KR20200110317A - 결정형 및 이의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
다양한 측면에서 본 발명은 다양한 (S)-(-)-아미설프리드, (R)-(+)-아미설프리드, 및 이의 용매화물의 결정질 형태, 및 이의 제조 방법을 제공한다. 또한, 다양한 측면에서, 본 발명은 라세믹 아미설프리드의 분리 방법을 제공한다.
Description
본 발명은 거울상이성체(enantiomeric) 아미설프리드(amisulpride)의 결정형(crystal form) 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
아미설프리드는 화학 부류 벤즈아미드의 구성원이며 화학명은 4-아미노-N-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]-5-에틸설포닐-2-메톡시-벤즈아미드이다. 아미설프리드의 화학 구조는 다음과 같다:
약물 물질은 정제(tablet)와 같은 고체 투여형에 의해 가장 빈번하게 경구 투여된다. 정제는 제조업자에게 제공되는 장점(예컨대, 제조의 단순성 및 경제성; 포장, 운송 및 분배의 안정성 및 편리성)과 환자에게 제공되는 장점(예컨대, 정확한 투여량, 소형화, 휴대성 및 투여 용이성) 둘 다로 인해 여전히 인기가 있다. 정제의 제조는 통상적으로 활성 약제 성분(API)이 고체일 것을 요구한다. 고체 API의 제조시, 화학적 순도 및 조성을 포함하여 재현 가능한 특성을 갖는 제품을 얻을 필요가 있다. 결정질 고체 거울상이성체 API의 경우, 높은 화학적 및 거울상이성체 순도를 갖는 원하는 다형체(polymorph)를 생성하는 것이 중요하다. 순수한 결정질 아미설프리드 거울상이성체를 제조하기 위한 신뢰성 있고 재현 가능한 공정이 매우 바람직할 것이다.
본 발명은 아미설프리드 거울상이성체의 실질적으로 순수한 결정질 형태 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 아미설프리드는 단일 비대칭 중심(asymmetric center)을 가지며 그 결과 2개 거울상이성체 형태들로 존재한다: R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 ((R)-(+)-4-아미노-N-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드로도 지칭됨, IUPAC하의 명칭은 4-아미노-5-(에탄설포닐)-N-{[(2R)-1-에틸피롤리딘-2-일]메틸}-2-메톡시벤즈아미드, 본원에서는 (R)-(+)-아미설프리드 또는 (R)-아미설프리드로도 약칭됨); 및 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 ((S)-(-)-4-아미노-N-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드로도 지칭됨, IUPAC하의 명칭은 4-아미노-5-(에탄설포닐)-N-{[(2S)-1-에틸피롤리딘-2-일]메틸}-2-메톡시벤즈아미드, 본원에서는 (S)-(-)-아미설프리드 또는 (S)-아미설프리드로도 약칭됨). 이들 2개 거울상이성체 형태는 하기 화학 구조를 갖는다:
R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드; (R)-아미설프리드
S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드; (S)-아미설프리드
다양한 측면에서, 본 발명은 아미설프리드 거울상이성체의 결정형에 관한 것이고, 다양한 측면에서, 본 발명은 아미설프리드 거울상이성체의 용매화물의 결정형에 관한 것이다. 다양한 측면에서, 본 발명은 아미설프리드 거울상이성체의 결정형을 제조하는 방법을 제공하고, 다양한 측면에서, 본 발명은 라세믹(racemic) 또는 비-거울상이성체적으로 순수한(non-enantiomerically pure) 아미설프리드로부터 아미설프리드 거울상이성체들을 분리(resolving)하는 방법에 관한 것이다.
여러 실험 과정에서, 본 발명자들에 의해, (R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드가 신규의 유리한 유리 염기(free base) 결정질 형태로서 독립적으로 제조될 수 있는 것으로 예기치 않게 밝혀졌으며, 이들은 식별을 위해 본원에서는 (R)-아미설프리드의 유리 염기 결정질 형태를 A형(Form A)으로 지칭하고 (S)-아미설프리드의 유리 염기 결정질 형태를 A'형(Form A')으로 지칭한다. 또한, 본 발명에 이르러, (R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드가 신규의 유리한 에틸 아세테이트 용매화물 결정질 형태로서 독립적으로 제조될 수 있는 것으로 예기치 않게 밝혀졌으며, 이들은 식별을 위해 본원에서는 (R)-아미설프리드의 에틸 아세테이트 용매화물 결정질 형태를 B형(Form B)으로 지칭하고 (S)-아미설프리드의 에틸 아세테이트 용매화물 결정질 형태를 B'형(Form B')으로 지칭한다.
다양한 양태에서, 본 발명의 결정질 형태는 여러 유리한 물리적 특성을 갖는다. 예를 들면, 결정질 형태 (S)-아미설프리드 D-타르트레이트와는 대조적으로, (R)-아미설프리드 A형 및 (S)-아미설프리드 A'형 결정질 형태는 실질적으로 비흡습성이며, 동적 증기 흡착(dynamic vapor sorption)(DVS)에서 측정된 바와 같이 25℃에서 0 내지 95%의 상대 습도에 걸쳐 스캔된 흡습 등온선(water sorption isotherm)에서 0.5% 미만의 최대 질량 변화를 나타내고, 결정질 (S)-아미설프리드 D-타르트레이트는 고도로 흡습성인 것으로 밝혀졌으며, DVS에서 측정된 바와 같이 25℃에서 0 내지 95%의 상대 습도에 걸쳐 스캔된 흡습 등온선에서 52±9%(n=4, δ=18.25)의 최대 질량 변화를 나타낸다. 다양한 양태에서, A형 및 A'형은 무수물이며, 예를 들면, 물과 용매가 실질적으로 없다.
또한, A형 및 A'형은 열역학적으로 안정한 것으로 밝혀졌으며, 25℃ 및 60%의 상대 습도(RH)에서 4개월 후에 다른 다형체들 또는 무정형 형태로 실질적으로 전환되지 않았다. B형 및 B'형은 건조 및 약 30℃에서의 가열시 탈용매화되어 A형 또는 A'형 (각각) 및 무정형으로 전환되는 것으로 밝혀졌으며, 이때, A형 및 A'형은 B형 및 B'형보다 열역학적으로 유리하며 잠재적으로 (R)-아미설프리드 유리 염기와 (S)-아미설프리드 유리 염기의 다른 다형체들인 것으로 나타난다.
본 발명의 다양한 양태들은 A형 및 A'형의 결정질 거울상이성체 아미설프리드 및 B형 및 B'형의 결정질 거울상이성체 아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물을 제공하며 이들은 높은 키랄 순도 및 높은 화학적 순도를 갖는다는 것을 이해해야 한다.
다양한 양태에서 본 발명은 A형의 (R)-아미설프리드의 실질적으로 거울상이성체적으로 순수한 결정질 형태를 제공한다. 예를 들면, 다양한 양태에서, 본 발명은 약 90% 초과의 (R)-아미설프리드 및 약 10% 미만의 (S)-아미설프리드, 약 95% 초과의 (R)-아미설프리드 및 약 5% 미만의 (S)-아미설프리드, 약 97% 초과의 (R)-아미설프리드 및 약 3% 미만의 (S)-아미설프리드, 약 99% 초과의 (R)-아미설프리드 및 약 1% 미만의 (S)-아미설프리드, 약 99.5% 초과의 (R)-아미설프리드 및 약 0.5% 미만의 (S)-아미설프리드, 약 99.7% 초과의 (R)-아미설프리드 및 약 0.3% 미만의 (S)-아미설프리드, 또는 약 99.9% 초과의 (R)-아미설프리드 및 약 0.1% 미만의 (S)-아미설프리드를 함유하는 아미설프리드의 결정질 형태를 제공한다.
다양한 양태에서 본 발명은 A형의 (R)-아미설프리드의 실질적으로 화학적으로 순수한 결정질 형태를 제공한다. 예를 들면, 다양한 양태에서, 본 발명은 약 80% 초과의 화학적 순도, 약 90% 초과의 화학적 순도, 약 95% 초과의 화학적 순도, 약 97% 초과의 화학적 순도, 약 99% 초과의 화학적 순도, 약 99.5% 초과의 화학적 순도, 약 99.7% 초과의 화학적 순도, 또는 약 99.9% 초과의 화학적 순도를 갖는 A형의 결정질 (R)-아미설프리드를 제공한다. 다양한 양태에서, 약 8000ppm 미만의 잔류 용매, 약 6000ppm 미만의 잔류 용매, 약 4000ppm 미만의 잔류 용매, 약 2000ppm 미만의 잔류 용매, 약 1000ppm 미만의 잔류 용매, 약 800ppm 미만의 잔류 용매, 또는 약 500ppm 미만의 잔류 용매를 갖는 A형의 결정질 (R)-아미설프리드가 제공된다.
다양한 양태에서 본 발명은 A'형의 (S)-아미설프리드의 실질적으로 거울상이성체적으로 순수한 결정질 형태를 제공한다. 예를 들면, 다양한 양태에서, 본 발명은 약 90% 초과의 (S)-아미설프리드 및 약 10% 미만의 (R)-아미설프리드, 약 95% 초과의 (S)-아미설프리드 및 약 5% 미만의 (R)-아미설프리드, 약 97% 초과의 (S)-아미설프리드 및 약 3% 미만의 (R)-아미설프리드, 약 99% 초과의 (S)-아미설프리드 및 약 1% 미만의 (R)-아미설프리드, 약 99.5% 초과의 (S)-아미설프리드 및 약 0.5% 미만의 (R)-아미설프리드, 약 99.7% 초과의 (S)-아미설프리드 및 약 0.3% 미만의 (R)-아미설프리드, 또는 약 99.9% 초과의 (S)-아미설프리드 및 약 0.1% 미만의 (R)-아미설프리드를 함유하는 아미설프리드의 결정질 형태를 제공한다.
다양한 양태에서 본 발명은 A'형의 (S)-아미설프리드의 실질적으로 화학적으로 순수한 결정질 형태를 제공한다. 예를 들면, 다양한 양태에서, 본 발명은 약 80% 초과의 화학적 순도, 약 90% 초과의 화학적 순도, 약 95% 초과의 화학적 순도, 약 97% 초과의 화학적 순도, 약 99% 초과의 화학적 순도, 약 99.5% 초과의 화학적 순도, 약 99.7% 초과의 화학적 순도, 또는 약 99.9% 초과의 화학적 순도를 갖는 A'형의 결정질 (S)-아미설프리드를 제공한다. 다양한 양태에서, 약 8000ppm 미만의 잔류 용매, 약 6000ppm 미만의 잔류 용매, 약 4000ppm 미만의 잔류 용매, 약 2000ppm 미만의 잔류 용매, 약 1000ppm 미만의 잔류 용매, 약 800ppm 미만의 잔류 용매, 또는 약 500ppm 미만의 잔류 용매를 갖는 A'형의 결정질 (S)-아미설프리드가 제공된다.
다양한 양태에서 본 발명은 B형의 (R)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 실질적으로 거울상이성체적으로 순수한 결정질 형태를 제공한다. 예를 들면, 다양한 양태에서, 본 발명은 약 90% 초과의 키랄 순도, 약 95% 초과의 키랄 순도, 약 97% 초과의 키랄 순도, 약 99% 초과의 키랄 순도, 약 99.5% 초과의 키랄 순도, 약 99.7% 초과의 키랄 순도, 또는 약 99.9% 초과의 키랄 순도를 갖는 B형의 (R)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 결정질 형태를 제공한다.
다양한 양태에서 본 발명은 B형의 (R)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 실질적으로 화학적으로 순수한 결정질 형태를 제공한다. 예를 들면, 다양한 양태에서, 본 발명은 약 95% 초과의 화학적 순도, 약 97% 초과의 화학적 순도, 약 99% 초과의 화학적 순도, 약 99.5% 초과의 화학적 순도, 약 99.7% 초과의 화학적 순도, 또는 약 99.9% 초과의 화학적 순도를 갖는 B형의 결정질 (R)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물을 제공한다.
다양한 양태에서 본 발명은 B'형의 (S)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 실질적으로 거울상이성체적으로 순수한 결정질 형태를 제공한다. 예를 들면, 다양한 양태에서, 본 발명은 약 90% 초과의 키랄 순도, 약 95% 초과의 키랄 순도, 약 97% 초과의 키랄 순도, 약 99% 초과의 키랄 순도, 약 99.5% 초과의 키랄 순도, 약 99.7% 초과의 키랄 순도, 또는 약 99.9% 초과의 키랄 순도를 갖는 B'형의 (S)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 결정질 형태를 제공한다.
다양한 양태에서 본 발명은 B'형의 (S)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 실질적으로 화학적으로 순수한 결정질 형태를 제공한다. 예를 들면, 다양한 양태에서, 본 발명은 약 95% 초과의 화학적 순도, 약 97% 초과의 화학적 순도, 약 99% 초과의 화학적 순도, 약 99.5% 초과의 화학적 순도, 약 99.7% 초과의 화학적 순도, 또는 약 99.9% 초과의 화학적 순도를 갖는 B'형의 결정질 (S)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물을 제공한다.
다양한 측면에서, 본 발명은, (a) R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 또는 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드를 포함하는 출발 재료를 제공하는 단계; (b) 출발 재료를 제1 용매로 용매화시켜, 출발 재료와 제1 용매의 용매화물을 형성하는 단계로서, 제1 용매는 탄소수 5 이하의 카보닐 함유 화합물인, 단계; (c) 물 이외의 제2 용매를 첨가함으로써, 용매화된 출발 재료를 제1 용매로부터 해제(freeing)하여, 출발 재료 용해도가 약 20 wt/wt% 미만인 혼합물을 형성하는 단계; 및 (d) 출발 재료의 유리 염기를 포함하는 혼합물로부터, 2-세타 측면에서 적어도 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 결정 패턴을 갖는 출발 재료의 결정질 형태를 단리시키는 단계를 포함하는, 2-세타 측면에서 적어도 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 결정 패턴을 갖는 아미설프리드 거울상이성체의 결정형을 제조하는 방법을 제공한다.
다양한 측면에서, 본 발명은 고도로 결정형이고 거울상이성체 순도와 화학적 순도를 갖는, A형 및 A'형의 아미설프리드 거울상이성체의 결정형을 제조하는 방법을 제공한다. 다양한 양태에서 이들 방법은 약 90% 초과의 키랄 순도, 약 95% 초과의 키랄 순도, 약 97% 초과의 키랄 순도, 약 99% 초과의 키랄 순도, 약 99.5% 초과의 키랄 순도, 약 99.7% 초과의 키랄 순도, 또는 약 99.9% 초과의 키랄 순도를 갖는 A형의 (R)-아미설프리드의 거울상이성체적으로 순수한 결정질 형태를 제공한다. 다양한 양태에서 이들 방법은 약 95% 초과의 화학적 순도, 약 97% 초과의 화학적 순도, 약 99% 초과의 화학적 순도, 약 99.5% 초과의 화학적 순도, 약 99.7% 초과의 화학적 순도, 또는 약 99.9% 초과의 화학적 순도를 갖는 A형의 (R)-아미설프리드의 결정질 형태를 제공한다. 다양한 양태에서, 이들 방법은 약 8000ppm 미만의 잔류 용매, 약 6000ppm 미만의 잔류 용매, 약 4000ppm 미만의 잔류 용매, 약 2000ppm 미만의 잔류 용매, 약 1000ppm 미만의 잔류 용매, 약 800ppm 미만의 잔류 용매, 또는 약 500ppm 미만의 잔류 용매를 갖는 A형의 결정질 (R)-아미설프리드를 제공한다.
다양한 양태에서, A'형의 아미설프리드 거울상이성체의 결정형의 제조 방법은 약 90% 초과의 키랄 순도, 약 95% 초과의 키랄 순도, 약 97% 초과의 키랄 순도, 약 99% 초과의 키랄 순도, 약 99.5% 초과의 키랄 순도, 약 99.7% 초과의 키랄 순도, 또는 약 99.9% 초과의 키랄 순도를 갖는 A'형의 (S)-아미설프리드의 거울상이성체적으로 순수한 결정질 형태를 제공한다. 다양한 양태에서 이들 방법은 약 95% 초과의 화학적 순도, 약 97% 초과의 화학적 순도, 약 99% 초과의 화학적 순도, 약 99.5% 초과의 화학적 순도, 약 99.7% 초과의 화학적 순도, 또는 약 99.9% 초과의 화학적 순도를 갖는 A'형의 (S)-아미설프리드의 결정질 형태를 제공한다. 다양한 양태에서, 이들 방법은 약 8000ppm 미만의 잔류 용매, 약 6000ppm 미만의 잔류 용매, 약 4000ppm 미만의 잔류 용매, 약 2000ppm 미만의 잔류 용매, 약 1000ppm 미만의 잔류 용매, 약 800ppm 미만의 잔류 용매, 또는 약 500ppm 미만의 잔류 용매를 갖는 A'형의 결정질 (S)-아미설프리드를 제공한다.
다양한 측면에서, 본 발명은, (a) R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 또는 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드를 포함하는 출발 재료를 제공하는 단계; (b) 출발 재료를 에틸 아세테이트로 용매화시켜, 출발 재료와 제1 용매를 갖는 에틸 아세테이트 용매화물을 형성하는 단계; 및 (c) 단계 (b)의 혼합물로부터, 2-세타 측면에서 적어도 6.4±0.2°, 8.3±0.2°, 및 20.8±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 결정 패턴을 갖는, 출발 재료의 에틸 아세테이트 용매화된 결정질 형태를 단리시키는 단계를 포함하는, 아미설프리드 거울상이성체의 에틸 아세테이트 용매화된 결정형을 제조하는 방법을 제공하며, 여기서, 아미설프리드의 용매화된 결정질 형태는, 2-세타 측면에서 적어도 6.4±0.2°, 8.3±0.2°, 및 20.8±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 결정 패턴을 갖는다.
다양한 측면에서, 본 발명은 B형 및 B'형의 아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 결정형을 제조하는 방법을 제공한다. 다양한 양태에서 이들 방법은 약 90% 초과의 키랄 순도, 약 95% 초과의 키랄 순도, 약 97% 초과의 키랄 순도, 약 99% 초과의 키랄 순도, 약 99.5% 초과의 키랄 순도, 약 99.7% 초과의 키랄 순도, 또는 약 99.9% 초과의 키랄 순도를 갖는 B형의 결정질 (R)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물을 제공한다. 다양한 양태에서 이들 방법은 약 95% 초과의 화학적 순도, 약 97% 초과의 화학적 순도, 약 99% 초과의 화학적 순도, 약 99.5% 초과의 화학적 순도, 약 99.7% 초과의 화학적 순도, 또는 약 99.9% 초과의 화학적 순도를 갖는 B형의 (R)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 결정질 형태를 제공한다.
다양한 양태에서, B'형의 아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 결정형의 제조 방법은 약 90% 초과의 키랄 순도, 약 95% 초과의 키랄 순도, 약 97% 초과의 키랄 순도, 약 99% 초과의 키랄 순도, 약 99.5% 초과의 키랄 순도, 약 99.7% 초과의 키랄 순도, 또는 약 99.9% 초과의 키랄 순도를 갖는 B'형의 결정질 (S)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물을 제공한다. 다양한 양태에서 이들 방법은 약 95% 초과의 화학적 순도, 약 97% 초과의 화학적 순도, 약 99% 초과의 화학적 순도, 약 99.5% 초과의 화학적 순도, 약 99.7% 초과의 화학적 순도, 또는 약 99.9% 초과의 화학적 순도를 갖는 B'형의 (S)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 결정질 형태를 제공한다.
다양한 측면에서, 본 발명은 라세믹 또는 비-거울상이성체적으로 순수한 아미설프리드로부터 아미설프리드 거울상이성체를 분리하는 방법을 제공한다. 다양한 양태에서, 이들 방법은 R 및 S 거울상이성체를 각각 약 90% 초과의 키랄 순도, 약 95% 초과의 키랄 순도, 약 97% 초과의 키랄 순도, 약 99% 초과의 키랄 순도, 약 99.5% 초과의 키랄 순도, 약 99.7% 초과의 키랄 순도, 또는 약 99.9% 초과의 키랄 순도로 분리할 수 있다.
본 발명의 이들 및 다른 목적, 특징 및 이점은 첨부된 표 및 도면과 함께 취해진 본 발명의 다양한 측면 및 양태에 대한 하기의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
첨부 도면에서, 동일한 도면 부호는 여러 도면에서 동일한 구성요소 및 특징을 나타낸다. 명확성을 위해, 모든 도면에 모든 구성요소가 표시되는 것은 아니다. 또한, 도면은 본문을 참조하지 않고 볼 때에는 반드시 완전한 것은 아니며, 대신 본 발명의 원리를 설명하는 데 중점을 둔다.
본원에서 하기 약어들이 사용된다. 약어 "DSC"는 시차 주사 열량분석을 지칭하고, 약어 XRPD는 x-선 분말 회절을 지칭하고, 약어 NMR은 핵자기 공명을 지칭하고, 약어 DVS는 동적 증기 흡착을 지칭하고, 약어 HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피를 지칭하고, 약어 GC는 가스 크로마토그래피를 지칭한다. 약어 (R)-(+)-아미설프리드 및 (R)-아미설프리드는 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드를 지칭한다. 약어 (S)-(-)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드는 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드를 지칭한다. 본원에 분명하게 설명되지 않은 다른 약어들은 당업계에서 일반적인 의미를 갖는다.
도 1a, 1b 및 1c는 결정질 라세믹 아미설프리드에 대한 다양한 분석 데이터 및 이미지를 나타내며, 도 1a는 DSC 서모그램(thermogram)이고, 도 1b는 XRPD 패턴이고, 도 1c는 현미경 이미지이다.
도 2a, 2b, 2c, 2d 및 2e는 (R)-아미설프리드의 A형 결정에 대한 다양한 분석 데이터 및 이미지를 나타내며, 도 2a는 DSC 서모그램이고, 도 2b는 XRPD 패턴이고, 도 2c는 현미경 이미지이고, 도 2d 및 2e는 DVS 흡습 등온선이다.
도 3a, 3b, 3c, 3d, 3e 및 3f는 (S)-아미설프리드의 A'형 결정에 대한 다양한 분석 데이터 및 이미지를 나타내며, 도 3a는 DSC 서모그램이고, 도 3b는 XRPD 패턴이고, 도 3c는 현미경 이미지이고, 도 3d, 3e 및 3f는 DVS 흡습 등온선이다.
도 4a 및 4b는 (R)-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 에틸 아세테이트 용매화물의 NMR 스펙트럼이다.
도 5는 B형의 결정질 (R)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물에 대한 XRPD이다.
도 6는 A형 결정의 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 유리 염기의 NMR 스펙트럼이다.
도 7은 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 에틸 아세테이트 용매화물의 NMR 스펙트럼이다.
도 8은 B'형의 결정질 (S)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물에 대한 XRPD이다.
도 9는 A'형 결정의 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 유리 염기의 NMR 스펙트럼이다.
도 10은 (S)-4-아미노-N-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 (2R,3R)-비스((4-메틸벤조일)옥시)석신산 염의 NMR 스펙트럼이다.
도 11a 및 11b는 (S)-4-아미노-N-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 (2R,3R)-비스((4-메틸벤조일)옥시)석신산 염에 대한 다양한 분석 데이터를 나타내며, 도 11a는 DSC 서모그램이고, 도 11b는 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 12a는 A형 결정의 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 유리 염기의 NMR 스펙트럼이고, 도 12b는 도 12a의 피크들의 배치에 사용된 수 순서를 나타낸다.
도 13a는 A형 결정의 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 유리 염기의 13C NMR 스펙트럼이고, 도 13b는 도 13a의 피크들의 배치에 사용된 수 순서를 나타낸다.
도 14a는 A'형 결정의 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 유리 염기의 NMR 스펙트럼이고, 도 14b는 도 14a의 피크들의 배치에 사용된 수 순서를 나타낸다.
도 15a는 A'형 결정의 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 유리 염기의 13C NMR 스펙트럼이고, 도 15b는 도 15a의 피크들의 배치에 사용된 수 순서를 나타낸다.
도 16은 (R)-아미설프리드 A형에 대한 단결정 구조 측정에 근거한 계산된 XRPD 패턴이다.
도 17은 (S)-아미설프리드 A'형에 대한 단결정 구조 측정에 근거한 계산된 XRPD 패턴이다.
도 18은 (R)-아미설프리드 2-부타논 용매화물의 XRPD 패턴이다.
도 19는 결정질 (R)-아미설프리드 2-부타논 용매화물의 DSC 서모그램이다.
도 20은 S-(-)-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드의 D-타르트레이트의 XRPD 패턴이다.
도 21은 S-(-)-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드의 D-타르트레이트의 DSC 서모그램이다.
도 22는 R-(+)-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드의 L-타르트레이트의 XRPD 패턴이다.
도 23은 R-(+)-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드의 L-타르트레이트의 DSC 서모그램이다.
본원에서 하기 약어들이 사용된다. 약어 "DSC"는 시차 주사 열량분석을 지칭하고, 약어 XRPD는 x-선 분말 회절을 지칭하고, 약어 NMR은 핵자기 공명을 지칭하고, 약어 DVS는 동적 증기 흡착을 지칭하고, 약어 HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피를 지칭하고, 약어 GC는 가스 크로마토그래피를 지칭한다. 약어 (R)-(+)-아미설프리드 및 (R)-아미설프리드는 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드를 지칭한다. 약어 (S)-(-)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드는 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드를 지칭한다. 본원에 분명하게 설명되지 않은 다른 약어들은 당업계에서 일반적인 의미를 갖는다.
도 1a, 1b 및 1c는 결정질 라세믹 아미설프리드에 대한 다양한 분석 데이터 및 이미지를 나타내며, 도 1a는 DSC 서모그램(thermogram)이고, 도 1b는 XRPD 패턴이고, 도 1c는 현미경 이미지이다.
도 2a, 2b, 2c, 2d 및 2e는 (R)-아미설프리드의 A형 결정에 대한 다양한 분석 데이터 및 이미지를 나타내며, 도 2a는 DSC 서모그램이고, 도 2b는 XRPD 패턴이고, 도 2c는 현미경 이미지이고, 도 2d 및 2e는 DVS 흡습 등온선이다.
도 3a, 3b, 3c, 3d, 3e 및 3f는 (S)-아미설프리드의 A'형 결정에 대한 다양한 분석 데이터 및 이미지를 나타내며, 도 3a는 DSC 서모그램이고, 도 3b는 XRPD 패턴이고, 도 3c는 현미경 이미지이고, 도 3d, 3e 및 3f는 DVS 흡습 등온선이다.
도 4a 및 4b는 (R)-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 에틸 아세테이트 용매화물의 NMR 스펙트럼이다.
도 5는 B형의 결정질 (R)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물에 대한 XRPD이다.
도 6는 A형 결정의 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 유리 염기의 NMR 스펙트럼이다.
도 7은 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 에틸 아세테이트 용매화물의 NMR 스펙트럼이다.
도 8은 B'형의 결정질 (S)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물에 대한 XRPD이다.
도 9는 A'형 결정의 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 유리 염기의 NMR 스펙트럼이다.
도 10은 (S)-4-아미노-N-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 (2R,3R)-비스((4-메틸벤조일)옥시)석신산 염의 NMR 스펙트럼이다.
도 11a 및 11b는 (S)-4-아미노-N-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 (2R,3R)-비스((4-메틸벤조일)옥시)석신산 염에 대한 다양한 분석 데이터를 나타내며, 도 11a는 DSC 서모그램이고, 도 11b는 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 12a는 A형 결정의 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 유리 염기의 NMR 스펙트럼이고, 도 12b는 도 12a의 피크들의 배치에 사용된 수 순서를 나타낸다.
도 13a는 A형 결정의 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 유리 염기의 13C NMR 스펙트럼이고, 도 13b는 도 13a의 피크들의 배치에 사용된 수 순서를 나타낸다.
도 14a는 A'형 결정의 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 유리 염기의 NMR 스펙트럼이고, 도 14b는 도 14a의 피크들의 배치에 사용된 수 순서를 나타낸다.
도 15a는 A'형 결정의 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 유리 염기의 13C NMR 스펙트럼이고, 도 15b는 도 15a의 피크들의 배치에 사용된 수 순서를 나타낸다.
도 16은 (R)-아미설프리드 A형에 대한 단결정 구조 측정에 근거한 계산된 XRPD 패턴이다.
도 17은 (S)-아미설프리드 A'형에 대한 단결정 구조 측정에 근거한 계산된 XRPD 패턴이다.
도 18은 (R)-아미설프리드 2-부타논 용매화물의 XRPD 패턴이다.
도 19는 결정질 (R)-아미설프리드 2-부타논 용매화물의 DSC 서모그램이다.
도 20은 S-(-)-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드의 D-타르트레이트의 XRPD 패턴이다.
도 21은 S-(-)-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드의 D-타르트레이트의 DSC 서모그램이다.
도 22는 R-(+)-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드의 L-타르트레이트의 XRPD 패턴이다.
도 23은 R-(+)-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드의 L-타르트레이트의 DSC 서모그램이다.
본원에 인용된 모든 공개된 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 명세서에서 "일양태", "양태", "일측면" 또는 "측면"에 대한 언급은 양태 또는 측면과 관련하여 설명된 특별한 특징, 구조 또는 특성이 교시사항의 적어도 하나의 양태 또는 측면에 포함됨을 의미한다.
