MXPA04008630A - Compuestos estabilizantes microtubulares. - Google Patents

Abstract

Se exponen derivados de Laulimalida y epotilona utiles como agentes estabilizantes microtubulares, y en el tratamiento de canceres. Tambien se exponen los metodos para elaborar los compuestos y utilizar los compuestos como agentes terapeuticos en el tratamiento de canceres.

Description

COMPUESTOS ESTABILIZANTES MICROTUBULARES CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos útiles como agentes estabilizantes microtubulares . Más particularmente, la presente invención se relaciona con derivados de Laulimalida y las epotilonas, con lus métodos para elaborar los compuestos, y su uso como agentes estabilizantes microtubulares y como agentes terapéuticos, por ejemplo, en el tratamiento de un cáncer.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Una meta importante y significativa en el cuidado de la salud es descubrir y hacer que estén disponibles fármacos más seguros y más eficaces para el tratamiento del cáncer. La mayoría de los agentes quimioterapéuticos actúan al romper el metabolismo de ADN, la síntesis de ADN, la trascripción de ADN, o la función de huso microtubular , o la perturbación de la integridad estructural cromosómica al introducir lesiones en el ADN . Un quimioterapéut ico importante en el tratamiento de cáncer es taxol, también conocido como paclitaxel que se aisló primero del árbol de tejo pacifico en 1971 (M.C. Wani et al., J. Am . Chem. Soc, 93, 2325-2327 (1971)) . Taxol mejora la polimerización de tubulina y forma polímeros microtubulares estables. Estudios más recientes indican que paclitaxel que se une a Bcl-2 puede implicar una segunda trayectoria hacia la apoptósis. La efectividad clínica de taxol (1) está bien reconocida. Debido a su aprobación en 1992, taxol ha prolongado las vidas de más de 800 , 000 pacientes con carcinomas ováricos, mamarios y pulmonares. Las ventas de taxol en tan sólo en el año 2000 excedieron $1.6 mil billones.

Recientemente, taxol se ha aprobado para el tratamiento de leucemia mieloide y se ha mostrado prometedor en el tratamiento de otros carcinomas, entre los que se incluyen el carcinoma cutáneo, de cabeza y cuello. La introducción de taxol, un agente anti-cáncer derivado de vegetales, es un ejemplo de la importancia de los productos naturales en el tratamiento de las enfermedades humanas complejas. Sin embargo, a pesar de su éxito clínico, taxol posee varias limitaciones principales entre las que se incluyen: (i) efectos secundarios de debilitamiento; (ii) deficiente solubilidad acuosa que conduce a complejidades en su formulación; (iii) inefecti idad contra el cáncer del colon y muchos otros carcinomas, y de manera importante, (iv) pérdida significativa del valor terapéutico debido al surgimiento de resistencia a múltiples fármacos provocada por P-glucoproteina (MDR, por sus siglas en inglés), asi como el también mutaciones de tubulina que confieren resistencia inducida por fármacos . La utilidad clínica y éxito comercial de taxol ha estimulado una intensa investigación por encontrar otros agentes antimitót icos que superen muchas de las desventajas asociadas con taxol y, por lo tanto, proporcione tratamientos contra el cáncer novedosos que tengan perfiles terapéuticos mejorados. Como resultado, actualmente varias compañías farmacéuticas están realizando pruebas clínicas utilizando otros agentes estabilizantes microtubulares tales como por ejemplo, las epotilonas y discodermolidas . Varios de estos productos naturales novedosos se desvían de la plataforma de taxoides, y todavía exhiben propiedades estabilizantes microtubulares. En particular, las epotilonas (A y B) y sus análogo han generado interés debido a una estructura menos compleja que el taxol, una analogía estructural mínima con taxol, y propiedades biológicas significativas (K.C. Nicolaou et al., Agnew. Chem., 37, 2014-2045 (1998)) .

Paclitaxel Laulimalida R=H, X=0 Epotilona A (3) R=Me, X=0 Epotilona B (4) R=Me, X=NH BMS-247550 (5) Las epotilonas A y B se aislaron como un agente de antimicótico citotóxico a partir de una cepa de mixobacterias encontradas en suelos. Posteriormente, se ha descubierto que las epotilonas estabilizan los ensambles microtubulares y su forma de acción es similar a la del taxol . · Los estudios de unión competitiva indicaron que las epotilonas ocupan un sitio unión similar sobre los microtúbulos como [3H]taxol. Además, las epotilonas mantienen la citotoxicidad contra las células MDR que expresan la P-glucoproteina . Además, las epotilonas son activas contra varias lineas celulares resistentes a taxol. Un derivado de epotilona, BMS-247550 (5), ha mostrado propiedades mejoradas en comparación con la epotilona B y se está sometiendo a pruebas clínicas. Otro análogo de epotilona, desoxiepotilona B (6), es tan potente, y menos tóxica, que la epotilona B (4). Estudios recientes in vivo que utilizan el compuesto (6) mostraron que es menos tóxica y más eficaz que taxol en un modelo de xenoinjerto de carcinoma mamario humano MX-1. Discodermolida (7), otro producto natural sin taxano aislado de una esponja del caribe, también ha mostrado que inhibe la mitosis y estimula el ensamble de tubulina de manera más potentemente que taxol. El compuesto (7) también es un inhibidor eficaz del crecimiento celular en las lineas celulares resistentes a taxol. Eleuterobina (8) y un aglycon relacionado, sarcodict iina A, también han mostrado, que se unen al sitio de taxol de los microtúbulos . Sin embargo, estos compuestos exhiben resistencia cruzada con las lineas celulares resistentes a taxol.

Eleuterob Laulimalida (2), también conocida como figianolida B, es un macrólido de 18 miembros aislado en cantidades minúsculas de la esponja marina Cacospongia mycofij iensis (E. Quinoa et al., J. Org. Chem., 53, 3642-4644 (1988)) . Corey et al. [J. Org. Chem., 53, 3644-3646 (1988)) también aisló Laulimalida de la esponja Indonesia Hyattella sp.. Laulimalida posee propiedades anti-tumor significativas, y ha generado una atención significati a en años recientes debido a que Laulimalida comparte el mismo mecanismo de acción que taxol . Laulimalida demuestra propiedades estabilizantes microtubulares potentes y también exhibe propiedades anti-tumor significativas contra muchas lineas de celulares. Por ejemplo, Laulimalida exhibe citotoxicidad contra la linea celular KB con un valor IC50 de 15 ng/mL, y su citotoxicidad contra las lineas celulares P388, A549, HT29 y MEL28 varia de 10-50 ng/mL (valores IC50) . En dos lineas celulares sensibles a fármacos, MDA-MB-435 y SK-OV-3, Laulimalida es un potente inhibidor de la proliferación celular con valores IC50 de 5-12 NM en comparación con 1-2 µ? para taxol. Además, Laulimalida mantuvo un alto nivel de potencia contra la linea celular resistente a múltiples fármacos SKVLB-1 (IC50 = 1.2 µ?) . Por contraste, isolaulimalida (a) es significativamente menos potente contra la linea celular KB (IC5o >200 NM) y la linea SKVLB-1 (IC50 = 2.6 µ?) . De manera más importante, Laulimalida es 100 veces más potente que taxol contra las lineas celulares MDR suministradas por P-glucoproteina . Las características estructurales únicas, las propiedades potentes de estabilización microtubular , y la baja abundancia natural de Laulimalida estimulan el interés en su síntesis, estudios de actividad estructural, propiedades de unión a tubulina, y biología molecular y celular. La primera síntesis total de (-) -Laulimalida (2) se reportó en A.K. Ghosh et al., J. Org . Chem . , 66, 8973-8982 (2001) y A.K. Ghosh et al. J. Am . Chem. Soc, 122, 11027-11029 (2000), incorporadas en la presente como referencia. Laulimalida también tiene una considerable semejanza estructural con las epotilonas, que han generado el interés principal debido a su actividad contra líneas celulares resistentes a fármacos. Laulimalida comparte un farmacóforo común con respecto a las epotilonas, incluso posee características estructurales únicas. Con base en una semejanza estructural con las epotilonas, y debido a que Laulimalida posee el mismo mecanismo de acción, inicialmente se supuso que Laulimalida compartía el mismo sitio de unión que las epotilonas. Sin embargo, actualmente es evidente que el sitio de unión de Laulimalida es distinto del sitio de unión de taxol y las epotilonas. La investigación ya ha mostrado que las epotilonas son inhibidores competitivos de taxol.

La presente invención se dirige a compuestos que proporcionan los beneficios del taxol, mientras que superan diversas desventajas asociadas con taxol, incluyendo resistencia a múltiples fármacos. Estos compuestos son análogos de Laulimalida y las epotilonas, y se pueden utilizar en los métodos para tratar diversos carcinomas, incluyendo de manera enunciativa: carcinomas de mama, ováricos, refractarios, pulmonares de célula pequeña, de leucemia mieloide, metastáticos , y carcinomas de la piel, cabeza, y cuello. Más particularmente, la presente invención se dirige a análogos más potentes y estructuralmente menos complejos de Laulimalida y las epotilonas, en ópticamente activa, que demuestran actividades biológicas y son útiles en el tratamiento de cánceres .

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a agentes estabilizantes microtubulares potentes útiles en el tratamiento de cánceres. En particular, Laulimalida y los derivados de epotilona se han sintetizado y han demostrado una significativa actividad estabilizante microtubular . Por consiguiente, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en los métodos para el tratamiento de un cáncer . En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos que tienen fórmulas estructurales generales (la), (Ib), (II), (III), (IV) , y (V) .

