可接受之載劑之醫藥組成物。代表性之「醫藥上可接受之鹽」包括例如水溶性鹽及非水溶性鹽，諸如乙酸鹽、水甘草酸鹽(amsonate)(4,4-二胺基芪-2,2-二磺酸鹽)、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、鈣、依地酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽(clavulariate)、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸十二烷基磺酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、芬拿利酸鹽(fiunarate)、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇醯基對-胺基苯胂酸鹽、六氟磷酸鹽、己基間苯二酸鹽、海拉明(hydrabamine)、氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、異硫氰酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、鎂、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、巴姆酸鹽(1,1-低甲基-貳-2-羥基-3-萘甲酸鹽，恩波酸鹽(einbonate))、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、蘇拉米酸鹽(suramate)、鞣酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶鹼鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙基碘、及戊酸鹽。

術語「患者」及「個體」於本文中係互換使用，且係指哺乳動物，例如，人、小鼠、大鼠、天竺鼠、犬、貓、馬、牛、豬、或非人靈長類，諸如猴、黑猩猩、狒狒、或恆河猴。

於一個具體例中，個體為人類。

於一個具體例中，個體為小於50歲的人類。

於一個具體例中，個體為小於40歲的人類。

於一個具體例中，個體為小於30歲的人類。

於一個具體例中，個體為小於25歲的人類。

於一個具體例中，個體為小於21歲的人類。

於一個具體例中，個體為小於18歲的人類。

於一個具體例中，個體為小於15歲的人類。

於一個具體例中，個體為小於30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11或10歲的人類。

如於此揭示中使用，術語「載劑」涵蓋載劑、賦形劑、及稀釋劑，及表示涉及將藥劑從個體的一個器官或身體部分攜載或轉運到另一個器官或身體部分的材料、組成物、或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑、或包封材料。

有關個體，術語「治療」係指改善個體障礙的至少一個症狀。治療包括痊癒、改善、或至少部分緩解障礙。舉例言之，治療包括痊癒或改善思覺失調症患者的至少一個負性症狀。舉例言之，治療包括痊癒或改善非思覺失調症患者的至少一個負性症狀。舉例言之，治療包括痊癒或改善患有本文中揭示之疾病或障礙中之一者的非思覺失調症患者的至少一個負性症狀。舉例言之，用於弱視，障礙可藉改善弱視眼睛的視力加以治療。用於自閉症，障礙可藉減少煩躁不安、嗜睡、及過動、眼神接觸不足、及言語不適當中之一個或多個症狀加以治療。

除非另行指示，否則術語「障礙」係於此揭示中用來表示術語疾病、病況、或生病，且與其互換使用。

如於此揭示文中使用，術語「投予」、「投藥予」、或「投藥」係指將化合物(I)、其鹽、水合物、組成物、或劑型直接投予個體；或將化合物(I)、其鹽、水合物、組成物、或劑型的前藥衍生物或類似物投予個體，其能在個體體內生成等量活性鹽。

「非典型抗精神病藥」包括，但非限制性，利培酮、奧氮平、氯氮平、喹硫平、齊拉西酮、阿立哌唑、色利庭朵、佐替平、及哌羅匹隆。

「典型抗精神病藥」包括，但非限制性，氟哌啶醇、洛沙平、甲硫達嗪、嗎啉酮、硫次克辛、氟非那嗪、美索達嗪、三氟拉嗪、佩吩嗪、及氯丙嗪。

於本文中揭示之任何方法中可使用來與化合物(I)組合的作用劑之其它實施例包括，但非限制性，氟西汀(fluoxetine)、西酞普蘭(citalopram)、艾司西酞普蘭(escitalopram)、文拉法辛(venlafaxine)、度洛西汀(duloxetine)、丁胺苯丙酮(bupropion)。

用於本文中描述之任何方法及用途，在影響選用劑量的其它因素中，取決於作用劑、接受者個體的年齡、體重、及臨床條件，以及投予療法的臨床醫師或開業醫的經驗及判斷，化合物(I)、或包含化合物(I)之組成物、或包含化合物(I)之劑型可改變。

治療上有效量之化合物(I)可每日投予一次或多次歷時長達30日或以上，接著為一日或多日未投予化合物(I)。此類型的處理療程，亦即，連續數日投予化合物(I)隨後接著連續數日不投予化合物(I)可稱作一個治療週期。視需要，一個治療週期可重複多次以達成期望療效。

於一個具體例中，治療上有效量之化合物(I)為每日一次、二次、三次、四次、或更多次投予0.01、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、 82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、400、405、410、415、420、425、430、435、440、445、450、455、460、465、470、475、480、485、490、495、或500mg歷時連續1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、30日；或為每日一次、二次、三次、四次、或更多次歷時2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、或更久。

於一個具體例中，治療上有效量之化合物(I)係長期(亦即，無限期地)每日一次或二次投予。

化合物(I)之劑量也可於每日約0.01mg/kg至每日約3000mg/kg之範圍。於一態樣中，劑量可於每日約1mg/kg至每日約1000mg/kg之範圍。於一態樣中，以單劑、平分劑量、或連續劑量(該劑量可針對患者的體重(單位千克)、身體表面積(單位平方米)、及年齡(單位年)加以調整)，劑量將於約0.1mg/日至約50g/日；約0.1mg/日至約25g/日；約0.1mg/日至約10g/日；約0.1mg/日至約3g/日；或約0.1mg/日至約1g/日之範圍。有效量之藥劑為如由臨床醫師或其它合格觀察者所見，提供客觀可鑑別的改善之用量。

如於本文中使用，術語「劑量有效方式」係指於個體或細胞中產生期望的生物效果之化合物(I)量。

治療上有效量之化合物(I)初步可於細胞培養分析試驗中或於動物模型中估計，動物通常為大鼠、小鼠、兔、犬、或豬。動物模型也可使用來測定適當濃度範圍及投予途徑。然後，此資訊可使用來測定人體中有用的投予劑量及投予途徑。治療性/預防性功效及毒性可藉於細胞培養或實驗動物的標準醫藥程序測定，例如，ED₅₀(於50%族群治療上有效的劑量)及LD₅₀(對50%族群的致死劑量)。毒性效應與治療功效間之劑量比為治療指數，及其可以比例LD₅₀/ED₅₀表示。以具有大治療指數之醫藥組成物為佳。取決於採用的劑型、患者的敏感度、及投予途徑，劑量可於此範圍內改變。

劑量與投藥係經調整，以提供足够濃度之化合物(I)，或維持期望效果。可列入考慮的因素包括：疾病狀態嚴重度、個體的一般健康狀況、個體的年齡、體重、及性別、膳食、投予時間及投予頻率、藥物組合、反應敏感程度、及對治療的耐受性/回應性。取決於特定調配物的半衰期及清除率，長效醫藥組成物可每3至4日投予、每週投予、或每兩週投予一次。

含有化合物(I)之醫藥組成物可以一般已知方式製造，例如利用習知混合、溶解、造粒、包糖衣、粉碎、乳化、包封、捕集、或凍乾程序製造。醫藥組成物可使用一個或多個醫藥上可接受之載劑，其包含賦形劑，及/或有助於將化合物(I)加工成可供醫藥使用的製劑之輔藥，以習知方式調配。當然，適當調配係取決於選用的投予途徑。

適合供注射用的醫藥組成物包括無菌水性溶液劑(當為水溶性時)或分散劑，及用於臨時製備無菌注射用溶液劑或分散劑的無菌粉末。用於靜脈投予，合宜載劑包括生理食鹽水、制菌水、克摩佛(Cremophor EL^TM)(巴斯夫(BASF)，紐澤西州帕西帕尼)、或磷酸鹽緩衝食鹽水(PBS)。在全部情況下，組成物須為無菌，且須為流體至容易注射的程度。其於製造與貯存條件下須為穩定，且須可保藏對抗微生物諸如細菌和真菌的汙染作用。載劑可以是含有例如，水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、及液體聚乙二醇等)、及其合宜混合物的溶劑或分散介質。適當流動性例如可藉使用被覆諸如卵磷脂，以分散劑為例可藉維持要求粒徑，及可藉使用界面活性劑加以維持。預防微生物的作用可藉各種抗菌劑及抗真菌劑達成，例如，對羥基苯甲酸酯類、氯丁醇、酚、抗壞血酸、硫柳汞等。於許多情況下，組成物中較佳涵括等張劑，例如糖類、多元醇類諸如甘露糖醇、山梨糖醇、氯化鈉。注射用組成物之延長吸收，可藉於組成物中涵括延遲吸收劑達成，例如，一硬脂酸鋁及明膠。

無菌注射用溶液劑可經由將需要量的化合物(I)，與上列中之一個成分或成分的組合，摻混於適當溶劑，視需要地，接著藉由過濾無菌化而製造。一般而言，分散劑係經由將活性劑或化合物摻混入，含有基本分散介質及如上列舉的其它所需成分之無菌媒劑而製造。以用於製造無菌注射用溶液劑的無菌粉末為例，製造方法為真空乾燥及冷凍乾燥，其獲得活性成分加得自其先前經滅菌過濾溶液之任何額外期望成分的粉末。

口服組成物通常包括惰性稀釋劑或食用醫藥上可接受之載劑。其可被封在明膠膠囊內或被壓縮成錠劑。用於口服治療投藥目的，化合物(I)能與賦形劑摻混，及呈錠劑、片劑、或膠囊劑劑型使用。口服組成物也能使用漱口水用之流體載劑製造，其中於流體載劑中之劑或化合物係經口施用與漱口，及被吐出或被吞下。醫藥上相容的連結劑及/或佐劑材料也可涵括作為組成物的一部分。錠劑、丸劑、膠囊劑、片劑等可含有下列成分、或具有相似本質的化合物中之任一者：連結劑諸如微晶纖維素、西黃蓍膠、或明膠；賦形劑諸如澱粉或乳糖；崩散劑諸如褐藻酸、普利摩膠(Primogel)、或玉米澱粉；潤滑劑諸如硬脂酸鎂；滑動劑諸如膠體二氧化矽；甜味劑諸如蔗糖或糖精；或矯味劑諸如歐薄荷、水楊酸甲酯、或橘子口味。