다형성(polymorphism)은 원소 또는 화합물이 개별 결정질 상(crystalline phase)들로 결정화되는 능력이다. 용어 다형체(polymorph)는 하나 이상의 형태(morphology)를 의미하지만, 이 용어는 당업계에서 여전히 사용되고 있으며, 본 명세서에서, 단 하나의 결정질 상 만이 현재 공지되어 있는 경우에도 화합물의 결정질 구조를 다형체로 지칭하기 위해 사용된다. 따라서, 다형체는 다른 다형체 및 무정형(비-결정질) 상과 동일한 분자식을 공유하는 별개의 고체이지만, 임의의 고체의 특성은 이의 구조에 의존하기 때문에, 다형체는 서로 다른 물리적 특성 및 무정형 상, 예컨대 상이한 용해도 프로파일, 상이한 융점, 상이한 용해 프로파일, 상이한 열 안정성, 상이한 광안정성, 상이한 흡습성, 상이한 저장 수명, 상이한 현탁 특성 및 상이한 생리학적 흡수 속도를 종종 나타낸다. 결정질 고체에 용매를 포함시키면 용매화물이 되고, 용매로서의 물의 경우, 수화물은 종종 비-용매화되고 비-수화된(예를 들면, 유리 염기) 결정질 형태와는 명백하게 상이한 하나 이상의 물리적 특성을 갖는 독특한 결정질 형태를 초래한다.
본원에서 사용된 용어 "다형체(polymorph)"는 특정 화학 물질에 의해 달성되는 상이한 결정 구조체를 지칭한다. 본원에서 사용된 용어 "용매화물"은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매, 또는 용매들의 혼합물이 결정 구조 내에 혼입되어 있는 결정형을 지칭한다. 유사하게, 용어 "수화물"은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 물이 결정 구조 내에 혼입되어 있는 결정형을 지칭한다.
본 발명의 다양한 양태에서, (R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드는 독립적으로 유리 염기 결정형으로 제공되므로, 결정 구조 내에 물 또는 용매가 혼입되지 않는다. (R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드는 적어도 하나의 이러한 유리 염기 결정형, 또는 다형체로 존재할 수 있는 것으로 밝혀졌으며, 이는 본원에서 결정질 (R)-아미설프리드에 대해서는 A형으로 지칭되고 결정질 (S)-아미설프리드에 대해서는 A'형으로 지칭된다.
본 발명의 다양한 양태에서, (R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드는 독립적으로 에틸 아세테이트 혼입 결정형으로 제공되므로, 결정질 (R)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물 및 결정질 (S)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물 형태로서 제공된다. 에틸 아세테이트 용매화물은 적어도 하나의 이러한 형태, 또는 다형체로 존재할 수 있는 것으로 밝혀졌으며, 이는 본원에서 결정질 (R)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물에 대해서는 B형으로 지칭되고 결정질 (S)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물에 대해서는 B'형으로 지칭된다.
본원에서 사용된 용어 "다형체 순도"는 명시된 다형체 형태의 중량%를 지칭한다. 예를 들면, A형의 결정질 (R)-아미설프리드가 95% 초과의 다형체 순도를 갖는 것을 특징으로 할 때, 이는, 물질의 95중량%가 넘는 양이 A형의 결정질 (R)-아미설프리드이고 5중량% 미만은 (R)-아미설프리드의 임의의 다른 다형체 또는 무정형 형태임을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "키랄 순도" 및 "거울상이성체 순도"는 상호교환적으로 사용되며, 명시된 거울상이성체의 중량%를 지칭한다. 예를 들면, (R)-아미설프리드 함유 물질(예를 들면 화합물 또는 결정)이 90% 초과의 키랄 순도를 갖는 것을 특징으로 할 때, 이는, 물질 내 아미설프리드의 90중량%가 넘는 양이 (R)-아미설프리드이고 10중량% 미만은 아미설프리드의 임의의 다른 거울상이성체 형태임을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "화학적 순도"는 특정 다형체 형태를 포함하는 특정 화학 물질의 중량%를 지칭한다. 예를 들면, 결정질 아미설프리드 A'형의 화학적 순도가 95%를 초과함을 특징으로 할 때, 이는, 물질의 95중량%가 넘는 양이 결정질 아미설프리드 A'형이고 5중량% 미만은 다른 다형체를 포함하는 다른 화합물임을 의미한다.
예를 들면, 결정질 (R)-아미설프리드 A형의 화학적 순도가 99%를 초과하고 키랄 순도가 97%를 초과함을 특징으로 할 때, 이는, 물질의 97중량%가 넘는 양이 거울상이성체 형태 (R)-아미설프리드 A형이고 3중량% 미만은 임의의 다른 아미설프리드 거울상이성체임을 의미하고, 물질의 99중량%가 넘는 양이 아미설프리드이고 1중량% 미만은 다른 화합물임을 의미한다. 예를 들면, 결정질 (R)-아미설프리드 A형의 화학적 순도가 99%를 초과하고 키랄 순도가 97%를 초과하고 다형체 순도가 95% 초과함을 특징으로 할 때, 이는, 물질의 95중량%가 넘는 양이 A형의 결정질 (R)-아미설프리드이고 5중량% 미만은 (R)-아미설프리드의 임의의 다른 다형체 또는 무정형 형태임을 의미하고, 물질의 97중량%가 넘는 양이 거울상이성체 형태 (R)-아미설프리드이고 3중량% 미만은 임의의 다른 아미설프리드 거울상이성체임을 의미하고, 물질의 99중량%가 넘는 양이 아미설프리드이고 1중량% 미만은 다른 화합물임을 의미한다.
본 발명의 것들을 포함하여, 아미설프리드의 결정형, 거울상이성체 아미설프리드, 및 이의 염, 수화물 및 용매화물의 결정질 형태는, X-선 분말 회절(XRPD) 패턴, 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼, 라만 스펙트럼, 적외선(IR) 흡수 스펙트럼, 동적 증기 흡착(DVS), 시차 주사 열량분석(DSC), 및 융점을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다수의 종래 분석 기술을 사용하여 특성화되어 구별될 수 있다. 화학적 순도는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 가스 크로마토그래피(GC)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 다수의 종래 분석 기술을 사용하여 특성화될 수 있다. 예를 들면, 당업자는 역상 구배 HPLC 방법 또는 역상 등용매(isocratic) HPLC 방법을 사용하여 유기 불순물을 판정하고, 헤드스페이스 GC 방법을 사용하여 잔류 용매를 판정하고, 전기량 적정법(coulometric titration)(Karl Fischer)을 사용하여 함수량을 판정하고, 역상 등용매 HPLC 방법 또는 극성 유기 상 등용매 HPLC 방법을 사용하여 샘플 중의 의약품의 양을 판정할 수 있다. 키랄 순도(거울상이성체 순도라고도 함)는 키랄 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 다수의 종래 분석 기술을 사용하여 특성화될 수 있다. 함수량은 전기량 적정법을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다수의 종래 분석 기술을 사용하여 특성화될 수 있다.
다양한 양태에서, 라세믹 아미설프리드, 거울상이성체 아미설프리드, 및 거울상이성체 아미설프리드 용매화물의 결정형은 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 특성화될 수 있다. XRPD는 재료에 의한 X-선의 회절을 측정함으로써 재료의 분말 샘플을 특성화하는 기술이다. XRPD 실험의 결과는 회절 패턴이다. 각각의 결정질 고체는 산란 각 2θ(2-세타)의 함수로서 가파른 피크들을 포함하는 독특한 회절 패턴을 생성한다. 회절 패턴에서 위치(격자 간격에 해당함)와 피크의 상대 강도는 모두 특정한 상 및 재료를 나타낸다. 이는 다른 재료와 비교하기 위한 "지문(fingerprint)"을 제공한다. 일련의 가파른 피크를 포함하는 결정질 패턴과는 달리, 무정형 재료(액체, 유리 등)는 회절 패턴에서 넓은 백그라운드 신호(background signal)를 생성한다.
사용된 장치에서, 습도, 온도, 분말 결정의 배향(orientation), 및 XRPD 패턴 수득과 관련된 다른 파라미터는 회절 패턴에서 라인의 외관, 강도 및 위치에 약간의 변동을 초래할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 본원에 제공된 도면(예컨대 도 2b)의 패턴과 "실질적으로 일치하는(substantially in accord with)" XRPD 패턴은, 당업자에 의해, 해당 도면의 XRPD 패턴을 제공하는 화합물과 동일한 결정형을 갖는 화합물을 나타내는 것으로 간주되는 XRPD 패턴이다. 즉, XRPD 패턴은 도면의 패턴과 동일하거나 다소 상이할 수 있다. 이러한 XRPD 패턴은 본원에 제시된 회절 패턴의 각각의 라인을 반드시 표시할 필요는 없을 수 있고/있거나 이 패턴은 데이터 획득에 관련된 조건들의 차이로 인해 상기 라인의 외관, 강도, 또는 위치 이동의 약간의 변화를 나타낼 수 있다. 당업자는, 결정질 화합물의 샘플이, XRPD 패턴의 비교에 의해, 본원에 개시된 형태와 동일한 형태를 갖거나 상이한 형태를 갖는지를 판정할 수 있다.
예를 들면, 당업자는 키랄 HPLC 방법(예컨대 극성 유기 모드 등용매 HPLC)을 사용하여 아미설프리드 샘플의 거울상이성체 특성을 판정할 수 있으며, 예를 들면, 샘플이 (R)-아미설프리드로서 식별되면, 당업자는 아미설프리드 샘플의 XRPD 패턴을 도 2b 및/또는 도 3b와 중첩시킬 수 있으며, 당업계의 전문지식을 사용하여, 샘플의 XRPD 패턴이 도 2b에 제시된 A형의 결정질 (R)-아미설프리드의 XRPD 패턴에 실질적으로 따르는지의 여부를 용이하게 결정할 수 있다. 예를 들면, HPLC가 샘플을 (R)-아미설프리드로 식별하고 샘플 XRPD 패턴이 도 2b와 실질적으로 일치하는 경우, 샘플은 A형의 (R)-아미설프리드로 쉽고 정확하게 식별될 수 있다.
다양한 양태에서, 라세믹 아미설프리드, 거울상이성체 아미설프리드, 및 거울상이성체 아미설프리드 용매화물의 결정형은 융점에 의해 특성화될 수 있다. 융점은 모세관과 같은 종래의 방법에 의해 측정되었으며, 완전한 용융이 발생하는 범위, 또는 단일 수의 경우, 해당 온도±2℃의 융점을 나타낼 수 있다. 몇몇 양태에서, 융점은 해당 온도±3℃이다.
다양한 양태에서, 라세믹 아미설프리드, 거울상이성체 아미설프리드, 및 거울상이성체 아미설프리드 용매화물의 결정형은 시차 주사 열량분석(DSC)에 의해 특성화될 수 있다. DSC는 샘플과 레퍼런스(reference)의 온도를 높이는데 필요한 열량의 차이를 온도의 함수로 측정하는 열분석 기술이다. 샘플과 레퍼런스 둘 다 실험에 걸쳐 실질적으로 동일한 온도로 유지된다. DSC 실험의 결과는 DSC 서모그램이라고 하는 열 유동량 대 온도 곡선이다. DSC와 관련된 온도 판독치(예를 들면 흡열 이벤트 또는 발열 이벤트)는 기기, 특정 설정, 샘플 준비 등에 따라 약 ±2℃로 변할수 있다. 몇몇 양태에서, 온도 판독은 약 ±3℃로 변할 수 있다.
다양한 양태에서, 라세믹 아미설프리드, 거울상이성체 아미설프리드, 및 거울상이성체 아미설프리드 용매화물의 결정형의 흡습성은 동적 증기 흡착(DVS)에 의해 특성화될 수 있다. DVS는 샘플 주변의 증기 농도(예를 들면, 상대 습도)를 변화시키고 질량 변화를 측정함으로써 샘플에 의해 흡수된 용매의 양을 측정하는 중량측정 기술이다. 본 출원에서는, DVS를 사용하여, 흡수된 증기의 평형량을, 일정한 온도에서 정상 상태 상대 증기압의 함수로서 나타내는 흡습 등온선을 생성한다.
본원에서 사용된 용어 "실질적으로 비흡습성"은 동적 증기 흡착(DVS)으로 측정된 바와 같이 25℃에서 0 내지 95%의 상대 습도에 걸쳐 스캔된 흡습 등온선에서 1% 미만의 최대 질량 변화를 나타내는 화합물을 지칭한다.
본원에 기재된 화합물은 동위원소를 포함할 수 있다. 동위원소는 원자 번호는 동일하지만 질량은 상이한 원자를 포함한다. 예를 들면, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다. 몇몇 양태에서, 화합물의 하나 이상의 원자는 천연 또는 비천연의 풍부한 원자의 동위원소로 대체되거나 치환될 수 있다. 몇몇 양태에서, 본원에 기재된 화합물의 하나 이상의 수소 원자는 중수소로 대체되거나 치환될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용된 "약"이라는 용어는 수치 값 또는 값 범위와 관련하여 사용될 때 인용된 값 또는 값 범위의 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2% 또는 0.1%만큼 변할 수 있다. 몇몇 양태에서, 수치 값 또는 값 범위는 5%만큼 변한다.
다양한 양태에서, 본 발명은 거울상이성체 아미설프리드의 신규 결정질 형태, A형 및 A'형에 관한 것이다. A형 및 A'형은, 명백하게 상이한 구조와 XRPD 패턴 및 물리적 특성을 갖는 라세믹 아미설프리드, A형 및 A'형의 결정질 형태와는 상이한, 별개의 다형체인 것으로 밝혀졌다. 다양한 양태에서, A형 및 A'형은 무수물이고, 예를 들면, 물과 용매를 실질적으로 함유하지 않는다. 표 1은 결정질 라세믹 아미설프리드, (R)-아미설프리드의 A형 결정, 및 (S)-아미설프리드의 A'형 결정에 대한 다양한 특성 및 데이터를 비교한 것이며, 본 출원의 도면을 참조한다. 비선광도(specific rotation) 데이터는 편광분석(polarimetry)에 의해 얻어졌으며, 대상 화합물을, 589nm(나트륨 라인)를 사용하여 공칭 농도 c = 1의 메탄올에 용해시켰다. 화합물의 용해시 이는 더 이상 결정질 형태가 아닌 것으로 이해되기 때문에, 당업자는 표 1에서의 비선광도가 비결정질 화합물의 비선광도를 지칭한다는 것을 이해할 것이다.
본 발명자들은 결정질 라세믹 아미설프리드로부터 A형 및 A'형의 결정질 거울상이성체 아미설프리드를 형성할 수 없음을 밝혀내었다. 이론에 구애되지 않고, 결정질 라세믹 아미설프리드의 융점이 A형 및 A'형의 결정질 거울상이성체 아미설프리드의 융점보다 높다는 것은, 결정질 라세믹 아미설프리드의 더 큰 열역학적 안정성을 시사하는 것으로 여겨진다. 또한, 본 발명자들은, (R)-아미설프리드 A형:(S)-아미설프리드 A'형의 95:5 혼합물의 용해 및 이후의 재결정화는, 오히려 (R)-아미설프리드 A형:결정질 라세믹 아미설프리드의 90:10 혼합물보다도, 재결정화로부터 A형 또는 A'형을 형성하지 않는다는 것을 관찰하였다.
다양한 양태에서, 본 발명은, 2-세타 측면에서 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 (R)-아미설프리드의 결정질 형태를 제공한다. 다양한 양태에서, 본 발명은, 2-세타 측면에서 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 15.4±0.2°, 19.4±0.2°, 20.1±0.2°, 21.0±0.2°, 23.2±0.2°, 및 29.3±0.2°에서의 피크들로부터 선택된 이의 XRPD 패턴에서의 3개 이상의 피크를 특징으로 하는 (R)-아미설프리드의 결정질 형태를 제공한다. 다양한 양태에서, 본 발명은 도 2b와 실질적으로 일치하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 (R)-아미설프리드의 결정질 형태를 제공한다.
다양한 양태에서, 본 발명은, 2-세타 측면에서 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴, 102±3℃의 융점, 약 99% 초과의 키랄 순도, 약 99% 초과의 화학적 순도, 약 1000ppm 미만의 잔류 용매 함량을 특징으로 하는 (R)-아미설프리드의 결정질 형태를 제공하며, 이는 실질적으로 비흡습성이다.
다양한 양태에서, 본 발명은, 2-세타 측면에서 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴 및 하기 특징들 중 하나 이상을 특징으로 하는 (R)-아미설프리드의 결정질 형태를 제공한다:
(a) 2-세타 측면에서 15.4±0.2° 및 29.3±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴;
(b) 2-세타 측면에서 20.1±0.2°, 21.0±0.2°, 및 23.2±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴;
(c) 102±3℃의 융점;
(d) 101±3℃에서 피크를 포함하는 시차 주사 열량분석 서모그램;
(e) 도 2a와 실질적으로 일치하는 시차 주사 열량분석 서모그램;
(f) 약: (i) 90%, (ii) 95%, (iii) 97%, (iv) 99%, (v) 99.5%, (vi) 99.7%, 또는 (vii) 99.9% 초과의 키랄 순도;
(g) 약: (i) 80%, (ii) 90%, (iii) 95%, (iv) 97%, (v) 99%, (vi) 99.5%, (vii) 99.7%, 또는 (viii) 99.9% 초과의 화학적 순도;
(h) 약: (i) 8000ppm, (ii) 6000ppm, (iii) 4000ppm, (iv) 2000ppm, (v) 1000ppm, (vi) 800ppm, 또는 500ppm 미만의 양으로 존재하는 잔류 용매; 및
(i) 동적 증기 흡착(DVS)으로 측정된 바와 같이, 25℃에서 0 내지 95%의 상대 습도에 걸쳐 스캔된, 약 (i) 2%, (ii) 1%, (iii) 0.5%, 또는 (iv) 0.4% 미만의, 흡습 등온선에서의 최대 질량 변화.
다양한 양태에서, 본 발명은, 2-세타 측면에서 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 (S)-아미설프리드의 결정질 형태를 제공한다. 다양한 양태에서, 본 발명은, 2-세타 측면에서 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 15.4±0.2°, 19.4±0.2°, 20.1±0.2°, 21.0±0.2°, 23.2±0.2°, 및 29.3±0.2°에서의 피크들로부터 선택된 이의 XRPD 패턴에서의 3개 이상의 피크를 특징으로 하는 (S)-아미설프리드의 결정질 형태를 제공한다. 다양한 양태에서, 본 발명은 도 3b와 실질적으로 일치하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 (S)-아미설프리드의 결정질 형태를 제공한다.
다양한 양태에서, 본 발명은, 2-세타 측면에서 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴, 102±3℃의 융점, 약 99% 초과의 키랄 순도, 약 99% 초과의 화학적 순도, 약 1000ppm 미만의 잔류 용매 함량을 특징으로 하는 (S)-아미설프리드의 결정질 형태를 제공하며, 이는 실질적으로 비흡습성이다.
다양한 양태에서, 본 발명은, 2-세타 측면에서 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴 및 하기 특징들 중 2개 이상을 특징으로 하는 (S)-아미설프리드의 결정질 형태를 제공한다:
(a) 2-세타 측면에서 15.4±0.2° 및 29.3±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴;
(b) 2-세타 측면에서 20.1±0.2°, 21.0±0.2°, 및 23.2±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴;
(c) 102±3℃의 융점;
(d) 101±3℃에서 피크를 포함하는 시차 주사 열량분석 서모그램;
(e) 도 3a와 실질적으로 일치하는 시차 주사 열량분석 서모그램;
(f) 약: (i) 90%, (ii) 95%, (iii) 97%, (iv) 99%, (v) 99.5%, (vi) 99.7%, 또는 (vii) 99.9% 초과의 키랄 순도;
(g) 약: (i) 80%, (ii) 90%, (iii) 95%, (iv) 97%, (v) 99%, (vi) 99.5%, (vii) 99.7%, 또는 (viii) 99.9% 초과의 화학적 순도;
(h) 약: (i) 8000ppm, (ii) 6000ppm, (iii) 4000ppm, (iv) 2000ppm, (v) 1000ppm, (vi) 800ppm, 또는 500ppm 미만의 양으로 존재하는 잔류 용매; 및
(i) 동적 증기 흡착(DVS)으로 측정된 바와 같이, 25℃에서 0 내지 95%의 상대 습도에 걸쳐 스캔된, 약 (i) 2%, (ii) 1%, (iii) 0.5%, 또는 (iv) 0.4% 미만의, 흡습 등온선에서의 최대 질량 변화.
다양한 양태에서, 2-세타 측면에서 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 15.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는 (R)-(+)-아미설프리드의 결정질 형태가 본원에 제공된다. 몇몇 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드의 결정질 형태는, 2-세타 측면에서 9.3±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 추가로 특징으로 한다. 몇몇 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드의 결정질 형태는, 2-세타 측면에서 14.9±0.2°, 16.9±0.2°, 및 20.1±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 추가로 특징으로 한다. 몇몇 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드의 결정질 형태는, 2-세타 측면에서 19.0±0.2°, 21.0±0.2°, 및 23.2±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 추가로 특징으로 한다.
다양한 양태에서, 2-세타 측면에서 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 15.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는 (S)-(-)-아미설프리드의 결정질 형태가 본원에는 제공된다. 몇몇 양태에서, (S)-(-)-아미설프리드의 결정질 형태는, 2-세타 측면에서 9.3±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 추가로 특징으로 한다. 몇몇 양태에서, (S)-(-)-아미설프리드의 결정질 형태는, 2-세타 측면에서 14.9±0.2°, 16.9±0.2°, 및 20.2±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 추가로 특징으로 한다. 몇몇 양태에서, (S)-(-)-아미설프리드의 결정질 형태는, 2-세타 측면에서 19.1±0.2°, 21.0±0.2°, 및 23.2±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 추가로 특징으로 한다.
도 1a, 2a, 3a, 및 11a의 DSC 서모그램은 TA Instruments Q100 시차 주사 열량계를 사용하여 수득하였다. 각 샘플을 밀봉 팬(sealed pan) 내에서 50mL/min 질소 퍼지하에 10℃/min의 가열 속도로, 25℃의 출발 온도로부터 150℃ 또는 200℃의 최종 온도까지 가열하였다.
도 1c, 2c, 및 3c의 현미경 이미지는 Nikon Microphot 편광 현미경을 사용하여 수득하였다. 샘플을 Isopar G/3% 레시틴에서 제조하고, 1/4 파장 판에 의해 교차 편광을 사용하여 이미지화하였다.
라세믹 아미설프리드는 단일 거울상이성체의 결정 A형 및 A'형과는 명백하게 상이한 구조를 갖는 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, 도 1b의 결정질 라세믹 아미설프리드의 XRPD 패턴은, 2-세타 측면에서 약 6.7°에서 돌출된 피크를 포함하며, 이는 (R)-아미설프리드 거울상이성체의 A형의 XRPD 패턴(도 2b) 또는 (S)-아미설프리드 거울상이성체의 A'형의 XRPD 패턴(도 3b)에 뚜렷하게 존재하지 않고, 즉, 신호가 6.7°에서 식별될 수 있는 정도까지, 이는 가장 높은 피크의 5% 미만, 심지어 1% 미만인 피크 높이를 갖는다(도 2b 또는 도 3b).
따라서, 다양한 양태에서, 2-세타 측면에서 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 포함하고 2-세타 측면에서 6.6±0.3°에서 피크를 갖지 않으며 이는 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들 중 가장 높은 피크의 약 5%를 초과하는 높이를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 것을 적어도 부분적으로 특징으로 하는 결정질 거울상이성체 아미설프리드가 제공된다.
다양한 양태에서, XRPD 정보 및 패턴을 사용하여 A형 및 A'형을 특성화한다. 도 2b 및 도 3b는 각각 (R)-아미설프리드 A형 및 (S)-아미설프리드 A'형에 대한 XRPD 패턴이다. 표 2 내지 표 5는 A형 및 A'형에 대해 수득된 XRPD 패턴의 추가 정보 및 세부사항을 제공한다.
(R)-아미설프리드 A형의 XRPD 패턴(도 2b) 및 (S)-아미설프리드 A'형의 XRPD 패턴(도 3b)은 둘 다, 2-세타 측면에서 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 15.4±0.2°, 19.4±0.2°, 20.1±0.2°, 21.0±0.2°, 23.2±0.2°, 및 29.3±0.2°에서 돌출된 피크들을 나타낸다.
도 1b, 도 2b, 도 3b, 도 5, 도 8, 및 도 11b의 XRPD 패턴은 Cu 방사선을 사용하는 Rigaku MiniFlex II Desktop X-선 회절계를 사용하여 수행하였다. 튜브 전압(tube voltage) 및 암페어수(amperage)를 각각 30kV 및 15mA로 설정하였다. 산란 슬릿(scattering slit)을 1.25°로 고정하고 수광 슬릿(receiving slit)은 0.3mm로 고정하였다. NaI 섬광 검출기(scintillation detector)에 의해 회절 방사선을 검출하였다. 3에서부터 45° 2θ까지 0.02 내지 0.05°의 단계 크기로, 1.0°/min에서 θ-2θ 연속 스캔을 사용하였다. Jade 8.5.4를 사용하여 데이터를 수집하고 분석하였다. 각 샘플을 백그라운드가 낮고 둥근 0.1mm 오목한 샘플 홀더에 배치하여, 분석을 위해 각 샘플을 준비하였다. 도 1b, 2b, 3b, 5, 8, 및 11b에서, 2-세타각(도)(x-축)을 초당 카운트 비율(count rate)의 피크 강도(y-축)에 대해 플롯팅한다.
(R)-아미설프리드 A형의 결정
단결정 구조 판정을 위해, 대략 0.25×0.04×0.02㎣의 치수를 갖는 무색 니들을 임의 배향(random orientation)으로 중합체 루프(loop) 상에 장착하였다. 구리 애노드 마이크로포커스 밀봉된 X-선 튜브(CuKαλ = 1.54184Å) 및 Dectris Pilatus3 R 200K 하이브리드 픽셀 어레이 검출기가 장착된 Rigaku SuperNova 회절계 상에서 예비 검사 및 데이터 수집을 수행하였다. 데이터 수집을 위한 셀 상수 및 배향 매트릭스(orientation matrix)를 3.5080°<θ<77.2950° 범위에서 16528개 반사의 설정 각도를 사용하여 최소 제곱법 리파인먼트(least-squares refinement)로부터 수득하였다. 100K의 온도에서 155.296°의 최대 회절각(2θ)으로 데이터를 수집하였다. 총 35826개의 반사가 수집되었으며 이 중 12849개는 독특하였다. Lorentz 및 편광 보정이 데이터에 적용되었다. CuKα 방사선에 대한 선형 흡수 계수는 1.728mm-1이다. CRYSALISPRO를 사용한 경험적 흡수 보정이 적용되었다 (CrysAlisPro 1.171.38.41r (Rigaku Oxford Diffraction, 2015). 투과 계수 범위는 0.659 내지 1.000이었다. 동등한 반사 강도들을 평균하였다. 평균화에 대한 합의 인자(agreement factor)는 강도를 기준으로 5.72%이었다.
MERCURY, 및 원자 좌표, 공간군(space group), 및 단결정 구조로부터의 단위 셀 파라미터를 사용하여, Cu 방사선에 대한 계산된 XRPD 패턴을 생성하였다 (Macrae, C. F. et a., J. J. Appl. Cryst., 2006, 39, 453-457). 단결정 데이터가 저온(100K)에서 수집되기 때문에, 저온 데이터로부터 계산된 패턴과 실온 실험 분말 회절 패턴 사이에서, 특히 높은 회절각에서 피크 이동(peak shift)이 명백할 수 있음을 이해해야 한다. 도 16은 A형의 계산된 XRPD 패턴을 도시하며, 이는 도 2b의 A형의 실험적 XRPD 패턴과 일치한다.
다양한 양태에서, (R)-아미설프리드 A형 결정의 결정계는 삼사정계이고 공간군은 P1이다. 도 2c를 참조하면, 현미경에 의해, 고체들은 길다란 니들의 복굴절 구결정(spherulite)으로 구성되었다. 결정 데이터 및 결정학적 데이터 수집 파라미터의 추가 세부사항들이 표 2에 요약되어 있고 도 2b의 실험 XRPD의 피크들의 목록이 표 3에 열겨되어 있다. A형의 계산된 XRPD 패턴은 도 16에 도시되어 있다.
몇몇 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드의 결정질 형태는 P1 공간군 및 4의 셀 포뮬러 유닛(cell formula unit)(Z)을 갖는 단결정 x-선 회절을 특징으로 한다. 몇몇 양태에서, (R)-(+)-아미설프리드의 결정질 형태는 a는 약 12.3Å이고, b는 약 12.8Å이고, c는 약 14.1Å이고, α는 약 64.0°이고, β는 약 73.4°이고, γ는 약 75.9°인 유닛 셀 파라미터를 갖는다.
(S)-아미설프리드 A'형의 결정
단결정 구조 판정을 위해, 대략 0.20×0.04×0.02㎣의 치수를 갖는 무색 니들을 임의 배향으로 중합체 루프 상에 장착하였다. 구리 애노드 마이크로포커스 밀봉된 X-선 튜브(CuKαλ = 1.54184Å) 및 Dectris Pilatus3 R 200K 하이브리드 픽셀 어레이 검출기가 장착된 Rigaku SuperNova 회절계 상에서 예비 검사 및 데이터 수집을 수행하였다. 데이터 수집을 위한 셀 상수 및 배향 매트릭스를 3.5170°<θ<77.9740° 범위에서 14943개 반사의 설정 각도를 사용하여 최소 제곱법 리파인먼트로부터 수득하였다. 100K의 온도에서 155.71°의 최대 회절각(2θ)으로 데이터를 수집하였다. 총 36278개의 반사가 수집되었으며 이 중 12840개는 독특하였다. Lorentz 및 편광 보정이 데이터에 적용되었다. CuKα 방사선에 대한 선형 흡수 계수는 1.728mm-1이다. CRYSALISPRO를 사용한 경험적 흡수 보정이 적용되었다 (CrysAlisPro 1.171.38.41r (Rigaku Oxford Diffraction, 2015). 투과 계수는 0.791 내지 1.000 범위였다. 동등한 반사 강도들을 평균하였다. 평균화에 대한 합의 인자는 강도를 기준으로 5.83%이었다.