(Ib) ( cis ) (??) ?t (V) en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de hidro, ORa, y Ci_3alquilo ; R2 se selecciona del grupo que consiste de C3-7het erocicloa 1 qui lo , C3_7het eroc i cloa 1 queni 1 o , C3-7ci c 1 oalqui lo , C3-7C icloa lqueni lo , Ci-3alqui lenoOR3 , 0Ra, Ci-3alquilenoN (Ra) 2, N(Ra)2, arilo, y heteroarilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de heteroarilo, arilo, C3-7heterocicloalquilo, y C3-iheterocicloalquenilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de Ci_4alquilo, ORa, C3_7ci c 1 oa lqui 1 o , C3_ 7heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo; X e Y, independientemente, se seleccionan del grupo que consiste de consiste de CH2, O, NRa, y S; Ra se selecciona del grupo que consiste de hidro, Ci_4alquilo , C2-4alqueni lo , C2-4alquinilo, heteroarilo, y arilo; n es 0 ó 1; y las sales, solvatos (por ejemplo, hidratos, o profármacos) farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención también se diriqe a los compuestos que tienen las fórmulas estructurales generales (Vía), (VIb), y (VII) hasta (XV) . ?? en donde Rx, R2 , R3, R4, Ra, X, Y y n son como se definieron anteriormente; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidro, Ci-4alquilo, C3-7cicloalquilo, C3-7heterocicloalquilo , arilo, y heteroarilo; p es 0 ó 1; y q es 0 ó 1, y las sales, solvatos (por ejemplo, hidratos) o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos . Otro aspecto de la presente invención es proporcionar compuestos estabilizantes microtubulares potentes útiles en el tratamiento de un cáncer. El cáncer puede ser, por ejemplo, un cáncer de mama, un cáncer ovárico, un cáncer pulmonar, una leucemia mieloide, un cáncer cutáneo, un cáncer de cabeza o un cáncer del cuello. Otro aspecto de la presente invención es proporcionar los métodos para el tratamiento de cánceres al administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención a un individuo que necesita del mi smo . Todavía otro aspecto de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que contengan uno o más compuestos de la presente invención, para la utilización de los compuestos y composiciones que contengan los compuestos en un tratamiento terapéutico de una enfermedad o trastorno, y con los métodos para preparar los compuestos e intermedios implicados en la síntesis de los compuestos de la presente invención . Otro aspecto de la presente invención es proporcionar un agente estabilizante microtubular que tenga un valor de EC50 de aproximadamente 50 µ? o menos, de preferencia aproximadamente 40 µ? o menos, de mayor preferentemente aproximadamente 30 µ? o menos, y con la máxima preferencia de aproximadamente 10 µ? o menos, por ejemplo, por debajo de aproximadamente 0.1 NM. Todavía otro aspecto de la presente invención es proporcionar un método para tratar a un individuo que padece de una enfermedad o condición en donde la estabilización de microtúbulos proporciona un beneficio, el método comprende el paso de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una combinación que contenga el mismo, al individuo. El método reduce al mínimo o elimina diversos efectos secundarios adversos atribuidos a la administración de taxol.

