JP2020045345A - ブレクスピプラゾール又はその塩を含有する神経変性疾患に伴う周辺症状又は精神疾患に伴う衝動性症状の予防及び/又は治療剤 - Google Patents
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Abstract
Description
は治療剤に関する。
れており、ドパミンD2受容体パーシャルアゴニスト作用(D2受容体パーシャルアゴニスト作用)、セロトニン5−HT2A受容体アンタゴニスト作用(5−HT2A受容体アンタゴニスト作用)及びアドレナリンα1受容体アンタゴニスト作用(α1受容体アンタゴニスト作用)を有し、更にそれらの作用に加えてセロトニン取り込み阻害作用(あるいはセロトニン再取り込み阻害作用)を併有し、中枢神経疾患に対して広い治療スペクトラムを有している旨の記載がある。しかし、係る特許文献には、ブレクスピプラゾール又はその塩がアルツハイマー病等の神経変性疾患に伴う認知障害に有用である旨の記載はあるが、神経変性疾患の周辺症状又は精神疾患に伴う衝動性症状に関する有用性については一切記載されていない。
挙げられる。
のに対し、統合失調症患者の場合は、13.2%が暴力犯罪に関与していたという報告がある(JAMA 2009; 301:2016-23)。統合失調症患者の暴力行為の原因には不均一性があり、i)
幻覚妄想などの陽性症状、ii)衝動性、iii)併存した精神病質に起因すると考えられてい
る(Int J Clin Pract 2008; 62:1237-45)。
的有意にhostilityを減弱し、一方、リスペリドンとハロペリドールはhostilityを悪化させた。オランザピンは、最小限の改善効果を示すのみであった。このように、クロザピンは統合失調症患者のhostilityに一定の効果が認められることから、暴力行為を示す統合
失調症患者に対して投与が推奨されている。しかし、クロザピンは極めて効力の強い抗精神病薬であり、その効果は、上記i)の陽性症状の改善によって暴力行為を抑制した可能性があり、ii)の衝動性に由来する暴力行為を抑制できたのかは証明されていない。またク
ロザピンには無顆粒球症などの重篤な副作用があることから、使用出来る医療機関や患者も限られている。
れた、第1染色体と第11染色体の相互転座しているDisrupted-In-Schizophrenia 1 (Disc1) 遺伝子が、統合失調症を引き起こす脆弱因子として注目されている。Disc1 L100P点突
然変異を有するマウスは、統合失調症様の行動異常を呈し、抗精神病薬のクロザピンやハロペリドールが統合失調症様の行動を軽減した。さらに脳体積の減少や、生化学的な解析により、統合失調症様モデルとしての有用性が示されている(Neuron 54(3): 387-402, 2007)。
2009; 18:172-8)。抗うつ薬として用いられている選択的セロトニン再取り込み阻害薬
(Selective Serotonin Re-uptake Inhibitor : SSRI)は、自殺リスクの上昇との関連性
が指摘され、2004年には米国食品医薬品局(FDA)が、抗うつ薬の服用時にアクチベーシ
ョンシンドローム(activation syndrome)(AS)が生じ自殺に至る可能性があるという警
告を発している。またHaradaらは、3ヶ月間抗うつ薬が処方された外来患者のAS出現につ
いて後方視的調査を行ったところ、その4.3%がASを呈した(Depress Anxiety 2008; 25:1014-9)。そのため、臨床においては抗うつ薬の投与後にASが出現した場合に、抗うつ薬
の副作用か現病の増悪かの判断が困難で、医師が抗うつ薬の投与を継続するか否かの判断に苦慮することも少なくない。そのため、衝動性症状が高い大うつ病患者への適切な治療法の確立が望まれている。
Z J Psychiatry 2000; 34:967-74)。18ヶ月間にわたり1269名の在院精神疾患患者を調
査したところ、躁状態の双極性障害患者の暴力的行為が最も高いオッズ比を示した。また、大部分の暴力的行為は明らかに衝動性に起因すると考えられ、その多くが躁病エピソード時に出現した。
今のところ存在しない。
、パーキンソン型認知症、前頭側頭型認知症、脳血管性認知症、ハンチントン病]、多発
性硬化症などがある。
Dementia)と呼ばれる。
は、助長もしなかったと解釈できる。従って、ドネペジルはアルツハイマー病の認知機能の改善を期待できる薬剤であるものの、介護者の負担となりやすい周辺症状、特に焦燥性興奮には改善効果がないと言える。
用いて、攻撃性に着目したBPSDモデルの報告をしている(Behavioural Brain Research 2011; 216:77-83)。Tg2576は、スウェーデン型およびロンドン型Amyloid Precursor Protein (APP)変異を有するADモデルマウスである。「居住者-侵入者」試験法を応用したこの
モデルは、個別飼育したTg2576(居住者)のケージに、攻撃性を持たない系統であるA/J
マウス(侵入者)を侵入させるものである。7ヶ月齢のTg2576の攻撃性について検討したところ、コントロールマウスに比べて最初の攻撃までにかかる時間が有意に減少し、さらに10分間の攻撃回数が有意に増加した。
いて報告している(Eur J Neurosci 2004; 10:2757-66)。APP23マウスはスウェーデン型APP変異を有するADモデルマウスである。12ヶ月齢のAPP23および野生型マウスを3日間比較したところ、野生型マウスの夜間自発運動量は初日のみ高く、2日目、3日目には有意に減少する。一方、APP23マウスは3夜間に渡り高い自発運動量の増加を示した。また
、APP23マウスの2、3日目の夜間自発運動量は、野生型の2、3日目の夜間自発運動量
に比べて、有意に増加していた。
聴を特徴とし、進行性の認知機能障害とパーキンソン病様の運動障害の両方が症状として表れる。老年期の変性性認知症疾患ではアルツハイマー型認知症に次いで2番目に多いと
されている。また、DLBは早期から最もBPSDを伴い易い認知症であり、そのために患者や
その介護者のQOLが著しく障害される。藤田らは、家族性DLBにおいて見出された遺伝子変異に着目し、変異型のP123Hβ-シヌクレインを発現する新規トランスジェニックマウスモデルの作製に成功した(Nat Commun 2010; 1:110)。同マウスは種々の病理所見に加え、認知症状を呈することが示されており、さらにBPSD様の異常行動を呈することより、同モデルマウスを用いてもBPSD治療薬の研究・開発が可能である。
攻撃性や自発運動量亢進等を指標として鋭意研究を行うことより、ブレクスピプラゾール又はその塩が、神経変性疾患に伴う周辺症状又は精神疾患伴う衝動性症状に有効であることを見出した。さらにブレクスピプラゾール又はその塩は、神経変性疾患に伴う周辺症状及び精神疾患の衝動性症状と関連の深い内側前頭皮質の神経細胞を活性化することを見出した。
び/又は治療剤を製造するためのブレクスピプラゾール又はその塩の使用を提供する。
項1.