藉吸入投藥用，該劑或化合物係呈氣溶膠噴霧形式而自含有合宜推進劑，例如氣體諸如二氧化碳的加壓容器或分配器，或自霧化器遞送。

系統性投予也能藉穿黏膜或穿皮手段進行。用於穿黏膜或穿皮投予，調配物中可使用適合欲穿透之障壁的滲透劑。此等滲透劑通常為業界已知，及用於穿黏膜投予，包括例如清潔劑、膽鹽、及梭鏈孢酸(fusidic acid)衍生物。穿黏膜投予可透過鼻噴霧劑或栓劑的使用達成。用於穿皮投予，如業界一般已知，活性劑或化合物係被調配成軟膏劑、藥膏劑、膠漿劑、或乳膏劑。

於一個態樣中，化合物(I)係使用醫藥上可接受之載劑製造，該載劑其將保護該劑或化合物，免於從身體快速清除，諸如調控釋放調配物，包括植體及微包囊遞送系統。可以使用可生物分解的生物相容性聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐類、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯類、及聚乳酸。此等調配物之製法將為熟諳技藝人士顯然易知。商業上，材料也能得自Alza Corporation及Nova Pharmaceuticals,Inc.。微脂粒懸浮液(包括靶定於具有對病毒性抗原的單株抗體之感染細胞的微脂粒)也能被使用作為醫藥上可接受之載劑。此等可根據熟諳技藝人士已知之方法製造，例如描述於美國專利案第4,522,811號。

為投藥上的容易及劑量一致，特別有利地係調配呈單位劑型形式之口服或腸道外組成物。如於本文中使用，單位劑型係指適合欲治療個體的單位劑量之實體上分開單位；各單位含有經計算可產生期望療效之預定量的活性劑或化合物，組合需要的醫藥載劑。此申請案之單位劑型的規格係依據且直接取決於化合物(I)之獨特性質及欲達成的特定療效決定。

於一個具體例中，化合物(I)係以US 2019/0038561中描述的耐胃的調控釋放劑型中之任一者投予，該案全文揭示爰引於此並融入本發明之揭示。

醫藥組成物可包括化合物(I)與本文中描述之該劑或化合物中之任一者(包括例如典型或非典型抗精神病藥)的共同調配物。

醫藥組成物可連同投藥指示一起涵括於容器、包裝、或分配器內。

採用所揭示鹽的用法用量係根據多項因素選擇，該等因素包括患者類型、種族、年齡、體重、性別、及醫事情況；欲治療的病情嚴重度；投予途徑；患者的腎或肝功能；及所採用的特定的所揭示鹽。熟諳技藝的醫師或獸醫師將容易地判定與處方以預防、對抗或停止病情惡化所需之有效量的藥物。

化合物(I)之例示投予模式包括系統性或局部投予，諸如經口、經鼻、經腸道外、穿皮、皮下、陰道、經頰、直腸、或局部投予模式。於一個具體例中，化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽或水合物係經口投予。

例示性醫藥組成物為包含化合物(I)之鹽及醫藥上可接受之載劑的錠劑及明膠膠囊劑，該等載劑諸如a)稀釋劑，例如，純水、三酸甘油酯油類諸如氫化或部分氫化植物油或其混合物、玉米油、橄欖油、葵花油、番紅花油、魚油類諸如EPA或DHA、或其酯類或三酸甘油酯類或其混合物、ω-3脂肪酸類或其衍生物、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素、鈉、糖精、葡萄糖及/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如，二氧化矽、滑石、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽、油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及/或聚乙二醇；用於錠劑也包含c)連結劑，例如，矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、碳酸鎂、天然糖類諸如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑、天然及合成樹膠類諸如金合歡膠、西黃蓍膠、或褐藻酸鈉、蠟類及/或聚乙烯基吡咯啶酮；若有所需，d)崩散劑，例如，澱粉類、瓊脂、甲基纖維素、膨潤土、黃原膠、褐藻酸或其鈉鹽、或發泡混合物；e)吸收劑、著色劑、矯味劑、及甜味劑；f)乳化劑或分散劑，諸如吐溫(Tween)80、癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)、HPMC、DOSS、己醯(caproyl)909、辛酸甘油酯(labrafac)、聚葡糖甘油酯(labrafil)、油酸甘油酯(peceol)、乙二醇單乙基醚(transcutol)、卡普麻(capmul)MCM、卡普麻PG-12、卡普特(captex)355、單酸甘油酯(gelucire)、維生素E TGPS或其它可接受性乳化劑；及/或g)增強鹽吸收的劑，諸如環糊精、羥丙基-環糊精、PEG400、及/或PEG200。

為了自化合物(I)或其鹽或水合物製造醫藥組成物，惰性醫藥上可接受之載劑可以是固體或液體。固體型製劑包括散劑、錠劑、可分散顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑、及栓劑。散劑及錠劑可包含約5%至約95%活性成分。合宜固體載劑為業界已知，例如，碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、或乳糖。錠劑、散劑、扁囊劑、及膠囊劑可呈適合經口投藥用之固體型使用。醫藥上可接受之載劑及各種組成物之製法可參考A.Gennaro(ed.),Remington's Pharmaceutical Sciences,18th Edition,(1990),Mack Publishing Co.,Easton,Pa.。

液體型製劑包括溶液劑、懸浮劑、及乳劑。舉例言之，水或水-丙二醇溶液用於腸道外注射，或添加甜味劑及遮光劑用於口服溶液劑、懸浮劑、及乳劑。液體型製劑也可包括用於鼻內投予的溶液劑。

液體組成物，特別注射用組成物例如可經由溶解、分散等製造。舉例言之，所揭示之鹽係溶解於或混合有醫藥上可接受之溶劑，諸如水、食鹽水、水性葡萄糖、甘油、乙醇等，因而生成注射用等張溶液劑或懸浮劑。蛋白質諸如白蛋白、乳糜微粒、或血清蛋白能被使用來溶解所揭示之化合物。

腸道外注射投予通常係使用於皮下、肌肉、或靜脈注射及輸注。注射劑適合製造成習用型，或為液體溶液劑或懸浮劑，或為適合在注射前溶解於液體中之固體型。

適合吸入用之噴霧製劑可包括溶液及呈粉末形式的固體，其可與醫藥上可接受之載劑諸如惰性壓縮氣體，例如氮氣組合。

也包括固體型製劑，其意圖恰在使用前不久轉換成液體型製劑用於經口或腸道外投予。此等液體型包括溶液、懸浮劑、及乳劑。

取決於期望的投予模式，所揭示之組成物可呈固體、半固體、或液體劑型，諸如注射劑、錠劑、栓劑、丸劑、緩釋膠囊劑、酏劑、酊劑、乳劑、糖漿劑、散劑、液劑、懸浮劑等，偶爾呈單位劑量且與習知醫藥實務符合一致。同理，其也可以靜脈(大劑量及輸注兩者)、腹內、皮下、或肌肉形式投予，全部皆使用熟諳醫藥業界技藝人士眾所周知之形式。

醫藥組成物可分別根據習知混合、造粒、或包衣方法製造，及以重量或體積計，本醫藥組成物可含有約0.1%至約99%，約5%至約90%，或約1%至約20%所揭示之鹽。

實施例摘要及結果

星形膠質細胞的初代培養係得自新生大鼠的大腦皮質，及如McCarthy et al.,1980之描述進行培養。

融合時，以30,000細胞/每孔的密度，於4℃將星形膠質細胞接種於以30分鐘時間預先塗覆以聚-D-離胺酸及抗BDNF單株抗體隔夜的96孔Nunc MaxiSorp表面聚苯乙烯平底免疫分析盤。程序係如(Balkowiec and Katz,2002)及(Malik et al.,2014；Su et al.,2012)之描述進行。有或無1μM普朵皮定(pridopidine)作為參考化合物，及3nM至1μM濃度範圍的化合物(I)作為受試化合物之存在下，細胞培育5日。藥物處理結束時，細胞使用TBST(20mM Tris-HCl(pH 7.6)，150mM NaCl，及0.05%(vol/vol)吐溫20)小心洗滌。然後，分析盤與多株抗人BDNF抗體培育隔夜，及定量BDNF。

如Balkowiec and.Katz(2002)描述，海馬迴神經元初代培養物係得自新生大鼠(威斯達大鼠)。以70,000細胞/每孔的密度，於4℃，將海馬迴神經元接種於以30分鐘時間預先塗覆以聚-D-離胺酸及抗BDNF單株抗體隔夜的96孔Nunc MaxiSorp表面聚苯乙烯平底免疫分析盤。程序係如(Balkowiec and Katz,2002)及(Malik et al.,2014；Su et al.,2012)之描述進行。有或無1μM普朵皮定作為參考化合物，及3nM至1μM濃度範圍的化合物(I)作為受試化合物之存在下，細胞培育3日。藥物處理結束時，細胞使用TBST(20mM Tris-HCl(pH 7.6)，150mM NaCl，及0.05%(vol/vol)吐溫20)小心洗滌。然後，分析盤與多株抗人BDNF抗體培育隔夜，及定量BDNF。於此種情況下，經3日培養後，海馬迴神經元培養物含有少於5%之星形膠質細胞。

為了藉即時定量聚合酶連鎖反應(qPCR)分析BDNF的表達，星形膠質細胞播種於預先塗覆以聚-D-離胺酸的24孔分析盤。經培養一日後，於37℃以5日時間添加含有化合物之新製無血清的培養基。培育時間結束時，萃取出總RNA內容物及進行反錄。表達程度係使用△Ct方法計算，於其中，關注的 mRNA之表達程度係以相同樣本中之2-△Ct算出，而△CT=CT標靶mRNA-CT參考mRNA(Gapdh)。

發現藉由提升星形膠質細胞及海馬迴神經元中之BDNF的釋放與表達、及神經膠質細胞衍生神經營養因子(GDNF)的釋放，化合物(I)具有神經營養及神經保護功效。

化合物(I)對於由星形膠質細胞釋放BDNF的功效為劑量相依性，及相較於對照，300nM劑量產生BDNF釋放最大增加29.5%。投予300nM化合物(I)後，BDNF釋放的程度係大於本研究中使用的參考分子1μm普朵皮定顯示的功效(參考實施例1)。普朵皮定目前正發展用於杭丁頓氏病(普朵皮定活化杭丁頓氏病中受損的神經保護路徑(Pridopidine activates neuroprotective pathways impaired in Huntington’s Disease,M.Geva et al,Human Molecular Genetics,2016,Volume 25 Number 18,doi：10.1093/hmg/ddw238))。