Todavía otro aspecto de la presente invención es proporcionar una terapia de combinación que comprende la administración de cantidades terapéuticamente eficaces de (a) un compuesto de la presente invención, o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con (b) un segundo agente terapéuticamente activo, a un individuo que necesita del mismo, simultáneamente, por separado, o secuencialmente , con el tratamiento de una enfermedad o condición en donde la estabilización de microtúbulos proporciona un beneficio, tal como por ejemplo, un cáncer. El segundo agente terapéuticamente activo puede ser un segundo agente estabilizante microtubular , un agente quimioterapéutico cancerígeno, o radiación, por e j emplo . Otro aspecto de la presente invención es proporcionar un equipo para el tratamiento de un cáncer que comprende un compuesto de la presente invención, o una composición que contenga el mismo, envasado con las instrucciones para la administración del compuesto o la composición a un mamífero, incluyendo un ser humano, para tratar un cáncer. En una variación, el compuesto de la presente invención y un segundo agente terapéuticamente activo para el tratamiento de cáncer se envasan juntos en viales por separado, formas de dosificación por separado, o lo semejante. * Todavía otro aspecto de la presente invención es proporcionar un artículo de fabricación para uso farmacéutico humano, que comprende (a) un separador del envase, (b) un recipiente, y ya sea (el) una composición envasada que comprende un compuesto de la presente invención y un segundo agente farmacéutico o (c2) una composición envasada que comprende un compuesto de la presente invención y una composición envasada que comprende un segundo agente farmacéutico. El segundo fármaco farmacéutico típicamente es útil en el tratamiento de un cáncer. Estos y otros aspectos de la presente invención se harán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de la modalidad preferida.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS La radiación y la mayoría de agentes quimioterapéuticos son benéficos terapéuticamente debido a que aprovechan la proliferación celular de tumores inadecuada. Los procesos celulares, tales como por ejemplo, la reparación del daño en el ADN y los puntos de verificación del ciclo celular, protegen las células tumorales de los efectos tóxicos de agentes físicos y químicos. Los tratamientos que modulan los mecanismos moleculares fundamentales de la progresión del ciclo celular y la resistencia al daño del ADN pueden potenciar el exterminio de células tumorales y mejorar el índice terapéutico de la terapia. La mayoría de agentes quimioterapéuticos actúan al romper el metabolismo del ADN. Debido a que estos procesos se comparten tanto por células normales como tumorales, y debido a que el mantenimiento de la integridad del ADN es esencial para la viabilidad celular, los fármacos anti-cáncer tienen el menor índice terapéutico que cualquier clase de fármacos. Al identificar e inhibir los procesos celulares de los que dependen las células tumorales, la efectividad de los regímenes de tratamiento por radiación y quimioterápia se puede mejorar. La presente invención se dirige a los compuestos que mejoran los regímenes de tratamiento de cáncer al estabilizar los microtúbulos , y reducir o superar problemas, tales como por ejemplo, resistencia a múltiples fármacos, asociada con fármacos anti-cáncer anteriores, similares a taxol. Se considera que un compuesto es un agente estabilizante microtubular si el compuesto estabiliza eficazmente los microtúbulos a una concentración fisiológicamente compatible. Para ser útil como un compuesto terapéutico, el agente tampoco debe ser abiertamente tóxico para una célula a esa concentración. La inhibición eficaz típicamente se define como un compuesto que estabiliza los microtúbulos en al menos el 50%, de preferencia al menos 80%, y de mayor preferencia al menos 90%, a una concentración fisiológicamente compatible . La estabilización microtubular típicamente se mide utilizando un análisis de respuesta a la dosis en el cual un sistema de análisis sensible se pone en contacto con un compuesto de interés a una variación de concentraciones en la cual no se observe ningún efecto o un efecto mínimo, a través de las concentraciones mayores en las cuales se observe un efecto parcial, para concentraciones de saturación en las cuales se observe un efecto máximo. Teóricamente, estos análisis del efecto de respuesta a la dosis de los compuestos estabilizantes se puede expresar como una curva, que exprese un grado de estabilización como una función de la concentración. La curva también pasa teóricamente a través de un punto en el cual la concentración es suficiente para estabilizar los microtúbulos a un nivel que sea el 50% el de la diferencia entre la actividad mínima y máxima en el análisis. Esta concentración se define como la Concentración Inhibitoria (50%) o IC50. Las comparaciones entre la eficacia de los estabilizantes con frecuencia se proporcionan con referencia a las concentraciones IC5o comparativas, en donde un IC50 mayor indica que el compuesto de prueba es menos potente, y un IC50 menor indica que el compuesto es más potente, que un compuesto de referencia . De manera similar, la potencia de los compuestos estabilizantes se puede relacionar en los términos de la Concentración Eficaz (50%) o EC50 que es una medida de la actividad de la respuesta a la dosis en un modelo con base celular o base animal. Las mediciones EC50 son útiles para relacionar las propiedades del compuesto que pueden influir en su utilidad clínica, tales como por ejemplo, la solubilidad del compuesto, la capacidad para penetrar las membranas celulares, el coeficiente de división, la biodi sponibi 1 idad y lo semejante. Dos compuestos pueden exhibir una divergencia en los valores IC50 y EC50 comparativos, es decir, un compuesto puede ser más potente en un análisis bioquímico y el segundo compuesto más potente en un análisis con base celular simplemente debido a las diferentes propiedades de los compuestos:. Varios análogos de Laulimalida y epotilona útiles como agentes estabilizantes microtubulares se han sintetizado y evaluado. Los análogos de Laulimalida y epotilona que se han sintetizado incluyen de manera enunciativa: (1) desoxilaulimalida y azadesoxilaulimalida ; (2) análogos de desoxilaulimalida; y (3) análogo de desoxilaulimalida, azadesoxilaulimalida, y epotilona. Uno de los análogo, es decir, desoxilaulimalida (12a), tiene potencia similar a Laulimalida (2) con respecto a la estabilización microtubular . Estos resultados biológicos son tanto novedosos como inesperados en la técnica. En particular, los estabilizadores microtubulares de la presente invención tienen una fórmula estructural general (la), (Ib), (II), (III), (IV) , o (V) : ?? (V) 25 en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de hidro, 0Ra, y Ci_3alquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de C3_7heterocicloalquilo, C3_7heteroc i cloal queni 1 o , C3-7cicloalqui lo , C3-7CÍcloalquenilo, Ci_3alqui lenoORa, 0Ra, Ci-3alquilenoN Ra)2, N(Ra)2, arilo, y heteroarilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de heteroarilo, arilo, C3-7het erocic 1 oalqu i 1 o , y C3-7heterocicloalquenilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de Ci-4alquilo, 0Ra, C3-7cic 1 oa lqui lo , C3_ 7heterocicloalquilo , arilo, y heteroarilo; X e Y, independientemente, se seleccionan del grupo que consiste de consiste de CH2, 0, NRa, y S; Ra se selecciona del grupo que consiste de hidro, Ci-4alquilo, C2-4alquenilo , C2-4alquinilo , heteroarilo, y arilo; n es 0 ó 1; y las sales, solvatos (por ejemplo, hidratos, o profármacos) farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los estabilizantes microtubulares adicionales de la presente invención tienen una fórmula estructural general (Vía), (VIb), o (VII)-(XV) . ?? ?e en donde R1, R2 , R3, R4 , Ra, X, Y y n son como se definieron anteriormente; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidro, Ci-4alquilo, C3- cicloalquilo, Ca-^het eroc icloa lqui lo , arilo, y heteroarilo; p es 0 ó 1; y q es 0 ó 1, y las sales, solvatos (por ejemplo, hidratos) o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos . En algunas modalidades preferidas, R1 es H, ORar o CH3; R2 es un grupo heterocicloalquenilo de cinco o seis miembros sustituido opcionalmente o un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros sustituido opcionalmente; R3 es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros sustituido opcionalmente; R4 es C1_ alquilo; R5 es H o Ci_ alquilo; Ra es H o Ci_ 4alquilo; X es 0 o NRa; e Y es 0 o NRa. En otras modalidades preferidas, R1 es H o OH; R2 es un grupo cicloalquenilo que contiene oxigeno, de cinco o seis miembros sustituido opcionalmente, o un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros sustituido opcionalmente; R3 es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros sustituido opcionalmente que contiene átomos de azufre y/o nitrógeno; R4 es CH3; R5 es H o CH3; Ra es H o CH3; X es 0 o NRa; Y es 0 o NRa; y n es 1. En estas modalidades preferidas, R2 y R3 se sustituyen con uno o más grupos Ci_3alquilo, de preferencia grupos metilo o etilo. Todavía en otras modalidades preferidas, R1 es H o OH; R2 es: R- es R4 es H o CH3; R5 es CH3 o H ; X es 0 o NH; Y es 0 o N-CH3; y n es 1. Los ejemplos no limitantes de agentes estabilizantes microtubulares de la presente invención, incluyen, de manera enunciativa los siguientes compuestos de las fórmulas estructurales (10)-(13), (12a), (53)-(59), (66)-(71), (79)-(86), y ( 100 ) - ( 102 ) . (10) ?? ?? ?? ?? ?? 40 (83) p=0, s=1 (84) p=0, q=0 I100) (102) En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "alquilo", incluye qrupos hidrocarburo de cadena recta y ramificados que contienen el número indicado de átomos de carbono, típicamente metilo, etilo, y grupos propilo y butilo de cadena recta y ramificados. Una abreviatura para metilo es Me. A menos que se indique de otra manera, el grupo hidrocarburo puede contener hasta 16 átomos de carbono. El término "alquilo", incluye "alquilo de puente", es decir, un grupo hidrocarburo biciclico o policiclico ?ß-?ß, por ejemplo, norbornilo, adamantilo, biciclo [ 2.2.2 ] oct i lo , biciclo [ 2.2.1 ] heptilo , biciclo [ 3.2.1 ] octilo, o decahidronaftilo. Los grupos alquilo se pueden sustituir, por ejemplo, con hidroxi (OH) , halo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, amino (N(Rb)2) , y sulfonilo (S02Rb) , en donde Rb se selecciona del grupo que consiste de hidro, Ci-6alquilo, cicloa lqui 1 o , arilo, y S02C i- 6a 1 q i lo , o dos grupos Rb se toman juntos para formar un anillo de 5 o 6 miembros . El término " a lquenilo" , se define idénticamente como "alquilo", excepto que el sustituyente contiene un doble enlace carbono-carbono . El término "alquinilo", se define idénticamente como "alquilo", excepto que el sustituyente contiene un triple enlace carbono-carbono. El término "alquileno", se refiere a un grupo alquilo que tiene un sustituyente. Por ejemplo, el término "Ci-3alquilenoOH" , se refiere a un grupo alquilo que contiene de uno a tres átomos de carbono sustituidos con un grupo OH. El término "cicloalquilo" y "cicloalquenilo" , se definen como un grupo C3-7hidricarburo cíclico, por ejemplo, ciclopropilo , ciclobutilo, ciclohexilo, ciclohexenilo , ciclopentenilo y ciclopent i lo . "Heterocicloalquilo" y "heterocicloalquenilo", se definen similarmente como cicloalquilo excepto que el anillo contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre. Los grupos cicloalquilo y heterocicloaquilo son sistemas de anillo saturado, y cicloalquenilo y heterocicloalquenilo son sistemas de anillo parcialmente insaturado, todo sustituidos opcionalmente con, por ejemplo, uno a tres grupos, seleccionados independientemente de Ci_4alquilo, Ci_ 3alquilenoOH, d-3alqui lenoN ( Ra ) 2 , NH2, oxo (=0), arilo , y OH . El término "halo", se define para incluir flúor, bromo, cloro, y yodo. El término "arilo", solo o en combinación, se define en la presente como un grupo aromático monocíclico o policíclico, de preferencia un grupo aromático monocíclico o bicíclico, por ejemplo, fenilo o naftilo. ? menos que se indique de otra manera, un grupo "arilo" puede estar sin sustituir o sustituido, por ejemplo, con uno o más, y en particular uno a cuatro, halo, Ci-6alquilo, C2-5alquenilo, OCF3, N02, CN, NC, N(Rb)2, 0Rb, C02Rb, C(0)N(Rb)2, C(0)Rb, N(Rb)CORb, N ( Rb ) C ( 0 ) 0Rb , N(Rb)C- (0)0Rb, N (Rb) C (0) Ci-3alquilenoC (0) Rb, N(Rb)C(0)Ci-3alquilenoC (0) 0Rb, N (Rb) C (0) C1-3alquilenoORb, N (Rb) C (0) Ci-3alquilenoNHC (0) 0Rb, N (Rb) C (O) Ci_ 3alquilenoS02NRb, Ci_3alqui leno0Rb, y SRb . Los grupos arilo de ejemplo incluyen fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, clorofenilo, metilfenilo, metoxi feni 1 o , t r i f luororne t i 1 feni 1 o , nitrofenilo, 2 , 4 -metoxiclorofenilo y lo semejante. El término "heteroarilo", se define en la presente como un sistema de anillo monociclico o biciclico que contiene uno o dos anillos aromáticos y contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxigeno, o azufre en un anillo aromático, y que puede estar sin sustituir o sustituido, por ejemplo, con uno o más, y en particular uno a cuatro, s ust i tuyente s , por ejemplo, hidrógeno, Ci_6alquilo, Ci-6alcoxi, arilo, N(Rb)2, 0Rb, y halo. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen de manera enunciativa: tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, triazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, imidizolilo, benzotiazolilo, pirazinilo, pir imidini lo , tiazolilo y tiadiazolilo . Los términos "arilCi-3alquilo" y "heteroar i 1CI_ 3alquilo", se definen como un grupo arilo o heteroarilo que tiene un sustituyente Ci_3alquilo. El término "hidro", se define como -H. El término "hidroxi", se define como -OH. El término "anillo de 5 ó 6-miembros", en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a grupos aromáticos carbociclicos y heteroci c 1 icos , que incluyen de manera enunciativa: fenilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, el pirimidinilo, y piridinilo. El término "alcoxi", se define como -OR, en donde R es alquilo, incluyendo cicloalquilo . El término "alcoxíalquí lo" , se define como un grupo alquilo en donde un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo del alcoxi. El término "( alquilt io ) alquilo" , se define similarmente como alcoxialquilo , excepto que está presente un átomo de azufre, en lugar de un átomo de oxigeno. El término "hidroxialqui lo" , se define como un grupo del hidroxi unido a un grupo alquilo. El término "amino", se define como -NH2, y el término "alquilamino" se define como -NR2, en donde al menos un R es alquilo y el segundo R es alquilo o hidrógeno. El término "alquiltío" y "ariltio", se definen como -SR, en donde R es alquilo o arilo, espect ivamente . El término "alquilsulfinilo", se define como R-SO2, en donde R es alquilo. El término "alquilsulfonilo", se define como R-SO3, en donde R es alquilo. El término "nitro", se define como -N02. El término "trif luorometilo" , se define como -CF3. El término "trifluorometoxi" , se define como -OCF3. El término "ciano", se define como -CN. El contenido de átomos de carbono de las entidades que contienen hidrocarburo se indica mediante un subíndice que designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono en la entidad, por ejemplo, "Ci-6alqui lo" se refiere a un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos del carbono, inclusive . En las estructuras de la presente, para un enlace que carece de un sustituyente , el sustituyente es metilo o metileno, por ejemplo, Cuando no se indica ningún sustituyente unido a un átomo de carbono o un anillo, se debe entender que el átomo de carbono contiene el número adecuado de átomos de hidrógeno. Además, cuando no se indica ningún sustituyente unido a un grupo carbonilo o un átomo de nitrógeno, por ejemplo, se entiende que el sustituyente será hidrógeno, por e j emplo, O O II II R-C es R-C-H Y R-N es R-NH2 La notación N(Rb)2 se utiliza para denotar dos grupos Rb unidos a un átomo de nitrógeno común. Cuando se utiliza en esta notación, el grupo Rb puede ser igual o diferente, y se selecciona del grupo como se define por el grupo Rb . Los ejemplos no limitantes de sistemas de anillo arilo y heteroarilo útiles en los compuestos de la presente invención incluyen de manera enunciativa : furan i lo , tienilo , ? pirrrolilo , oxazolilo, tiazolilo, ? imida zolilo, H pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 2, 3-oxadiazolilo, H , 2, 3-triazolilo, 3, 4-tiadiazolilo, 2, -oxadiazolilo, 1, 2, 5-oxadiazolilo, 1, 3, -oxadiazolilo, 1, 2, 3, 4-oxatriazolilo, 10 « N , 5-oxatriazolilo, piridinilo, 20 pi rida z in i lo , pirazinilo, 25 N^N 3, 5-triazinilo, 2, 4-triazinilo, benzo (b) furanilo, benzot ienilo , 1H- inda z ol i lo , ben z imida zo 1 i lo , benztiazonilo, H 4H-quinolizinilo, quinolinilo , isoquinolini na ft i lo , Los ejemplos no limitantes de sistemas d anillo cicloalquilo, cicloalquenilo heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo útiles e los compuestos de la presente invención incluye manera enunciativa: O ?? ?? y Un compuesto de la presente invención se puede administrar terapéuticamente como el producto químico puro, aunque se prefiere administrar el compuesto como una composición farmacéutica o formulación. Por lo tanto, la presente invención también se dirige a las composiciones farmacéuticas útiles para estabilizar microtúbulos , las composiciones que comprenden un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Los portadores son "aceptables" en el sentido de que sean compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no dañen al recipiente del mismo. Estas composiciones farmacéuticas son útiles para el tratamiento de cánceres y otras condiciones en donde la estabilización microtubular proporciona un beneficio. La presente invención también se dirige a los métodos para estabilizar microtúbulos , los métodos para tratar condiciones en donde la estabilización microtubular proporciona un beneficio, y los métodos para tratar un cáncer que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una composición que contiene un compuesto de la presente invención, a un individuo en necesidad del mismo. Adicionalmente , la presente invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un agente quimioterapéutico . Un estabilizante microtubular de la presente invención y el agente quimioterapéutico se pueden formular como composiciones por separado que se administran prácticamente al mismo tiempo, es decir, simultánea o secuencialmente , o los agentes terapéuticos se pueden administrar a partir de una composición individual, de tal forma que todos los agentes activos estén presentes en el hospedero en una cantidad terapéuticamente eficaz.