MERCURY, 및 원자 좌표, 공간군, 및 단결정 구조로부터의 단위 셀 파라미터를 사용하여, Cu 방사선에 대한 계산된 XRPD 패턴을 생성하였다 (Macrae, C. F. et a., J. J. Appl. Cryst., 2006, 39, 453-457). 단결정 데이터가 저온(100K)에서 수집되기 때문에, 저온 데이터로부터 계산된 패턴과 실온 실험 분말 회절 패턴 사이에서, 특히 높은 회절각에서 피크 이동이 명백할 수 있는 것을 이해해야 한다. 도 17은 A'형의 계산된 XRPD 패턴을 보여주며, 이는 도 3b의 A'형의 실험적 XRPD 패턴과 일치한다.
다양한 양태에서, (S)-아미설프리드 A'형 결정의 결정계는 삼사정계이고 공간군은 P1이다. 도 3c를 참조하면, 현미경에 의해, 고체들은 길다란 니들의 복굴절 구결정으로 구성되었다. 결정 데이터 및 결정학적 데이터 수집 파라미터의 추가 세부사항들이 표 4에 요약되어 있고 도 3b의 실험 XRPD의 피크들의 목록이 표 5에 열거되어 있다. A'형의 계산된 XRPD 패턴이 도 17에 도시되어 있다.
몇몇 양태에서, (S)-(-)-아미설프리드의 결정질 형태는 P1 공간군 및 4의 셀 포뮬러 유닛(Z)을 갖는 단결정 x-선 회절을 특징으로 한다. 몇몇 양태에서, (S)-(-)-아미설프리드의 결정질 형태는 a는 약 12.4Å이고, b는 약 12.8Å이고, c는 약 14.1Å이고, α는 약 64.2°이고, β는 약 73.6°이고, γ는 약 75.8°인 유닛 셀 파라미터를 갖는다.
다양한 양태에서, 본 발명은, 2-세타 측면에서 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2° 중 2개 이상에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴, 및 101±3℃에서 피크를 갖는 DSC 서모그램을 특징으로 하는 (R)-아미설프리드의 결정질 형태를 제공한다. 다양한 바람직한 양태에서, DSC 서모그램은 101±3℃에서 단일 피크를 갖는다.
다양한 양태에서, 본 발명은, 2-세타 측면에서 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2° 중 2개 이상에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴, 및 도 2a와 실질적으로 일치하는 시차 주사 열량분석 서모그램을 특징으로 하는 (R)-아미설프리드의 결정질 형태를 제공한다.
다양한 양태에서, 본 발명은, 2-세타 측면에서 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2° 중 2개 이상에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴, 및 101±3℃에서 피크를 갖는 DSC 서모그램을 특징으로 하는 (S)-아미설프리드의 결정질 형태를 제공한다. 다양한 바람직한 양태에서, DSC 서모그램은 101±3℃에서 단일 피크를 갖는다.
다양한 양태에서, 본 발명은, 2-세타 측면에서 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2° 중 2개 이상에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴, 및 도 3a와 실질적으로 일치하는 시차 주사 열량분석 서모그램을 특징으로 하는 (S)-아미설프리드의 결정질 형태를 제공한다.
다양한 양태에서, 본 발명은 실질적으로 비흡습성인 거울상이성체 아미설프리드의 결정질 형태를 제공한다. 다양한 양태에서, 본 발명은, 25℃에서 0 내지 95%의 상대 습도에 걸쳐 스캔하는 동적 증기 흡착(DVS)으로 측정된, 흡습 등온선에서 최대 질량 변화가 약 2% 미만, 약 1% 미만, 또는 약 0.5% 미만인 A형의 결정질 (R)-아미설프리드를 제공한다. 다양한 양태에서, 본 발명은, 25℃에서 0 내지 95%의 상대 습도에 걸쳐 스캔하는 동적 증기 흡착(DVS)으로 측정된, 흡습 등온선에서 최대 질량 변화가 약 2% 미만, 약 1% 미만, 또는 약 0.5% 미만인 A'형의 결정질 (S)-아미설프리드를 제공한다.
표 6a 내지 표 6e는 A형 및 A'형의 결정질 거울상이성체 아미설프리드에 대한 DVS 물 흡수를 보여준다. 표 6a 내지 6c는 A'형의 결정질 (S)-아미설프리드의 데이터를 제공하고 표 6d 및 표 6e는 A형의 결정질 (R)-아미설프리드의 데이터를 제공한다.
도 3d는 19.077mg의 (S)-아미설프리드 결정 A'형에 대한 DVS 흡습 등온선을 보여주고 표 6a는 도 3d에 플롯팅된 데이터를 열거하고; 도 3e는 24.2193mg의 (S)-아미설프리드 결정 A'형에 대한 DVS 흡습 등온선을 보여주고 표 6b는 도 3e에 플롯팅된 데이터를 열거하고; 도 3f는 27.6204mg의 (S)-아미설프리드 결정 A'형에 대한 DVS 흡습 등온선을 보여주고 표 6c는 도 3f에 플롯팅된 데이터를 열거한다. 볼 수 있는 바와 같이, 결정질 (S)-아미설프리드 A'형은 실질적으로 비흡습성이며, 표 6b 및 표 6c의 데이터를 기준으로, 단지 0.35%의 최대 질량 변화, 및 단지 약 0.22%의 평균 최대 질량 변화, 및 약 0.16%의 평균을 나타낸다.
[표 6a]
[표 6b]
[표 6c]
도 2d는 30.1733mg의 (R)-아미설프리드 결정 A형에 대한 DVS 흡습 등온선을 보여주고 표 6d는 도 2d에 플롯팅된 데이터를 열거하고; 도 2e는 26.5614mg의 (R)-아미설프리드 결정 A형에 대한 DVS 흡습 등온선을 보여주고 표 6e는 도 2e에 플롯팅된 데이터를 열거한다. 볼 수 있는 바와 같이, 결정질 (R)-아미설프리드 A형은 실질적으로 비흡습성이며, 단지 0.183%의 최대 질량 변화 및 단지 약 0.17%의 평균 최대 질량 변화를 나타낸다.
[표 6d]
[표 6e]
다양한 양태에서, 본 발명은, 2-세타 측면에서 6.4±0.2°, 8.3±0.2°, 및 20.8±0.2°에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 (R)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 결정질 형태를 제공한다. 다양한 양태에서, 본 발명은 6.4±0.2°, 8.3±0.2°, 14.1±0.2°, 20.8±0.2°, 및 25.3±0.2°에서의 피크들로부터 선택된 이의 XRPD 패턴에서의 3개 이상의 피크를 특징으로 하는 (R)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 결정질 형태를 제공한다. 다양한 양태에서, 본 발명은 도 5와 실질적으로 일치하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 (R)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 결정질 형태를 제공한다.
다양한 양태에서, 본 발명은, 2-세타 측면에서 6.4±0.2°, 8.3±0.2°, 및 20.8±0.2°에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴, 약 99% 초과의 키랄 순도, 및 약 99% 초과의 화학적 순도를 특징으로 하는 (R)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 결정질 형태를 제공한다.
다양한 양태에서, 본 발명은, 2-세타 측면에서 6.4±0.2°, 8.3±0.2°, 및 20.8±0.2°에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴 및 하기 특징들 중 하나 이상을 특징으로 하는 (R)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 결정질 형태를 제공한다:
(a) 2-세타 측면에서 14.1±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴;
(b) 2-세타 측면에서 25.3±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴;
(c) 약: (i) 90%, (ii) 95%, (iii) 97%, (iv) 99%, (v) 99.5%, (vi) 99.7%, 또는 (vii) 99.9% 초과의 키랄 순도; 및
(d) 약: (i) 80%, (ii) 90%, (iii) 95%, (iv) 97%, (v) 99%, (vi) 99.5%, (vii) 99.7%, 또는 (viii) 99.9% 초과의 화학적 순도.
다양한 양태에서, 본 발명은, 2-세타 측면에서 6.4±0.2°, 8.3±0.2°, 및 20.8±0.2°에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 (S)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 결정질 형태를 제공한다. 다양한 양태에서, 본 발명은 6.4±0.2°, 8.3±0.2°, 8.9±0.2°, 14.1±0.2°, 20.8±0.2°, 및 25.3±0.2°에서의 피크들로부터 선택된 이의 XRPD 패턴에서의 3개 이상의 피크를 특징으로 하는 (S)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 결정질 형태를 제공한다. 다양한 양태에서, 본 발명은 도 8과 실질적으로 일치하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 (S)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 결정질 형태를 제공한다.
다양한 양태에서, 본 발명은, 2-세타 측면에서 6.4±0.2°, 8.3±0.2°, 및 20.8±0.2°에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴, 약 99% 초과의 키랄 순도, 및 약 99% 초과의 화학적 순도를 특징으로 하는 (S)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 결정질 형태를 제공한다.
다양한 양태에서, 본 발명은, 2-세타 측면에서 6.4±0.2°, 8.3±0.2°, 및 20.8±0.2°에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴 및 하기 특징들 중 하나 이상을 특징으로 하는 (R)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 결정질 형태를 제공한다:
(a) 2-세타 측면에서 14.1±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴;
(b) 2-세타 측면에서 25.3±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴;
(c) 약: (i) 90%, (ii) 95%, (iii) 97%, (iv) 99%, (v) 99.5%, (vi) 99.7%, 또는 (vii) 99.9% 초과의 키랄 순도; 및
(d) 약: (i) 80%, (ii) 90%, (iii) 95%, (iv) 97%, (v) 99%, (vi) 99.5%, (vii) 99.7%, 또는 (viii) 99.9% 초과의 화학적 순도.
다양한 양태에서, XRPD 정보 및 패턴을 사용하여 B형 및 B'형을 특성화한다. 도 5 및 도 8은, 각각, (R)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물 B형에 대한 XRPD 패턴 및 (S)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물 B'형에 대한 XRPD 패턴을 보여준다. 표 7 및 표 8은 B형 및 B'형에 대해 수득된 XRPD 패턴의 추가 정보 및 세부사항을 제공한다.
(R)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물 B형의 XRPD 패턴(도 5) 및 (S)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물 B'형의 XRPD 패턴(도 8)은 둘 다, 2-세타 측면에서 6.4±0.2°, 8.3±0.2°, 14.1±0.2°, 14.9±0.2°, 20.8±0.2°, 및 25.3±0.2°에서 돌출된 피크들을 나타낸다.
도 5 및 도 8의 XRPD 패턴은 Cu 방사선을 사용하는 Rigaku MiniFlex II Desktop X-선 회절계를 사용하여 수행하였다(CuKαλ = 1.54184Å). 튜브 전압 및 암페어수를 각각 30kV 및 15mA로 설정하였다. 산란 슬릿을 1.25°로 고정하고 수광 슬릿은 0.3mm로 고정하였다. NaI 섬광 검출기에 의해 회절 방사선을 검출하였다. 3에서부터 45° 2θ까지 0.02 내지 0.05°의 단계 크기로, 1.0°/min에서 θ-2θ 연속 스캔을 사용하였다. Jade 8.5.4를 사용하여 데이터를 수집하고 분석하였다. 각 샘플을 백그라운드가 낮고 둥근 0.1mm 오목한 샘플 홀더에 배치하여, 분석을 위해 각 샘플을 준비하였다. 도 5 및 도 8에서, 2-세타각(도)(x-축)을 초당 카운트 비율의 피크 강도(y-축)에 대해 플롯팅한다.
(R)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물 B형의 결정
도 5는 B형의 (R)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물에 대한 XRPD를 나타내며, 도 5의 XRPD의 피크들의 목록은 표 7에 열거되어 있다.
(S)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물 B'형의 결정
도 8은 B'형의 (S)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물에 대한 XRPD를 나타내며, 도 8의 XRPD의 피크들의 목록은 표 8에 열거되어 있다.
다양한 양태에서, 본 발명은, 2-세타 측면에서 6.4±0.2°, 8.3±0.2°, 및 20.8±0.2° 중 2개 이상에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 (R)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 결정질 형태를 제공한다.
다양한 양태에서, 본 발명은, 2-세타 측면에서 6.4±0.2°, 8.3±0.2°, 및 20.8±0.2° 중 2개 이상에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 (S)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 결정질 형태를 제공한다.
다양한 양태에서, 본 발명은, 2-세타 측면에서 6.6±0.2°, 8.5±0.2°, 및 15.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 (R)-아미설프리드 2-부타논 용매화물의 결정질 형태를 제공한다. 다양한 양태에서, 본 발명은, 6.6±0.2°, 8.5±0.2°, 9.1±0.2°, 13.9±0.2°, 15.4±0.2°, 16.6±0.2°, 17.1±0.2°, 21.0±0.2°, 및 25.4±0.2°에서의 피크들로부터 선택된 이의 XRPD 패턴에서의 3개 이상의 피크를 특징으로 하는 (R)-아미설프리드 2-부타논 용매화물의 결정질 형태를 제공한다. 다양한 양태에서, 본 발명은 도 18과 실질적으로 일치하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 (R)-아미설프리드 2-부타논 용매화물의 결정질 형태를 제공한다.
다양한 양태에서, 본 발명은, 2-세타 측면에서 6.6±0.2°, 8.5±0.2°, 및 15.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴, 및 약 99% 초과의 키랄 순도, 및 약 99% 초과의 화학적 순도를 특징으로 하는 (R)-아미설프리드 2-부타논 용매화물의 결정질 형태를 제공한다.
다양한 양태에서, 본 발명은, 2-세타 측면에서 6.6±0.2°, 8.5±0.2°, 및 15.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴, 및 하기 특징들 중 하나 이상을 특징으로 하는 (R)-아미설프리드 2-부타논 용매화물의 결정질 형태를 제공한다:
(e) 2-세타 측면에서 13.9±0.2°에서 피크를 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴;
(f) 2-세타 측면에서 15.4±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴;
(g) 약: (i) 90%, (ii) 95%, (iii) 97%, (iv) 99%, (v) 99.5%, (vi) 99.7%, 또는 (vii) 99.9% 초과의 키랄 순도; 및
(h) 약: (i) 80%, (ii) 90%, (iii) 95%, (iv) 97%, (v) 99%, (vi) 99.5%, (vii) 99.7%, 또는 (viii) 99.9% 초과의 화학적 순도.
도 18의 XRPD 패턴은 Cu 방사선을 사용하는 Rigaku MiniFlex II Desktop X-선 회절계를 사용하여 수행하였다(CuKαλ = 1.54184Å). 튜브 전압 및 암페어수를 각각 30kV 및 15mA로 설정하였다. 산란 슬릿을 1.25°로 고정하고 수광 슬릿은 0.3mm로 고정하였다. NaI 섬광 검출기에 의해 회절 방사선을 검출하였다. 3에서부터 45° 2θ까지 0.02 내지 0.05°의 단계 크기로, 1.0°/min에서 θ-2θ 연속 스캔을 사용하였다. Jade 8.5.4를 사용하여 데이터를 수집하고 분석하였다. 각 샘플을 백그라운드가 낮고 둥근 0.1mm 오목한 샘플 홀더에 배치하여, 분석을 위해 각 샘플을 준비하였다. 도 18에서 2-세타각(도)(x-축)을 초당 카운트 비율의 피크 강도(y-축)에 대해 플롯팅한다.
도 18은 (R)-아미설프리드 2-부타논 용매화물에 대한 XRPD를 나타내고, 도 18의 XRPD의 피크들의 목록은 표 14에 열거되어 있다.
다양한 양태에서, (R)-아미설프리드 2-부타논 용매화물은, 예를 들면, 용매화물을 고진공하에 35℃에서 밤새 처리하여, 결정질 (R)-아미설프리드 A형으로 전환될 수 있다.
다양한 양태에서, 본 발명은, 2-세타 측면에서 9.1±0.2°, 10.4±0.2°, 및 12.8±0.2°에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 (R)-아미설프리드 L-타르트레이트의 결정질 형태를 제공한다. 다양한 양태에서, 본 발명은, 9.1±0.2°, 10.4±0.2°, 12.4±0.2°, 12.8±0.2°, 15.3±0.2°, 15.9±0.2°, 17.3±0.2°, 18.3±0.2°, 19.5±0.2°, 21.5±0.2°, 22.1±0.2°, 22.6±0.2°, 23.1±0.2°, 24.4±0.2°, 및 24.9±0.2°에서의 피크들로부터 선택된 이의 XRPD 패턴에서의 3개 이상의 피크를 특징으로 하는 (R)-아미설프리드 L-타르트레이트의 결정질 형태를 제공한다. 다양한 양태에서, 본 발명은 도 22와 실질적으로 일치하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 (R)-아미설프리드 L-타르트레이트의 결정질 형태를 제공한다.
다양한 양태에서, 본 발명은 도 23과 실질적으로 일치하는 DSC를 특징으로 하는 (R)-아미설프리드 L-타르트레이트의 결정질 형태를 제공한다. 다양한 양태에서, 본 발명은 약 78℃에서의 흡열 이벤트를 특징으로 하는 (R)-아미설프리드 L-타르트레이트의 결정질 형태를 제공한다.
다양한 양태에서, 본 발명은, 2-세타 측면에서 9.1±0.2°, 10.4±0.2°, 및 12.8±0.2°에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴, 및 약 99% 초과의 키랄 순도, 및 약 99% 초과의 화학적 순도를 특징으로 하는 (R)-아미설프리드 L-타르트레이트의 결정질 형태를 제공한다.
다양한 양태에서, 본 발명은, 2-세타 측면에서 9.1±0.2°, 10.4±0.2°, 및 12.8±0.2°에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴, 및 하기 특징들 중 하나 이상을 특징으로 하는 (R)-아미설프리드 L-타르트레이트의 결정질 형태를 제공한다:
(i) 2-세타 측면에서 15.9±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴;
(j) 2-세타 측면에서 19.5±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴;
(k) 약: (i) 90%, (ii) 95%, (iii) 97%, (iv) 99%, (v) 99.5%, (vi) 99.7%, 또는 (vii) 99.9% 초과의 키랄 순도; 및
(l) 약: (i) 80%, (ii) 90%, (iii) 95%, (iv) 97%, (v) 99%, (vi) 99.5%, (vii) 99.7%, 또는 (viii) 99.9% 초과의 화학적 순도.
다양한 양태에서, 본 발명은, 2-세타 측면에서 9.1±0.2°, 10.4±0.2°, 및 12.8±0.2°에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 (S)-아미설프리드 D-타르트레이트의 결정질 형태를 제공한다. 다양한 양태에서, 본 발명은 9.1±0.2°, 10.4±0.2°, 12.3±0.2°, 12.8±0.2°, 15.3±0.2°, 15.9±0.2°, 17.2±0.2°, 18.3±0.2°, 19.5±0.2°, 21.4±0.2°, 22.1±0.2°, 22.5±0.2°, 23.1±0.2°, 24.4±0.2°, 및 24.8±0.2°로부터 선택된 이의 XRPD 패턴에서의 3개 이상의 피크를 특징으로 하는 (S)-아미설프리드 D-타르트레이트의 결정질 형태를 제공한다. 다양한 양태에서, 본 발명은 도 20과 실질적으로 일치하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 (S)-아미설프리드 D-타르트레이트의 결정질 형태를 제공한다.
다양한 양태에서, 본 발명은 도 21과 실질적으로 일치하는 DSC를 특징으로 하는 (S)-아미설프리드 D-타르트레이트의 결정질 형태를 제공한다. 다양한 양태에서, 본 발명은 약 82℃에서의 흡열 이벤트를 특징으로 하는 (S)-아미설프리드 D-타르트레이트의 결정질 형태를 제공한다.
다양한 양태에서, 본 발명은, 2-세타 측면에서 9.1±0.2°, 10.4±0.2°, 및 12.8±0.2°에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴, 및 약 99% 초과의 키랄 순도, 및 약 99% 초과의 화학적 순도를 특징으로 하는 (R)-아미설프리드 L-타르트레이트의 결정질 형태를 제공한다.
다양한 양태에서, 본 발명은, 2-세타 측면에서 9.1±0.2°, 10.4±0.2°, 및 12.8±0.2°에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴, 및 하기 특징들 중 하나 이상을 특징으로 하는 (R)-아미설프리드 L-타르트레이트의 결정질 형태를 제공한다:
(m) 2-세타 측면에서 15.9±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴;
(n) 2-세타 측면에서 19.5±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴;
(o) 약: (i) 90%, (ii) 95%, (iii) 97%, (iv) 99%, (v) 99.5%, (vi) 99.7%, 또는 (vii) 99.9% 초과의 키랄 순도; 및
(p) 약: (i) 80%, (ii) 90%, (iii) 95%, (iv) 97%, (v) 99%, (vi) 99.5%, (vii) 99.7%, 또는 (viii) 99.9% 초과의 화학적 순도.
다양한 측면에서, A형 및 A'형의 거울상이성체 아미설프리드 결정질 다형체의 제조 방법, 및 B형 및 B'형의 거울상이성체 아미설프리드 결정질 다형체의 제조 방법이 제공된다. 하기 기술된 방법의 다양한 양태는 신규한 결정형을 생성하며 이들 방법의 다양한 양태는 그 자체가 신규하다.
또한, 다양한 측면에서, 거울상이성체 아미설프리드를 아미설프리드의 비-거울상이성체적으로 순수한 혼합물, 예를 들면 실질적으로 라세믹 아미설프리드로부터 분리하는 신규한 방법이 제공된다. 몇몇 양태에서, 아미설프리드의 비-거울상이성체적으로 순수한 혼합물의 분리 방법은 (a) 아미설프리드의 비-거울상이성체적으로 순수한 혼합물을 포함하는 출발 재료를 제공하는 단계; (b) 출발 재료의 용액을, 거울상이성체 타르타르산을 포함하는 용매 중에서 형성하는 단계; (c) 단계 (b)의 혼합물로부터, 출발 재료의 하나의 거울상이성체의 타르타르산 염을 단리하는 단계; (d) 출발 재료의 하나의 거울상이성체를 타르타르산 염으로부터 해제하는 단계; 및 (e) 단계 (d)의 혼합물로부터, 출발 재료의 하나의 거울상이성체의 유리 염기를 단리하는 단계를 포함한다. 몇몇 양태에서, 타르타르산은 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 및 디-p-톨루오일 타르타르산 중 하나 이상이다. 몇몇 양태에서, 타르타르산은 타르타르산의 유도체이다. 몇몇 양태에서, 하나의 거울상이성체는 (S)-아미설프리드이고 타르타르산은 좌회전성(levorotatory)이다. 몇몇 양태에서, 하나의 거울상이성체는 (R)-아미설프리드이고 타르타르산은 우회전성(dextrorotatory)이다. 몇몇 양태에서, 용매는 아세토니트릴, 메탄올 및 물 중 하나 이상이다. 몇몇 양태에서, 출발 재료의 하나의 거울상이성체를 타르타르산으로부터 해제하는 단계는 (a) 출발 재료의 하나의 거울상이성체의 타르타르산 염을 제2 용매 중에서 용매화시키는 단계로서, 제2 용매는 탄소수 5 이하의 카보닐 함유 화합물인, 단계; 및 (b) 물 이외의 제3 용매를 첨가함으로써, 용매화된 출발 재료를 제2 용매로부터 해제하여, 출발 재료 용해도가 약 20 wt/wt% 미만인 혼합물을 형성하는 단계를 포함한다. 몇몇 양태에서, 단계 (d)의 혼합물로부터, 출발 재료의 하나의 거울상이성체의 유리 염기를 단리하는 것은, 출발 재료의 하나의 거울상이성체의 유리 염기 결정질 형태로부터, 출발 재료의 하나의 거울상이성체의 결정질 형태(이는 2-세타 측면에서 적어도 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 결정 패턴을 갖는다)를 단리하는 것을 포함한다.
본 발명의 방법의 맥락에서 사용된 용어 "A형" 또는 "A'형"은, 2-세타 측면에서 적어도 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 결정 패턴을 갖는, 거울상이성체 아미설프리드의 결정질 형태의 제조 방법을 지칭하며; 이는, 바람직하게는 2-세타 측면에서 15.4±0.2°, 20.1±0.2°, 21.0±0.2°, 23.2±0.2°, 및 29.3±0.2° 중 2개 이상에서 추가 피크들을 갖고; 다양한 바람직한 양태에서, (R)-아미설프리드의 경우에는 도 2b와 실질적으로 일치하는 분말 x-선 결정 패턴을 갖고, (S)-아미설프리드의 경우에는 도 3b와 실질적으로 일치하는 분말 x-선 결정 패턴을 갖는다.
본 발명의 방법의 맥락에서 사용된 용어 "B형" 또는 "B'형"은, 2-세타 측면에서 적어도 6.4±0.2°, 8.3±0.2°, 및 20.8±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 결정 패턴을 갖는, 거울상이성체 아미설프리드의 에틸 아세테이트 용매화물 결정질 형태의 제조 방법을 지칭하며; 이는, 바람직하게는 2-세타 측면에서 14.1±0.2°, 14.9±0.2°, 20.8±0.2°, 및 25.3±0.2° 중 하나 이상에서 추가 피크들을 갖고; 다양한 바람직한 양태에서, (R)-아미설프리드의 경우에는 도 5와 실질적으로 일치하는 분말 x-선 결정 패턴을 갖고, (S)-아미설프리드의 경우에는 도 8과 실질적으로 일치하는 분말 x-선 결정 패턴을 갖는다.
특정한 결정질 형태를 고수율로 생성하고 이에 따라 이 결정질 형태를 고순도로 생성하는 것은, 예를 들면 동역학적으로 유리할 수 있는 무정형 생성물 및 다른 결정질 형태의 형성에 의해 종종 제한된다. 종래의 방법이 결정질 라세믹 아미설프리드의 제조 방법을 포함하는 비결정질(무정형) 거울상이성체 아미설프리드를 초래한다는 사실에 의해, 결정질 거울상이성체 아미설프리드의 제조가 복잡해진다는 것이 실험을 통해 밝혀졌다.
거울상이성체 아미설프리드 용매화물을 중간체로서 형성한 후 이를 유리 염기로 전환하는 것은 거울상이성체 아미설프리드의 결정질 형태(2-세타 측면에서 적어도 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 결정 패턴을 가짐)의 단리를 가능하게 하는 것으로 밝혀으며, 이는 90중량% 초과, 95중량% 초과, 97중량% 초과, 99중량% 초과, 또는 99.5중량% 초과의 거울상이성체 아미설프리드 출발 재료이다.
다양한 양태에서, 2-세타 측면에서 적어도 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정질 거울상이성체 아미설프리드의 제조 방법은 (a) (R)-아미설프리드 또는 (S)-아미설프리드를 출발 재료로 제공하는 단계로서, 결정질 (R)-아미설프리드가 바람직한 생성물인 경우에는 (R)-아미설프리드가 출발 재료로 제공되고 결정질 (S)-아미설프리드가 바람직한 생성물인 경우에는 (S)-아미설프리드가 출발 재료로 제공되는, 단계; (b) 제1 용매로 출발 재료를 용매화시키는 단계로서, 제1 용매는 탄소수 5 이하의 카보닐 함유 화합물인, 단계; (c) 물 이외의 제2 용매를 첨가함으로써, 용매화된 출발 재료를 제1 용매로부터 해제하여, 출발 재료 용해도가 약 20 wt/wt% 미만인 혼합물을 형성하는 단계; 및 이어서 (d) 2-세타 측면에서 적어도 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 결정 패턴을 갖는 출발 재료의 결정질 형태를 단리시키는 단계를 포함한다.
다양한 양태에서, 방법은, (R)-아미설프리드 또는 (S)-아미설프리드를 제공하여 결정질 (R)-아미설프리드 또는 결정질 (S)-아미설프리드를 각각 제조하는 것으로 시작한다. 아미설프리드의 거울상이성체를 분리하여 본 발명의 방법을 위한 거울상이성체 출발 재료를 제공하는 다수의 허용되는 방법들이 존재한다는 것을 이해해야 한다. 예를 들면, 본원의 실시예 1은 거울상이성체 아미설프리드 출발 재료를 수득할 수 있는 하나의 방법을 제공하고, 실시예 2 및 실시예 3은 아미설프리드 거울상이성체의 추가의 정제 방법을 제공한다. 또한, 예를 들면, 실시예 5 및 실시예 8은 거울상이성체적으로 풍부한 아미설프리드 출발 재료의 동일반응계(in situ) 제조 방법을 제공한다.
또한, 다양한 측면에서, 본 발명은 거울상이성체들의 혼합물, 예를 들면, 라세믹 혼합물로부터 거울상이성체 아미설프리드를 분해(resolution)하기 위한 신규한 방법을 포함한다. 다양한 양태에서, 이들 신규한 분해 방법은 약 90% 초과, 약 91% 초과, 약 92% 초과, 약 93% 초과, 약 94% 초과, 약 95% 초과, 약 96% 초과, 약 97% 초과, 약 98% 초과, 약 99% 초과, 또는 약 99.2% 초과의 키랄 순도를 갖는 거울상이성체 아미설프리드를 제공한다. 실시예 10 및 11은 라세믹 아미설프리드로부터 (R)-아미설프리드 및 (S)-아미설프리드를 각각 분해하기 위한 이들 신규한 방법의 비제한적 예를 제공한다.
