KR20020071931A - 다양한 고체-형태들의 고도의 자료 처리 편성, 확인 및분석 - Google Patents

다양한 고체-형태들의 고도의 자료 처리 편성, 확인 및분석 Download PDF

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KR20020071931A
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Abstract

본 발명은 화합물과 같은 물질의 고체 형태들의 배열, 및 특히 향상된 성질을 갖는 약제의 고체 형태를 확인하기 위한 상기 배열의 신속한 선별 방법에 관한 것이다. 상기와 같은 성질에는 개선된 생체 이용률, 용해도, 안정성, 전달, 및 가공 및 제조 특성이 있다. 본 발명은 목적하는 조성, 입자 크기, 습성 또는 동질이상 형태를 갖는 결정의 제조에 필요한 조건 및/또는 조건들의 범위를 측정하기 위한 방법을 또한 제공한다. 추가의 태양에서, 본 발명은 특정한 고체 형태에 적합한 일련의 조건 및/또는 성분들의 조합, 예를 들어 특정 약제의 유리한 동질이상체에 적합한 조건 및/또는 성분들을 확인하기 위한 고도의 자료 처리 방법을 제공한다.

Description

다양한 고체-형태들의 고도의 자료 처리 편성, 확인 및 분석{HIGH-THROUGHPUT FORMATION, IDENTIFICATION, AND ANALYSIS OF DIVERSE SOLID-FORMS}
본 원은 2000년 1월 7일자로 출원된 미국 특허 가 출원 제 60/175,047 호; 2000년 4월 13일자로 출원된 제 60/196,821 호; 및 2000년 7월 28일자로 출원된 제 60/221,539 호의 이점을 청구하며, 이들 출원은 본 발명에 참고로 인용되어 있다.
2.1고체의 구조-성질 관계
구조는 물질의 성질을 측정하는데 중요한 역할을 한다. 많은 화합물들의 성질을 구조적 변화에 의해 변경시킬 수 있으며, 예를 들어 동일한 약학 화합물의 상이한 동질이상체들은 상이한 치료 활성을 가질 수 있다. 구조-성질 관계를 이해하는 것은 물질의 바람직한 성질, 예를 들어 약제의 치료 유효성을 극대화시키는 노력에 중요하다.
2.1.1결정화
결정화 과정은 정렬화의 하나이다. 상기 과정 중에, 용액, 용융물 또는 기체 상 중의 랜덤하게 편재된 분자들은 고체에서 규칙적인 자리를 잡는다. 고체의 규칙적인 편재화는 결정의 다수의 독특한 성질들, 예를 들어 x-선 회절, 한정된 융점, 및 예리하고 잘 한정된 결정면에 기여한다. 침전이라는 용어는 대개 비 대칭적이거나 정렬되지 않고 습성에 의해 또는 동질이상체로서 한정될 수 없는 비 결정성 물질의 형성에 사용된다.
결정화 및 침전은 모두 용액이 물질을 완전히 용해시킬 수 없는 능력으로부터 발생하며 시스템의 상태(가변적인 변수)를 일부의 방식으로 변화시킴으로써 유발될 수 있다. 침전이나 결정화를 촉진 또는 방해하도록 조절할 수 있는 통상적인 변수들에는 비 제한적으로 온도의 조절; 시간의 조절; pH의 조절; 관심 화합물의 양 또는 농도의 조절; 성분의 양 또는 농도의 조절; 성분 정체(하나 이상의 추가적인 성분들의 첨가); 용매 제거속도의 조절; 핵형성 사건의 도입; 침전 사건의 도입; 용매의 증발 조절(예를 들어, 압력 밸브의 조절 또는 증발 표면적의 조절); 및 용매 조성의 조절이 포함된다.
결정화에 중요한 과정은 핵형성, 성장 동력학, 계면 현상, 응집 및 파괴이다. 핵형성은 상 전이 에너지 장벽을 극복할 때 발생하며; 이에 의해 입자가 과포화된 용액으로부터 형성된다. 성장은 고체 물질의 기존 표면 상에의 침착에 의해 야기된 입자들의 확대이다. 핵형성과 성장의 상대적인 속도는 크기 분포를 결정한다. 응집은 2 개 이상의 입자들(예를 들어 결정들)이 함께 들러붙음을 통한 보다 큰 입자의 형성이다. 핵형성과 성장 모두에 대한 열역학적 구동력은 과포화이며, 이는 열역학적 평형의 일탈로서 정의된다.
약제 화합물과 같은 물질은 다수의 상이한 결정 형태 및 크기를 취할 수 있다. 약제 산업에서는 이러한 결정 특징들, 특히 동질이상 형태, 결정 크기, 결정 습성 및 결정 크기 분포에 특히 역점을 두는데, 그 이유는 결정 구조 및 크기가 제조, 제형화 및 생체 이용률을 포함한 약물동력학에 영향을 미칠 수 있기 때문이다. 주어진 화합물의 상이한 결정들에 의해 4 개의 대략적인 군들, 즉 조성; 습성; 동질이상적 형태; 및 결정 크기가 존재한다.
2.1.1.1직접적인 결정화에 의한 에난티오머들의 분리
응집 양상을 나타내는 키랄 화합물을 결정화에 의해 에난티오머로 분리할 수 있다(즉, 다발적인 분해, 예를 들어 문헌[Collins G. et al., Chirality in Industry, John Wiley & Sons, New York(1992); Jacques, J. et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions, Wiley-Interscience, New York(1981)] 참조). 응집 양상은 특정한 결정화 조건 하에서 광학적으로 순수한, 2 개의 에난티오머 모두의 분리된 결정들이 벌크로 형성됨을 의미하며, 이때 상기 응집체는 광학적으로 중성이다. 따라서, 응집되는 키랄 화합물의 자발적인 결정화 시, 생성되는 광학적으로 순수한 에난티오머 결정들의 무리를 기계적으로 분리시킬 수 있다. 보다 편의상, 응집 양상을 나타내는 화합물들을 차별적인 결정화에 의해 에난티오머적으로 분리시킬 수 있으며, 이에 의해 기계적 분리의 필요성을 생략할 수 있다. 화합물이 응집 양상을 나타내는지의 여부를 결정하기 위해서, 많은 조건 및 결정화 매질을 시험하여 적합한 조건, 예를 들어 시간, 온도, 용매 혼합물 및 첨가제 등을 찾아야 한다. 일단 응집체를 형성하는 화합물의 능력이 확립되었으면, 직접적인 벌크 결정화를 다양한 방식으로, 예를 들어 차별적인 결정화로 수행할 수 있다. 차별적인 결정화는 목적하는 에난티오머의 시드 결정을 라세메이트의 과포화 용액에 접종하여 라세미 혼합물로부터 화합물의 하나의 에난티오머를 결정화시킴을 지칭한다. 그 후에, 광학적으로 풍부한 시드된 에난티오머 결정이 침전된다. 상기 차별적인 결정화는 오직 응집체로서 존재하는 물질에 대해서만 작용함을 강조해야 한다(Inagaki(1977), Chem. Pharm. Bull. 25:2497). 첨가제들은 차별적인 결정화를 촉진시킬 수 있다. 광학 활성 물질의 결정화가 외래 시드 결정의 사용에 의해 촉진되었다는 보고서가 다수 있다(Eliel et al., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc. New York(1994)). 예를 들어, 불용성 첨가제는 시드와 동형인 결정의 성장에 유리하고, 대조적으로 가용성 첨가제의 효과와는 상반된다(Jacques, J. et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions, Wiley-Interscience, New York(1981), p. 245). 명확한 이론적 설명은 에난티오머 용질 중 하나의 성장하는 결정 표면 상에 첨가제가 흡착되어 그의 결정화를 방해하는 반면 다른 에난티오머는 통상적으로 결정화한다는 것이다(Adda야 et al., (1981), J. Am. Chem. Soc. 103: 1249; Adda야 et al., (1986) Top. Stereochem. 16:1). 키랄 화합물의 분리를 촉진시키는 조건과 첨가제들의 발견을 위한 다수의 관련 변수들에 대한 고도의 선별 자료 처리가 필요하다. 특히, 약제 산업에서, 예를 들어 특정 약제의 하나의 에난티오머가 치료학적으로 활성일 수 있는 반면 다른 에난티오머는 덜 활성, 비 활성이거나 또는 독성일 수 있는 경우에 그러하다.
2.1.1.2디아스테레오머의 결정화를 통한 에난티오머의 분리
키랄 화합물의 라세미 혼합물의 에난티오머 분리를 (1) 에난티오머적으로 순수한 키랄 물질의 처리에 의한 디아스테레오머 쌍으로의 전환, (2) 하나의 디아스테레오머의 다른 것에 대한 차별적인 결정화에 이은 (3) 분리된 디아스테레오머의 광학 활성 에난티오머로의 전환에 의해 수행할 수 있다. 중성 화합물들은 직접적인 합성 또는 포유물의 형성에 의해 디아스테레오머 쌍으로 전환시킬 수 있는 반면, 산성 및 염기성 화합물들은 디아스테레오머 염으로 전환시킬 수 있다(Eliel et al., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York(1994), pp. 322-371). 특정의 키랄 화합물에 대해서, 디아스테레오머 쌍의 형성에 이용할 수 있는 시약과 조건의 수는 매우 많다. 하나의 태양에서, 최적의 디아스테레오머 쌍을 확인해야 한다. 이는 관심 화합물과 염, 반응 생성물, 전하 전달 착체 또는 포유물을 형성하는 수백개의 시약들을 시험함을 수반할 수 있다. 두 번째 태양은 최적 디아스테레오머 쌍의 분리를 위한 최적의 조건, 예를 들어 최적의 용매 혼합물, 첨가제, 시간 및 온도 등을 측정함을 수반한다. 과거에 사용되었던 표준 혼합 및 시험 방법은 비 실용적이며 최적의 조건과 첨가제가 좀처럼 확립되지 않는다. 따라서, 다수의 관련 변수들에 대한 신속한 고도의 선별 자료 처리 방법이 필요하다.
2.1.2조성물
조성물은 고체 형태가 단일 화합물인지 화합물들의 혼합물인 지의 여부를 지칭한다. 예를 들어, 고체 형태는 중성 형태, 예를 들어 염기성 질소를 갖는 화합물의 유리 염기 또는 염, 예를 들어 염기성 질소 함유 화합물의 하이드로클로라이드 염으로서 존재할 수 있다. 조성물은 또한 부가 생성물 분자를 함유하는 결정을 지칭한다. 결정화 또는 침전 중에 부가 생성물 분자(예를 들어 용매 또는 물)를 기질에 혼입시키거나, 표면 상에 흡착시키기거나, 또는 입자 또는 결정 내에 포착시킬 수 있다. 상기와 같은 조성물을 포유물, 예를 들어 수화물(기질 중에 혼입된 수 분자) 및 용매화물(기질 내에 포착된 용매)이라 지칭한다. 포유물로서의 결정 형태는 생체 이용률이든지 또는 약제 가공 또는 제조의 용이성이든지 간에 성질에 커다란 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 포유물은 상응하는 비 포유물 화합물에 비해 다소 쉽게 용해되거나 또는 이와 상이한 기계적 성질 또는 강도를 가질 수 있다.
2.1.3습성
동일 화합물은 특히 결정화 매질의 조성에 따라 상이한 외적 형태로 결정화할 수 있다. 이러한 결정-면 모양을 결정 습성이라 기술한다. 이러한 정보는 결정 습성이 결정의 면 대 부피 비에 큰 영향을 미치므로 중요하다. 결정 습성은동일한 내부 구조를 가지며 따라서 동일한 단일 결정- 및 분말-회절 패턴을 갖지만, 여전히 상이한 약학 성질을 나타낼 수 있다(Haleblian 1975, J. Pharm. Sci. 64:1269). 따라서 결정 습성에 영향을 미치는 조건 또는 약제를 발견하는 것이 필요하다.
결정 습성은 다수의 약제 특성, 예를 들어 역학적 인자, 예를 들어 주사성(예를 들어 판형 결정의 현탁액을 바늘형 결정의 주사기보다는 작은 구멍의 주사 바늘을 통해 보다 용이하게 주입할 수 있다), 타정 양상, 여과, 건조, 및 다른 물질(예를 들어 부형제)과의 혼합 및 용해율과 같은 비 역학적 인자에 영향을 미칠 수 있다.
2.1.4동질이상
추가로, 동일 화합물은 하나의 독특한 결정성 종들(즉, 상이한 내부 구조를 갖는)로서 결정화하거나 또는 하나의 결정성 종에서 또 다른 종들로 이동할 수 있다. 이러한 현상이 동질이상으로 공지되며, 상기 독특한 종들은 동질이상체들로서 공지된다. 동질이상체들은 상이한 광학 성질, 융점, 용해도, 화학적 반응성, 용해율 및 상이한 생체 이용률을 나타낼 수 있다. 동일 약제의 상이한 동질이상체들은 상이한 약물동력학을 가질 수 있다, 예를 들어 하나의 동질이상체는 그의 대응물보다 쉽게 흡수될 수 있음이 잘 알려져 있다. 극단적으로, 주어진 약제의 오직 하나의 동질이상 형태만이 질병의 치료에 적합하다. 따라서, 신규하거나 유익한 동질이상체들의 발견과 개발이 특히 약제 분야에서 대단히 중요하다.
2.1.5비 결정성 고체
다른 한편으로, 비 결정성 고체는 결정 형태를 갖지 않으며 습성 또는 동질이상 형태에 따라 특성화할 수 없다. 통상적인 비 결정성 고체는 원자 및 분자가 불균일한 배열로 존재하는 부류이다. 비 결정성 고체는 대개 급속한 고형과의 결과이며 x-선 분말 회절에 의해 편리하게 확인될 수 있는데(그러나 특성화될 수 없다), 그 이유는 상기 고체가 매우 확산된 선을 제공하거나 또는 결정 회절 패턴이 없기 때문이다.
비 결정성 고체는 종종 빠른 용해율과 같은 바람직한 약학 성질을 가질 수도 있지만, 대개는 그의 물리적 및/또는 화학적 불안정성으로 인해 시판되지 않고 있다. 비 결정성 고체는 그의 결정성 형태에 비해 높은 에너지 구조 상태에 있으며 따라서 보관 또는 선적 중에 결정화될 수 있다. 혹은, 비 결정성 고체는 산화에 보다 민감할 수 있다(Pikal et al., 1997, J. Pharm. Sci. 66:1312). 그러나, 일부의 경우에 비 결정성 형태가 바람직하다. 탁월한 예가 노보비오신이다. 노보비오신은 결정성과 비 결정성 형태로 존재한다. 결정성 형태는 불량하게 흡수되어 치료학적으로 활성인 혈중 수준을 제공하지 못하지만, 비 결정성 형태는 쉽게 흡수되어 치료학적으로 활성이다.
2.1.6입자 및 결정 크기
비 결정성 입자의 침전 또는 결정화에 의해 생산된 미립자 물질은 크기 범위 전체에 걸쳐 일정한 방식으로 변하는 크기 분포를 갖는다. 입자 및 결정 크기 분포는 각 크기의 입자 수와 관련된 집단 분포로서 가장 흔하게 표현된다. 입자 및 결정 크기 분포는 입자 외관, 용매로부터 입자와 결정의 분리, 반응, 용해 및 다른가공 및 표면적과 관련된 성질을 포함한 다수의 중요한 가공 및 생성물 성질을 결정한다. 입자 및 결정 크기의 조절은 약제 화합물에서 매우 중요하다. 가장 유리한 크기 분포는 단분산, 즉 모든 결정 또는 입자가 대략 동일한 크기여서 체내 흡수 및 용해를 알고 재현할 수 있는 것이다. 더욱 또한, 작은 입자 또는 결정이 종종 바람직하다. 크기가 작을수록 표면 대 부피 비가 커진다. 약제의 나노입자 또는 나노결정 형태의 제조가 점점 중요해지고 있다. 보고서들은 미세 입자의 공지된 용해도 증가 또는 나노입자 또는 나노결정의 세포 내로의 직접적인 도입을 수반하는 가능한 대체 흡수 기전으로 인한 개선된 생체 이용률을 지적한다. 이러한 미세 입자 또는 결정의 통상적인 제조는 약학 고체의 기계적 분쇄를 기본으로 한다. 사용되는 방법은 액체 비히클 중의 분쇄 및 공기-제트 분쇄를 포함한다. 불행하게도, 약학 고체의 기계적 마모는 결정 구조의 비 결정화를 야기시키는 것으로 공지되어 있다. 비 결정화 정도를 조절하기는 어려우며 규모 증가 수행성능을 예견하기도 어렵다. 그러나, 가공 변수의 조절에 의해 매질로부터 직접 나노입자를 제조하는 방법을 발견할 수 있었으며, 이는 가중된 분쇄 비용을 제거할 수 있었다.
2.2고체 형태의 생산
결정화 및 침전은 용액 또는 비 결정성 고체로부터 결정성 고체를 형성시키는 상 변화이다. 결정화는 또한 하나의 결정성 종들에서 또 다른 종으로의 동질이상 전이를 포함한다. 결정화의 가장 흔한 유형은 용액으로부터의 결정화로, 물질이 적합한 온도에서 용매에 용해되고, 이어서 상기 시스템은 과포화에 이어 핵형성과 성장으로 진행된다. 통상적인 작용 변수에는 비 제한적으로 온도의 조절; 시간의 조절; pH의 조절; 관심 화합물의 양 또는 농도의 조절; 성분의 양 또는 농도의 조절; 성분 정체(하나 이상의 추가적인 성분들의 첨가); 용매 제거속도의 조절; 핵형성 사건의 도입; 침전 사건의 도입; 용매의 증발 조절(예를 들어, 압력 밸브의 조절 또는 증발 표면적의 조절); 및 용매 조성의 조절이 포함된다. 다른 결정화 방법으로는 승화, 증기 확산, 결정성 용매화물의 탈용매화 및 분쇄가 있다(Guillory, J.K., Polymorphism in Pharmaceutical Solids, 186, 1999).
비 결정성 고체를 열역학적으로 바람직한 결정화 방법을 피하는 방식으로 고형화시켜 수득할 수 있다. 상기 고체를 또한 기존 결정 구조를 파괴시켜 제조할 수 있다.
결정화 방법의 개발 및 연구에도 불구하고, 구조적 이해, 및 결정 및 다른 고체 형태를 구상하는 능력을 기본으로 하는 결정화에 대한 조절은 여전히 제한적이다. 분자 결정의 핵형성, 성장, 용해 및 형태에 대한 조절은 주로 "혼합과 시도"의 문제로 남아있다(Weissbuch, I., Lahav, M., and Leiserowitz, L., Molecular Modeling Applications in Crystallization. 166, 1999).
많은 변수들이 결정화, 침전 및 상 이동과, 이로부터 생성되는 고체 형태에 영향을 미치고 그렇게 많은 시약 및 처리 변수들을 이용할 수 있기 때문에, 개별적인 고체 형성 및 결정 구조 변형의 시험은 대단히 지루한 과정이다. 현재, 산업적으로 최적의 고체 형태를 얻기 위해서 수십만의 조합들을 시험할만한 시간 또는 자원이 없다. 현 시점의 기술 수준에서, 약제 및 다른 제형에서 최적화되지 않거나 또는 반-최적화된 고체 형태를 사용하는 것이 보다 비용 효과적이다. 이러한 결함을 개선하기 위해서, 하루에 수천에서 수십만 개의 샘플 수준으로 다양한 고체 형태들의 조합들을 비용 효과적으로 신속하게 제조하고 선별하는 방법이 필요하다.
약제 산업에서 결정 구조의 중요성에도 불구하고, 최적의 결정성 구조 또는 최적의 비 결정성 구조는 활발하거나 체계적으로 추구되고 있지 않다. 대신에, 일반적인 경향은 처음에 관찰된 단일 고체 형태를 개발하는 것이다. 이러한 노력의 결여는 심지어 약물 후보가 또 다른 고체 형태, 예를 들어 또 다른 동질이상 형태에서 치료학적으로 유용할 수 있을 지라도 상기 후보를 실패하게 만들 수 있다. 본 발명은 상기 논의된 쟁점을 다룬다.
발명의 요약
하나의 실시태양에서, 본 발명은 2 개 이상의 샘플, 예를 들어 약 24, 48, 96 내지 수백, 수천, 수만, 수십만 개 이상의 샘플을 포함하는 배열에 관한 것으로, 상기 샘플들 중 하나 이상은 고체 형태를 g, ㎎, ㎍ 또는 ng 양으로 포함하며, 또한 상기와 같은 샘플을 동시에 신속히 제조하고 선별하는 실용적이고 비용 효과적인 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 고체 형태의 형성을 유도, 억제, 방지 또는 역전시키는 조건, 화합물 또는 조성을 신속하고 체계적으로 분석, 최적화, 선택 또는 발견하기 위한 대단히 강력한 도구를 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 신규하거나 또는 달리 유익한 고체 형태(예를 들어 목적하는 성질들, 예를 들어 개선된 생체 이용률, 용해도, 안정성, 전달성, 또는 가공 및 제조 특성을 갖는 유익한 약학적 고체 형태) 및 그의 형성 조건에 대한 체계적인 분석, 최적화, 선택 또는 발견 방법을 제공한다. 본 발명을 또한, 고 표면적 결정 또는 비결정성 고체(예를 들어 나노입자)를 침전 또는 결정화에 의해 직접 제조하여 분쇄 단계를 제거하는 조건의 확인에 사용할 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 바람직한 용해 성질을 갖는 고체 형태의 발견에 유용하다. 이 실시태양에서, 관심 화합물의 고체 형태들의 배열을 제조한다. 상기 배열의 각 요소를 상이한 용매와 상이한 가공 이력을 갖는 첨가제 조합으로부터 제조한다. 고체를 존재하는 임의의 액체로부터 분리시킨다. 이와 같은 방식으로, 관심 화합물의 고체 형태들의 배열을 수득하였다. 이어서 상기 배열의 각 샘플에 관심의 동일한 용해 매질을 가한다. 따라서, 약물 물질의 용해를 최적화하기 위해서 경구 투여 형으로 모의된 위액을 가할 수 있다. 이어서 각 배열 요소의 용해 매질을 시간에 대해 샘플링하여 각 고체 형태의 용해 프로파일을 측정한다. 최적의 고체 형태는 용해가 빠르고/빠르거나 생성 용액이 유용할 정도로 충분히 준안정한 것이다. 한편으로, 소정의 속도로 용해되는 고체 형태에 관심이 있을 수 있다. 다수의 용해 프로파일에 대한 시험은 최적의 고체 형태를 도출시킬 것이다.
추가의 실시태양에서, 본 발명은 특정한 고체 형태에 적합한 성분들의 조합 및/또는 조건들의 조합, 예를 들어 특정 약제의 유리한 동질이상체에 적합한 성분들 및/또는 조건들의 조합을 확인하기 위한 고도의 자료 처리 방법을 제공한다. 본 발명에 사용된 "적합한"이란 상기 조건들의 조합하에서 또는 성분들의 조합의존재 하에서 고체 형태가 그의 기능 및 관련 성질들, 예를 들어 구조 및 화학적 완전성을 유지함을 의미한다. 적합성이란 또한 고체 형태를 생산 또는 제조하기에 보다 실용적이거나, 경제적이거나 또는 달리 보다 매력적인 조건들의 조합 또는 성분들의 조합을 의미한다. 상기와 같은 조건은 고체 형태의 제조, 보관 및 선적에 중요하다. 예를 들어, 약제 제조자는 다수의 상이한 조건 하에서 약물의 특정 동질이상체의 안정성을 시험하고 싶어할 수 있다. 상기와 같은 방법은 대기(산소), 온도; 시간; pH; 관심 화합물의 양 또는 농도; 하나 이상의 성분의 양 또는 농도; 추가적인 성분; 다양한 핵형성 수단; 다양한 침전 사건의 도입 수단; 하나 이상의 성분의 증발을 조절하기 위한 최선의 방법; 또는 이들의 조합 조건 하에서 특정 고체 형태의 구조적 또는 화학적 안정성의 제한을 측정하는 것과 같은 용도에 적합하다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 특정 고체 형태, 예를 들어 약물의 특정한 동질이상체의 제조에 적합한 조건 및 성분들의 조합을 시험하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 약제 제조자는 특정 약제의 최적 고체 형태는 알지만 최적의 제조 조건은 알 수 없을 수도 있다. 본 발명은 특정한 고체 형태를 생산하는 다양한 조건들, 예를 들어 온도; 시간; pH; 관심 화합물의 양 또는 농도; 하나 이상의 성분의 양 또는 농도; 추가적인 성분; 다양한 핵형성 수단; 다양한 침전 사건의 도입 수단; 하나 이상의 성분의 증발을 조절하기 위한 최선의 방법; 또는 이들의 조합을 시험하는 고도의 자료 처리 방법을 제공한다. 일단 다수의 적합한 조건들의 조합을 찾으면, 관심 화합물의 정체, 다른 관련 고려사항 및 최적 조건 또는 규모 증대시험을 위한 최적 조건들의 기준에 따라 측정을 수행할 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 고체 형태의 구조적 및/또는 화학적 안정성에 영향을 미치는 조건 및/또는 조성, 예를 들어 결정성 고체의 동질이상 이동 또는 비 결정성 고체의 침전을 촉진 또는 억제하는 조건 또는 조성의 확인 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 고체 형태의 형성을 억제하는 조건 및/또는 조성을 발견하기 위한 방법을 포함한다. 본 발명은 고체 형태의 용해를 촉진시키는 조건 및/또는 조성을 발견하기 위한 방법을 추가로 포함한다.
하나의 실시태양에서, 목적하는 결정 형태의 시드 결정을 본 발명의 배열로부터 수확할 수 있다. 상기와 같은 시드 결정은 상업적인 규모의 결정화에서 화합물의 최적 결정 형태를 제조하는 수단과 함께 제조사, 예를 들어 약제 제조사가 제공할 수 있다. 또 다른 실시태양에서, 본 발명은 결정화기에서 대량 결정화의 규모 증대를 위한 조건, 예를 들어 결정화기에서 결정 응집을 방지하기 위한 조건을 제공한다.
선별하려는 관심 화합물은 예를 들어 비 제한적으로 약제, 식이성 보충식, 뉴트라슈티칼, 농약, 또는 대체 의약을 포함한 임의의 유용한 고체 화합물일 수 있다. 본 발명은 단일 저 분자량 유기 분자의 고체 형태를 선별하는데 특히 매우 적합하다. 따라서, 본 발명은 단일 저 분자량 분자의 다양한 고체 형태들의 배열을 포함한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 단일의 관심 화합물의 다수개의 고체 형태들을 포함하는 샘플들의 배열에 관한 것으로, 각 샘플은 관심 화합물을 포함하며,이때 상기 관심 화합물은 소 분자이고, 2 개 이상의 샘플은 각각이 서로 상이한 물리적 상태를 갖는 2 개의 고체 형태인 관심 화합물의 고체 형태를 포함한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 각각의 샘플이 관심 화합물과 하나 이상의 성분을 포함하는 배열에 관한 것으로, 이때
(a) 각 샘플 중의 관심 화합물의 양은 약 1 g 미만이고;
(b) 상기 샘플들 중 하나 이상은 상기 관심 화합물의 고체 형태를 포함한다.
더욱 또 다른 실시태양에서, 본 발명은
(a) 각 샘플이 관심 화합물과 하나 이상의 성분을 포함하며, 이때 상기 각 샘플 중의 관심 화합물의 양이 약 1 g 미만인 24 개 이상의 샘플을 제조하고;
(b) 상기 24 개 이상의 샘플을 처리하여 상기 관심 화합물의 2 개 이상의 고체 형태를 포함하는 배열을 제조함
을 포함하는, 상기 관심 화합물의 다수개의 고체 형태들의 배열을 제조하는 방법에 관한 것이다.
더욱 또 다른 실시태양에서, 본 발명은
(a) 각 샘플이 관심 화합물과 하나 이상의 성분을 포함하며, 이때 상기 각 샘플 중의 관심 화합물의 양이 약 1 g 미만인 24 개 이상의 샘플을 제조하고;
(b) 상기 24 개 이상의 샘플을 처리하여 처리된 샘플 중 2 개 이상이 상기 관심 화합물의 고체 형태를 포함하는 배열을 제조하고;
(c) 상기 처리된 샘플을 분석하여 하나 이상의 고체 형태를 검출함
을 포함하는, 관심 화합물의 다수개의 고체 형태들의 선별 방법을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은
(a) 각 샘플이 관심 화합물과 하나 이상의 성분을 포함하고 상기 각 샘플 중의 관심 화합물의 양이 약 1 g 미만인 24 개 이상의 샘플을 포함하는 배열 중에서 상기 관심 화합물의 하나 이상의 고체 형태를 선택하고;
(b) 상기 고체 형태를 분석함
을 포함하는, 상기 관심 화합물의 최적 고체 형태를 확인하는 방법에 관한 것이다.
더욱 또 다른 실시태양에서, 본 발명은
(a) 각 샘플이 관심 화합물과 하나 이상의 성분을 포함하며 상기 각 샘플 중의 관심 화합물의 양이 약 1 g 미만인 24 개 이상의 샘플을 제조하고;
(b) 상기 24 개 이상의 샘플을 처리하여 처리된 샘플 중 하나 이상이 상기 관심 화합물의 고체 형태를 포함하는 배열을 제조하고;
(c) 상기 관심 화합물의 특정 고체 형태를 제조하기 위한 조건 및/또는 성분들의 조합을 확인하기 위해서 상기 고체 형태를 갖는 샘플을 선택함
을 포함하는, 상기 조건 및/또는 성분들의 조합을 측정하는 방법을 제공한다.
추가의 실시태양에서, 본 발명은
(a) 각 샘플이 고체 또는 용해된 형태의 관심 화합물과 하나 이상의 성분을 포함하며 상기 각 샘플 중의 관심 화합물의 양이 약 1 g 미만인 24 개 이상의 샘플을 제조하고;
(b) 상기 24 개 이상의 샘플을 처리하여 선택된 고체 형태들의 배열을 제조하고;
(c) 상기 배열을 분석함
을 포함하는, 상기 관심 화합물의 상기 하나 이상의 선택된 고체 형태에 적합한 조건 및/또는 성분들을 선별하는 방법에 관한 것이다.
여전히 또 다른 실시태양에서, 본 발명은
(a) 각 샘플이 관심 화합물과 하나 이상의 성분을 포함하며 상기 각 샘플 중의 관심 화합물의 양이 약 1 g 미만인 24 개 이상의 샘플을 제조하기에 효과적인 자동화된 분배 기구;
(b) 상기 샘플들을 처리하여 상기 관심 화합물의 하나 이상의 고체 형태를 포함하는 배열을 제조하기에 효과적인 시스템; 및
(c) 상기 고체 형태를 검출하기 위한 검출기
를 포함하는, 상기 관심 화합물의 최적의 고체 형태를 확인하기 위한 시스템에 관한 것이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은
(a) 각 샘플이 관심 화합물과 하나 이상의 성분을 포함하며 상기 각 샘플 중의 관심 화합물의 양이 약 1 g 미만인 24 개 이상의 샘플을 제조하고;
(b) 상기 24 개 이상의 샘플을 처리 변수들의 조합 하에서 처리하고;
(c) 상기 관심 화합물의 고체 형태의 형성을 억제하는 처리 변수 및/또는 성분의 조합을 확인하기 위해서 상기 고체 형태를 갖지 않는 처리된 샘플을 선택함
을 포함하는, 상기 처리 변수 및/또는 성분의 조합을 측정하는 방법에 관한 것이다.