Alternativamente, los agentes terapéuticos se pueden administrar al hospedero a diferentes tiempos, es decir, por separado, de tal forma que únicamente uno o dos agentes activos en ese momento estén presentes en el hospedero en una cantidad terapéuticamente eficaz. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, asi como también, cualquier producto que resulte directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificas. De esta forma, la invención también proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, que comprende mezclar el compuesto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable del mismo. Además, se proporcionan artículos de fabricación que comprenden un compuesto de la presente invención y segundo fármaco farmacéutico, envasado por separado o juntos, y un separador que tenga las instrucciones para utilizar los agentes activos. La presente invención también se dirige a un método para tratar un cáncer que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención y la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de radiación a un individuo que necesita de la misma. El compuesto de la presente invención y la radiación se pueden administrar simultánea o secuencialmente . Los compuestos de la presente invención contienen uno o más centros asimétrico, y, por lo tanto, pueden existir como el estereoisómeros . La presente invención incluye tanto mezclas como estereoisómeros individuales separados de los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención también pueden existir en formas tautoméricas , y la invención incluye tanto mezclas como tautómeros individuales por separado de las mismas . Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención pueden ser sales de adición de ácido formadas con ácidos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de sales adecuadas incluyen de manera enunciativa: las sales de clorhidrato, bromhidrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, benzoato, succinato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, metansul fonato , benzensulfonato, y p-toluensulfonato . Los compuestos de la presente invención también pueden proporcionar sales metálicas farmacéuticamente aceptables, en particular sales de metal alcalino, sales de metal alcalinotérreo y sales de aminas, con bases. Los ejemplos incluyen las sales de amonio, alquilamonio, sodio, potasio, magnesio, y calcio. A la luz de los anterior, cualquier referencia a los compuestos de la presente invención que aparezca en la presente pretende incluir los compuestos de la invención, asi como también las sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término "profármaco", en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que se transforman in vivo a un compuesto de la presente invención, por ejemplo, mediante hidrólisis. El diseño del profármaco se analiza en general en Hardma et al. (Eds.), Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeut i cs , 9a ed. , pp . 11-16 (1996) . Un análisis completo se proporciona en Higuchi et al., Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ASCD Symposium Series, y en Roche (ed. ) , Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987) . Típicamente, la administración de un fármaco está seguida por la eliminación del cuerpo o alguna biotransformación mediante la cual la actividad biológica del fármaco se reduce o elimina. Alternativamente, un proceso de biotrans formación puede conducir a un subproducto metabólico que sea más o igualmente activo en comparación con el fármaco administrado inicialmente . La comprensión aumentada de estos procesos de biotransformación permite el diseño de los denominados "profármacos", que, después de una biotrans formación , se convierten en fisiológicamente activos en su estado alterado. Los profármacos, por lo tanto, abarcan compuestos que se convierten a metabolitos farmacológicamente activos. Para ilustrar, los profármacos se pueden convertir en una forma farmacológicamente activa a través de la hidrólisis de, por ejemplo, un enlace éster o amida, introduciendo con esto o exponiendo un grupo funcional sobre el producto resultante. Los profármacos se pueden diseñar para que reaccionen con un compuesto endógeno para formar un conjugado soluble en agua que además mejora las propiedades farmacológicas del compuesto, por ejemplo, la media vida circulatoria aumentada. Alternativamente, los profármacos se pueden diseñar para que experimenten modificación covalente sobre un grupo funcional con, por ejemplo, ácido glucurónico, sulfato, glutatión, un aminoácido, o acetato. El conjugado resultante se puede inactivar y excretar en la orina, o se puede hacer más potente que el compuesto original. Los conjugados de alto peso molecular también se pueden excretar en la bilis, se pueden someter a escisión enzimática, y se pueden liberar nuevamente en la circulación, aumentando eficazmente con esto la vida media biológica del compuesto administrado originalmente... Los compuestos de la presente invención han demostrado actividad para estabilizar microtúbulos . Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar solos o en combinación con radiación y/o agentes quimioterapéuticos utilizados en el tratamiento de cánceres y otros trastornos de proliferación celular en seres humanos o animales. Por consiguiente, los cánceres tales como por ejemplo, cánceres ováricos, cánceres cutáneos, cánceres de la cabeza, cánceres de cuello, cánceres de mama, leucemias mieloides, y cánceres pulmonares son susceptibles al tratamiento con un estabilizante microtubular de la presente invención. Por consiguiente, la presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente , otros ingredientes terapéuticos y/o profiláctico. Los compuestos y composiciones farmacéuticas adecuadas para utilizarse en la presente invención incluyen aquellos en donde el ingrediente activo se administra en una cantidad eficaz para alcanzar su fin destinado. Más específicamente, una "cantidad terapéuticamente eficaz", significa una cantidad eficaz para inhibir el desarrollo de, o para aliviar los síntomas existentes de, el individual que será tratado, la determinación de la cantidad eficaz estará dentro de la capacidad de aquellos con experiencia en la técnica, en especial a la luz de la exposición detallada, proporcionada en la presente. Una "dosis terapéuticamente eficaz", se refiere a aquella cantidad del compuesto que de por resultado en el logro del efecto deseado. La toxicidad y eficacia terapéutica de estos compuestos se puede determinar mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, para determinar el LD5o (la dosis letal al 50% de la población) y el ED50 (la dosis terapéuticamente eficaz en el 50% de la población) . La proporción de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico, que se expresa como la proporción de LD50 a ED50. Se prefieren los compuestos que exhiben altos índices terapéuticos (es decir, una dosis tóxica que sea prácticamente superior a la dosis eficaz) . Los datos obtenidos se pueden utilizar para formular una variación de dosificación para utilizarse en seres humanos. La dosificación de estos compuestos de preferencia depende de una gama de concentraciones en circulación que incluyen el ED5o con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de esta variación dependiendo de la forma de dosificación empleada y la vía de administración ut i 1 i z ada . La formulación exacta, vía de administración, y dosificación se selecciona por el médico individual en vista de la condición del paciente. Una cantidad de dosificación e intervalo se pueden ajustar individualmente para proporcionar niveles plasmáticos del compuesto activo que sean suficientes para mantener los efectos terapéuticos deseados . Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en combinación con tratamiento de radiación y quimioterapia, incluyendo quimioterapia de inducción, quimioterapia primaria (neoadyuvante), y terapia tanto de radiación adyuvante como adyuvante. Además, la radiación y la quimioterapia con frecuencia se indican como adyuvantes para la cirugía en el tratamiento del cáncer. El objetivo de la radiación y la quimioterapia en el entorno adyuvante es reducir el riesgo de la recurrencia y mejorar la supervivencia libre de la enfermedad cuando se ha controlado el tumor primario. La quimioterapia se utiliza como un tratamiento adyuvante para el cáncer pulmonar y de mama, con frecuencia cuando la enfermedad es metastática. La terapia de radiación adyuvante se indica en diversas enfermedades que incluyen cánceres pulmonares y de mama. Los compuestos de la presente invención también son útiles después de la cirugía en el tratamiento del cáncer en combinación con radio y/o quimioterapia . Los agentes quimioterapéut icos que se pueden utilizar en combinación con un estabilizante microtubular de la presente invención incluyen de manera enunciativa: agentes alquilantes, antimetabolitos , hormonas y antagonistas, radioisótopos, anticuerpos, asi como también productos naturales, y combinaciones de los mismos. Por ejemplo, un compuesto inhibidor de la presente invención se puede administrar con antibióticos, tales como por ejemplo, doxorrubicina y otros análogo de antraciclina , mostazas nitrogenadas, tales como por ejemplo, ciclofos famida , análogo de pirimidina tales como por ejemplo 5 - fluo rouraci 1 o , cisplatina, hidroxiurea y lo semejante. Como otro ejemplo, en el caso de tumores mezclados, tales como por ejemplo, adenocarcinoma de la mama, en donde los tumores incluyen células dependientes de gonadot ropina e independientes de gonadotropina , el compuesto se puede administrar junto con Leuprolide o goserelina (análogos peptidicos sintéticos de LH-RH) . Otros protocolos antineoplásticos incluyen el uso de un compuesto inhibidor con otra modalidad de tratamiento, por ejemplo, cirugía o radiación, también denominadas en la presente como "modalidades anti-neoplásicas auxiliares". Los ejemplos de Los del agentes quimioterapéut i eos útiles para el método de la presente invención se listan en la siguiente tabla .