본 발명의 거울상이성체 아미설프리드 출발 재료는 반드시 결정질일 필요는 없으며 이는 무정형일 수 있거나 무정형 형태와 결정질 형태의 혼합물일 수 있음을 이해해야 한다. 라세믹 출발 재료로부터 거울상이성체의 분리 이외에도, 본 발명의 방법에 적합한 거울상이성체 출발 재료를 직접 합성할 수도 있다.
출발 재료의 결정질 형태의 최종 키랄 순도는 출발 재료의 키랄 순도에 의해 제한된다는 것을 이해해야 한다. 그러나, 다양한 양태에서, 이 방법은 출발 재료의 키랄 순도 이상의 키랄 순도를 갖는 출발 재료의 결정질 형태를 생성하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 다양한 양태에서, 결정질 거울상이성체 아미설프리드(2-세타 측면에서 적어도 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 함)를 제조하는 본 발명의 방법은, 하기 것들 중 하나 이상을 갖는 상기 결정질 거울상이성체 아미설프리드를 제공한다: 약 90% 초과의 키랄 순도(이때 출발 재료는 약 90% 초과의 키랄 순도를 갖는다); 약 95% 초과의 키랄 순도(이때 출발 재료는 약 95% 초과의 키랄 순도를 갖는다); 약 97% 초과의 키랄 순도(이때 출발 재료는 약 97% 초과의 키랄 순도를 갖는다); 약 99% 초과의 키랄 순도(이때 출발 재료는 약 99% 초과의 키랄 순도를 갖는다).
제1 용매의 적절한 선택에 의해, 중간 용매화물이 형성될 수 있으며 이는 유리 염기로의 후속 전환시 아미설프리드 생성물을 제공할 수 있고, 이때 90중량% 초과, 95중량% 초과, 97중량% 초과, 99중량% 초과, 또는 99.5중량% 초과의 아미설프리드 생성물이 출발 재료의 결정질 거울상이성체 아미설프리드(이는 2-세타 측면에서 적어도 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 함)의 형태인 것이 예기치 않게 밝혀졌다.
제1 용매는 탄소수 5 이하의 카보닐 함유 화합물이다. 더 큰 카보닐 함유 용매가 B형 및 B'형의 적절한 결정화를 방해하고 심지어 이를 금지시킬 수도 있다는 것이 본 발명자들에 의해 예기치 않게 밝혀졌다. 이러한 더 큰 카보닐 함유 용매의 예로는 사이클로헥사논이 포함된다. 바람직하게는, 제1 용매는 3중량% 미만, 보다 바람직하게는 1중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.5중량% 미만의 함수량을 갖는다. 제1 용매 중의 과량의 물은 적절한 결정화를 방해하며 심지어 이를 금지시킬 수도 있다는 것이 밝혀졌다. 다양한 양태에서, 제1 용매는 알데히드, 케톤 또는 에스테르이다. 다양한 양태에서, 제1 용매는 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 또는 메틸 에틸 케톤이고; 다양한 바람직한 양태에서 제1 용매는 에틸 아세테이트이다.
다양한 양태에서, B형에서 에틸 아세테이트 대 아미설프리드의 비는 1:3이다. 다양한 양태에서, B'형에서 에틸 아세테이트 대 아미설프리드의 비는 1:3이다.
다양한 양태에서, 용매화 단계는 예를 들면 염기성 수용액을 첨가함으로써 염기화(basifying)시키는 것을 포함한다. 다양한 양태에서, pH를 9.5 초과, 바람직하게는 약 10 초과, 다양한 양태에서 약 9.5 내지 약 11로 상승시키기에 충분한 염기성 용액이 첨가된다. 다양한 양태에서, 탄산칼륨 수용액이 사용된다. 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 각종 염기성 용액을 사용하여 염기화시킬 수 있음을 이해해야 한다.
다양한 양태에서, 용매화 단계는 예를 들면 염기화로부터 초래될 수 있는 용매화 단계의 용매 시스템의 임의의 수성 상과 유기 상간의 다중 분리를 포함하며; 바람직한 생성물은 유기 상으로 우선적으로 분할된다(partitioned). 다양한 양태에서 수성/유기 용매 시스템의 분리를 용이하게 하기 위해 30 내지 40℃로 가열한다.
다양한 양태에서, 염기화 후, 유기 상을 농축시키고 과량의 제1 용매를 1회 이상 첨가하여 용매화물로의 완전한 전환을 촉진시킨다. 또한, 다양한 양태에서, 반복된 농축 및 제1 용매의 첨가는 칼 피셔(Karl Fischer) 적정으로 판정된 약 1wt% 미만의 물, 약 0.7wt% 미만의 물, 또는 약 0.4wt% 미만의 물을 갖는 용매화물 농축액의 생성을 용이하게 한다.
예를 들면, 다양한 양태에서, 제1 용매는 물과 공비혼합물을 형성한다. 제1 용매를 첨가하고 물을 제거하며, 제1 용매를 첨가하고 (예를 들면 증류에 의해) 물을 제거할 때마다 물의 농도가 저하되고 원하는 수준의 물에 도달할 때까지 공정을 반복하도록, 이 공정을 반복한다. 다양한 바람직한 양태에서, 제1 용매는 에틸 아세테이트이다.
다양한 양태에서, 제2 용매를 첨가하기 전에 반응 혼합물을 씨딩(seeding)한다. 다양한 양태에서, 용매화 단계는, 예를 들면, 반응 혼합물을 씨딩하고 반응 혼합물을 약 40℃ 미만, 다양한 양태에서 약 30℃ 미만, 바람직하게는 약 20℃ 미만으로 냉각시킴으로써 슬러리를 형성하는 단계를 포함한다.
본 발명의 모든 다양한 측면 및 양태에서 씨드(seed)의 결정질 형태는 중요하지 않으며, 어느 하나의 거울상이성체의 (즉, A형 및/또는 A'형의) 거울상이성체 결정질 아미설프리드가 사용될 수 있고 어느 하나의 거울상이성체의 (즉, B형 및/또는 B'형의) 거울상이성체 결정질 아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물이 사용될 수 있음을 이해해야 한다. 본 발명자들에 의해, B형 또는 B'형의 씨드 결정이 각각, 다양한 양태에서 재결정화 과정에서 A형 또는 A'형의 결정질 아미설프리드로 전환될 수 있는 것으로 발견되었다. 키랄 불순물이 원하는 생성물로 도입되는 것을 최소화하기 위해, 씨드는, 원하는 생성물과 동일한 거울상이성체 구성을 갖는 것이 바람직하다는 것을 이해해야 한다. 다양한 양태에서, 조핵(nucleation) 중심은 적절한 결정화를 유도하기 위한 씨드로서 충분하지만, 당업자는 이러한 조핵 중심이 원하는 최종 생성물에서 불순물의 도입을 최소화하기 위해 가능한 가장 적은 양으로 사용되어야 한다는 것을 이해할 것이다.
거울상이성체 출발 재료 용매화물(즉, 제1 용매를 갖는 (R)-아미설프리드 용매화물 또는 제1 용매를 갖는 (S)-아미설프리드 용매화물)의 형성 후, 용매화물은 거울상이성체 출발 재료로부터 유리되어, 2-세타 측면에서 적어도 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정질 거울상이성체 아미설프리드의 단리를 허용하는 조건하에 거울상이성체 출발 재료의 유리 염기(fee base)를 형성한다. 다양한 양태에서, 제2 용매를 첨가하기 전에 반응 혼합물을 씨딩한다. 다양한 양태에서, 해제 단계는 반응 혼합물을 약 40℃ 미만으로 냉각시키는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "용매화(solvating)"는 (R)-아미설프리드 또는 (S)-아미설프리드와 용매의 조합을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "단리(isolating)" 및 "해제(freeing)"는 원하는 생성물을 형성 또는 검출된 환경으로부터 분리하는 것을 지칭한다. 예를 들면, 분리는, 원하는 생성물의 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%, 또는 적어도 약 99중량%를 함유하는 조성물을 포함할 수 있다.
다양한 양태에서, (물 이외의) 제2 용매를 첨가하여, 출발 재료 용해도가 약 20 wt/wt% 미만; 약 10 wt/wt% 미만; 또는 약 5 wt/wt% 미만인 혼합물을 형성한다. 당업자는, 다양한 양태에서, 제2 용매가, 원하는 생성물에 대한 혼합물의 용해도를 낮추기 때문에 반용매(anti-solvent)로 간주될 수 있음을 이해할 것이다. 메틸 t-부틸 에테르, 톨루엔, 헵탄, 이소프로판올 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 화합물이 제2 용매로서 사용될 수 있음을 이해해야 한다. 다양한 양태에서, 제2 용매는 메틸 t-부틸 에테르(MtBE)이다. 다양한 양태에서, 제2 용매를 과량 첨가하여 수율을 높인다.
다양한 절차를 사용하여 출발 재료의 원하는 거울상이성체 결정질 형태를 단리시킬 수 있다. 다양한 양태에서, 단리 단계는 (a) 반용매를 첨가하는 단계; (b) 혼합물을 약 30℃ 미만, 다양한 양태에서 약 10℃ 내지 약 20℃로 냉각시키는 단계; 및 (c) A형 또는 B형의 R-거울상이성체 또는 A'형 또는 B'형의 S-거울상이성체의 씨드 결정을 첨가하는 단계 중 하나 이상을 포함하는, 방법을 포함한다. 다양한 양태에서, 단리 단계는 반용매를 첨가하는 단계 및/또는 반응 혼합물을 냉각시키는 단계를 포함한다. 다양한 양태에서, 원하는 결정질 형태의 씨드 결정이 사용되며, 씨드 결정은, 당업자 본원에 제공된 교시를 사용하여 당업자에 의해 수득될 수 있다.
예를 들면, 실시예 4A 및 4B는 B형의 결정질 (R)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 제조 방법을 교시한다. 이들 실시예의 생성물은 약 30℃ 이상에서 건조시 탈용매화되어 A형의 결정질 (R)-아미설프리드 유리 염기 및 무정형의 결정으로 전환된다. 유사하게, 예를 들면, 실시예 7은 B'형의 결정질 (S)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 제조 방법을 교시한다. 이들 실시예의 생성물은 약 30℃ 이상에서 건조시 탈용매화되어 A'형의 결정질 (S)-아미설프리드 유리 염기 및 무정형의 결정으로 전환된다. 상기 실시예들에서 A형 또는 A'형으로 전환되는 용매화물의 분율은 낮지만, 이는 씨드 결정을 수득하기에는 충분하다.
다양한 양태에서, 결정질 형태를 단리시키는 단계는 제2 용매를 첨가하기 전에 반응 혼합물을 씨딩하는 것을 포함하고, 이후, 다양한 양태에서, 반응 혼합물을 약 40℃ 미만, 다양한 양태에서 약 30℃ 미만, 바람직하게는 약 20℃ 미만으로 냉각시켜 슬러리를 형성한다.
이론에 구애되지 않고, 제2 용매를 첨가하기 전에 씨딩하여 거울상이성체 아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물 결정형(예를 들면, B형 또는 B'형)을 형성하는 것으로 여겨지며, 유리 염기로의 전환(예를 들면, 용매화물 용매의 대체)은 각각의 유리 염기 결정질 형태, 예를 들면 B형 전환의 경우 A형 그리고 B'형 전환의 경우 A'형으로 전환된다.
다양한 양태에서, 단리 단계는, 거울상이성체 아미설프리드 유리 염기의 결정질 형태를 포함하는 슬러리를 여과하고, 고체 잔류물을 제2 용매와 제1 용매를 포함하는 용매 시스템으로 세척하고, 잔류물을 건조시킴을 포함한다. 다양한 양태에서, 제2 용매 대 제1 용매의 wt/wt 비(제2 용매:제1 용매)는 약 1:9를 초과하고, 이는 다양한 양태에서 약 1:9 내지 약 4:1이다. 제2 용매가 MtBE이고 제1 용매는 에틸 아세테이트인 다양한 양태에서, MtBe:에틸 아세테이트 비는 바람직하게는 약 3:1이다.
다양한 양태에서, 2-세타 측면에서 적어도 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정질 거울상이성체 아미설프리드를 제조하는 본 발명의 방법은 재결정화를 포함한다. 실시예에서, 재결정화 단계를 나타내지 않는 예시적인 방법은 "조질의 유리염기"를 형성하는 것으로 언급되지만, 이러한 명명법은 단지 실시예들을 구별하기 위한 것으로 이해해야 한다.
재결정화는 다양한 기술로 수행할 수 있다. 다양한 양태에서, 재결정화 단계는 (a) 결정질 거울상이성체 아미설프리드 재료를 용매/반용매 용액에 용해시키는 단계; (b) 출발 재료와 용매/반용매 용액을 포함하는 용액을 냉각시키는 단계; 및 (c) A형, A'형, B형, B'형의 R 또는 S 결정질 거울상이성체 아미설프리드의 씨드 결정을 첨가하는 단계를 포함한다. 다양한 양태에서, 용해 단계는 용액을 40℃ 초과 및 약 70℃ 미만, 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 65℃, 바람직하게는 약 60℃의 온도로 가열하는 것을 포함한다.
다양한 용매/반용매 시스템이 사용될 수 있다. 예를 들면, 다양한 양태에서, 용매는 아세톤이고 반용매는 메틸 t-부틸 에테르이다. 다양한 양태에서, 용매는 이소프로판올(IPA)이고 반용매는 헵탄이다. 당업자에게 이해되는 바와 같이, 용매/반용매 시스템의 선택에 주의를 기울여야 한다. 예를 들면, 본 발명자들에 의해, IPA/헵탄 시스템에서 헵탄 대 IPA 비가 1:1보다 큰 경우 씨딩 전에 제2 액체 상이 형성될 수 있고, 과량의 IPA가 첨가되면 씨드가 용해되고 이어서 햅탄 반용매의 첨가 및 냉각시 결정화될 수 있으며, 바람직한 IPA:헵탄:생성물 비는 36:32:32인 것으로 밝혀졌다. 다양한 양태에서, IPA:헵탄:생성물 비는 약 28:19:53 내지 약 44:34:22 범위이고, 다양한 바람직한 양태에서, IPA 대 헵탄의 비는 1:1보다 크다.
A형 및 A'형의 결정질 거울상이성체 아미설프리드를 제조하거나, 또는 2-세타 측면에서 적어도 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 다양한 양태의 비제한적 예가 실시예 5, 6, 8 및 9에 추가로 예시되고 기재되어 있다.
다양한 측면에서, 2-세타 측면에서 적어도 6.4±0.2°, 8.3±0.2°, 및 20.8±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 결정 패턴을 갖는 아미설프리드의 용매화된 결정질 형태인, 아미설프리드 거울상이성체의 에틸 아세테이트 용매화된 결정형의 신규한 제조 방법이 제공된다. 다양한 양태에서, 이들 방법은, 결정질 거울상이성체 에틸 아세테이트 용매화물의 결정질 형태(2-세타 측면에서 적어도 6.4±0.2°, 8.3±0.2°, 및 20.8±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 결정 패턴을 갖는)의 단리를 위해 제공되며, 이는, 90중량% 초과, 95중량% 초과, 97중량% 초과, 99중량% 초과, 또는 99.5중량% 초과의 거울상이성체 아미설프리드 출발 재료이다.
다양한 양태에서, 2-세타 측면에서 적어도 6.4±0.2°, 8.3±0.2°, 및 20.8±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 결정 패턴을 특징으로 하는 아미설프리드 거울상이성체의 에틸 아세테이트 용매화된 결정형의 제조 방법은 (a) R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 또는 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드를 포함하는 출발 재료를 제공하는 단계; (b) 출발 재료를 에틸 아세테이트로 용매화시켜, 출발 재료와 제1 용매를 갖는 에틸 아세테이트 용매화물을 형성하는 단계; 및 (c) 단계 (b)의 혼합물로부터, 2-세타 측면에서 적어도 6.4±0.2°, 8.3±0.2°, 및 20.8±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 결정 패턴을 갖는 출발 재료의 에틸 아세테이트 용매화된 결정질 형태를 단리시키는 단계를 포함한다.
다양한 양태에서, 이 방법은, 각각 결정질 (R)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물 또는 결정질 (S)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물을 제조하기 위한 (R)-아미설프리드 또는 (S)-아미설프리드의 제공으로 시작된다. 본 명세서의 다른 곳에서 논의된 것들을 포함하지만 이에 한정되지 않는 (R)-아미설프리드 또는 (S)-아미설프리드 출발 재료를 제공하는 많은 허용 가능한 방법이 있다. 또한, 예를 들면, 실시예 4A, 4B 및 7은 거울상이성체적으로 풍부한 아미설프리드 출발 재료의 제조 방법을 제공한다.
출발 재료의 용매화된 결정질 형태의 최종 키랄 순도는 출발 재료의 키랄 순도에 의해 제한된다는 것을 이해해야 한다. 따라서, 다양한 양태에서, 결정질 거울상이성체 아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물(2-세타 측면에서 적어도 6.4±0.2°, 8.3±0.2°, 및 20.8±0.2°에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 함)의 제조 방법은, 약 90% 초과의 키랄 순도(이때 출발 재료는 약 90% 초과의 키랄 순도를 갖는다); 약 95% 초과의 키랄 순도(이때 출발 재료는 약 95% 초과의 키랄 순도를 갖는다); 약 97% 초과의 키랄 순도(이때 출발 재료는 약 97% 초과의 키랄 순도를 갖는다); 약 99% 초과의 키랄 순도(이때 출발 재료는 약 99% 초과의 키랄 순도를 갖는다) 중 하나 이상을 갖는 상기 결정질 거울상이성체 아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물을 제공한다.
에틸 아세테이트가 거울상이성체 아미설프리드와 함께 결정질 용매화물을 형성한다는 것이 예기치 않게 밝혀졌다. 바람직하게는, 에틸 아세테이트는 3중량% 미만, 보다 바람직하게는 1중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.5중량% 미만의 함수량을 갖는다. 제1 용매 중의 과량의 물은 적절한 결정화를 방해하며 심지어 이를 금지시킬 수도 있다는 것이 밝혀졌다.
다양한 양태에서, 용매화 단계는 예를 들면 염기성 수용액을 첨가함으로써 염기화시키는 것을 포함한다. 다양한 양태에서, pH를 9.5 초과, 바람직하게는 약 10 초과, 다양한 양태에서 약 9.5 내지 약 11로 상승시키기에 충분한 염기성 용액이 첨가된다. 다양한 양태에서, 탄산칼륨 수용액이 사용된다. 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 각종 염기성 용액을 사용하여 염기화시킬 수 있음을 이해해야 한다.
다양한 양태에서, 용매화 단계는 예를 들면 염기화로부터 초래될 수 있는 용매화 단계의 용매 시스템의 임의의 수성 상과 유기 상간의 다중 분리를 포함하며; 바람직한 생성물은 유기 상으로 우선적으로 분할된다. 바람직하게는, 수성/유기 용매 시스템은 분리 동안 가열되지 않는다.
다양한 양태에서, 염기화 후에, 유기 상을 농축시키고 과량의 에틸 아세테이트를 1회 이상 첨가하여 용매화물로의 완전한 전환을 촉진시킨다. 에틸 아세테이트는 물과 공비혼합물을 형성한다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 (예를 들면 증류에 의해) 물을 제거할 때마다 물의 농도가 저하되고 원하는 수준의 물에 도달할 때까지 공정을 반복하도록, 이 공정을 반복한다.
출발 재료의 에틸 아세테이트 용매화된 결정질 형태(2-세타 측면에서 적어도 6.4±0.2°, 8.3±0.2°, 및 20.8±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 결정 패턴을 갖는)의 혼합물로부터의 단리는 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 다양한 양태에서, 단리 단계는 (a) 용매/반용매 용액 시스템의 사용; (b) 용액의 냉각; 및 (c) 씨드의 첨가 중 하나 이상을 포함한다.
다양한 바람직한 양태에서, 거울상이성체 아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 결정은 슬러리가 형성될 때까지 반응 혼합물을 약 10℃ 미만, 바람직하게는 약 -10℃로 냉각시킴으로써 단리된다. 슬러리를 적어도 1시간 동안 약 10℃ 미만의 온도에서 천천히 가온하고 교반한 다음, 여과하고, 실온에서 에틸 아세테이트로 세척하고, 생성된 잔류물을 건조시켜, 2-세타 측면에서 적어도 6.4±0.2°, 8.3±0.2°, 및 20.8±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 결정 패턴을 갖는, 원하는 결정질 거울상이성체 아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물을 단리시켰다. 약 30℃가 넘는 온도에서 건조시 B형이 탈용매화하여 A형 및 무정형이 될 수 있음(그리고 B'형이 탈용매화하여 A'형 및 무정형이 될 수 있음)이 밝혀졌기 때문에, 여과 및 건조 공정에서 온도를 30℃ 미만으로 유지하는 것이 중요하다.
B형 및 B'형의 결정질 거울상이성체 아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물을 제조하거나, 또는 2-세타 측면에서 적어도 6.4±0.2°, 8.3±0.2°, 및 20.8±0.2°에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 다양한 양태의 비제한적 예가 실시예 4A, 4B 및 7에 추가로 예시되고 기재되어 있다.
또한, 다양한 측면에서, 거울상이성체 아미설프리드를 아미설프리드의 비-거울상이성체적으로 순수한 혼합물, 예를 들면 실질적으로 라세믹 아미설프리드로부터 분리하는 신규한 방법이 제공된다.
비-거울상이성체적으로 순수한 혼합물로부터 거울상이성체 아미설프리드를 분리하는 방법의 다양한 양태의 비제한적 예가 실시예 10 내지 12에 추가로 예시되고 기재되어 있다.
몇몇 양태에서, 본원에는 (S)-4-아미노-N-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 (2R,3R)-비스((4-메틸벤조일)옥시)석신산 염이 제공된다. 다양한 양태에서, 본 발명은, 2-세타 측면에서 5.3±0.2°, 7.0±0.2°, 및 8.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, (S)-4-아미노-N-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 (2R,3R)-비스((4-메틸벤조일)옥시)석신산 염의 결정질 형태를 제공한다. 다양한 양태에서, 본 발명은 5.3±0.2°, 7.2±0.2°, 8.4±0.2°, 10.6±0.2°, 12.4±0.2° 및 12.9±0.2°에서의 피크들로부터 선택된 이의 XRPD 패턴에서의 3개 이상의 피크를 특징으로 하는 (S)-4-아미노-N-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 (2R,3R)-비스((4-메틸벤조일)옥시)석신산 염의 결정질 형태를 제공한다. 다양한 양태에서, 본 발명은 5.3±0.2°, 7.2±0.2°, 8.4±0.2°, 10.6±0.2°, 12.4±0.2°, 12.9±0.2°, 14.0±0.2° 16.0±0.2°, 17.2±0.2°, 및 19.7±0.2°에서의 피크들로부터 선택된 이의 XRPD 패턴에서의 3개 이상의 피크를 특징으로 하는 (S)-4-아미노-N-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 (2R,3R)-비스((4-메틸벤조일)옥시)석신산 염의 결정질 형태를 제공한다. 다양한 양태에서, 본 발명은 도 11b와 실질적으로 일치하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, (S)-4-아미노-N-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 (2R,3R)-비스((4-메틸벤조일)옥시)석신산 염의 결정질 형태를 제공한다.
다양한 양태에서, 본 발명은, 2-세타 측면에서 5.3±0.2°, 7.0±0.2°, 및 8.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴, 약 99% 초과의 키랄 순도, 및 약 99% 초과의 화학적 순도를 특징으로 하는, (S)-4-아미노-N-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 (2R,3R)-비스((4-메틸벤조일)옥시)석신산 염의 결정질 형태를 제공한다.
다양한 양태에서, 본 발명은, 2-세타 측면에서 5.3±0.2°, 7.0±0.2°, 및 8.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴 및 하기 특징들 중 하나 이상을 특징으로 하는 (S)-4-아미노-N-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 (2R,3R)-비스((4-메틸벤조일)옥시)석신산 염의 결정질 형태를 제공한다:
(a) 2-세타 측면에서 10.6±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴;
(b) 2-세타 측면에서 12.4±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴;
(c) 2-세타 측면에서 12.9±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴;
(d) 약: (i) 90%, (ii) 95%, (iii) 97%, (iv) 99%, (v) 99.5%, (vi) 99.7%, 또는 (vii) 99.9% 초과의 키랄 순도; 및
(e) 약: (i) 80%, (ii) 90%, (iii) 95%, (iv) 97%, (v) 99%, (vi) 99.5%, (vii) 99.7%, 또는 (viii) 99.9% 초과의 화학적 순도.
다양한 양태에서, 본 발명은, 2-세타 측면에서 5.3±0.2°, 7.0±0.2°, 및 8.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 (S)-4-아미노-N-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 (2R,3R)-비스((4-메틸벤조일)옥시)석신산 염의 결정질 형태를 제공한다. 다양한 양태에서, 본 발명은 5.3±0.2°, 7.2±0.2°, 8.4±0.2°, 10.6±0.2°, 12.4±0.2° 및 12.9±0.2°에서의 피크들로부터 선택된 이의 XRPD 패턴에서의 3개 이상의 피크를 특징으로 하는 (S)-4-아미노-N-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 (2R,3R)-비스((4-메틸벤조일)옥시)석신산 염의 결정질 형태를 제공한다.
몇몇 양태에서, 본원에 제공된 결정질 화합물, 예를 들면, A형, A'형, B형, 및 B'형은 약 1㎛ 내지 약 500㎛의 입자 크기를 갖는다. 몇몇 양태에서, 입자 크기는 약 5㎛ 내지 200㎛이다. 몇몇 양태에서, 입자 크기는 약 10㎛ 내지 약 100㎛이다. 몇몇 양태에서, 입자 크기는 약 20㎛ 내지 약 80㎛이다.
본 발명은 또한 하기 양태들을 제공한다:
양태 1A. (R)-(+)-아미설프리드의 결정질 형태로서, 2-세타 측면에서 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는, (R)-(+)-아미설프리드의 결정질 형태.
양태 2A. 양태 1A에 있어서, 2-세타 측면에서 15.4±0.2°, 및 29.3±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 추가로 특징으로 하는, 결정질 (R)-(+)-아미설프리드.
양태 3A. 양태 1A 또는 2A에 있어서, 2-세타 측면에서 20.1±0.2°, 21.0±0.2°, 및 23.2±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 추가로 특징으로 하는, 결정질 (R)-(+)-아미설프리드.
양태 4A. (R)-(+)-아미설프리드의 결정질 형태로서, 2-세타 측면에서 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 15.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는, (R)-(+)-아미설프리드의 결정질 형태.
양태 5A. 양태 4A에 있어서, 2-세타 측면에서 9.3±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 추가로 특징으로 하는, 결정질 (R)-(+)-아미설프리드.
양태 6A. 양태 5A 또는 6A에 있어서, 2-세타 측면에서 14.9±0.2°, 16.9±0.2°, 및 20.1±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 추가로 특징으로 하는, 결정질 (R)-(+)-아미설프리드.
양태 7A. 양태 4A 내지 6A 중 어느 하나에 있어서, 2-세타 측면에서 19.0±0.2°, 21.0±0.2°, 및 23.2±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 추가로 특징으로 하는, 결정질 (R)-(+)-아미설프리드.
양태 8A. 양태 1A 내지 7A 중 어느 하나에 있어서, 도 2b와 실질적으로 일치하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 (R)-(+)-아미설프리드.
양태 9A. 양태 1A 내지 8A 중 어느 하나에 있어서, 융점이 약 102±3℃임을 추가로 특징으로 하는, 결정질 (R)-(+)-아미설프리드.
양태 10A. 양태 1A 내지 8A 중 어느 하나에 있어서, 101±3℃에서 피크를 포함하는 시차 주사 열량분석 서모그램을 갖는, 결정질 (R)-(+)-아미설프리드.
양태 11A. 양태 1A 내지 10A 중 어느 하나에 있어서, 도 2a와 실질적으로 일치하는 시차 주사 열량분석 서모그램을 갖는, 결정질 (R)-(+)-아미설프리드.
양태 12A. (S)-(-)-아미설프리드의 결정질 형태로서, 2-세타 측면에서 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는, (S)-(-)-아미설프리드의 결정질 형태.
양태 13A. 양태 12A에 있어서, 2-세타 측면에서 15.4±0.2° 및 29.3±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 추가로 특징으로 하는, 결정질 (S)-(-)-아미설프리드.
양태 14A. 양태 12A 또는 13A에 있어서, 2-세타 측면에서 20.1±0.2°, 21.0±0.2°, 및 23.2±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 추가로 특징으로 하는, 결정질 (S)-(-)-아미설프리드.
양태 15A. (S)-(-)-아미설프리드의 결정질 형태로서, 2-세타 측면에서 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 15.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는, (S)-(-)-아미설프리드의 결정질 형태.
양태 16A. 양태 15A에 있어서, 2-세타 측면에서 9.3±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 추가로 특징으로 하는, 결정질 (S)-(-)-아미설프리드.
양태 17A. 양태 15A 또는 16A에 있어서, 2-세타 측면에서 14.9±0.2°, 16.9±0.2°, 및 20.2±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 추가로 특징으로 하는, 결정질 (S)-(-)-아미설프리드.
양태 18A. 양태 15A 내지 17A 중 어느 하나에 있어서, 2-세타 측면에서 19.1±0.2°, 21.0±0.2°, 및 23.2±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 추가로 특징으로 하는, 결정질 (S)-(-)-아미설프리드.
양태 19A. 양태 12A 내지 18A 중 어느 하나에 있어서, 도 3b와 실질적으로 일치하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 (S)-(-)-아미설프리드.