추가의 실시태양에서, 본 발명은
(a) 각 샘플이 관심 화합물 또는 그의 디아스테레오머 유도체 및 하나 이상의 성분을 포함하며 상기 각 샘플 중의 관심 화합물 또는 그의 디아스테레오머 유도체의 양이 약 1 g 미만인 24 개 이상의 샘플을 제조하고;
(b) 상기 24 개 이상의 샘플을 처리하여 처리된 샘플 중 하나 이상이 상기 관심 화합물 또는 그의 디아스테레오머 유도체를 입체 이성체적으로 풍부한 형태 또는 응집체 형태로 포함하는 배열을 제조하고;
(c) 상기 입체 이성체적으로 풍부한 형태 또는 응집체 형태의 관심 화합물 또는 그의 디아스테레오머 유도체를 제조하기 위한 조건 및/또는 성분들의 조합을 확인하기 위해서 상기 입체 이성체 풍부한 또는 응집체 샘플을 선택함
을 포함하는, 상기 조건 및/또는 성분들의 조합을 측정하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 배열, 시스템 및 방법은 소량의 관심 화합물 및 다른 성분들, 예를 들어 약 100 ㎎ 미만, 약 100 ㎍ 미만 또는 심지어 약 100 ng 미만의 상기 관심 화합물 또는 다른 성분들에 사용하기에 적합하다.
본 발명의 상기 및 다른 특징, 태양 및 이점은 하기 상세한 설명, 실시예 및 첨부된 청구의 범위를 참고로 보다 잘 이해될 것이다.
정의
4.1배열
본 원에 사용된 "배열"이란 용어는 각각의 샘플이 관심 화합물 및 하나 이상의 성분을 포함하고, 이때
(a) 각 샘플 중의 관심 화합물의 양이 약 100 ㎍미만이고;
(b) 하나 이상의 샘플이 관심 화합물의 고체 형태를 포함하는
다수개의 샘플, 바람직하게는 24 개 이상의 샘플을 의미한다.
바람직하게는, 각각의 샘플은 성분으로서 용매를 포함한다. 상기 샘플은 새롭고 향상된 성질을 갖는 관심 화합물의 고체 형태 및 그의 형성을 확인하거나; 고체 또는 특정 고체 형태의 형성을 억제하는 화합물 또는 조성물을 측정하거나; 또는 특정 고체 형태를 물리적으로 또는 구조적으로 안정화시키도록, 예를 들어 동질이상 이동을 방지하도록 고안된 통상적인 실험 하에 참가된다. 배열은 2 개 이상의 샘플, 예를 들어 24, 36, 48, 96 개 이상의 샘플, 바람직하게는 1000 개 이상의 샘플, 보다 바람직하게는 10,000 개 이상의 샘플을 포함할 수 있다. 배열은 하위 배열로서 또한 공지된 하나 이상의 샘플 그룹을 포함할 수 있다. 예를 들어 그룹은 100 개 이상의 플레이트로 이루어진 배열의 96-튜브 플레이트의 샘플 튜브이거나 96-웰 플레이트의 샘플 웰일 수 있다. 배열의 각 샘플 또는 선택된 샘플 또는 상기 선택된 샘플의 각 샘플 그룹에 동일하거나 상이한 처리 변수를 가할 수 있으며; 각각의 샘플 또는 샘플 그룹은 상이한 성분 또는 성분의 농도를 가질 수 있거나; 또는 관심 화합물의 고체 형태의 형성을 유도, 억제, 방지 또는 역전시킬수 있다.
배열을 각각의 샘플이 관심 화합물과 하나 이상의 성분을 포함하는 다수개의 샘플을 제조하고, 이어서 상기 샘플을 상기 관심 화합물의 고체 형태의 형성을 유도, 억제, 방지 또는 역전시키도록 처리함으로써 제조할 수 있다. 바람직하게는 상기 샘플은 용매를 포함한다.
4.2샘플
본 원에 사용된 "샘플"이라는 용어는 다양한 처리 변수들이 가해지고 이어서 고체 형태의 존재 또는 부재를 탐지하기 위해서, 바람직하게는 새롭거나 향상된 성질을 갖는 목적하는 고체 형태를 검출하기 위해서 선별되는 관심 화합물과 하나 이상의 추가적인 성분들의 혼합물을 의미한다. 상기 관심 화합물 이외에, 상기 샘플은 하나 이상의 성분, 바람직하게는 2 개 이상의 성분, 보다 바람직하게는 3 개 이상의 성분을 포함한다. 일반적으로 샘플은 하나의 관심 화합물을 포함할 것이나, 다수개의 관심 화합물을 포함할 수 있다. 전형적으로는, 샘플은 약 1 g 미만, 바람직하게는 약 100 ㎎ 미만, 보다 바람직하게는 약 25 ㎎ 미만, 훨씬 더 바람직하게는 약 1 ㎎ 미만, 더욱 더 바람직하게는 약 100 ㎍ 미만, 최적으로는 약 100 ng 미만의 관심 화합물을 포함한다. 바람직하게는 상기 샘플은 총 100 내지 250 ㎕의 부피를 갖는다.
샘플은 임의의 용기 또는 홀더에 함유되거나, 또는 임의의 물질 또는 표면 상에 존재하거나, 또는 임의의 물질 또는 표면 중에 흡수 또는 흡착될 수 있다. 유일한 요건은 샘플이 서로 단리되는 것, 즉 분리된 장소에 배치되는 것이다. 하나의 실시태양에서, 샘플들은 표준 샘플 플레이트, 예를 들어 밀리포어(Millipore, Bedford, MA)로부터 상업적으로 입수할 수 있는 부피 250 ㎕의 표준 샘플 플레이트, 예를 들어 24, 36, 48 또는 96 웰 이상의 플레이트(또는 필터 플레이트) 중의 샘플 웰에 함유된다.
또 다른 실시태양에서, 샘플들은 유리 샘플 튜브 중에 함유될 수 있다. 이 실시태양에서, 배열은 금속지지 플레이트 중의 96 개의 개별적인 유리 튜브로 이루어진다. 상기 튜브에는 플런저 상단에 필터 프릿이 있는 플런저 봉함이 갖춰져 있다. 다양한 성분들과 관심 화합물이 상기 튜브에 분배되며, 상기 튜브는 밀봉된다. 상기 밀봉은 플러그 유형의 캡을 덮음으로써 수행된다. 바람직하게는, 상기 플런저와 상부 캡은 모두 열가소성 물질, 이상적으로는 화학적으로 내성인 열가소성 물질, 예를 들어 PFA(덜 공격적인 용매에는 폴리에틸렌과 폴리프로필렌이면 충분하다)로부터 사출 성형된다. 상기 튜브 디자인은 튜브로부터 용매의 제거뿐만 아니라 고체 형태의 수확 모두를 허용한다. 구체적으로, 플런저 캡을 표준 주사기 바늘로 뚫어 유체를 상기 주사기 끝을 통해 흡입시켜 용매를 상기 튜브로부터 제거한다. 이는 잘 알려진 방법에 의해 수행될 수 있다. 용매와 주사기 끝 사이에 프릿 차단층을 제공함으로써, 고체 형태를 용매와 분리시킬 수 있다. 일단 용매가 제거되면, 이어서 플런저를 상기 튜브에 강제로 밀어넣어, 벽 상에 존재하는 임의의 고체 물질을 효과적으로 긁어모아 고체 형태를 상기 프릿 상에 수거한다. 플런저를 적어도 상기 프릿 및 임의의 수거된 고체 형태가 상기 튜브 위로 완전히 노출되는 수준까지 충분히 늘린다. 이는 프릿을 통상의 에칭된 유리 분석플레이트이 하면 내로 삽입되게 한다. 상기 분석 플레이트는 96 개의 개별적인 프릿에 상응하는 에칭된 96 개의 관통 구멍을 갖는다. 상기 분석 플레이트의 상면은 상기 상에 결합된 광학적으로 투명한 유리 플레이트를 갖고 있어 상기 플레이트를 밀봉시킬뿐만 아니라 분석용 창을 제공한다. 상기 분석 플레이트 조립체는 플레이트 자체와 고체 형태를 갖는 부가된 플릿을 함유하며, 경우에 따라 불활성 분위기 하에 실온에서 보관 가능하다. 개별적인 샘플 튜브 성분들은 HPLC 자동 샘플러 튜브 디자인, 예를 들어 워터스 코포레이션(Waters Corp, Milford, MA)의 디자인으로부터 쉽게 제작된다. 캡핑, 밀봉 및 샘플 튜브 조작에 대한 자동화 기전은 산업적인 자동화 분야의 숙련가들에게 쉽게 얻을 수 있다.
4.3관심 화합물
"관심 화합물"이란 용어는 물리적 또는 화학적 성질을 연구하고자 고안된 배열 샘플 중에 존재하는 통상적인 성분을 의미한다. 바람직하게는 관심 화합물은 고체 형태 또는 향상된 성질을 갖는 고체 형태를 확인하고자 하는 특정 화합물이다. 상기 관심 화합물은 또한 고형화를 억제, 방지 또는 역전시키는 조건 또는 조성을 찾고자 하는 특정 화합물일 수도 있다. 바람직하게는, 상기 관심 화합물은 음성 대조군을 제외하고, 배열의 모든 샘플 중에 존재한다. 관심 화합물의 예로는 비 제한적으로 약제, 식이성 보충식, 대체 의약, 뉴트라슈티칼, 감각 화합물, 농약, 소비자 제형의 유효 성분 및 공업 제품 제형의 유효 성분이 있다. 바람직하게는 관심 화합물은 약제이다. 상기 관심 화합물은 공지되거나 신규의 화합물일 수 있다. 보다 바람직하게는, 상기 관심 화합물은 상업적인 용도로 공지된 화합물이다.
4.3.1약제
본 원에 사용된 "약제"란 용어는 동물 또는 인간에게 투여 시 치료, 질병 예방, 진단 또는 예방학적 효과를 갖는 임의의 물질을 의미한다. 약제란 용어에는 처방 약제와 대응 약제가 포함된다. 본 발명에 사용하기 적합한 약제는 모든 공지된 것 또는 개발 중인 것을 포함한다. 약제는 큰 분자(즉, 약 1000 g/몰 이상의 분자량을 갖는 분자), 예를 들어 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드 공액물, 폴리뉴클레오티드 공액물, 단백질, 펩티드, 펩티도유사물질, 또는 폴리사카라이드 또는 소 분자(즉, 약 1000 g/ 몰 미만의 분자량을 갖는 분자), 예를 들어 호르몬, 스테로이드, 뉴클레오티드, 뉴클레오사이드, 또는 아미노산일 수 있다. 적합한 소 분자 약제의 예로는 비 제한적으로 심혈관 약제, 예를 들어 암로디핀, 로살탄, 이르베살탄, 딜티아젬, 클로피도그렐, 디곡신, 아베익시맵, 퓨로세미드, 아미오다론, 베라프로스트, 토코페릴; 감염 억제 성분, 예를 들어 아목시실린, 클라불라네이트, 아지트로마이신, 이타코나졸, 아사이클로비어, 플루코나졸, 테르비나핀 하이드로클로라이드, 에리쓰로마이신 에틸숙시네이트 및 아세틸 설프이속사졸; 정신치료 성분, 예를 들어 세르탈린 하이드로클로라이드, 반라팍신, 부프로피온, 하이드로클로라이드, 올란자핀, 부스피론 하이드로클로라이드, 알프라졸람, 메틸페니데이트 하이드로클로라이드, 플루복사민 말리에이트 및 에르골로이드 메실레이트; 위장 제품, 예를 들어 란소프라졸, 라니티딘 하이드로클로라이드, 파모티딘, 온단세트론 하이드로클로라이드, 그라니세트론 하이드로클로라이드,설파살라진 및 인플릭시맵; 호흡기 치료제, 예를 들어 로라타딘, 펙소펜다딘 하이드로클로라이드, 세티리진 하이드로클로라이드, 플루티카존 프로피오네이트, 살메테롤 크시나포에이트 및 부데소니드; 콜레스테롤 감소제, 예를 들어 아토르바스타틴 칼슘, 로바스타틴, 베자피브레이트, 시프로피브레이트 및 젬피브로질; 암 및 암 관련 치료제, 예를 들어 패클리탁셀, 카르보플라틴, 타목시펜 시트레이트, 도세탁셀, 이페루비신 하이드로클로라이드, 류프로리드 아세테이트, 비카루타미드, 고세렐린 아세테이트 이식편; 이리노테칸 하이드로클로라이드, 젬시타빈 하이드로클로라이드 및 사그라모스팀; 혈액 개질제, 예를 들어 에포에틴 알파, 에녹사파린 나트륨 및 혈우억제인자; 관절염 치료 성분, 예를 들어 셀레콕시브, 나부메톤, 미소프로스톨 및 로페콕시브; AIDS 및 AIDS-관련 약제, 예를 들어 라미뷰딘, 인디나비어 설페이트, 스타뷰딘 및 라미뷰딘; 당뇨병 및 당뇨병 관련 치료제, 예를 들어 메트포르민 하이드로클로라이드, 트로글리타존 및 아카르보스; 생물약제, 예를 들어 B형 간염 백신 및 A형 간염 백신; 호르몬, 예를 들어 에스트라디올, 마이코페놀레이트 모페틸 및 메틸프레드니솔론; 진통제, 예를 들어 트라마돌 하이드로클로라이드, 펜타닐, 메타미졸, 케토프로펜, 모르핀 설페이트, 리신 아세틸살리실레이트, 케토라락 트로메타민, 모르핀, 록소프로펜 나트륨 및 이부프로펜; 피부 제품, 예를 들어 이소트레티노인 및 클린다마이신 포스페이트; 마취제, 예를 들어 프로포폴, 미다졸람 하이드로클로라이드 및 리도카인 하이드로클로라이드; 편두통 치료제, 예를 들어 수마트립탄 숙시네이트, 졸미트립판 및 리자트립판 벤조에이트; 진정제 및 최면제, 예를 들어 졸피뎀, 졸피뎀 타르트레이트, 트리아졸람 및 하이코신 부틸브로마이드; 영상 성분, 예를 들어 이오헥솔, 테크네티움, TC99M, 세스타미비, 이오메프롤, 가도디아미드, 이오버졸 및 이오프로미드; 및 진단 및 대비 성분, 예를 들어 알사크타이드, 아메리시움, 베타졸, 히스타민, 만니톨, 메티라폰, 페타가스트린, 펜톨아민, 방사성 B12, 가도디아미드, 가도펜테트산, 가도테리돌 및 퍼플루브론이 있다. 본 발명에 사용하기 위한 다른 약제에는 하기 표 1에 나타낸 것들이 있으며, 이들 약제는 본 발명의 배열 및 방법에 따른 새로운 투여 제형의 개발에 의해 진정될 수 있는 문제들을 갖고 있다.
예시적인 약제
브랜드명 화학명 성질
산디먼(SANDIMMUNE) 사이클로스포린 낮은 수용해도로 인한 불량한 흡수성
탁솔(TAXOL) 패클리탁셀 낮은 수용해도로 인한 불량한 흡수성
비아그라(VIAGRA) 실데나필시트레이트 낮은 수용해도로 인한 불량한 흡수성
노르비어(NORVIR) 리토나비어 선적 및 보관 중에 동질이상 변화가일어날 수 있음
풀비신(FULVICIN) 그리세오풀빈 낮은 수용해도로 인한 불량한 흡수성
포르토베이스(FORTOVASE) 사퀴나비어 낮은 수용해도로 인한 불량한 흡수성
적합한 약제의 더욱 다른 예들은 본 발명에 참고로 인용된 문헌[2000 Med Ad News 19:56-60 및 The Physicians Desk Reference, 53rd edition, 792-796, Medical Economics Company(1999)]에 개시되어 있다.
적합한 수의학적 약제의 예로는 비 제한적으로 백신, 항생제, 성장 촉진 성분 및 구충제가 있다. 적합한 수의학적 약제에 대한 다른 예들은 문헌[The Merck Veterinary Manual, 8th ed., Merck and Co., Inc., Rahway, NJ, 1998; (1997);The Encyclopedia of Chemical Technology, 24 Kirk-Othomer(4th ed., p. 826); 및 Veterinary Drugs in ECT 2nd ed., Vol 21, A.L. Shore and R.J. Magee, American Cyanamid Co.]에 개시되어 있다.
4.3.2식이성 보충식
본 원에 사용된 "식이성 보충식"이란 심미적, 조직적, 안정성 또는 영양적 이점이 부여된 식품으로 투여되는 상기 영양 이점 또는 비-열량 또는 미미한-열량 물질을 제공하기 위해서 인간 또는 동물에게 투여되는 비-열량 또는 미미한 열량 물질을 의미한다. 식이성 보충식에는 비 제한적으로 지방 결합제, 예를 들어 카두션; 어유; 식물 엑스, 예를 들어 마늘 및 후추 엑스; 비타민과 무기질; 식품 첨가제, 예를 들어 방부제, 신맛 가미제, 점결 억제제, 발포 억제 성분, 산화방지제, 팽창 성분, 착색 성분, 경화 성분, 식이성 섬유, 유화제, 효소, 안정 성분, 습윤제, 발효 성분, 윤활제, 비-영양성 감미제, 식용 용매, 증점제; 지방 대용물 및 풍미 향상제; 및 식이성 보조제, 예를 들어 식욕 억제제가 포함된다. 적합한 식이성 보충식의 예가 문헌[1994, The Encyclopedia of Chemical Technology, 11 Kirk-Othomer(4th ed., p. 805-833)]에 개시되어 있다. 적합한 비타민의 예는 문헌[1998, The Encyclopedia of Chemical Technology, 25 Kirk-Othomer(4th ed., p.1) 및 Goodman & Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, eds. Joel G. Harman and Lee E. Limbird, McGraw-Hill, 1996 p. 1547](본 발명에 참고로 인용되어 있음)에 개시되어 있다. 적합한 무기질의 예는 문헌[The Encyclopedia of Chemical Technology, 16 Kirk-Othomer(4th ed., p.746)및 "Mineral Nutrients", ECT 3rd ed., Vol 15, pp. 570-603, C.L. Rollinson and M.G. Enig, University of Maryland](본 발명에 참고로 인용되어 있다)에 개시되어 있다.
4.3.3대체 의약
본 원에 사용된 "대체 의약"이란 용어는 질병의 치료 또는 일반적인 건강과 행복을 위해서 대상자 또는 환자에게 투여되는 물질, 바람직하게는 천연 물질, 예를 들어 약초 또는 약초 엑스 또는 농축물을 의미하며, 이때 상기 물질은 FDA의 승인을 필요로 하지는 않는다. 적합한 대체 의약품의 예로는 비 제한적으로 은행잎, 인삼 뿌리, 길초근, 오크 껍질, 카바 카바, 에키나세아, 하르파고피티 뿌리가 있으며, 다른 것들은 본 발명에 참고로 인용된 문헌[The Complete German Commission E Monographs: Therapeutic Guide to Herbal Medicine, Mark Blumenthal et al. eds., Integrative Medicine Communications 1998]에 개시되어 있다.
4.3.4뉴트라슈티칼
본 원에 사용된 "뉴트라슈티칼"란 용어는 열량치와 약제 또는 치료제 성질을 모두 갖는 식품을 의미한다. 뉴트라슈티칼의 예로는 마늘, 후추, 겨 및 섬유, 및 건강 음료가 있다. 적합한 뉴트라슈티칼의 예들이 문헌[M.C. Linder, ed. Nutritional Biochemistry and Metabolism with Clinical Applications, Elwevier, New York, 1985; Pszczola et al., 1998 Food technology 52:30-37 및 Shukla et al., 1992 Cereal Foods World 37:665-666]에 개시되어 있다.
4.3.5감각 화합물
본 원에 사용된 "감각 물질"이란 용어는 인간 또는 동물에서 후각 또는 맛 효과를 제공하는데 사용되는 공지되거나 또는 개발하려는 임의의 화학 물질, 바람직하게는 방향 물질, 풍미 물질 또는 향신료를 의미한다. 감각 물질은 또한 냄새와 맛을 가리는데 사용되는 임의의 화학 물질을 포함한다. 적합한 방향 물질의 예로는 비 제한적으로 사향 물질, 예를 들어 시베톤, 암브레톨리드, 에틸렌 브라실레이트, 사향 크실렌, 토날리드(Tonalide)(등록상표) 및 글락솔리드(Glaxolide)(등록상표); 호박 물질, 예를 들어 암브록스, 암브레이놀리드 및 암브리놀; 백단 물질, 예를 들어 α-산탈롤, β-산탈롤, 산달로어(Sandalor)(등록상표) 및 백다놀(Bacdanol)(등록상표); 파출리 및 목재 물질, 예를 들어 파출리 오일, 파출리 알콜, 팀베롤(Timberol)(등록상표) 및 폴리우드(Polywood)(등록상표); 꽃 냄새가 나는 물질, 예를 들어 기베스콘(Givescone)(등록상표), 다마스콘, 아이론스, 리날울, 릴리알(Lilial)(등록상표) 및 디하이드로자스모네이트가 있다. 본 발명에 사용하기 적합한 방향 물질의 다른 예들은 본 발명에 참고로 인용된 문헌[Perfumes: Art, Science, Technology, P.M. Muller ed. Elsevier, New York, 1991]에 개시되어 있다. 적합한 풍미제의 예로는 비 w한적으로 벤즈알데히드, 아네톨, 디메틸 설파이드, 바닐린, 메틸 안트라닐레이트, 눅카톤 및 신나밀 아세테이트가 있다. 적합한 향신료의 예로는 비 제한적으로 피멘토, 타로곤, 정향, 후추, 세이지, 백리향 및 고수풀이 있다. 적합한 풍미 물질과 향신료의 다른 예들이 본 발명에 참고로 인용된 문헌[Flavor and Fragrance Materials-1989, AlluredPublishing Corp. Wheaton, IL, 1989; Bauer and Garbe Common Flavor and Fragrance Materials, VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim, 1985; 및 (1994) The Encyclopedia of Chemical Technology, 11 Kirk-Othomer(4th ed. p. 1-61)]에 개시되어 있다.
4.3.6농약
본 원에 사용된 "농약"이란 용어는 농장, 뜰, 또는 정원, 농작물, 장식용 식품, 관목 또는 채소에 유리한 집 또는 주거 영역에서 사용되거나 또는 해충, 식물 또는 진균을 죽이는데 사용되는 공지되거나 개발하려는 임의의 물질을 의미한다. 본 발명에 사용하기 적합한 농약의 예로는 살충제, 제초제, 살진균제, 해충 격퇴제, 비료 및 성장 촉진제가 있다. 농약에 대한 논의에 대해서 문헌[The Agrochemicals Handbook(1987) 2nd Ed., Hartley and Kidd, editiors: The Royal Society of Chemistry, Nottingham, England]을 참조하시오.
살충제에는 해충, 예를 들어 곤충, 생쥐 및 쥐를 죽이고 사슴 및 마못과 같은 정원 해충들을 쫓아내기 위해서 투여되는 화학물질, 화합물 및 물질이 포함된다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 적합한 살충제의 예에는 비 제한적으로 아바멕틴(살응애제), 비펜트린(살응애제), 사이페노트린(살충제), 이미다클로프리드(살충제) 및 프랄레트린(살충제)가 포함된다. 본 발명에 사용하기 적합한 살충제의 다른 예들은 본 발명에 참고로 인용되어 있는 문헌[Crop Protection Chemicals Reference, 6th ed., Chemical and Pharmaceutical Press, John Wiely & Sons Inc., New York, 1990; (1996) The Encyclopedia of Chemical Technology, 18Kirk-Othomer(4th ed., p.311-341); 및 Hayes et al., Handbook of Pesticide Toxicology, Academic Press, Inc., San Diego, CA, 1990]에 개시되어 있다.
제초제에는 식물을 죽이거나 식물 성장을 억제하기 위해 투여되는 선택적 및 비 선택적 화학물질, 화합물 및 물질이 포함된다. 적합한 제초제의 예로는 비 제한적으로 광시스템 I 억제제, 예를 들어 액티플루오르펜; 광시스템 II 억제제, 예를 들어 아트라진; 표백 제초제, 예를 들어 플루리돈 및 디푸논; 엽록소 생합성 억제제, 예를 들어 DTP, 클레토딤, 세톡시딤, 메틸 할록시포프, 트랄콕시딤 및 알라콜로어; 산화방지 시스템에 대한 손상 유발제, 예를 들어 파라콰트; 아미노산 및 뉴클레오티드 생합성 억제제, 예를 들어 파세올로톡신 및 이마자피르; 세포 분열 억제제, 예를 들어 프론아미드; 및 식물 성장 조절제 합성 및 기능 억제제, 예를 들어 디캄바, 클로람벤, 디클로포프 및 안시미돌이 있다. 적합한 제초제의 다른 예들이 본 발명에 참고로 인용된 문헌[Herbicide Handbook, 6th ed., Weed Science Society of America, Champaign, II 1989; (1995) The Encyclopedia of Chemical Technology, 13 Kirk-Othomer(4th ed., p.73-136); 및 Duke, Handbook of Biologically Active Phytochemicals and Their Activities, CRC Press, Boca Raton, FL, 1992]에 개시되어 있다.
살진균제는 진균을 선택적으로 또는 비 선택적으로 죽이는, 식물 및 농작물에 투여되는 화학물질, 화합물 및 물질을 포함한다. 본 발명에 사용하기 위해서, 살진균제는 전신적이거나 비 전신적일 수 있다. 적합한 비-전신적 살진균제의 예로는 비 제한적으로 티오카바메이트 및 티우람 유도체, 예를 들어 페르밤, 지람,티람 및 나밤; 이미드, 예를 들어 캅탄, 폴펫, 캅타폴 및 디클로플루아니드; 방향족 탄화수소, 예를 들어 퀸토젠, 디노캅 및 클로로넵; 디카복스이미드, 예를 들어 빈클로졸린, 클로졸리네이트 및 이프로디온이 있다. 전신적인 살진균제의 예로는 비 제한적으로 미토콘드리아 호흡 억제제, 예를 들어 카르복신, 옥시카르복신, 플루토라닐, 펜푸람, 메프로닐 및 메트푸록삼; 미소관 중합 억제제, 예를 들어 티아벤다졸, 푸베리다졸, 카르벤다짐 및 베노밀; 스테롤 생합성 억제제, 예를 들어 트리포린, 페나리몰, 뉴아리몰, 이마잘릴, 트리아디메폰, 프로피콘아졸, 플루실라졸, 도데모르프, 트리데모르프 및 펜프로피딘; 및 RNA 생합성 억제제, 예를 들어 에티리몰 및 디메티리몰; 포폴리픽 생합성 억제제, 예를 들어 에디펜포스 및 이프로벤포스가 있다. 적합한 살진균제의 다른 예들이 본 발명에 참고로 인용된 문헌[Torgeson, ed., Fungicides: An Advanced Treatise, Vols. 1 and 2, Academic Press, Inc., New York, 1967 and (1994) The Encyclopedia of Chemical Technology, 12 Kirk-Othomer(4th ed., p.73-227)]에 개시되어 있다.
4.3.7소비자 및 공업 제품 제형
본 발명의 배열 및 방법은 소비자 및 공업 제품 제형 성분들의 새로운 고체 형태를 확인하는데 사용될 수 있다. 본 원에 사용된 "소비자 제품 제형"은 유효 성분을 포함하는, 인간 또는 동물의 몸에 흡수되거나 섭취되는 것을 목적으로 하지 않는, 소비자 용 제형을 의미한다. 소비자 제품 제형에는 비 제한적으로 화장료, 예를 들어 로션, 얼굴 화장품; 발한 억제제 및 탈취제, 면도 제품, 및 손톱 보호 제품; 모발 제품, 예를 들어 샴푸, 염색제, 콘디셔너; 손 및 바디 비누; 도료; 윤활제; 접착제; 및 세제와 세척제가 포함된다.
본 원에 사용된 "공업 제품 제형"은 인간 또는 동물의 몸에 흡수되거나 섭취되는 것을 목적으로 하지 않는, 공업 용 제형을 의미한다. 공업 제품 제형에는 비 제한적으로 중합체; 고무; 플라스틱; 공업용 화학물질, 예를 들어 용제, 표백제, 잉크, 염료, 방화재, 부동제, 및 도로, 자동차, 트럭, 제트기 및 비행기 제빙용 제형; 공업용 윤활제; 공업용 접착제; 건설재, 예를 들어 시멘트가 포함된다.