Agentes alquilantes Mostazas nitrogenadas Mecloretamina Ciclofosfamida I fos famida Melfalan Clorambucilo Nitrosoureas Carmustina (BCNU) Lomustina (CCNU) semustina (metil-CCNU) Et ilenimi a/Metilmelamina trietilenmelamina (TEM) Trietileno Tiofosforamida ( t iotepa ) Hexamet i lmelamina (HMM, Altretamina) Sulfonatos de alquilo Busul fan Triazinas Dacarbazina (DTIC) Antimetabolitos Análogos de ácido fólico Metotrexato Trimetrexato Análogos de pirimidina 5-fluorouracilo Fluorodesoxiuridina Gemcitabina Citosina arabinoside (AraC, citarabina) 5-azacitidina 2, 2' -difluorodesoxicitidina Análogos de purina 6-mercaptopurina 6-tioguanina Azatioprina 2' -desoxicoformicina (pentostatina ) Eritrohidroxinoniladenina (EHNA) Fosfato de fludarabina 2-clorodesoxiadenosina (cladribina, 2-CdA) Inhibidores de topoisomerasa tipo I Camptotecina Topotecan Irinotecan Productos naturales Fármacos antimitóticos paclitaxel Alcaloides Vinca Vinblastina (VLB) Vincrist ina Vinorelbina Taxotere® (docetaxel) Estramustina Fosfato de estramustina Epipodofilotoxina etoposide teniposide Antibióticos Actimomicina D Daunomicina ( rubidomicina ) Doxorubicina ( adriamicina ) Mitoxantrona idarubicina Bleomicina Plicamicina (mit ramicina ) mitomicinaC Dactinomicina Enzimas L-asparaginasa Modificadores de respuesta biológica interferón-alpha IL-2 G-CSF GM-CSF Agentes de diferenciación Derivados de ácido retinoico Radiosensibilizadores Metronidazol Mi s oni da zo 1 De smet ilmisonidazol Pimonidazol Etanida zol Nimora zol RSU 1069 E09 RB 6145 SR4233 Nicotinamida 5-bromodesoxiuridina 5-iododesoxiuridina Bromodesoxicitidina Agentes diversos Complejos de coordinación de platino Ci splat ina Carboplatina Antracenodiona Mi toxantrona Urea sustituida hidroxiurea Derivados de metilhidrazina N-metilhidrazina (MIH) Procarbazina Supresor adrenocortical mitotano (o, p'-DDD) Aminoglutetímida Citosinas interferón (*, *, * ) Interleucina-2 Hormonas y antagonistas Adrenocorticoesteroides/antagonistas Prednisona y equivalentes dexametasona Aminoglutetímida Progestinas Caproato de hidroxiprogesterona Acetato de medroxiprogesterona Acetato de megestrol Estrógenos dietilestilbestrol etinil estradiol/equivalentes Antiestrógeno Tamoxi feno Andrógenos Propionato de testosterona fluoximesterona /equivalentes Antiandrógenos Flutamida Análogos hormonales para liberación de gonadotropina leuprolide Antiandrógenos no esteroideos f 1 utamide Fotosensibilizadores Derivados de hematoporfi ri na Photofrin® ; Derivados de ben zopor fi rina Npe 6 Et ioporfirina de estaño (SnET2) pheoboride-a Bacterioclorofil-a Naftalocianinas Ftalocianinas Ftalocianinas de zinc Los ejemplos de agentes quimiote rapéut icos que son particularmente útil junto con radiosensibilizadores incluyen, por ejemplo, adriamicina, camptotecina , ca rbop 1 at ina , cisplatina, daunorubi ciña , doxorubi ciña , interferón (alfa, beta, gamma), interleucina 2, irinotecano, docetaxel, topotecano, y los análogo y derivados terapéuticamente eficaces de los mismo. Como se utilizó anteriormente y en lo sucesivo, el término "tratamiento" incluye prevenir, disminuir, detener o invertir la progresión o gravedad de la condición o síntomas que serán tratados. Como tal, el término "tratamiento" incluye la administración tanto terapéutica médica como profiláctica, según sea adecuado, incluyendo de manera enunciativa las enfermedades y condiciones analizadas anteriormente.

El término "recipiente", significa cualquier receptáculo y cierre adecuado para almacenar, transportar, distribuir y/o manipular un producto farmacéutico. El término "separador", significa la información que acompaña a un producto que proporciona una descripción de la forma de administrar el producto, junto con los datos de seguridad y eficacia requeridos para permitir que el médico, farmacéutico, y paciente lleven a cabo una decisión informada con respecto al uso del producto requirieron. El separador del envase en general hace referencia a la "etiqueta" para un producto farmacéutico . Los términos "administración de" y "administrar un", compuesto se deben entender proporcionar un compuesto de la invención o un profármaco de un compuesto de la invención a un individuo que necesita del mismo. Se aprecia además que la cantidad de un compuesto de la invención requerida para utilizarse en el tratamiento varia con la naturaleza de la condición que será tratada, y con la edad y la condición del paciente, y por último se determina por el médico acompañante o veterinario que están atendiendo. En general, sin embargo, las dosis empleadas para tratamiento humano en adultos típicamente están en la variación de 0.001 hasta aproximadamente 100 mg/kg por día. La dosis deseada se puede administrar convenientemente en una dosis individual, o como dosis múltiples administradas a intervalos adecuados, por ejemplo como dos, tres, cuatro o más sub-dosis al día. En la práctica, el médico determina el régimen de dosis real más adecuado para un paciente individual, y la dosificación varía con la edad, peso, y respuesta del paciente particular. Las dosificaciones anteriores son un ejemplo del caso promedio, aunque puede haber casos individuales en los cuales se ameriten dosis superiores o menores, y están dentro del alcance de la presente invención. Las formulaciones de la presente invención se pueden administrar de una forma estándar para el tratamiento de las enfermedades indicadas, tales como por ejemplo, oral, parenteral, transmucosal , (por ejemplo, sublingualmente o vía administración bucal), tópica, transdérmica , rectalmente, vía inhalación (por ejemplo, nasal o inhalación profunda del pulmón) . La administración parenteral incluye de manera enunciativa intravenosa, int ra-arterial , intra-peritoneal, subcutánea, intramuscular, entratecal e intra-articular . La administración parenteral también se puede llevar a cabo utilizando una técnica de alta presión, similar a PO DERJECT®. Para administración oral, incluyendo la administración bucal, la composición puede estar en la forma de tabletas o pastillas formuladas de una forma convencional. Por ejemplo, las tabletas y cápsulas para administración oral pueden contener excipientes convencionales tales como por ejemplo, agentes aglutinantes (por ejemplo, jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucilago de almidón, o polivinilpirrolidona), materiales de relleno (por ejemplo, lactosa, azúcar, celulosa microcristalina , almidón de maíz, fosfato del calcio, o sorbitol), lubricantes (por ejemplo, estearato del magnesio, ácido del esteárico, talco, po 1 iet i 1 engl icol o sílice), desintegrantes (por ejemplo, almidón de papa o glicolato de almidón de sodio), o agentes humectantes (por ejemplo, 1 auri 1 sul fato de sodio) .