神経変性疾患に伴う周辺症状又は精神疾患に伴う衝動性症状の予防又は治療を必要とする患者に、予防又は治療上の有効量の7−[4−(4−ベンゾ[b]チオフェン−4−イル−ピペラジン−1−イル)ブトキシ]−1H−キノリン−2−オン又はその塩を投与することを含む、神経変性疾患に伴う周辺症状又は精神疾患に伴う衝動性症状の予防及び/又は治療方法。
神経変性疾患に伴う周辺症状の予防及び/又は治療方法である、項1に記載の予防及び/又は治療方法。
精神疾患に伴う衝動性症状の予防及び/又は治療方法である、項1に記載の予防及び/又は治療方法。
神経変性疾患が、認知症、多発性硬化症、パーキンソン症候群、若年性パーキンソニズム、線条体黒質変性症、進行性核上性麻痺、純粋無動症、プリオン病、大脳皮質基底核変性症、有棘赤血球舞踏病、良性遺伝性舞踏病、発作性舞踏アテトーゼ、本態性振戦、本態性ミオクローヌス、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、レット症候群、変性性バリズム、変形性筋ジストニー、アテトーゼ、痙性斜頸、メイジ症候群、脳性麻痺、ウィルソン病、瀬川病、ハレルフォルデン・スパッツ症候群、神経軸索ジストロフィー、淡蒼球萎縮症、脊髄小脳変性症、皮質性小脳萎縮症、ホームズ型小脳萎縮症、オリーブ橋小脳萎縮症、遺伝性オリーブ橋小脳萎縮症、ジョセフ病、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカ症候群、フリードライヒ運動失調症、ルシー・レヴィー症候群、メイ・ホワイト症候群、先天性小脳失調症、周期性遺伝性失調症、毛細血管拡張運動失調症、筋萎縮性側索硬化症、進行性球麻痺、脊髄性進行性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、ウェルドニッヒ・ホフマン病、クーゲルベルク・ウェランダー病、遺伝性痙性対麻痺、脊髄空洞症、延髄空洞症、アーノルド・キアリー奇形、スティフマン症候群、クリッペル・ファイル症候群、ファチオーロンド病、低位脊髄症、ダンディー・ウォーカー症候群、二分脊椎、シェーグレン・ラーソン症候群、放射線脊髄症、加齢黄斑変性、ならびに脳出血による脳卒中及び/又はそれに伴う機能不全もしくは神経脱落症状からなる群から選ばれる、項2に記載の予防及び/又は治療方法。
神経変性疾患が、認知症である、項4に記載の予防及び/又は治療方法。
認知症が、アルツハイマー型認知症である、項5に記載の予防及び/又は治療方法。
認知症が、レビー小体型認知症である、項5に記載の予防及び/又は治療方法。
認知症が、前頭側頭型認知症である、項5に記載の予防及び/又は治療方法。
認知症が、脳血管性認知症である、項5に記載の予防及び/又は治療方法。
認知症が、パーキンソン型認知症である、項5に記載の予防及び/又は治療方法。
認知症が、ハンチントン病である、項5に記載の予防及び/又は治療方法。
神経変性疾患が、多発性硬化症である、項4に記載の予防及び/又は治療方法。
精神疾患が、統合失調症、治療抵抗性統合失調症、難治性統合失調症、慢性統合失調症、感情障害、精神病性障害、気分障害、双極性障害、躁病、うつ病、内因性うつ病、大うつ病、メランコリー及び治療抵抗性うつ病、気分変調性障害、気分循環性障害、不安障害、身体表現性障害、虚偽性障害、解離性障害、性障害、摂食障害、睡眠障害、適応障害、物質関連障害、無快感症、せん妄、嘔吐、乗物酔い、肥満、偏頭痛、疼痛、精神遅滞、自閉症、トゥレット障害、チック障害、注意欠陥多動性障害、行為障害、間欠性爆発性障害、窃盗癖、放火癖、病的賭博、抜毛癖、ダウン症候群及びパーソナリティ障害からなる群から選ばれる、項3に記載の予防及び/又は治療方法。
精神疾患が、統合失調症、治療抵抗性統合失調症、難治性統合失調症及び慢性統合失調症からなる群から選ばれる、項13に記載の予防及び/又は治療方法。
精神疾患が、うつ病、内因性うつ病、大うつ病、メランコリー及び治療抵抗性うつ病からなる群から選ばれる、項13に記載の予防及び/又は治療方法。
精神疾患が、双極性障害である、項13に記載の予防及び/又は治療方法。
精神疾患が、摂食障害である、項13に記載の予防及び/又は治療方法。
精神疾患が、注意欠陥多動性障害である、項13に記載の予防及び/又は治療方法。
精神疾患が、不安障害である、項13に記載の予防及び/又は治療方法。
不安障害が、強迫性障害である、項19に記載の予防及び/又は治療方法。
不安障害が、外傷後ストレス障害である、項19に記載の予防及び/又は治療方法。
患者が、一般に入手される抗精神病薬又は神経変性疾患治療薬では、神経変性疾患に伴う周辺症状又は精神疾患に伴う衝動性症状について効果不十分な患者である項1〜21のいずれか1項に記載の予防及び/又は治療方法。
一般に入手される抗精神病薬が、クロルプロマジン、フルフェナジン、レボメプロマジン、ペルフェナジン、プロペリシアジン、ブロムペリドール、ハロペリドール、ピパンペロン、チミペロン、ネモナプリド、スルピリド、スルトプリド、カルピプラミン、クロカプラミン、モサプラミン、ピモジド、オキシペルチン、ゾテピン、アミスルプリド、リスペリドン、イロペリドン、ペロスピロン、パリペリドン、ルラシドン、ジプラシドン、アセナピン、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、ブロナンセリン、アリピプラゾール、カリプラジン若しくはセルチンドール又はその塩である項22に記載の予防及び/又は治療方法。
一般に入手される神経変性疾患治療薬が、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、メマンチン、フィンゴリモド、メチルプレドニゾロン、アザチオプリン、ミトキサントロン、シクロホスファミド、インターフェロンβ製剤、グラチラマー、テリフルノミド若しくはナタリズマブ又はその塩である項22に記載の予防及び/又は治療方法。