당해 분야의 숙련가는 소비자 및 공업 제품 제형에 사용되는 유효 성분 및 비 유효 성분을 쉽게 선택할 것이며 유효 성분과 추가적인 성분들간의 상호작용을 탐지 또는 측정하기 위한 본 발명에 따른 배열을 쉽게 구성할 것이다. 상기와 같은 상호작용에 관한 데이터는 소비자 및 공업 제품 제형의 최적화를 도울 수 있다. 상기와 같은 유효 성분 및 비 유효 성분들은 문헌에 널리 공지되어 있으며 하기의 참고문헌들은 단지 예로서 제공된다. 화장료 제형에 사용하기 위한 유효 성분 및 비 유효 성분들은 본 발명에 참고로 인용된 문헌[(1993) The Encyclopedia of Chemical Technology, 7 Kirk-Othomer(4th ed., p.572-619); M.G. de Navarre, The Chemical and Manufacture of Cosmetics, D. Van Nostrand Company, Inc., New York, 1941; CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, 8th Ed., CTFA, Washington, D.C., 2000; and A. Nowak, Cosmetic Preparations, Micelle Press, London, 1991]을 참조하시오. 모발 보호 제품에 사용하기 위한 유효 성분 및 비 유효 성분들은 본 발명에 참고로 인용된 문헌[(1994) The Encyclopedia of Chemical Technology, 12 Kirk-Othomer(4th ed., p.881-890) andShampoos and Hair Preparations in ECT 1st ed., Vol. 12, pp. 221-243, F.E. Wall]에 개시되어 있다. 손 및 바디 비누에 사용하기 위한 유효 성분 및 비 유효 성분들은 본 발명에 참고로 인용된 문헌[(1997) The Encyclopedia of Chemical Technology, 22 Kirk-Othomer(4th ed., p.297-396)]에 개시되어 있다. 도료에 사용하기 위한 유효 성분 및 비 유효 성분들은 본 발명에 참고로 인용된 문헌[(1996) The Encyclopedia of Chemical Technology, 17 Kirk-Othomer(4th ed., p. 1049-1069), and "Paint" in ECT 1st ed., Vol. 9, pp. 770-803, H.E.Hillman, Eagle Paint and Varnish Corp.]에 개시되어 있다. 소비자 및 공업용 윤활제에 사용하기 위한 유효 성분 및 비 유효 성분들은 본 발명에 참고로 인용된 문헌[(1995) The Encyclopedia of Chemical Technology, 15 Kirk-Othomer(4th ed., p.463-517); D.D. Fuller, Theory and practice of Lubrication for Engineers, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1984; and A. Raimondi and A.Z. Szeri, in E.R. Booster, eds., Handbook of Lubrication, Vol. 2, CRC Press Inc., Boca Raton, FL, 1983]에 개시되어 있다. 소비자 및 공업용 접착제에 사용하기 위한 유효 성분 및 비 유효 성분들은 본 발명에 참고로 인용된 문헌[(1991) The Encyclopedia of Chemical Technology, 1 Kirk-Othomer(4th ed., p.445-465) and I.M. Skeist, ed., Handbook of Adhesives, 3rd ed. Van Nostrand-Reinhold, New York, 1990]에 개시되어 있다. 중합체에 사용하기 위한 유효 성분 및 비 유효 성분들은 본 발명에 참고로 인용된 문헌[(1996) The Encyclopedia of Chemical Technology, 19 Kirk-Othomer(4th ed., p.881-904)]에 개시되어 있다. 고무에 사용하기 위한 유효 성분 및 비 유효 성분들은 본 발명에 참고로 인용된 문헌[(1997) The Encyclopedia of Chemical Technology, 21 Kirk-Othomer(4th ed., p.460-591)]에 개시되어 있다. 플라스틱에 사용하기 위한 유효 성분 및 비 유효 성분들은 본 발명에 참고로 인용된 문헌[(1996) The Encyclopedia of Chemical Technology, 19 Kirk-Othomer(4th ed., p.290-316)]에 개시되어 있다. 공업용 화학물질에 사용하기 위한 유효 성분 및 비 유효 성분들은 본 발명에 참고로 인용된 문헌[Ash et al., Handbook of Industrial Chemical Additives, VCH Publisher, New York 1991]에 개시되어 있다. 표백 성분에 사용하기 위한 유효 성분 및 비 유효 성분들은 본 발명에 참고로 인용된 문헌[(1992) The Encyclopedia of Chemical Technology, 4 Kirk-Othomer(4th ed., p.271-311)]에 개시되어 있다. 잉크에 사용하기 위한 유효 성분 및 비 유효 성분들은 본 발명에 참고로 인용된 문헌[(1995) The Encyclopedia of Chemical Technology, 14 Kirk-Othomer(4th ed., p.482-503)]에 개시되어 있다. 염료에 사용하기 위한 유효 성분 및 비 유효 성분들은 본 발명에 참고로 인용된 문헌[(1993) The Encyclopedia of Chemical Technology, 8 Kirk-Othomer(4th ed., p.533-860)]에 개시되어 있다. 방화재에 사용하기 위한 유효 성분 및 비 유효 성분들은 본 발명에 참고로 인용된 문헌[(1993) The Encyclopedia of Chemical Technology, 10 Kirk-Othomer(4th ed., p.930-1022)]에 개시되어 있다. 부동제 및 제빙제에 사용하기 위한 유효 성분 및 비 유효 성분들은 본 발명에 참고로 인용된 문헌[(1992) The Encyclopedia of Chemical Technology, 3 Kirk-Othomer(4th ed., p.347-367)]에 개시되어 있다. 시멘트에 사용하기 위한 유효 성분 및 비 유효 성분들은 본발명에 참고로 인용된 문헌[(1993) The Encyclopedia of Chemical Technology, 5 Kirk-Othomer(4th ed., p.564)]에 개시되어 있다.
4.4성분
본 원에 사용된 "성분"이란 용어는 관심 화합물과 배합, 혼합 또는 처리되어 샘플 또는 불순물, 예를 들어 관심 화합물의 합성 또는 제조 후에 남는 미량의 불순물을 형성하는 임의의 물질을 의미한다. 성분이라는 용어는 또흔 관심 화합물 자체를 포함한다. 성분이라는 용어는 또한 샘플 중의 임의의 용매를 포함한다. 단일 물질은 상이한 성질들을 가져 이에 의해 본 발명에서 상이한 성분들로 분류되는 하나 이상의 물리적 상태로 존재한다. 예를 들어, 동일한 화합물의 비 결정성 및 결정성 형태들을 상이한 성분들로서 분류한다. 성분들은 큰 분자(즉, 약 1000 g/몰 이상의 분자량을 갖는 분자), 예를 들어 큰 분자 약제, 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드 공액물, 폴리뉴클레오티드 공액물, 단백질, 펩티드, 펩티도유사물질 또는 폴리사카라이드, 또는 소 분자(즉, 약 1000 g/ 몰 미만의 분자량을 갖는 분자), 예를 들어 소 분자 약제, 호르몬, 스테로이드, 뉴클레오티드, 뉴클레오사이드 또는 아미노산일 수 있다. 성분들은 또한 키랄 또는 광학 활성 물질 또는 화합물, 예를 들어 광학 활성 용매, 광학 활성 시약 또는 광학 활성 촉매일 수 있다. 바람직하게는, 성분들은 고체 형태, 바람직하게는 관심 화합물의 고체 형태의 침전, 형성, 결정화 또는 핵형성을 촉진, 억제 또는 달리 영향을 미친다. 따라서, 성분은 배열 샘플에서 관심 화합물의 고체 형태의 형성을 유도, 억제, 방지 또는 역전시키는 것을 의도하는 효과를 갖는 물질일 수 있다. 성분들의 예로는 비 제한적으로 부형제; 용매; 염; 산; 염기; 기체; 소 분자, 예를 들어 호르몬, 스테로이드, 뉴클레오티드, 뉴클레오사이드 및 아미노산; 큰 분자, 예를 들어 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드와 폴리뉴클레오티드의 공액물, 단백질, 펩티드, 펩티드유사물질 및 폴리사카라이드; 약제; 식이성 보충식; 대체 의약; 뉴트라슈티칼; 감각 화합물; 농약; 소비자 제형의 유효 성분; 및 공업 제품 제형의 유효 성분; 결정화 첨가제, 예를 들어 핵형성을 촉진 및/또는 조절하는 첨가제, 결정 습성에 영향을 미치는 첨가제, 입자 또는 결정 크기에 영향을 미치는 첨가제, 결정성 또는 비 결정성 고체 형태를 구조적으로 안정화시키는 첨가제, 고체 형태를 용해시키는 첨가제, 결정화 또는 고체 형성을 억제시키는 첨가제; 광학 활성 용매; 광학 활성 시약; 광학 활성 촉매; 및 심지어 충전 또는 처리 시약이 있다.
4.4.1부형제
본 원에 사용된 "부형제"란 용어는 약제 제형에서 유효 성분들을 제형화하는데 사용되는 물질을 의미한다. 바람직하게는 부형제는 상기 유효 성분의 1 차적인 치료 효과를 낮추거나 방해하지 않으며, 바람직하게는 부형제는 치료학적으로 불활성이다. "부형제"란 용어는 담체, 용매, 희석제, 비히클, 안정화제 및 결합제를 포함한다. 부형제는 또한 제조 과정의 간접적인 결과로서 약학 제형 중에 존재하는 물질일 수도 있다. 바람직하게는 부형제는 인간 및 동물 투여에 안전한 것, 즉 GRAS 물질(일반적으로 안전한 것으로서 인정되는 것)로 승인되거나 인정된다. GRAS 물질은 문헌[the Food and Drug administration in the Code ofFederal Regulations(CFR) at 21 CFR 182 and 21 CFR 184](본 발명에 참고로 인용된다)에 열거되어 있다.
생물활성 물질(예: 약제)을 전달성, 생물학적 성질 및 보관 중 안정성뿐만 아니라 고체 형태의 형성에 추가로 영향을 미치는 코팅제, 부형제 또는 충전제와 함께 정제, 분말, 입자, 용액, 현탁액, 패치, 캡슐로 제형화할 수 있다. 부형제를 샘플의 제조에, 예를 들어 관심 성분이 결정화되는 샘플 튜브 또는 샘플 웰의 표면을 코팅시키거나 또는 결정화 용액을 상이한 농도로 존재하게 함으로써 사용할 수 있다. 예를 들어, 계면활성제 조성을 변화시켜 결정성 형태를 다양하게 만들 수 있다. 계면활성제의 최대 변화는 예를 들어 단백질 계면활성제의 경우에 단백질 변체의 큰 라이브러리를 만드는데 현재 사용되는 기법을 사용하여 단백질 조성을 변화시킴으로써 달성될 수 있다. 이러한 기법에는 단백질의 아미노산 서열을 암호화하는 DNA를 체계적으로 랜덤하게 돌연변이시킴이 포함된다. 적합한 부형제의 예로는 비 제한적으로 신맛 가미제, 예를 들어 젖산, 염산 및 타르타르산; 용해 성분, 예를 들어 비 이온성, 양이온성 및 음이온성 계면활성제; 흡수제, 예를 들어 고령토, 셀룰로즈 및 카올린; 알칼리화 성분, 예를 들어 디에탄올아민, 시트르산 칼륨 및 중탄산 나트륨; 점결 억제제, 예를 들어 삼염기성 인산 칼슘, 삼규산 마그네슘 및 활석; 항균 성분, 예를 들어 벤조산, 소르브산, 벤질 알콜, 벤즈에토늄 클로라이드, 브로노폴, 알킬 파라벤, 세트리미드, 페놀, 페닐수은 아세테이트, 티머로졸 및 페녹시에탄올; 산화방지제, 예를 들어 아스코르브산, 알파 토코페롤, 프로필 갈레이트 및 나트륨 메타비설파이트; 결합제, 예를 들어 아라비아 고무, 알긴산, 카복시메틸 셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈; 덱스트린, 젤라틴, 그어 고무, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 포비돈, 전분, 식물성 오일 및 제인; 완충 성분, 예를 들어 인산 나트륨, 말산, 및 시트르산 칼륨; 킬레이트 성분, 예를 들어 EDTA, 말산 및 말톨; 코팅 성분, 예를 들어 보조 당, 세틸 알콜, 폴리비닐 알콜, 카나우바 왁스, 락토오즈 말티톨, 이산화 티탄; 방출 조절 비히클, 예를 들어 미정질 왁스, 백색 왁스 및 황색 왁스; 건조제, 예를 들어 황산 칼슘; 세제, 예를 들어 나트륨 라우릴 설페이트; 희석제, 예를 들어 인산 칼슘, 솔비톨, 전분, 활석, 락티톨, 폴리메타크릴레이트, 염화 나트륨, 및 글리세릴 팔미토스테아레이트; 붕해제, 예를 들어 콜로이드 이산화 규소, 크로스카벨로즈 나트륨, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 나트륨 폴라크릴린 및 나트륨 전분 글리콜레이트; 분산 성분, 예를 들어 폴록사머 386, 및 폴리옥시에틸렌 지방 에스테르(폴리소르베이트); 연화제, 예를 들어 세테아릴 알콜, 라놀린, 광물성 오일, 바셀린, 콜레스테롤, 이소프로필 미리스테이트 및 레시틴; 유화 성분, 예를 들어 음이온성 유화 왁스, 모노에탄올아민 및 중간 쇄 트리글리세라이드; 풍미 성분, 예를 들어 에틸 말톨, 에틸 바닐린, 푸마르산, 말산, 말톨 및 멘톨; 습윤제, 예를 들어 글리세린, 프로필렌 글리콜, 솔비톨 및 트리아세틴; 윤활제, 예를 들어 스테아르산 칼슘, 카놀라 유, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 산화 마그네슘, 폴록시머, 벤조산 나트륨, 스테아르산 및 스테아르산 아연; 용매, 예를 들어 벤질 페닐포르메이트, 식물성 오일, 디에틸 프탈레이트, 에틸 올리에이트, 글리세롤, 글리코푸롤, 인디고 카민, 폴리에틸렌 글리콜, 선셋 옐로우, 타르타진, 트리아세틴; 안정화 성분, 예를 들어 사이클로덱스트린, 알부민, 크산탄 검; 및 강장 성분, 예를 들어 글리세롤, 덱스트로즈, 염화 칼륨 및 염화 나트륨; 및 이들의 혼합물이 있다. 적합한 부형제의 다른 예들, 예를 들어 결합제 및 충전제들이 본 발명에 참고로 인용된 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, ed. Alfonso Gennaro, Mack Publishing Co. Easton, PA, 1995 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Edition, ed. Arthur H. Kibbe, American Pharmaceutical Association, Washington D.C.2000]에 개시되어 있다.
4.4.2용매
일반적으로, 본 발명의 배열은 성분들 중 하나로서 용매를 함유할 것이다. 용매는 극성, 점도, 비점, 휘발성, 전하 분포 및 분자 형상을 통해 고체 형태의 형성에 영향을 미치고 이를 조종할 수 있다. 실제로, 단순히 비 용매를 초기의 미 포화된 용액에 가함으로써 등온 조건 하에서 결정화시킬 수 있다. 가변량의 비 용매를 상기 배열의 개별적인 요소들 각각에 첨가하는 관심 화합물 용액의 배열로 출발할 수 있다. 화합물의 용해도는 일부 비 용매의 한계량을 첨가할 때 초과된다. 상기 비 용매의 추가의 첨가는 상기 용액의 과포화를 증가시키고, 따라서 성장하는 결정의 성장 속도를 증가시킨다. 혼합된 용매는 또한 온도와 무관하게 용매들 중 하나의 열역학적 활성을 변화시키는 융통성을 가중시킨다. 따라서, 소정의 온도에서 단순히 일정 범위의 용매 조성에 걸쳐 결정화를 수행함으로써 수화물 또는 용매화물을 생성시키는 용매를 선택할 수 있다. 예를 들어, 메탄올이 매우 풍부한 메탄올-수 용액으로부터의 결정화는 고체 중에 보다 적은 물이 혼입된 고체형태 수화물(예를 들어 디하이드레이트 대 반하이드레이트)에 유리한 반면, 물이 풍부한 용액은 고체 중에 보다 많은 물이 혼입된 수화물에 유리할 것이다. 각각의 수화물의 생산에 대한 정확한 경계는 용매 성분의 농도가 가변적일 때 배열의 요소들을 검사함으로써 밝혀진다.
특정한 용도는 추가적인 요건을 발생시킬 수 있다. 예를 들어, 약제의 경우에 용매를 그의 생체 적합성뿐만 아니라 결정화되는 약제의 용해도에 따라 선택하며, 일부의 경우에 부형제를 기준으로 선택한다. 예를 들어, 약제를 용매에 용해시키기 쉽고 상기 약제에 대한 용매의 유해 효과가 없는 것은 용매를 선택하는데 고려되는 인자이다. 수성 용매를 사용하여 수용성 중합체로 형성된 기질을 제조할 수 있다. 소수성 및 일부 친수성 중합체의 용해에 전형적으로는 유기 용매가 사용될 것이다. 바람직한 유기 용매는 휘발성이거나 비교적 낮은 비점을 갖거나, 진공 하에서 제거될 수 있고 인간에게 미량으로 투여하기에 허용가능하며 무독성인 용매, 예를 들어 염화 메틸렌이다. 다른 용매들, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에탄올, 메탄올, 디메틸 포름아미드, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 아세트산, 디메틸 설폭사이드 및 클로로포름, 및 이들의 혼합물을 또한 사용할 수 있다. 바람직한 용매는 문헌[Federal Register vol.62, No. 85, pp. 24301-24309(1997년 5월)]에 공개된 바와 같은, 식품 의약품 안전청에 의해 3 등급 잔류 용매로서 등급화된 것들이다. 비경구로 투여되거나 또는 용액 또는 현탁액으로서 투여되는 약물 용매로는 보다 전형적으로 증류수, 완충 염수, 젖산화된 링거액 또는 일부 다른 약학적으로 허용가능한 담체가 있다.
4.4.3염을 형성할 수 있는 성분: 산성 및 염기성 성분
"성분"이라는 용어는 산성 물질과 염기성 물질을 포함한다. 상기와 같은 물질들을 반응시켜 관심 화합물 또는 샘플 중에 존재하는 다른 성분들과의 염을 형성시킬 수 있다. 관심 화합물의 염을 목적하는 경우, 염 형성 성분들을 일반적으로 화학량론적 양으로 사용할 것이다. 본래 염기성인 성분들은 다양한 무기 및 유기 산과 광범위한 염을 형성할 수 있다. 예를 들어 적합한 산으로는 염기성 화합물과 하기의 염: 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 살리실레이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비타르트레이트, 칼슘 이데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 시트레이트, 이데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드록시나프토에이트, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말리에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 무스케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 트리에티오다이드, 및 파모에이트(즉 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트))를 형성할 수 있는 것들이 있다. 아미노 잔기를 포함하는 성분들이 또한 상기 언급한 산들 이외에 다양한 아미노산과 약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다.
본래 산성인 관심 화합물은 다양한 양이온들과 염기성 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 및 특히 칼슘, 마그네슘,나트륨, 리튬, 아연, 칼륨 및 철 염뿐만 아니라 염기성 유기 화합물, 예를 들어 아민, 예를 들어 N-메틸글루카민 및 TRIS(트리스-하이드록시메틸 아미노메탄)의 염이 있다.
4.4.4결정화 첨가제
결정성 형태의 생성에 영향을 미치는 다른 물질들을 또한 결정화 반응에 첨가할 수도 있다. 이러한 결정화 첨가제는 반응 산물 또는 관련 분자이거나, 또는 랜덤하게 선별된 화합물(예를 들어 소 분자 라이브러리에 존재하는 것들)일 수 있다. 상기를 사용하여 핵형성을 촉진 또는 조절하고, 특정 결정 또는 결정 셋트의 성장 또는 성장 속도를 조정하고, 결정화에 영향을 미치는 임의의 다른 변수를 조정할 수 있다. 결정화 첨가제의 영향은 상기 첨가제의 상대적인 농도에 따라 변할 수 있으며, 따라서 본 발명은 결정화 첨가제 및 농도의 범위를 평가하는 방법을 제공한다. 결정화 첨가제의 예로는 비 제한적으로 핵형성을 촉진 및/또는 조절하는 첨가제, 결정 습성에 영향을 미치는 첨가제 및 동질이상 형태에 영향을 미치는 첨가제가 있다.
4.4.4.1핵형성을 촉진 및/또는 조절하는 첨가제
결정화 용기 중의 계면활성제와 같은 분자의 존재는 결정 핵형성에 영향을 미치고 독특한 동질이상 형태의 성장을 선택적으로 추진시킬 수 있다. 따라서, 계면활성제와 같은 분자를 미제적정 디쉬를 전 처리하거나 결정화 매질에 직접 첨가함으로써 결정화 용기에 도입시킬 수 있다. 계면활성제 분자는 결정화의 추진에 영향을 미치기 위해서 특정하게 선택되거나 또는 랜덤하게 선별될 수 있다.또한, 게면활성제 분자의 효과는 결정화 용기에서 그의 농도에 따라 변하며 따라서 계면활성제 분자의 농도를 조심스럽게 조절해야 한다.
일부의 경우에, 결정화 반응의 직접적인 시딩으로 생성되는 결정 형태의 다양성이 증가될 것이다. 하나의 실시태양에서, 입자들을 결정화 반응에 가한다. 또 다른 실시태양에서, 나노미터 크기의 결정(나노입자)을 결정화 반응에 가한다. 더욱 또 다른 실시태양에서, 다른 물질, 예를 들어 고상 GRAS 화합물 또는 한편으로 소 분자 라이브러리(고상)를 사용할 수 있다. 이러한 입자들은 나노미터 크기이거나 더 클 수 있다.
선별하려는 화합물, 용매, 시드 및 핵형성제 이외에, 특정한 고상 형태의 생성에 영향을 미치는 다른 물질들을 결정화 반응에 가할 수 있다. 이러한 결정화 첨가제는 반응 산물 또는 관련 분자 또는 랜덤하게 선별된 화합물(예를 들어 소 분자 라이브러리에 존재하는 것들)일 수 있다. 특정 결정 또는 결정들의 셋트의 성장 조절에 대한 결정화 첨가제의 영향은 또한 상기 첨가제의 상대적인 농도에 따라 변할 수 있으며, 따라서 결정화 첨가제의 농도 범위를 평가할 필요가 있다.
4.4.4.2결정 습성에 영향을 미치는 첨가제
소량의 가용성 종들이 또한 약제 용해도에 대한 현저한 영향 없이 성장하는 결정의 습성 또는 크기에 극적으로 영향을 미칠 수 있다. 결정 습성 또는 크기 변경에 대한 불순물의 영향은 수년간 공지되어 왔다. 결정화 첨가제는 종종 숙주 분자 또는 약제와 형태가 유사하며 특정한 결정 면에 대해 입체-화학적 관계를 갖는다. 즉, 주어진 결정 면에 대한 흡수 능력은 결정화 첨가제의 입체-화학적 구조 및 결정 면의 대칭성에 의해 제한될 수 있다. 결정의 다양한 면들에 대한 선택적인 흡수는 상기 면의 성장 속도에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 결정의 습성이 변할 것이다.
4.4.4.3동질이상 형태에 영향을 미치는 첨가제
상기 논의된 바와 같이, 동일한 화합물은 하나 이상의 별개의 결정성 종들(즉 상이한 내부 구조를 갖는 종들)로서 결정화할 수 있다. 이러한 현상은 동질 이상이라 공지되며, 상기 별개의 종들은 동질이상체로서 공지된다. 하나의 동질이상체의 형성을 또 다른 것에 대해 조정하거나 또는 덜 안정한 동질이상체의 보다 안정한 형태로의 전환을 촉진하는 첨가제의 발견은 예를 들어 약제 산업에서 상당히 중요하며, 이때 소정의 약제의 특정 동질이상체들은 다른 형태들보다 더 치료학적으로 유익하다. 소정의 동질이상체의 시드 결정을 후속의 결정화에 첨가제로서 사용하여 동질이상체 형성을 조정할 수 있다.
4.4.5입자 또는 결정 크기에 영향을 미치는 첨가제
비 결정성 입자의 침전 또는 결정화에 의해 생성된 미립자 물질은 크기 범위 전체를 통해 일정한 방식으로 변하는 크기 분포를 갖는다. 입자 또는 결정 크기의 조절은 약제 화합물에서 매우 중요하다. 결정 크기가 작을수록 표면 대 부피 비가 커진다. 일반적으로, 입자 또는 결정 크기에 영향을 미치는 첨가제의 발견은 문헌에서 입수할 수 있는 소수의 일반적인 규칙에 따른 혼합과 시험 공정이다. 많은 물질들, 예를 들어 용매, 부형제, 용매, 핵형성 촉진제, 예를 들어 계면활성제, 미립자 물질, 결정 시드의 물리적 상태 및 심지어 미량의 불순물이 입자 또는결정 크기에 영향을 미칠 수 있다.
4.4.6결정성 또는 비 결정성 고체 형태의 구조를 안정화시키는 첨가제
분자는 하나 이상의 동질이상 형태로 결정화할 수 있다. 열역학적으로 덜 안정한 동질이상체는 상 전이 벽을 극복하는 경우 보다 안정한 형태로 자발적으로 전환될 수 있다. 이는 예를 들어 약제의 열역학적으로 덜 안정한 동질이상 형태가 더 안정한 형태보다 보다 약리학적으로 유리한 경우 바람직하지 않다. 따라서, 동질이상 이동의 억제제가 특히 준안정성 동질이상 약제의 안정화에 많이 필요하다. 동질이상 이동 억제제는 결정 표면의 안정화를 포함하여 다양한 기전에 의해 작용할 수 있다. 일반적으로, 평형에 가까운 조건에서 오직 열역학적으로 안정한 동질이상체만이 형성될 것이다. 이러한 평형 고전 하에서 보다 안정한 동질이상 형태의 결정화를 억제하는 물질들은 덜 안정한, 그러나 추정상 보다 바람직한 동질이상 형태에 대한 잠재적인 안정화제이다. 적합하게 구상된 억제제는 덜 안정한 상(목적하는 동질이상체)이 아닌, 안정한 결정성 상의 임계 전 핵과 우선적으로 상호작용해야 한다. 강한 억제 결과 상기 덜 안정한 동질이상체의 우선적인 동력학적 결정화가 일어날 수 있다.
4.4.7고체의 결정화 또는 침전 및/또는 용해를 억제하고 고체 형성을 방지하는 첨가제
결정화 억제제를 형태학적 가공, 에칭, 결정 대칭의 감소, 및 결정 성장에 대한 성분들의 효과를 밝히는 것을 포함한 다양한 목적에 사용할 수 있다(Weissbuch et al., 1995 Acta Cryst. B51:115-148). 특정한 결정 면과 상호작용하는 재단된 결정 성장 억제제가 보고되어 있다(Addadi et al., (1985) Agnew. Chem. Int. Ed. Engl. 24:466-485 및 Weissbuch et al., (1991) Science 253:637-645). 결정화 억제제는 많은 중요한 용도들을 가지며, 예를 들어 경피 전달 시스템에 대단히 중요하다. 상기와 같은 시스템은 일반적으로 유효 성분을 함유하는 액상 수용조를 포함한다. 그러나, 유효 성분이 결정화되면, 상기는 더 이상 경피 전달에 이용될 수 없다. 물론, 이는 크림, 젤, 현탁액, 및 국소용으로 고안된 시럽에 적용된다.
결정 성장 억제제는 결정 습성에 영향을 미칠 수 있으며, 예를 들어 결정 성장이 주어진 결정 면에 수직인 방향으로 억제되는 경우, 상기 편의 면적은 동일 결정의 다른 면의 면적에 비해 증가할 것으로 예상된다. 따라서 다양한 면들의 상대 표면적의 차이는 상이한 성장 방향의 억제와 직접적으로 상관이 있을 수 있다.
부식제는 결정의 용해를 촉진시킴으로써 결정 면 상에 부식 홈의 형성을 유발시키거나 결정을 완전히 용해시킨다(Weissbuch et al., 1995 Acta Cryst. B51:115-148). 결정의 용해 또는 부식은 상기 결정을 불포화 용액에 침지시킬 때 일어난다. 부식제는 상기 과정의 속도에 영향을 미치는 첨가제를 지칭한다. 일부의 경우에, 상기 부식제는 실제로 결정 표면과 상호작용하여 용해의 활성화 에너지가 보다 낮은 광맥이나 단계의 존재를 증가시킬 수 있다.
4.5처리 변수
본 원에 사용된 "처리 변수"란 용어는 샘플에 가해지는 물리적 또는 화학적 조건 및 상기 샘플에 상기와 같은 조건을 가하는 시간을 의미한다. 처리 변수에는 비 제한적으로 온도의 조절; 시간의 조절; pH의 조절; 관심 화합물의 양 또는 농도의 조절; 성분의 양 또는 농도의 조절; 성분 정체(하나 이상의 추가적인 성분들의 첨가); 용매 제거속도의 조절; 핵형성 사건의 도입; 침전 사건의 도입; 용매의 증발 조절(예를 들어, 압력 밸브의 조절 또는 증발 표면적의 조절); 및 용매 조성의 조절이 포함된다.
하위 배열 또는 심지어 배열 내의 개별적인 샘플들에 동일 배열 내의 다른 하위 배열 또는 샘플에 가해지는 처리 변수와 상이한 처리 변수를 가할 수 있다. 처리 변수는 상기를 샘플의 성질에 측정 가능한 변화를 유발시키도록 고의로 변화시키는 경우 하위 배열 또는 샘플마다 상이할 것이다. 따라서, 본 발명에 따라, 약간의 조절 오차에 의해 도입되는 작은 변화는 고의의 변화로 간주되지 않는다.
4.6성질
본 원에 사용된 "성질"이란 용어는 샘플의 구조적, 물리적, 약리학적 또는 화학적 특성, 바람직하게는 관심 화합물의 구조적, 물리적, 약리학적 또는 화학적 특성을 의미한다. 구조적 성질에는 비 제한적으로 관심 화합물이 결정성인지 또는 비 결정성인지의 여부, 및 결정성인 경우 동질이상 형태 및 결정 습성의 기술이 포함된다. 구조적 성질은 또한 고체 형태가 수화물, 용매화물 또는 염인지와 같은 조성을 포함한다.
바람직한 성질은 관심 화합물의 효능, 안전성, 안정성 또는 유용성에 관한 성질이다. 예를 들어, 약제, 식이성 보충식, 대체 의약 및 뉴트라슈티칼 화합물 및 물질에 관해서, 성질들에는 물리적 성질, 예를 들어 안정성, 용해도, 용해, 투과성 및 분배; 기계적 성질, 예를 들어 압축성, 압착성 및 유동 특성; 제형의 감각 성질, 예를 들어 색상, 맛 및 냄새; 및 유용성에 영향을 미치는 성질, 예를 들어 흡수, 생체 이용률, 독성, 대사 프로파일 및 효능이 포함된다. 다른 성질들로는 관심 화합물의 양상에 영향을 미치는 성질 및 결정화기 또는 제형기에서의 가공 용이성이 있다. 산업용 결정화기 및 그의 성질의 논의에 대해서, 문헌[(1993) The Encyclopedia of Chemical Technology, 7 Kirk-Othomer(4thed. pp. 720-729)]을 참조하시오. 상기와 같은 가공 성질들은 고체 형태의 기계적 성질 및 그의 물리적 상태, 특히 응집 정도와 밀접한 관련이 있다. 약제, 식이성 보충식, 대체 의약 및 뉴트라슈티칼에 관해서, 이들의 고체 형태의 물리적 성질과 유용성을 최적화하여 동일한 치료 효과에 필요한 용량을 낮출 수 있다. 따라서, 환자 순응성을 개선시킬 수 있는 부작용이 잠재적으로 보다 적어진다.
또 다른 중요한 구조적 성질은 입자의 표면 대 부피 비 및 응집 정도이다. 표면 대 부피 비는 응집 정도에 따라 감소한다. 높은 표면 대 부피 비가 용해도 속도를 개선시킴은 널리 공지되어 있다. 작은 크기의 입자는 높은 표면 대 부피 비를 갖는다. 표면 대 부피 비는 또한 결정 습성에 의해 영향을 받는다, 예를 들어 상기 표면 대 부피 비는 구형 형상으로부터 바늘 형상에서 수지상으로 증가한다. 다공성이 또한 표면 대 부피 비에 영향을 미친다, 예를 들어 채널 또는 구멍을 갖는 고체 형태(예를 들어 수화물 및 용매화물과 같은 포유물)는 높은 표면 대 부피 비를 갖는다.
더욱 또 다른 구조적 성질은 입자 크기 및 입자 크기 분포이다. 예를 들어, 농도, 억제제 또는 불순물의 존재, 및 다른 조건들에 따라, 입자는 용액으로부터 상이한 크기와 크기 분포로 형성될 수 있다. 비 결정성 입자의 침전 또는 결정화에 의해 생산된 미립자 물질은 크기 범위 전체에 걸쳐 일정한 방식으로 변하는 크기 분포를 갖는다. 입자 및 결정 크기 분포는 각 크기의 입자 수와 관련된 집단 분포로서 가장 흔하게 표현된다. 약제에서, 입자 및 결정 크기 분포는 생체 이용률과 같은 매우 중요한 임상적 태양을 갖는다. 따라서, 작은 결정 크기를 촉진시키는 화합물 또는 조성물은 임상적으로 중요할 수 있다.