양태 20A. 양태 12A 내지 19A 중 어느 하나에 있어서, 융점이 약 102±3℃임을 추가로 특징으로 하는, 결정질 (S)-(-)-아미설프리드.
양태 21A. 양태 12A 내지 19A 중 어느 하나에 있어서, 101±3℃에서 피크를 포함하는 시차 주사 열량분석 서모그램을 갖는, 결정질 (S)-(-)-아미설프리드.
양태 22A. 양태 12A 내지 21A 중 어느 하나에 있어서, 도 3a와 실질적으로 일치하는 시차 주사 열량분석 서모그램을 갖는, 결정질 (S)-(-)-아미설프리드.
양태 23A. 결정질 (R)-(+)-아미설프리드 또는 (S)-(-)-아미설프리드로서, P1 공간군 및 4의 셀 포뮬러 유닛(Z)을 갖는 단결정 x-선 회절을 특징으로 하는, 결정질 (R)-(+)-아미설프리드 또는 (S)-(-)-아미설프리드.
양태 24A. 양태 23A에 있어서, P1 공간군은 a는 약 12.3Å이고, b는 약 12.8Å이고, c는 약 14.1Å이고, α는 약 64.0°이고, β는 약 73.4°이고, γ는 약 75.9°인 유닛 셀 파라미터를 갖는, (R)-(+)-아미설프리드의 결정질 형태.
양태 25A. 양태 23A에 있어서, P1 공간군은 a는 약 12.4Å이고, b는 약 12.8Å이고, c는 약 14.1Å이고, α는 약 64.2°이고, β는 약 73.6°이고, γ는 약 75.8°인 유닛 셀 파라미터를 갖는, (S)-(-)-아미설프리드의 결정질 형태.
양태 26A. 양태 1A 내지 11A, 23A 및 24A 중 어느 하나에 따른 결정질 (R)-(+)-아미설프리드를 포함하는 조성물로서, (R)-(+)-아미설프리드의 키랄 순도는 약 90%를 초과하고 (R)-(+)-아미설프리드는 다형체 순도가 약 90%를 초과하는 결정질 A형인, 조성물.
양태 27A. 양태 1A 내지 11A, 23A, 24A, 및 26A 중 어느 하나에 따른 결정질 (R)-(+)-아미설프리드를 포함하는 조성물로서, 조성물의 화학적 순도는 (R)-(+)-아미설프리드가 약 99% 초과인, 조성물.
양태 28A. 양태 12A 내지 23A, 및 25A 중 어느 하나에 따른 결정질 (S)-(-)-아미설프리드를 포함하는 조성물로서, (S)-(-)-아미설프리드의 키랄 순도는 약 90%를 초과하고 (S)-(-)-아미설프리드는 다형체 순도가 약 90%를 초과하는 결정질 A'형인, 조성물.
양태 29A. 양태 12A 내지 23A, 25A, 및 28A 중 어느 하나에 따른 결정질 (S)-(-)-아미설프리드를 포함하는 조성물로서, 조성물의 화학적 순도는 (S)-(-)-아미설프리드가 약 99% 초과인, 조성물.
양태 30A. (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 결정질 형태로서, 2-세타 측면에서 6.4±0.2°, 8.3±0.2°, 및 20.8±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는, (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 결정질 형태.
양태 31A. 양태 30A에 있어서, 2-세타 측면에서 14.1±0.2° 및 25.3±0.2°에서 피크를 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 추가로 특징으로 하는, 결정질 (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물.
양태 32A. 양태 30A 또는 31A에 있어서, 2-세타 측면에서 14.1±0.2°에서 피크를 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 추가로 특징으로 하는, 결정질 (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물.
양태 33A. 양태 30A 내지 32A 중 어느 하나에 있어서, 도 5와 실질적으로 일치하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물.
양태 34A. 양태 30A 내지 33A 중 어느 하나에 따른 결정질 (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물을 포함하는 조성물로서, (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 키랄 순도는 약 90%를 초과하고 (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물은 다형체 순도가 약 80%를 초과하는 결정질 B형인, 조성물.
양태 35A. 양태 30A 내지 34A 중 어느 하나에 따른 결정질 (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물을 포함하는 조성물로서, 조성물의 화학적 순도는 (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물이 약 95% 초과인, 조성물.
양태 36A. (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 결정질 형태로서, 2-세타 측면에서 6.4±0.2°, 8.3±0.2°, 및 20.8±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는, (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 결정질 형태.
양태 37A. 양태 36A에 있어서, 2-세타 측면에서 14.1±0.2° 및 25.3±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 추가로 특징으로 하는, 결정질 (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물.
양태 38A. 양태 36A 및 37A에 있어서, 2-세타 측면에서 14.1±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 추가로 특징으로 하는, 결정질 (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물.
양태 39A. 양태 36A 내지 38A 중 어느 하나에 있어서, 도 8과 실질적으로 일치하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물.
양태 40A. 양태 36A 내지 39A 중 어느 하나에 따른 결정질 (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물을 포함하는 조성물로서, (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 키랄 순도는 약 90%를 초과하고 (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물은 다형체 순도가 약 80%를 초과하는 결정질 B'형인, 조성물.
양태 41A. 양태 36A 내지 40A 중 어느 하나에 따른 결정질 (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물을 포함하는 조성물로서, 조성물의 화학적 순도는 (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물이 약 95% 초과인, 조성물.
양태 42A. 2-세타 측면에서 적어도 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 결정 패턴을 갖는, 아미설프리드의 거울상이성체적으로 순수한 결정질 형태의 제조 방법으로서,
(a) R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 또는 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드를 포함하는 출발 재료를 제공하는 단계;
(b) 출발 재료를 제1 용매로 용매화시켜, 출발 재료와 제1 용매의 용매화물을 형성하는 단계로서, 제1 용매는 탄소수 5 이하의 카보닐 함유 화합물인, 단계;
(c) 물 이외의 제2 용매를 첨가함으로써, 용매화된 출발 재료를 제1 용매로부터 해제하여, 출발 재료 용해도가 약 20wt/wt% 미만인 혼합물을 형성하는 단계; 및
(d) 출발 재료의 유리 염기를 포함하는 혼합물로부터, 2-세타 측면에서 적어도 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 결정 패턴을 갖는 출발 재료의 결정질 형태를 단리시키는 단계
를 포함하는, 방법.
양태 43A. 양태 42A에 있어서, 단계 (d)의 출발 재료의 결정질 형태를 재결정화시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
양태 44A. 양태 43A에 있어서, 재결정화 단계는
(a) 단계 (d)의 재료를 용해시키고 반용매를 첨가하는 단계;
(b) 상기 혼합물을 -10±2℃로 냉각시키는 단계; 및
(c) 상기 혼합물을 씨딩하는 단계
중 하나 이상을 포함하는, 방법.
양태 45A. 2-세타 측면에서 적어도 6.4±0.2°, 8.3±0.2°, 및 20.8±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 결정 패턴을 갖는, 아미설프리드의 거울상이성체적으로 순수한 에틸 아세테이트 용매화물 결정질 형태를 제조하는 방법으로서,
(a) R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 또는 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드를 포함하는 출발 재료를 제공하는 단계;
(b) 출발 재료를 에틸 아세테이트로 용매화시켜, 출발 재료와 제1 용매를 갖는 에틸 아세테이트 용매화물을 형성하는 단계; 및
(c) 단계 (b)의 혼합물로부터, 2-세타 측면에서 적어도 6.4±0.2°, 8.3±0.2°, 및 20.8±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 결정 패턴을 갖는 출발 재료의 에틸 아세테이트 용매화된 결정질 형태를 단리시키는 단계
를 포함하는, 방법.
양태 46A. 양태 45A에 있어서, 단리 단계는
(a) 반용매를 첨가하는 단계;
(b) 상기 혼합물을 -10±2℃로 냉각시키는 단계; 및
(c) 상기 혼합물을 씨딩하는 단계
중 하나 이상을 포함하는, 방법.
양태 47A. 아미설프리드의 비-거울상이성체적으로 순수한 혼합물의 분리 방법으로서,
(a) 아미설프리드의 비-거울상이성체적으로 순수한 혼합물을 포함하는 출발 재료를 제공하는 단계;
(b) 출발 재료의 용액을, 거울상이성체 타르타르산을 포함하는 용매 중에서 형성하는 단계;
(c) 단계 (b)의 혼합물로부터, 출발 재료의 하나의 거울상이성체의 타르타르산 염을 단리하는 단계;
(d) 출발 재료의 하나의 거울상이성체를 타르타르산 염으로부터 해제하는 단계; 및
(e) 단계 (d)의 혼합물로부터, 출발 재료의 하나의 거울상이성체의 유리 염기를 단리하는 단계
를 포함하는, 방법.
양태 48A. (R)-(+)-아미설프리드를 포함하는 약제학적 조성물로서, (R)-(+)-아미설프리드의 약 90% 이상이 A형인, 약제학적 조성물.
양태 49A. (S)-(-)-아미설프리드를 포함하는 약제학적 조성물로서, (S)-(-)-아미설프리드의 약 90% 이상이 A'형인, 약제학적 조성물.
본 발명은 또한 하기 양태들을 제공한다:
양태 1. (R)-(+)-아미설프리드의 결정질 형태로서, 2-세타 측면에서 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는, (R)-(+)-아미설프리드의 결정질 형태.
양태 2. 양태 1에 있어서, 2-세타 측면에서 15.4±0.2°, 및 29.3±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 추가로 특징으로 하는, 결정질 (R)-(+)-아미설프리드.
양태 3. 양태 2에 있어서, 2-세타 측면에서 20.1±0.2°, 21.0±0.2°, 및 23.2±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 추가로 특징으로 하는, 결정질 (R)-(+)-아미설프리드.
양태 4. (R)-(+)-아미설프리드의 결정질 형태로서, 2-세타 측면에서 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 15.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는, (R)-(+)-아미설프리드의 결정질 형태.
양태 5. 양태 4에 있어서, 2-세타 측면에서 9.3±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 추가로 특징으로 하는, 결정질 (R)-(+)-아미설프리드.
양태 6. 양태 5에 있어서, 2-세타 측면에서 14.9±0.2°, 16.9±0.2°, 및 20.1±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 추가로 특징으로 하는, 결정질 (R)-(+)-아미설프리드.
양태 7. 양태 6에 있어서, 2-세타 측면에서 19.0±0.2°, 21.0±0.2°, 및 23.2±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 추가로 특징으로 하는, 결정질 (R)-(+)-아미설프리드.
양태 8. 양태 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 도 2b와 실질적으로 일치하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 (R)-(+)-아미설프리드.
양태 9. 결정질 (R)-(+)-아미설프리드로서, P1 공간군 및 4의 셀 포뮬러 유닛(Z)을 갖는 단결정 x-선 회절을 특징으로 하는, 결정질 (R)-(+)-아미설프리드.
양태 10. 양태 9에 있어서, P1 공간군은 a는 약 12.3Å이고, b는 약 12.8Å이고, c는 약 14.1Å이고, α는 약 64.0°이고, β는 약 73.4°이고, γ는 약 75.9°인 유닛 셀 파라미터를 갖는, 결정질 (R)-(+)-아미설프리드.
양태 11. 양태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 융점이 약 102±3℃임을 추가로 특징으로 하는, 결정질 (R)-(+)-아미설프리드.
양태 12. 결정질 (R)-(+)-아미설프리드로서, 101±3℃에서 흡열 이벤트를 포함하는 시차 주사 열량분석 서모그램을 특징으로 하는, 결정질 (R)-(+)-아미설프리드.
양태 13. 양태 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 도 2a와 실질적으로 일치하는 시차 주사 열량분석 서모그램을 갖는, 결정질 (R)-(+)-아미설프리드.
양태 14. 양태 1 내지 13 중 어느 하나에 따른 결정질 (R)-(+)-아미설프리드를 포함하는 조성물로서, (R)-(+)-아미설프리드의 키랄 순도는 약 90%를 초과하고 (R)-(+)-아미설프리드는 다형체 순도가 약 90%를 초과하는 결정질 A형인, 조성물.
양태 15. 양태 1 내지 13 중 어느 하나에 따른 결정질 (R)-(+)-아미설프리드를 포함하는 조성물로서, (R)-(+)-아미설프리드의 키랄 순도는 약 92%를 초과하고 (R)-(+)-아미설프리드는 다형체 순도가 약 90%를 초과하는 결정질 A형인, 조성물.
양태 16. 양태 1 내지 13 중 어느 하나에 따른 결정질 (R)-(+)-아미설프리드를 포함하는 조성물로서, (R)-(+)-아미설프리드의 키랄 순도는 약 95%를 초과하고 (R)-(+)-아미설프리드는 다형체 순도가 약 90%를 초과하는 결정질 A형인, 조성물.
양태 17. 양태 1 내지 13 중 어느 하나에 따른 결정질 (R)-(+)-아미설프리드를 포함하는 조성물로서, (R)-(+)-아미설프리드의 키랄 순도는 약 99%를 초과하고 (R)-(+)-아미설프리드는 다형체 순도가 약 90%를 초과하는 결정질 A형인, 조성물.
양태 18. 양태 1 내지 13 중 어느 하나에 따른 결정질 (R)-(+)-아미설프리드를 포함하는 조성물로서, (R)-(+)-아미설프리드의 키랄 순도는 약 99.5%를 초과하고 (R)-(+)-아미설프리드는 다형체 순도가 약 90%를 초과하는 결정질 A형인, 조성물.
양태 19. 양태 1 내지 13 중 어느 하나에 따른 결정질 (R)-(+)-아미설프리드를 포함하는 조성물로서, (R)-(+)-아미설프리드의 키랄 순도는 약 99.7%를 초과하고 (R)-(+)-아미설프리드는 다형체 순도가 약 90%를 초과하는 결정질 A형인, 조성물.
양태 20. 양태 1 내지 13 중 어느 하나에 따른 결정질 (R)-(+)-아미설프리드를 포함하는 조성물로서, (R)-(+)-아미설프리드의 키랄 순도는 약 99.9%를 초과하고 (R)-(+)-아미설프리드는 다형체 순도가 약 90%를 초과하는 결정질 A형인, 조성물.
양태 21. 양태 1 내지 20 중 어느 하나에 따른 결정질 (R)-(+)-아미설프리드를 포함하는 조성물로서, 조성물의 화학적 순도는 (R)-(+)-아미설프리드가 약 99% 초과인, 조성물.
양태 22. 양태 1 내지 20 중 어느 하나에 따른 결정질 (R)-(+)-아미설프리드를 포함하는 조성물로서, 조성물의 화학적 순도는 (R)-(+)-아미설프리드가 약 99.5% 초과인, 조성물.
양태 23. 양태 1 내지 20 중 어느 하나에 따른 결정질 (R)-(+)-아미설프리드를 포함하는 조성물로서, 조성물의 화학적 순도는 (R)-(+)-아미설프리드가 약 99.7% 초과인, 조성물.
양태 24. 양태 1 내지 20 중 어느 하나에 따른 결정질 (R)-(+)-아미설프리드를 포함하는 조성물로서, 조성물의 화학적 순도는 (R)-(+)-아미설프리드가 약 99.9% 초과인, 조성물.
양태 25. (S)-(-)-아미설프리드의 결정질 형태로서, 2-세타 측면에서 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는, (S)-(-)-아미설프리드의 결정질 형태.
양태 26. 양태 25에 있어서, 2-세타 측면에서 15.4±0.2° 및 29.3±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 추가로 특징으로 하는, 결정질 (S)-(-)-아미설프리드.
양태 27. 양태 26에 있어서, 2-세타 측면에서 20.1±0.2°, 21.0±0.2°, 및 23.2±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 추가로 특징으로 하는, 결정질 (S)-(-)-아미설프리드.
양태 28. (S)-(-)-아미설프리드의 결정질 형태로서, 2-세타 측면에서 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 15.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는, (S)-(-)-아미설프리드의 결정질 형태.
양태 29. 양태 28에 있어서, 2-세타 측면에서 9.3±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 추가로 특징으로 하는, 결정질 (S)-(-)-아미설프리드.
양태 30. 양태 29에 있어서, 2-세타 측면에서 14.9±0.2°, 16.9±0.2°, 및 20.2±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 추가로 특징으로 하는, 결정질 (S)-(-)-아미설프리드.
양태 31. 양태 30에 있어서, 2-세타 측면에서 19.1±0.2°, 21.0±0.2°, 및 23.2±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 추가로 특징으로 하는, 결정질 (S)-(-)-아미설프리드.
양태 32. 양태 25 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 도 3b와 실질적으로 일치하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 (S)-(-)-아미설프리드.
양태 33. 결정질 (S)-(-)-아미설프리드로서, P1 공간군 및 4의 셀 포뮬러 유닛(Z)을 갖는 단결정 x-선 회절을 특징으로 하는, 결정질 (S)-(-)-아미설프리드.
양태 34. 양태 33에 있어서, P1 공간군은 a는 약 12.4Å이고, b는 약 12.8Å이고, c는 약 14.1Å이고, α는 약 64.2°이고, β는 약 73.6°이고, γ는 약 75.8°인 유닛 셀 파라미터를 갖는, 결정질 (S)-(-)-아미설프리드.
양태 35. 양태 25 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 융점이 약 102±3℃임을 추가로 특징으로 하는, 결정질 (S)-(-)-아미설프리드.
양태 36. 결정질 (S)-(-)-아미설프리드로서, 101±3℃에서 흡열 이벤트를 포함하는 시차 주사 열량분석 서모그램을 특징으로 하는, 결정질 (S)-(-)-아미설프리드.
양태 37. 양태 25 내지 36중 어느 하나에 있어서, 도 3a와 실질적으로 일치하는 시차 주사 열량분석 서모그램을 갖는, 결정질 (S)-(-)-아미설프리드.
양태 38. 양태 25 내지 37 중 어느 하나에 따른 결정질 (S)-(-)-아미설프리드를 포함하는 조성물로서, (S)-(-)-아미설프리드의 키랄 순도는 약 90%를 초과하고 (S)-(-)-아미설프리드는 다형체 순도가 약 90%를 초과하는 결정질 A'형인, 조성물.
양태 39. 양태 25 내지 37 중 어느 하나에 따른 결정질 (S)-(-)-아미설프리드를 포함하는 조성물로서, (S)-(-)-아미설프리드의 키랄 순도는 약 92%를 초과하고 (S)-(-)-아미설프리드는 다형체 순도가 약 90%를 초과하는 결정질 A'형인, 조성물.
양태 40. 양태 25 내지 37 중 어느 하나에 따른 결정질 (S)-(-)-아미설프리드를 포함하는 조성물로서, (S)-(-)-아미설프리드의 키랄 순도는 약 95%를 초과하고 (S)-(-)-아미설프리드는 다형체 순도가 약 90%를 초과하는 결정질 A'형인, 조성물.
양태 41. 양태 25 내지 37 중 어느 하나에 따른 결정질 (S)-(-)-아미설프리드를 포함하는 조성물로서, (S)-(-)-아미설프리드의 키랄 순도는 약 99%를 초과하고 (S)-(-)-아미설프리드는 다형체 순도가 약 90%를 초과하는 결정질 A'형인, 조성물.
양태 42. 양태 25 내지 37 중 어느 하나에 따른 결정질 (S)-(-)-아미설프리드를 포함하는 조성물로서, (S)-(-)-아미설프리드의 키랄 순도는 약 99.5%를 초과하고 (S)-(-)-아미설프리드는 다형체 순도가 약 90%를 초과하는 결정질 A'형인, 조성물.
양태 43. 양태 25 내지 37 중 어느 하나에 따른 결정질 (S)-(-)-아미설프리드를 포함하는 조성물로서, (S)-(-)-아미설프리드의 키랄 순도는 약 99.7%를 초과하고 (S)-(-)-아미설프리드는 다형체 순도가 약 90%를 초과하는 결정질 A'형인, 조성물.
양태 44. 양태 25 내지 37 중 어느 하나에 따른 결정질 (S)-(-)-아미설프리드를 포함하는 조성물로서, (S)-(-)-아미설프리드의 키랄 순도는 약 99.9%를 초과하고 (S)-(-)-아미설프리드는 다형체 순도가 약 90%를 초과하는 결정질 A'형인, 조성물.
양태 45. 양태 25 내지 44 중 어느 하나에 따른 결정질 (S)-(-)-아미설프리드를 포함하는 조성물로서, 조성물의 화학적 순도는 (S)-(-)-아미설프리드가 약 99% 초과인, 조성물.
양태 46. 양태 25 내지 44 중 어느 하나에 따른 결정질 (S)-(-)-아미설프리드를 포함하는 조성물로서, 조성물의 화학적 순도는 (S)-(-)-아미설프리드가 약 99.5% 초과인, 조성물.
양태 47. 양태 25 내지 44 중 어느 하나에 따른 결정질 (S)-(-)-아미설프리드를 포함하는 조성물로서, 조성물의 화학적 순도는 (S)-(-)-아미설프리드가 약 99.7% 초과인, 조성물.
양태 48. 양태 24 내지 44 중 어느 하나에 따른 결정질 (S)-(-)-아미설프리드를 포함하는 조성물로서, 조성물의 화학적 순도는 (S)-(-)-아미설프리드가 약 99.9% 초과인, 조성물.
양태 49. (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 결정질 형태로서, 2-세타 측면에서 6.4±0.2°, 8.3±0.2°, 및 20.8±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는, (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 결정질 형태.
양태 50. 양태 49에 있어서, 2-세타 측면에서 14.1±0.2° 및 25.3±0.2°에서 피크를 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 추가로 특징으로 하는, 결정질 (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물.
양태 51. 양태 49에 있어서, 2-세타 측면에서 14.1±0.2°에서 피크를 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 추가로 특징으로 하는, 결정질 (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물.
양태 52. 양태 49 내지 51 중 어느 하나에 있어서, 도 5와 실질적으로 일치하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물.
양태 53. 양태 49 내지 52 중 어느 하나에 따른 결정질 (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물을 포함하는 조성물로서, (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 키랄 순도는 약 90%를 초과하고 (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물은 다형체 순도가 약 80%를 초과하는 결정질 B형인, 조성물.
양태 54. 양태 49 내지 52 중 어느 하나에 따른 결정질 (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물을 포함하는 조성물로서, (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 키랄 순도는 약 92%를 초과하고 (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물은 다형체 순도가 약 80%를 초과하는 결정질 B형인, 조성물.
양태 55. 양태 49 내지 52 중 어느 하나에 따른 결정질 (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물을 포함하는 조성물로서, (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 키랄 순도는 약 95%를 초과하고 (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물은 다형체 순도가 약 80%를 초과하는 결정질 B형인, 조성물.
양태 56. 양태 49 내지 52 중 어느 하나에 따른 결정질 (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물을 포함하는 조성물로서, (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 키랄 순도는 약 99%를 초과하고 (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물은 다형체 순도가 약 80%를 초과하는 결정질 B형인, 조성물.
양태 57. 양태 49 내지 52 중 어느 하나에 따른 결정질 (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물을 포함하는 조성물로서, (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 키랄 순도는 약 99.5%를 초과하고 (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물은 다형체 순도가 약 80%를 초과하는 결정질 B형인, 조성물.
양태 58. 양태 49 내지 52 중 어느 하나에 따른 결정질 (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물을 포함하는 조성물로서, (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 키랄 순도는 약 99.7%를 초과하고 (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물은 다형체 순도가 약 80%를 초과하는 결정질 B형인, 조성물.
양태 59. 양태 49 내지 52 중 어느 하나에 따른 결정질 (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물을 포함하는 조성물로서, (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 키랄 순도는 약 99.9%를 초과하고 (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물은 다형체 순도가 약 80%를 초과하는 결정질 B형인, 조성물.
양태 60. 양태 49 내지 60 중 어느 하나에 따른 결정질 (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물을 포함하는 조성물로서, 조성물의 화학적 순도는 (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물이 약 95% 초과인, 조성물.
양태 61. 양태 49 내지 60 중 어느 하나에 따른 결정질 (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물을 포함하는 조성물로서, 조성물의 화학적 순도는 (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물이 약 99% 초과인, 조성물.
양태 62. 양태 49 내지 60 중 어느 하나에 따른 결정질 (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물을 포함하는 조성물로서, 조성물의 화학적 순도는 (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물이 약 99.5% 초과인, 조성물.
양태 63. 양태 49 내지 60 중 어느 하나에 따른 결정질 (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물을 포함하는 조성물로서, 조성물의 화학적 순도는 (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물이 약 99.7% 초과인, 조성물.
양태 64. 양태 49 내지 60 중 어느 하나에 따른 결정질 (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물을 포함하는 조성물로서, 조성물의 화학적 순도는 (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물이 약 99.9% 초과인, 조성물.
양태 65. (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 결정질 형태로서, 2-세타 측면에서 6.4±0.2°, 8.3±0.2°, 및 20.8±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는, (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 결정질 형태.
양태 66. 양태 65에 있어서, 2-세타 측면에서 14.1±0.2° 및 25.3±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 추가로 특징으로 하는, 결정질 (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물.
양태 67. 양태 65에 있어서, 2-세타 측면에서 14.1±0.2°에서 피크를 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 추가로 특징으로 하는, 결정질 (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물.
양태 68. 양태 65 내지 67 중 어느 한 항에 있어서, 도 8과 실질적으로 일치하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물.
양태 69. 양태 65 내지 68 중 어느 하나에 따른 결정질 (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물을 포함하는 조성물로서, (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 키랄 순도는 약 90%를 초과하고 (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물은 다형체 순도가 약 80%를 초과하는 결정질 B'형인, 조성물.
양태 70. 양태 65 내지 68 중 어느 하나에 따른 결정질 (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물을 포함하는 조성물로서, (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 키랄 순도는 (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물이 약 92% 초과이고 (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물은 다형체 순도가 약 80%를 초과하는 결정질 B'형인, 조성물.
양태 71. 양태 65 내지 68 중 어느 하나에 따른 결정질 (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물을 포함하는 조성물로서, (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 키랄 순도는 약 95%를 초과하고 (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물은 다형체 순도가 약 80%를 초과하는 결정질 B'형인, 조성물.
양태 72. 양태 65 내지 68 중 어느 하나에 따른 결정질 (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물을 포함하는 조성물로서, (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 키랄 순도는 약 99%를 초과하고 (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물은 다형체 순도가 약 80%를 초과하는 결정질 B'형인, 조성물.
양태 73. 양태 65 내지 68 중 어느 하나에 따른 결정질 (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물을 포함하는 조성물로서, (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 키랄 순도는 약 99.5%를 초과하고 (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물은 다형체 순도가 약 80%를 초과하는 결정질 B'형인, 조성물.
양태 74. 양태 65 내지 68 중 어느 하나에 따른 결정질 (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물을 포함하는 조성물로서, (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 키랄 순도는 약 99.7%를 초과하고 (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물은 다형체 순도가 약 80%를 초과하는 결정질 B'형인, 조성물.
양태 75. 양태 65 내지 68 중 어느 하나에 따른 결정질 (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물을 포함하는 조성물로서, (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 키랄 순도는 (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물이 약 99.9% 초과이고 (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물은 다형체 순도가 약 80%를 초과하는 결정질 B'형인, 조성물.
양태 76. 양태 65 내지 76 중 어느 하나에 따른 결정질 (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물을 포함하는 조성물로서, 조성물의 화학적 순도는 (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물이 약 95% 초과인, 조성물.
양태 77. 양태 65 내지 76 중 어느 하나에 따른 결정질 (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물을 포함하는 조성물로서, 조성물의 화학적 순도는 (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물이 약 99% 초과인, 조성물.
양태 78. 양태 65 내지 76 중 어느 하나에 따른 결정질 (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물을 포함하는 조성물로서, 조성물의 화학적 순도는 (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물이 약 99.5% 초과인, 조성물.
양태 79. 양태 65 내지 76 중 어느 하나에 따른 결정질 (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물을 포함하는 조성물로서, 조성물의 화학적 순도는 (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물이 약 99.7% 초과인, 조성물.
양태 80. 양태 65 내지 76 중 어느 하나에 따른 결정질 (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물을 포함하는 조성물로서, 조성물의 화학적 순도는 (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물이 약 99.9% 초과인, 조성물.
양태 81. 2-세타 측면에서 적어도 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 결정 패턴을 갖는, 아미설프리드의 거울상이성체적으로 순수한 결정질 형태를 제조하는 방법으로서,
(a) R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 또는 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드를 포함하는 출발 재료를 제공하는 단계;
(b) 출발 재료를 제1 용매로 용매화시켜, 출발 재료와 제1 용매의 용매화물을 형성하는 단계로서, 제1 용매는 탄소수 5 이하의 카보닐 함유 화합물인, 단계;
(c) 물 이외의 제2 용매를 첨가함으로써, 용매화된 출발 재료를 제1 용매로부터 해제하여, 출발 재료 용해도가 약 20wt/wt% 미만인 혼합물을 형성하는 단계; 및
(d) 출발 재료의 유리 염기를 포함하는 혼합물로부터, 2-세타 측면에서 적어도 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 결정 패턴을 갖는 출발 재료의 결정질 형태를 단리시키는 단계
를 포함하는, 방법.
양태 82. 양태 81에 있어서, 출발 재료는 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드인, 방법.
양태 83. 양태 81에 있어서, 출발 재료는 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드인, 방법.
양태 84. 양태 81에 있어서, 출발 재료는 약 95% 초과의 키랄 순도를 갖고 단계 (d)의 출발 재료의 결정질 형태는 약 95% 초과의 키랄 순도를 갖는, 방법.
양태 85. 양태 81에 있어서, 출발 재료는 약 99% 초과의 키랄 순도를 갖고 단계 (d)의 출발 재료의 결정질 형태는 약 99% 초과의 키랄 순도를 갖는, 방법.