7−[4−(4−ベンゾ[b]チオフェン−4−イル−ピペラジン−1−イル)ブトキシ]−1H−キノリン−2−オン又はその塩を有効成分とする神経変性疾患に伴う周辺症状又は精神疾患に伴う衝動性症状の予防及び/又は治療剤。
神経変性疾患に伴う周辺症状の予防及び/又は治療剤である、項25に記載の予防及び/又は治療剤。
精神疾患に伴う衝動性症状の予防及び/又は治療剤である、項25に記載の予防及び/又は治療剤。
神経変性疾患が、認知症、多発性硬化症、パーキンソン症候群、若年性パーキンソニズム、線条体黒質変性症、進行性核上性麻痺、純粋無動症、プリオン病、大脳皮質基底核変性症、有棘赤血球舞踏病、良性遺伝性舞踏病、発作性舞踏アテトーゼ、本態性振戦、本態性ミオクローヌス、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、レット症候群、変性性バリズム、変形性筋ジストニー、アテトーゼ、痙性斜頸、メイジ症候群、脳性麻痺、ウィルソン病、瀬川病、ハレルフォルデン・スパッツ症候群、神経軸索ジストロフィー、淡蒼球萎縮症、脊
髄小脳変性症、皮質性小脳萎縮症、ホームズ型小脳萎縮症、オリーブ橋小脳萎縮症、遺伝性オリーブ橋小脳萎縮症、ジョセフ病、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカ症候群、フリードライヒ運動失調症、ルシー・レヴィー症候群、メイ・ホワイト症候群、先天性小脳失調症、周期性遺伝性失調症、毛細血管拡張運動失調症、筋萎縮性側索硬化症、進行性球麻痺、脊髄性進行性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、ウェルドニッヒ・ホフマン病、クーゲルベルク・ウェランダー病、遺伝性痙性対麻痺、脊髄空洞症、延髄空洞症、アーノルド・キアリー奇形、スティフマン症候群、クリッペル・ファイル症候群、ファチオーロンド病、低位脊髄症、ダンディー・ウォーカー症候群、二分脊椎、シェーグレン・ラーソン症候群、放射線脊髄症、加齢黄斑変性、ならびに脳出血による脳卒中及び/又はそれに伴う機能不全もしくは神経脱落症状からなる群から選ばれる、項26に記載の予防及び/又は治療剤。
神経変性疾患が、認知症である、項28に記載の予防及び/又は治療剤。
認知症が、アルツハイマー型認知症である、項29に記載の予防及び/又は治療剤。
認知症が、レビー小体型認知症である、項29に記載の予防及び/又は治療剤。
認知症が、前頭側頭型認知症である、項29に記載の予防及び/又は治療剤。
認知症が、脳血管性認知症である、項29に記載の予防及び/又は治療剤。
認知症が、パーキンソン型認知症である、項29に記載の予防及び/又は治療剤。
認知症が、ハンチントン病である、項29に記載の予防及び/又は治療剤。
神経変性疾患が、多発性硬化症である、項28に記載の予防及び/又は治療剤。
精神疾患が、統合失調症、治療抵抗性統合失調症、難治性統合失調症、慢性統合失調症、感情障害、精神病性障害、気分障害、双極性障害、躁病、うつ病、内因性うつ病、大うつ病、メランコリー及び治療抵抗性うつ病、気分変調性障害、気分循環性障害、不安障害、身体表現性障害、虚偽性障害、解離性障害、性障害、摂食障害、睡眠障害、適応障害、物質関連障害、無快感症、せん妄、嘔吐、乗物酔い、肥満、偏頭痛、疼痛、精神遅滞、自閉症、トゥレット障害、チック障害、注意欠陥多動性障害、行為障害、間欠性爆発性障害、窃盗癖、放火癖、病的賭博、抜毛癖、ダウン症候群及びパーソナリティ障害からなる群から選ばれる、項27に記載の予防及び/又は治療剤。
精神疾患が、統合失調症、治療抵抗性統合失調症、難治性統合失調症及び慢性統合失調症からなる群から選ばれる、項37に記載の予防及び/又は治療剤。
精神疾患が、うつ病、内因性うつ病、大うつ病、メランコリー及び治療抵抗性うつ病からなる群から選ばれる、項37に記載の予防及び/又は治療剤。
精神疾患が、双極性障害である、項37に記載の予防及び/又は治療剤。
精神疾患が、摂食障害である、項37に記載の予防及び/又は治療剤。
精神疾患が、注意欠陥多動性障害である、項37に記載の予防及び/又は治療剤。
精神疾患が、不安障害である、項37に記載の予防及び/又は治療剤。
不安障害が、強迫性障害である、項43に記載の予防及び/又は治療剤。
不安障害が、外傷後ストレス障害である、項43に記載の予防及び/又は治療剤。
一般に入手される抗精神病薬又は神経変性疾患治療薬では、神経変性疾患に伴う周辺症状又は精神疾患に伴う衝動性症状について効果不十分な患者を治療するための、項25〜45のいずれか1項に記載の予防及び/又は治療剤。
一般に入手される抗精神病薬が、クロルプロマジン、フルフェナジン、レボメプロマジン、ペルフェナジン、プロペリシアジン、ブロムペリドール、ハロペリドール、ピパンペロン、チミペロン、ネモナプリド、スルピリド、スルトプリド、カルピプラミン、クロカプラミン、モサプラミン、ピモジド、オキシペルチン、ゾテピン、アミスルプリド、リスペリドン、イロペリドン、ペロスピロン、パリペリドン、ルラシドン、ジプラシドン、アセナピン、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、ブロナンセリン、アリピプラゾール、カリプラジン若しくはセルチンドール又はその塩である項46に記載の予防及び/又は治療剤。
一般に入手される神経変性疾患治療薬が、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、メマンチン、フィンゴリモド、メチルプレドニゾロン、アザチオプリン、ミトキサントロン、シクロホスファミド、インターフェロンβ製剤、グラチラマー、テリフルノミド若しくはナタリズマブ又はその塩である項46に記載の予防及び/又は治療剤。
神経変性疾患に伴う周辺症状又は精神疾患に伴う衝動性症状の予防及び/又は治療剤を製造するための7−[4−(4−ベンゾ[b]チオフェン−4−イル−ピペラジン−1−イル)ブトキシ]−1H−キノリン−2−オン又はその塩の使用。
神経変性疾患に伴う周辺症状又は精神疾患に伴う衝動性症状を予防及び/又は治療するた