Las tabletas se pueden recubrir de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica. Alternativamente, los compuestos de la presente invención se pueden incorporar en preparaciones líquidas orales tales como por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes, o elixires, por ejemplo. Además, las formulaciones que contienen estos compuestos se pueden presentar como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de utilizarse. Estas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, por ejemplo, agentes de suspensión tales como por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa/j árabe de glucosa/azúcar, gelatina, hidroxietilcelulosa , hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio, y grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes, tales como por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitan, o acacia; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), tales como por ejemplo, aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos, propilenglicol y alcohol etílico; y conservadores, tales como por ejemplo, metil o propil p-hidroxibenzoato y ácido sórbico. Estas preparaciones también se pueden formular como supositorios, por ejemplo, que contengan bases de supositorio convencionales, tales como por ejemplo, manteca de cacao u otros glicéridos. Las composiciones para inhalación típicamente se pueden proporcionar en la forma de una solución, suspensión, o emulsión que se pueda administrar como un polvo seco o en la forma de un aerosol utilizando un propelente convencional, tal como por ejemplo, diclorodifluorometano o triclorof luorometano . Las formulaciones tópicas y t ransdérmicas típicas comprenden vehículos acuosos o no acuosos convencionales, tales como por ejemplo, gotas para los ojos, cremas, ungüentos, lociones y pastas, o están en la forma de un emplasto medicado, parche o membrana. Adicionalmente , las composiciones de la presente invención se pueden formular para administración parenteral mediante inyección o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden estar en la forma de suspensiones," soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación, tales como por ejemplo, agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para constitución con un vehículo adecuado (por ejemplo, agua libre de pirógenos, estéril) antes de ut i 1 i z ar s e . Una composición de acuerdo con la presente invención también se puede formular como una preparación para depósito. Estas formulaciones de acción prolongada se pueden administradas mediante implantación (por ejemplo, subcutánea o int ramuscularmente ) o mediante inyección intramuscular. Por consiguiente, los compuestos de la invención se pueden formular con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo, una emulsión en un aceite adecuado) , resinas de intercambio iónico, o como derivados escasamente solubles (por ejemplo, una sal escasamente soluble) . La presente invención también se dirige a un método para tratar condiciones y trastornos en donde la estabilización microtubular proporciona un beneficio, en un cuerpo animal humano o no humano, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención al cuerpo. Se contemplan específicamente los métodos de tratamiento in vivo. De esta forma, por ejemplo, la presente invención incluye un método para tratar cáncer en un mamífero que comprende los pasos de administrar al mamífero (a) un compuesto de la presente invención para estabilizar microtúbulos y (b) un segundo compuesto activo opcional o agente para tratar un cáncer, en donde el compuesto o compuestos se administran a concentraciones eficaces para tratar un cáncer en el mamífero. La administración a seres humanos se contempla específicamente, aunque también se contempla la administración a otros animales entre los que se incluyen mascotas, ganado, especímenes de zoológico, de vida silvestre, y lo semejante. Para uso veterinario, un compuesto de la presente invención, o una sal no tóxica o profármaco del mismo, se administra como una formulación adecuadamente aceptable de acuerdo con la práctica veterinaria normal. El veterinario puede determinar fácilmente el régimen de dosificación y la vía de administración que sea más adecuada para un animal particular. Los ejemplos no limitantes, específicos, de los compuestos de la presente invención se proporcionan más adelante como compuestos de las fórmulas estructurales generales (I) hasta (X), la síntesis de los mismos se realizan de acuerdo con los procedimientos establecidos en lo sucesivo. En general, los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con el esquema sintético presentado más adelante. En el esquema descrito en la presente, se entiende en la técnica que los grupos protectores se pueden emplear cuando sea necesario de acuerdo con los principios generales de la química sintética. Estos grupos protectores se retiran en los pasos finales de la síntesis bajo condiciones básicas ácidas o hidrogenolít icas que son fácilmente evidentes para aquellos expertos en la técnica. Mediante el empleo de manipulación y protección adecuada de cualesquiera grupos funcionales químicos, la síntesis de los compuestos de la presente invención no mostrados específicamente en la presente se pueden llevar a cabo mediante métodos análogo a los esquemas mostrados más adelante. Las síntesis de diversos compuestos de la presente invención se muestran enseguida: 15 20 Preparación de análogos de Laulimalida (10-13) y (53) La síntesis detallada de diversos intermediarios y precursores expuestos en la presente se pueden encontrarse en A. Ghosh et al., J. Org. Chem., 66, 8973-8982 (2001), incorporado en la presente como referencia. Los análogos de Laulimalida, (10-12) se prepararon a partir de los derivados protegidos C15-y C2o_hidroxilo correspondientes (39), (36) y (37). El grupo C15-MOM se retiró mediante calentamiento con p-toluensulfonato de pridinio (PST, por sus siglas en inglés) en alcohol terciario-butí lico (t-BuOH, por sus siglas en inglés) a reflujo. . Los alcoholes resultantes se trataron con DDQ en amortiguador a pH7 para proporcionar los compuestos (10-12) (aproximadamente 1 mg cada uno) para evaluación biológica .

También se prepararon Desoxi-desoxiLaulimalida (13) y desoxi-Laulimalida (53) . En estas preparaciones, la abertura del epóxido (50) con metilbenzotriazolsulfona tratada con litio en presencia de hexametilfosforamida (HMPA, por sus siglas en inglés) proporcionaron el alcohol correspondiente, que luego se hizo reaccionar con 2.2 equivalentes de hexamet i Idi s i 1 i z ano de potasio (KHMDS, por sus siglas en inglés) en dimetiléter de etilenglicol (DME, por sus siglas en inglés) (Esquema 9) . El dianión resultante se hizo reaccionar con el aldehido derivado de una oxidación Swern del alcohol (31) para proporcionar una mezcla (4:1) de E- y Z-olefinas en un rendimiento del 64%. Después de la separación cromat ográfica , la E-olefina (51) se trató con ácido camforsulfónico (CSA, por sus siglas en inglés) en metanol para proporcionar el diol correspondiente, que se convirtió al epóxido correspondiente mediante mesilación selectiva seguida por el tratamiento del mesilato primario con carbonato de potasio en metanol (MeOH) en un recipiente, secuencia de dos paso. La abertura del epóxido resultante con metilfenilsulfona tratada con litio en presencia de HMPA a -78°C proporcionó el derivado de sulfona (52) deseado. La sulfona (52) se convirtió a los compuestos (13) y (53) al emplear una olefinación Julia con el fragmento (15) y la macrolact oni zación del ácido hidroxialquinoico correspondiente.

Esquema 9 ?? ?? La preparación de desoxi-desoxiLaulimalida (compuesto 13) se señala en el Esquema 9. El análogo de metiléter del grupo C2o~hidroxi lo se puede preparar mediante la eliminación del PMB-éter en el compuesto (37) y eterif icación bajo condiciones estándar. La eliminación e isomerización del Ci5-hidroxilo estereoquímico se puede llevar a cabo mediante la manipulación sintética estándar del compuesto (27) (Esquema 10) . La desoxigenación Barton (D.H.R. Barton et al., Chem. Soc. Parkins Trans., 1, 1514-1585 (1975) ) del grupo hidróxilo del compuesto (27) proporciona el compuesto precursor (60) correspondiente. La inversión Mitsunobu (S.F. Martin et al., Tetrahedron Lett. , 32, 3017-20 (1991) ; Synthesis, 1-28 (1981) y D. Evans, J. Chem. Soc. (A), 3133-3142 (1968) ) del alcohol (27) con trifenilfosfina (PhaP) y ácido p-nitrobenzoico en presencia de dietila zodicarboxilato seguido por hidróxido de litio acuoso estimuló la saponificación del derivado de benzoato resultante para producir el compuesto (61) que se puede convertir al compuesto (62) utilizando manipulación sintética estándar. El acoplamiento Julia del compuesto (62) con el fragmento (16) seguido por la macrocicli zación según se describe para Laulimalida proporciona un acceso conveniente a los compuestos correspondientes. Para la i some ri z aci ón de la C^-olefina, según se representa en los compuestos (54) y (55) r se utilizó la isomerización de la olefina catalizada por rodio del compuesto (27) . El doble enlace de dihidropirano también se puede isomerizar bajo estas condiciones. En ese caso, la importancia del doble enlace C6-C7 (para Laulimalida) se puede determinar. Se puede tener acceso a la Cn-Cuolefina en el compuesto (55) a partir del yoduro 24. Los derivados de alquino (63) se pueden preparar a partir del derivado de alquino conocido correspondiente (W. Oppolzer et al., Tetra-hedron Lett., 31, 6995-6998 (1990)) mediante la manipulación del grupo protector estándar. El acoplamiento Negishi (E. Negishi et al., J. Am . Chem. Soc, 200, 2254-2256 (1978)) de yoduro de vinilo (64) con yoduro (24) proporciona el derivado de alqueno (65) que se puede convertir al compuesto (55) según se describió para Laulimalida.

Esquema 10 (61) ?? (24) R=I Se ha demostrado la significancia de la entidad tiazol de las epotilonas. Como resultado, se supone, aunque no depende de la presente, que el fragmento C21-C28 de Laulimalida corresponde a la entidad tiazol de las epotilonas en el sitio d.e unión con tubulina. Por lo tanto, se espera que el compuesto (66) exhiba potencia sustancial.

Asimismo, es importante la síntesis y evaluación del análogo desoxi (67) correspondiente. La síntesis y evaluación del análogo aza (68) también se espera que proporcione un potente estabilizante microtubular . La cicloamida (68) también puede proporcionar una estabilidad metabólica mejorada en comparación con la macrolactona (67) . El compuesto (67) contiene cinco centros quirales, y tiene un potencial para una reducción adicional de su complejidad estructural. Los compuestos (66-71) también se espera que: 96 demuestren propiedades de unión con tubulina. En particular, los compuestos (69-71) se diseñaron con base en estudios que indican un reemplazo eficaz del tiazol con otros grupos heteroarilo . Para la síntesis de otros compuestos que contienen tiazol de la presente invención, se preparó un modelo de tiazol para el acoplamiento Julia según se señala en el Esquema 11. Los compuestos adicionales de la presente invención se pueden preparar al sustituir otro compuesto (72) por el aldehido de heteroarilo. La olefinación Wittig del aldehido conocido (72) (K.C. Nicolaou, J. Am . Chem . Soc, 119, 7960-7973 (1997)) con 2 - ( t ri feni 1 fos forani 1 iden ) prop i on aldehido en benceno a reflujo proporciona el aldehido a, ß- insaturado (73). Corey-Chakovsky epoxidation (E.J. Corey et al., J. Am . Chem. Soc., 87, 1353-1364 (1965)) del aldehido (73) proporciona el epóxido racémico (74) . En el caso de que la epoxidación con ácido sulfúrico proporcione un ciclopropano en lugar de un epóxido, la epoxidación deseada se puede preparar mediante procedimientos alternativos (por ejemplo, M.L. Vázquez et al-, J. Med. Chem., 38, 581-584 (1995)) . La abertura del epóxido (74) con metilfenilsulfona tratada con litio en presencia de HMPA a -78°C proporciona el alcohol del racémico (75) . La síntesis racémica, según se opone a la síntesis enantioselectiva, proporciona un rápido acceso a ambos enantiómeros para la síntesis de los compuestos (66) y (67), así como también, el análogo aza (68) . La mezcla racémica se puede disolver nuevamente mediante la formación de una mezcla diastereomér ica con un ácido ópticamente activo, tal como por ejemplo, ácido mandélico, o mediante un protocolo de acilación enzimática utilizando lipasa PS-30, por ejemplo. La estereoquímica absoluta del alcohol redisuelto se puede determinar mediante el el análisis de NMR del éster Mosher correspondiente (J.A. Dale et al., J. Org. Chem., 34, 2543-2549 (1969)) . El derivado de sulfona (76) se puede utilizar en la olefinación Julia con el aldehido (15) según se describe para la síntesis de Laulimalida para proporcionar acceso a los compuestos (66) y (67) .