양태 86. 양태 81에 있어서, 제1 용매는 알데히드, 케톤 또는 에스테르인, 방법.
양태 87. 양태 81에 있어서, 제1 용매는 약 3중량% 미만의 함수량을 갖는, 방법.
양태 88. 양태 81에 있어서, 제1 용매는 약 1중량% 미만의 함수량을 갖는, 방법.
양태 89. 양태 81에 있어서, 제1 용매는 약 0.5중량% 미만의 함수량을 갖는, 방법.
양태 90. 양태 81에 있어서, 제1 용매는 에틸 아세테이트인, 방법.
양태 91. 양태 81에 있어서, 제1 용매는 프로필 아세테이트인, 방법.
양태 92. 양태 81에 있어서, 제1 용매는 메틸 에틸 케톤인, 방법.
양태 93. 양태 81에 있어서, 제1 용매는 약 1중량% 미만의 함수량을 갖는 에틸 아세테이트인, 방법.
양태 94. 양태 81에 있어서, 용매화 단계는 제1 용매 출발 재료 혼합물을 pH 약 9.5가 넘도록 염기화시키는 단계를 포함하는, 방법.
양태 95. 양태 94에 있어서, 염기화 단계는 탄산칼륨 수용액을 첨가하는 단계를 포함하는, 방법.
양태 96. 양태 95에 있어서, 탄산칼륨 수용액은 약 40중량% 탄산칼륨인, 방법.
양태 97. 양태 81에 있어서, 제2 용매는 메틸 t-부틸 에테르인, 방법.
양태 98. 양태 81에 있어서, 용매화된 출발 재료를 해제하는 단계는 출발 재료 용해도가 약 10 wt/wt% 미만인 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
양태 99. 양태 81에 있어서, 용매화된 출발 재료를 해제하는 단계는 출발 재료 용해도가 약 5 wt/wt% 미만인 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
양태 100. 양태 81에 있어서, 단계 (d)의 출발 재료의 결정질 형태는 약 90% 초과의 화학적 순도를 갖는, 방법.
양태 101. 양태 81에 있어서, 단계 (d)의 출발 재료의 결정질 형태는 약 95% 초과의 화학적 순도를 갖는, 방법.
양태 102. 양태 81에 있어서, 단계 (d)의 출발 재료의 결정질 형태는 약 99% 초과의 화학적 순도를 갖는, 방법.
양태 103. 양태 81에 있어서, 단계 (d) 이후, 출발 재료의 95중량% 이상이, 2-세타 측면에서 적어도 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 결정 패턴을 갖는 결정질 형태인, 방법.
양태 104. 양태 81에 있어서, 단계 (d) 이후, 출발 재료의 99중량%, 2-세타 측면에서 적어도 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 결정 패턴을 갖는 결정질 형태인, 방법.
양태 105. 양태 81에 있어서, 단리 단계는
(a) 반용매를 첨가하는 단계;
(b) 상기 혼합물을 -10±2℃로 냉각시키는 단계; 및
(c) 상기 혼합물을 씨딩하는 단계
중 하나 이상을 포함하는, 방법.
양태 106. 양태 105에 있어서, 반용매가 메틸 t-부틸 에테르인, 방법.
양태 107. 양태 81에 있어서, 단계 (d)의 출발 재료의 결정질 형태를 재결정화시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
양태 108. 양태 107에 있어서, 상기 재결정화 단계는
(a) 단계 (d)의 재료를 용해시키고 반용매를 첨가하는 단계;
(b) 상기 혼합물을 -10±2℃로 냉각시키는 단계; 및
(c) 상기 혼합물을 씨딩하는 단계
중 하나 이상을 포함하는, 방법.
양태 109. 양태 107에 있어서, 상기 재결정화 단계는
(a) 단계 (d)의 재료를 용매/반용매 용액에 용해시키는 단계;
(b) 출발 재료와 용매/반용매 용액을 포함하는 용액을 냉각시키는 단계; 및
(c) 씨드 결정을 첨가하는 단계
를 포함하는, 방법.
양태 110. 양태 109에 있어서, 용매/반용매 용액의 용매는 아세톤이고 반용매는 메틸 t-부틸 에테르이고 용해 단계는 가열을 포함하는, 방법.
양태 111. 양태 109에 있어서, 용매/반용매 용액의 용매는 이소프로판올이고 반용매는 헵탄이고 용해 단계는 가열을 포함하는, 방법.
양태 112. 양태 111에 있어서, 이소프로판올:헵탄:단계 (d)의 재료 비는 36±10:32±10:32±10인, 방법.
양태 113. 양태 107에 있어서, 단계 (d)의 출발 재료의 결정질 형태는 약 99% 초과의 화학적 순도를 갖는, 방법.
양태 114. 양태 107에 있어서, 단계 (d)의 출발 재료의 결정질 형태는 약 99.5% 초과의 화학적 순도를 갖는, 방법.
양태 115. 양태 107에 있어서, 단계 (d)의 출발 재료의 결정질 형태는 약 99.7% 초과의 화학적 순도를 갖는, 방법.
양태 116. 양태 107에 있어서, 단계 (d)의 출발 재료의 결정질 형태는 약 99.9% 초과의 화학적 순도를 갖는, 방법.
양태 117. 양태 107에 있어서, 재결정화 후 단리 단계 (d)의 99중량%가 넘는 출발 재료는, 2-세타 측면에서 적어도 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 결정 패턴을 갖는 결정질 형태인, 방법.
양태 118. 양태 107에 있어서, 재결정화 후 단리 단계 (d)의 99.5중량%가 넘는 출발 재료는, 2-세타 측면에서 적어도 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 결정 패턴을 갖는 결정질 형태인, 방법.
양태 119. 2-세타 측면에서 적어도 6.4±0.2°, 8.3±0.2°, 및 20.8±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 결정 패턴을 갖는, 아미설프리드의 거울상이성체적으로 순수한 에틸 아세테이트 용매화물 결정질 형태를 제조하는 방법으로서,
(a) R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 또는 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드를 포함하는 출발 재료를 제공하는 단계;
(b) 출발 재료를 에틸 아세테이트로 용매화시켜, 출발 재료와 제1 용매를 갖는 에틸 아세테이트 용매화물을 형성하는 단계; 및
(c) 단계 (b)의 혼합물로부터, 2-세타 측면에서 적어도 6.4±0.2°, 8.3±0.2°, 및 20.8±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 결정 패턴을 갖는 출발 재료의 에틸 아세테이트 용매화된 결정질 형태를 단리시키는 단계
를 포함하는, 방법.
양태 120. 양태 119에 있어서, 출발 재료는 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드인, 방법.
양태 121. 양태 119에 있어서, 출발 재료는 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드인, 방법.
양태 122. 양태 119에 있어서, 출발 재료는 약 95% 초과의 키랄 순도를 갖고 단계 (c)의 출발 재료의 결정질 형태는 약 95% 초과의 키랄 순도를 갖는, 방법.
양태 123. 양태 119에 있어서, 출발 재료는 약 99% 초과의 키랄 순도를 갖고 단계 (c)의 출발 재료의 결정질 형태는 약 99% 초과의 키랄 순도를 갖는, 방법.
양태 124. 양태 119에 있어서, 에틸 아세테이트는 약 3중량% 미만의 함수량을 갖는, 방법.
양태 125. 양태 119에 있어서, 에틸 아세테이트는 약 1중량% 미만의 함수량을 갖는, 방법.
양태 126. 양태 119에 있어서, 에틸 아세테이트는 약 0.5중량% 미만의 함수량을 갖는, 방법.
양태 127. 양태 119에 있어서, 용매화 단계는 에틸 아세테이트 출발 재료 혼합물을 pH 약 9.5가 넘도록 염기화시키는 단계를 포함하는, 방법.
양태 128. 양태 127에 있어서, 염기화 단계는 탄산칼륨 수용액을 첨가하는 단계를 포함하는, 방법.
양태 129. 양태 128에 있어서, 탄산칼륨 수용액은 약 40중량% 탄산칼륨인, 방법.
양태 130. 양태 119에 있어서, 단계 (c)의 출발 재료의 에틸 아세테이트 용매화된 결정질 형태는 약 90% 초과의 화학적 순도를 갖는, 방법.
양태 131. 양태 119에 있어서, 단계 (c)의 출발 재료의 에틸 아세테이트 용매화된 결정질 형태는 약 95% 초과의 화학적 순도를 갖는, 방법.
양태 132. 양태 119에 있어서, 단계 (c)의 출발 재료의 에틸 아세테이트 용매화된 결정질 형태는 약 99% 초과의 화학적 순도를 갖는, 방법.
양태 133. 양태 119에 있어서, 단계 (c) 이후 90중량%를 초과하는 출발 재료가, 2-세타 측면에서 적어도 6.4±0.2°, 8.3±0.2°, 및 20.8±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 결정 패턴을 갖는 결정질 형태인, 방법.
양태 134. 양태 119에 있어서, 단계 (c) 이후 95중량%를 초과하는 출발 재료가, 2-세타 측면에서 적어도 6.4±0.2°, 8.3±0.2°, 및 20.8±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 결정 패턴을 갖는 결정질 형태인, 방법.
양태 135. 양태 119에 있어서, 단리 단계는
(a) 반용매를 첨가하는 단계;
(b) 상기 혼합물을 -10±2℃로 냉각시키는 단계; 및
(c) 상기 혼합물을 씨딩하는 단계
중 하나 이상을 포함하는, 방법.
양태 136. 아미설프리드의 비-거울상이성체적으로 순수한 혼합물의 분리 방법으로서,
(a) 아미설프리드의 비-거울상이성체적으로 순수한 혼합물을 포함하는 출발 재료를 제공하는 단계;
(b) 출발 재료의 용액을, 거울상이성체 타르타르산을 포함하는 용매 중에서 형성하는 단계;
(c) 단계 (b)의 혼합물로부터, 출발 재료의 하나의 거울상이성체의 타르타르산 염을 단리하는 단계;
(d) 출발 재료의 하나의 거울상이성체를 타르타르산 염으로부터 해제하는 단계; 및
(e) 단계 (d)의 혼합물로부터, 출발 재료의 하나의 거울상이성체의 유리 염기를 단리하는 단계
를 포함하는, 방법.
양태 137. 양태 136에 있어서, 타르타르산은 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 및 디-p-톨루오일 타르타르산 중 하나 이상인, 방법.
양태 138. 양태 136에 있어서, 하나의 거울상이성체는 (S)-아미설프리드이고 타르타르산은 좌회전성인, 방법.
양태 139. 양태 136에 있어서, 하나의 거울상이성체는 (R)-아미설프리드이고 타르타르산은 우회전성, 방법.
양태 140. 양태 136에 있어서, 용매는 아세토니트릴, 메탄올 및 물 중 하나 이상인, 방법.
양태 141. 양태 136에 있어서, 출발 재료의 하나의 거울상이성체를 타르타르산으로부터 해제하는 단계는
(a) 출발 재료의 하나의 거울상이성체의 타르타르산 염을 제2 용매 중에서 용매화시키는 단계로서, 제2 용매는 탄소수 5 이하의 카보닐 함유 화합물인, 단계; 및
(b) 물 이외의 제3 용매를 첨가함으로써, 용매화된 출발 재료를 제2 용매로부터 해제하여, 출발 재료 용해도가 약 20wt/wt% 미만인 혼합물을 형성하는 단계
를 포함하는, 방법.
양태 142. 양태 136에 있어서, 단계 (d)의 혼합물로부터, 출발 재료의 하나의 거울상이성체의 유리 염기를 단리하는 단계가
(a) 2-세타 측면에서 적어도 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 결정 패턴을 갖는, 출발 재료의 하나의 거울상이성체의 유리 염기 결정질 형태를 포함하는 혼합물을 단리하는 단계
를 포함하는, 방법.
양태 143. (R)-(+)-아미설프리드를 포함하는 약제학적 조성물로서, (R)-(+)-아미설프리드의 약 90% 이상이 A형인, 약제학적 조성물.
양태 144. 양태 143에 있어서, (R)-(+)-아미설프리드의 키랄 순도는 약 95%를 초과하는, 약제학적 조성물.
양태 145. (S)-(-)-아미설프리드를 포함하는 약제학적 조성물로서, (S)-(-)-아미설프리드의 약 90% 이상이 A'형인, 약제학적 조성물.
양태 146. 양태 145에 있어서, (S)-(-)-아미설프리드의 키랄 순도는 약 95%를 초과하는, 약제학적 조성물.
본 발명의 측면, 양태 및 특징은 하기 실시예로부터 추가로 이해될 수 있으며 이는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되지는 않아야 한다.
실시예 1: 아미설프리드 거울상이성체들의 분리: 903g의 라세믹 4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드를 0.1% v/v 디에틸아민 함유 아세토니트릴에 용해시켰다. 용액을, 35bar에서 30℃의 온도에서 0.1% v/v 디에틸아민 함유 아세토니트릴로 용리시키면서 시뮬레이션된 이동상 구성(simulated moving bed configuration)으로 배열된 Chirolcel OZ로 충진된 8×110g 컬럼에서 분리하였다. 이로써, 아세토니트릴 중의 3752.2g의 15wt% (S)-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 (키랄 HPLC로 측정시 수율 88%, 및 순도 99.7%를 갖는다); 및 아세토니트릴 중의 2346g의 25wt% (R)-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드가 수득되었다.
실시예 1은 본 발명의 방법을 위한 거울상 이성질체 출발 물질 거울상이성체 출발 재료를 제공하기 위해 아미설프리드의 거울상이성체를 분리하는 다수의 허용되는 방식들 중 하나인 것을 이해해야 한다. 본 발명의 거울상이성체 아미설프리드 출발 재료는 반드시 결정질일 필요는 없으며, 이는 무정형일 수 있거나 무정형과 결정질의 혼합물일 수 있음을 이해해야 한다. 라세믹 출발 재료로부터 거울상이성체의 분리 이외에도, 본 발명의 방법에 적합한 거울상이성체 출발 재료를 직접 합성할 수도 있다. 실시예 2 및 3은 실질적으로 실시예 1의 절차에 따라 분리된 거울상이성체의 정제 방법을 추가로 기술한다.
실시예 2: 실시예 1로부터 수득된 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드의 정제: 아세토니트릴 중의 2308그램의 25wt% (R)-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 용액(실질적으로 실시예 1에 의해 수득됨)을 질소 퍼지, 온도 게이지 및 진탕기가 구비된 반응기에 첨가하였다. 온도를 40℃ 미만으로 유지하면서 용액을 600ML까지 증류시켰다. 624g의 아세톤을 반응기에 첨가하였다. 이어서 2401g의 메틸 t-부틸 에테르(MtBE)를 반응기에 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 진탕시키고 씨딩하고, 1.8L까지 증류시켰다. 이어서 용액을 4810g의 메틸 t-부틸 에테르로 희석하고, 진탕시키고 1.8L의 체적으로 증류시켰다. 용액을 4866g의 메틸 t-부틸 에테르로 희석하고 1.8L의 체적으로 증류시켰다. 4796g의 메틸 t-부틸 에테르를 첨가한 다음 반응기를 환류시켜 용기 벽으로부터 잔류물을 제거한 다음 슬러리를 -10℃로 천천히 냉각시켰다. -10℃에서 진탕한 후, 슬러리를 여과하고 건조시켰다. 453그램의 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드를 A형 및 무정형 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드(99.8% 초과의 화학적 순도를 갖는다)의 혼합물로서 수득하였다.
실시예 3: 실시예 1로부터 수득된 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드의 정제: 아세토니트릴 중의 3863그램의 15wt% S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 용액(실질적으로 실시예 1에 의해 수득됨)을 질소 퍼지, 온도 게이지 및 진탕기가 구비된 반응기에 첨가하였다. 온도를 40℃ 미만으로 유지하면서 용액을 800mL까지 증류시켰다. 600g의 아세톤을 반응기에 첨가하였다. 이어서 2396g의 메틸 t-부틸 에테르(MtBE)를 반응기에 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시키고, 진탕시키고 씨딩하였다. 혼합물을 추가로 진탕시킨 다음 1.8L까지 증류시켰다. 이어서 용액을 4820g의 메틸 t-부틸 에테르로 희석하고, 진탕시키고 1.8L의 체적으로 증류시켰다. 이어서 용액을 4846g의 메틸 t-부틸 에테르로 희석하고 1.8L의 체적으로 증류시켰다. 4780g의 메틸 t-부틸 에테르를 첨가한 다음 반응기를 환류시켜 용기 벽으로부터 반응물을 제거하고 이어서 슬러리를 -10℃로 천천히 냉각시켰다. -10℃에서 진탕한 후, 슬러리를 여과하고 건조시켰다. 528그램의 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드를 A형 및 무정형 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드의 혼합물로서 수득하였다.
실시예 4A: R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드(에틸 아세테이트 용매화물 B형)의 합성: 10g의 4-아미노-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤조산, 100mL의 아세톤 및 5.3mL의 4-메틸 모르폴린을 교반 막대, 열전대 및 질소 라인이 구비된 플라스크에 넣었다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 이어서 4.4mL의 에틸 클로로포르메이트를 반응기에 첨가하였다. 혼합물을 -10℃에서 진탕한 다음 5.42g의 (R)-(1-에틸피롤리딘-2-일)메탄아민을 적가하였다. 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 진탕하고 주위 온도로 가온하였다. 반응물을 농축시키고 100mL의 물과 100mL의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 진탕시키고 유기 층을 제거하였다. 이어서 100mL의 에틸 아세테이트 및 40mL의 10wt% 수성 탄산칼륨을 첨가하였다. 혼합물을 진탕하고 상들을 분리하고 수성 층을 제거하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 층을 50mL의 물로 2회 세척하였다. 유기 층을 기계식 교반기, 열전대 및 증류 헤드가 구비된 플라스크로 옮겼다. 유기 층을 농축 건조시키고 10g의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 교반한 다음 -10℃로 냉각시키고, 슬러리가 형성될 때까지 진탕하였다. 혼합물을 0℃로 가온하고 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후 슬러리를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고 주위 온도에서 건조시켰다. 99% 초과의 키랄 순도 및 99% 초과의 화학적 순도를 갖는 (R)-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 에틸 아세테이트 용매화물을 7g 수득하였다.
실시예 4A에서 수득된 (R)-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 에틸 아세테이트 용매화물의 NMR 스펙트럼이 도 4a에 예시되어 있으며, 하기의 특징을 갖는다: 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.11 (t, J = 7.24Hz, 3H) 1.23 - 1.27 (m, 3H), 1.25 (t, J = 7.17Hz, 0.91H) 1.55 - 1.77 (m, 3H) 1.82 - 1.92 (m, 1H), 2.04 (s, 0.93H), 2.14 - 2.27 (m, 2H) 2.58 - 2.64 (m, 1H) 2.84 (dd, J = 12.13, 7.43Hz, 1H) 3.07 - 3.28 (m, 4H) 3.69 (ddd, J = 13.50, 7.24, 2.74Hz, 1H) 3.93 (s, 3H) 4.11 (q, J = 7.17Hz, 0.64H) 5.52 (s, 2H) 6.21 (s, 1H) 7.26 (s, 1H) 8.04 (br d, J = 5.09Hz, 1H) 8.52 (s, 1H).
실시예 4B: R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드(에틸 아세테이트 용매화물, B형)의 합성: 50g의 4-아미노-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤조산, 300g의 아세톤을 교반 막대, 열전대 및 질소 라인이 구비된 플라스크에 넣었다. 용액을 -10℃로 냉각시키고, 이어서 24g의 에틸 클로로포르메이트를 반응기에 첨가하였다. 27mL의 4-메틸 모르폴린을 천천히 첨가하고 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 진탕하고 이어서 25g의 (R)-(1-에틸피롤리딘-2-일)메탄아민을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 -10℃에서 진탕하고 주위 온도로 가온하였다. 반응물을 농축시키고 300mL의 물 및 200mL의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 진탕시키고 유기 층을 제거하였다, 이어서, 300mL의 에틸 아세테이트 및 100mL의 20wt% 수성 탄산칼륨을 유기 층에 첨가하였다. 혼합물을 진탕하고, 상들을 분리하고 수성 층을 제거하였다. 에틸 아세테이트 층을 200mL의 물로 2회 세척하였다. 이어서 유기 층을 기계식 교반기, 열전대 및 증류 헤드가 구비된 플라스크로 옮겼다. 유기 층을 농축 건조시키고 120g의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 교반한 다음 -10℃로 냉각시키고, 슬러리가 형성될 때까지 진탕하였다. 혼합물을 10℃로 가온하고 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후 슬러리를 여과하고, 120g의 에틸 아세테이트로 세척하고 주위 온도에서 건조시켰다. 16g의 결정질 (R)-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 에틸 아세테이트를 수득하였다. XRPD 분석은 B형에 따른 패턴 및 도 5의 패턴을 나타내었다.
실시예 4B에서 수득된 (R)-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 에틸 아세테이트 용매화물의 NMR 스펙트럼이 도 4b에 예시되어 있으며, 하기의 특징을 갖는다: 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.10 (t, J = 7.24Hz, 3H) 1.21 - 1.26 (m, 4H) 1.54 - 1.73 (m, 3H) 1.81 - 1.92 (m, 1H) 2.01 - 2.03 (m, 1H) 2.11 - 2.26 (m, 2H) 2.60 (tt, J = 8.75, 2.59Hz, 1H) 2.82 (dq, J = 12.13, 7.43Hz, 1H) 3.06 - 3.27 (m, 4H) 3.67 (ddd, J = 13.60, 7.14, 2.74Hz, 1H) 3.92 (s, 3H) 4.10 (q, J = 7.04Hz, 1H) 5.57 (s, 2H) 6.23 (s, 1H) 7.25 (s, 1H) 8.05 (br d, J = 4.70Hz, 1H) 8.50 (s, 1H)
도 5에는 실시예 4A에서 수득된 결정질 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 에틸 아세테이트 용매화물, (R)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 데이터가 제시되어 있다. 도 5는 실시예 4A에서 수득된 결정질 (R)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물에 대한 XRPD 패턴이다.
실시예 5: R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드(조질의 유리염기)의 합성: 150g의 4-아미노-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤조산 및 2000g의 아세톤을 플라스크에 넣었다. 용액을 -9℃로 냉각시키고, 74.3mL의 에틸 클로로포르메이트를 플라스크에 첨가하였다. 이어서, 88.9mL의 4-메틸 모르폴린을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 81.4g의 (R)-(1-에틸피롤리딘-2-일)메탄아민을 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 이후 반응물을 농축하고 800g의 물 및 300g의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 진탕하고 유기 층을 제거하였으며, 이는 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 출발 재료를 함유하였다. 수성 20wt% 탄산칼륨을 첨가하여 출발 재료 함유 용액을 염기화시키고, 2.5L의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수성 층을 제거하였다. 유기 층을 물로 2회 세척하고 농축 건조시키고, 이어서, 800g의 에틸 아세테이트를 첨가하고 혼합물을 농축시켰다. 이를 1회 반복하였다. 생성된 오일을 800g의 에틸 아세테이트에 용해시키고 600mL로 농축시켰다. 용액을 30℃에서 교반하여 슬러리가 형성되었다. 생성된 슬러리를 20℃로 냉각시키고 진탕시켰다. 600g의 메틸 t-부틸 에테르를 첨가하고 혼합물을 교반하였다. 이후 슬러리를 여과하고, 3:1 wt/wt 메틸 t-부틸 에테르:에틸 아세테이트로 세척하고 건조시켰다. 165g의 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드를 결정질 고체로 수득하였다.
실시예 6: R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드(유리염기 결정 A형)의 재결정화: 603.05g의 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드(실질적으로 실시예 5에 따라 제조함) 및 500.3g의 이소프로판올을 교반 막대와 스토퍼가 구비된 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 40℃로 가열하여 용액을 형성하였다. 이어서 용액을 폴리시 여과(polish filtering)하고 40℃에서 진탕기, 질소 라인, 열전대 및 냉각수가 구비된 반응기로 옮기고, 122.81g의 이소프로판올을 사용하여 플라스크와 폴리시 필터를 세정하였다. 603.2g의 헵탄을 첨가하고 용액을 진탕시켰다. 반응기를 35℃의 재킷 온도로 냉각시키고 6.91g의 이소프로판올을 반응기에 적가하여 투명한 용액을 생성하였다. 용액을 진탕하고 972mg의 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드(A형)로 씨딩한 다음 진탕시켰다. 이어서 반응기를 20℃로 냉각시킨 다음 진탕시켰다. 외부 펌프를 사용하여 1889.24g의 헵탄을 첨가하였다. 진탕 후 슬러리를 여과하고, 15:85 wt/wt 이소프로판올:헵탄으로 세척하고, 건조시켰다. 97% 초과의 키랄 순도와 99% 초과의 화학적 순도를 갖고 약 88%의 수율을 나타내는, 531.7g의 A형 결정의 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드가 수득되었다.
실시예 6에서 수득된 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드의 NMR 스펙트럼이 도 6에 예시되어 있으며, 하기의 특징을 갖는다: 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.12 (t, J = 7.24Hz, 3H) 1.26 (t, J = 7.43Hz, 3H) 1.56 - 1.76 (m, 3H) 1.84 - 1.94 (m, 1H) 2.15 - 2.29 (m, 2H) 2.59 - 2.66 (m, 1H) 2.81 - 2.90 (m, 1H) 3.08 - 3.29 (m, 4H) 3.70 (ddd, J = 13.69, 7.24, 2.93Hz, 1H) 3.94 (s, 3H) 5.53 (s, 2H) 6.22 (s, 1H) 8.06 (br d, J = 4.70Hz, 1H) 8.53 (s, 1H).
도 2a, 2b 및 2c를 참조하면, 도 2a, 2b 및 2c는 실시예 6에서 수득된 A형 결정의 (R)-아미설프리드, R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드에 관한 데이터를 제시한다. 도 2a는 실시예 6에서 수득된 (R)-아미설프리드의 결정 A형에 관한 DSC 서모그램이고, 도 2b는 실시예 6에서 수득된 (R)-아미설프리드의 결정 A형에 관한 XRPD 패턴이고, 도 2c는 실시예 6에서 수득된 (R)-아미설프리드의 결정 A형에 관한 현미경 이미지 결정이다.
실시예 7: S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드(에틸 아세테이트 용매화물)의 합성: 50g의 4-아미노-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤조산 및 280g의 아세톤을 교반 막대, 열전대 및 질소 라인이 구비된 플라스크에 넣었다. 이어서, 24g의 에틸 클로로포르메이트를 반응기에 첨가하였다. 용액을 -10℃로 냉각시키고, 이어서 28g의 4-메틸 모르폴린을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 진탕하고 이어서 27g의 (S)-(1-에틸피롤리딘-2-일)메탄아민을 적가하였다. 혼합물을 -10℃에서 진탕하고 주위 온도로 가온하였다. 반응물을 농축시키고 300mL의 물과 200mL의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 진탕시키고 유기 층을 제거하였다. 300mL의 에틸 아세테이트 및 100mL의 20wt% 수성 탄산칼륨을 첨가하였다. 혼합물을 진탕하고, 상들을 분리하고 수성 층을 제거하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 층을 200mL의 물로 2회 세척하였다. 유기 층을 기계식 교반기, 열전대 및 증류 헤드가 구비된 플라스크로 옮겼다. 유기 층을 농축 건조시키고 120g의 에틸 아세테이트 첨가하였다. 혼합물을 교반한 다음 -10℃로 냉각시키고, 슬러리가 형성될 때까지 진탕하였다. 혼합물을 10℃로 가온하고 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후 슬러리를 여과하고, 30g의 에틸 아세테이트로 세척하고 주위 온도에서 건조시켰다. 49g의 (R)-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 에틸 아세테이트를 수득하였다. XRPD 분석은 B'형에 따른 그리고 도 8의 패턴을 보여주었다.
실시예 7에서 수득된 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 에틸 아세테이트 용매화물의 NMR 스펙트럼이 도 7에 예시되어 있으며, 하기의 특징을 갖는다: 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm -0.02 - 0.00 (m, 1H) 1.11 (t, J = 7.24Hz, 3H) 1.22 - 1.28 (m, 4H) 1.55 - 1.74 (m, 4H) 1.82 - 1.92 (m, 1H) 2.03 (s, 1H) 2.13 - 2.27 (m, 2H) 2.58 - 2.64 (m, 1H) 2.84 (dq, J = 12.08, 7.32Hz, 1H) 3.07 - 3.28 (m, 4H) 3.66 - 3.74 (m, 1H) 3.93 (s, 3H) 5.48 (s, 2H) 6.19 (s, 1H) 8.03 (br d, J = 4.30Hz, 1H) 8.52 (s, 1H).
도 8을 참조하면, 도 8은 실시예 7에서 수득된, 결정질 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 에틸 아세테이트 용매화물, (S)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물에 관한 데이터를 제시한다. 도 8은 실시예 7에서 수득된 결정질 (S)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물에 대한 XRPD 패턴이다.