化合物(I)對於由海馬迴神經元釋放BDNF的功效為劑量相依性，及相較於對照，300nM劑量產生BDNF釋放最大增加27.5%。投予300nM化合物(I)後，BDNF釋放的程度係大於1μm普朵皮定顯示的功效(參考實施例2)。

化合物(I)對於由星形膠質細胞釋放GDNF的功效為劑量相依性，及相較於對照，300nM劑量產生GDNF釋放最大增加20.8%。投予300nM化合物(I)後，GDNF釋放的程度係大於本研究中使用的參考分子1μm普朵皮定顯示的功效(參考實施例3)。

化合物(I)對於大鼠星形膠質細胞中之BDNF表達的功效，顯示U字形劑量-回應樣式，及相較於對照，3nM劑量產生BDNF表達最大增加81%。於25μg/ml劑量，乙酸葛堤拉默只導致10%的增加(參考實施例4)。

發明人之目前結果顯示化合物(I)增加由星形膠質細胞及海馬迴神經元釋放BDNF，及由星形膠質細胞釋放GDNF。再者，於藥物濃度，化合物(I)能够提升BDNF的表達，類似於受試劑量於人體觀察得者。此等所見連同第2b期研究期間觀察得的臨床結果，提示化合物(I)有潛力改變思覺失調症及其它精神障礙的總體病程。再者，除了由化合物(I)所靶定的已知神經傳遞物質路徑，特別對血清素激性5-HT_2A及σ2路徑之外，化合物(I)用於BDNF及GDNF的功效，提示化合物(I)可具有疾病修飾與改善神經可塑性的潛力。

負性症狀

負性症狀通常係指正常功能的減低，及包括五個主要次領域：感情遲鈍(感情淡漠、表達遲鈍)、失語症(言語貧乏)、動機缺乏(喪失意願)、快感缺乏(經驗或預期愉悅的能力減低)、及社交能力缺乏(社交退縮)。雖然負性症狀乃思覺失調症有明確文獻記載且密集研究的面向，但此類症狀已識別出現在患有其它障礙的患者，包括例如，阿茲海默氏症及其它失智症，特別是額顳葉型失智症(FTD)、自閉症系列障礙(ASD)、躁鬱障礙(BPD)、重度憂鬱障礙(MDD)、帕金森氏病、顳葉型癲癇、中風、及創傷性腦損傷(TBI)(例如，參考Boone et al,J.of Internat.Neuropsycol.Soc.,2003,Vol 9,pages 698-709；Bastiaansen,J.et al.,J.Autism Dev.Disord.2011,Vol 41：1256-1266；Getz,K.et al.,Am.J.Psychiatry 2002,Vol 159：644-651；Winograd-Gurvich,C.et al.,Brain Res.Bulletin,2006,Vol.70：312-321；Galynker et al.,Neuropsychiatry Neuropsychol.Behav.Neurol.2000,Vol 13：171-176；Galynker I,et al.,J.Nerv.Ment.Dis 1997,Vol 185：616-621；Chaudhury, S.,et al.，印度神經創傷期刊Indian J.of Neurotrauma 2005,Vol 2：13-21；Ameen,S et al.,German J.of Psychiatry 2007)。

確實，提出負性症狀為精神疾病一般所常見(Herbener and Harrow，思覺失調症公報Schizophrenia Bulletin 2001,Vol.27：527-537)。

又復，數個族群的研究報告獲得結論：20-22%一般族群帶有一個或多個負性症狀，及大部分有負性症狀的個體並非臨床診斷患有精神障礙(Werbeloff,N.et al.,PLoS ONE 2015,Vol 10：e0119852；Barrantes-Vidal,N.,et al.,Schizophr.Res.2010,Vol 122：219-225)。

於一個具體例中，負性症狀為快感缺乏、感情遲鈍、情感退縮、會談關係不佳、被動/冷漠的社會退縮、抽象思考困難、言談缺乏自發性或流暢性、或刻板思考。

雖然正性症狀表示存在有某些非正常經驗的情況，但負性症狀反映出不存在有預期的思想及行為，及因而反映出正常功能的減少或喪失，或正常行為的喪失或不存在。

此申請案的一個態樣為於一個體治療或減輕至少一種負性症狀之方法，其包含對該個體投予治療上有效量之化合物(I)、或其醫藥上可接受之鹽或水合物、其組成物、或其劑型。

於一個具體例中，該化合物(I)之投予始於表現出第一正性症狀之前。

於一個具體例中，該化合物(I)之投予始於表現出第一正性症狀的同時。

於一個具體例中，有需要負性症狀的治療之個體為思覺失調症患者。

於一個具體例中，有需要負性症狀的治療之個體為非思覺失調症患者。

於一個具體例中，有需要負性症狀的治療之個體未曾被診斷患有精神障礙。

於一個具體例中，有需要負性症狀的治療之個體患有弱視、自閉症障礙、智力障礙、器質性人格障礙、反社會型人格障礙、精神分裂感情型障礙、類思覺失調症、類分裂性人格障礙、創傷後壓力障礙、分裂型人格障礙、妄想型人格障礙、做作型人格障礙、自戀型人格障礙、依賴型人格障礙、迴避型人格障礙、軀體形式障礙、強迫性障礙、廣泛性焦慮障礙、社交焦慮障礙、分離焦慮障礙、反應性依附障礙、恐慌障礙、人格解體障礙、現實感喪失障礙、恐懼症、適應障礙、情感障礙、經前不悅障礙、選擇性緘默症、強迫症性人格障礙、創傷性腦損傷、(抗精神病藥物誘發的)缺陷症候群、蛛網膜囊腫、躁鬱障礙、僵直性暈厥、腦炎、杭丁頓氏病、感染(例如，腦膜炎)、閉鎖症候群、偏頭痛、多發性硬化症、脊髓病、或妥瑞氏症候群。

負性症狀為負性症狀的五個主要次領域中之一者：感情遲鈍、失語症、動機缺乏、快感缺乏、及社交能力缺乏。各個次領域的核心特性描述如下。

感情遲鈍(感情淡漠、表達遲鈍)之特徵為：透過口語及非口頭溝通模式表現的情感表達強度和範圍減少，包括語調(韻律)、面部表情、手勢、及身體運動。

失語症(言語貧乏)之特徵為：言語量減少、自發性言語減少、及對談流暢性喪失。

動機缺乏(喪失意願)之特徵為：目標導向的行為之起始與維持缺乏，諸如工作、研究、運動、個人衛生、及日常工作，尤其當需要付出努力(認知上及肉體上)及顯著的組織架構時；以及從事此等活動的意願缺乏。此一次領域係與淡漠及精力不足有關。

快感缺乏(經驗或預期愉悅的能力減低)之特徵為：盼望(「想要」)獎賞、娛樂或其它愉悅經驗，比起欣賞(「喜歡」)該經驗本身(完成式快感缺乏)係更顯著地更一致地受損(預期性快感缺乏)。

社交能力缺乏(社交退縮)之特徵為：與他人，例如家人及友人的社交互動的興趣、動機、及欣賞減少，與任何軀體問題獨立無關地，喪失親密(性的)關係的興趣，針對兒童，則可能包括喪失與其它兒童玩耍的興趣。

此申請案的一個態樣為於一個體治療或減輕感情遲鈍、感情淡漠、或表達遲鈍之方法，其包含對該個體投予治療上有效量之化合物(I)、或其醫藥上可接受之鹽或水合物、其組成物、或其劑型。於一個具體例中，該化合物(I)之投予始於表現出第一正性症狀之前。於一個具體例中，該化合物(I)之投予始於表現出第一正性症狀的同時。

於一個具體例中，有需要感情遲鈍、感情淡漠、或表達遲鈍的治療之個體為思覺失調症患者。

於一個具體例中，有需要感情遲鈍、感情淡漠、或表達遲鈍的治療之個體為非思覺失調症患者。

於一個具體例中，有需要感情遲鈍、感情淡漠、或表達遲鈍的治療之個體未曾被診斷患有精神障礙。

於一個具體例中，有需要感情遲鈍、感情淡漠、或表達遲鈍的治療之個體患有弱視、自閉症障礙、智力障礙、器質性人格障礙、反社會型人格障礙、精神分裂感情型障礙、類思覺失調症、類分裂性人格障礙、創傷後壓力障礙、分裂型人格障礙、妄想型人格障礙、做作型人格障礙、自戀型人格障礙、依賴型人格障礙、迴避型人格障礙、軀體形式障礙、強迫性障礙、廣泛性焦慮障礙、社交焦慮障礙、分離焦慮障礙、反應性依附障礙、恐慌障礙、人格解體障礙、現實感喪失障礙、恐懼症、適應障礙、情感障礙、經前不悅障礙、選擇性失語症、強迫症性人格障礙、創傷性腦損傷、(抗精神病藥物誘發的)缺陷症候群、蛛網膜囊腫、躁鬱障礙、僵直性暈厥、腦炎、杭丁頓氏病、感染(例如，腦膜炎)、閉鎖症候群、偏頭痛、多發性硬化症、脊髓病、或妥瑞氏症候群。

此申請案的一個態樣為於一個體治療或減輕失語症之方法，其包含對該個體投予治療上有效量之化合物(I)、或其醫藥上可接受之鹽或水合物、其組成物、或其劑型。於一個具體例中，該化合物(I)之投予始於表現出第一正性症狀之前。於一個具體例中，該化合物(I)之投予始於表現出第一正性症狀的同時。