めに用いられる7−[4−(4−ベンゾ[b]チオフェン−4−イル−ピペラジン−1−イル)ブトキシ]−1H−キノリン−2−オン又はその塩。
7−[4−(4−ベンゾ[b]チオフェン−4−イル−ピペラジン−1−イル)ブトキシ]−1H−キノリン−2−オン又はその塩を有効成分として含む神経変性疾患に伴う周辺症状又は精神疾患に伴う衝動性症状の予防及び/又は治療用の医薬組成物。
精神疾患が、物質関連障害である、項13に記載の予防及び/又は治療方法。
物質関連障害が、アルコール関連障害である、項52に記載の予防及び/又は治療方法。
精神疾患が、物質関連障害である項37に記載の予防及び/又は治療剤。
物質関連障害が、アルコール関連障害である、項54に記載の予防及び/又は治療剤。
周辺症状が、衝動性症状である、項6に記載の予防及び/又は治療方法。
衝動性症状が、焦燥である、項56に記載の予防及び/又は治療方法。
周辺症状が、衝動性症状である、項30に記載の予防及び/又は治療剤。
衝動性症状が、焦燥である、項58に記載の予防及び/又は治療剤。
また、「ブレクスピプラゾール又はその塩」は、ブレクスピプラゾール又はその塩の、無水物、溶媒和物(例えば、水和物、好ましくは二水和物)、これら無水物及び溶媒和物の各種結晶形態、及びこれらの混合物を含む。
これらのブレクスピプラゾール又はその塩は、1種単独で使用してもよいし、2種以上を混合して使用してもよい。ブレクスピプラゾール又はその塩の無水物は、例えば、特許文献1(特開2006−316052号公報(US 2010/0179322 A1))の実施例1及び実施例42〜47に記載される方法によって得られる。
望ましい。
ール又はその塩を、水及び有機溶媒中に、更に分子量300〜5000を有するポリエチレングリコール中に溶解して調製し、好ましくは、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、及びポリビニルアルコールのような滑沢剤と混合される。上記の液体製剤には好ましくは更に、消毒剤(例えば、ベンジルアルコール、フェノール、チメロサール)、殺菌剤、及び更に適宜、等張剤(例えば、ショ糖、塩化ナトリウム)、局所麻酔剤、安定化剤、緩衝剤などを加えてもよい。安定性を保つために、非経口投与用製剤は、小さな容器に充填し、続いて通常の凍結乾燥技術で水性溶媒を除いてもよく、これを使用に際して水性溶媒に溶解して液体製剤に戻すことにより得られる。
脱行為)、放浪、金切り声、泣き叫び、暴言、意欲低下、繰り返し質問、つきまとい、自殺企図や自殺、自傷行為、脅し、盗み、過食、脅迫行為、短絡反応、パニック反応、器物の損壊、不適切な衣服の着脱、濫売等が挙げられる。好ましい態様において、衝動性症状は焦燥である。
メランコリー及び治療抵抗性うつ病からなる群から選ばれる、精神疾患に伴う衝動性症状、3)精神疾患が、双極性障害である、精神疾患に伴う衝動性症状、4)精神疾患が、摂食障害である、精神疾患に伴う衝動性症状、5)精神疾患が、注意欠陥多動性障害である、精神疾患に伴う衝動性症状、あるいは、6)精神疾患が、不安障害である、精神疾患に伴う衝動性症状(さらに、6)精神疾患が、不安障害である、精神疾患に伴う衝動性症状の中でも、強迫性障害又は外傷後ストレス障害に伴う衝動性症状の予防及び/又は治療に有用である)の予防及び/又は治療に有用である。
1) マウス概日周期運動量測定
動物:スウェーデン型およびロンドン型APP変異を有するAPPSL-Tgマウス(雄)、コント
ロールとして同遺伝子変異を持たないnon-Tgマウス(雄)を作製し(Neuroscience Letters 2010; 469:273-277)、飼育室で飼育後、6ヶ月齢になってから使用した。飼育中は単独隔離飼育を行った。
測定方法:概日周期運動量測定には室町機械社製SUPERMEXを用いた。個別ケージにマウスを入れ、自由摂餌・飲水条件下で、マウスの自発運動量を3昼夜(計62.5時間)測定した。本装置は受動型赤外線センサーにより、マウスから放射される赤外線を感知し、位置移動回数がカウントされる。計測値は30分毎に集計し、専用ソフトCompACT AMSを使って自
動的に集計した。また、マウスの自発運動量に影響を与えないように、防音室で試験を行った。防音室内の照明時間は、飼育室と同様に、7:00-19:00の間点灯するように設定した。
non-TgマウスおよびAPPSL-Tgマウスについて、予め暗期19:00−7:00の自発運動量を
測定した。さらに、体重および暗期自発運動量を指標に平均値および分散が等しくなるよう群分けを行った。
ブレクスピプラゾールは5%アラビアゴムを含む蒸留水に溶解し、溶媒群には5%アラビアゴム蒸留水を使用し、各マウスに経口投与した。
グループ1:non-Tgマウス 5匹/溶媒
グループ2:APPSL-Tgマウス 5匹/溶媒
グループ3:APPSL-Tgマウス 6匹/0.01 mg/kg ブレクスピプラゾール
グループ4:APPSL-Tgマウス 5匹/0.03 mg/kg ブレクスピプラゾール
3日間とも、ブレクスピプラゾールおよび溶媒を17:30-18:30の間に投与し、投与後は
速やかに運動量の測定を開始あるいは継続した。
検定は、両側検定、検定の有意水準は5%とした。統計ソフトは、SAS(R9.1、SAS Institute Japan)を使用した。
i) non-Tgマウス/溶媒群とAPPSL-Tgマウス/溶媒群の比較
暗期の第I〜III相毎に、Night 1〜3について混合モデルを用いた分散分析を行った。さらに暗期及びNight毎に対応のないt検定を行った。
ii) APPSL-Tgマウス/溶媒群とAPPSL-Tgマウス/ブレクスピプラゾール投与群の比較
暗期の第I〜III相毎に、Night 1〜3について混合モデルを用いた分散分析に基づくDunnett検定を行った。さらに暗期及びNight毎にDunnett検定を行った。
試験結果を表1及び表2に示す。
:P<0.01)。さらに暗期及びNight毎では、3日目暗期第II相(P<0.05)あるいは1〜3