실시예 8: S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드(조질의 유리염기)의 합성: 153g의 4-아미노-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤조산 및 789g의 아세톤을 교반 막대, 열전대 및 질소 라인이 구비된 플라스크에 넣었다. 용액을 -8℃로 냉각시키고, 이어서 70.4g의 에틸 클로로포르메이트를 플라스크에 첨가하였다. 플라스크에 부가 깔때기를 장착하고, 온도를 0℃ 미만으로 유지하면서 79.3g의 4-메틸 모르폴린을 적가하였다. 혼합물을 -8℃에서 진탕하고 이어서 55g의 (S)-(1-에틸피롤리딘-2-일)메탄아민을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 진탕하고, 주위 온도로 가온한 다음 주위 온도에서 추가로 진탕하여, S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 출발 재료를 제공하였다. 이어서 반응물을 최소 체적으로 농축시키고, 822g의 물을 첨가하고 이어서 311g의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 진탕시키고 유기 층을 제거하였다. 용액을 35℃로 가열하고 755g의 에틸 아세테이트와 326g의 40wt% 탄산칼륨(aq)을 첨가하였다. 혼합물을 진탕하고, 상들을 분리하고, 수성 층을 제거하였다. 이어서, 296g의 물을 첨가하고, 혼합물을 진탕하고, 상들을 분리하고 수성 층을 제거하였다. 302g의 물을 첨가하고, 혼합물을 진탕하고, 상들을 분리하고 수성 층을 제거하였다. 유기 층을 기계식 교반기, 열전대 및 질소 라인이 구비된 플라스크로 옮겼다. 유기 층을 농축 건조시키고 531g의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 진탕 후, 용액을 400mL로 농축시켰다. 이어서, 305g의 에틸 아세테이트를 첨가하고 용액을 400mL로 농축시켰으며 이는 0.35wt%의 물이었다(Karl Fischer 적정). 이어서 용액을 30℃로 냉각시키고, 300mg의 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드으로 씨딩하여 슬러리가 형성되었다. 이어서 용액을 20℃로 냉각시키고, 진탕하고, 495g의 메틸 t-부틸 에테르를 첨가하였다. 이후 슬러리를 여과하고, 3:1 wt/wt 메틸 t-부틸 에테르:에틸 아세테이트로 세척하고 건조시켰다. 160.7g의 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드를 결정질 고체로서 수득하였으며 이는 약 74%의 수율을 나타내었다.
실시예 9: S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드(유리염기 결정 A'형)의 재결정화: 300.19g의 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드(실질적으로 실시예 8에 따라 제조함) 및 240.2g의 이소프로판올을 교반 막대와 스토퍼가 구비된 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 40℃로 가열하여 용액을 형성하였다. 이어서 용액을 폴리시 여과하고 40℃에서 진탕기, 질소 라인, 열전대 및 냉각수가 구비된 반응기로 옮기고, 59.8g의 이소프로판올을 사용하여 플라스크 및 폴리시 필터를 세정하였다. 300.4g의 헵탄을 첨가하고 용액을 진탕시켰다. 반응기를 35℃의 재킷 온도로 냉각시키고 6.91g의 이소프로판올을 반응기에 적가하여 투명한 용액을 생성하였다. 용액을 진탕한 뒤 602mg의 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드(A'형)로 씨딩하고 이어서 30분 동안 진탕하였다. 이어서 반응기를 20℃로 냉각시키고 30분 동안 진탕하였다. 외부 펌프를 사용하여 1399.86g의 헵탄을 첨가하였다. 진탕 후, 슬러리를 여과하고, 15:85 이소프로판올:헵탄으로 세척하고 건조시켰다. 97% 초과의 키랄 순도 및 98% 초과의 화학적 순도를 갖는 결정 A'형의 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드를 281.03g 수득하였으며 약 91%의 수율을 나타내었다.
실시예 9에서 수득된 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드의 NMR 스펙트럼은 도 9에 예시되어 있으며, 하기의 특징을 갖는다: 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.12 - 1.23 (m, 6H) 1.57 - 1.66 (m, 1H) 1.68 - 1.80 (m, 2H) 1.95 (dq, J = 12.18, 8.33Hz, 1H) 2.20 - 2.36 (m, 2H) 2.68 (dtd, J = 8.61, 6.26, 6.26, 3.91Hz, 1H) 2.91 (dq, J = 12.08, 7.32Hz, 1H) 3.12 - 3.27 (m, 3H) 3.32 - 3.48 (m, 1H) 3.60 (dd, J = 13.30, 3.91Hz, 1H) 3.97 (s, 3H) 6.49 (s, 1H) 8.28 (s, 1H).
도 3a, 3b 및 3c를 참조하면, 도 3a, 3b 및 3c는 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드인, 실시예 9에서 수득된 (S)-아미설프리드의 결정 A'형에 관한 데이터를 제시한다. 도 3a는 실시예 9에서 수득된 (S)-아미설프리드의 결정 A'형에 대한 DSC 서모그램이고, 도 3b는 실시예 9에서 수득된 (S)-아미설프리드의 결정 A'형에 대한 XRPD 패턴이고, 도 3c는 실시예 9에서 수득된 (S)-아미설프리드의 A'형 결정에 대한 현미경 이미지이다.
실시예 10A: (R)-아미설프리드의 분리: 60g의 라세믹 4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 및 62.53g의 디-p-톨루오일-D-타르타르산을 환류 콘덴서, 질소 퍼지, 열전대 및 기계식 교반기가 구비된 2000mL 재킷 플라스크에 첨가하였다. 1615mL의 아세토니트릴을 플라스크에 첨가하고 반응물을 70℃로 가열하였다. 혼합물을 2시간 동안 70℃에서 유지하고 1℃/분의 속도로 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 실온(r.t.)에서 1시간 동안 유지시킨 후 여과하였다. 케이크를 200mL의 아세토니트릴로 세정하였다. 고체(이 실시예에서 제1 단계 고체로 지칭됨)는 키랄 HPLC에 의한 측정시 91.75:8.25 비의 (R):(S) 거울상이성체를 함유하였다. 이어서 고체를 환류 콘덴서, 질소 퍼지, 열전대 및 기계식 교반기가 구비된 2000mL 플라스크로 옮기고 1200mL의 아세토니트릴을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 70℃로 가열하고 물을 적가하여 투명한 용액을 생성시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하고 생성된 슬러리를 여과하고 200mL의 아세토니트릴로 세정하고 이어서 건조시켰다. 4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드의 우회전성 디-p-톨루오일 타르트레이트 45.17g을 수득하였으며 제1 단계 고체로부터 약 73% 수율을 나타내었다. 고체는 키랄 HPLC에 의한 측정시 99.25:0.75 비의 (R):(S) 거울상이성체를 함유하였다.
실시예 10B: (R)-아미설프리드의 또 다른 분리: 30.00kg의 4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 및 32.00kg의 디-p-톨루오일-D-타르타르산을 환류 콘덴서, 질소 퍼지, 열전대 및 리트릿 커브 임펠러(retreat curve impeller)가 구비된 1000L 유리-라이닝(glass-lined) 반응기에 첨가하였다. 630.2kg의 아세토니트릴을 반응기에 첨가하고 교반하였다. 이어서 40.80kg의 물을 반응 슬러리에 첨가하고 75℃로 가열하였다. 혼합물을 30분 동안 75℃에서 유지하고 0.25℃/분의 속도로 15℃로 냉각시켰다. 이어서 혼합물을 15℃에서 17시간 동안 유지한 뒤 여과하였다. 생성된 케이크를 90.00kg의 아세토니트릴로 2회 세척하고 이어서 질소 유동하에 건조시켰다. (R)-(+)-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드의 조악한 디-p-톨루오일-D-타르트레이트 29.78kg을 수득하였다. 고체는 키랄 HPLC에 의한 측정시 R:S = 95.83:4.17 비의 거울상이성체를 함유하였다(수율 = 49%).
(R)-(+)-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드의 조질의 디-p-톨루오일-D-타르트레이트 29.68kg 및 메탄올 341.3kg을 환류 콘덴서, 질소 퍼지, 열전대 및 리트릿 커브 임펠러가 구비된 1000L 유리-라이닝 반응기로 충전하였다. 혼합물을 64℃로 가열하여 투명한 용액이 생성되었다. 용액을 58℃로 냉각시키고 0.58kg의 씨드를 첨가하였다. 슬러리는 씨딩을 형성하였다. 슬러리를 1시간 동안 진탕하고, 0.3℃/분의 속도로 0℃로 냉각시켰다. 슬러리를 0℃에서 15시간 동안 유지시킨 후 여과하였다. 케이크를 103.9kg의 메탄올로 세척한 뒤 질소 유동하에 건조시켰다. (R)-(+)-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드의 디-p-톨루오일-D-타르트레이트 26.73kg을 수득하였다. 고체는, 키랄 HPLC에 의한 측정시 R:S = 99.24:0.76 비로 거울상이성체를 함유하였다(수율 = 90%). 수득된 고체의 DSC가 도 19에 도시되어 있으며, 147℃에서 흡열 이벤트를 나타낸다.
(R)-(+)-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드의 디-p-톨루오일-D-타르트레이트의 NMR 스펙트럼이 실시예 10B에 수득되어 있으며, 하기의 특징을 갖는다: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 - 1.15 (m, 6H) 1.59 - 1.67 (m, 1H) 1.73 - 1.87 (m, 2H) 1.97 - 2.07 (m, 1H) 2.35 (s, 6H) 2.81 - 2.96 (m, 2H) 3.09 - 3.21 (m, 3H) 3.37 - 3.59 (m, 4H) 5.67 (s, 2H) 6.46 (s, 1H) 6.54 (s, 2H) 7.29 (d, J = 7.93Hz, 4H) 7.82 (d, J = 8.54Hz, 4H) 8.08 (s, 1H) 8.36 (br s, 1H).
(R)-(+)-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드의 디-p-톨루오일-D-타르트레이트 26.23kg을 환류 콘덴서, 질소 퍼지, 열전대 및 리트릿 커브 임펠러가 구비된 500L 유리-라이닝 반응기로 충전하였다. 128.8kg의 메틸 tert-부틸 에테르 및 63.3kg의 1N HCl을 반응기에 첨가하고 15분 동안 진탕하였다. 상들을 분리한 다음, 유기 층을 제거하였다. 156.70kg의 에틸아세테이트 및 35.84kg의 40wt% 수성 탄산칼륨을 환류 콘덴서, 질소 퍼지, 열전대 및 리트릿 커브 임펠러가 구비된 500L 유리-라이닝 반응기로 충전하였다. 이미 수득된 수성 층을 반응기에 첨가하고 15분 동안 진탕하였다. 상들을 분리한 다음, 수성 층을 제거하였다. 이후 5.25kg의 물을 반응기에 첨가하고 15분 동안 진탕하였다. 상들을 분리한 다음, 수성 층을 제거하였다. 유기 층을 26kg으로 농축시키고 76.80kg의 2-프로판올 첨가하였다. 이어서 용액을 여과하고 4.51kg의 2-프로판올로 세정한 후 이를 환류 콘덴서, 질소 퍼지, 열전대 및 리트릿 커브 임펠러가 구비된 200L 유리-라이닝 반응기로 옮겼다. 용액을 21.91kg으로 농축시킨 후 2.56kg의 2-프로판올을 첨가하였다. 이어서 2.38kg의 n-헵탄을 첨가하고 64.2g의 씨드를 20℃에서 첨가한 후 묽은(thin) 슬러리를 1시간 동안 교반하고 9.51kg의 n-헵탄을 80분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 슬러리를 1시간 동안 진탕하고 91.60kg의 n-헵탄을 60분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 슬러리를 20℃에서 19시간 동안 진탕하고 여과하였다. 생성된 케이크를 25.6kg의 4:1 체적 비의 n-헵탄/2-프로판올로 세척하고 질소 유동하에 건조시켰다. 12.13kg의 (R)-(+)-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드를 수득하였다. 고체는, 키랄 HPLC에 의한 측정시 R:S = 99.72:0.28 비로 거울상이성체를 함유하였다. HPLC에 의한 측정시 화학적 순도는 99.5%이었다.
실시예 11: (S)-아미설프리드의 분리: 라세믹 4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드의 우회전성 디-p-톨루오일 타르트레이트 45.17g을, 264mL 에틸 아세테이트, 53.84g의 40wt% 탄산칼륨 및 100mL의 물과 함께, 기계식 교반기와 질소 퍼지가 구비된 500 mL 플라스크에 첨가하고, 30분 동안 진탕하였다. 상들을 분리하고, 수성 층을 제거하고 60mL의 물 첨가하였다. 상들을 분리하고, 수성 층을 제거하고, 60mL의 물을 첨가하고 수성 층을 다시 제거하였다. 유기 층을 60mL로 농축시키고 145g의 에틸 아세테이트를 첨가한 후 용액을 60mL로 농축시켰다. 생성된 용액은 0.0012wt%의 물을 함유하였다. 용액을 30℃로 냉각시키고, 씨딩하고, 실온(r.t.)으로 냉각시키고 98mL의 메틸 t-부틸 에테르를 20분에 걸쳐 천천히 가하였다. 씨딩 후에 슬러리가 형성되었다. 슬러리를 r.t에서 2시간 동안 진탕하고 여과하였다. 케이크를 24.26g의 3:1 메틸 t-부틸 에테르/에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시키고, 10.85g의 4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드를 수득하였으며, 라세믹 출발 재료로부터 약 50% 수율을 나타내었다. 고체는 키랄 HPLC에 의한 측정시 98.90:1.10 비의 (S):(R) 거울상이성체에서 함유하였다.
실시예 12: (S)-아미설프리드의 분리: 60.0g의 라세믹 아미설프리드, 60.52g의 (-)-디-p-톨루오일-L-타르타르산, 및 1604mL(1260.7g)의 아세토니트릴을 2000mL 재킷 플라스크에 첨가하였다. 슬러리를 70℃로 가열하고, 혼합물이 70℃에서 용액이 될 때까지 혼합물에 물을 첨가하였다(총 115.6g의 물이 첨가되었다). 용액을 70℃에서 추가의 15분 동안 70℃에서 유지시킨 후 1℃/min의 속도로 다시 실온으로 냉각시켰다(이 용액은 47℃에서 슬러리가 되었다). 혼합물을 주위에서 1시간 동안 교반하고 여과하고, 200mL의 아세토니트릴로 세척하고 진공하에 건조시켜 52.7g의 고체를 수득하였다. 아세토니트릴 중의 50.0g의 고체와 800mL의 8.5% 물을 2000mL 재킷 플라스크에 첨가하였다. 슬러리를 70℃로 가열하였다. 혼합물은 70℃에서 슬러리였으며, 모든 고체가 용해될 때까지 아세토니트릴 중의 8.5% 이상의 물을 첨가하였다(CH3CN 중의 추가의 8.5% H2O를 311mL[245.9g]로 첨가하였다). 용액을 70℃에서 15분 동안 고정시키고 1℃/min의 속도로 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고 진공하에 건조시켜 39.7g의 (S)-4-아미노-N-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 (2R,3R)-비스((4-메틸벤조일)옥시)석신산 염 (79.4%의 수율, 키랄 HPLC로 측정시 >99%의 거울상이성체 순도)을 수득하였다.
실시예 12에서 수득된 (S)-4-아미노-N-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 (2R,3R)-비스((4-메틸벤조일)옥시)석신산 염의 NMR 스펙트럼은 도 10에 예시되어 있으며, 하기의 특징을 갖는다: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 - 1.22 (m, 6H) 1.69 (br dd, J = 12.52, 6.26Hz, 1H) 1.80 - 1.95 (m, 2H) 2.07 - 2.17 (m, 2H) 2.44 (s, 6H) 2.99 (dt, J = 13.30, 6.65Hz, 2H) 3.14 - 3.32 (m, 3H) 3.47 (br dd, J = 13.69, 6.26Hz, 2H) 3.52 - 3.59 (m, 1H) 3.59 - 3.76 (m, 1H) 3.94 (s, 3H) 5.77 (s, 2H) 6.54 (s, 1H) 6.63 (br s, 2H) 7.36 - 7.41 (m, 4H) 7.92 (br d, J = 7.04Hz, 4H) 8.16 (s, 1H) 8.49 (br s, 1H).
도 11a 및 도 11b를 참조하면, 이들 도면은 실시예 12에서 수득된 (S)-4-아미노-N-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 (2R,3R)-비스((4-메틸벤조일)옥시)석신산 염에 관한 데이터를 제시한다. 도 11a은 실시예 12에서 수득된 (S)-4-아미노-N-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 (2R,3R)-비스((4-메틸벤조일)옥시)석신산 염의 DSC 서모그램이다. 도 11b는 실시예 12에서 수득된 (S)-4-아미노-N-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 (2R,3R)-비스((4-메틸벤조일)옥시)석신산 염의 결정질 형태에 관한 XRPD 패턴이고, 도 11b의 XRPD의 피크들의 목록이 표 9에 열거되어 있다.
30g의 생성물 ((S)-4-아미노-N-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 (2R,3R)-비스((4-메틸벤조일)옥시)석신산 염), 200g의 에틸 아세테이트, 15g의 40wt% K2CO3, 및 15g의 물을 1000mL 재킷 플라스크에 첨가하였다. 이를 30분 동안 교반하고, 1000mL 분리 깔때기를 사용하여 하단부의 수성 상을 분리하였다. 유기 층을 옆에 두고, 수성 층을 또 다른 50mL 에틸 아세테이트와 함께 1000mL 재킷 플라스크에 재첨가하였다. 플라스크 내의 용액을 15분 동안 교반하고 수성 층을 재분리하였다. 유기 층을 30mL의 물로 세척하고 수성 층을 재분리하였다. 이러한 유기 층 및 이미 분리된 유기 층을 회전 증발(rotary evaporation)을 통해 건조시켜 14.5g의 오일을 수득하였다. 오일 및 56mL의 에틸 아세테이트를 250mL 재킷 플라스크에 첨가하였다. 용액을 주위에서 1시간 동안 교반하고, 60g의 메틸 tert-부틸 에테르를 첨가하고, 이를 추가의 2시간 동안 교반하였다. 이어서 이를 여과하고, 33g의 3:1 메틸 tert-부틸 에테르:에틸 아세테이트로 세척하고 진공 건조시켰다. 이로써 3.70g의 (S)-4-아미노-N-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드(A'형)(키랄 HPLC로 측정시 다음과 같이 측정됨: 25.2% 수율, >99% 거울상이성체 순도)가 수득되었다.
실시예 13: R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드의 제조의 일반 개요: 이 개요에서, A형의 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드를 2개 단계에서 제조할 수 있다: 1단계. 조악한 (R)-아미설프리드의 제조; 2단계. 조악한 (R)-아미설프리드의, A형의 결정질 (R)-아미설프리드로의 재결정화.
1단계, 실시예 13 및 14
1단계는, 일반적으로, 4-아미노-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤조산을 에틸 클로로포르메이트와 혼합한 뒤 (R)-(1-에틸 피롤리딘-2-일)메탄아민과 반응시켜 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 하이드로클로라이드를 형성하는 것을 포함한다. 메틸, 이소프로필 및 이소부틸 클로로포르메이트 및 디메톡시트리아진클로라이드와 같은 다른 커플링 시약이 또한 커플링 반응의 수행에 적합하다. 생성물을 물로 추출하고 에틸 아세테이트로 세척한다. R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 하이드로클로라이드를 유리염기로 전환시키고, 에틸 아세테이트에 용해시키고 염기 및 물로 세척한다. 이어서, 에틸 아세테이트 용액을 건조시키고 농축한다. R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드의 에틸 아세테이트 용매화물을 결정화시키고, 메틸-tert-부틸 에테르를 첨가하여, 이를 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드(조질의 유리염기)로 전환시킨다. 이어서, R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드(조질의 유리염기)를 여과하여 단리시킨다. 반응은 대규모로 수행할 수 있다. 예를 들면, 96kg의 2-메톡시 4-아미노 5-에틸설포닐 벤조산을 102kg의 (R)-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드로 전환시켰다.
2단계, 실시예 13 및 14
2단계는, 일반적으로, 1단계의 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드(조질의 유리염기)를 이소프로판올에 용해시키고 폴리시 여과함을 포함한다. 이소프로판올 용액을 농축시키고, n-헵탄으로 희석하고, A형으로 씨딩하여, R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 유리염기 결정을 수득하였다. 이어서 혼합물을 냉각시키고 여과하여 실질적으로 A형의 결정질 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드를 수득하였다.
R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드(조질) 에틸 아세테이트 용매화물의 결정화 과정에서 에틸 아세테이트 용매 중의 물의 양은 결정화에 영향을 끼치며 이는 바람직하게는 0.5% 미만임을 이해해야 한다. 따라서 함수량은 바람직하게는 에틸 아세테이트 용액의 증류 동안, 예를 들면 전기량 적정법(Karl Fischer)에 의해 모니터링한다. 예를 들면, 다양한 양태에서 비-수성 과염소산 적정에 의해 전기량 적정법(Karl Fischer)을 수행하였으며, 여기서, 정확하게 칭량된 대략 300mg의 샘플을 약 50mL의 빙초산에 용해시키고 0.1N 과염소산을 적정하였으며 종점은 전위차로 결정되었다. 분석 계산 전에, 샘플의 중량을 함수량 및 잔류 용매 함량에 대해 보정하였다. 또한 바람직하게는, 단리된 고체의 건조를 모니터링한다. 다양한 양태에서, 반응 혼합물 중의 4-아미노-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤조산의 양이 10 A%(여기서, A%는 HPLC에 의한 면적%를 지칭한다) 이하일 때 및/또는 반응 혼합물 중의 4-아미노-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤조산의 양이 10mol% 이하일 때, 1단계의 반응이 완결된 것으로 간주된다.
실시예 14: A형의 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드의 제조의 자세한 개요:
1단계: -10℃에서 아세톤 중의 4-아미노-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤조산과 에틸 클로로포르메이트의 혼합물에, 내부 온도를 -5℃ 미만으로 유지하기 위한 속도로 (발열성) 4-메틸모르폴린을 첨가한다. 반응물을 -10℃에서 1시간 동안 교반한 후 (R)-(1-에틸 피롤리딘-2-일)메탄아민을 첨가한다. 2시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 농축시키고 물과 에틸 아세테이트로 희석한다. 에틸 아세테이트 층을 제거하고 수성 층을 탄산칼륨으로 염기화시킨다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 수성 층을 제거한다. 유기 층을 물로 2회 세척하고 농축한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 에틸 아세테이트 용액의 함수량이 0.5% 미만이 될 때까지 농축한다. 31℃에서 용액을 1wt% A형으로 씨딩하고 조핵 온도에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고 1시간 동안 교반한다. 슬러리를 메틸 tert-부틸에테르(MtBE)로 희석하고 2시간 동안 20℃에서 교반한다. 현탁액을 여과하고 케이크 생성물을 MtBE/에틸 아세테이트로 세척한다. 습윤 케이크를 진공하에 40℃±5℃에서 일정 중량으로 건조시켜 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드(조질)를 수득한다.
2단계: 이소프로판올 및 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드(조질)를 함께 혼합한다. 혼합물을 50℃로 가열하여 용해시킨 다음 필터를 통과시킨다. 여액을 농축시키고 40℃로 냉각시킨다. n-헵탄을 첨가하고 생성된 용액을 28℃로 냉각시키고 A형으로 씨딩한다. 생성된 슬러리를 23℃로 냉각시키고 1.5시간 동안 해당 온도에서 교반한다. N-헵탄을 더 첨가하고 슬러리를 22℃에서 13시간 동안 교반한다. 현탁액을 여과하고 케이크 생성물을 이소프로판올/N-헵탄으로 세척한다. 습윤 케이크를 진공하에 40℃±5℃에서 일정 중량으로 건조시켜 A형의 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드를 수득한다.
실시예 13 및 14의 방법에 의해 수득된 A형의 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드의 NMR 스펙트럼이 도 12a에 예시되어 있으며, 도 12b는 도 12a의 NMR 스펙트럼에 근거하여 표 10의 배열에 사용되는 숫자 체계를 제공하며, 다음과 같은 표기법이 표 10에서 사용된다: s: 단일선(singlet), d: 이중선(doublet), br s: 넓은 단일선(broad singlet), br d: 넓은 이중선(broad doublet), ddd: 이중선의 이중선의 이중선(doublet of doublets of doublets), t: 삼중선(triplet), q: 사중선(quadruplet); m: 다중선(multiplet), tt: 삼중선의 삼중선(triplet of triplets); dq: 사중선의 이중선(doublet of quadruplets).
실시예 13 및 14의 방법에서 수득된 A형의 R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드의 13C NMR 스펙트럼이 도 13a에 예시되어 있으며, 도 13b는 도 13a의 13C NMR 스펙트럼에 근거하여 표 11의 배열에 사용되는 숫자 체계를 제공한다.
실시예 15: S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드의 제조의 일반 개요: 이 개요에서, A'형의 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드를 2개 단계에서 제조할 수 있다: 1단계. 조악한 (S)-아미설프리드의 제조; 2단계. 조악한 (S)-아미설프리드의, A'형의 결정질 (S)-아미설프리드로의 재결정화.
1단계, 실시예 15 및 16
1단계는, 일반적으로, 4-아미노-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤조산을 에틸 클로로포르메이트와 반응시키고 이어서 (S)-(1-에틸 피롤리딘-2-일)메탄아민을 첨가하여 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 하이드로클로라이드를 형성하는 것을 포함한다. 생성물을 물로 추출하고 에틸 아세테이트로 세척한다. 수성 탄산칼륨을 첨가하여 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 하이드로클로라이드를 유리염기로 전환시키고, 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척한다. 에틸 아세테이트 용액을 건조시키고 농축한다. S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드의 에틸 아세테이트 용매화물을 결정화시키고, 메틸-tert-부틸 에테르를 첨가하여, 이를 탈용매화시킨다. S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드(조질의 유리염기)를 여과하여 단리시킨다. 반응은 대규모로 수행할 수 있다. 예를 들면, 96kg의 2-메톡시 4-아미노 5-에틸설포닐 벤조산을 101kg의 (S)-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드로 전환시켰다.
2단계, 실시예 15 및 16
2단계는, 일반적으로, S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드(조질의 유리염기)를 이소프로판올에 용해시키고 폴리시 여과하는 것을 포함한다. 이소프로판올 용액을 농축시키고, n-헵탄으로 희석하고 A'형으로 씨딩하여, S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드의 슬러리를 수득한다. 혼합물을 냉각시키고 여과하여 실질적으로 A'형의 결정질 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드를 수득한다.
S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드(조질의 유리염기)의 결정화 과정에서 에틸 아세테이트 용매 중의 물의 양은 결정화에 영향을 끼치며 이는 바람직하게는 0.5% 미만임을 이해해야 한다. 따라서 함수량은 바람직하게는 에틸 아세테이트 용액의 증류 동안, 예를 들면 전기량 적정법(Karl Fischer)에 의해 모니터링한다. 예를 들면, 다양한 양태에서 비-수성 과염소산 적정에 의해 전기량 적정법(Karl Fischer)을 수행하였으며, 여기서, 정확하게 칭량된 대략 300mg의 샘플을 약 50mL의 빙초산에 용해시키고 0.1N 과염소산으로 적정하였으며 종점은 전위차로 결정되었다. 분석 계산 전에, 샘플의 중량을 함수량 및 잔류 용매 함량에 대해 보정한다. 또한 바람직하게는, 단리된 고체의 건조를 모니터링한다. 다양한 양태에서, 반응 혼합물 중의 4-아미노-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤조산의 양이 10 A%(여기서, A%는 HPLC에 의한 면적%를 지칭한다) 이하일 때 및/또는 반응 혼합물 중의 4-아미노-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤조산의 양이 10mol% 이하일 때, 1단계의 반응이 완결된 것으로 간주된다.
실시예 16: A'형의 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드의 제조의 자세한 개요:
1단계: -10℃에서 아세톤 중의 4-아미노-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤조산의 용액에 에틸 클로로포르메이트를 첨가한다. 내부 온도를 -5℃ 미만으로 유지하기 위한 속도로 (발열성) 4-메틸모르폴린을 첨가한다. 반응물을 -10℃에서 1시간 동안 교반한 후 (S)-(1-에틸 피롤리딘-2-일)메탄아민을 첨가한다. 2시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 농축시키고 물과 에틸 아세테이트로 희석한다. 에틸 아세테이트 층을 제거하고 수성 층을 탄산칼륨으로 염기화시킨다. 이어서 에틸 아세테이트를 첨가하고 수성 층을 제거한다. 유기 층을 물로 2회 세척하고 농축한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 에틸 아세테이트 용액의 함수량이 0.5% 미만이 될 때까지 농축시킨다. 용액을 31℃에서 1wt% A'형의 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드로 씨딩하고 조핵 온도에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고 1시간 동안 교반한다. 이어서 슬러리를 메틸 tert-부틸에테르(MtBE)로 희석하고 20℃에서 2시간 동안 교반한다. 이어서 현탁액을 여과하고 케이크 생성물을 MtBE/에틸 아세테이트로 세척한다. 습윤 케이크를 진공하에 40℃±5℃에서 일정 중량으로 건조시켜 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드(조질)를 수득한다.
2단계: 이소프로판올을 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드(조질)에 첨가하고, 혼합물을 50℃로 가열하여 용해시킨다. 이어서, 생성된 용액을 필터를 통과시킨다. 여액을 농축시키고 40℃로 냉각시킨다. 이어서 n-헵탄을 첨가하고 생성된 용액을 28℃로 냉각시키고 A'형으로 씨딩한다. 생성된 슬러리를 23℃로 냉각시키고 1.5시간 동안 해당 온도에서 교반한다. N-헵탄을 더 첨가하고 슬러리를 22℃에서 13시간 동안 교반한다. 이어서 현탁액을 여과하고 케이크 생성물을 이소프로판올/N-헵탄으로 세척한다. 습윤 케이크를 진공하에 40℃±5℃에서 일정 중량으로 건조시켜 실질적으로 A'형의 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드를 수득한다.