於一個具體例中，有需要失語症的治療之個體為思覺失調症患者。

於一個具體例中，有需要失語症的治療之個體為非思覺失調症患者。

於一個具體例中，有需要失語症的治療之個體未曾被診斷患有精神障礙。

於一個具體例中，有需要失語症的治療之個體患有弱視、自閉症障礙、智力障礙、器質性人格障礙、反社會型人格障礙、精神分裂感情型障礙、類思覺失調症、類分裂性人格障礙、創傷後壓力障礙、分裂型人格障礙、妄想型人格障礙、做作型人格障礙、自戀型人格障礙、依賴型人格障礙、迴避型人格障礙、軀體形式障礙、強迫性障礙、廣泛性焦慮障礙、社交焦慮障礙、分離焦慮障礙、反應性依附障礙、恐慌障礙、人格解體障礙、現實感喪失障礙、恐懼症、適應障礙、情感障礙、經前不悅障礙、選擇性緘默症、強迫症性人格障礙、創傷性腦損傷、(抗精神病藥物誘發的)缺陷症候群、蛛網膜囊腫、躁鬱障礙、僵直性暈厥、腦炎、杭丁頓氏病、感染(例如，腦膜炎)、閉鎖症候群、偏頭痛、多發性硬化症、脊髓病、或妥瑞氏症候群。

此申請案的一個態樣為於一個體治療或減輕動機缺乏之方法，其包含對該個體投予治療上有效量之化合物(I)、或其醫藥上可接受之鹽或水合物、其組成物、或其劑型。於一個具體例中，該化合物(I)之投予始於表現出第一正性症狀之前。於一個具體例中，該化合物(I)之投予始於表現出第一正性症狀的同時。

於一個具體例中，有需要動機缺乏的治療之個體為思覺失調症患者。

於一個具體例中，有需要動機缺乏的治療之個體為非思覺失調症患者。

於一個具體例中，有需要動機缺乏的治療之個體未曾被診斷患有精神障礙。

於一個具體例中，有需要動機缺乏的治療之個體患有弱視、自閉症障礙、智力障礙、器質性人格障礙、反社會型人格障礙、精神分裂感情型障礙、類思覺失調症、類分裂性人格障礙、創傷後壓力障礙、分裂型人格障礙、妄想型人格障礙、做作型人格障礙、自戀型人格障礙、依賴型人格障礙、迴避型人格障礙、軀體形式障礙、強迫性障礙、廣泛性焦慮障礙、社交焦慮障礙、分離焦慮障礙、反應性依附障礙、恐慌障礙、人格解體障礙、現實感喪失障礙、恐懼症、適應障礙、情感障礙、經前不悅障礙、選擇性緘默症、強迫症性人格障礙、創傷性腦損傷、(抗精神病藥物誘發的)缺陷症候群、蛛網膜囊腫、躁鬱障礙、僵直性暈厥、腦炎、杭丁頓氏病、感染(例如，腦膜炎)、閉鎖症候群、偏頭痛、多發性硬化症、脊髓病、或妥瑞氏症候群。

此申請案的一個態樣為於一個體治療或減輕快感缺乏之方法，其包含對該個體投予治療上有效量之化合物(I)、或其醫藥上可接受之鹽或水合物、其組成物、或其劑型。於一個具體例中，該化合物(I)之投予始於表現出第一正性症狀之前。於一個具體例中，該化合物(I)之投予始於表現出第一正性症狀的同時。

於一個具體例中，有需要快感缺乏的治療之個體為思覺失調症患者。

於一個具體例中，有需要快感缺乏的治療之個體為非思覺失調症患者。

於一個具體例中，有需要快感缺乏的治療之個體未曾被診斷患有精神障礙。

於一個具體例中，有需要快感缺乏的治療之個體患有弱視、自閉症障礙、智力障礙、器質性人格障礙、反社會型人格障礙、精神分裂感情型障礙、類思覺失調症、類分裂性人格障礙、創傷後壓力障礙、分裂型人格障礙、妄想型人格障礙、做作型人格障礙、自戀型人格障礙、依賴型人格障礙、迴避型人格障礙、軀體形式障礙、強迫性障礙、廣泛性焦慮障礙、社交焦慮障礙、分離焦慮障礙、反應性依附障礙、恐慌障礙、人格解體障礙、現實感喪失障礙、恐懼症、適應障礙、情感障礙、經前不悅障礙、選擇性緘默症、強迫症性人格障礙、創傷性腦損傷、(抗精神病藥物誘發的)缺陷症候群、蛛網膜囊腫、躁鬱障礙、僵直性暈厥、腦炎、杭丁頓氏病、感染(例如，腦膜炎)、閉鎖症候群、偏頭痛、多發性硬化症、脊髓病、或妥瑞氏症候群。

此申請案的一個態樣為於一個體治療或減輕社交能力缺乏之方法，其包含對該個體投予治療上有效量之化合物(I)、或其醫藥上可接受之鹽或水合物、其組成物、或其劑型。於一個具體例中，該化合物(I)之投予始於表現出第一正性症狀之前。於一個具體例中，該化合物(I)之投予始於表現出第一正性症狀的同時。

於一個具體例中，有需要社交能力缺乏的治療之個體為思覺失調症患者。

於一個具體例中，有需要社交能力缺乏的治療之個體為非思覺失調症患者。

於一個具體例中，有需要社交能力缺乏的治療之個體未曾被診斷患有精神障礙。

於一個具體例中，有需要社交能力缺乏的治療之個體患有弱視、自閉症障礙、智力障礙、器質性人格障礙、反社會型人格障礙、精神分裂感情型障礙、類思覺失調症、類分裂性人格障礙、創傷後壓力障礙、分裂型人格障礙、妄想型人格障礙、做作型人格障礙、自戀型人格障礙、依賴型人格障礙、迴避型人格障礙、軀體形式障礙、強迫性障礙、廣泛性焦慮障礙、社交焦慮障礙、分離焦慮障礙、反應性依附障礙、恐慌障礙、人格解體障礙、現實感喪失障礙、恐懼症、適應障礙、情感障礙、經前不悅障礙、選擇性緘默症、強迫症性人格障礙、創傷性腦損傷、(抗精神病藥物誘發的)缺陷症候群、蛛網膜囊腫、躁鬱障礙、僵直性暈厥、腦炎、杭丁頓氏病、感染(例如，腦膜炎)、閉鎖症候群、偏頭痛、多發性硬化症、脊髓病、或妥瑞氏症候群。

負性症狀之嚴重程度，以及此等症狀之惡化或改進可藉業界已知之各種醫學量表中之任一者加以評量。例如，正性及負性症候群量表(PANSS)及負性症狀評比量表(SANS)。PANSS之細節描述係涵括於US 2019/0216793，該案全文揭示爰引於此並融入本發明之揭示。

正性症狀

思覺失調症及其它精神障礙及神經障礙中之正性症狀包括本文中揭示者，可涉及經驗某些正常意識中不應該存在者。舉例言之，幻覺及妄想表示正常不應經驗的知覺或信念。除了幻覺及妄想外，患有思覺失調症的患者經常有邏輯思想過程的顯著干擾。尤其，精神病的思想過程的特徵為鬆散、無組織、不合邏輯、或離奇怪誕。此等思想過程的干擾常常產生也屬無組織和離奇怪誕的可觀察得的行為樣式。包含正性症狀的此等思想內容與過程的嚴重干擾乃思覺失調症及其它精神障礙及神經障礙的最可被辨識及最引人注目的特徵。

於一個具體例中，如於本文中述及的正性症狀包含幻覺、妄想、思想紊亂、運動障礙、或人格解體。於一個具體例中，有正性症狀的個體為思覺失調症患者。於一個具體例中，有正性症狀的個體為非思覺失調症患者。於一個具體例中，有正性症狀的個體未曾被診斷患有精神障礙。於一個具體例中，有正性症狀的個體也患有弱視、自閉症障礙、智力障礙、器質性人格障礙、反社會型人格障礙、精神分裂感情型障礙、類思覺失調症、類分裂性人格障礙、創傷後壓力障礙、分裂型人格障礙、妄想型人格障礙、做作型人格障礙、自戀型人格障礙、依賴型人格障礙、迴避型人格障礙、軀體形式障礙、強迫性障礙、廣泛性焦慮障礙、社交焦慮障礙、分離焦慮障礙、反應性依附障礙、恐慌障礙、人格解體障礙、現實感喪失障礙、恐懼症、適應障礙、情感障礙、經前不悅障礙、選擇性緘默症、強迫症性人格障礙、創傷性腦損傷、(抗精神病藥物誘發的)缺陷症候群、蛛網膜囊腫、躁鬱障礙、僵直性暈厥、腦炎、杭丁頓氏病、感染(例如，腦膜炎)、閉鎖症候群、偏頭痛、多發性硬化症、脊髓病、或妥瑞氏症候群。

正性症狀之嚴重程度，以及此等症狀之惡化或改善可藉業界已知之各種醫學量表中之任一者加以評量。例如，正性及負性症候群量表(PANSS)及負性症狀評比量表(SANS)。PANSS之細節描述係涵括於US 2019/0216793，該案全文揭示爰引於此並融入本發明之揭示。

神經可塑性

神經可塑性(又稱腦可塑性或腦皮質可塑性)為神經系統藉由重新組織其結構、功能及連結，而改變或回應於內因性或外因性刺激的能力。咸信神經可塑性為學習與記憶潛在的細胞機轉(控制神經可塑性用於臨床應用(Harnessing neuroplasticity for clinical applications.Cramer,S.C.et al.Brain.2011；134(Pt.6)：1591-609))。神經可塑性為神經新生的潛在過程，且在學習與記憶處理程序中扮演關鍵要角。已對學習與記憶，以及煩躁不安、憂鬱、痛覺過敏、神經病理性疼痛、及藥物濫用，此乃神經科學研究上若干最令人興奮的領域，之神經可塑性反應的潛在分子機轉及細胞機轉進行研究((Enciu,A.M.et al.BMC Neurology 2011,11：75；Caroni,P.et al.Nat Rev Neurosci 2012,13(7)：478-90；Carlson,P.J.et al.NeuroRx 2006,3(1)：22-41；Disner,S.G.et al.Nat Rev Neurosci 2011,12(8)：467-77；Latremoliere,A.and Woolf,C.J.J Pain 2009,10(9)：895-26；Madsen,H.B.et al.Front.Mol.Neurosci.2012,5：99))。也已顯示BDNF在躁鬱障礙扮演神經可塑性的媒介物質角色((Grande,I.et al.Psychiatry Investig.2010；7(4)：243-250.))。