日目第III相(P<0.01)での自発運動量を有意に増加した(表1)。
目の自発運動量を有意に抑制した(P<0.01、表2)。また、0.03 mg/kg ブレクスピプラゾールも、3日目で抑制傾向を示した(P=0.068、表2)。一方non-Tgマウスにおいては
、ブレクスピプラゾールは、暗期自発運動量を減少させなかった。
レクスピプラゾールは低用量で異常行動を抑制できることが明らかとなった。
1) 居住者-侵入者試験(衝動性症状検討)
動物:スウェーデン型APP変異(K670N, M671L)を有するTg2576マウス(雄)、コントロ
ールとして同遺伝子変異を持たないnon-Tgマウス(雄)をTaconic社より購入し、5-6ヶ月齢まで飼育・加齢した。飼育中は単独隔離飼育を行った。
測定方法:実験には、Tg2576或いはnon-Tgマウス〔居住者(Resident)〕と攻撃性が殆ど見られないA/Jマウス〔侵入者(Intruder)〕を使用した。居住者は14日間単独隔離飼育し、
十分な縄張りを形成させた。その後、侵入者を居住者のいるケージに移し、10分間の攻撃行動を観察した。攻撃行動としては噛み付きに着目し、最初の噛み付きまでに要した時間と10分間の総噛み付き回数を測定した。測定はマウスの活動量が最も高い暗期第1相(4時間)内に実施した。
Tg2576(48匹)及びnon-Tgマウス(10匹)について、予め居住者-侵入者試験を実施し
、Tg2576マウスの攻撃性の亢進を確認した。攻撃性の見られなかったTg2576マウス5個体
は除外し、43個体を本試験に使用した。
予備試験で得られた、最初の攻撃までに要した時間と10分間の総噛み付き回数を指標に、平均値および分散が等しくなるよう3群に群分けを行った(計43匹)。
グループ1:Tg2576マウス 15匹/溶媒
グループ2:Tg2576マウス 14匹/0.01 mg/kg ブレクスピプラゾール (OPC-34712)
グループ3:Tg2576マウス 14匹/0.03 mg/kg ブレクスピプラゾール (OPC-34712)
ブレクスピプラゾールは5%アラビアゴムを含む蒸留水に溶解し、溶媒群には5%アラビアゴム蒸留水を使用し、各マウスに経口投与した。
ブレクスピプラゾールおよび溶媒を試験開始1時間前に投与した。
検定は、有意水準を5%とした。統計ソフトは、SAS(R9.1、SAS Institute Japan)を使用した。Tg2576マウスの攻撃性亢進の確認については、non-Tgマウスと比較して、ウィルコクソン順位和検定により解析した。また、ブレクスピプラゾール投与による攻撃性抑制効果については、以下の組み合わせでシャーリー・ウィリアムズの多重比較検定により解析した。
i) Tg2576マウス/溶媒群とTg2576マウス/0.01 mg/kg ブレクスピプラゾール投与群
ii) Tg2576マウス/溶媒群とTg2576マウス/0.03 mg/kg ブレクスピプラゾール投与群
試験結果を図1及び図2に示す。
群に比べ、最初の噛み付きまでに要した時間が有意に短縮していた(図1a、P<0.05、ウィルコクソン順位和検定)。さらに10分間の総噛み付き回数についても解析を行ったところ
、Tg2576マウスは噛み付き回数が有意に増加していた(図1b、P<0.01、ウィルコクソン順位和検定)。このように、明らかな攻撃行動亢進を示す同Tg2576マウス個体を用いて、ブ
レクスピプラゾールによる攻撃性抑制効果について、引き続き検討を行った。
用量でTg2576マウスに投与し、ブレクスピプラゾールによる攻撃性抑制効果について検討した。測定結果に基づき、最初の噛み付きまでに要した時間について分析を行ったところ、溶媒群に比べ0.03 mg/kg群は最初の噛み付きまでに要する時間が有意に延長した(図2a、溶媒群vs 0.03 mg/kg群:*P<0.05、シャーリー・ウィリアムズの多重比較検定)。また
、噛み付き回数についても同検定法により解析を行ったところ、0.03 mg/kg ブレクスピ
プラゾールを投与したTg2576マウスは、溶媒群に比べて噛み付き回数が減少傾向であった(図2b、溶媒群vs 0.03 mg/kg群:P=0.0709)。
スピプラゾールはその攻撃性を抑制できることが明らかとなった。
変異型のP123Hβ-シヌクレインを発現する新規トランスジェニックマウスモデルを用いて、実施例1で行った概日周期運動量測定や、実施例2の居住者-侵入者試験、さらに一
般的な行動評価試験(高架式十字迷路、強制水泳試験、尾懸垂試験、明暗箱テスト、ビー玉隠し行動試験、断崖回避反応試験)を実施することにより、ブレクスピプラゾールによる周辺症状の抑制を評価することができる。
Disc1 L100P点突然変異を有するマウスの衝動性症状に着目し、実施例1で行った概日
周期運動量測定や、実施例2の居住者-侵入者試験、さらに一般的な行動評価試験(高架
式十字迷路、強制水泳試験、尾懸垂試験、明暗箱テスト、ビー玉隠し行動試験、断崖回避反応試験)を実施することによって、ブレクスピプラゾールによる衝動性症状の抑制を評価することができる。
アルツハイマー型認知症に伴う焦燥性興奮(agitation)を有する患者の治療における
ブレクスピプラゾール(OPC-34712)の治療効果、安全性および忍容性を検討するための
多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対象比較試験。
National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer's Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA)のアルツハイマー病診断基準に従ってアルツハイマー病と診断された55歳から90歳までの患者で、かつ精神状態短時間検査(Mini Mental State Examination:MMSE)スコアが5〜22、さら