물리적 성질에는 비 제한적으로 물리적 안정성, 융점, 용해도, 강도, 경도, 압축성 및 압착성이 있다. 물리적 안정성은 화합물 또는 조성물이 그의 물리적 형태를 유지하는 능력; 예를 들어 입자 크기를 유지하고; 결정 또는 비결정성 형태를 유지하고; 착화된 형태, 예를 들어 수화물 및 용매화물을 유지하고; 주변 수분에 대한 흡수성, 즉 흡습성에 대한 내성; 및 기계적 성질, 예를 들어 압축성 및 흐름 특성을 유지하는 능력을 지칭한다. 몰리적 안정성의 측정 방법에는 분광측정법, 체질 또는 시험, 현미경 검사법, 침강, 스트림 스캐닝, 및 광 산란이 포함된다. 동질이상 변화를 예를 들어 차동 주사 열량 측정법 또는 정량적인 적외선 분석에 의해 탐지한다. 물리적 안정성의 측정 이론과 방법에 대한 논의가 본 발명에 참고로 인용된 문헌[Fiese et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd ed., Lachman L.; Lieberman, H.A.; 및 Kanig, J.L. Eds., Lea and Febiger, Philadelphia, 1986 pp. 193-194 및 Remington's PharmaceuticalSciences, 18th Edition, ed. Alfonso Gennaro, Mack Publishing Co. Easton, PA 1995, pp. 1448-1451]에 개시되어 있다.
화학적 성질에는 비 제한적으로 화학적 안정성, 예를 들어 산화에 대한 민감성 및 다른 화합물, 예를 들어 산, 염기 또는 킬레이트제와의 반응성이 있다. 화학적 안정성은 예를 들어 열, 자외선, 수분, 성분들간의 화학 반응 또는 산소에 의해 유발되는 화학적 반응에 대한 제형의 내성을 지칭한다. 화학적 안정성에 대해 잘 알려진 측정 방법은 질량 분광측정법, UV-VIS 분광측정법, 편광측정법, 키랄 및 비-키랄 HPLC, 키랄 및 비-키랄 기체 크로마토그래피 및 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법(LC-MS)을 포함한다. 화학적 안정성의 측정 이론과 방법에 대한 논의가 본 발명에 참고로 인용된 문헌[Xu et al., Stability-Indicating HPLC Methods for Drug Analysis American Pharmaceutical Association, Washington D.C. 1999 및 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, ed. Alfonso Gennaro, Mack Publishing Co. Easton, PA 1995, pp. 1458-1460]에 개시되어 있다.
4.7고체 형태
본 발명에 사용된 "고체 형태"란 용어는 물리적 상태 및 성질에 따라 정의되고 다른 고체 형태들과 차별화된 고체 물질, 요소 또는 화합물의 형태를 의미한다.
4.8물리적 상태
본 발명에 따라, 성분 또는 관심 화합물의 "물리적인 상태"를 상기 성분이 액체인지 또는 고체인지에 의해 초기에 한정한다. 상기 성분이 고체인 경우, 물리적인 상태를 입자 또는 결정 크기 및 입자 크기 분포에 의해 추가로 한정한다.
물리적 상태는 또한 응집 및 응집 정도를 포함한다. 산업적인 결정화기에서 종종 결정과 같은 고체 형태의 가공은 고체 형태를 작은 입자 또는 단일 결정으로서 제거할 것을 요한다. 따라서, 취급 용이성 및 다수의 고체 형태의 성질은 응집에 의해 유해한 영향을 받을 수 있다. 예를 들어, 화합물을 가공하기 어렵게 만드는 것 이외에, 응집이 발생하면 순도가 감소될 수 있다. 응집은 관련된 처리 변수들, 예를 들어 접촉 면적의 초과 성장을 통해 함께 결합하게 되는 결정을 확인함으로써 밝혀질 수 있다.
물리적 상태는 고체 형태의 순도 또는 조성에 의해 추가로 정의될 수 있다. 따라서 물리적 상태는 특정 물질이 하나 이상의 다른 물질 또는 화합물과 함께 결정을 형성하는 지의 여부를 포함한다. 조성물은 또한 상기 고체 형태가 염의 형태인지 또는 객원 분자를 함유하는지 또는 불순한지의 여부를 포함한다. 객원 화합물 또는 불순물이 고체 형태에 혼입되는 기전은 특히 응집체 및 결정에서 표면 흡수, 및 균열 및 틈에의 포집을 포함한다.
물리적 상태는 상기 물질이 결정성인지 또는 비 결정성인지의 여부를 포함한다. 상기 물질이 결정성인 경우, 물리적 상태를 (1) 결정 기질이 공동-부가물을 포함하는지의 여부; (2) 형태, 즉 결정 습성; 및 (3) 내부 구조(동질이상)로 추가로 세분한다. 공동-부가물에서, 상기 결정 기질은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 부가물, 예를 들어 결정화 용매 또는 물, 즉 용매화물 또는 수화물을 포함할 수 있다.
비-화학량론적인 용매화물 및 수화물은 함유물 또는 포접 화합물을 포함한다, 즉 용매 또는 물이 결정 기질 내부, 예를 들어 채널에 랜덤한 간격으로 포집된 경우이다.
화학량론적 용매화물 또는 수화물은 결정 기질이 특정 장소에서 특정 비율로 용매 또는 물을 포함하는 경우이다. 즉, 상기 용매 또는 물분자는 한정된 배열의 상기 결정 기질의 부분이다. 또한, 결정 기질의 물리적 상태를 상기 결정 기질 중에 원래 존재하는 공동 부가물을 제거함으로써 변화시킬 수 있다. 예를 들어, 용매 또는 물을 용매화물 또는 수화물로부터 제거하는 경우, 구멍이 상기 결정 기질 내부에 형성되어 새로운 물리적 상태를 형성시킬 것이다. 상기와 같은 물리적 상태를 본 원에서는 탈수된 수화물 또는 탈용매화된 용매화물이라 칭한다.
결정 습성은 개별적인 결정의 외관에 대한 기술이다. 예를 들어 결정은 입방체, 정방정계, 사방정계, 단사정계, 삼사정계, 장사방형 또는 육각형의 형상을 가질 수 있다.
결정의 내부 구조는 결정 형태 또는 동질이상과 관련된다. 주어진 화합물은 상이한 동질이상체, 즉 개별적인 결정 종들로 존재할 수 있다. 일반적으로, 주어진 화합물의 상이한 동질이상체들은 2 개의 상이한 화합물들의 결정만큼 구조와 성질이 다르다. 용해도, 융점, 밀도, 경도, 결정 모양, 광학 및 전기적 성질, 증기압 및 안정성 등 모든 것이 다형체의 형태에 따라 다양하다.
4.9관심 화합물의 디아스테레오머 유도체
관심 화합물의 디아스테레오머 유도체는 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 관심 화합물을 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 기재 화합물로 처리하여 생성된 반응 생성물, 염 또는 복합체를 의미한다. 바람직하게는 상기 기재 화합물은 약 90% 이상, 보다 바람직하게는 약 95% 이상의 에난티오머 과잉을 갖는 광학적으로 풍부하다. 디아스테레오머 유도체는 이온 염, 공유 화합물, 전하 전달 복합체 또는 봉입 화합물(호스트-게스트 관계)의 형태일 수 있다. 바람직하게는, 상기 기재 화합물은 쉽게 절단되어 관심 화합물을 개편시킬 수 있다.
4.10입체이성체적으로 풍부함
관심 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있으며, 따라서 입체이성체, 예를 들어 이중 결합 이성체(즉, 기하 이성체), 에난티오머 또는 디아스테레오머로서 존재할 수 있다. 본 원에 사용된 "입체이성체적으로 풍부한"이란 용어는 하나의 입체이성체가 그의 통계학적으로 산정된 양보다 많은 양으로 존재함을 의미한다. 예를 들어, 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 2 개의 에난티오머를 각각 50%의 양으로 포함하는 것으로 통계적으로 계산된다. 따라서, 화합물이 약 1% ee 이상, 바람직하게는 약 25% ee 이상, 보다 바람직하게는 약 75% ee 이상, 훨씬 더 바람직하게는 약 90% ee 이상의 에난티오머 과잉을 가질 때 상기 화합물은 에난티오머적으로 풍부하다(광학적으로 활성이다). 본 원에 사용된 라세미 혼합물은 하나의 에난티오머를 50%, 그의 상응하는 에난티오머를 50% 가짐을 의미한다. 2 개 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 2n개의 디아스테레오머(이때 n은 키랄 중심의 수이다)의 혼합물을 포함한다. 디아스테레오머들 중 하나가 모든 디아스테레오머의 1/2n이상의 양으로 존재할 때 화합물은 디아스테레오머적으로 풍부한 것으로 간주된다. 따라서 3 개의 키랄 중심을 함유하는 화합물은 8 개의 디아스테레오머를 포함하며, 상기 디아스테레오머들 중 하나가 12.5% 이상(예를 들어 13%)의 양으로 존재하는 경우, 상기 화합물은 디아스테레오머적으로 풍부한 것으로 간주된다. 또 다른 예에서, 라세미 혼합물을 광학적으로 순수한 화합물로 처리하여 한 쌍의 디아스테레오머를 형성시키는 경우, 각각의 디아스테레오머는 50%의 양으로 존재하는 것으로 산정된다. 상기와 같은 디아스테레오머 쌍이 하나의 디아스테레오머가 50% 이상으로 존재하는 것으로 분리되는 경우, 상기 화합물은 디아스테레오머적으로 풍부한 것으로 간주된다.
4.11응집체
본 원에 사용된 "웅집체"는 특정 조건 하에서 결정화되어 광학적으로 순수한 분리된 결정들 또는 두 에난티오머들의 결정 군을 제공하는 화합물이다. 바람직하게는, 상기와 같은 분리된 결정들은 기계적으로 분리되어 에난티오머적으로 풍부한 형태의 화합물을 제공할 수 있다.
본 발명은 화학적 화합물을 포함한 고체 물질의 결정, 비 결정 및 다른 형태들을 포함한 다수의 샘플로부터 유래한 데이터의 발생 및 처리에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 다수의 샘플들을 고체 형태의 존재 또는 부재를 탐지하기 위해서 신속히 제조하고 선별하기 위한 방법 및 시스템에 관한 것이다. 본 발명은 (1) 제조에 유리한 성질과 조건을 갖는 신규의 고체 형태, (2) 고체 형태의 구조 및/또는 화학적 안정성에 영향을 미치는 조건 및/또는 조성, (3) 고체 형태의 형성을 억제하는 조건 및/또는 조성; 및 (4) 고체 형태의 용해를 촉진시키는 조건 및/또는 조성을 발견하는데 적합하다.
도 1은 관심 화합물의 고체 형태들의 배열을 제조하고 개별적인 샘플을 분석하기 위한 고도의 자료 처리 과정에 대한 개략도이다.
도 2는 성분들의 조합적 혼합, 배양 및 샘플의 동력학적 분석, 및 선두 후보들의 면밀한 특성화를 위한 고도의 자료 처리용 시스템의 보다 상세한 개략도이다.
도 2B는 도 2A에 나타낸 샘플 제조 모듈의 세부사항에 대한 개략도이다.
도 2C는 도 2A에 나타낸 배양 및 동력학적 스캐닝 및 철저한 특성화에 대한 세부사항에 대한 개략도이다.
도 3A 내지 3C는 등온 결정화(도 3A), 온도-매개된 결정화(도 3B) 및 증발 결정화(도 3C)를 사용하여 상이한 동질이상체 또는 결정 형태들의 배열을 생성시키기 위한 과정의 개략도이다.
도 4는 실시예에 관한 것으로, 가변 용매 및 실시예에서 논의된 결정화 첨가제 조건들: (A1) 순수한 물, (B1) 4 v/o 아세트산, (C1) 6 v/o 황산, (D1) 0.1 중량% 트리톤 X-100 및 (F1) 0.1 중량% DL-세린 하에서 성장하는 전형적인 글리신 결정에 대한 파수의 함수로서의 라만 강도이다.
새로운 고체 형태의 발견 및 고체 형태의 형성, 형성의 억제 또는 분리와 관련된 조건의 발견을 위한 전통적인 방법에 대한 대안적인 접근법으로서, 출원인들은 하루에 수백, 수천 내지 수십만 개의 샘플들을 제조하고 선별하기 위한 고도의 자료 처리 방법을 개발하였다. 본 원에 개시된 배열 기술은 주어진 관심 화합물, 전형적으로는 약 1 g 미만, 바람직하게는 약 100 ㎎ 미만, 보다 바람직하게는 약 25 ㎎ 미만, 훨씬 더 바람직하게는 약 1 ㎎ 미만, 더욱 더 바람직하게는 약 100 ㎍ 미만, 최적으로는 약 100 ng 미만의 관심 화합물에 대해 다수(10 개 이상, 보다 전형적으로는 50 또는 100 개 이상, 보다 바람직하게는 1000 개 이상의 샘플)의 평행한 소 규모 고체 형태 실험(예를 들어 결정화)을 만드는데 사용될 수 있는 고도의자료 처리 접근법이다. 이러한 방법은 향상된 성질을 갖는 새로운 고체 형태의 최적화, 선택 및 발견에 유용하다. 상기 방법은 또한 바람직한 성질을 갖는 고체 형태의 형성을 촉진하는 조성 또는 조건을 발견하는데 유용하다. 상기 방법은 고체 형태의 형성을 억제, 방지 또는 역전시키는 조성 또는 조건을 발견하는데 더욱 유용하다.
바람직한 실시태양에서, 결정 형태를 샘플 사이트들, 예를 들어 24, 48 또는 96-웰 이상의 플레이트들의 배열로 제조한다. 상기 배열의 각 샘플은 관심 화합물과 하나 이상의 다른 성분의 혼합물을 포함한다. 이어서 상기 배열에 일련의 처리 변수를 가한다. 상이한 고체 형태들의 제조에 변화시킬 수 있는 처리 변수의 예로는 온도의 조절; 시간의 조절; pH의 조절; 관심 화합물의 양 또는 농도의 조절; 성분의 양 또는 농도의 조절; 성분 정체(하나 이상의 추가적인 성분들의 첨가); 용매 제거속도의 조절; 핵형성 사건의 도입; 침전 사건의 도입; 용매의 증발 조절(예를 들어, 압력 밸브의 조절 또는 증발 표면적의 조절); 및 용매 조성의 조절이 있다.
처리 후에, 상기 처리된 배열 중의 각 샘플의 내용물을 전형적으로는 물리적 성질 또는 구조적 성질에 대해 초기에 분석한다, 예를 들어 결정 형성의 가능성을 분광광도계와 같은 장치를 사용하여 혼탁도에 의해 평가한다. 그러나, 사진 분석을 비롯한 간단한 가시적 분석으로도 수행할 수 있다. 이어서 탐지된 고체가 결정성인지 비 결정성인지의 여부를 결정할 수 있다. 이어서 고체의 보다 구체적인 성질, 예를 들어 동질이상 형태, 결정 습성, 입자 크기 분포, 표면 대 부피 비, 및화학적 및 물리적 안정성 등을 측정할 수 있다. 생물활성 고체를 함유하는 샘플을 선별하여 변경된 생체 이용률 및 약물동력학과 같은 성질을 분석할 수 있다. 생물활성 고체 형태를 그의 약물동력학, 예를 들어 장(경구 제제에 대해서), 피부(경피 도포에 대해서) 또는 점막(코, 구강, 질 또는 직장 제제에 대해서)을 통한 흡수, 용해도, 분해, 또는 세망내피계("RES") 내로의 흡수에 의한 제거, 또는 투여에 이은 간 또는 신장을 통한 배설에 대해서 선별하고, 이어서 동물에서 생체 내 시험할 수 있다. 시험은 동시에 또는 순차적으로 수행할 수 있다.
상기 방법 및 시스템을 약제, 식이성 보충식, 대체 의약, 뉴트라슈티칼, 감각 화합물, 농약, 소비자 제형의 유효 성분, 및 공업 제품 제형의 유효 성분을 포함한 상이한 유형의 물질(관심 화합물)에 광범위하게 적용할 수 있다. 바람직한 특성을 갖는 다수개의 고체 형태들이 전형적으로는 시험의 각 단계에서 확인될 것이며, 이어서 추가의 시험을 가할 것이다.
6.1시스템 디자인
배열 및 샘플 제조 및 그의 선별에 대한 기본적인 요건은 (1) 성분들 및 관심 화합물을 별도의 사이트, 예를 들어 샘플 웰 또는 샘플 튜브를 갖는 배열 플레이트 상에 가하기 위한 분배 기전이다. 바람직하게는, 상기 분배 기전은 컴퓨터 소프트웨어에 의해 자동 조절되며 하나 이상, 보다 바람직하게는 2 개 이상의 첨가 변수, 예를 들어 성분(들)의 정체 및/또는 성분 농도를 변화시킬 수 있다. 상기와 같은 물질 취급 기술 및 로봇 공학은 당해 분야의 숙련가들에게 널리 공지되어 있다. 물론, 경우에 따라 개별적인 성분들을 적합한 샘플 사이트에 손으로 놓을수 있다. 이러한 집어놓는 기법도 또한 당해 분야의 숙련가들에게 공지되어 있다. 추가의 요건은 (2) 물리적 상태의 변화 또는 하나 이상의 성질을 탐지하기 위해 각 샘플을 시험하는 선별 기전이다. 바람직하게는, 상기 시험 기전은 컴퓨터에 의해 자동적으로 구동된다. 바람직하게는, 상기 시스템은 성분 첨가 후에 샘플들을 처리하는 처리 기전을 추가로 포함한다. 임의로, 상기 시스템은 제조 후 샘플들을 처리하는 처리 스테이션을 가질 수 있다.
다수의 회사들이 본 발명에 사용하기 적합할 수 있는 배열 시스템을 개발하였다. 상기와 같은 시스템은 개질을 요할 수 있는데, 이는 당해 분야의 통상의 기술 내에 있다. 배열 시스템을 갖는 회사의 예로는 진 로직(Gene Logic of Gaithersburg, MD; 미국 특허 제 5,843,767 호(Beattie)), 루미넥스 코포레이션(Luminex Corp., Austin, TX), 벡크만 인스트루먼츠(Beckman Instruments, Fullerton, CA), MicroFab 테크놀로지스(Technologies, Plano, TX), 나노젠(Nanogen, San Diego, CA) 및 하이세크(Hyseq, Sunnyvale, CA)가 있다. 이들 장치의 시험 샘플은 다양한 상이한 시스템들을 기본으로 한다. 모두 반응이 일어날 수 있는 시험 웰 내로 성분들을 배향시키는 수천개의 미세 채널들을 포함한다. 이들 시스템은 데이터의 분석을 위해 적합한 소프트웨어와 데이터 셋을 사용하는 컴퓨터에 연결된다. 벡크만 인스트루먼츠 시스템은 96 또는 384-배열의 나노리터 샘플을 전달할 수 있으며, 이는 뉴클레오티드 분자 서열의 하이브리드화 분석에 특히 매우 적합하다. MicroFab 테크놀로지스 시스템은 잉크젯 프린터를 사용하여 샘플을 웰 내의 별도 샘플들의 분액으로 전달한다. 상기 및 다른 시스템들은 본 발명에 사용하기 적합할 수 있다. 예를 들어, 다양한 농도 및 조합에서의 관심 화합물과 다양한 성분들의 조합을 표준 공식화 소프트웨어(예를 들어, Matlab 소프트웨어, 매쓰웍스(Mathworks, Natick, MA)로부터 상업적으로 입수할 수 있음)를 사용하여 만들 수 있다. 상기와 같이 생성된 조합들을 기록지, 예를 들어 마이크로소프트 EXCEL에 내려 받을 수 있다. 상기 기록지로부터, 공식화 소프트웨어에 의해 생성된 다양한 조합에 따른 샘플들의 배열을 제조하기 위해서 자동화된 분배 기전을 지시하는 작업목록을 생성시킬 수 있다. 상기 작업목록을 사용되는 자동화된 분배 기전에 따라 표준 프로그램화 방법을 사용하여 생성시킬 수 있다. 소위 작업목록의 사용은 파일을 별도의 프로그램화된 단계보다는 프로세스 제어로서 사용되게 한다. 상기 작업목록은 자동 분배 기전에 의해 직접 판독 가능한 파일 포맷으로 적합하게 제어되는 제형화 프로그램의 제형 출력을 겸한다. 상기 자동화된 분배 기전은 하나 이상의 관심 화합물, 예를 들어 약제뿐만 아니라 다양한 추가적인 성분들, 예를 들어 용매 및 첨가제들을 각각의 샘플 웰에 전달한다. 바람직하게는, 상기 자동화된 분배 기전은 수회 량의 각 성분을 전달할 수 있다. 자동화된 액체 및 고체 분배 기전은 널리 공지되어 있으며 예를 들어 테칸(Tecan)-US, RTP, 노쓰 캐롤라이나로부터 테칸 제네시스(Genesis)로서 상업적으로 입수할 수 있다. 로봇 팔은 모액 플레이트로부터 용액, 용매, 첨가제 또는 관심 화합물을 샘플 웰 또는 샘플 튜브로 수거 및 분배할 수 있다. 상기 과정은 배열이 완료될때까지, 예를 들어 좌측 웰에서 우측으로 및 상부에서 기부로 용매의 증가하는 극성 또는 비 극성에 따라 이동하는 배열이 생성될때까지 반복된다. 이어서 샘플들을 혼합한다. 예를 들어, 로봇 팔이 적합한 혼합을 보장하기 위해서 일련의 회수 동안 각 웰에서 상하로 이동한다.
테칸(Hamilton) 및 어드밴스드 켐테크(Advanced Chemtech)와 같은 판매자에 의해 제작된 액체 취급 장치들을 모두 본 발명에 사용할 수 있다. 모든 액체 취급 장치에 대한 전제조건은 밀봉된 또는 밀봉 가능한 반응 용기로 분배할 수 있는 능력과 광범위한 용매 성질에 대해 화학적 적합성을 갖는 것이다. 유기 합성용으로 특별히 제작된 액체 취급 장치가 화학적 적합성 문제로 인해 결정화 용도에 가장 바람직하다. 로빈스 사이언티픽(Robbins Scientific)은 제거 가능한 가스켓 상부와 기부 플레이트가 있는 테플론 반응 블록으로 이루어진 플렉스켐(Flexchem) 반응 블록을 제조한다. 상기 반응 블록은 96-웰 미세적정 플레이트의 표준 족적내에 있으며 각 웰에 개별적으로 밀봉된 반응 챔버를 제공한다. 가스켓 물질은 전형적으로 비톤(Viton), 네오프렌/비톤 또는 테플론 코팅된 비톤이며, 각 웰을 밀봉하기 위한 격막으로서 작용한다. 그 결과, 상기 액체 취급 시스템의 페핏 팁은 격막 관통 능력을 가질 것을 필요로 한다. 상기 플렉스켐 반응 용기는 반응 블록을 세척할 수 있고 새로운 가스켓 물질을 재 사용할 수 있도록 디자인된다.
바람직한 과정에 대한 개략적인 과정이 도 1 내지 2A 내지 2C에 나타나있다. 상기 시스템은 일련의 통합된 모듈 또는 워크스테이션으로 이루어진다. 이들 모듈은 조립체-라인 접근을 통해, 콘베이어 벨트를 사용하여 직접 연결되거나, 또는 모듈 사이에서 물질을 이동시키기 위한 인간 조정에 의해 간접적으로 연결될 수 있다.
본 발명의 하나의 실시태양을 반응식 1에 도식적으로 나타낸다. 도시된 바와 같이, 플레이트들을 추적을 위해 확인한다. 이어서, 관심 화합물을 가한 다음 다양한 다른 성분들, 예를 들어 용매 및 첨가제를 가한다. 바람직하게는, 상기 관심 화합물 및 모든 성분들을 자동화된 분배 기전에 의해 가한다. 이어서 샘플들의 배열을 온도(T1), 바람직하게는 유효 성분이 완전히 용해되는 온도로 가열한다. 이어서 샘플들을 보다 낮은 온도 T2로, 대개는 1 시간 이상 냉각시킨다. 경우에 따라, 시드 결정과 같은 핵형성 개시제를 가하여 핵형성을 유도하거나 또는 항 용매를 가하여 침전을 유도할 수 있다. 이어서 고체 형태의 존재를 예를 들어 광학적 탐지에 의해 측정하고, 용매를 여과 또는 증발에 의해 제거한다. 이어서 동질이상 또는 습성과 같은 결정 성질을 라만, 융점, x-선 회절 등과 같은 기법을 사용하여 측정할 수 있으며, 분석 결과를 적합한 데이터 처리 시스템을 사용하여 분석할 수 있다.
6.2배열 제조
배열을 하기와 같이 제조, 처리 및 선별할 수 있다. 첫 번째 단계는 바람직하게는 하나 이상의 농도의 성분 공급원들을 선택함을 포함한다. 바람직하게는, 하나 이상의 성분 공급원으로 관심 화합물을 전달하고 용매를 전달할 수 있다. 이어서, 관심 화합물과 성분들을 다수개의 샘플 사이트들, 예를 들어 샘플 플레이트 상의 샘플 웰 또는 샘플 튜브에 가하여 미 처리된 샘플들의 배열을 제공한다. 이어서 상기 배열을 실험의 목적에 따라 처리할 수 있으며, 당해 분야의 숙련가는 적합한 처리 조건을 쉽게 확정할 것이다. 바람직하게는, 상술한 자동화된 분배기전을 사용하여 성분들을 분배 또는 첨가한다.
6.3배열 처리
배열을 실험의 디자인 및 목적에 따라 처리한다. 당해 분야의 숙련가는 적합한 처리 조건들을 쉽게 확정할 것이다. 처리는 혼합; 교반; 가열; 냉각; 압력 조절; 추가 성분, 예를 들어 결정화 보조제, 핵형성 촉진제, 핵형성 억제제, 산 또는 염기 등의 첨가; 교반; 분쇄; 여과; 원심분리, 유화, 하나 이상의 샘플에 기계적인 자극을 가함; 초음파처리; 또는 레이저 에너지; 또는 샘플에 온도 구배를 가하거나 또는 샘플을 소정의 온도에서 일정 기간 동안 단순히 정치시킴을 포함한다. 몇몇의 보다 중요한 처리 변수들을 하기에 부연한다.
6.3.1온도
일부 배열 실험에서, 처리는 관심 화합물 또는 하나 이상의 성분의 용해를 포함할 것이다. 용해도는 조성(성분들 및/또는 관심 화합물의 정체) 또는 온도에 의해 통상적으로 조절된다. 후자가 물질의 용액을 자유롭게 용해되는 상태에서 용해도를 초과하는 상태로 냉각시키는 산업용 결정화기에 가장 통상적이다. 예를 들어, 배열을 온도(T1), 바람직하게는 모든 고체가 완전히 용해되는 온도로 가열하여 처리할 수 있다. 이어서 샘플들을 보다 낮은 온도(T2)로 냉각시킨다. 이어서 고체의 존재를 측정할 수 있다. 배열에서 이러한 접근법의 실행은 개별적인 샘플 사이트 기준으로 또는 전체 배열(즉 모든 샘플들을 나란히)에 대해 수행할 수 있다. 예를 들어, 각 샘플 사이트를 성분 및 관심 화합물이 용해되는 온도로 국소 가열함으로써 가온시킬 수 있다. 상기 단계에 이어서 국소 열 전도 또는 대류에 의해 냉각을 수행한다. 각 샘플 사이트의 온도 센서를 사용하여 첫 번째 결정 또는 침전물이 검출되는 온도를 기록할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 모든 샘플 사이트들을 온도에 대해서 개별적으로 처리하며, 각 샘플 사이트에 작은 가열기, 냉각 코일 및 온도 센서를 제공하여 조절한다. 이러한 접근법은 각 샘플 사이트가 동일한 조성을 갖고 실험을 목적하는 고체 형태를 생성시키는 프로파일을 찾도록 다수의 온도 프로파일을 샘플링하도록 구상하는 경우 유용하다. 또 다른 실시태양에서, 각 샘플 사이트의 조성을 조절하고 전체 배열을 하나로서 가열 및 냉각시킨다. 이러한 접근법의 이점은 훨씬 더 간단한 가열, 냉각 및 조절 시스템을 사용할 수 있다는 것이다. 한편으로, 온도 프로파일을 동일한 배열 단계에서 동시적인 실험에 의해 조사한다. 따라서, 조성 및 열 프로파일 모두의 실험에 대한 고도의 자료 처리 매트릭스를 병렬 연산에 의해 얻을 수 있다.
전형적으로는, 다수의 별도의 온도들을 결정 핵형성과 성장 단계 동안 시험한다. 온도를 정적인 또는 동적인 방식으로 조절할 수 있다. 정적인 온도는 배양 온도 셋을 실험 전체를 통해 사용함을 의미한다. 한편으로, 온도 구배를 사용할 수 있다. 예를 들어 온도를 실험 전체를 통해 특정 속도로 낮출 수 있다. 더욱 또한, 온도를 정적인 요소와 동적인 요소 모두를 갖게 하는 방식으로 조절할 수 있다. 예를 들어, 항온(예를 들어 60 ℃)을 결정화 시약들의 혼합 중에 유지시킨다. 시약의 혼합을 완료한 후에, 조절된 온도 기울기를 개시시킨다(예를 들어 35 분에 걸쳐 60 ℃에서 약 25 ℃로).
펠티어(Peltier)-효과 냉각 및 주울-가열을 사용하는 독립형 장치를 미세적정 플레이스 족적과 함께 사용하기 위해서 상업적으로 입수할 수 있다. PCR에 사용되는 표준 열순환기, 예를 들어 MJ 리써치(Research) 또는 PE 바이오시스템스(Biosystems)에 의해 제작된 것을 또한 온도 조절에 사용할 수 있다. 그러나, 이러한 장치의 사용은 원추형 기부 미세-웰 플레이트의 원추형 바이알의 사용을 필요로 한다. 보다 큰 처리량 또는 증가된 사용자 자율성을 요하는 경우, 실물크기의 시스템, 예를 들어 어드밴스드 켐테크 벤치마크 오메가(the advanced Chemtech Benchmark Omega) 96TM 또는 벤쳐(Venture) 596 TM이 판단의 기준이 될 것이다. 이러한 반응 블록들은 개별적인 웰들 사이에서 완전히 격리되어 -70에서 150 ℃로 신속하고 정확하게 조절될 것이다. 또한, 상기 두 시스템은 모두 질소 또는 아르곤의 불활성 분위기 하에서 작동하며 모두 화학적으로 불활성인 액체 취급 요소들을 사용한다. 오메가 496 시스템은 액체 취급용으로 동시의 독립적인 이중 공축 탐침들을 갖는 반면, 벤쳐 596 시스템은 독립적인 z-조절과 함께 2 개의 독립적인 8-채널 탐침 헤드를 갖는다. 더욱이, 벤쳐 596 시스템은 10,000 개까지의 반응을 동시에 처리할 수 있다. 상기 두 시스템은 모두 완전한 작동 자율성을 제공한다.
6.3.2시간
배열 샘플을 다양한 시간(예를 들어, 5 분, 60 분, 48 시간 등) 동안 배양할 수 있다. 상 변화는 시간 의존적일 수 있기 때문에, 시간의 함수로서 배열 실험을 감시하는 것이 유리할 수 있다. 많은 경우에, 시간 조절은 매우 중요하다, 예를 들어 결정화하는 첫 번째 고체 형태는 가장 안정한 것이 아니고 오히려 준안정한 형태이며, 이어서 상기는 일정 기간에 걸쳐 안정한 형태로 전환될 수 있다. 이러한 과정을 "숙성"이라 칭한다. 숙성은 또한 결정 크기 및/또는 습성의 변화와 관련이 있을 수 있다. 이러한 유형의 숙성 현상을 오스왈트 성숙이라 칭한다.