已在多種疾病觀察得神經可塑性變化，諸如阿茲海默氏病；肌萎縮性脊側索硬化；安裘曼氏症候群；亞斯伯格症候群；自閉症障礙；躁鬱障礙；腦損傷；庫賈氏病；憂鬱症；唐氏症候群；癲癇；脆性X染色體症候群；弗雷德里希氏共濟失調；額顳葉失智症；額顳葉退化症；杭丁頓氏病；路威體病；多發性硬化；多發性系統萎縮症；帕金森氏病；皮克氏病；創傷後壓力障礙；普利昂病；雷特氏症候群；思覺失調症；脊髓型及延髓型肌肉萎縮症；脊索損傷；脊髓小腦型共濟失調；中風；核上麻痺；進行性及結節性硬化症。

需要有透過不同細胞路徑及突觸路徑的分子操縱以增加神經可塑性的藥物治療，原因在於目前對本文中揭示之疾病的治療上只能達到些許或少許效果。

於本文中顯示化合物(I)以劑量相依性方式顯著地增加於大鼠星形膠質細胞及培養腦海馬迴神經元中BDNF及GDNF之釋放。化合物(I)也顯示提升於大鼠星形膠質細胞中BDNF的表達。此活性使得化合物(I)成為神經可塑性促進劑之有展望的候選者，可使用於增進記憶鞏固與學習，且可使用於認知缺陷相關的疾病及/或障礙，包括例如本文中揭示的任何疾病。

此申請案之一個態樣為化合物(I)、其組成物、或其劑型用於有需要的個體促進或增加神經可塑性之方法的用途。於一個具體例中，個體為思覺失調症患者。於一個具體例中，個體為非思覺失調症患者。於一個具體例中，個體未曾被診斷患有精神障礙。於一個具體例中，個體患有弱視、自閉症障礙、智力障礙、器質性人格障礙、反社會型人格障礙、精神分裂感情型障礙、類思覺失調症、類分裂性人格障礙、創傷後壓力障礙、分裂型人格障礙、妄想型人格障礙、做作型人格障礙、自戀型人格障礙、依賴型人格障礙、迴避型人格障礙、軀體形式障礙、強迫性障礙、廣泛性焦慮障礙、社交焦慮障礙、分離焦慮障礙、反應性依附障礙、恐慌障礙、人格解體障礙、現實感喪失障礙、恐懼症、適應障礙、情感障礙、經前不悅障礙、選擇性緘默症、強迫症性人格障礙、創傷性腦損傷、(抗精神病藥物誘發的)缺陷症候群、蛛網膜囊腫、躁鬱障礙、僵直性暈厥、腦炎、杭丁頓氏病、感染(例如，腦膜炎)、閉鎖症候群、偏頭痛、多發性硬化症、脊髓病、或妥瑞氏症候群。

神經保護

神經保護為相對地保全神經元結構及/或功能(Casson等人，臨床與實驗眼科學(Casson et al.Clinical and Experimental Ophthalmology,2012,40(4)：350-57.))。

於本文中顯示化合物(I)以劑量相依性方式顯著地增加於大鼠星形膠質細胞及培養腦海馬迴神經元中BDNF及GDNF之釋放。化合物(I)也顯示提升於大鼠星形膠質細胞中BDNF的表達。此活性使得化合物(I)成為神經保護促進劑之有展望的候選者，可使用於增強記憶鞏固與學習，且可使用於認知缺陷相關的疾病及/或障礙，包括例如本文中揭示之任何疾病。

此申請案的一個態樣為化合物(I)、其組成物、或其劑型用於有需要的個體促進神經保護之方法的用途。於一個具體例中，該方法包含化合物(I)與神經元細胞接觸，於其中相對於無該接觸之存在下出現的神經元細胞死亡，該接觸阻止或延遲神經元細胞死亡。於一個具體例中，接觸藉由刺激神經元生長而促進神經再生。於一個具體例中，個體為思覺失調症患者。於一個具體例中，個體為非思覺失調症患者。於一個具體例中，個體未曾被診斷患有精神障礙。於一個具體例中，個體患有弱視、自閉症障礙、智力障礙、器質性人格障礙、反社會型人格障礙、精神分裂感情型障礙、類思覺失調症、類分裂性人格障礙、創傷後壓力障礙、分裂型人格障礙、妄想型人格障礙、做作型人格障礙、自戀型人格障礙、依賴型人格障礙、迴避型人格障礙、軀體形式障礙、強迫性障礙、廣泛性焦慮障礙、社交焦慮障礙、分離焦慮障礙、反應性依附障礙、恐慌障礙、人格解體障礙、現實感喪失障礙、恐懼症、適應障礙、情感障礙、經前不悅障礙、選擇性緘默症、強迫症性人格障礙、創傷性腦損傷、(抗精神病藥物誘發的)缺陷症候群、蛛網膜囊腫、躁鬱障礙、僵直性暈厥、腦炎、杭丁頓氏病、感染(例如，腦膜炎)、閉鎖症候群、偏頭痛、多發性硬化症、脊髓病、或妥瑞氏症候群。

如於本文中使用，術語「促進神經保護」係指相對於無化合物(I)或其鹽、溶劑合物、或組成物存在之情況下，存在有化合物(I)或其鹽、溶劑合物、或組成物時，神經元細胞死亡(壞死、細胞凋亡或其它)受防止或減少的情況，例如達至少20%，至少30%，至少40%，至少50%，至少60%，至少75%，至少90%，至少95%或以上，高達及含括100%(完全保護)。於一個具體例中，相對於不存在有化合物(I)或其鹽、溶劑合物、或組成物之情況下，存在有化合物(I)或其鹽、溶劑合物、或組成物時，神經元細胞死亡減少至少2倍，至少5倍，至少10倍，至少15倍，至少20倍或以上。

於一個具體例中，術語「促進神經保護」也係指相對於無化合物(I)或其鹽、溶劑合物、或組成物存在之情況下，存在有化合物(I)或其鹽、溶劑合物、或組成物時，神經元細胞生長、軸突延長、神經元增殖、或功能性組織增加達至少20%，至少30%，至少40%，至少50%，至少60%，至少75%，至少90%，至少95%或以上，高達包含例如，至少1倍，至少2倍，至少3倍，至少5倍，至少10倍，至少20倍或以上。

神經保護功效可藉業界已知之任何分析試驗評比，例如，神經細胞死亡、神經贅生、或如美國專利案第10,286,032號之描述，該案爰引於此並融入本發明之揭示。

學習與記憶障礙

於本文中顯示化合物(I)以劑量相依性方式顯著地增加於大鼠星形膠質細胞及培養腦海馬迴神經元中BDNF及GDNF之釋放。化合物(I)也顯示提升於大鼠星形膠質細胞中BDNF的表達。此活性使得化合物(I)成為用於增進鞏固記憶與學習之有展望的候選者，且使用於治療認知缺陷相關疾病及/或障礙，包括例如，治療神經系統疾病，及/或治療與認知缺陷相關的發育、行為及/或精神障礙，特別為學習與記憶障礙。此等疾病及/或障礙之非限制性實施例為唐氏症候群、安裘曼症候群、雷特症候群、自閉症障礙、脆性X染色體症候群、亞斯伯格症候群、憂鬱症、躁鬱障礙、思覺失調症、大腦失智症、創傷後壓力障礙、皮克氏病及睡眠障礙、肌萎縮性脊側索硬化、額顳葉型失智症及弗雷德里希氏共濟失調、神經病變、阿茲海默氏病、帕金森氏病、杭丁頓氏病、自閉症障礙、唐氏症候群、脆性X染色體症候群、及雷特症候群。

弱視

弱視為視覺系統的病況，於其中在視力發育期間，一個眼睛未能發展出正常程度的視銳度。弱視出現在斜視(患有斜視)或患有屈光參差症(使得兩眼有不同的屈光不正，使得一眼離焦)，或兩者的組合(混合型弱視)之個體。弱視也可能因刺激剝奪引起(例如，因患有白內障所致)。即便當潛在病況已獲得治療，但因弱視所致之視力不良並非總能解決。

弱視乃兒童期常見的病況，或許可能多達2-3%族群患有此症，若置之不理則可能帶到成年。雖然大多數人已經處置其弱視眼，但可能已有減弱的雙眼視力功能或不具有雙眼視力功能，如此可能損害其從事某些複雜工作的能力，諸如駕駛飛機或開火車。又復，有一眼弱視的人當他的「正常」眼受傷時，可能變成眼盲。

個人的視野可被劃分成周邊視力及中心視力。於弱視者，周邊視力正常，但中心視力缺損，對帶有高空間頻率的刺激檢測之敏感度減低，其係反映在視銳度減低，及存在有視覺敏感度減低的中心區(盲點)。

於本文中顯示化合物(I)以劑量相依性方式顯著地增加於大鼠星形膠質細胞及培養腦海馬迴神經元中BDNF及GDNF之釋放。化合物(I)也顯示提升於大鼠星形膠質細胞中BDNF的表達。此活性使得化合物(I)成為治療弱視之有展望的候選者。

於一個態樣中，此申請案係有關於一種於有需要的個體治療弱視之方法，其包含投予治療上有效量之化合物(I)、或其醫藥上可接受之鹽或水合物、或其組成物或劑型。於一個具體例中，個體也是思覺失調症患者。於一個具體例中，個體為非思覺失調症患者。於一個具體例中，個體未曾被診斷患有精神障礙。於一個具體例中，個體也患有自閉症障礙、智力障礙、器質性人格障礙、反社會型人格障礙、精神分裂感情型障礙、類思覺失調症、類分裂性人格障礙、創傷後壓力障礙、分裂型人格障礙、妄想型人格障礙、做作型人格障礙、自戀型人格障礙、依賴型人格障礙、迴避型人格障礙、軀體形式障礙、強迫性障礙、廣泛性焦慮障礙、社交焦慮障礙、分離焦慮障礙、反應性依附障礙、恐慌障礙、人格解體障礙、現實感喪失障礙、恐懼症、適應障礙、情感障礙、經前不悅障礙、選擇性緘默症、強迫症性人格障礙、創傷性腦損傷、(抗精神病藥物誘發的)缺陷症候群、蛛網膜囊腫、躁鬱障礙、僵直性暈厥、腦炎、杭丁頓氏病、感染(例如，腦膜炎)、閉鎖症候群、偏頭痛、多發性硬化症、脊髓病、或妥瑞氏症候群。