실시예 15 및 16의 방법으로 수득된 A'형의 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드의 NMR 스펙트럼이 도 14a에 예시되어 있으며, 도 14b는 도 14a의 NMR 스펙트럼에 근거하여 표 12의 배열에 사용되는 숫자 체계를 제공하며, 다음과 같은 표기법이 표 12에서 사용된다: s: 단일선, d: 이중선, br s: 넓은 단일선, br d: 넓은 이중선, ddd: 이중선의 이중선의 이중선, t: 삼중선, q: 사중선; m: 다중선, tt: 삼중선의 삼중선; dq: 사중선의 이중선.
실시예 15 및 16의 방법으로 수득된 A'형의 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드의 13C NMR 스펙트럼이 도 15a에 예시되어 있으며, 도 15b는 도 15a의 13C NMR 스펙트럼에 근거하여 표 13의 배열에 사용되는 숫자 체계를 제공한다.
실시예 17: 결정질 S-(-)-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 D-타르트레이트의 제조 시도
본 발명자들은 미국 특허 6,187,807("'807 특허")과 미국 특허 4,294,828("'828 특허")에 설명된 바와 같이, 결정질 S-(-)-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 D-타르트레이트를 제조하기 위한 앞서 설명된 방법들은 '807 특허 및 '828 특허에 보고된 것과는 상이한 결정질 고체를 수득하였다는 것을 발견하였다. 본 발명자들은 '807 특허 및 '828 특허에서 S-(-)-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드를 제조하기 위한 앞서 설명된 방법들은 결정질 고체를 수득하지 않았다는 것을 발견하였다. S-(-)-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 및 S-(-)-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드의 결정질 D-타르트레이트 제조는 '828 특허의 실시예 V 및 '807 특허의 실시예 1과 실질적으로 일치하게 하여 시도하였다.
95g의 2-메톡시-4-아미노-5-에틸설포닐벤조산을 370mL의 아세톤에 용해시키고, 37g의 트리에틸아민의 존재하에, 40g의 에틸 클로로포르메이트로 처리하고 이어서 57g의 (S)-(-)-1-에틸-2-아미노메틸피롤리딘으로 처리하였다. (S)-(-)-N-(l-에틸-2-피롤리디닐메틸)-2-메톡시-4-아미노-5-에틸설포닐벤즈아미드를 오일로서 수득하였다.
보다 구체적으로, 95.4g의 2-메톡시 4-아미노 5-에틸설포닐 벤조산 및 291.7g의 아세톤을 온도계와 부가 깔때기가 구비된 재킷 플라스크에 넣었다. 37.7g의 트리에틸아민을 첨가하고 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 39.69g의 에틸 클로로포르메이트를 부가 깔때기를 통해 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 진탕한 후 온도를 5 내지 10℃로 유지하면서 57.1g의 (S)-1-에틸 2-아미노메틸피롤리딘을 적가하였다. 혼합물을 10℃로 가온하고 5분 동안 진탕한 후 22℃로 가온하고, 18시간 동안 진탕하였다. 슬러리를 여과하여 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 제거한 후 아세톤을 회전증발기(rotovap) 상에서 제거하였다. 잔류물을 500mL의 물에 용해시키고 200mL의 2N NaOH를 첨가하였다. 혼합물은 2개 층(수성 및 유성)을 함유하였다. 30분 후, 물을 따라내고 추가의 283.9g의 물을 오일에 첨가하고 혼합물을 교반한 후 30분 동안 분리되게 하였다. 물을 다시 따라내고 157.1g의 물을 첨가하고 혼합물을 교반한 후 30분 동안 침강되게 하였다. 물을 다시 따라내고 생성물을 오일로서 수득하였다.
수득된 133g의 (S)-(-)-N-(l-에틸-2-피롤리디닐메틸)-2-메톡시-4-아미노-5-에틸설포닐벤즈아미드를 500mL의 메탄올에 용해시키고, 이어서 80mL의 메탄올에 용해된 54g의 D-(-)-타르타르산을 첨가하였다.
예를 들면, (S)-(-)-N-(l-에틸-2-피롤리디닐메틸)-2-메톡시-4-아미노-5-에틸설포닐벤즈아미드의 오일을 500mL의 메탄올에 용해시켰다. 80mL의 메탄올 중의 54.01g의 D-(-)-타르타르산을 첨가하였다. 추가의 70.4g의 메탄올을 첨가하여 모든 D-(-)-타르타르산이 첨가되게 하였다. 걸쭉한(thick) 슬러리가 형성되었으며 22℃에서 45분 동안 진탕시켰다. 이어서 슬러리를 진공 여과하고 156.1g의 메탄올로, 이어서 164.3g의 메탄올로, 최종적으로 149.7g의 메탄올로 세척하였다. 199.3g의 습윤 케이크를 40℃ 진공 오븐에서 밤새 18시간 동안 건조시켰다. 건조 후 111.01g의 백색 고체를 수득하였다.
111.01g의 고체 및 367.25g의 메탄올을 1000mL 반응기에 넣었다. 용액을 가열하였으며 혼합물은 56℃에서 용액이 되었다. 용액을 70℃에서 20분 동안 유지시킨 후 22℃로 다시 냉각시켰다. 25℃에서 용액은 슬러리가 되었다. 슬러리를 1.5시간 동안 교반하고, 진공 여과하고, 34.7g의 메탄올로 세척하였다. 습윤 케이크를 40℃ 진공 오븐에서 20시간 동안 건조시켰다. 109.48g의 생성물이 수득되었다.
D-타르트레이트 (S)-(-)-N-(l-에틸-2-피롤리디닐메틸)-2-메톡시-4-아미노-5-에틸설포닐벤즈아미드의 NMR 스펙트럼을 실시예 17에서 수득하였으며, 하기의 특징을 갖는다: 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.21 (t, J = 7.43Hz, 3H) 1.37 (t, J = 7.43Hz, 3H) 1.91 - 2.12 (m, 3H) 2.20 - 2.27 (m, 1H) 3.10 - 3.19 (m, 4H) 3.33 (m, 3H) 3.46 - 3.53 (m, 1H) 3.65 - 3.74 (m, 3H) 3.82 - 3.88 (m, 1H) 3.99 (s, 3H) 4.40 (s, 2H) 6.51 (s, 1H) 8.29 (s, 1H).
수득된 고형물은 키랄 HPLC에 의해 S-(-)-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드의 D-타르트레이트인 것으로 확인되었으며, '828 특허 및 '807 특허에 보고된 100℃의 융점과 비교하여, 80℃의 융점을 가졌다.
도 21은, 77℃에서 개시되는 82℃에서의 흡열 이벤트를 갖는, S-(-)-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드의 D-타르트레이트의 DSC 서모그램을 보여준다.
도 20은 S-(-)-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드의 D-타르트레이트의 XRPD 패턴을 보여준다. 하기 표 15는 XRDP 피크를 보여준다. 도 20의 XRPD 패턴은 Cu 방사선을 사용하는 Rigaku MiniFlex II Desktop X-선 회절계를 사용하여 수행하였다(CuKαλ = 1.54184Å). 튜브 전압 및 암페어수를 각각 30kV 및 15mA로 설정하였다. 산란 슬릿을 1.25°로 고정하고 수광 슬릿은 0.3mm로 고정하였다. NaI 섬광 검출기에 의해 회절 방사선을 검출하였다. 3에서부터 45° 2θ까지 0.02 내지 0.05°의 단계 크기로, 1.0°/min에서 θ-2θ 연속 스캔을 사용하였다. Jade 8.5.4를 사용하여 데이터를 수집하고 분석하였다. 각 샘플을 백그라운드가 낮고 둥근 0.1mm 오목한 샘플 홀더에 배치하여, 분석을 위해 각 샘플을 준비하였다. 도 20에서, 2-세타각(도)(x-축)을 초당 카운트 비율의 피크 강도(y-축)에 대해 플롯팅한다.
실시예 18: 결정질 R-(+)-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 L-타르트레이트의 제조 시도
본 발명자들은 미국 특허 4,294,828("'828 특허")에 설명된 바와 같이, 결정질 R-(+)-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 L-타르트레이트의 제조를 위한 앞서 설명된 방법들은 '828 특허에 보고된 것과는 상이한 결정질 고체를 수득하였다는 것을 발견하였다. R-(+)-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 및 R-(+)-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드의 L-타르트레이트 제조는 '828 특허의 실시예 IV와 실질적으로 일치하게 하여 시도하였다.
104g의 2-메톡시 4-아미노 5-에틸설포닐 벤조산 및 380g의 아세톤을 온도계와 부가 깔때기가 구비된 재킷 플라스크에 넣었다. 55g의 트리에틸아민을 첨가하고 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 41g의 에틸 클로로포르메이트를 부가 깔때기를 통해 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 진탕한 후 온도를 5 내지 10℃로 유지하면서 57g의 (R)-1-에틸 2-아미노메틸피롤리딘을 적가하였다. 혼합물을 22℃로 가온하고 18시간 동안 22℃에서 교반하였다. 슬러리를 여과하여 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 제거한 후 아세톤을 회전증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 500mL의 물에 용해시키고 100mL의 2N NaOH를 첨가하였다(pH > 12). 혼합물은 2개 층(수성 및 유성)을 함유하였다. 250mg의 (R)-(+)-N-(l-에틸-2-피롤리디닐메틸)-2-메톡시-4-아미노-5-에틸설포닐벤즈아미드를 첨가하고 혼합물을 1일 동안 교반하였다. (R)-(+)-N-(l-에틸-2-피롤리디닐메틸)-2-메톡시-4-아미노-5-에틸설포닐벤즈아미드를 오일에 용해시켰다. 생성된 혼합물은 2개 층(수성 및 유성)을 함유하였다. 물을 따라내었으며, 0.5g의 (R)-(+)-N-(l-에틸-2-피롤리디닐메틸)-2-메톡시-4-아미노-5-에틸설포닐벤즈아미드로 씨딩한 후에도 생성물은 오일이다.
오일인 R-(+)-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드를 500g의 메탄올에 용해시켰다. 120g의 메탄올 중의 L-(+)-타르타르산을 첨가하였다. 혼합물을 22℃에서 교반하고 100mg의 R-(+)-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 L-타르트레이트를 첨가하였다. 생성된 매우 걸쭉한 슬러리를 2시간 동안 교반하고 22℃에서 여과하고 150g의 메탄올로 세척하였다. 건조 후 110g의 백색 고체를 수득하였다. 110g의 고체 및 500g의 메탄올을 기계식 교반기 및 열전대가 구비된 1L 재킷 플라스크에 넣었다. 플라스크를 가열하여, 60℃에서 혼합물이 용액이 되었다. 용액을 폴리시 여과하고 플라스크로 다시 넣었다. 용액을 22℃로 냉각시켜, 38℃에서 슬러리가 되었다. 슬러리를 16시간 동안 교반하고, 여과하고 150g의 메탄올로 세척하였다. 고체를 진공하에 35℃에서 20시간 동안 건조시켰다. 이로써 92.5g의 백색 고체가 수득되었다.
수득된 고체는, '828 특허 및 '807 특허에 보고된 98 내지 108℃의 융점과 비교하여, 78℃의 융점을 가졌다.
L-타르트레이트 R-(+)-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드의 NMR 스펙트럼을 실시예 18에서 수득하였으며, 하기의 특징을 갖는다: 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.21 (t, J = 7.43Hz, 3H) 1.37 (t, J = 7.24Hz, 3H) 1.90 - 2.05 (m, 2H) 2.05 - 2.15 (m, 1H) 2.17 - 2.33 (m, 1H) 3.05 - 3.29 (m, 4H) 3.34 (s, 2H) 3.39 - 3.58 (m, 2H) 3.60 - 3.78 (m, 3H) 3.79 - 3.93 (m, 1H) 3.99 (s, 3H) 4.39 (s, 2H) 6.51 (s, 1H) 8.30 (s, 1H).
도 23은, 75℃에서 개시되는 78℃에서의 흡열 이벤트를 갖는, R-(+)-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드의 L-타르트레이트의 DSC 서모그램을 보여준다.
도 22는 R-(+)-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드의 L-타르트레이트의 XRPD 패턴을 보여준다. 하기 표 16은 XRDP 피크를 보여준다. 도 22의 XRPD은 Cu 방사선을 사용하는 (CuKαλ = 1.54184Å) Rigaku MiniFlex II Desktop X-선 회절계를 사용하여 수득하였다. 튜브 전압 및 암페어수를 각각 30kV 및 15mA로 설정하였다. 산란 슬릿을 1.25°로 고정하고 수광 슬릿은 0.3mm로 고정하였다. NaI 섬광 검출기에 의해 회절 방사선을 검출하였다. 3에서부터 45° 2θ까지 0.02 내지 0.05°의 단계 크기로, 1.0°/min에서 θ-2θ 연속 스캔을 사용하였다. Jade 8.5.4를 사용하여 데이터를 수집하고 분석하였다. 각 샘플을 백그라운드가 낮고 둥근 0.1mm 오목한 샘플 홀더에 배치하여, 분석을 위해 각 샘플을 준비하였다. 도 22에서, 2-세타각(도)(x-축)을 초당 카운트 비율의 피크 강도(y-축)에 대해 플롯팅한다.
실시예 19: 결정질 S-(-)-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드의 제조 시도
본 발명자들은 중국 공보 CN 10189899("'899 특허")에 설명된 바와 같이, 이른바 결정질 S-(-)-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드를 제조하기 위한 앞서 설명된 방법들은 결정질 고체를 수득하지 않는다는 것을 발견하였다. 결정질 S-(+)-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 제조는 '899 특허의 실시예 1 내지 4와 실질적으로 일치하게 하여 시도하였다.
'899 특허의 실시예 1
250mL 재킷 환저 플라스크를 60g의 글리세린, 54g의 (S) (-)-1-에틸-2-아미노-메틸피롤리딘 및 90g의 메틸 4-아미노-5-(에탄설포닐)-2-메톡시벤조에이트로 충전하였다. 슬러리를 87℃에서 12시간 동안 교반하였다. HPLC 분석은 혼합물 내의 메틸 4-아미노-5-(에탄설포닐)-2-메톡시벤조에이트 및 4-아미노-5-(에탄설포닐)-N-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]-2-메톡시벤즈아미드의 비가 18:82임을 표시한다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물은 걸쭉한 오일이었다. 혼합물을 0℃에서 총 48시간 동안 교반해도, 생성된 혼합물은 여전히 걸쭉한 오일이었다.
'899 특허의 실시예 2
250mL 재킷 환저 플라스크를 60g의 글리세린, 54g의 (S) (-)-1-에틸-2-아미노-메틸피롤리딘 및 90g의 메틸 4-아미노-5-(에탄설포닐)-2-메톡시벤조에이트로 충전하였다. 슬러리를 93℃에서 9시간 동안 교반하였다. HPLC 분석은 혼합물 내의 메틸 4-아미노-5-(에탄설포닐)-2-메톡시벤조에이트 및 4-아미노-5-(에탄설포닐)-N-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]-2-메톡시벤즈아미드의 비가 18:82임을 표시한다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물은 걸쭉한 오일이었다. 혼합물을 0℃에서 총 4시간 동안 교반해도, 생성된 혼합물은 여전히 걸쭉한 오일이었다.
'899 특허의 실시예 3
250mL 재킷 환저 플라스크를 60g의 글리세린, 54g의 (S) (-)-1-에틸-2-아미노-메틸피롤리딘 및 90g의 메틸 4-아미노-5-(에탄설포닐)-2-메톡시벤조에이트로 충전하였다. 슬러리를 74℃에서 12시간 동안 교반하였다. HPLC 분석은 혼합물 내의 메틸 4-아미노-5-(에탄설포닐)-2-메톡시벤조에이트 및 4-아미노-5-(에탄설포닐)-N-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]-2-메톡시벤즈아미드의 비가 37:63임을 표시한다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물은 걸쭉한 오일 중의 슬러리였다. 혼합물을 0℃에서 총 48시간 동안 교반해도, 변하지 않았으며, 생성된 혼합물은 걸쭉한 오일 중의 슬러리였다. 슬러리를 여과하려 하였다: 슬러리를 2일 동안 여과하고 고체를 에탄올로 세척하였다. 고체를 분석하여, 출발 재료인 메틸 4-아미노-5-(에탄설포닐)-2-메톡시벤조에이트임을 밝혀내었다.
'899 특허의 실시예 4
250mL 재킷 환저 플라스크를 60g의 글리세린, 54g의 (S) (-)-1-에틸-2-아미노-메틸피롤리딘 및 90g의 메틸 4-아미노-5-(에탄설포닐)-2-메톡시벤조에이트로 충전하였다. 슬러리를 102℃에서 16시간 동안 교반하였다. HPLC 분석은 혼합물 내의 메틸 4-아미노-5-(에탄설포닐)-2-메톡시벤조에이트 및 4-아미노-5-(에탄설포닐)-N-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]-2-메톡시벤즈아미드의 비가 3:97임을 표시한다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물은 걸쭉한 오일이었다. 걸쭉한 오일을 4℃ 냉장고에 2일 동안 두었다(여전히 오일).
조건이 실시예 2 및 4와 동일하므로 '899 특허의 실시예 5는 시도하지 않았다.
본 발명은 특정 양태를 참조하여 설명되었지만 이러한 설명은 제한적인 의미로 해석되도록 의도되지 않는다. 이와 같이 설명된 본 발명은 여러 방식으로 변형될 수 있음이 명백하다. 이러한 변형은 본 발명의 정신 및 범주를 벗어난 것으로 간주되지 않으며, 당업자에게 명백한 모든 이러한 수정, 대안 및 등가물은 하기 청구범위의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
Claims (49)
- (R)-(+)-아미설프리드의 결정질 형태로서, 2-세타 측면에서 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는, (R)-(+)-아미설프리드의 결정질 형태.
- 제1항에 있어서, 2-세타 측면에서 15.4±0.2°, 및 29.3±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 상기 분말 x-선 회절 패턴을 추가로 특징으로 하는, 결정질 (R)-(+)-아미설프리드.
- 제1항에 있어서, 2-세타 측면에서 20.1±0.2°, 21.0±0.2°, 및 23.2±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 상기 분말 x-선 회절 패턴을 추가로 특징으로 하는, 결정질 (R)-(+)-아미설프리드.
- (R)-(+)-아미설프리드의 결정질 형태로서, 2-세타 측면에서 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 15.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는, (R)-(+)-아미설프리드의 결정질 형태.
- 제4항에 있어서, 2-세타 측면에서 9.3±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 상기 분말 x-선 회절 패턴을 추가로 특징으로 하는, 결정질 (R)-(+)-아미설프리드.
- 제4항에 있어서, 2-세타 측면에서 14.9±0.2°, 16.9±0.2°, 및 20.1±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 상기 분말 x-선 회절 패턴을 추가로 특징으로 하는, 결정질 (R)-(+)-아미설프리드.
- 제4항에 있어서, 2-세타 측면에서 19.0±0.2°, 21.0±0.2°, 및 23.2±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 상기 분말 x-선 회절 패턴을 추가로 특징으로 하는, 결정질 (R)-(+)-아미설프리드.
- 제4항에 있어서, 도 2b와 실질적으로 일치하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 (R)-(+)-아미설프리드.
- 제1항에 있어서, 융점이 약 102±3℃임을 추가로 특징으로 하는, 결정질 (R)-(+)-아미설프리드.
- 제1항에 있어서, 101±3℃에서 피크를 포함하는 시차 주사 열량분석 서모그램을 갖는, 결정질 (R)-(+)-아미설프리드.
- 제1항에 있어서, 도 2a와 실질적으로 일치하는 시차 주사 열량분석 서모그램을 갖는, 결정질 (R)-(+)-아미설프리드.
- (S)-(-)-아미설프리드의 결정질 형태로서, 2-세타 측면에서 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는, (S)-(-)-아미설프리드의 결정질 형태.
- 제12항에 있어서, 2-세타 측면에서 15.4±0.2° 및 29.3±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 상기 분말 x-선 회절 패턴을 추가로 특징으로 하는, 결정질 (S)-(-)-아미설프리드.
- 제12항에 있어서, 2-세타 측면에서 20.1±0.2°, 21.0±0.2°, 및 23.2±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 상기 분말 x-선 회절 패턴을 추가로 특징으로 하는, 결정질 (S)-(-)-아미설프리드.
- (S)-(-)-아미설프리드의 결정질 형태로서, 2-세타 측면에서 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 15.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는, (S)-(-)-아미설프리드의 결정질 형태.
- 제15항에 있어서, 2-세타 측면에서 9.3±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 상기 분말 x-선 회절 패턴을 추가로 특징으로 하는, 결정질 (S)-(-)-아미설프리드.
- 제15항에 있어서, 2-세타 측면에서 14.9±0.2°, 16.9±0.2°, 및 20.2±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 상기 분말 x-선 회절 패턴을 추가로 특징으로 하는, 결정질 (S)-(-)-아미설프리드.
- 제15항에 있어서, 2-세타 측면에서 19.1±0.2°, 21.0±0.2°, 및 23.2±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 상기 분말 x-선 회절 패턴을 추가로 특징으로 하는, 결정질 (S)-(-)-아미설프리드.
- 제12항에 있어서, 도 3b와 실질적으로 일치하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 (S)-(-)-아미설프리드.
- 제12항에 있어서, 융점이 약 102±3℃임을 추가로 특징으로 하는, 결정질 (S)-(-)-아미설프리드.
- 제12항에 있어서, 101±3℃에서 피크를 포함하는 시차 주사 열량분석 서모그램을 갖는, 결정질 (S)-(-)-아미설프리드.
- 제12항에 있어서, 도 3a와 실질적으로 일치하는 시차 주사 열량분석 서모그램을 갖는, 결정질 (S)-(-)-아미설프리드.
- 결정질 (R)-(+)-아미설프리드 또는 (S)-(-)-아미설프리드로서, P1 공간군 및 4의 셀 포뮬러 유닛(Z)을 갖는 단결정 x-선 회절을 특징으로 하는, 결정질 (R)-(+)-아미설프리드 또는 (S)-(-)-아미설프리드.
- 제23항에 있어서, 상기 P1 공간군은 a는 약 12.3Å이고, b는 약 12.8Å이고, c는 약 14.1Å이고, α는 약 64.0°이고, β는 약 73.4°이고, γ는 약 75.9°인 유닛 셀 파라미터를 갖는, (R)-(+)-아미설프리드의 결정질 형태.
- 제23항에 있어서, 상기 P1 공간군은 a는 약 12.4Å이고, b는 약 12.8Å이고, c는 약 14.1Å이고, α는 약 64.2°이고, β는 약 73.6°이고, γ는 약 75.8°인 유닛 셀 파라미터를 갖는, (S)-(-)-아미설프리드의 결정질 형태.
- 제1항에 따른 결정질 (R)-(+)-아미설프리드를 포함하는 조성물로서, 상기 (R)-(+)-아미설프리드의 키랄 순도는 약 90%를 초과하고 (R)-(+)-아미설프리드는 다형체 순도가 약 90%를 초과하는 결정질 A형인, 조성물.
- 제1항에 따른 결정질 (R)-(+)-아미설프리드를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물의 화학적 순도는 (R)-(+)-아미설프리드가 약 99% 초과인, 조성물.
- 제12항 및 제25항에 따른 결정질 (S)-(-)-아미설프리드를 포함하는 조성물로서, 상기 (S)-(-)-아미설프리드의 키랄 순도는 약 90%를 초과하고 (S)-(-)-아미설프리드는 다형체 순도가 약 90%를 초과하는 결정질 A'형인, 조성물.
- 제12항에 따른 결정질 (S)-(-)-아미설프리드를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물의 화학적 순도는 (S)-(-)-아미설프리드가 약 99% 초과인, 조성물.
- (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 결정질 형태로서, 2-세타 측면에서 6.4±0.2°, 8.3±0.2°, 및 20.8±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는, (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 결정질 형태.
- 제30항에 있어서, 2-세타 측면에서 14.1±0.2° 및 25.3±0.2°에서 피크를 추가로 포함하는 상기 분말 x-선 회절 패턴을 추가로 특징으로 하는, 결정질 (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물.
- 제30항에 있어서, 2-세타 측면에서 14.1±0.2°에서 피크를 추가로 포함하는 상기 분말 x-선 회절 패턴을 추가로 특징으로 하는, 결정질 (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물.
- 제30항에 있어서, 도 5와 실질적으로 일치하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물.
- 제30항에 따른 결정질 (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물을 포함하는 조성물로서, 상기 (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 키랄 순도는 약 90%를 초과하고 (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물은 다형체 순도가 약 80%를 초과하는 결정질 B형인, 조성물.
- 제30항에 따른 결정질 (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물을 포함하는 조성물로서, 상기 조성물의 화학적 순도는 (R)-(+)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물이 약 95% 초과인, 조성물.
- (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 결정질 형태로서, 2-세타 측면에서 6.4±0.2°, 8.3±0.2°, 및 20.8±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는, (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 결정질 형태.
- 제36항에 있어서, 2-세타 측면에서 14.1±0.2° 및 25.3±0.2°에서 피크들을 추가로 포함하는 상기 분말 x-선 회절 패턴을 추가로 특징으로 하는, 결정질 (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물.
- 제36항에 있어서, 2-세타 측면에서 14.1±0.2°에서 피크를 추가로 포함하는 상기 분말 x-선 회절 패턴을 추가로 특징으로 하는, 결정질 (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물.
- 제36항에 있어서, 도 8과 실질적으로 일치하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물.
- 제36항에 따른 결정질 (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물을 포함하는 조성물로서, 상기 (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물의 키랄 순도는 약 90%를 초과하고 (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물은 다형체 순도가 약 80%를 초과하는 결정질 B'형인, 조성물.
- 제36항에 따른 결정질 (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물을 포함하는 조성물로서, 상기 조성물의 화학적 순도는 (S)-(-)-아미설프리드 에틸 아세테이트 용매화물이 약 95% 초과인, 조성물.
- 2-세타 측면에서 적어도 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 결정 패턴을 갖는, 아미설프리드의 거울상이성체적으로 순수한 결정질 형태를 제조하는 방법으로서, 상기 방법은
(a) R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 또는 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드를 포함하는 출발 재료를 제공하는 단계;
(b) 상기 출발 재료를 제1 용매로 용매화시켜, 상기 출발 재료와 제1 용매의 용매화물을 형성하는 단계로서, 상기 제1 용매는 탄소수 5 이하의 카보닐 함유 화합물인, 단계;
(c) 물 이외의 제2 용매를 첨가함으로써, 상기 용매화된 출발 재료를 상기 제1 용매로부터 해제하여, 출발 재료 용해도가 약 20wt/wt% 미만인 혼합물을 형성하는 단계; 및
(d) 상기 출발 재료의 상기 유리 염기를 포함하는 상기 혼합물로부터 상기 출발 재료의 결정질 형태를 단리시키는 단계로서, 상기 결정질 형태는 2-세타 측면에서 적어도 7.0±0.2°, 9.7±0.2°, 및 19.4±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 결정 패턴을 갖는, 단계
를 포함하는, 방법. - 제42항에 있어서, 단계 (d)의 출발 재료의 결정질 형태를 재결정화시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제43항에 있어서, 상기 재결정화 단계는
(a) 단계 (d)의 재료를 용해시키고 반용매를 첨가하는 단계;
(b) 상기 혼합물을 -10±2℃로 냉각시키는 단계; 및
(c) 상기 혼합물을 씨딩하는 단계
중 하나 이상을 포함하는, 방법. - 2-세타 측면에서 적어도 6.4±0.2°, 8.3±0.2°, 및 20.8±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 결정 패턴을 갖는, 아미설프리드의 거울상이성체적으로 순수한 에틸 아세테이트 용매화물 결정질 형태를 제조하는 방법으로서, 상기 방법은
(a) R-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드 또는 S-4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-5-(에틸설포닐)-2-메톡시벤즈아미드를 포함하는 출발 재료를 제공하는 단계;
(b) 상기 출발 재료를 에틸 아세테이트로 용매화시켜, 상기 출발 재료와 제1 용매를 갖는 에틸 아세테이트 용매화물을 형성하는 단계; 및
(c) 단계 (b)의 혼합물로부터 상기 출발 재료의 에틸 아세테이트 용매화된 결정질 형태를 단리시키는 단계로서, 상기 결정질 형태는 2-세타 측면에서 적어도 6.4±0.2°, 8.3±0.2°, 및 20.8±0.2°에서 피크들을 포함하는 분말 x-선 결정 패턴을 갖는, 단계
를 포함하는, 방법. - 제45항에 있어서, 상기 단리 단계는
(a) 반용매를 첨가하는 단계;
(b) 상기 혼합물을 -10±2℃로 냉각시키는 단계; 및
(c) 상기 혼합물을 씨딩하는 단계
중 하나 이상을 포함하는, 방법. - 아미설프리드의 비-거울상이성체적으로 순수한 혼합물을 분리하는 방법으로서, 상기 방법은
(a) 아미설프리드의 비-거울상이성체적으로 순수한 혼합물을 포함하는 출발 재료를 제공하는 단계;
(b) 상기 출발 재료의 용액을, 거울상이성체 타르타르산을 포함하는 용매 중에서 형성하는 단계;
(c) 단계 (b)의 혼합물로부터, 상기 출발 재료의 하나의 거울상이성체의 타르타르산 염을 단리하는 단계;
(d) 상기 출발 재료의 하나의 거울상이성체를 상기 타르타르산 염으로부터 해제하는 단계; 및
(e) 단계 (d)의 혼합물로부터, 상기 출발 재료의 하나의 거울상이성체의 유리 염기를 단리하는 단계
를 포함하는, 방법. - (R)-(+)-아미설프리드를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 (R)-(+)-아미설프리드의 약 90% 이상이 A형인, 약제학적 조성물.
- (S)-(-)-아미설프리드를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 (S)-(-)-아미설프리드의 약 90% 이상이 A'형인, 약제학적 조성물.
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