6.3.3pH
샘플 매질의 pH는 생성되는 고체 상의 물리적 상태 및 성질을 결정할 수 있다. pH를 무기 및 유기 산과 염기를 첨가하여 조절할 수 있다. 샘플의 pH를 상기 샘플의 부피에 따라 변경되는 표준 pH 미터를 사용하여 감시할 수 있다.
6.3.4농도
과포화는 결정 핵형성과 성장 모두에 대한 열역학적 구동력이며 따라서 배열 처리에 주요 변수이다. 과포화를 열역학적 용해도 평형으로부터 일탈로서 정의한다. 따라서 포화 정도를 온도 및 관심 화합물과 다른 성분들의 양 또는 농도에 의해 조절할 수 있다. 일반적으로, 포화 정도를 준안정성 영역에서 조절할 수 있으며 상기 준안정성 한계를 초과했을 때 핵형성이 유발될 것이다.
관심 화합물 및 성분들의 양 또는 농도는 생성되는 고체 형태의 물리적 상태 및 성질에 크게 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 소정의 온도에 대해서 핵형성과 성장은 출발 용액의 조성에 따라 다양한 과포화 크기로 일어날 것이다. 핵형성 및 성장 속도는 포화의 증가에 따라 증가하며, 이는 결정 습성에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 급속한 성장은 결정화 열의 방출을 수용해야 한다. 이러한 열 효과는 결정화 중의 수지상 물질의 형성에 기여한다. 상기 결정의 거시적인 형상은 수지상 물질의 존재 및 심지어 2 차적인 수지상 물질에 의해 매우 영향을 받는다. 관심 화합물과 용매의 상대적인 양이 갖는 2 차 효과는 생성되는 고체 형태의 화학적 조성이다. 예를 들어, 농축된 용액으로부터 형성되는 첫 번째 결정은 묽은 용액으로부터 형성되는 것보다 높은 온도에서 형성된다. 따라서, 평형 고체 상은 상 도식에서 보다 높은 온도로부터이다. 따라서, 농축된 용액은 고온에서 수용액으로부터 침전 시 반수화물의 결정을 먼저 형성할 수 있다. 그러나, 이수화물은 묽은 용액으로부터 출발할 때 먼저 형성될 수 있다. 이 경우에, 관심 화합물 및/또는 용매 상 도식은 이수화물이 고온에서 반수화물로 분해되는 것이다. 이는 통상적인 경우이며 흔히 관찰되는 용매화물에 대해 유지된다.
6.3.5성분들의 정체
샘플 매질에서의 성분의 정체는 고체 형성의 거의 모든 태양에 매우 영향을 미친다. 성분 정체는 결정 핵형성 및 성장뿐만 아니라 생성되는 고체 형태의 물리적 상태 및 성질에 영향을 미칠 것이다(촉진 또는 억제). 따라서, 성분은 배열 샘플의 의도하는 효과가 관심 화합물의 고체 형태 형성의 유도, 억제, 방지 또는 역전인 물질일 수 있다. 성분은 관심 화합물의 결정, 비 결정성 고체, 수화물, 용매화물 또는 염 형성을 직접 형성시킬 수 있다. 성분은 또한 형성된 결정의 내부 및 외부 구조, 예를 들어 동질이상 형태 및 결정 습성에 영향을 미칠 수 있다. 성분들의 예로는 비 제한적으로 부형제; 용매; 염; 산; 염기; 기체; 소 분자, 예를 들어 호르몬, 스테로이드, 뉴클레오티드, 뉴클레오사이드 및 아미노산; 큰 분자, 예를 들어 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드와 폴리뉴클레오티드의 공액물, 단백질, 펩티드, 펩티드유사물질 및 폴리사카라이드; 약제; 식이성 보충식; 대체 의약; 뉴트라슈티칼; 감각 화합물; 농약; 소비자 제형의 유효 성분; 및 공업 제품 제형의 유효 성분; 결정화 첨가제, 예를 들어 핵형성을 촉진 및/또는 조절하는 첨가제, 결정 습성에 영향을 미치는 첨가제, 입자 또는 결정 크기에 영향을 미치는 첨가제, 결정성 또는 비 결정성 고체 형태를 구조적으로 안정화시키는 첨가제, 고체 형태를 용해시키는 첨가제, 결정화 또는 고체 형성을 억제시키는 첨가제; 광학 활성 용매; 광학 활성 시약; 및 광학 활성 촉매가 있다.
6.3.6용매 제거 속도의 조절
용매 제거의 조절은 포화의 조절과 맞물려있다. 용매가 제거됨에 따라, 관심 화합물 및 덜 휘발성인 성분들의 농도가 커진다. 또한, 나머지 조성물에 따라, 포화 정도가 상기 나머지 조성물의 극성 및 점도와 같은 인자에 따라 변할 것이다. 예를 들어, 용매가 제거됨에 따라, 관심 성분의 농도는 준안정성 한계에 도달하고 핵형성과 결정 성장이 일어날때까지 상승할 수 있다. 용매 제거 속도를 온도 및 압력, 및 증발이 일어날 수 있는 표면적에 의해 조절할 수 있다. 예를 들어, 용매를 소정의 온도 및 압력에서 증류에 의해 제거할하거나, 또는 용매를 단순히 실온에서 용매를 증발시킴으로써 제거할 수 있다.
6.3.7핵형성 또는 침전 사건의 도입에 의한 고체 형성의 유도
일단 배열이 제조되면, 고체 형성을 핵형성 또는 침전 사건을 도입시켜 유도할 수 있다. 일반적으로, 이는 과포화된 용액에 일부 형태의 에너지, 예를 들어 초음파 또는 기계적 자극을 가하거나 또는 추가의 성분들을 가하여 과포화를 유도함을 포함한다.
6.3.7.1핵형성 사건의 도입
결정 핵형성은 액체, 비 결정성 상, 기체, 또는 상이한 결정 고체 상으로부터의 결정 고체 상의 형성이다. 핵형성은 결정화 과정의 특징을 정하고 따라서 상업적인 결정화 과정 및 결정화기의 디자인 및 작동을 고안함에 있어서 가장 중요한 요소들 중 하나이다((1993) The Encyclopedia of Chemical Technology, 7 Kirk-Othomer(4thed. at 692), 본 발명에 참고로 인용됨). 소위 1 차 핵형성은 이종 또는 동종 기전에 의해 일어날 수 있으며, 이들은 모두 결정 구성분들의 순차적인 결합에 의한 결정 형성을 수반한다. 1 차 핵형성은 관심 화합물의 기존 결정을 포함하는 것이 아니고, 결정의 자발적인 형성으로부터 발생한다. 1 차 핵형성은 포화를 핵형성에 의해 준안정성 한계 이상으로 증가시키거나, 또는 포화 정도가 준안전성 한계 이하일 경우 유도될 수 있다. 핵형성 사건은 기계적 자극, 예를 들어 결정화 매질과 결정화기의 교반 로터와의 접촉 및 에너지원, 예를 들어 음향(초음파), 전기 또는 레이저 에너지에의 노출을 포함한다(Garetz et al., 1996 Physical review Letters 77:3475). 1 차 핵형성은 또한 관심 화합물의 고체 형태 이외의 물질인 1 차 핵형성 촉진제를 가함으로써 유도될 수 있다. 결정화되는 화합물의 표면 에너지를 감소시키는 첨가제가 핵형성을 유도할 수 있다. 표면 에너지의 감소는 핵형성에 유리한데, 그 이유는 핵형성 장벽이 고체-액체 표면의 형성 시에 에너지 증가에 의해 야기되기 때문이다. 따라서, 본 발명에서 핵형성을, 계면활성제 유형 분자를 샘플 튜브 또는 샘플 웰의 전 처리 또는 직접 첨가에 의해도입시킴으로써 결정화 매질의 계면 장력을 조정하여 조절할 수 있다. 상기 계면활성제 분자의 핵형성 효과는 그의 농도에 따라 변하며 따라서 상기 변수를 조심스럽게 조절해야 한다. 상기와 같은 장력 조절 첨가제는 계면활성제로 제한되지 않는다. 관심 화합물과 구조적으로 관련된 다수의 화합물들이 상당한 표면 활성을 가질 수 있다. 다른 이종 핵형성 유도 첨가제로는 다양한 물질들의 고체 입자, 예를 들어 고상 부형제 또는 심지어 관심 화합물의 합성 또는 처리 중에 남겨지는 불순물이 있다.
유사하게, 특이적으로 작용화된 자기-조립된 단층(SAM) 상의 무기 결정이 또한 핵형성을 유도하는 것으로 입증되었다(Wurm, et al., 1996, J. Mat. Sci. Lett. 15:1285(1996)). 공기-수 계면에서 4-(옥틸데실옥시)벤조산 단층 상의 4-하이드록시벤조산 일수화물과 같은 유기 결정의 핵형성이 입증되었다(Weissbuch, et al., 1993, J. Phys. Chem. 97:12848 및 Weissbuch et al., 1995, J. Phys. Chem. 99:6036). 지질 단층 상의 단백질의 정렬된 2 차원적 배열의 핵형성이 입증되었다(Ellis et al., 1997, J. Struct. Biol. 118:178).
2 차 핵형성은 결정화 매질을 2 차 핵형성 촉진제, 즉 고체 형태, 바람직하게는 관심 화합물의 결정성 형태로 처리함을 포함한다. 샘플을 다양한 물리적 상태의 다수개의 관심 화합물의 핵형성 시드로 직접 시딩시키는 것은 상이한 고체 형태들의 형성을 유도하는 수단을 제공한다. 하나의 실시태양에서, 입자들을 상기 샘플에 가한다. 또 다른 실시태양에서, 관심 화합물의 나노미터 크기 결정(나노결정)을 상기 샘플에 가한다.
6.3.7.2침전 사건의 도입
침전이라는 용어는 대개 비 결정성 고체 또는 반-고체가 용액 상으로부터 형성됨을 기술하는데 사용된다. 침전은 상기 논의된 바와 동일한 방식으로 유도될 수 있으며, 차이점은 결정성 고체라기 보다는 비 결정 고체가 형성된다는 것이다. 관심 화합물 용액에 비 용매를 첨가하여 화합물을 침전시킬 수 있다. 상기 비 용매는 용액에의 화합물의 용해도를 급속히 감소시키며 고체 침전을 유도하는 구동력을 제공한다. 상기 방법은 일반적으로 용해도를 다른 방식으로, 예를 들어 용액의 온도를 낮춤으로써 변화시키는 것보다 더 작은 입자(보다 큰 표면적)를 생성시킨다. 본 발명은 최적의 고체 형태를 제공하거나 또는 고체 형태의 형성을 방지하거나 용매화를 유도시키기 위한 최적의 용매 및 용매 농도를 확인하는 수단을 제공한다. 본 발명을 사용하여 유용한 침전 용매의 확인 방법을 크게 가속화시킬 수 있다.
침전을 또한 더 이상 가용성이 아니거나 불용성이 되도록 관심 화합물의 조성을 변화시킴으로써 유도할 수 있다. 예를 들어, 반응하여 관심 화합물과의 염을 형성하는 산성 성분 또는 염기성 성분을 첨가함으로써 유도할 수 있으며, 이때 상기 염은 원래 화합물보다 덜 가용성이거나 불용성이다. 본래 염기성인 관심 화합물은 다양한 무기 및 유기 산들과 광범위하게 다양한 염을 형성할 수 있다. 상기 관심 화합물이 약제인 경우, 바람직하게는 사용되는 산은 약리학적으로 허용 가능한 음이온을 포함하는 염, 예를 들어 비 제한적으로 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비타르트레이트, 칼슘 이데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 시트레이트, 이데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드록시나프토에이트, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말리에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 무스케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 트리에티오다이드, 및 파모에이트(즉 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트))를 형성하는 것들이 있다. 아미노 잔기를 포함하는 성분들이 또한 상기 언급한 산들 이외에 다양한 아미노산과 약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 본래 산성인 관심 화합물은 다양한 양이온들과 염기성 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 및 특히 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 리튬, 아연, 칼륨 및 철 염뿐만 아니라 염기성 유기 화합물, 예를 들어 아민, 예를 들어 N-메틸글루카민 및 TRIS(트리스-하이드록시메틸 아미노메탄)의 염이 있다.
6.3.8용매 조성
상이한 용매 또는 용매들의 혼합물을 사용하는 것은 생성되는 고체 형태에 영향을 미칠 것이다. 용매는 극성, 점도, 비점, 휘발성, 전하 분포 및 분자 형상을 통해 고체 상의 형성에 영향을 미치고 이를 지배할 수 있다. 바람직한 실시태양에서, 약제의 제조에 사용하기 위해 약제 산업에서 일반적으로 허용되는 용매가 배열에 사용된다. 상기 용매들의 다양한 혼합물을 또한 사용할 수 있다. 관심화합물의 용해도는 일부 용매에서는 높고 다른 용매에서는 낮다. 용액을 고 용해도 용매와 저 용해도 용매를 고체 형성이 유도될 때까지 혼합하여 혼합시킬 수 있다. 수백개의 용매 또는 용매 혼합물을 선별하여 고체 형태 형성을 유도하거나 억제하는 용매 또는 용매 혼합물을 찾을 수 있다. 용매로는 비 제한적으로 수성 용매, 예를 들어 물 또는 수성 산, 염기, 염, 완충액 또는 이들의 혼합물, 및 유기 용매, 예를 들어 양자성, 비 양자성, 극성 또는 비 극성 유기 용매가 있다.
6.4고체 형태의 존재 또는 부재에 대한 배열의 선별 및 탐지된 고체 형태에 대한 추가의 분석
몇몇 실시태양에서, 처리 후 샘플을 고체 형태의 존재 또는 부재를 탐지하기 위해서 분석하고, 탐지된 임의의 고체 형태를 예를 들어 성질 및 물리적 상태를 특성화하기 위해서 추가로 분석할 수 있다.
유리하게는, 상업적으로 입수할 수 있는 미세적정 플레이트 중의 샘플을 자동화된 플레이트 판독기를 사용하여 고체(예를 들어 침전물 또는 결정)의 존재 또는 부재에 대해 선별할 수 있다. 자동화된 플레이트 판독기는 샘플을 가로질러 투과된 빛의 정도를 측정할 수 있다. 투과된 빛의 확산(반사)은 고체 형태의 존재를 가리킨다. 이러한 플레이트의 가시적 또는 분광학적 검사를 사용하여 고체의 존재를 탐지할 수 있다. 고체를 탐지하기 위한 더욱 또 다른 방법에서, 혼탁도를 측정함으로써 플레이트를 스캐닝할 수 있다.
경우에 따라, 고체를 함유하는 샘플을 여과하여 고체를 매질로부터 분리시켜, 여액들의 배열과 고체의 배열을 생성시킬 수 있다. 예를 들어, 현탁액을 포함하는 필터 플레이트를 동일한 수의 샘플 웰(이들은 각각 상기 필터 플레이트 상의 샘플 사이트에 상응한다)을 함유하는 수신 플레이트의 상단에 놓는다. 원심분리 또는 진공력을 수신 플레이트 위 필터 플레이트의 조합에 적용시킴으로써, 상기 필터 플레이트의 액체 상을 각 샘플 웰 기부의 필터를 통해 상기 수신 플레이트의 상응하는 샘플 웰로 강제로 통과시킨다. 적합한 원심분리기를 예를 들어 듀퐁(Wilmington, DE)으로부터 상업적으로 입수할 수 있다. 상기 수신 플레이트를 개별적인 여액 샘플의 분석용으로 고안한다.
고체를 탐지한 후에, 상기를 그의 물리적 상태 및 성질을 한정하기 위해서 추가로 분석할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 온-라인 기계 시각 기술을 사용하여 결정의 존재/부재뿐만 아니라 상세한 공간 및 형태적 정보를 측정한다. 결정성을 평가하고 이를 편광된 필터 장치가 있는 플레이트 판독기를 사용하여 자동적으로 비 결정성 고체로부터 식별하여 전체 광을 측정하여 결정 복굴절을 측정할 수 있으며; 결정은 빛을 편광시키는 반면, 비 결정성 물질은 빛을 흡수한다. 플레이트 판독기를 상업적으로 입수할 수 있다. 또한 결정 형성 과정 전체를 통해 동력학적으로 혼탁도 또는 복굴절을 모니터할 수 있다. 실제 동질이상체, 용매화물 및 수화물을 x-선 분말 회절(XRPD)(회절된 레이저 광의 각을 사용하여 실제 동질이상체(들)가 형성되었는지를 측정할 수 있다)에 의해 시험할 수 있다. 상이한 결정성 형태들을 차동 주사 열량계(DSC) 및 온도기록 중량측정(TG) 분석에 의해 측정할 수 있다.
6.4.1고체의 라만 및 적외선 분광학
라만 및 적외선 분광학은 고체의 분석에 유용한 방법으로, 한가지 이점은 상기를 샘플 용해없이 수행할 수 있다는 것이다. 적외선 및 근적외선 스펙트럼은 구조 및 형태에 매우 민감하다. 상기 방법은 샘플을 분쇄하고 이를 누졸에 현탁시키거나 샘플을 KBr과 함께 분쇄하고 상기 혼합물을 원반으로 압착시킴을 포함한다. 이어서 상기 제제를 근적위선 또는 적외선 샘플 광선에 놓고 스펙트럼을 기록한다.
라만 및 적외선 분광학은 또한 고체 상태의 동질이상체의 조사에 유용하다. 예를 들어, 톨부타미드의 동질이상체 A 및 B는 상이한 적외선 스펙트럼을 제공한다(Simmons et al., 1972). 상기 동질이상체들의 스펙트럼 사이에는 현저한 차이가 있음이 분명하다.
6.4.22 차 고조파 발생(SGH)
결정에 극성을 도입시키는 호스트-첨가제 시스템(게스트 분자, 예를 들어 용매화물을 포함하는 결정)에서의 대칭성의 강하, 예를 들어 전화, 활주 또는 이중 나사 대칭성의 손실은 비 선형 광학 효과, 예를 들어 2 차 고조파 발생(이는 비 중심 대칭성 결정 형태에서 활성이다)에 의해 탐사될 수 있다. 2 차 고조파 발생에 대한 포괄적인 고찰을 위해서 문헌[Corn et al., 1994 Chem. Rev. 94:107-125]을 참조하시오.
6.4.3X-선 회절
x-선 결정학 기법은 단일 결정을 사용하든지 또는 분말 고체를 사용하든지 간에 구조 분석에 관한 것이며 동질이상체 및 용매화물의 특성화뿐만 아니라 결정성 고체로부터 비 결정성 고체를 식별하는데 매우 적합하다. 가장 유리한 경우에, 상기는 고체의 구조를 완전하게 측정할 수 있게 하고 고체 중의 개별적인 분자들 사이의 충전 관계를 측정할 수 있게 한다.
단결정 x-선 회절은 본 발명의 배열 및 방법에 따라 생성된 결정을 특성화하는데 바람직한 분석 기법이다. 상기 결정 구조의 측정은 단일-셀 치수의 측정과 결정으로부터 회절된 광선의 큰 분획의 강도의 측정을 요한다.
첫 번째 단계는 적합한 결정의 선택이다. 결정을 현미경 하에서 검사하고 외적인 형태 또는 결정 습성에 따라 그룹으로 분리시켜야 한다. 완전한 연구를 위해서, 완전하게 상이한 외부 형태를 갖는 각 결정을 검사해야 한다.
일단 결정들을 모양에 따라 분리시켰으면, 첫 번째 그룹의 최상의 결정을 아교와 같은 접착제로 각도계 헤드 상에 고정시켜야 한다.
이어서 단일 셀 치수를 세차 카메라 상에서 상기 고정된 결정을 촬영하여 측정한다. 상기 단일 셀 변수들을 점들의 열과 단 사이의 거리 및 주어진 열과 단 사이의 각도를 측정함으로써 상기 세차 사진으로부터 측정한다. 이를 상기 결정에 대해 3 개의 상이한 배향으로 수행하여, 상기 단일 셀 치수을 측정한다.
회절된 방사선의 강도를 자기 테이프 상에 회절된 광선의 강도 및 배경 강도를 자동적으로 기록하는 컴퓨터-조절 장치인 자동화된 회절기를 사용하여 가장 편리하게 측정한다. 상기 장치에서, 상기 회절된 광선을 검출기에 의해 차단하여 강도를 전자 기록한다.
이어서 회절 데이터를 표준 기법, 예를 들어 DENZP 프로그램패키지(Otwinowski, et al., Methods in Enzymology 276(1996))를 사용하여 전자 밀도 지도로 전환시킨다. 소프트웨어 패키지, 예를 들어 XPLOR(A. Brunger, X-PLOR Manual, Yale University)을 데이터의 해석을 위해 이용할 수 있다. 보다 상세한 내용은 문헌[Glusker, J.P. and Trueblood, K.N. Crystal Structure Analysis", Oxford University Press, 1972]을 참조하시오.
X-선 분말 회절을 또한 사용할 수 있다. 대개 사용되는 방법을 드바이-쉐러(Debye-Scherrer) 방법(Shoemaker and Garland, 1962)이라 칭한다. 시편을 섬유 상에 고정시키고 드바이-쉐러 분말 카메라에 놓는다. 상기 카메라는 입사광선 시준기, 광선 조리개, 및 필름이 놓이는 환상 플레이트로 이루어진다. 사진을 기록하는 동안, 시편은 상기 광선에서 회전한다. 결정체는 랜덤하게 배향하기 때문에, 소정의 브래그(Bragg) 각도에서 소수의 입자들이 회절 위치에 있으며, 상기 평면 셋의 전자 강도와 관련된 강도를 갖는 분말 선이 생성될 것이다.
상기 방법은 세차 사진술과 함께 상이한 조건 하에서 형성되는 결정이 동질이상체인지 또는 단지 결정 습성만 상이한지를 결정하는데 사용될 수 있다. 드바이-쉐러 카메라 상에서 결정 또는 결정들의 분말 패턴을 측정하기 위해서, 샘플을 균일한 크기(200 내지 300 메쉬)로 분쇄한다. 이어서 샘플을 납-비함유 유리로 제조된 0.1 내지 0.5 ㎜-직경 유리 모세관에 넣는다. 플레어 단부를 갖는 상업적으로 제조된 모세관을 상기 목적에 이용할 수 있다. 상기 모세관을 황동 핀 상에 놓고 원통형 드바이-쉐러 분말 카메라의 핀-홀더 내에 삽입시킨다. 상기 모세관을 상기 분말화된 샘플이 x-선 광선 중에 360° 회전 동안 남아있도록 정렬시킨다.이어서 필름을 카메라에 넣고 샘플을 CuKαx-선에 노출시킨다. 이어서 필름을 현상하고 패턴을 동일 물질의 다른 결정의 패턴과 비교한다. 상기 패턴들이 동일한 경우, 결정들은 동일한 내부 구조를 갖는다. 상기 패턴들이 상이한 경우, 결정들은 상이한 내부 구조를 가지며 동질이상이다.
6.4.4상-분석 기법
상-분석 기법은 다양한 유형의 물질의 표면 특성화를 허용하는 강력한 기법이다. 이러한 다양한 기법들을 사용하여 얻은 상들은 통상적인 기법을 사용하여서는 달리 입수할 수 없는 샘플에 대한 정보를 얻게 해준다. 이러한 기법들 중 하나를 다른 기법들과 함께 사용하는 경우, 물질의 구조, 성질 또는 양상, 예를 들어 결정 습성을 추론하는데 일조하는 보완적인 상 또는 데이터를 얻을 수 있다. 특성화하려는 샘플의 유형에 따라, 전형적인 구성으로 변경시키거나 또는 다양한 실험 변수들을 조절하여 샘플의 최적의 특성화를 허용할 수 있다. 이러한 다양한 기법들은 하기에 보다 상세히 논의된다.
6.4.4.1현미경 검사 및 현미경사진 검사
광학-상 분석 방법은 현미경 상에서 결정의 양상을 관찰함을 포함한다(Kuhuert-Brandstatter, 1971). 결정을 대개는 현미경 슬라이드 상에 놓고 커버 슬립을 덮는다. 그러나, 때때로 유입 및 유출 관이 있는 강철 고리를 사용하여 기압을 조절한다.
현미경 슬라이드를 종종 현미경 관찰을 수행하는 동안 결정을 가열하기 위한상업적으로 입수할 수 있는 장치인 "고온 단" 상에 놓는다. 고온 단 상의 결정의 가열 속도는 대개 일정하며 온도 프로그래머의 도움으로 조절한다.
결정을 종종 가열 중에 촬영한다. 사진 촬영은 활주-상태 반응이 완성되는데 수 주일이 걸려 전체 반응 동안 결정의 외관을 기억하기 어렵기 때문에 도움이된다. 명백하게, 사진 촬영은 반응의 세부사항을 영구적으로 보존한다.
하기 유형의 양상이 고체 물리 화학자에게 특히 흥미롭다:
1. 결정화 용매의 손실.
2. 결정의 승화-결정이 서서히 사라지고 커버 슬립 상에 응축된다.
3. 용융 및 재 고화로, 이는 상 변화(동질이상적 변형) 또는 고체 상태 반응을 가리킨다.
4. 결정 외관의 가시적인 변화를 특징으로 하는 화학 반응.
결정화 용매의 손실과 상 또는 동질이상적 변형의 탐지는 고체 물리 화학자에게 중요한데, 그 이유는 상기 양상을 나타내는 결정들이 상이한 반응성과 상이한 생체 이용률을 가질 수 있기 때문이다. 승화는 고체 상태 반응은 아니지만 일어날 수 있는 것을 알지 못하는 경우 혼동을 야기시킬 수 있다.
6.4.4.2전자 현미경 검사
광-영상 기법으로서 사용될 수 있는 전자 현미경 검사는 결정의 표면 성질을 연구하는데 강력한 도구이다. 고 해상 전자 현미경 검사를 무기 화합물의 격자 주름을 가시화하는데 사용할 수 있지만, 유기 화합물의 격자 주름의 가시화에 대한 유용성은 지금까지 입증되지 않았다. 그럼에도 불구하고, 유기 결정의 전자 현미경 사진으로 반응 중의 결정 표면을 검사할 수 있다. 전자 현미경 검사는 구조적 결함 및 고체 상태 유기 반응에 대한 혼란의 영향을 연구하는데 특히 유용하다. 예를 들어, 안트라센의 표면 광산화는 10,000 배 확대하여 촬영한 전자 현미경 사진으로부터 명백하다. 훨씬 더 흥미로운 것은 고체 상태 반응 중의 생성물 상의 핵형성에 대한 혼란 및 다양한 종류의 결함의 영향을 연구하기 위한, 광 현미경 검사와 결합된 전자 현미경 검사의 용도이다.
전자 현미경 검사는 또한 탈용매화 반응에 대한 결정 크기의 영향을 연구하는데 매우 유용하다. 전자 현미경 사진은 광 현미경 사진보다 상당히 큰 시야 깊이를 가져서, 상기를 사용하여 평균 결정 크기를 보다 쉽게 측정할 수 있다.
주사 전자 현미경 검사(SEM)는 균열 표면과 같은 지세를 검사하는데 매우 적합하다. 상기는 물질의 미세구조를 분석하기 위해 화상화하려는 시편의 제조를 편리하게 한다. SEM의 후방산란된 전자 모드를 사용하여, 지세학적, 결정학적, 및 조성 정보를 모두 얻을 수 있다(P.E.J. Flewitt & R.K. Wilk, Physical Methods for Materials Characterization, Institute of Physics Publishing, London(1994)). 컴퓨터 자동화와의 조합은 장비 조절 및 상 처리를 용이하게 한다.
투과 전자 현미경(TEM)은 물질의 미세 구조 분석에 가장 강력한 장비들 중 하나이다. TEM에서, 2 개의 상 관찰 모드는 밝은 시야와 어두운 시야 상이다. 이들 두 모드는 시편으로부터 필수적인 미세구조 정보를 제공한다. 예를 들어, 밝은 시야 모드에서, 다양한 유형의 물질의 혼란을 관찰할 수 있는데, 그 이유는상기 혼란이 상을 생성하는 결정 격자 변위를 생성시키기 때문이다. 첫 번째 고 선명 상을 TEM을 사용하여 얻은 경우, 2 차원 격자 중의 원자 위치를 상기 관찰된 강도 피크로부터 측정하였다. 또한, 조심스럽게 조절된 조건 하에서, TEM은 시편의 결정 격자 면의 이격과 같은 결정학적 정보를 제공한다.
결정을 특성화하기 위해 상기 기법과 함께 사용될 수 있는 다른 현미경 검사 기법은 광학적 현미경 검사 방법, 예를 들어 근시 주사 광학 현미경 검사(NSOM 또는 SNOM) 및 원시 주사 광학 현미경 검사이다. 이들 기법은 하기 논의되며, 샘플을 주사하여 샘플의 지형학적 상을 얻음으로써 물질을 특성화할 수 있게 한다. AFM을 사용하여, 원자 분해능으로 표면의 3 차원 상을 얻을 수 있다. 샘플의 열 전도성 상을 제공하는 미세-열 분석은 상 전이와 같은 샘플에 대한 추가적인 정보를 제공한다.
6.4.4.3근시 주사 광학 현미경 검사
상 분석 기법인 근시 주사 광학 현미경 검사(NSOM 또는 SNOM)는 회절 한계 이상의 공간 해상도의 광학적 화상을 허용하는 주사 탐침 현미경 검사이다. NSOM을 사용하여, 약 50 ㎚ 정도로 높은 해상도를 달성할 수 있었으며, 최고의 광학적 해상도가 가시광선으로 달성되었다. NSOM을 사용하여 물질, 예를 들어 중합체 블렌드, 복합체, 생물학적 물질(습식-셀 NSOM을 사용하여), 예를 들어 단백질, 단층 및 단일 결정의 광학적 및 지형학적 특징을 특성화하였다(D.W. Pohl, "Scanning rear-field optical microscory", Advanced in Optical and Electron Microscopy, 12, C.J.R. Sheppard and T. Mulvey, Eds. (Academic Press, London, 1990); E.Betzig and J.K. Trautman, Science, 257, 189(1992); McDaniel et al., "Local Characterization of a two-dimensional photonic crystal", Phys. Rev. B, 55, 10878(1998)).
NSOM은 통상적인 분광분석 및 화상 기법(예를 들어 형광, 흡수 또는 편광 분광분석)과 병용하여 매우 높은 해상도를 갖는 상들을 생성시킬 수 있다는 점에서 매우 유용한 기법이다. 상기는 미크론 이하 길이의 규모로 이종 물질들의 분광학적 성분들을 분해하는 잠재력을 제공한다. 이는 분광학적(광학적) 성질과 현미경적 구조(지형학적)간의 관계를 추론할 수 있게 한다. 고 해상도는 샘플 표면의 근 시역에 유지된 서브 파장 광원의 사용을 통해 회절 효과를 방지함으로써 달성된다. 전형적으로는, 섬유 팁을 상기 샘플 표면 위 수십 ㎚에서 유지시킨다. 따라서, 빛을 상기가 회절되기 전에 샘플과 상호작용하게 하고, 서브 회절 광학("초") 해상도가 얻어진다. 수득된 지형학적 상은 통상적인 접촉 원자력 현미경을 사용하여 얻은 것과 유사하다.