に、Neuropsychiatric Inventory in Nursing Home Version (NPI-NH)の焦燥性興奮/攻撃性の項目のスコアが4以上の患者を登録した。試験は、連続12週間の二重盲検治療期間で
構成されている。患者は次の群の一つに割付される。
・プラセボ
・ブレクスピプラゾール0.5 mg (0.25 mg/日から0.5 mg/日まで用量を漸増する)
・ブレクスピプラゾール1 mg (0.25 mg/日から1 mg/日まで用量を漸増する)
・ブレクスピプラゾール2 mg (0.25 mg/日から2 mg/日まで用量を漸増する)
評価項目は、患者を登録してから試験期間の終了(12週)までのアルツハイマー病型認知症に伴う焦燥性興奮の改善をブレクスピプラゾール群とプラセボ群間で比較することによるブレクスピプラゾールの有効性、安全性、および忍容性の評価とした。
印象-重症度(CGI-S)スコア、CMAI下位尺度スコア、NPI-NHスコア(総スコア、精神症状下
位スコア、もしくは個別項目)、臨床全般印象-改善度(CGI-I)スコア、および臨床全般印
象-有効性指数(CGI-E)スコアを用いた。
1) 制限アクセスパラダイムによるアルコール摂取量測定
測定方法:アルコールに対する飲酒欲求という衝動行動をSinclairらの方法(Alcohol 1992; 9:441-44およびAlcohol & Alcoholism 2001;36:2-10)を参考にして、以下のように
評価した。まず、Wistarラット(雄)を隔離飼育下で、数週間10%エタノール水溶液及び
水道水を自由摂取させた。各個体のエタノール摂取量が安定した後、1日に1時間のみエタノール摂取可能とする制限アクセスパラダイムに移行し、毎日、1時間のエタノール摂取
量を測定した。エタノール摂取量は、制限アクセスパラダイム開始直前と終了直後の10%
エタノール水溶液を充填した給水瓶の重量測定の結果から算出した。薬剤の評価直前の4
日間の制限アクセスパラダイムでの平均エタノール摂取量が、100%エタノール換算で0.4 g/kg/hr以上の個体を使用した。制限アクセスパラダイム試験は、9:00AM-12:00PMの間に
実施した。
ブレクスピプラゾールは5%アラビアゴムを含む蒸留水に懸濁した。薬剤は4日間、1日1回、制限アクセスパラダイム開始1時間前に各ラットに経口投与した。
ラットは5匹使用した。ブレクスピプラゾールの投与量は、新奇環境下でWistarラット
の自発運動量(データ非表示)に影響を与えない0.1 mg/kgを選択した。
検定の有意水準は5%とした。統計ソフトは、SAS(R9.3、SAS Institute Japan)を使用した。薬剤の評価直前の4日間の制限アクセスパラダイムでの平均エタノール摂取量と、
薬剤投与後の制限アクセスパラダイムでの4日間の平均エタノール摂取量とを、対応のあ
るt検定(両側)にて解析を行った。
試験結果を図3に示す。
与し、制限アクセスパラダイムにおける平均エタノール摂取量を算出したところ、ブレクスピプラゾールは統計学的に有意にエタノール摂取量を抑制することが確認された。個体別に見ても全ての個体でエタノール摂取量が減少した。
ムにおいて、ブレクスピプラゾールは低用量で衝動的エタノール摂取行動を抑制できることが明らかとなった。臨床でアルコール依存症患者の衝動的飲酒行動を抑制し、飲酒量のコントロールを可能にすることが確認されているナルメフェン(Nalmefene)が、本評価系
において効果を示すとの報告(Alcohol & Alcoholism 2001;36:2-10)があることから、
ブレクスピプラゾールもアルコール依存症患者の衝動的飲酒行動を抑制する。
1)c-fos-GFP(Cellar oncogene FBJ osteosarcoma green fluorescent protein)マウ
スの神経活性化パターンの測定
測定方法:c-fosは、神経細胞が活性化した際に発現する間接的神経活動マーカーである
。このc-fos遺伝子のプロモーターの下流に緑色蛍光タンパク質(GFP)遺伝子を導入したトランスジェニックマウス(c-fos-GFPマウス)を用いて、脳内神経活性化パターンを測
定した。ブレクスピプラゾールもしくは溶媒を投与し、3時間後に脳を摘出した。全脳の
連続切片から二光子顕微鏡を用いてGFPシグナルをコンピュータに取り込み、3次元再構築後、脳地図情報を用いて、ブレクスピプラゾール(OPC-34712)群と溶媒(vehicle)群の神経活性化パターンを定量解析した。
ブレクスピプラゾールは5%アラビアゴムを含む蒸留水に懸濁し、c-fos-GFPマウスに経
口投与した。
3) 匹数および用量設定
マウスは5-7匹使用した。ブレクスピプラゾールの投与量は、0.3および1 mg/kgを用い
た。
検定の有意水準は5%とした。脳部位毎の群間の比較は、Tukeyの多重比較検定を行った
。
試験結果を図4に示す。溶媒(vehicle)群に対してGFPシグナルが有意に増加しているエリアが白く表示されている。
せた。
Claims (51)
- 神経変性疾患に伴う周辺症状又は精神疾患に伴う衝動性症状の予防又は治療を必要とする患者に、予防又は治療上の有効量の7−[4−(4−ベンゾ[b]チオフェン−4−イル−ピペラジン−1−イル)ブトキシ]−1H−キノリン−2−オン又はその塩を投与することを含む、神経変性疾患に伴う周辺症状又は精神疾患に伴う衝動性症状の予防及び/又は治療方法。
- 神経変性疾患に伴う周辺症状の予防及び/又は治療方法である、請求項1に記載の予防及び/又は治療方法。
- 精神疾患に伴う衝動性症状の予防及び/又は治療方法である、請求項1に記載の予防及び/又は治療方法。