Esquema 11 (72) 100 Al utilizar los aldehidos adecuados y disponibles, la preparación de los compuestos (69) y (70) se puede alcanzar utilizando procedimientos análogos . El alcohol epimérico derivado del compuesto (77) se puede utilizar en la síntesis del derivado de cicloamida (68) . La hidrólisis del éster del compuesto (77), seguida por azidación Mitsunobu del alcohol resultante, proporciona el derivado de azida (78) . La olefinación Julia de la sulfona (78) y el aldehido (15) seguido por cicloamidación Yamaguchi de la amina correspondiente proporciona el compuesto (68) después de manipulación sintética estándar. Para la síntesis del compuesto (71), el aldehido (72) se puede hacer reaccionar con el derivado de sulfona (42) para proporcionar la olefina correspondiente. La i someri zación de la olefina seguida por la formación de sulfona en general como se describe para el compuesto (52) proporciona el molde deseado para la reacción Julia con el aldehido (15) . (42) El grupo Ci5-hidróxilo de Laulimalida corresponde al grupo C3-hidróxilo de la epotilona en el sitio de unión con tubulina. Por lo tanto, se supone que el grupo funcional de C2-C3 cis-olefina se puede eliminar, y el grupo Ci5-hidróxilo de Laulimalida se puede trans-ubicar a la posición C3, como en el compuesto (79) que tiene excelente coincidencia con farmacóforos con el modelo bioactivo de epotilona. También se pueden preparar los derivados desoxi (80) y (81) correspondientes. Los compuestos (83) (R5=H) y (84) (R5=H) también se preparan y se comparan para las propiedades biológicas con los compuestos (81) y (82) . Los compuestos (85) y (86) se han diseñado para reemplazar el segmento C21-C28 con derivados de tiazol. El compuesto (86), que tiene un grupo funcional de cicloamida, se espera que sea un potente agente estabilizante microtubular que tenga tan pocos como cuatro centros quirales. (83) p=0, (84) p=0, La síntesis del derivado C3-hidróxilo (79) llevar a cabo a partir del intermedio (14) conocido. El aldehido (87) puede preparar a partir del compuesto (14) mediante epoxidación asimétrica Sharpless y reacciones de deshidroxilación como los pasos clave. La reacción con acetato aldol del compuesto (87) con el enolato de acetato del etilo seguido por la protección del grupo C3-hidróxilo como un TBS-éter ( te r-but i ldimet i 1 - s i 1 i 1 -éte r ) proporciona el compuesto (88) como una mezcla de diastereómeros en la posición C3. La eliminación del tetrahidropirano (THP, por sus siglas en inglés) éter y la hidrólisis del éster seguida por macrolactoni zación del ácido hidroxi resultante utilizando el protocolo Yamaguchi proporciona una mezcla de macrolactonas (89) y (90) . La mezcla de diastereomeros se puede separar en esta etapa. La eliminación de los TBS y P B-éteres de los compuestos (89) y (90) proporciona el compuesto C3-hidróxilo (79) y su C3-epimero para evaluación biológica. Dependiendo de las propiedades de unión con tubulina de los compuestos (79) y (79), cualquier diastereómero se puede reemplazar por la reacción con acetato aldol asimétrico del enolato de Z- (0) -boro derivado de acetilbornano 10, 2-sultam ópticamente activo (J.D. Brabender et al., Synlett., 824-825 (1997) ) .

La síntesis del derivativo desoxi (80) se puede llevar a cabo a partir del: (91) ?? intermediario (60) siguiendo procedimientos análogos. Diversos compuestos que contienen geometría Ci6-C17cis-olefina se preparan a partir del compuesto (34) que se obtuvo como un isómero menor durante la olefinación Julia del aldehido (15) y el derivado de sulfona (16) . Cuando el grupo ?-hidróxilo del compuesto (16) se protegió como un TIPS-éter ( triisopropilsilil-éter ) , la olefinación Julia correspondiente con el compuesto (15) proporciona una mezcla 1:1 de los cis/trans isómeros en un rendimiento aislado del 45-50%. Estos derivados se prepararon para evaluación biológica inicial a partir del cis-isómero derivado de la reacción Julia.

Desoxilaulimalida (compuesto 12a) La síntesis de la desoxilaulimalida (12a) se llevó a cabo a partir del precursor conocido (200) según se describe en A.K. Ghosh et al., J. Org. Chem., 66, 8973-82 (2001) y A.K. Ghosh et al., Am. Chem. Soc, 122, 11027-11029 (2000) . La protección del alcohol como un MOM éter con clorometil metiléter (M0MC1, por sus siglas en inglés) y diisopropiletilamina (iPr2EtN) en CH2CI2 seguido por la eliminación del grupo TBS mediante el tratamiento con fluoruro del tetrabutilamonio (nBu4N+F~) en tetrahidrofurano (THF) proporcionó el alcohol primario (201) (Esquema 1) . La oxidación Dess-Martin de (201) (S.D. Meger et al., Org. Chem., 59, 7549-7752 (1994)) proporcionó el aldehido que se sometió a condiciones de homologación de Corey et al. (E.J. Corey, Tetrahedron Lett., 13, 3769-3773 (1972)) utilizando tetrabromuro de carbono (CBr4) y PPh3 en CH2CI2 para proporcionar la dibromo olefina correspondiente. El tratamiento de la dibromo olefina resultante con n-butil litio (nBuLi) a -78°C proporcionó el anión alquinilo, el cual en el momento del tratamiento con cloroformiato de metilo proporcionó el a lqu i ni 1 é s te r (202) . La eliminación del PMB mediante la exposición a 2 , 3-dicloro-5 , 6-diciano- 1 , -ben zoquinona (DDQ), seguida por la saponificación del metiléster mediante la exposición a hidróxido de litio acuoso, proporciono el hidroxiácido precursor correspondiente. La macrolactoni zación Yamaguchi (J. Inanaga et al., Bull. Chem. Soc. Jpn . , 53, 1989-1993 (1979)) del hidroxiácido resultante proporcionó la lactona (203). La hidrogenación de la lactona (203) sobre catalizador de Lindlar en una mezcla (1:1) de 1- hexeno y EtOAc seguida por la eliminación de los grupos protectores MOM mediante la exposición a Me2BBr en CH2C12 (Y. Guindon et al., Tetrahedron Lett., 24, 3969-3973 (1983)) proporcionó la desoxilaulimalida (12). (86% durante 2 pasos); (c) Dess-Martin, CH2C12; (d) CBr4, PPh3, CH2C12, 0°C; (e) nBuLi, THF, -78°C, luego ClC02Me, -78°C (45% durante 3 pasos); (f) DDQ , CH2C12, amortiguador pH 7; (g) LiOH , THF, H20; (h) Cl3P COCl, iPR2NEt, THF, luego DMAP , benceno (54% durante 3 pasos); (i) H2, catalizador Lindlar, 1-hexeno, EtOAc; (j) Me2BBr, CH2C12 (75% durante 2 pasos ) .

Preparación del derivado MOM (201) : A una solución agitada del alcohol (200) (109 mg, 0.145 mmol) en cloruro de metileno (CH2C12) (5 mL) se agregó i PR2NEt (380 L) seguido por MOMC1 (110 µ?) . Después de agitar a 23°C durante 24 horas, la mezcla se lavó con bisulfato de sodio 1 M acuoso (NaHS0 ), salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04) y se evaporó. El residuo se disolvió en THF, luego (nBu4N+F~) (0.5 mL, 1.0 M en THF) se agregó gota a gota. La mezcla resultante s,e agitó a 23°C durante 2 horas. La mezcla se inactivo con cloruro de amonio acuoso saturado (NH4C1) y se extrajo con acetato de etilo (EtOAc) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (50% de EtOAc/hexano ) para producir el compuesto (201) como un aceite incoloro (124 mg, 86% durante 2 pasos) .

Preparación de alquinilés er (202) : A una solución agitada del alcohol (201) (124 mg) en CH2C12 hidratado (2 mL ) se agregó periodinano Dess-Martin (106 mg) . La suspensión blanca resultante se agitó durante 30 minutos. La mezcla luego se sometió a cromatografía en gel d.e sílice directa eluyendo con 20% de EtOAc/hexano para producir el aldehido correspondiente como un aceite incoloro, que se utilizó para la siguiente reacción inmediatamente. A una solución agitada de tetrabromuro de carbono (CBr4) (66 mg) en CH2C12 (3 mL) a 0°C se agregó secuencialmente PPh3 (105 mg) y trietilamina (Et3N) (56 mg) . La solución amarilla resultante se agitó durante 30 minutos. Se agregó gota a gota una solución del aldehido anterior en CH2C12 (3 mL) . La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. Después de este período, la mezcla se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (NaHC03) 1 M NaHS04, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró. El residuo se filtró a través de CELITEMR para proporcionar el dibromuro, que se utilizó inmediatamente en la siguiente reacción. A una solución agitada del dibromuro anterior (27 mg) en THF (1.5 mL ) a -78°C se agregó nBuLi (88 µ?, 1.6 M en hexano) gota a gota. La mezcla roja resultante se agitó durante 10 minutos. Se agregó gota a gota cloroformiato de metilo (ClC02Me) (100 µL) . La mezcla se agitó a -78°C durante 30 minutos, luego se inactivo mediante NH4C1 acuoso saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (20% de EtOAc/hexano ) para producir el alquiniléster (202) (16 mg, 43% de rendimiento durante tres pasos ) .