전형적인 NSOM 설비에서, 단일 모드 섬유를 CO2레이저와 같은 레이저로 작용점까지 가열하고 직경 약 50 내지 100 ㎚의 미세 포인트(마이크로피펫 풀러 사용)까지 인발시킨다. 이어서 상기 팁을 알루미늄으로 증발 코팅시켜 상기 섬유 팁의 정점에 허브파장 천공을 형성시킨다. 상기 알루미늄 코팅을 사용하여 상기 팁 테이퍼의 양쪽으로부터 빛이 누출되는 것을 방지한다. NSOM 팁을 사용하여, 서브 파장 크기의 영역(투과 모드)을 조사하거나 샘플의 서브미크론 크기의 영역(수집 모드)으로부터 방출된 방사선을 수집할 수 있다. 상기 조사된 영역의 공간 범위는 통상적인 렌즈에 의해 달성할 수 있는 것보다 실질적으로 작을 수 있다.
NSOM을 사용하여 얇은 투명 샘플로부터의 광 투과, 형광 방출 및 복굴적 상들을 얻었다. 샘플을 특성화하는 하나의 특정한 방법에서, 레이저 광은 NSOM 팁을 떠나 샘플을 비추며, 이에 의해 상기 샘플 분자는 여기된 상태로 뛰어오르게된다. 상기 샘플에 의해 후속적으로 방출된 형광을 높은 번호의 천공 대물렌즈에 의해 수집한다. 상기 샘플은 바람직하게는 충분량의 빛이 검출될 수 있도록 충분히 얇아야 한다. 이는 표면 또는 그 부근의 분자들이 상기 표면으로부터 깊이 매몰된 분자보다 더 현저하게 검출 광의 강도에 영향을 미치기 때문에 그렇다. 이상적으로는, 샘플을 유리 현미경 커버 슬립 또는 이의 등가물 상에 얇은 필름을 형성하도록 제조한다. 샘플 표면적은 직경이 약 1 내지 1.5 ㎝이어야 한다.
6.4.4.4원시 주사 광학 현미경 검사
NSOM과 상반되게, 또한 상 분석 기법으로서 사용될 수 있는 원시 현미경 검사는 빛의 회절에 의해 제한된다. 원시 현미경 검사에서, 관찰자와 광원간의 거리는 방출된 빛의 파장보다 큰 반면, 근시 현미경 검사에서는 이와 역이 성립한다. 또한, 통상적인 현미경과 같은 통상의 원시 현미경 검사에서는 전체 상이 한번에 얻어진다. 따라서, 이를 사용하여 얻은 상들은 빛의 파장에 의해 한정되는 해상도를 갖는다. 그러나, 통상적인 원시 광학을 사용하여 레일리 길이보다 매우 낮은 길이 규모의 3 차원 구조 정보를 얻을 수 있는 방법이 개발되었다. 고 해상도 레이저 분광학에 의해 단일 분자를 스펙트럼으로 선택하고 방출된 광자의 공간 분포를 3 차원으로 표시하기 위해 CCD 카메라를 사용함으로써, 서브-회절 제한된 해상도를 갖는 시편의 세부사항들을 3 차원으로 분해할 수 있다. 이러한 기법은 극저온에서 p-테르페닐 중의 펜타센과 같은 유기 화합물에 적용되는 것으로 입증되었다(Van Oijeu, "Far-Field fluorescence microscopy beyond the diffraction limit", J. Opt. Soc. Am, A, 16, 909(1999)).
6.4.4.5원자력 현미경 검사
AFM은 유기 물질, 세라믹, 복합체, 유리, 합성 및 생물학적 멤브레인, 금속, 중합체 및 반도체 범위의 물질을 포함하는 두껍고 얇은 필름의 특성화인 상 분석 기법에 사용된다. AFM은 원자 해상도를 갖는 표면 상을 얻을 수 있게 한다. 상기는 또한 나노-뉴튼 규모로 힘을 측정할 수 있게 한다. AFM은 샘플 표면의 지형에 대한 3 차원 상을 얻을 수 있게 한다는 점에서 통상적인 광학 현미경 검사와 다르다. 문헌[Atomic Force Microscopy/Scanning Tunneling Microscopy, Vol. 3, S.H. Cohen and M.L. Lightbody(eds.) Kluwer Academic/Plenum Publishers, New York(1998); Binnig et al., "Atomic Force Microscope", Phys. Rev. Lett. 56, 930(1986)]을 참조하시오.
전형적인 AFM에서, 예리한 팁을, 압전기 스캐너가 샘플 표면 위에서 일정한 힘(높이 정보를 제공함) 또는 일정한 높이(힘 정보를 제공함)로 상기 팁을 유지시키는 피드백 기전으로 표면 위에 주사시킨다. 상기 AFM 헤드는 팁이 캔틸레버의 단부에 부착된 광학 검출 시스템을 사용한다. 상기 팁-캔틸레버 조립체는 전형적으로 Si 또는 Si3N4로 제조된다. 전형적인 AFM 설비에서, 다이오드 레이저는 반사 캔틸레버의 배면에 초점을 둔다. 상기 팁이 샘플 표면을 주사함에 따라, 보빙이 표면의 윤곽에 따라 상하로 수신되고, 레이저 광선은 부착된 캔틸레버를 비껴 이중 원소 광다이오드로 간다. 광검출기는 상부와 하부 광검출기 사이의 광 강도의 차이를 측정하여 상기 차이를 전압으로 전환시킨다. 컴퓨터로부터의 소프트웨어 제어를 사용하는 광다이오드 차이 신호의 피드백은 팁이 샘플 위에서 일정한 힘 또는 일정한 높이로 유지되게 한다.
상이한 유형의 검출 시스템이 사용된다. 간섭 측정이 광학 검출 방법 중에서 가장 민감하지만, 현재 널리 사용되는 광선 반동 방법보다 비교적 더 복잡하다. 광선 반동 기법에서, 광학 광선은 캔틸레버 배면 상의 반영된 표면으로부터 위치 민감한 광검출기로 반사된다. 또 다른 광학 검출 방법은 다이오드 레이저의 공동에 거울 중 하나로서 캔틸레버를 사용하는 것이다. 상기 캔틸레버의 이동은 레이저 출력에 영향을 미치며, 이는 움직임 검출기의 기준을 형성한다.
AFM 디자인에 따라, 캔틸레버 바로 아래의 샘플 또는 샘플 위의 캔틸레버를 번역하는 스캐너를 사용한다. 어느 한 방식으로, 샘플의 국소 높이를 측정할 수 있다. 표면의 3 차원 지형 지도를 상기 국소 샘플 높이 대 수평 탐침 팁 위치를 플롯팅함으로써 제작할 수 있다. AFM은 통상적으로 진동 단리를 사용하여 양호한 스캔을 얻게한다.
6.4.5미세-열 분석
미세 열 분석(미세-TA)의 작용 원리는 원자력 현미경검사(AFM)를 기본으로 한다. 상기 언급한 바와 같이, AFM은 팁/캔틸레버/레이저/광검출기 조립체를 사용하여 샘플 표면의 3 차원 지도를 얻는다. 보통의 AFM과 미세-TA 간의 한가지 차이는 상기 미세-TA가 팁에 저항 가열기를 갖는 탐침을 사용한다는 것이다. 가장 널리 사용되는 탐침은 울라스톤(Wollaston) 와이어로 제조된다. 전류가 상기 탐침을 통해 흐를 때 팁이 가열된다. 상기 탐침의 전기 저항으로 팁 온도를 측정할 수 있다.
가장 간단한 작용 모드는 탐침의 온도를 일정하게 유지시키고 상기 온도의 측정에 요구되는 전력을 측정하는 것이다. 이어서 탐침을 사용하여 접촉 AFM 작용 모드로 샘플 표면을 주사한다. 상기 탐침이 높은 열 전도도를 갖는 샘플과 만날 때 주사되는 특정 샘플 영역이 낮은 열 전도도를 가질 때보다 팁에서 샘플로 보다 많은 열이 손실된다. 따라서, 상기 온도 상수를 샘플 영역의 열 전도도보다 높게 유지시키기 위해서는 보다 많은 전력이 필요하다. 따라서 높고 낮은 열 전도도 영역들을 나타내는 샘플의 열 전도도 지도가 얻어진다. 소정의 약물 제형과 같은 다 성분 샘플에서, 상기 열 전도도 지도는 상기 샘플의 열 또는 지형 성질을 기준으로 상기 다 성분 시스템의 다양한 상 또는 상 전이를 가시화한다. 상기 열 지도로부터 측정된 용융 과정은 약물과 같은 화합물 또는 혼합물의 확인을 도울 것이다. 이는 미세-TA를 중합체를 포함한 유기 화합물의 특성화에 매우 유용한 도구로 만든다. 문헌[Reading et al., "Thermal Analysis for the 21thCentry,American Laboratory, 30, 13(1998); Price et al., "Micro-Thermal Analysis: A New Form of Analytical Microscopy", Microscopy and Analysis, 65, 17(1998)]을 참조하시오.
6.4.6차동 열 분석
차동 열 분석(DTA)은 샘플의 온도(Ts)를 증가하는 온도의 함수로서 비교 화합물(Tv)의 온도와 비교하는 방법이다. 따라서, DTA 온도 기록도는 ΔT=Ts-Tv(온도 차이) 대 T의 플롯이다. 흡열은 열이 흡수되는 과정, 예를 들어 상 전이 및 용융을 나타낸다. 발열은 열이 방출되는 화학 반응과 같은 과정을 나타낸다. 또한, 피크 아래 면적은 수반되는 열 변화에 비례한다. 따라서, 적합한 눈금표시와 함께 상기 방법을 사용하여 다양한 과정의 열(ΔH)을 측정할 수 있으며, 용융과 같은 과정의 온도 Tm을 융점의 정확한 척도로서 사용할 수 있다.
가열 속도, 분위기, 샘플 홀더 및 열전쌍 위치, 및 결정 크기 및 샘플 충전을 포함하여, DTA 곡선에 영향을 미칠 수 있는 다수의 인자들이 존재한다. 일반적으로, 가열 속도가 클수록 전이 온도(즉, Tm)가 커진다. 증가된 가열 속도는 또한 대개 흡열반응과 발열반응을 보다 심하게 만든다. 샘플의 분위기도 DTA 곡선에 영향을 미친다. 분위기가 반응 산물들 중 하나인 경우, 그의 분압의 증가는 반응을 늦출 것이다. 샘플 홀더의 형상 및 열전쌍의 위치가 또한 DTA 궤적에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 거의 동일한 조건 하에서 측정된 데이터만을 비교하는 것이 좋은 생각이다. 샘플의 결정 크기 및 충전은 고체 → 고체 + 기체 유형의 모든 반응에 중요한 영향을 미친다. 상기와 같은 반응에서, 증가된 결정 크기(따라서 감소된 표면적)는 대개 반응 속도를 감소시키고 전이 온도를 증가시킨다.
중요 유형의 차동 열 분석은 차동 주사 열량측정법(DSC)이다. 차동 주사 열량측정은 반응의 ΔH 및 상 변형을 정확하게 측정할 수 있는 DTA와 매우 유사한 방법을 지칭한다. DSC 궤적은 DTA 궤적과 매우 유사하게 보이며, DSC 궤적에서 곡선 아래 면적은 엔탈피 변화에 직접 비례한다. 따라서, 상기 방법을 사용하여 다양한 과정들의 엔탈피를 측정할 수 있다(Curtin et al., 1969).
6.4.7샘플의 용해를 요하는 분석 방법
몇몇 경우에 고체의 고체-상태 반응 산물을 분석하는데 용해가 필요하지 않지만, 다수의 가장 인기있는 분석 방법은 샘플의 용해를 필요로 한다. 이러한 방법은 반응물과 생성물이 용액 중에 안정한 경우 고체 상태 반응에 유용하다. 예를 들어, 열 또는 빛에 의해 유도되는 고체 상태 반응에 대해서, 상기 열 또는 빛을 제거하고, 샘플을 용해시키고, 생성물을 분석하는 것이 편리하다. 본 섹션에서, 다수의 중요한 방법들을 고찰하고 고체 물리 화학에서의 그의 범례를 논의한다.
6.4.7.1자외선 분광학
자외선 분광학은 고체 상태 반응의 숙도를 연구하는데 매우 유용하다. 상기와 같은 연구는 반응물 또는 생성물의 양을 정량적으로 측정할 것을 요한다. 펜더그래스(Pendergrass) 등은(1974) 아조트리벤조일메탄의 고체 상태 열 반응의분석을 위한 자외선 방법을 개발하였다. 이 반응에서, 황색(H1)은 고체 상태에서 적색(H2)과 백색(H3) 형태로 열적으로 재배열된다. 3 개의 화합물(H1, H2 및 H3)은 모두 상이한 발색단을 가지며, 따라서 상기 반응을 자외선 분광학에 의한 분석에 이용할 수 있다. 펜더그래스는 자외선 분광학에 의한 다 성분 혼합물의 분석을 위한 행렬-대수법을 개발하여 상기를 다양한 조건 하에서 고체 상태 반응의 속도를 분석하는데 사용하였다.
6.4.7.2핵 자기 공명(NMR) 분광학
NMR 스펙트럼의 관찰은 핵 에너지 수준을 통상적으로 퇴보시키는 자기장에 놓인 샘플을 분할할 것을 요한다. 이어서 이들 수준간의 전이 에너지를 측정한다. 일반적으로, 양자 자기 공명 스펙트럼은 정량적인 분석을 위해 측정되지만, 다른 핵들의 스펙트럼도 또한 때때로 측정된다.
NMR 분광학에 측정되는 3 개의 중요한 양, 즉 화학적 이동; 스핀-스핀 커플링 상수 및 피크 면적이 존재한다. 화학적 이동은 핵들간의 전이 에너지에 관한 것이고, 스핀-스핀 커플링 상수는 핵들간의 자기 상호작용에 관한 것이며, 피크 면적은 상기 피크에 기여하는 핵들의 수에 관한 것이다. 정량적인 NMR 분석에 중요한 것은 피크의 면적이다.
양자 NMR 분광학에서 다양한 피크 면적들의 비는 이들 피크에 기여하는 양자들의 비와 같다. 다 성분 혼합물에 대해서, 각 성분으로부터의 피크 면적들의 비는 상기 피크에 기여하는 양자들의 수 및 성분의 양 모두에 비례한다. 따라서, 기지 농도의 내부 표준물을 첨가하여 존재하는 종들의 농도를 측정할 수 있다.불행하게도, 면적 측정은 다수의 오차가 발생하기 쉬우며, 상기 방법의 정확성은 좀처럼 1 내지 2%보다 양호하지 않다. 출발 물질 및 생성물의 비를 원하는 경우에, 내부 표준물을 가할 필요는 없다.
6.4.7.3기체 크로마토그래피
기체 크로마토그래피는 때때로 고체 상태 반응의 속도 및/또는 과정을 연구하는데 사용된다. 그러나, 상기 방법은 샘플의 용해와 가열을 모두 수반하기 때문에 고유의 단점을 갖는다. 명백하게 상기를 고체 상태 열 반응의 연구에 사용할 수 없는데, 그 이유는 상기 반응이 기체 크로마토그래피 분석 중에 일어날 것이기 때문이다. 그러나, 기체 크로마토그래피는 열적으로 안정한 물질의 연구에 매우 적합하며 고체 상태 광화학적 반응뿐만 아니라 탈용매화 및 고체 상태 가수분해 반응의 연구에서 그 용도를 찾는다. 기체 크로마토그래피는 신속하며, 전형적인 분석에 5 내지 30 분이 걸리고, 민감하다. 감도는 검출기로서 질량 분광계를 사용함으로써 크게 향상시킬 수 있다.
전형적인 분석은 하기의 단계로 진행된다:
단계 1. 적합한 정지 상(컬럼)을 선택한다.
단계 2. 최적의 컬럼 온도, 유속 및 컬럼 길이를 선택한다.
단계 3. 최상의 검출기를 선택한다.
단계 4. 다수의 공지된 샘플들을 분석하고, 눈금 곡선을 작성하고, 미지의 샘플들을 분석한다.
6.4.7.4고압 액체 크로마토그래피(HPLC)
고압 액체 크로마토그래피는 추정상 약제 산업에서 가장 널리 사용되는 분석 방법이다. 그러나, 상기는 비교적 새로운 방법(1965-1970)이기 때문에, 고체 상태 반응의 연구에는 단지 소수의 것들만이 이용될 수 있다.
일부 방식에서, 고압 액체 크로마토그래피는 주입기, 컬럼 및 검출기를 갖는다는 점에서 기체 크로마토그래피와 닮았다. 그러나, 고압 액체 크로마토그래피에서는 컬룸 또는 샘플을 가열할 필요가 없으며, 이는 상기 기법을 열 민감성 물질의 분석에 유용하게 만든다. 또한, 실리카에서 소위 역상 컬럼(효과적으로 비 극성인 컬럼이다) 범위의 광범위한 컬럼 물질을 이용할 수 있다. 기체 크로마토그래피의 경우에서처럼, 다수의 검출기를 이용할 수 있다. 가변 파장 초음파 검출기가 약제, 및 약제의 고체 상태 반응 연구에 특히 유용한데, 그 이유는 대부분의 약제 및 그의 반응 산물들이 초음파 범위에서 흡수되기 때문이다. 또한, 매우 민감한 형광 및 전기화학 검출기를 또한 이용할 수 있다.
HPLC에 의한 전형적인 분석은 하기의 방식으로 진행된다:
단계 1. 컬럼 및 검출기의 선택-상기 선택은 대개 반응물 및 생성물의 물리적 성질을 기준으로 한다.
단계 2. 최상의 분리를 얻기 위한 유속과 컬럼 길이의 최적화.
단계 3. 반응물과 생성물의 공지된 혼합물의 분석 및 눈금 곡선의 제작.
박층 크로마토그래피(TLC)는 매우 간단하고 효율적인 분리 방법을 제공한다. 단지 최소의 장비만이 TLC에 필요하며, 매우 양호한 분리가 종종 달성될 수 있다. 일반적으로, TLC를 정량화하는 것은 어려우며, 따라서 상기를 대개 화합물의 분리방법으로서 사용한다.
TLC에 의한 고체 상태 반응의 전형적인 조사는 하기와 같이 진행된다:
단계 1. 흡착제(정지 상)를 선택하고 플레이트를 구입하거나 제조한다.
단계 2. 샘플 및 대조군, 예를 들어 미 반응된 출발 물질을 플레이트의 기부 부근에 스폿팅하고 최상의 분리가 발견될 때까지 다수의 용매 중에서 전개시킨다.
이어서 상기 과정은 연구자에게 형성되는 다수의 생성물에 대한 좋은 생각을 제공한다. 이러한 예비 연구를 기본으로, 생성물 및 반응물의 효율적인 예비 분리를 종종 고안하고 수행할 수 있다.
6.5고체 형태 배열의 제조
고도의 자료 처리 접근법을 사용하여 주어진 관심 화합물에 대한 다수(10 개 이상, 보다 전형적으로는 50 또는 100 개 이상, 보다 바람직하게는 1000 개 이상의 샘플)의 나란한 소규모 결정화를 발생시킨다. 이러한 접근법으로 생성된 별개의 고체 형태들의 다양성을 최대화시키기 위해서, 상기에 상세하게 논의된 다수의 변수들을 보다 큰 수의 샘플들에 대해 변화시킬 수 있다.
바람직한 시스템이 도 2A 내지 2C를 참고로 하기에 보다 상세히 개시된다. 도 2A는 대략 25,000 개 고체 형태의 유효 성분의 제조 및 분석을 위한 고도의 자로 처리 시스템에 대한 개략적인 개요이다.
도 2A는 일련의 통합된 모듈 또는 워크스테이션으로 이루어진 전체 시스템을 나타낸다. 이들 모듈은 조립체-라인 접근을 통해 콘베이어 벨트를 사용하여 직접 연결되거나, 또는 모듈간의 물질 이동을 위해 인간 개입에 의해 간접적으로 연결될수 있다. 근본적으로, 상기 시스템은 3 개의 주요 모듈, 즉 샘플 제조(10), 샘플 배양(30) 및 샘플 검출(50)로 이루어진다.
도 2B에 보다 상세히 나타낸 바와 같이, 샘플 제조 모듈(10)은 각 플레이트(14)의 표지화 및 확인(예를 들어, 고속 잉크넷 표지화(16) 및 바코드 판독(18)을 사용하여)으로 시작한다. 일단 표지되면, 플레이트(14)는 분배 하위-모듈로 진행한다. 첫 번째 분배 하위-모듈(20)은 관심 화합물(들)을 플레이트의 샘플 웰 또는 샘플 튜브에 분배한다. 추가의 분배 하위-모듈들(22a),(22b),(24a) 및 (24b)을 사용하여 조성 변화를 추가한다. 이들 서브-모듈 각각에는 최소한 하나의 분배기가 있으나, 실용적인 한 많을 수 있다. 하나의 하위-모듈(22a)은 항-용매를 샘플 용액으로 분배할 수 있다. 또 다른 하위-모듈(22b)은 추가적인 시약들, 예를 들어 계면활성제, 결정화 보조제 등을 결정화의 향상을 위해 분배할 수 있다. 하위-모듈(24a) 또는 (24b)의 중요 요소는 액체의 ㎕ 이하량을 분배하는 능력이다. 이러한 나노리터 분배는 잉크젯 기술(임의의 형태)의 사용을 수반할 수 있으며 이는 바람직하게는 유기 용매에 적합하다. 경우에 따라, 분배를 완료한 후에, 플레이트를 밀봉시켜 용매 증발을 방지할 수 있다. 밀봉 기구(26)는 통합된 화학적으로 적합한 가스켓(도시 안됨)을 갖는 유리 플레이트일 수 있다. 이러한 밀봉 모드는 각 샘플 사이트의 광학적 분석을 상기 밀봉부의 제거없이 허용한다.
밀봉된 플레이트(28)는 샘플 제조 모듈에 이어서 도 2C에 나타낸 샘플 배양 모듈(30)로 들어간다. 배양 모듈(30)은 4 개의 하위-모듈들로 이루어진다. 첫번째 하위-모듈은 가열 챔버(32)이다. 상기 배양 챔버의 하나의 사용예에서, 샘플 플레이트를 온도(T1)로 가열할 수 있다. 이러한 가열은 선행 과정에서 침전되었을 수도 있는 임의의 화합물을 용해시킨다. 상기 승온에서 소정의 기간 동안 배양시킨 후에, 각 웰(도시 안됨)을 용해되지 않은 고체의 존재에 대해 분석할 수 있다. 고체를 함유하는 웰들을 확인하고 최종 분석에서 "히트"로 여겨지는 것을 방지하기 위해서 과정 전체를 통해 여과하거나 추적할 수 있다. 가열 처리 후에, 플레이트를 냉각 하위-모듈(34)을 사용하여 최종 온도 T2로 냉각 처리할 수 있다. 바람직하게는, 상기 냉각 하위-모듈(34)은 챔버에서 각 플레이트에 대해 균일한 온도를 유지시킨다(±1 ℃). 경우에 따라 이 지점에서 샘플에 핵형성 스테이션(33)으로부터 핵형성 사건을 가할 수 있다. 핵형성 사건은 기계적 자극, 및 에너지원, 예를 들어 음향(초음파), 전기 또는 레이저 에너지에의 노출을 포함한다. 핵형성은 또한 핵형성 촉진제 또는 다른 성분들, 예를 들어 관심 화합물의 표면 에너지 또는 시드 결정을 감소시키는 첨가제의 첨가를 포함한다. 냉각 중에, 각각의 샘플을 고체 형성의 존재에 대해 분석한다. 이 분석에 의해 결정화 또는 침전이 일어난 온도를 측정할 수 있다.
도 3A 내지 3C는 새로운 동질이상체의 생성을 위해 처리되는 조합적 샘플의 개략도(약제 당 10,000 회의 결정화 시도의 규모)이다. 3 가지 유형의 결정화, 즉 등온, 온도-매개 및 증발 결정화를 도 3A 내지 3C에 개략적으로 나타낸다.
관심 화합물로서 약제의 등온적 결정화를 도 3A에 나타낸다. 포화된 모액을 약제를 용액에 첨가할 과잉량으로 용매에 가하여 제조한다. 이어서, 예를 들어 약제를 극성이 매우 극성에서 비 극성 범위인 일련의 용매, 및 이들의 혼합물(100% 극성에서 100% 비극성)에 가한다. 상기 약제 용액을 혼합하고, 이어서 여과하여 임의의 용해되지 않은 물질을 제거한다. 침전을 표준 분광광도측정법을 사용하여 광학 밀도에 의해 감시한다. 결정도를 복굴절에 의해 검사한다. 결정 형태를 XRPD, DSC, 융점(MP) 및 TG, 또는 다른 열 분석 수단에 의해 분석한다.
온도 매개된 결정화를 도 3B에 나타낸다. 포화된 모액을 다양한 온도, 예를 들어 80 ℃, 60 ℃, 40 ℃, 20 ℃ 및 10 ℃에서 각 모액에 과잉량의 화합물을 가하여 제조한다. 상기 용액들을 철저히 혼합하고, 이어서 원래의 온도를 유지하면서 여과하여 임의의 용해되지 않은 물질을 제거한다. 이어서 각 웰의 온도를 상이한 온도로 감소시킨다, 예를 들어 80 ℃ 모액을 9 회의 증분으로 60 ℃로 감소시키고, 60 ℃의 모액을 9 회의 증분으로 40 ℃, 등등으로 감소시킨다. 이어서 생성된 샘플을 도 3A에 개시한 바와 같이, 침전, 결정도 및 결정성 형태에 대해 분석한다. 증발 결정화를 도 3C에 나타낸다. 선행의 2 가지 예에서와 같이, 포화된 모액을 과잉의 약제를 용매에 가하고, 혼합하고 용해되지 않은 물질을 제거하여 제조한다. 온도를 과정 전체를 통해 일정하게 유지시킨다. 이어서 압력을 예를 들어 2 atm에서 1, 0.1, 0.01 atm으로 감소시켜 다수개의 샘플들을 제조할 수 있다. 도 2C로 다시 돌아가서, 냉각 처리를 완료한 후에, 플레이트의 웰 중의 용매를 결정화 과정을 급냉시키기 위해서 예를 들어 여과 또는 증발에 의해 제거한다. 상기 용매 제거는 배양 모듈의 세 번째 하위-모듈(30)에서 일어난다.
다른 유형의 결정화는 침전 사건의 도입, 예를 들어 비 용매를 가하거나; 단순히 포화 용액을 소정의 기간 동안 배양(숙성)시키거나; 또는 핵형성 사건의 도입, 예를 들어 특정 구조의 하나 이상의 결정을 사용하여 포화된 용액을 시딩시킴을 포함한다. 상기 시드 결정은 추가적인 결정 구조의 형성을 위한 핵형성 사이트로서 작용한다. 결정 형태의 배열을 로봇 팔을 사용하여 단일의 상이한 결정 시드를 포화된 약제 용액을 함유하는 각 웰에 도입시킴으로써 재조할 수 있다.
6.5.1결정 형태의 분석 절차
다시 도 2C로 돌아가서, 용매 제거 후에, 각 웰을 결정 형성의 존재에 대해 분석한다. 분석을 네 번째 하위-모듈(50)에서 수행한다. 바람직한 실시태양에서, 상기 하위-모듈은 기계 시각 기술을 사용한다. 구체적으로, 상을 신호 프로세서가 내장된 고속 전하 커플링된 장치(CCD) 카메라에 의해 포착한다. 상기 내장 프로세서는 샘플 튜브 또는 샘플 웰의 상에 함유된 디지털 정보를 신속히 처리할 수 있다. 전형적으로는, 분석하려는 웰의 각 위치에 대해 2 개의 상이 생성된다. 상기 2 개의 상은 단지 각각이 상이한 입사 광 편광 하에서 생성되는 것만이 상이하다. 편광의 차동 회전에 기인한 상기 상들의 차이는 결정의 존재를 지시한다. 결정을 함유하는 웰에 대해서, 상기 시각 시스템은 웰 중의 결정들의 수, 웰 내의 결정의 정확한 공간적 위치(예를 들어 X 및 Y 배위) 및 각 결정의 크기를 측정한다. 결정의 종횡비로서 측정된 상기 크기 정보는 결정 습성에 상응한다. 결정의 존재/부재뿐만아니라 상세한 공간 및 형태 정보를 측정하기 위한 온-라인 기계 시각의 사용은 상당한 장점을 갖는다. 우선, 상기 분석은 궁극적으로 면밀한 분석을 겪어야 하는 샘플들의 수를 감소시키는 "여과" 수단을 제공한다. 이는 모든 샘플에 대한 면밀한 분석이 고집될 때 시스템의 기능적 유용성에 중요하다. 또한, 이러한 여과는 분석하는 웰이 진정으로 결정을 함유한다는 큰 확신으로 수행된다. 두 번째로, 결정들의 위치에 대해 모은 공간 정보는 면밀한 분석을 수행할 수 있는 효율성에 중요하다. 상기 정보는 함유된 웰보다 2 내지 4 배 정도로 작은 개별적인 결정에 대한 구체적인 분석을 허용한다.
선별하려는 화합물의 결정성 또는 다른 특정한 고체 형태를 함유하는 것으로 확인된 웰(수용조 또는 배열 중의 사이트)을 IR, NIR 또는 RAMAN 분광학뿐만 아니라 XRP 회절측정과 같은 분광학적 방법을 사용하는 분석을 위해 선택한다. 비디오 광학 현미경 검사 및 상 분석을 사용하여 습성 및 결정 크기를 확인할 수 있다. 편광된 광 분석, 근시 주사 광학 현미경 검사 및 원시 주사 광학 현미경 검사를 사용하여 고도의 자료 처리 모드로 상이한 동질이상체들을 식별할 수 있다. 다수의 개별적인 결정화에 대해 수집된 데이터를 정보과학 프로토콜을 사용하여 유사한 동질이상체, 수화물 및 용매화물 그룹으로 분석할 수 있다. 각 계열뿐만 아니라 임의의 고아 결정들의 견본에 차동 주사 열량측정(DSC)을 포함한 온도 기록 분석을 가할 수 있다.
결정 습성에 대한 고체 형태의 분석을 상-분석 기법, 예를 들어 현미경 검사, 광현미경 검사, 전자 현미경 검사, 근시 주사 광학 현미경 검사, 원시 주사 광학 현미경 검사, 원자력 현미경 검사를 사용하여 수행할 수 있다. 동질이상 형태에 관한 분석을 라만 분광학 또는 XRD에 의해 수행할 수 있다. 이어서 고체 형태들을 용해도, 용해 및 안정성에 대해 선별할 수 있다. 추가적인 분석 수단으로는 pH 센서, 이온 강도 센서, 질량 분광계, 광학 분광계, 혼탁도 측정 장치, 열량계, 적외선 및 자외선 분광계, 편광계, 방사능 계수기, 전도도 및 용해열 측정 장치가 있다.