- 神経変性疾患が、認知症、多発性硬化症、パーキンソン症候群、若年性パーキンソニズム、線条体黒質変性症、進行性核上性麻痺、純粋無動症、プリオン病、大脳皮質基底核変性症、有棘赤血球舞踏病、良性遺伝性舞踏病、発作性舞踏アテトーゼ、本態性振戦、本態性ミオクローヌス、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、レット症候群、変性性バリズム、変形性筋ジストニー、アテトーゼ、痙性斜頸、メイジ症候群、脳性麻痺、ウィルソン病、瀬川病、ハレルフォルデン・スパッツ症候群、神経軸索ジストロフィー、淡蒼球萎縮症、脊髄小脳変性症、皮質性小脳萎縮症、ホームズ型小脳萎縮症、オリーブ橋小脳萎縮症、遺伝性オリーブ橋小脳萎縮症、ジョセフ病、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカ症候群、フリードライヒ運動失調症、ルシー・レヴィー症候群、メイ・ホワイト症候群、先天性小脳失調症、周期性遺伝性失調症、毛細血管拡張運動失調症、筋萎縮性側索硬化症、進行性球麻痺、脊髄性進行性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、ウェルドニッヒ・ホフマン病、クーゲルベルク・ウェランダー病、遺伝性痙性対麻痺、脊髄空洞症、延髄空洞症、アーノルド・キアリー奇形、スティフマン症候群、クリッペル・ファイル症候群、ファチオーロンド病、低位脊髄症、ダンディー・ウォーカー症候群、二分脊椎、シェーグレン・ラーソン症候群、放射線脊髄症、加齢黄斑変性、ならびに脳出血による脳卒中及び/又はそれに伴う機能不全もしくは神経脱落症状からなる群から選ばれる、請求項2に記載の予防及び/又は治療方法。
- 神経変性疾患が、認知症である、請求項4に記載の予防及び/又は治療方法。
- 認知症が、アルツハイマー型認知症である、請求項5に記載の予防及び/又は治療方法。
- 認知症が、レビー小体型認知症である、請求項5に記載の予防及び/又は治療方法。
- 認知症が、前頭側頭型認知症である、請求項5に記載の予防及び/又は治療方法。
- 認知症が、脳血管性認知症である、請求項5に記載の予防及び/又は治療方法。
- 認知症が、パーキンソン型認知症である、請求項5に記載の予防及び/又は治療方法。
- 認知症が、ハンチントン病である、請求項5に記載の予防及び/又は治療方法。
- 神経変性疾患が、多発性硬化症である、請求項4に記載の予防及び/又は治療方法。
- 精神疾患が、統合失調症、治療抵抗性統合失調症、難治性統合失調症、慢性統合失調症
、感情障害、精神病性障害、気分障害、双極性障害、躁病、うつ病、内因性うつ病、大うつ病、メランコリー及び治療抵抗性うつ病、気分変調性障害、気分循環性障害、不安障害、身体表現性障害、虚偽性障害、解離性障害、性障害、摂食障害、睡眠障害、適応障害、物質関連障害、無快感症、せん妄、嘔吐、乗物酔い、肥満、偏頭痛、疼痛、精神遅滞、自閉症、トゥレット障害、チック障害、注意欠陥多動性障害、行為障害、間欠性爆発性障害、窃盗癖、放火癖、病的賭博、抜毛癖、ダウン症候群及びパーソナリティ障害からなる群から選ばれる、請求項3に記載の予防及び/又は治療方法。 - 精神疾患が、統合失調症、治療抵抗性統合失調症、難治性統合失調症及び慢性統合失調症からなる群から選ばれる、請求項13に記載の予防及び/又は治療方法。
- 精神疾患が、うつ病、内因性うつ病、大うつ病、メランコリー及び治療抵抗性うつ病からなる群から選ばれる、請求項13に記載の予防及び/又は治療方法。
- 精神疾患が、双極性障害である、請求項13に記載の予防及び/又は治療方法。
- 精神疾患が、摂食障害である、請求項13に記載の予防及び/又は治療方法。
- 精神疾患が、注意欠陥多動性障害である、請求項13に記載の予防及び/又は治療方法。
- 精神疾患が、不安障害である、請求項13に記載の予防及び/又は治療方法。
- 不安障害が、強迫性障害である、請求項19に記載の予防及び/又は治療方法。
- 不安障害が、外傷後ストレス障害である、請求項19に記載の予防及び/又は治療方法。
- 患者が、一般に入手される抗精神病薬又は神経変性疾患治療薬では、神経変性疾患に伴う周辺症状又は精神疾患に伴う衝動性症状について効果不十分な患者である請求項1〜21のいずれか1項に記載の予防及び/又は治療方法。
- 一般に入手される抗精神病薬が、クロルプロマジン、フルフェナジン、レボメプロマジン、ペルフェナジン、プロペリシアジン、ブロムペリドール、ハロペリドール、ピパンペロン、チミペロン、ネモナプリド、スルピリド、スルトプリド、カルピプラミン、クロカプラミン、モサプラミン、ピモジド、オキシペルチン、ゾテピン、アミスルプリド、リスペリドン、イロペリドン、ペロスピロン、パリペリドン、ルラシドン、ジプラシドン、アセナピン、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、ブロナンセリン、アリピプラゾール、カリプラジン若しくはセルチンドール又はその塩である請求項22に記載の予防及び/又は治療方法。
- 一般に入手される神経変性疾患治療薬が、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、メマンチン、フィンゴリモド、メチルプレドニゾロン、アザチオプリン、ミトキサントロン、シクロホスファミド、インターフェロンβ製剤、グラチラマー、テリフルノミド若しくはナタリズマブ又はその塩である請求項22に記載の予防及び/又は治療方法。
- 7−[4−(4−ベンゾ[b]チオフェン−4−イル−ピペラジン−1−イル)ブトキシ]−1H−キノリン−2−オン又はその塩を有効成分とする神経変性疾患に伴う周辺症状又は精神疾患に伴う衝動性症状の予防及び/又は治療剤。
- 神経変性疾患に伴う周辺症状の予防及び/又は治療剤である、請求項25に記載の予防及び/又は治療剤。
- 精神疾患に伴う衝動性症状の予防及び/又は治療剤である、請求項25に記載の予防及び/又は治療剤。