Macrolactona (203) : A una solución del PMB éter anterior (10 mg) en CH2CI2 (1 mL) se agregó amortiguador a pH 7 (0.1 mL) seguido por DDQ (11 mg ) . La mezcla resultante se agitó a 23°C durante 1 hora, luego se inactivo con NaHCÜ3 acuoso saturado. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre a2S04 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (40% de EtOAc/hexano ) para proporcionar el alcohol como un aceite incoloro. El alcohol se disolvió en THF (1 mL) . Se agregó una solución de hidróxido de litio (LiOH) (8 mg) en agua (0.5 raL) . La mezcla resultante se agitó durante 1.5 horas, luego se agregó NH4C1 acuoso saturado. La mezcla se acidificó a pH 4 con ácido clorhídrico (HC1) 1 N a 0°C, luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SC>4, y se concentró para proporcionar el ácido. A una solución agitada del hidroxiácido anterior en THF (5 mL) se agregó iPR2NEt (316 pL, 0.16 M en benceno) y cloruro de triclorobenzoilo (265 pL, 0.13 M en benceno) . La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos, luego se concentró bajo la presión reducida. El residuo se disolvió en benceno (60 mL). Se agregó gota a gota 4 -dimetilaminopir idina (DMAP) (8 mg) en benceno (5 mL) a la solución resultante durante un período de 30 minutos. La suspensión resultante se agitó durante 12 horas, luego la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCC>3 acuoso saturado y NaHSC>4 1 M acuoso. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 , y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (30% de EtOAc / hexano ) para proporcionar la lactona (203) como un aceite incoloro (5 mg, 54%) .

Preparación de DesoxilLaulimalida (12a): A una solución de la lactona (203) (5 mg ) en 1-hexeno (1 mL) y EtOAc (1 mL) se agregó catalizador de Lindlar (2 mg) . La suspensión resultante se agitó vigorosamente bajo un balón de hidrógeno durante 1 hora. La mezcla luego se filtró a través de una almohadilla de CELITEMR y la almohadilla filtradora se lavó con EtOAc. La concentración del filtrado proporcionó un residuo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (30% de EtOAc/hexano ) para proporcionar la cis-macrolactona protegida MO correspondiente (4 mg) . Se agregó bromuro de dimetilboro (Me2BB ) (300 µL, 0.1 M en CH2C12) a una solución agitada de la macrolactona anterior en CH2CI2 (1 mL) a -78°C. La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos. La reacción se inactivo a -78 °C mediante la adición de una mezcla de THF y solución de NaHC03 saturado. La mezcla se calentó a 23°C, luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 50% de EtOAc/hexano para proporcionar la desoxilaulimalida (12a) (0.8 rag) . 1H-NM (400 MHz , CDC13) d: 7.22 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.6 Hz, 2H) , 6.31 (m, 1H), 5.91 (d, J=11.6 Hz, 1H), 5.84 (dd, J=15.6, 6.2 Hz, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.70 (d, J=10.6 Hz, 1H), 5.63-5.58 (m, 3H), 5.43 (s, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.59 (d, J=11.8 Hz, 1H), 4.31 (d, J=11.8 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.15-4.06 (m, 3H), 3.85 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 2.33-1.76 (m, 12H), 1.71 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.37-1.12 (m, 3H), 0.79 (d, J=6.8 Hz, 3H) . Se evaluó la actividad citotóxica de la trans-desoxilaulimalida (12a). Se condujo un estudio de citotoxicidad inicial con desoxilaulimalida (12a) para comparar el compuesto (12a) con taxol y Laulimalida para los efectos sobre el crecimiento de las células cancerígenas de mama MCF-7 humanas. Los análisis de citotoxicidad en MCF-7 se realizaron según se describe en P. Giannakakou et al., J. Biol. Chem., 272, 17118-17125 (1997) . Consistente con su actividad en un análisis de ensamble con tubulina, la desoxilaulimalida (12a) fue un inhibidor de crecimiento celular. En particular, los valores IC50 de 360, 7.0, y 2.4 nM se obtuvieron para desoxilaulimalida (12a), Laulimalida (2), y taxol (1), respectivamente. De esta forma, la desoxilaulimalida (12a) es de aproximadamente 1/50 tan activa como la Laulimalida en las células MCF-7. Esto se compara con la actividad 340 veces menor en células de cáncer de mama MDA-MB-435 observada para la isolaulimalida (9)/ qué también carece de la entidad epóxido.

Isolaulimalida (9) Aunque menos activa que la Laulimalida, la desoxilaulimalida (12a) estimula la reacción de ensamble con tubulina e inhibe el crecimiento de las células MCF-7. La actividad de la desoxilaulimalida (12a) se presentó incluso aunque el enlace de la Ci6~ Ci7 olefina esté en la configuración trans, mientras que la configuración del macrociclo en el C16-C17 epóxido en la Laulimalida esté en la configuración ci s . Evidentemente, se pueden realizar muchas modificaciones y variaciones de la invención según se muestra en la presente sin apartarse del espíritu y alcance de la misma, y por lo tanto, únicamente estas limitaciones se deben imponer como se indica por las reivindicaciones anexas.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES : 1. Un compuesto caracterizado porque tiene una fórmula general: ?? en donde R se selecciona del grupo que consiste de hidro, 0Ra, y Ci_3alquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de C3-7heterocicloalquilo, C3_7heterocicloalquenilo , C3_ 7CÍcloalquilo, C3-7CÍCI oalqueni 1 o , Ci_3a 1 qu i 1 enoORa , 0Ra, Ci-3alquilenoN (Ra) 2, N(Ra)2, arilo, y heteroarilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de heteroarilo, arilo, Ca-iheterocicloalquilo, y C3-iheterocicloalquenilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de Ci-4alquilo, 0Ra, C3-7C i c 1 oa lqui lo , C3- 7heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo; X e Y, independientemente, se seleccionan del grupo que consiste de consiste de CH2, 0, NRa, y S; Ra se selecciona del grupo que consiste de hidro, Ci_4alquilo, C2-4alquenilo, C2-4alquinilo , heteroarilo, y arilo; n e s 0 ó 1 ; y una sale, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2. Un compuesto caracterizado porque tiene una fórmula estructural general: 20 15 ??? C3-7heterocicloalquilo, C3_7heteroci cloa lqueni lo , C3-7cicloalquilo , C3-7Cicloalquenilo , Ci-3alquilenoORa, 0Ra, Ci-3alquilenoN (Ra) 2, N(Ra)2, arilo, y heteroarilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de heteroarilo, arilo, C3_7heterocicloa 1 qui 1 o , y C3-7heterocicloalquenilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de Ci_4alquilo, 0Ra, C3-7CÍ cloa 1 qui 1 o , C3- 7heteroci cloa lquilo, arilo, y heteroarilo; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidro, Ci_4alquilo, C3-7cicloalquilo , C3- 7heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; X e Y, independientemente, se seleccionan del grupo que consiste de CH2, 0, NRa y S; Ra se selecciona del grupo que consiste de hidro, Ci-4alquilo, C2-4a lqueni lo , C2-4alquinilo, heteroarilo y arilo; n es 0 ó 1 ; p es 0 ó 1 ; q es 0 ó 1 ; y una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. 3. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R1 es H, 0Ra, o CH3; R2 es un grupo heterocicloalquenilo de cinco o seis miembros sustituido opcionalmente o un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros sustituido opcionalmente ; R3 es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros sustituido opcionalmente; R es Ci_ 4alguilo; R5 es H o Ci-4alquilo ; Ra es H o Ci- alqui lo f X es 0 o NRa; e Y es 0 o NRa. 4. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R1 es H o OH; R2 es un grupo cicloalquenilo que contiene oxigeno, de cinco 0 seis miembros sustituido opcionalmente, o un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros sustituido opcionalmente; R3 es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros sustituido opcionalmente que contiene átomos de azufre y/o nitrógeno; R4 es CH3; R5 es H o CH3; Ra es H o CH3; X es 0 o NRa; Y es 0 o NRa; y n es 1. 5. El compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque R2, R3 , o ambos, se sustituyen con un grupo Ci-3alquilo. 6. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R1 es H u OH; R2 es 1 129 es 25 130 131 15 20 i33 ??? ??? ??? 8. El compuesto según la rei indicación 7 caracterizado porque tiene una fórmula estructural: 9. Una composición caracterizada porque comprende un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 y un portador farmacéuticamente aceptable. 10. Un método para estabilizar la actividad microtubular en un individuo que necesita del mismo caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 al individuo. 11. Un método para tratar a un individuo que sufre de una enfermedad o trastorno, caracterizado porque la estabilización de microtúbulos proporciona un beneficio que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 6 2 al individuo. 12. El método según la reivindicación 11, caracterizado porque la enfermedad o condición es un cáncer . 13. El método según la reivindicación 12, caracterizado porque el cáncer es un cáncer de mama, un cáncer ovárico, un cáncer pulmonar, una leucemia mieloide, un cáncer cutáneo, un cáncer de la cabeza, 0 un cáncer de cuello. 14. Un método para tratar a un individuo que padece de un cáncer, caracterizado porque comprender administrar cantidades terapéuticamente eficaces de (a) un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 y (b) un segundo agente terapéuticamente activo para el tratamiento de cáncer, en donde (a) y (b) se administran simultánea o secuencialmente . 15. El método según la reivindicación 14, caracterizado porque (b) es agente quimioterapéut ico o radiación. 16. Un equipo para el tratamiento de un cáncer, caracterizado porque comprende un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, envasado con las instrucciones para la administración del compuesto a un mamífero para tratar un cáncer. 17. Un equipo según la reivindicación 16, caracterizado porque el mamífero es un ser humano. 18. El equipo según la reivindicación 17, caracterizado además porque comprende un segundo agente terapéuticamente activo para el tratamiento del cáncer, envasado con las instrucciones para la administración del segundo agente terapéuticamente activo . 19. Un artículo de fabricación para uso farmacéutico humano, caracterizado porque comprende (a) un separador de envases que proporciona las instrucciones para el uso del artículo para tratar un cáncer, (b) un recipiente, y ya sea (el) una composición envasada que comprende un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 y un segundo agente farmacéutico útil para el tratamiento de un cáncer o (c2) una composición envasada que comprende un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 y una composición envasada que comprenden un segundo agente farmacéutico útil en el tratamiento de un cáncer .