수집된 데이터를 정보과학을 사용하여 분석할 수 있다. 정보과학 프로토콜은 분광학적, 회절측정 및 열 분석에 대한 고도의 자료 처리 분석을 가능하게 하며, 이에 의해 동일한 동질이상계에 속하는 결정 형태들을 확인할 수 있다. 이러한 정보과학 도구는 특정한 결정 형태를 생성시키는 발생 도메인(즉 열역학적 및 동력학적 파라미터들)을 한정하는 조건들의 확인을 용이하게 한다.
이어서 샘플들을 범주로 나눈다. 예를 들어, 샘플들을 하기와 같은 그룹으로 나눌 수 있다:
a. 침전물을 함유하지 않는 웰;
b. 단일 동질이상체를 갖는 웰;
c. 동질이상체 혼합물을 갖는 웰;
d. 약제의 비 결정성 형태를 갖는 웰; 및
e. b 내지 d 범주의 혼합물을 갖는 웰.
경우에 따라, 선택된 샘플들을 예를 들어 소정의 질량을 취하고 소정의 시간 동안 얼마나 많이 용액으로 되는 가를 봄으로써 보다 큰 규모로 제조 분석할 수 있다. 결정들을 XRPD, DSC 및 TG를 사용하는 추가의 분석을 위해 선택한다.
6.6유리한 성질을 갖는 고체 형태의 확인을 위한 고체 형태들의 배열
본 발명에 논의된 방법에 대한 하나의 실시태양에서, 목표는 가장 바람직한 성질을 갖는 고체 형태를 발견 및/또는 확인하는 것이다. 전형적인 성질로는 제조, 포장, 분배, 보관 및 투여(관심 화합물뿐만 아니라 제형 전체 및 그의 성분들과 관련있다) 중의 화합물, 예를 들어 약제 및/또는 약제 제형의 화학적 및/또는 물리적 안정성, 위장관 또는 점막 또는 다른 투여 경로로부터의 약제 흡수, 환자에게 투여 후 약제 반감기, 약학 성질, 전달 동력학, 및 약제의 효능과 경제를 결정하는 다른 인자들이 있다. 여기에 지칭된 "안정성"은 고체 상의 형태 변화, 예를 들어 상 변화 또는 동질이상 전이에 대한 내성 및 화학적 안정성을 포함한다. 몇몇 경우에 약제는 흡수에 부정적인 영향을 미치는 단일 성질, 예를 들어 소수성 또는 낮은 용해도를 가질 수도 있다. 다른 경우에, 상기는 성질들의 조합일 수 있다. 따라서, 선별 과정은 전형적으로는 샘플 및/또는 하나의 처리 변수의 하나 이상의 요소들, 보다 전형적으로는 제형 및/또는 다수의 처리 변수들의 다수의 요소들에서 변할 것이며, 고체 형태 전체의 하나 이상의 성질을 기준으로 선택될 것이다.
상기 방법은 결정화를 회피한 화합물, 예를 들어 CILISTATINTM을 결정화하거나, 또는 아스피린과 같은 단일형태 화합물에 대한 추가의 동질이상체를 한정하는데 유용하다. 상기 방법을 또한 공지된 동질이상 화합물, 예를 들어 클로람페니콜, 메틸 프레드니솔론 또는 바르비탈에 대한 추가적인 동질이상체를 밝히거나, 또는 공지된 결정 동질이상의 약제에서 동질이상체의 분포에 영향을 줄 때 사용할 수있다.
예를 들어, 원래의 관심 화합물이 불량한 경구 흡수율을 특징으로 하는 약제인 경우, 상기 약제를 시딩하고, 재결정하여 제조한 다수의 결정 형태에 대한 염 농도, pH, 담체 또는 약제 농도의 범위에서의 용해도를 동시에 준비하여 시험할 수 있다. 용해도를 예를 들어 완충수와 같은 용매에 기지의 농도로 용해시킨 동질이상체의 광학 밀도를 측정하거나, 또는 진공을 사용하여 배열 기부의 필터를 통해 잡아당긴(이 때 용해되지 않은 약제는 상기 배열의 웰에 남아있는다) 샘플 여액의 광학 밀도를 측정함으로써 쉽게 조사한다. 일단 "진정한 동질이상체"가 확인되면, 상기 샘플을 추가적인 성질, 예를 들어 용해(예를 들어 수중), 용해도, 흡광도(임의적임, 약제에 특이적인) 및 안정성에 대해 시험한다.
화합물의 이상적인 결정 또는 다른 고체 형태를 상기 화합물의 특정한 최종 용도에 따라 한정할 수 있다. 이러한 최종점에는 약제 흡수 및 전달, 용해, 고체 상태 화학 안정성, 약제 처리 및 제조, 현탁액에서의 양상, 광학 성질, 공기역학적 성질, 전기적 성질, 음향 성질, 코팅 및 다른 화합물과의 공-결정화가 있다. 예를 들어, 특정 화합물의 결정 습성은 상기 물질로부터 유도되는 입자의 전체 모양, 크기 및 질량에 영향을 미칠 것이다. 이는 차례로 다른 성질들, 예를 들어 폐 약제 전달에 관련되는 경우 공기역학적 성질에 영향을 미칠 것이다. 상기 입자들이 서로 분리되는 정도, 공기에 현탁되는 그들의 능력 및 현탁액으로부터 침강되고 인체 기도의 적합한 위치에 침착되는 그들의 능력은 모두 결정 형태에 궁극적으로 영향을 미치는 성질들이다. 이 경우 이상적인 결정 형태는 적합한 의료 장비(흡입기)를 사용하여 최적의 기도 약제 전달을 달성하는 물질의 능력을 최적화하는 형태일 것이다. 유사한 방식으로, 이상적인 결정 형태를 상기 열거한 다른 종료점들 각각에 대해 한정할 수 있다. 최상의 분말 유동 특성은 수십 미크론 크기의 동축 결정에 의해 달성된다. 높은 표면적의 결정은 최고의 용해율을 갖는다.
바람직한 실시태양에서, 약제의 경구 전달을 위한 최적에 결정 형태를 선택하기 위해서 시스템을 본 원의 내용을 사용하여 고안하고, 분석 결정 형태는 물리적 변수들, 예를 들어 흡수, 생체 이용률, 투과성 또는 대사를 기준으로 하며, 모두 간단하고, 신속한 싱체 외 시험을 사용한다. 가장 바람직한 실시태양에서, 다양한 결정 형태를 먼저 각 샘플의 용해 속도를 측정함으로써 용해도에 대해 선별한다. 용해도는 흡광도와 같은 표준 기법을 사용하거나 비색측정법에 의해 측정할 수 있다. 이어서 유망한 것으로 보이는 후보들을 유씽 챔버와 같은 시스템을 사용하여 투과성-위장관 내로의 통과에 대해 선별한다. 흡수성을 HT Caco-2/MS 가공된 세포(Lennernas, H, J. Pharm. Sci. 87(4), 403-410, 1998년 4월)를 함유하는 유씽 챔버와 같은 생체 외 분석을 사용하여 측정할 수 있다. 이와 관련하여 사용 시 투과성은 일반적으로 약제에 대한 장벽의 투과성, 즉 얼마나 많은 약제가 통과하는지를 지칭한다. 이어서 화합물의 대사를 생체 외 분석을 사용하여 시험한다. 대사를 소화 효소와 세포 주, 예를 들어 약제 대사에 대한 간의 효과를 지시하는 간종양 세포 주를 사용하여 측정할 수 있다.
본 발명에 사용된 생체 외 선별은 임의의 수의 생리 또는 생물 활성(공지되었거나 혹은 나중에 인정된 것)에 대한 시험을 포함한다. 신규의 결정 형태를 공지된 약제 활성에 대해 분석할 수 있다. 한편으로, 결정 형태의 변화는 또한 생물활성을 변화시킬 수 있으므로, 각각의 약제 결정 형태에 또한 또는 한편으로 여러 활성, 예를 들어 항균 활성, 항바이러스 활성, 항진균 활성, 기생충 억제 활성, 세포치료 활성(특히 하나 이상의 암 또는 종양 세포 유형에 대한), 진핵 세포의 대사 작용의 변경, 특이적인 수용체에 대한 결합, 염증의 조절 및/또는 면역조절, 혈관형성의 조절, 콜린형성 억제 활성 및 효소 수준 또는 활성의 조절에 대한 일련의 생체 외 선별 시험을 가할 수 있다. 대사 작용 시험은 당 대사, 콜레스테롤 흡수, 지질 대사 및 혈압 조절, 아미노산 대사, 뉴클레오사이드/뉴클레오티드 대사, 아밀로이드 형성 및 도파민 조절을 포함한다. 화합물을 또한 전달 변수, 예를 들어 형태, 전체 표면적 및 밀도를 포함한 공기역학적 변수를 찾는 것이 바람직한 경우 폐 전달에 대해 선별할 수 있다.
이러한 선별 시험은 현재 알려진 임의의 시험 및 이후에 개발되는 시험을 포함한다. 전형적으로는 초기 선별 시험은 당 분야에서 통상적으로 사용되는 생체 외 분석이다. 바람직한 분석은 매우 신뢰할만하고 재현 가능한 결과를 제공하며, 신속하게 수행될 수 있고, 생체 내 결과를 예견하는 결과를 제공한다. 다수의 생체 외 선별 시험들이 공지되어 있다. 예를 들어, 1 차적인 약제 스크린으로서 수용체 결합 분석이 문헌[Creese, I. Neurotransmitter Receptor Binding, pp. 189-233, Yamamura, et al., editors. 2d ed. 1985]에 논의되어 있다. 또 다른 예는 암에 대한 세포 치료 활성을 탐지하는 분석이다.
생체 외 선별 후에, 최적의 특성을 갖는 것으로서 확인된 결정 형태들에 대해 하나 이상의 동물 또는 조직 모델 및 최종적으로는 인간에서의 시험을 수행할 것이다. 안전성을 동물에서 LD50 측정 및 다른 독물학적 평가 방법(간 기능 시험, 헤마토크리트 등)에 의해 평가한다. 효능을 치료를 추구하는 문제의 유형에 대해 특정한 동물 모델에서 평가한다.
6.7직접 결정화에 의한 라세메이트의 에난티오머 분리에 대한 조건 및 첨가제를 확인하기 위한 배열
결정성 응집체로서 존재할 수 있는 키랄 화합물을 결정화에 의해 에난티오머적으로 분리할 수 있다. 응집체 양상은 특정한 결정화 조건 하에서 2 개의 에난티오머 모두의 광학적으로 순수한 별도의 결정 또는 결정 집단이 다량으로 형성됨을 의미하며, 이때 상기 응집체는 광학적으로 중성이다. 응집체 양상을 나타내는 라세미 키랄 화합물을 차별적인 결정화(즉, 예를 들어 용액을 순수한 에난티오머로 시딩시킴으로써 라세메이트의 과포화 용액으로부터 하나의 에난티오머를 결정화시킴)에 의해 에난티오머적으로 분리시킬 수 있다. 물론, 차별적인 결정화를 사용하기 전에, 화합물이 응집체 양상을 나타냄을 확립시킬 필요가 있다. 이를 위해서, 응집체를 생성시키는 적합한 조건, 예를 들어 시간, 온도, 용매 혼합물 및 첨가제 등을 찾기 위한 고도의 자료 처리 선별에 본 발명을 이용할 수 있다. 화합물들이 잠재적인 응집체인지를 결정하기 위해 시험할 수 있는 잘 공지된 성질들로는 (1) 융점(하나의 에난티오머의 융점이 라세메이트의 융점을 25 ℃ 이상까지 초과하는 경우, 상기 화합물이 응집체를 형성할 수 있는 확률은 높다); (2) 단일 결정으로부터 제조된 용액의 한정된 광학 회전의 측정, 단일 결정의 x-선 분석, 또는라세메이트의 스펙트럼과 비교된 단일 결정의 고체 상태 IR 분석(단일 결정 및 라세메이트의 고체 상태 IR들이 동일한 경우, 화합물이 응집체일 확률이 높다)을 통한 자발적인 분리의 입증; 또는 (3) 라세메이트 포화 용액에 대한 에난티오머들 중 하나의 용해도 양상이 있다. 불용성은 응집체 양상의 지표이다(Eliel et al., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York(1994), p. 301, 본 발명에 참고로 인용됨). 따라서, 관심 화합물 및 다양한 성분, 용매 및 용매 혼합물을 함유하는 샘플을 제조함으로써 특정의 관심 화합물의 응집체 양상을 측정하기 위한 배열을 제조할 수 있다. 예를 들어, 배열을 용매, 용매 혼합물, 및 샘플들간의 용매 농도를 변화시킴으로써 제조할 수 있으며, 그 목적은 최상의 결과를 제공하는 특정 용매 시스템(들)을 찾는 것이다. 바람직하게는, 하나 이상의 샘플들은 하나 이상의 다른 샘플과 하기의 것들이 상이하다:
(a) 관심 화합물의 양 또는 농도;
(b) 하나 이상의 화합물들의 정체;
(c) 하나 이상의 성분들의 양 또는 농도;
(d) 하나 이상의 성분들의 물리적 상태; 또는
(e) pH 값.
예를 들어, 샘플들은 하나 이상의 하기의 성분들을 다양한 농도로 가질 수 있다: 부형제; 부형제; 용매; 염; 산; 염기; 기체; 소 분자, 예를 들어 호르몬, 스테로이드, 뉴클레오티드, 뉴클레오사이드 및 아미노산; 큰 분자, 예를 들어 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드와 폴리뉴클레오티드의 공액물, 단백질, 펩티드, 펩티드유사물질 및 폴리사카라이드; 약제; 식이성 보충식; 대체 의약; 뉴트라슈티칼; 감각 화합물; 농약; 소비자 제형의 유효 성분; 및 공업 제품 제형의 유효 성분; 결정화 첨가제, 예를 들어 핵형성을 촉진 및/또는 조절하는 첨가제, 결정 습성에 영향을 미치는 첨가제, 입자 또는 결정 크기에 영향을 미치는 첨가제, 결정성 또는 비 결정성 고체 형태를 구조적으로 안정화시키는 첨가제, 고체 형태를 용해시키는 첨가제, 결정화 또는 고체 형성을 억제시키는 첨가제; 광학 활성 용매; 광학 활성 시약; 및 광학 활성 촉매.
이어서 배열을, 예를 들어 온도의 조절; 배양 시간의 조절; pH의 조절; 관심 화합물의 양 또는 농도의 조절; 하나 이상의 성분의 양 또는 농도의 조절; 하나 이상의 추가적인 성분들의 첨가; 핵형성(예를 들어 광학적으로 순수한 시드 결정으로 차별적인 결정화를 유도함); 또는 하나 이상의 성분, 예를 들어 용매의 증발의 조절(예를 들어, 압력 밸브의 조절 또는 증발 표면적의 조절); 또는 이들의 조합을 수행하여 실험 목적에 따라 처리한다.
상기에 개시된 방법들에 따라 처리한 후에, 샘플들을 상기에 개시된 바와 같이, 먼저 결정을 갖는 샘플들을 확인하고, 이어서 응집체 양상, 예를 들어 개별적인 에난티오머적으로 순수한 결정 응집체의 형성을 나타내는 결정을 확인하기 위해서 분석할 수 있다. 바람직하게는, 분석을 온-라인 자동화된 장비를 사용하여 수행한다. 예를 들어, 샘플들을 여과하고 상기 여과된 물질에 대해 고체 상태 IR 분석 또는 x-선 분말 회절 연구를 수행할 수 있다. 한편으로, 광학 회전 연구를 광학적으로 순수한 시드 결정을 첨가하여 차별적인 결정화를 유도한 경우에 상기여액에 대해 수행할 수 있다.
6.8디아스테레오머를 통한 에난티오머들의 분리 조건의 확인을 위한 배열
키랄 화합물의 라세미 혼합물의 에난티오머 분리를 (1) 에난티오머적으로 순수한 키랄 물질로 처리하여 디아스테레오머 쌍으로 전환시킴; (2) 하나의 디아스테레오머를 다른 것에 대해 차별적으로 결정화시킴에 이어서, (3) 분리된 디아스테레오머를 광학 활성 에난티오머로 전환시킴으로써 수행할 수 있다. 중성 화합물을 직접적인 합성에 의해서 또는 포유물을 형성시킴으로써 디아스테레오머 쌍으로 전환시킬 수 있는 반면, 산성 및 염기성 화합물은 디아스테레오머 염들로 전환시킬 수 있다. 적합한 디아스테레오머-쌍-형성 시약 및 결정화 조건을 찾는 것은 염, 반응 산물, 전하 전달 복합체 또는 관심 화합물을 갖는 포유물을 형성시킬 수 있는 수백개의 시약들을 시험함을 포함한다. 이러한 시험은 편의상 본 원에 개시된 고도의 자료 처리 배열 및 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 따라서, 본 발명의 배열에서 각 샘플은 소형 반응 용기일 수 있으며, 이들 각각은 관심 화합물과 광학적으로 순수한 화합물간의 반응을 포함한다. 이어서 샘플들을 고체 형성에 대해 분석하고, 디아스테레오머 쌍 중 하나의 디아스테레오머의 형성 및/또는 차별적인 결정화가 일어났는지의 여부를 분석한다. 일단 잠재적인 디아스테레오머 쌍이 발견되면, 본 발명은 상기 디아스테레오머 쌍 중 하나의 디아스테레오머의 차별적인 결정화에 최적인 조건을 찾기 위해서 다수의 성분, 용매 및 조건을 시험하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 배열을 용매, 용매 혼합물, 및 샘플들간의 용매 농도를 변화시킴으로써 제조할 수 있으며, 그 목적은 최상의 결과를 제공하는 특정 용매 시스템(들)을 찾는 것이다. 바람직하게는, 하나 이상의 샘플들은 하나 이상의 다른 샘플과 하기의 것들이 상이하다:
(a) 관심 화합물의 디아스테레오머 유도체의 양 또는 농도;
(b) 관심 화합물의 디아스테레오머 유도체의 정체;
(c) 하나 이상의 성분들의 정체;
(d) 하나 이상의 성분들의 양 또는 농도;
(e) 하나 이상의 성분들의 물리적 상태; 또는
(f) pH 값.
예를 들어, 샘플들은 하나 이상의 하기의 성분들을 다양한 농도로 가질 수 있다: 부형제; 부형제; 용매; 염; 산; 염기; 기체; 소 분자, 예를 들어 호르몬, 스테로이드, 뉴클레오티드, 뉴클레오사이드 및 아미노산; 큰 분자, 예를 들어 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드와 폴리뉴클레오티드의 공액물, 단백질, 펩티드, 펩티드유사물질 및 폴리사카라이드; 약제; 식이성 보충식; 대체 의약; 뉴트라슈티칼; 감각 화합물; 농약; 소비자 제형의 유효 성분; 및 공업 제품 제형의 유효 성분; 결정화 첨가제, 예를 들어 핵형성을 촉진 및/또는 조절하는 첨가제, 결정 습성에 영향을 미치는 첨가제, 입자 또는 결정 크기에 영향을 미치는 첨가제, 결정성 또는 비 결정성 고체 형태를 구조적으로 안정화시키는 첨가제, 고체 형태를 용해시키는 첨가제, 결정화 또는 고체 형성을 억제시키는 첨가제; 광학 활성 용매; 광학 활성 시약; 및 광학 활성 촉매.
이어서 배열을, 예를 들어 온도의 조절; 배양 시간의 조절; pH의 조절; 관심화합물의 양 또는 농도의 조절; 하나 이상의 성분의 양 또는 농도의 조절; 하나 이상의 추가적인 성분들의 첨가; 핵형성(예를 들어 광학적으로 순수한 시드 결정으로 차별적인 결정화를 유도함); 또는 하나 이상의 성분, 예를 들어 용매의 증발의 조절(예를 들어, 압력 밸브의 조절 또는 증발 표면적의 조절); 또는 이들의 조합을 수행하여 실험 목적에 따라 상기 논의된 바와 같이 처리한다.
처리 후에, 샘플들을 상술한 바와 같이, 먼저 결정을 갖는 샘플들을 확인하기 위해 분석할 수 있으며, 이때 상기 결정을 상기가 디아스테레오머적으로 풍부한지를 측정하기 위해서 잘 공지된 방법에 의해 추가로 분석할 수 있다. 바람직하게는, 분석을 온-라인 자동화된 장비를 사용하여 수행한다. 예를 들어, 샘플들을 여과하고 HPLC, 기체 크로마토그래피 및 액체 크로마토그래피-질량 분광학(LC-MS)과 같은 분석 방법을 수행하여 디아스테레오머성 순도를 측정할 수 있다. 한편으로, 상기 디아스테레오머를 그의 정체 및 수행되는 광학 활성 분석에 따라 잘 공지된 방법, 예를 들어 키랄 상 HPLC, 키랄 상 기체 크로마토그래피, 키랄 상 액체 크로마토그래피/질량 분광학(LC-MS) 및 광학-회전 측정에 의해 다시 에난티오머로 전환시킬 수 있다.
6.9고체 형태의 결정화, 침전, 형성 또는 침착을 방지 또는 억제하는 조건, 화합물 또는 조성의 확인을 위한 배열
별도의 실시태양에서, 본 발명은 고체 형태의 결정화, 침전, 형성 또는 침착을 방지 또는 억제하는 조건, 화합물 또는 조성을 발견 또는 최적화하는데 유용하다. 에를 들어, 적합한 배지(바람직하게는 성분들 중 하나로서 용매를 포함하는성분들의 배합물) 및 용해된 관심 화합물을 갖는 샘플들을 포함하는 배열을 제조할 수 있다. 이어서 상기 배열을 처리한다. 경우에 따라, 특정 샘플을 다양한 조건 하에서, 예를 들어 비 제한적으로, 온도의 조절; 시간의 조절; pH의 조절; 관심 화합물의 양 또는 농도의 조절; 성분의 양 또는 농도의 조절; 성분 정체(하나 이상의 추가적인 성분들의 첨가); 용매 제거속도의 조절; 핵형성 사건의 도입; 침전 사건의 도입; 용매의 증발 조절(예를 들어, 압력 밸브의 조절 또는 증발 표면적의 조절); 또는 용매 조성의 조절, 또는 이들의 조합 하에서 처리할 수 있다. 바람직하게는, 하나 이상의 샘플들은 하나 이상의 다른 샘플과 하기의 것들이 상이하다:
(a) 관심 화합물의 양 또는 농도;
(b) 하나 이상의 화합물들의 정체;
(c) 하나 이상의 성분들의 양 또는 농도;
(d) 하나 이상의 성분들의 물리적 상태; 또는
(e) pH.
예를 들어, 샘플들은 하나 이상의 하기의 성분들을 다양한 농도로 가질 수 있다: 부형제; 부형제; 용매; 염; 산; 염기; 기체; 소 분자, 예를 들어 호르몬, 스테로이드, 뉴클레오티드, 뉴클레오사이드 및 아미노산; 큰 분자, 예를 들어 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드와 폴리뉴클레오티드의 공액물, 단백질, 펩티드, 펩티드유사물질 및 폴리사카라이드; 약제; 식이성 보충식; 대체 의약; 뉴트라슈티칼; 감각 화합물; 농약; 소비자 제형의 유효 성분; 및 공업 제품 제형의 유효 성분; 결정화 첨가제, 예를 들어 핵형성을 촉진 및/또는 조절하는첨가제, 결정 습성에 영향을 미치는 첨가제, 입자 또는 결정 크기에 영향을 미치는 첨가제, 결정성 또는 비 결정성 고체 형태를 구조적으로 안정화시키는 첨가제, 고체 형태를 용해시키는 첨가제, 결정화 또는 고체 형성을 억제시키는 첨가제; 광학 활성 용매; 또는 광학 활성 시약.
상술한 내용에 따라 처리한 후에, 샘플들을 상기 논의된 방법에 따라 고체 형태를 갖는 샘플들과 갖지 않는 샘플들을 확인하기 위해 분석할 수 있다. 고체 형태를 갖지 않는 샘플들은 고체 형태의 결정화, 침전, 형성 또는 침착을 방지 또는 억제하는 조건, 화합물 또는 조성의 예견한다. 포지티브 샘플들을 추가로 분석하여 고체 형태의 구조적, 물리적, 약리학적 또는 화학적 성질을 측정할 수 있다.
6.10고체 형태의 용해, 파괴 또는 분쇄를 촉진시키는 조건, 화합물 또는 조성의 확인을 위한 배열
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 무기 및 유기 고체 형태의 용해, 파괴 또는 분쇄를 촉진시키는 조건, 화합물 및 조성을 발견 또는 최적화하기에 유용하다. 상기 실시태양에서, 적합한 매질과 관심 화합물의 고체 형태를 갖는 샘플들을 포함하는 배열을 제조한다. 이어서, 경우에 따라 가변 농도의 다양한 성분들을 선택된 샘플들에 가하고 상기 샘플들을 처리할 수 있다. 특정 샘플을 다양한 조건 하에서 처리할 수 있다. 바람직하게는, 하나 이상의 샘플들은 하나 이상의 다른 샘플과 하기의 것들이 상이하다:
(a) 관심 화합물의 양 또는 농도;
(b) 관심 화합물의 물리적 상태;
(c) 하나 이상의 성분들의 정체;
(d) 하나 이상의 성분들의 양 또는 농도;
(e) 하나 이상의 성분들의 물리적 상태; 또는
(f) pH.
예를 들어, 샘플들은 하나 이상의 하기의 성분들을 다양한 농도로 가질 수 있다: 부형제; 부형제; 용매; 염; 산; 염기; 기체; 소 분자, 예를 들어 호르몬, 스테로이드, 뉴클레오티드, 뉴클레오사이드 및 아미노산; 큰 분자, 예를 들어 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드와 폴리뉴클레오티드의 공액물, 단백질, 펩티드, 펩티드유사물질 및 폴리사카라이드; 약제; 식이성 보충식; 대체 의약; 뉴트라슈티칼; 감각 화합물; 농약; 소비자 제형의 유효 성분; 및 공업 제품 제형의 유효 성분; 결정화 첨가제, 예를 들어 핵형성을 촉진 및/또는 조절하는 첨가제, 결정 습성에 영향을 미치는 첨가제, 입자 또는 결정 크기에 영향을 미치는 첨가제, 결정성 또는 비 결정성 고체 형태를 구조적으로 안정화시키는 첨가제, 고체 형태를 용해시키는 첨가제, 결정화 또는 고체 형성을 억제시키는 첨가제; 광학 활성 용매; 및 광학 활성 시약.
상술한 내용에 따라 처리한 후에, 샘플들을 상기 논의된 방법에 따라 포지티브 샘플, 즉 관심 화합물의 고체 형태의 물리적 상태가, 예를 들어 부분 또는 완전 용해, 단편화, 표면 대 부피 비의 증가, 동질이상 이동, 결정 습성의 변화에 의해 변하였거나, 또는 달리 물리적, 구조적 또는 화학적으로 상이하게 된 샘플을 확인하기 위해 분석할 수 있다. 따라서, 관심 화합물의 구조적, 물리적, 약리학적 또는 화학적 성질들 중 하나 이상을 측정 또는 결정할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 방법 및 배열을 추가로 예시한다. 본 발명이 하기 제공된 실시예의 구체적인 세부사항으로 제한되는 것은 아님은 물론이다.
7.1글리신 결정의 제조 및 확인
글리신의 모액을 글리신 240 g을 1 ℓ의 탈이온수에 용해시켜 제조하였다. 적합한 양(278 ㎕)의 상기 모액을 8 x 12 배열(총 바이알 수 96)로 배열된 개별적인 0.75 ㎖ 유리 바이알에 넣었다. 표지를 배열의 위치에 따라 각 바이알에 할당하며, 이때 단은 1 에서 12까지의 번호를 표시하고 열은 문자 A에서 H까지 표시하였다. 용매를 진공 하에서 증발에 의해 제거하여 각 바이알 중에 고체 글리신을 수득하였다. 각 바이알에, 용매 200 ㎕를 가하였다. 선택된 용매는 다양한 pH의 수용액들이었으며, 이때 각 용액의 pH는 아세트산, 황산 및/또는 수산화 암모늄을 사용하여 조절하였다. 결정화 첨가제를 순수한 에난티오머 또는 라세미 혼합물 및 양쪽성으로서 α-아미노산들로 이루어진 라이브러리로부터 선택하였다. 선택된 결정성 첨가제들로는 DL-알라닌, DL-세린, L-쓰레오닌, L-페닐알라닌 및 트리톤 X-100이 포함되었다. 모든 결정화 첨가제들은 시그마 케미칼스 인코포레이티드(Sigma Chemicals, Inc.)로부터 공급되었다. 상기 결정화 첨가제들의 농도는 무수 글리신을 기준으로 0.1 내지 10.0 중량% 이었다. 표 6.1은 상기와 같은 96바이알 배열의 각 바이알의 구체적인 조성을 제공한다. 배합된 샘플 바이알들을 글리신을 용해시키기 위해 가열/냉각 블록이 조절되는 온도로 80.0 ℃에서 대략 30 분간 가열하였다. 글리신의 용해가 완료되었을 때, 샘플들을 1 ℃/분의 속도로 실온(25 ℃)까지 냉각시켜 다양한 형태/습성의 결정들을 수득하였다. 결정들을 상등액의 경사분리에 의해 개별적인 바이알들로부터 수확하고 단일 결정 레이저 라만 분광학 및 디지털 광학 현미경 검사를 사용하여 특성화하였다.
7.2결과
상기 96 바이알 배열의 각 웰의 내용물을 표 6.2에 요약한다. 전형적인, 랜덤하게 배향된 글리신 결정들의 레이저 라만 스펙트럼을 실온에서 Bruker FT 라만 분광계(모델 RES 100/S(Bruker Optics, Inc.))를 사용하여 실온에서 측정하였다. 라만 강도를 전형적인 샘플들에 대해서 도 6.1에 파수의 함수로서 플롯팅하였다. 샘플 A1, B1, D1 및 F1에 대해 얻은 스펙트럼을 표준 글리신 스펙트럼에 부합시킬 수 있다. 샘플 C1에서 예를 들어 863 및 975의 파수에서 새로운 라만 피크의 출현은 결정 A1, B1, D1 및 F1에 대한 결정 구조의 차이를 가리키며, 이는 결정 C1에 대한 상이한 동질이상 구조를 제시한다. 상이한 결정 습성들이 상이한 제형들로부터 성장한 결정에 대해 관찰되었다. 이러한 결과는 하기 표 6.1 및 6.2에 나타낸 결정 제형을 조절함으로써 결정 습성을 재단하는 능력을 입증한다.
(계속)
(계속)
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(계속)
본 발명을 몇몇 바람직한 실시태양들을 참고로 상세히 개시하였지만, 다른실시태양들도 가능하다. 따라서, 첨부된 청구 범위의 진의 및 범위를 본 원에 포함된 바람직한 실시태양들의 설명으로 제한해서는 안된다. 본 원에 개시된 발명의 변경 및 변화는 상기 상세한 설명으로부터 당해 분야의 숙련가들에게 명백할 것이며, 상기와 같은 변경 및 변화를 첨부된 청구의 범위 내에 포함시키고자 한다.
다수의 참고문헌들을 인용하였으며, 이들의 전체 내용은 본 발명에 참고로 인용된다.