- 神経変性疾患が、認知症、多発性硬化症、パーキンソン症候群、若年性パーキンソニズム、線条体黒質変性症、進行性核上性麻痺、純粋無動症、プリオン病、大脳皮質基底核変性症、有棘赤血球舞踏病、良性遺伝性舞踏病、発作性舞踏アテトーゼ、本態性振戦、本態性ミオクローヌス、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、レット症候群、変性性バリズム、変形性筋ジストニー、アテトーゼ、痙性斜頸、メイジ症候群、脳性麻痺、ウィルソン病、瀬川病、ハレルフォルデン・スパッツ症候群、神経軸索ジストロフィー、淡蒼球萎縮症、脊髄小脳変性症、皮質性小脳萎縮症、ホームズ型小脳萎縮症、オリーブ橋小脳萎縮症、遺伝性オリーブ橋小脳萎縮症、ジョセフ病、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカ症候群、フリードライヒ運動失調症、ルシー・レヴィー症候群、メイ・ホワイト症候群、先天性小脳失調症、周期性遺伝性失調症、毛細血管拡張運動失調症、筋萎縮性側索硬化症、進行性球麻痺、脊髄性進行性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、ウェルドニッヒ・ホフマン病、クーゲルベルク・ウェランダー病、遺伝性痙性対麻痺、脊髄空洞症、延髄空洞症、アーノルド・キアリー奇形、スティフマン症候群、クリッペル・ファイル症候群、ファチオーロンド病、低位脊髄症、ダンディー・ウォーカー症候群、二分脊椎、シェーグレン・ラーソン症候群、放射線脊髄症、加齢黄斑変性、ならびに脳出血による脳卒中及び/又はそれに伴う機能不全もしくは神経脱落症状からなる群から選ばれる、請求項26に記載の予防及び/又は治療剤。
- 神経変性疾患が、認知症である、請求項28に記載の予防及び/又は治療剤。
- 認知症が、アルツハイマー型認知症である、請求項29に記載の予防及び/又は治療剤。
- 認知症が、レビー小体型認知症である、請求項29に記載の予防及び/又は治療剤。
- 認知症が、前頭側頭型認知症である、請求項29に記載の予防及び/又は治療剤。
- 認知症が、脳血管性認知症である、請求項29に記載の予防及び/又は治療剤。
- 認知症が、パーキンソン型認知症である、請求項29に記載の予防及び/又は治療剤。
- 認知症が、ハンチントン病である、請求項29に記載の予防及び/又は治療剤。
- 神経変性疾患が、多発性硬化症である、請求項28に記載の予防及び/又は治療剤。
- 精神疾患が、統合失調症、治療抵抗性統合失調症、難治性統合失調症、慢性統合失調症、感情障害、精神病性障害、気分障害、双極性障害、躁病、うつ病、内因性うつ病、大うつ病、メランコリー及び治療抵抗性うつ病、気分変調性障害、気分循環性障害、不安障害、身体表現性障害、虚偽性障害、解離性障害、性障害、摂食障害、睡眠障害、適応障害、物質関連障害、無快感症、せん妄、嘔吐、乗物酔い、肥満、偏頭痛、疼痛、精神遅滞、自閉症、トゥレット障害、チック障害、注意欠陥多動性障害、行為障害、間欠性爆発性障害、窃盗癖、放火癖、病的賭博、抜毛癖、ダウン症候群及びパーソナリティ障害からなる群から選ばれる、請求項27に記載の予防及び/又は治療剤。
- 精神疾患が、統合失調症、治療抵抗性統合失調症、難治性統合失調症及び慢性統合失調症からなる群から選ばれる、請求項37に記載の予防及び/又は治療剤。
- 精神疾患が、うつ病、内因性うつ病、大うつ病、メランコリー及び治療抵抗性うつ病からなる群から選ばれる、請求項37に記載の予防及び/又は治療剤。
- 精神疾患が、双極性障害である、請求項37に記載の予防及び/又は治療剤。
- 精神疾患が、摂食障害である、請求項37に記載の予防及び/又は治療剤。
- 精神疾患が、注意欠陥多動性障害である、請求項37に記載の予防及び/又は治療剤。
- 精神疾患が、不安障害である、請求項37に記載の予防及び/又は治療剤。
- 不安障害が、強迫性障害である、請求項43に記載の予防及び/又は治療剤。
- 不安障害が、外傷後ストレス障害である、請求項43に記載の予防及び/又は治療剤。
- 一般に入手される抗精神病薬又は神経変性疾患治療薬では、神経変性疾患に伴う周辺症状又は精神疾患に伴う衝動性症状について効果不十分な患者を治療するための、請求項25〜45のいずれか1項に記載の予防及び/又は治療剤。
- 一般に入手される抗精神病薬が、クロルプロマジン、フルフェナジン、レボメプロマジン、ペルフェナジン、プロペリシアジン、ブロムペリドール、ハロペリドール、ピパンペロン、チミペロン、ネモナプリド、スルピリド、スルトプリド、カルピプラミン、クロカプラミン、モサプラミン、ピモジド、オキシペルチン、ゾテピン、アミスルプリド、リスペリドン、イロペリドン、ペロスピロン、パリペリドン、ルラシドン、ジプラシドン、アセナピン、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、ブロナンセリン、アリピプラゾール、カリプラジン若しくはセルチンドール又はその塩である請求項46に記載の予防及び/又は治療剤。
- 一般に入手される神経変性疾患治療薬が、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、メマンチン、フィンゴリモド、メチルプレドニゾロン、アザチオプリン、ミトキサントロン、シクロホスファミド、インターフェロンβ製剤、グラチラマー、テリフルノミド若しくはナタリズマブ又はその塩である請求項46に記載の予防及び/又は治療剤。
- 神経変性疾患に伴う周辺症状又は精神疾患に伴う衝動性症状の予防及び/又は治療剤を製造するための7−[4−(4−ベンゾ[b]チオフェン−4−イル−ピペラジン−1−イル)ブトキシ]−1H−キノリン−2−オン又はその塩の使用。
- 神経変性疾患に伴う周辺症状又は精神疾患に伴う衝動性症状を予防及び/又は治療するために用いられる7−[4−(4−ベンゾ[b]チオフェン−4−イル−ピペラジン−1−イル)ブトキシ]−1H−キノリン−2−オン又はその塩。
- 7−[4−(4−ベンゾ[b]チオフェン−4−イル−ピペラジン−1−イル)ブトキシ]−1H−キノリン−2−オン又はその塩を有効成分として含む神経変性疾患に伴う周辺症状又は精神疾患に伴う衝動性症状の予防及び/又は治療用の医薬組成物。
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