自閉症障礙

瞭解自閉症障礙為重度神經行為症候群的遺傳障礙，但相信環境因素也促成至少若干自閉症障礙。自閉症障礙典型地造成知覺、認知、執行功能、及運動控制上的重大缺陷。雖然此等效應在不同類型的自閉症間有別，但語言及社交技巧的異常普遍存在於各類型的自閉症障礙。

對自閉症障礙潛在機轉的瞭解不多，但有個假說獲得青睞：藉由造成激發興奮對抑制之比的平衡異常，自閉症擾亂神經系統，其可能係與長期升高的神經元活性有關，不會造成細胞死亡。舉例言之，脆性X染色體症候群乃起源於X染色體上的FMR1基因之非轉譯區中之突變的一型自閉症障礙。此基因編碼正常神經發育上需要的蛋白質，及突變妨礙了此蛋白質的表達。

於本文中顯示化合物(I)以劑量相依性方式顯著地增加於大鼠星形膠質細胞及培養腦海馬迴神經元中BDNF及GDNF之釋放。化合物(I)也顯示提升於大鼠星形膠質細胞中BDNF的表達。此活性使得化合物(I)成為治療自閉症障礙之有展望的候選者。

於一個態樣中，此申請案係有關於一種於有需要的個體治療自閉症障礙之方法，其包含投予治療上有效量之化合物(I)、或其醫藥上可接受之鹽或水合物、或其組成物或劑型。

於一個具體例中，自閉症障礙為典型自閉症、亞斯伯格症候群、兒童期崩解障礙、雷特症候群、廣泛性發展障礙-其它未明示、脆性X染色體症候群、或其組合。於一個具體例中，個體也是思覺失調症患者。於一個具體例中，個體為非思覺失調症患者。於一個具體例中，個體未曾被診斷患有精神障礙。於一個具體例中，個體也患有智力障礙、器質性人格障礙、反社會型人格障礙、精神分裂感情型障礙、類思覺失調症、類分裂性人格障礙、創傷後壓力障礙、分裂型人格障礙、妄想型人格障礙、做作型人格障礙、自戀型人格障礙、依賴型人格障礙、迴避型人格障礙、軀體形式障礙、強迫性障礙、廣泛性焦慮障礙、社交焦慮障礙、分離焦慮障礙、反應性依附障礙、恐慌障礙、人格解體障礙、現實感喪失障礙、恐懼症、適應障礙、情感障礙、經前不悅障礙、選擇性緘默症、強迫症性人格障礙、創傷性腦損傷、(抗精神病藥物誘發的)缺陷症候群、蛛網膜囊腫、躁鬱障礙、僵直性暈厥、腦炎、杭丁頓氏病、感染(例如，腦膜炎)、閉鎖症候群、偏頭痛、多發性硬化症、脊髓病、或妥瑞氏症候群。

實施例

本揭示進一步藉下列實施例及合成方案例示說明，於範圍或精髓上，該等實施例及合成方案不應被解譯為限制本揭示於本文中描述的特定程序。須瞭解實施例係供例示某些具體例，揭示內容之範圍不欲受此所限。進一步須瞭解未背離本揭示之精髓及/或隨附之申請專利範圍之範疇，可採用熟諳技藝人士顯然自明的各個其它具體例、修改例、及其等效物。

實施例1.化合物(I)對於由大鼠星形膠質細胞釋放BDNF的效應

實驗方案-於初代星形膠質細胞的原位ELISA

大鼠星形膠質細胞之初代培養

大鼠混合型神經膠質細胞係如McCarthy等人之描述培養。初代大鼠神經膠質細胞係製自新生威斯達大鼠(1日)的腦皮質。簡言之，鼠腦皮質的腦膜及血管經移出，及放置於含2%青黴素-鏈黴素(PS；潘生技(PanBiotech)，ref P06-07100，批號2110917)及1%牛血清白蛋白(BSA；潘生技，ref P10-023100，批號9610717)的Leibovitz冰冷培養基(L15；潘生技，refP04-27055，批號4511117)中，於37℃歷時10分鐘。組織使用0.25%胰蛋白酶-EDTA(潘生技，ref P10-023100，批號8970318)於37℃歷時10分鐘分離。然後，細胞於去氧核糖核酸酶I(0.1mg/mL潘生技，ref：P60-37780100，批號：H140508)存在下，於37℃接受輔助培養15分鐘。然後細胞經造粒(於1200rpm歷時5分鐘)，及藉添加補充以10% FCS(費雪公司(Fischer)，Ref 10270106，批號41A0940K)，1mM鈉/丙酮酸鹽(潘生技，ref：P04-43100，批號3470914)的DMEM(潘生技，ref P04-27055，批號8420517)中止胰蛋白酶消化作用。細胞懸浮液以機械方式解離，及通過40μM直徑尼龍篩網(BD Falcon，Ref：352340)過濾。

細胞藉由以1200rpm/min歷時10分鐘離心收集，再懸浮於培養基，及然後接種於培養瓶(Dutscher，ref：690175)。細胞以1.25x10⁵細胞/平方厘米密度播種及於5% CO₂於37℃培養。培養基每週更換三次。

當匯合時，以30,000細胞/每孔的密度，於4℃星形膠質細胞接種於以30分鐘時間預先塗覆以聚-D-離胺酸(西格瑪(Sigma)，Ref：P7886，批號：SLBS8705)及抗BDNF單株抗體隔夜的96孔Nunc MaxiSorp表面聚苯乙烯平底免疫分析盤。(Balkowiec and Katz調節從海馬迴神經元的活性相依性釋放天然腦衍生神經營養因子的細胞機轉“Cellular Mechanisms Regulating Activity-Dependent Release of Native Brain-Derived Neurotrophic Factor from Hippocampal Neurons”J.Neuroscience(2002)22(23)：10399-10407；Malik M.,et al.於小鼠σ-1受體選擇性配體對蕈毒鹼受體拮抗劑誘生認知缺陷之效應“The Effects of Sigma- 1 Receptor Selective Ligands on Muscarinic Receptor Antagonist Induced Cognitive Deficits in Mice”Br J of Pharmacology,(2015)172(10)：2519-31；Su,C.et al.透過孕酮受體膜成分1(Pgrmc1)相依性ERK5發訊孕酮增加從神經膠質釋放腦衍生神經營養因子“Progesterone increases the release of brain-derived neurotrophic factor from glia via progesterone receptor membrane component 1(Pgrmc1)-dependent ERK5 signaling”,Endocrinology(2012)153(9)：4389-4400)。與培養基培育以去除任何ELISA洗滌溶液殘餘物，及培育以確保細胞附著至分析盤2小時後，細胞係於下列條件下培養：

●星形膠質細胞與對照培養基培養5日。

●星形膠質細胞與1μM、300nM、100nM、30nM、及10nM的化合物(I)培養5日。

●星形膠質細胞與1μM普朵皮定培養5日。

藥物處理結束時，細胞以TBST(20mM Tris-HCl(pH 7.6)、150mM NaCl、及0.05%(vol/vol)吐溫20)小心洗滌。然後，分析盤與多株抗人BDNF抗體培育隔夜。當暴露至發色酶受質(TMB試劑；普米加(Promega))時，特異性結合的多株抗體量係以與樣本中存在的BDNF量成正比而變色。藉測量於450nm之吸光比定量色彩強度。0至500pg/ml濃度範圍的BDNF標準品係添加至平行孔內與海馬迴神經元的相同培養基中。

結果

比較54pg/mL的對照組條件BDNF濃度，基於培養星形膠質細胞的原位ELISA試驗，顯示普朵皮定可增加BDNF之釋放達22%(p<0.001)。

首五個劑量，化合物(I)之效應為劑量相依性，及相較於對照，300nM劑量產生BDNF釋放之最大增加29.5%(p<0.001)。化合物(I)之其它劑量的結果顯示BDNF釋放之下列增加：16.9%於1μM，18.9%於100nM，17.1%於30nM，6.2%於10nM，全部皆為p<0.001。於3nM之化合物濃度，觀察得6.8%增加(p<0.05)。參考第1圖及表1的總結。

表1. 化合物(I)對於由星形膠質細胞釋放BDNF的效應(以對照組條件之%增加表示)

實施例2. 化合物(I)對於由初代海馬迴神經元釋放BDNF的效應

實驗方案-於初代海馬迴神經元的原位ELISA

大鼠海馬迴神經元係如Balkowiec及Katz(2002)所述培養。新生大鼠(威斯達大鼠，Janvier)藉低體溫進行深度麻醉及斷頭。在Leibovitz冰冷培養基(L15；潘生技，refP04-27055，批號4511117)中，海馬迴快速地無菌自各個腦切下，接著去除腦膜及絞碎成小塊。其次，於37℃歷時20分鐘，海馬迴組織藉胰蛋白酶消化(胰蛋白酶-EDTA 1X；潘生技，refP10-023100，批號9610717)。藉添加含DNAase I等級II(0.1mg/ml，潘生技，ref：P60-37780100，批號H140508)及10%胎牛血清(FCS，英維卓真(Invitrogen)，Ref 10270-098，批號41A0940K)的DMEM(潘生技，ref P04-03600，批號8420517)中止胰蛋白酶消化作用。細胞藉通過10毫升吸量管三次而以機械方式解離。然後，細胞於4℃於515xg離心10分鐘。拋棄上清液，及細胞丸粒再懸浮於經界定的培養基，包含Neurobasal(Nb，英維卓真，ref21103049，批號1921829)補充以2% B27(英維卓真，ref17504-044，批號11530536)，2mM L-麩胺酸(潘生技，refP04-80100，批號8440517)，2% PS溶液，及5ng/ml人重組基本纖維母細胞生長因子(bFGF，派婆生技(Peprotech)，Ref：100-18B，批號：021608 C2216)。存活細胞係使用錐蟲藍排除試驗在諾鮑博爾細胞計數器中計數。

以70,000細胞/每孔的密度，於4℃海馬迴神經元接種於以30分鐘時間預先塗覆以聚-D-離胺酸(西格瑪，Ref：P7886，批號：SLBS8705)及抗BDNF單株抗體隔夜的96孔Nunc MaxiSorp表面聚苯乙烯平底免疫分析盤。程序係如(Balkowiec and Katz,2002)及(Malik et al.,2014；Su et al.,2012)之描述進行。與培養基培育以去除任何ELISA洗滌溶液殘餘物，及培育以確保細胞附著至分析盤2小時後，細胞係於下列條件下培養：

●海馬迴神經元與對照培養基培養3日。

●海馬迴神經元與1μM、300nM、100nM、30nM、及10nM的化合物(I)培養3日。

●海馬迴神經元與1μM普朵皮定培養3日。

藥物處理結束時，細胞以TBST(20mM Tris-HCl(pH 7.6)、150mM NaCl、及0.05%(vol/vol)吐溫20)小心洗滌。然後，分析盤與多株抗人BDNF抗體培育隔夜。特異性結合的多株抗體量經由抗-IgY-辣根過氧化酶三級抗體的使用加以檢測，後者當暴露至發色酶受質(TMB試劑；普米加)時，與樣本中存在的BDNF量成正比而變色。藉測量於450nm之吸光比定量色彩強度。(於此情況下，經3日培養後，海馬迴神經元培養含有少於5%星形膠質細胞)。0至500pg/ml濃度範圍的BDNF標準品係添加至平行孔內與海馬迴神經元的相同培養基中。

結果

比較178pg/mL的對照組條件BDNF濃度，基於培養海馬迴神經元的原位ELISA試驗，顯示於與普朵皮定培養後，可導致BDNF之釋放增加18.4%(p<0.001)。首五個劑量，化合物(I)之效應為劑量相依性，及相較於對照，於300nM劑量達到平台期，BDNF釋放最大增加27.5%(p<0.001)。化合物(I)之其它劑量的結果顯示BDNF釋放之下列增加：24.3%於1μM(p<0.001)，14.9%於100nM(p<0.001)，11.0%於30nM(p<0.05)。10nM及3nM劑量之化合物顯示BDNF釋放並無統計上顯著增加。參考第2圖及表2的總結。

表2. 化合物(I)對於由海馬迴神經元釋放BDNF的效應(以對照組條件之%增加表示)

實施例3. 化合物(I)對於星形膠質細胞中釋放GDNF的效應

實驗方案-於初代星形膠質細胞的原位ELISA

大鼠星形膠質細胞之初代培養

大鼠混合型神經膠質細胞係如McCarthy等人之描述培養。初代大鼠神經膠質細胞係自新生威斯達大鼠(1日)的腦皮質製備。簡言之，鼠腦皮質之腦膜及血管經移出，及放置於含2%青黴素-鏈黴素(PS；潘生技，refP06-07100，批號2110917)及1%牛血清白蛋白(BSA；潘生技，refP10-023100，批號9610717)的Leobovitz冰冷培養基(L15；潘生技，refP04-27055，批號4511117)中，於37℃歷時10分鐘。組織使用0.25%胰蛋白酶-EDTA(潘生技，ref P10-023100，批號8970318)於37℃歷時10分鐘分離。然後，細胞於去氧核糖核酸酶I(0.1mg/mL潘生技，ref：P60-37780100，批號：H140508)存在下，於37℃接受輔助培養15分鐘。然後細胞經造粒(於1200rpm歷時5分鐘)，及藉添加補充以10% FCS(費雪公司，Ref 10270106，批號41A0940K)，1mM鈉/丙酮酸鹽(潘生技，ref：P04-43100，批號3470914)的DMEM(潘生技，ref P04-27055，批號8420517)中止胰蛋白酶消化作用。細胞懸浮液以機械方式解離，及通過40μM直徑尼龍篩網(BD Falcon，Ref：352340)過濾。

細胞藉由以1200rpm/min歷時10分鐘離心收集，再懸浮於培養基，及然後接種於培養瓶(Dutscher，ref：690175)。細胞以1.25x10⁵細胞/平方厘米密度播種，及於5% CO₂於37℃培養。培養基每週更換三次。

當匯合時，以30,000細胞/每孔的密度，於4℃星形膠質細胞接種於以30分鐘時間預先塗覆以聚-D-離胺酸(西格瑪，Ref：P7886，批號：SLBS8705)及抗GDNF單株抗體隔夜的96孔Nunc MaxiSorp表面聚苯乙烯平底免疫分析盤。與培養基培育以去除任何ELISA洗滌溶液殘餘物，及培育以確保細胞附著至分析盤2小時後，細胞係於下列條件下培養：

●星形膠質細胞與對照培養基培養5日。

●星形膠質細胞與1μM普朵皮定培養5日。

藥物處理結束時，細胞以TBST(20mM Tris-HCl(pH 7.6)、150mM NaCl、及0.05%(vol/vol)吐溫20)小心洗滌。然後，分析盤與多株抗人GDNF抗體培育隔夜。當暴露至發色酶受質(TMB試劑；普米加(Promega))時，特異性結合的多株抗體量係以與樣本中存在的GDNF量成正比而變色。藉測量於450nm之吸光比定量色彩強度。0至500pg/ml濃度範圍的GDNF標準品係添加至平行孔內與海馬迴神經元的相同培養基中。

結果

比較262.3pg/mL的對照組條件GDNF濃度，基於培養星形膠質細胞的原位ELISA試驗，顯示右旋美托咪啶(dexmedetomidine)可增加GDNF之釋放達15.8%(p<0.001)。首五個劑量，化合物(I)之效應為劑量相依性，及相較於對照，300nM劑量產生GDNF釋放之最大增加20.8%(p<0.001)。化合物(I)之其它劑量的結果顯示GDNF釋放之下列增加：17.5%於1μM，14.8%於100nM，14.2%於30nM，13.8%於10nM(全部皆為p<0.001)。於3nM之化合物劑量，觀察得GDNF釋放之11.4%增加(p<0.001)。參考第3圖及表3的總結。

表3. 化合物(I)對於由星形膠質細胞釋放GDNF的效應(以對照組條件之%增加表示)

實施例4. 化合物(I)對於大鼠星形膠質細胞中BDNF表達的效應

實驗方案

大鼠星形膠質細胞之初代培養-大鼠混合型神經膠質細胞係如McCarthy等人，1980之描述培養。初代大鼠神經膠質細胞係自新生威斯達大鼠(1日)的腦皮質製備。簡言之，鼠腦皮質之腦膜及血管經移出，及放置於含2%青黴素-鏈黴素(PS；潘生技，refP06-07100，批號2110917)及1%牛血清白蛋白(BSA；潘生技，refP06-1391100，批號H171006)的Leibovitz冰冷培養基(L15；潘生技，ref P04-27055，批號4511117)中。組織使用0.25%胰蛋白酶-EDTA(潘生技，ref P10-023100，批號8970318)於37℃歷時10分鐘分離。然後，細胞於去氧核糖核酸酶I(0.1mg/mL潘生技，ref：P60-37780100，批號：H170706)存在下，於37℃接受輔助培養15分鐘。然後細胞經造粒(於1200rpm歷時5分鐘)，及藉添加補充以10% FCS(費雪公司，Ref 10270106，批號42G2068K)，1mM鈉/丙酮酸鹽(潘生技，ref：P04-43100，批號3470914)及2% PS的DMEM(潘生技，ref P04-03600，批號5181217)中止胰蛋白酶消化作用。細胞懸浮液以機械方式解離，及通過40μM直徑尼龍篩網(BD Falcon，Ref：352340)過濾。細胞藉由以1200 rpm/min歷時10分鐘離心收集，再懸浮於培養基，及然後接種於培養瓶(Dutscher，ref：690175)。細胞以1.25x10⁵細胞/平方厘米密度播種，及於5% CO₂於37℃培養。培養基每週更換三次。

藉即時定量聚合酶連鎖反應(PCR)分析BDNF的表達，星形膠質細胞播種於預先塗覆以聚-D-離胺酸(西格瑪，ref P7886，批號：SLBQ9797V)的24孔分析盤。經培養一日後，於37℃以5日時間添加含有化合物之新製無血清的培養基。培育時間結束時，去除培養基，及使用套組核離心(nucleo spin)RNS XS(Macherey Nagel；20μL/孔)萃取出總RNA內容物。每個條件進行6孔。RNA濃度係使用Nanodrop 2000分光光度計(Life Technologies ThermoFisher Scientific,Villebon sur Yvette，法國)測定。

反轉錄係使用高容量RNA至cDNA混合器(RNA-to-cDNA mix)(應用生技(Applied Biotechnologies))於500ng RNA進行。qPCR係使用下列引子(購自應用生技)於12.5ng cDNA進行。

用於qPCR反應，使用套組塔克曼^TM快速通用PCR母混合批料(TaqMan^TM Fast Universal PCR Master Mix)(2X)。使用下列體積用量：混合批料：10uL，酶：4uL，寡聚物：各1uL，cDNA：5uL(12,5ng)。用於各種化合物與濃度間之比較，表達程度係使用△Ct方法計算，於其中，關注的mRNA之表達程度係以相同樣本中之2-△Ct算出，而△CT=CT標靶mRNA-CT參考mRNA(Gapdh)。用於使用GA或未知化合物的培養，相對表達程度係根據△△Ct方法計算，於其中，關注的mRNA之表達程度係以2-△△CT算出，而△△CT=經處理培養的△Ct-未經處理培養的△Ct。

進行下列條件：

●星形膠質細胞與對照培養基培養5日。

●星形膠質細胞與0.3nM、1nM、3nM、10nM、30nM、100nM的化合物(I)培養5日。

●星形膠質細胞與參考化合物(乙酸葛堤拉默，25μg/mL，(Reick et al.,2016)，雅凡化學(Avachem)，ref 3822，批號CS1701))培養5日。

結果

化合物(I)於10nM、3nM及1nM以統計上顯著方式，增加由星形膠質細胞表達BDNF(相較於對照條件，**，p<0.01，Fc：1.71於10nM；***，p<0.001，Fc：1.81於3nM；及*，p<0.05，Fc：1.55於1nM)。相反地，乙酸葛堤拉默沒有效果(ns，p>0.05)。參考第4圖及表4的總結。

表4. 化合物(I)對於星形膠質細胞BDNF表達上的效應(以對照條件之%增加表示)

基於培養星形膠質細胞的qPCR試驗顯示，相較於對照條件，乙酸葛堤拉默增加BDNF之表達達10%。於此分析試驗中，化合物(I)之效果顯示倒U字形劑量-反應樣式，及相較於對照，3nM劑量產生了BDNF表達最大增加81%(p<0.001)。化合物(I)之其它劑量的結果顯示BDNF表達的下列增加：5% 於100nM，31%於30nM，71%於10nM(p<0.01)，55%於1nM(p<0.05)，及0.3nM有26%增加。

此等結果驗證化合物(I)能够提升由星形膠質細胞表達BDNF。於3nM觀察得最大有效性。

於藥物濃度，化合物(I)提供的BDNF表達類似於受試劑量於人體觀察得的程度。因此，除了已知由化合物(I)所靶定的神經傳遞物質路徑，特別係對血清素激性5-HT_2A及σ₂路徑之外，化合物(I)對BDNF及GDNF的效應，提示此化合物可能具有疾病修飾與改進神經可塑性的潛力。

等效物

使用不超過例行性實驗，熟諳技藝人士將瞭解或將能確定對本文特特別描述的特定具體例之無數等效物。此等等效物係意圖涵蓋於如下申請專利範圍之範疇。

已藉參考某些較佳具體例而描述本文揭示之方法。然而，基於本文中陳述的揭示內容，因其特定變化將為熟諳技藝人士顯然易知，故該揭示內容並不視為受此所限。

除非另行界定，否則本文中使用之全部技術與科學術語皆具有如由熟諳此揭示內容所屬技藝人士一般瞭解的相同意義。除非上下文另行明白指示，否則於本說明書及申請專利範圍內，單數形也包括複數形。

須瞭解至少此揭示內容之部分描述已經簡化，以聚焦在明白瞭解此揭示內容的元素上，為求清晰，雖然去除其它元素，但熟諳技藝人士將瞭解該等其它元素也可能構成此揭示內容的一部分。然而，因此等元素為業界眾所周知，且因其並非必然有助於更明白瞭解此揭示內容，故本文中並不提供此等元素之描述。

又，至並不仰賴本文中陳述的步驟之特定順序之方法的程度，於申請專利範圍中引用的步驟之特定順序不應解譯為限制申請專利範圍。

本文中引用的全部專利案、專利申請案、參考案及公開文獻係完全地且完整地爰引於此並融入本發明之揭示，彷彿陳述其全文般。並非承認此等文件為本文揭示的先前技術。

Claims

一種於一個體治療或減輕至少一種負性症狀之方法，其包含對該個體投予治療上有效量之化合物(I)，

，或其醫藥上可接受之鹽或其水合物。
如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該化合物(I)之投予始於該個體表現出第一正性症狀之前。
如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該化合物(I)之投予始於該個體表現出第一正性症狀的同時。
如申請專利範圍第2或3項所述之方法，其中該正性症狀為幻覺、妄想、思維紊亂、運動障礙、或人格解體。
如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之方法，其中該負性症狀為快感缺乏、感情遲鈍、情感退縮、會談關係不佳、被動/冷漠的社會退縮、抽象思考困難、言談缺乏自發性或流暢性、或刻板思考。
如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之方法，其中該個體為思覺失調症患者。
如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之方法，其中該個體為非思覺失調症患者。
如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之方法，其中該個體患有選自於由下列所組成之組群中之障礙：弱視、自閉症障礙、智力障礙、器質性人格障礙、反社會型人格障礙、精神分裂感情型障礙、類思覺失調症、類分裂性人格障礙、創傷後壓力障礙、分裂型人格障礙、妄想型人格障礙、做作型人格障礙、自戀型人格障礙、依賴型人格障礙、迴避型人格障礙、軀體形式障礙、強迫性障礙、廣泛性焦慮障礙、社交焦慮障礙、分離焦慮障礙、反應性依附障礙、恐慌障礙、人格解體障礙、現實感喪失障礙、恐懼症、適應障礙、情感障礙、經前不悅障礙、選擇性緘默症、強迫症性人格障礙、創傷性腦損傷、(抗精神病藥物誘發的)缺陷症候群、蛛網膜囊腫、躁鬱障礙、僵直性暈厥、腦炎、杭丁頓氏病、感染(例如，腦膜炎)、閉鎖症候群、偏頭痛、多發性硬化症、脊髓病、或妥瑞氏症候群。
一種於一有需要的個體治療或減輕弱視之方法，其包含對該個體投予治療上有效量之化合物(I)，

，或其醫藥上可接受之鹽或其水合物。
一種於一有需要的個體治療自閉症障礙之方法，其包含對該個體投予治療上有效量之化合物(I)，

，或其醫藥上可接受之鹽或其水合物。
如申請專利範圍第10項所述之方法，其中該自閉症障礙為典型自閉症、亞斯伯格症候群、兒童期崩解障礙、雷特症候群、廣泛性發展障礙-其它未明示、脆性X染色體症候群、或其組合。
如申請專利範圍第1至11項中任一項所述之方法，其中相較於未投予化合物(I)、或其醫藥上可接受之鹽或其水合物的個體，投予化合物(I)於該個體增加神經可塑性。
如申請專利範圍第1至12項中任一項所述之方法，其中相較於未投予化合物(I)、或其醫藥上可接受之鹽或其水合物的個體，投予化合物(I)於該個體促進神經保護或神經再生。
如申請專利範圍第1至13項中任一項所述之方法，其中該治療上有效量之化合物(I)係每日一次或兩次投予該個體歷時1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、或更久。
如申請專利範圍第1至14項中任一項所述之方法，其中該個體也被投予抗精神病藥。
如申請專利範圍第15項所述之方法，其中該抗精神病藥為選自於由下列所組成之組群中之典型抗精神病藥：氟哌啶醇(haloperidol)、洛沙平(loxapine)、甲硫達嗪(thioridazine)、嗎啉酮(molindone)、硫次克辛(thiothixene)、氟非那嗪(fluphenazine)、美索達嗪(mesoridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、佩吩嗪(perphenazine)、及氯丙嗪(chlorpromazine)。
如申請專利範圍第15項所述之方法，其中該抗精神病藥為選自於由下列所組成之組群中之非典型抗精神病藥：利培酮(risperidone)、奧氮平(olanzapine)、氯氮平(clozapine)、喹硫平(quetiapine)、齊拉西酮(ziprasidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、色利庭朵(seritindole)、佐替平(zotepine)、及哌羅匹隆(perospirone)。
如申請專利範圍第1至17項中任一項所述之方法，其中該個體係小於50、40、30、25、20、19、18、17、16、15、14、13、12、或11歲。
一種於一有需要的個體增加神經可塑性之方法，其包含對該個體投予有效量之化合物(I)，

，或其醫藥上可接受之鹽或其水合物。
如申請專利範圍第19項所述之方法，其中該個體為思覺失調症患者。
如申請專利範圍第19項所述之方法，其中該個體為非思覺失調症患者。
如申請專利範圍第19至21項中任一項所述之方法，其中該個體患有選自於由下列所組成之組群中之障礙：弱視、自閉症障礙、智力障礙、器質性人格障礙、反社會型人格障礙、精神分裂感情型障礙、類思覺失調症、類分裂性人格障礙、創傷後壓力障礙、分裂型人格障礙、妄想型人格障礙、做作型人格障礙、自戀型人格障礙、依賴型人格障礙、迴避型人格障礙、軀體形式障礙、強迫性障礙、廣泛性焦慮障礙、社交焦慮障礙、分離焦慮障礙、反應性依附障礙、恐慌障礙、人格解體障礙、現實感喪失障礙、恐懼症、適應障礙、情感障礙、經前不悅障礙、選擇性緘默症、強迫症性人格障礙、創傷性腦損傷、(抗精神病藥物誘發的)缺陷症候群、蛛網膜囊腫、躁鬱障礙、僵直性暈厥、腦炎、杭丁頓氏病、感染(例如，腦膜炎)、閉鎖症候群、偏頭痛、多發性硬化症、脊髓病、或妥瑞氏症候群。
一種於一有需要的個體促進神經保護之方法，該方法包含使得神經元細胞接觸有效量之化合物(I)，

，或其醫藥上可接受之鹽或其水合物，其中相對於出現在不存在有該接觸的神經元細胞死亡，該接觸係防止或延遲神經元細胞的死亡，或該接觸係藉由刺激神經元生長而促進神經再生。
如申請專利範圍第23項所述之方法，其中該個體為思覺失調症患者。
如申請專利範圍第23項所述之方法，其中該個體為非思覺失調症患者。
如申請專利範圍第23至25項中任一項所述之方法，其中該個體患有選自於由下列所組成之組群中之障礙：弱視、自閉症障礙、智力障礙、器質性人格障礙、反社會型人格障礙、精神分裂感情型障礙、類思覺失調症、類分裂性人格障礙、創傷後壓力障礙、分裂型人格障礙、妄想型人格障礙、做作型人格障礙、自戀型人格障礙、依賴型人格障礙、迴避型人格障礙、軀體形式障礙、強迫性障礙、廣泛性焦慮障礙、社交焦慮障礙、分離焦慮障礙、反應性依附障礙、恐慌障礙、人格解體障礙、現實感喪失障礙、恐懼症、適應障礙、情感障礙、經前不悅障礙、選擇性緘默症、強迫症性人格障礙、創傷性腦損傷、(抗精神病藥物誘發的)缺陷症候群、蛛網膜囊腫、躁鬱障礙、僵直性暈厥、腦炎、杭丁頓氏病、感染(例如，腦膜炎)、閉鎖症候群、偏頭痛、多發性硬化症、脊髓病、或妥瑞氏症候群。
一種於一細胞增加腦衍生神經營養因子(BDNF)表達之方法，其包含使得該細胞接觸有效量之化合物(I)，

，或其醫藥上可接受之鹽或其水合物。
如申請專利範圍第27項所述之方法，其中該接觸為於活體外。
如申請專利範圍第27項所述之方法，其中該接觸為於活體內。
一種於一細胞增加神經膠質細胞系衍生神經營養因子(GDNF)表達之方法，其包含使得該細胞接觸有效量之化合物(I)，

，或其醫藥上可接受之鹽或其水合物。
如申請專利範圍第30項所述之方法，其中該接觸為於活體外。
如申請專利範圍第30項所述之方法，其中該接觸為於活體內。