Claims (169)

  1. 다수개의 단일 관심 화합물의 고체 형태들을 포함하고 각각의 샘플이 상기 관심 화합물을 포함하는 샘플들의 배열로,
    상기 관심 화합물이 소 분자이고, 2 개 이상의 샘플이 상기 관심 화합물의 고체 형태를 포함하며, 2 개의 고체 형태가 각각 서로 상이한 물리적 상태를 갖는 배열.
  2. 각각의 샘플이 관심 화합물 및 하나 이상의 성분을 포함하는 24 개 이상의 샘플을 포함하는 배열로,
    (a) 각 샘플 중의 관심 화합물의 양이 약 1 g 미만이고;
    (b) 상기 샘플들 중 하나 이상이 상기 관심 화합물의 고체 형태를 포함하는 배열.
  3. 제 2 항에 있어서, 각 샘플 중의 관심 화합물의 양이 약 100 ㎎ 미만인 배열.
  4. 제 2 항에 있어서, 각 샘플 중의 관심 화합물의 양이 약 100 ㎍ 미만인 배열.
  5. 제 2 항에 있어서, 각 샘플 중의 관심 화합물의 양이 약 100 ng 미만인 배열.
  6. 제 2 항에 있어서, 하나 이상의 샘플이 하기 중 하나 이상에 대해서 하나 이상의 다른 샘플과 상이한 배열:
    (a) 관심 화합물의 양 또는 농도;
    (b) 관심 화합물의 고체 형태의 물리적 상태;
    (c) 하나 이상의 성분들의 정체;
    (d) 하나 이상의 성분들의 양 또는 농도;
    (e) 하나 이상의 성분들의 물리적 상태; 및
    (f) pH.
  7. 제 2 항에 있어서, 관심 화합물이 약제, 대체 의약, 식이성 보충식, 뉴트라슈티칼, 감각 물질, 농약, 소비자 제형의 유효 성분 또는 공업 제품 제형의 유효성분인 배열.
  8. 제 2 항에 있어서, 관심 화합물이 약제인 배열.
  9. 제 8 항에 있어서, 약제가 소 분자인 배열.
  10. 제 8 항에 있어서, 약제가 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드 공액물, 폴리뉴클레오티드 공액물, 단백질, 펩티드, 펩티드유사물질 또는 폴리사카라이드인 배열.
  11. 제 2 항에 있어서, 하나 이상의 성분이 부형제; 용매; 비 용매; 염; 산; 염기; 기체; 약제; 식이성 보충식; 대체 의약; 뉴트라슈티칼; 감각 화합물; 농약; 소비자 제형의 유효 성분; 공업 제품 제형의 유효 성분; 결정화 첨가제, 입자 또는 결정 크기에 영향을 미치는 첨가제, 결정성 또는 비 결정성 고체 형태를 구조적으로 안정화시키는 첨가제, 고체 형태를 용해시키는 첨가제, 결정화 또는 침전을 억제시키는 첨가제; 광학 활성 용매; 광학 활성 시약; 또는 광학 활성 촉매인 배열.
  12. 제 2 항에 있어서, 각각의 샘플을 일련의 처리 변수 하에서 처리한 배열.
  13. 제 12 항에 있어서, 일련의 처리 변수가 하기 중 하나 이상을 포함하는 배열:
    (a) 온도 값의 조절;
    (b) 시간의 조절;
    (c) pH의 조절;
    (d) 관심 화합물의 양 또는 농도의 조절;
    (e) 하나 이상의 성분의 양 또는 농도의 조절;
    (f) 하나 이상의 추가적인 성분의 첨가;
    (g) 핵형성;
    (h) 침전;
    (i) 하나 이상의 성분의 증발의 조절; 및
    이들의 조합.
  14. 제 2 항에 있어서, 관심 화합물의 고체 형태가 비 결정성 또는 결정성인 배열.
  15. 제 14 항에 있어서, 관심 화합물의 비 결정성 또는 결정성 형태가 염, 수화물, 무수물, 공-결정, 탈수된 수화물, 용매화물, 탈용매화된 용매화물, 포접 화합물 또는 포유물인 배열.
  16. 제 2 항에 있어서, 관심 화합물의 2 개 이상의 상이한 동질이상체를 포함하는 배열.
  17. 제 2 항에 있어서, 2 개 이상의 결정성 형태를 포함하고, 이때 상기 결정성 형태들 중 2 개 이상이 상이한 결정 습성을 갖는 배열.
  18. 제 2 항에 있어서, 약 48 개 이상의 샘플을 포함하는 배열.
  19. 제 2 항에 있어서, 약 96 개 이상의 샘플을 포함하는 배열.
  20. 제 2 항에 있어서, 약 1,000 개 이상의 샘플을 포함하는 배열.
  21. 제 2 항에 있어서, 약 10,000 개 이상의 샘플을 포함하는 배열.
  22. (a) 각 샘플이 관심 화합물과 하나 이상의 성분을 포함하며, 이때 상기 각 샘플 중의 관심 화합물의 양이 약 1 g 미만인 24 개 이상의 샘플을 제조하고;
    (b) 상기 24 개 이상의 샘플을 처리하여 상기 관심 화합물의 2 개 이상의 고체 형태를 포함하는 배열을 제조함
    을 포함하는, 상기 관심 화합물의 다수개의 고체 형태들의 배열을 제조하는 방법.
  23. 제 22 항에 있어서, 각 샘플 중의 관심 화합물의 양이 약 100 ㎎ 미만인 방법.
  24. 제 22 항에 있어서, 각 샘플 중의 관심 화합물의 양이 약 100 ㎍ 미만인 방법.
  25. 제 22 항에 있어서, 각 샘플 중의 관심 화합물의 양이 약 100 ng 미만인 방법.
  26. 제 22 항에 있어서, 처리된 하나 이상의 샘플이 하기 중 하나 이상에 대해서 하나 이상의 다른 처리된 샘플과 상이한 방법:
    (a) 관심 화합물의 양 또는 농도;
    (b) 관심 화합물의 고체 형태의 물리적 상태;
    (c) 하나 이상의 성분들의 정체;
    (d) 하나 이상의 성분들의 양 또는 농도;
    (e) 하나 이상의 성분들의 물리적 상태; 및
    (f) pH.
  27. 제 22 항에 있어서, 하나 이상의 성분이 부형제; 용매; 비 용매; 염; 산; 염기; 기체; 약제; 식이성 보충식; 대체 의약; 뉴트라슈티칼; 감각 화합물; 농약; 소비자 제형의 유효 성분; 공업 제품 제형의 유효 성분; 결정화 첨가제, 입자 또는결정 크기에 영향을 미치는 첨가제, 결정성 또는 비 결정성 고체 형태를 구조적으로 안정화시키는 첨가제, 고체 형태를 용해시키는 첨가제, 결정화 또는 침전을 억제시키는 첨가제; 광학 활성 용매; 광학 활성 시약; 또는 광학 활성 촉매인 방법.
  28. 제 22 항에 있어서, 샘플의 처리가 하기 중 하나 이상을 포함하는 방법:
    (a) 온도 값의 조절;
    (b) 시간의 조절;
    (c) pH의 조절;
    (d) 관심 화합물의 양 또는 농도의 조절;
    (e) 하나 이상의 성분의 양 또는 농도의 조절;
    (f) 하나 이상의 추가적인 성분의 첨가;
    (g) 핵형성;
    (h) 침전;
    (i) 하나 이상의 성분의 증발의 조절; 및
    이들의 조합.
  29. 제 22 항에 있어서, 관심 화합물의 하나 이상의 고체 형태가 비 결정성 또는 결정성인 방법.
  30. 제 29 항에 있어서, 관심 화합물의 비 결정성 또는 결정성 형태가 염, 수화물, 무수물, 공-결정, 탈수된 수화물, 용매화물, 탈용매화된 용매화물, 포접 화합물 또는 포유물인 방법.
  31. 제 22 항에 있어서, 배열이 관심 화합물의 2 개 이상의 상이한 동질이상체를 포함하는 방법.
  32. 제 22 항에 있어서, 배열이 관심 화합물의 2 개 이상의 결정성 형태를 포함하고, 이때 상기 결정성 형태들 중 2 개 이상이 상이한 결정 습성을 갖는 방법.
  33. 제 22 항에 있어서, 관심 화합물이 약제, 대체 의약, 식이성 보충식, 뉴트라슈티칼, 감각 물질, 농약, 소비자 제형의 유효 성분 또는 공업 제품 제형의 유효 성분인 방법.
  34. 제 22 항에 있어서, 관심 화합물이 약제인 방법.
  35. 제 34 항에 있어서, 약제가 소 분자인 방법.
  36. 제 34 항에 있어서, 약제가 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드 공액물, 폴리뉴클레오티드 공액물, 단백질, 펩티드, 펩티드유사물질 또는 폴리사카라이드인 방법.
  37. 제 22 항에 있어서, 약 1,000 개 이상의 샘플을 나란히 처리하는 방법.
  38. 제 22 항에 있어서, 약 10,000 개 이상의 샘플을 나란히 처리하는 방법.
  39. (a) 각 샘플이 관심 화합물과 하나 이상의 성분을 포함하며, 이때 상기 각 샘플 중의 관심 화합물의 양이 약 1 g 미만인 24 개 이상의 샘플을 제조하고;
    (b) 상기 24 개 이상의 샘플을 처리하여, 상기 처리된 샘플 중 2 개 이상이관심 화합물의 고체 형태를 포함하는 배열을 제조하고;
    (c) 상기 처리된 샘플을 하나 이상의 고체 형태를 검출하기 위해 분석함
    을 포함하는, 상기 관심 화합물의 다수개의 고체 형태들의 선별 방법.
  40. 제 39 항에 있어서, 각 샘플 중의 관심 화합물의 양이 약 100 ㎎ 미만인 방법.
  41. 제 39 항에 있어서, 각 샘플 중의 관심 화합물의 양이 약 100 ㎍ 미만인 방법.
  42. 제 39 항에 있어서, 각 샘플 중의 관심 화합물의 양이 약 100 ng 미만인 방법.
  43. 제 39 항에 있어서, 처리된 샘플 중 하나 이상이 하기 중 하나 이상에 대해서 하나 이상의 다른 처리된 샘플과 상이한 방법:
    (a) 관심 화합물의 양 또는 농도;
    (b) 관심 화합물의 고체 형태의 물리적 상태;
    (c) 하나 이상의 성분들의 정체;
    (d) 하나 이상의 성분들의 양 또는 농도;
    (e) 하나 이상의 성분들의 물리적 상태; 및
    (f) pH.
  44. 제 39 항에 있어서, 처리된 샘플을 고체 형태가 비 결정성인지 또는 결정성인지를 측정하기 위해 분석하는 방법.
  45. 제 44 항에 있어서, 처리된 샘플을 가시적인 검사, 비디오-광학 현미경 검사, 상 분석, 편광 분석, 근시 주사 광학 현미경 검사, 원시 주사 광학 현미경 검사, 원자력 현미경 검사 또는 미세-열 분석에 의해 분석하는 방법.
  46. 제 39 항에 있어서, 검출된 고체 형태를 적외선 분광학, 근 적외선 분광학, 라만 분광학, NMR, x-선 회절, 중성자 회절, 분말 x-선 회절, 광 현미경 검사, 2 차 고조파 발생 또는 전자 현미경 검사에 의해 분석함을 또한 포함하는 방법.
  47. 제 39 항에 있어서, 검출된 고체 형태를 차동 주사 열량측정 또는 열 중량측정 분석에 의해 분석함을 또한 포함하는 방법.
  48. 제 39 항에 있어서, 관심 화합물이 약제, 대체 의약, 식이성 보충식, 뉴트라슈티칼, 감각 물질, 농약, 소비자 제형의 유효 성분 또는 공업 제품 제형의 유효 성분인 방법.
  49. 제 39 항에 있어서, 하나 이상의 성분이 부형제; 용매; 비 용매; 염; 산; 염기; 기체; 약제; 식이성 보충식; 대체 의약; 뉴트라슈티칼; 감각 화합물; 농약; 소비자 제형의 유효 성분; 공업 제품 제형의 유효 성분; 결정화 첨가제, 입자 또는 결정 크기에 영향을 미치는 첨가제, 결정성 또는 비 결정성 고체 형태를 구조적으로 안정화시키는 첨가제, 고체 형태를 용해시키는 첨가제, 결정화 또는 침전을 억제시키는 첨가제; 광학 활성 용매; 광학 활성 시약; 또는 광학 활성 촉매인 방법.
  50. 제 39 항에 있어서, 샘플의 처리가 하기 중 하나 이상을 포함하는 방법:
    (a) 온도 값의 조절;
    (b) 시간의 조절;
    (c) pH의 조절;
    (d) 관심 화합물의 양 또는 농도의 조절;
    (e) 하나 이상의 성분의 양 또는 농도의 조절;
    (f) 하나 이상의 추가적인 성분의 첨가;
    (g) 핵형성;
    (h) 침전;
    (i) 하나 이상의 성분의 증발의 조절; 및
    이들의 조합.
  51. 제 39 항에 있어서, 관심 화합물의 하나 이상의 고체 형태가 비 결정성 또는 결정성인 방법.
  52. 제 51 항에 있어서, 관심 화합물의 비 결정성 또는 결정성 형태가 염, 수화물, 무수물, 공-결정, 탈수된 수화물, 용매화물, 탈용매화된 용매화물, 포접 화합물 또는 포유물인 방법.
  53. 제 39 항에 있어서, 배열이 관심 화합물의 2 개 이상의 상이한 동질이상체를 포함하는 방법.
  54. 제 39 항에 있어서, 배열이 관심 화합물의 2 개 이상의 결정성 형태를 포함하고, 이때 상기 결정성 형태들 중 2 개 이상이 상이한 결정 습성을 갖는 방법.
  55. 제 39 항에 있어서, 관심 화합물이 약제인 방법.
  56. 제 55 항에 있어서, 약제가 소 분자인 방법.
  57. 제 55 항에 있어서, 약제가 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드 공액물, 폴리뉴클레오티드 공액물, 단백질, 펩티드, 펩티드유사물질 또는 폴리사카라이드인 방법.
  58. 제 39 항에 있어서, 약 1,000 개 이상의 샘플을 나란히 분석하는 방법.
  59. 제 39 항에 있어서, 약 10,000 개 이상의 샘플을 나란히 분석하는 방법.
  60. (a) 각 샘플이 관심 화합물과 하나 이상의 성분을 포함하며, 이때 상기 각 샘플 중의 관심 화합물의 양이 약 1 g 미만인 24 개 이상의 샘플을 포함하는 배열 중에 존재하는 상기 관심 화합물의 하나 이상의 고체 형태를 선택하고;
    (b) 상기 고체 형태를 분석함
    을 포함하는, 관심 화합물의 최적의 고체 형태를 확인하는 방법.
  61. 제 60 항에 있어서, 각 샘플 중의 관심 화합물의 양이 약 100 ㎎ 미만인 방법.
  62. 제 60 항에 있어서, 각 샘플 중의 관심 화합물의 양이 약 100 ㎍ 미만인 방법.
  63. 제 60 항에 있어서, 각 샘플 중의 관심 화합물의 양이 약 100 ng 미만인 방법.
  64. 제 60 항에 있어서, 최적의 고체 형태가 큰 표면 대 부피 비를 갖는 방법.
  65. 제 60 항에 있어서, 샘플 중 하나 이상이 하기 중 하나 이상에 대해서 하나 이상의 다른 샘플과 상이한 방법:
    (a) 관심 화합물의 양 또는 농도;
    (b) 관심 화합물의 고체 형태의 물리적 상태;
    (c) 하나 이상의 성분들의 정체;
    (d) 하나 이상의 성분들의 양 또는 농도;
    (e) 하나 이상의 성분들의 물리적 상태; 및
    (f) pH.
  66. 제 60 항에 있어서, 관심 화합물의 고체 형태가 비 결정성 또는 결정성인 방법.
  67. 제 66 항에 있어서, 관심 화합물의 비 결정성 또는 결정성 형태가 염, 수화물, 무수물, 공-결정, 탈수된 수화물, 용매화물, 탈용매화된 용매화물, 포접 화합물 또는 포유물인 방법.
  68. 제 60 항에 있어서, 배열이 관심 화합물의 2 개 이상의 상이한 동질이상체를 포함하는 방법.
  69. 제 60 항에 있어서, 배열이 2 개 이상의 결정성 형태를 포함하고, 이때 상기 결정성 형태가 상이한 결정 습성을 갖는 방법.
  70. 제 60 항에 있어서, 고체 형태를 적외선 분광학, 근 적외선 분광학, 라만 분광학, NMR, x-선 회절, 중성자 회절, 분말 x-선 회절, 광 현미경 검사, 전자 현미경 검사, 2 차 고조파 발생, 차동 주사 열량측정 또는 열 중량 측정 분석에 의해 분석하는 방법.
  71. 제 60 항에 있어서, 고체 형태를 생체 외 분석에 의해 분석하는 방법.
  72. 제 60 항에 있어서, 하나 이상의 성분이 부형제; 용매; 비 용매; 염; 산; 염기; 기체; 약제; 식이성 보충식; 대체 의약; 뉴트라슈티칼; 감각 화합물; 농약; 소비자 제형의 유효 성분; 공업 제품 제형의 유효 성분; 결정화 첨가제, 입자 또는 결정 크기에 영향을 미치는 첨가제, 결정성 또는 비 결정성 고체 형태를 구조적으로 안정화시키는 첨가제, 고체 형태를 용해시키는 첨가제, 결정화 또는 침전을 억제시키는 첨가제; 광학 활성 용매; 광학 활성 시약; 또는 광학 활성 촉매인 방법.
  73. 제 60 항에 있어서, 관심 화합물이 약제, 대체 의약, 식이성 보충식, 뉴트라슈티칼, 감각 물질, 농약, 소비자 제형의 유효 성분 또는 공업 제품 제형의 유효 성분인 방법.
  74. 제 60 항에 있어서, 배열 중의 각 샘플을 일련의 처리 변수 하에서 처리한 방법.
  75. 제 74 항에 있어서, 일련의 처리 변수가 하기 중 하나 이상을 포함하는 방법:
    (a) 온도 값의 조절;
    (b) 시간의 조절;
    (c) pH의 조절;
    (d) 관심 화합물의 양 또는 농도의 조절;
    (e) 하나 이상의 성분의 양 또는 농도의 조절;
    (f) 하나 이상의 추가적인 성분의 첨가;
    (g) 핵형성;
    (h) 침전;
    (i) 하나 이상의 성분의 증발의 조절; 및
    이들의 조합.
  76. 제 60 항에 있어서, 배열이 관심 화합물의 2 개 이상의 상이한 동질이상체를 포함하는 방법.
  77. 제 60 항에 있어서, 배열이 관심 화합물의 2 개 이상의 결정성 형태를 포함하고, 이때 상기 결정성 형태들 중 2 개 이상이 상이한 결정 습성을 갖는 방법.
  78. 제 60 항에 있어서, 관심 화합물이 약제인 방법.
  79. 제 78 항에 있어서, 약제가 소 분자인 방법.
  80. 제 78 항에 있어서, 약제가 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드 공액물, 폴리뉴클레오티드 공액물, 단백질, 펩티드, 펩티드유사물질 또는 폴리사카라이드인 방법.
  81. 제 60 항에 있어서, 배열이 48 개 이상의 샘플을 포함하는 방법.
  82. 제 60 항에 있어서, 배열이 96 개 이상의 샘플을 포함하는 방법.
  83. 제 60 항에 있어서, 약 10 개 이상의 고체 형태를 나란히 분석하는 방법.
  84. 제 60 항에 있어서, 약 100 개 이상의 고체 형태를 나란히 분석하는 방법.
  85. 제 60 항에 있어서, 약 1,000 개 이상의 고체 형태를 나란히 분석하는 방법.
  86. (a) 각 샘플이 관심 화합물과 하나 이상의 성분을 포함하며, 이때 상기 각 샘플 중의 관심 화합물의 양이 약 1 g 미만인 24 개 이상의 샘플을 제조하고;
    (b) 상기 24 개 이상의 샘플을 처리하여, 상기 처리된 샘플 중 하나 이상이 관심 화합물의 고체 형태를 포함하는 배열을 제조하고;
    (c) 상기 관심 화합물의 특정한 고체 형태를 제조하기 위한 일련의 조건 및/또는 성분들을 확인하기 위해서 상기 고체 형태를 갖는 샘플을 선택함
    을 포함하는, 상기 일련의 조건 및/또는 성분들을 측정하는 방법.
  87. 제 86 항에 있어서, 각 샘플 중의 관심 화합물의 양이 약 100 ㎎ 미만인 방법.
  88. 제 86 항에 있어서, 각 샘플 중의 관심 화합물의 양이 약 100 ㎍ 미만인 방법.
  89. 제 86 항에 있어서, 각 샘플 중의 관심 화합물의 양이 약 100 ng 미만인 방법.
  90. 제 86 항에 있어서, 목적하는 고체 형태가 큰 표면 대 부피 비를 갖는 방법.
  91. 제 86 항에 있어서, 처리된 샘플 중 하나 이상이 하기 중 하나 이상에 대해서 하나 이상의 다른 처리된 샘플과 상이한 방법:
    (a) 관심 화합물의 양 또는 농도;
    (b) 관심 화합물의 고체 형태의 물리적 상태;
    (c) 하나 이상의 성분들의 정체;
    (d) 하나 이상의 성분들의 양 또는 농도;
    (e) 하나 이상의 성분들의 물리적 상태; 및
    (f) pH.
  92. 제 86 항에 있어서, 샘플의 처리가 하기 중 하나 이상을 포함하는 방법:
    (a) 온도 값의 조절;
    (b) 시간의 조절;
    (c) pH의 조절;
    (d) 관심 화합물의 양 또는 농도의 조절;
    (e) 하나 이상의 성분의 양 또는 농도의 조절;
    (f) 하나 이상의 추가적인 성분의 첨가;
    (g) 핵형성;
    (h) 침전;
    (i) 하나 이상의 성분의 증발의 조절; 및
    이들의 조합.
  93. 제 86 항에 있어서, 관심 화합물의 하나 이상의 고체 형태가 비 결정성 또는 결정성인 방법.
  94. 제 93 항에 있어서, 관심 화합물의 비 결정성 또는 결정성 형태가 염, 수화물, 무수물, 공-결정, 탈수된 수화물, 용매화물, 탈용매화된 용매화물, 포접 화합물 또는 포유물인 방법.
  95. 제 86 항에 있어서, 배열이 관심 화합물의 2 개 이상의 상이한 동질이상체를 포함하는 방법.
  96. 제 86 항에 있어서, 배열이 관심 화합물의 2 개 이상의 결정성 형태를 포함하고, 이때 상기 결정성 형태들 중 2 개 이상이 상이한 결정 습성을 갖는 방법.
  97. 제 86 항에 있어서, 관심 화합물이 약제, 대체 의약, 식이성 보충식, 뉴트라슈티칼, 감각 물질, 농약, 소비자 제형의 유효 성분 또는 공업 제품 제형의 유효 성분인 방법.
  98. 제 86 항에 있어서, 하나 이상의 성분이 부형제; 용매; 비 용매; 염; 산; 염기; 기체; 약제; 식이성 보충식; 대체 의약; 뉴트라슈티칼; 감각 화합물; 농약; 소비자 제형의 유효 성분; 공업 제품 제형의 유효 성분; 결정화 첨가제, 입자 또는결정 크기에 영향을 미치는 첨가제, 결정성 또는 비 결정성 고체 형태를 구조적으로 안정화시키는 첨가제, 고체 형태를 용해시키는 첨가제, 결정화 또는 침전을 억제시키는 첨가제; 광학 활성 용매; 광학 활성 시약; 또는 광학 활성 촉매인 방법.
  99. 제 86 항에 있어서, 관심 화합물이 약제인 방법.
  100. 제 99 항에 있어서, 약제가 소 분자인 방법.
  101. 제 99 항에 있어서, 약제가 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드 공액물, 폴리뉴클레오티드 공액물, 단백질, 펩티드, 펩티드유사물질 또는 폴리사카라이드인 방법.
  102. 제 86 항에 있어서, 약 1000 개 이상의 샘플을 나란히 처리하는 방법.
  103. 제 86 항에 있어서, 약 10,000 개 이상의 샘플을 나란히 처리하는 방법.
  104. (a) 각 샘플이 고체 또는 용해된 형태의 관심 화합물과 하나 이상의 성분을 포함하며, 이때 상기 각 샘플 중의 관심 화합물의 양이 약 1 g 미만인 24 개 이상의 샘플을 제조하고;
    (b) 상기 24 개 이상의 샘플을 처리하여 상기 선택된 고체 형태의 배열을 제조하고;
    (c) 상기 배열을 분석함
    을 포함하는, 상기 관심 화합물의 하나 이상의 선택된 고체 형태에 적합한 조건 및/또는 성분들을 선별하는 방법.
  105. 제 104 항에 있어서, 각 샘플 중의 관심 화합물의 양이 약 100 ㎎ 미만인 방법.
  106. 제 104 항에 있어서, 각 샘플 중의 관심 화합물의 양이 약 100 ㎍ 미만인 방법.
  107. 제 104 항에 있어서, 각 샘플 중의 관심 화합물의 양이 약 100 ng 미만인 방법.
  108. 제 104 항에 있어서, 처리된 샘플 중 하나 이상이 하기 중 하나 이상에 대해서 하나 이상의 다른 처리된 샘플과 상이한 방법:
    (a) 관심 화합물의 양 또는 농도;
    (b) 하나 이상의 성분들의 정체;
    (c) 하나 이상의 성분들의 양 또는 농도;
    (d) 하나 이상의 성분들의 물리적 상태; 및
    (e) pH.
  109. 제 104 항에 있어서, 샘플의 처리가 하기 중 하나 이상을 포함하는 방법:
    (a) 온도 값의 조절;
    (b) 시간의 조절;
    (c) pH의 조절;
    (d) 관심 화합물의 양 또는 농도의 조절;
    (e) 하나 이상의 성분의 양 또는 농도의 조절;
    (f) 하나 이상의 추가적인 성분의 첨가;
    (g) 핵형성;
    (h) 침전;
    (i) 하나 이상의 성분의 증발의 조절; 및
    이들의 조합.
  110. 제 104 항에 있어서, 관심 화합물의 선택된 고체 형태가 염, 수화물, 공-결정, 탈수된 수화물, 용매화물, 탈용매화된 용매화물, 포접 화합물, 포유물, 특정한 동질이상체이거나, 또는 특정한 결정 습성을 갖는 방법.
  111. 제 104 항에 있어서, 관심 화합물이 약제, 대체 의약, 식이성 보충식, 뉴트라슈티칼, 감각 물질, 농약, 소비자 제형의 유효 성분 또는 공업 제품 제형의 유효 성분인 방법.
  112. 제 104 항에 있어서, 하나 이상의 성분이 부형제; 용매; 비 용매; 염; 산; 염기; 기체; 약제; 식이성 보충식; 대체 의약; 뉴트라슈티칼; 감각 화합물; 농약; 소비자 제형의 유효 성분; 공업 제품 제형의 유효 성분; 결정화 첨가제, 입자 또는 결정 크기에 영향을 미치는 첨가제, 결정성 또는 비 결정성 고체 형태를 구조적으로 안정화시키는 첨가제, 고체 형태를 용해시키는 첨가제, 또는 결정화 또는 침전을 억제시키는 첨가제인 방법.
  113. 제 104 항에 있어서, 관심 화합물이 약제인 방법.
  114. 제 113 항에 있어서, 약제가 소 분자인 방법.
  115. 제 113 항에 있어서, 약제가 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드 공액물, 폴리뉴클레오티드 공액물, 단백질, 펩티드, 펩티드유사물질 또는 폴리사카라이드인 방법.
  116. 제 104 항에 있어서, 약 1000 개 이상의 샘플을 나란히 처리하는 방법.
  117. 제 104 항에 있어서, 약 10,000 개 이상의 샘플을 나란히 처리하는 방법.
  118. (a) 각 샘플이 관심 화합물과 하나 이상의 성분을 포함하며, 이때 상기 각 샘플 중의 관심 화합물의 양이 약 1 g 미만인 24 개 이상의 샘플을 제조하기에 효과적인 자동화된 분배 기구;
    (b) 상기 샘플을 처리하여 상기 관심 화합물의 하나 이상의 고체 형태를 포함하는 배열을 제조하기에 효과적인 시스템; 및
    (c) 상기 고체 형태를 검출하기 위한 검출기
    를 포함하는, 상기 관심 화합물의 최적의 고체 형태를 확인하기 위한 시스템.
  119. 제 118 항에 있어서, 각 샘플 중의 관심 화합물의 양이 약 100 ㎎ 미만인 시스템.
  120. 제 118 항에 있어서, 각 샘플 중의 관심 화합물의 양이 약 100 ㎍ 미만인 시스템.
  121. 제 118 항에 있어서, 각 샘플 중의 관심 화합물의 양이 약 100 ng 미만인 시스템.
  122. 제 118 항에 있어서, 최적의 고체 형태가 큰 표면 대 부피 비를 갖는 시스템.
  123. 제 118 항에 있어서, 자동화된 분배 기구가 전달에 효과적이고 검출기가 ng 양의 관심 화합물을 검출하기에 효과적인 시스템.
  124. 제 118 항에 있어서, 검출기가 비디오 광학 현미경, 상 분석기, 광학 현미경 또는 편광계인 시스템.
  125. 제 118 항에 있어서, 검출된 고체 형태를 분석하기 위한 분석기를 또한 포함하는 시스템.
  126. 제 125 항에 있어서, 분석기가 적외선 분광광도계, 2 차 고조파 발생 광학 분광계, 질량 분광계, 핵 자기 공명 분광계, 근 적외선 분광광도계, 라만 분광광도계, x-선 분말 회절계, 차동 주사 열량계, 열 중량 측정 분석기, 광 현미경, 또는 전자 현미경인 시스템.
  127. 제 125 항에 있어서, 분석기가 생체 외 분석인 시스템.
  128. (a) 각 샘플이 관심 화합물과 하나 이상의 성분의 용액을 포함하며, 이때 상기 각 샘플 중의 관심 화합물의 양이 약 1 g 미만인 24 개 이상의 샘플을 제조하고;
    (b) 상기 24 개 이상의 샘플을 일련의 처리 변수 하에서 처리하고;
    (c) 상기 관심 화합물의 고체 형태의 형성을 억제하는 일련의 처리 변수 및/또는 성분들을 확인하기 위해서 상기 고체 형태를 갖지 않는 처리된 샘플을 선택함
    을 포함하는, 상기 일련의 처리 변수 및/또는 성분들을 측정하는 방법.
  129. 제 128 항에 있어서, 각 샘플 중의 관심 화합물의 양이 약 100 ㎎ 미만인 방법.
  130. 제 128 항에 있어서, 각 샘플 중의 관심 화합물의 양이 약 100 ㎍ 미만인 방법.
  131. 제 128 항에 있어서, 각 샘플 중의 관심 화합물의 양이 약 100 ng 미만인 방법.
  132. 제 128 항에 있어서, 처리된 샘플 중 하나 이상이 하기 중 하나 이상에 대해서 하나 이상의 다른 처리된 샘플과 상이한 방법:
    (a) 관심 화합물의 양 또는 농도;
    (b) 하나 이상의 성분들의 정체;
    (c) 하나 이상의 성분들의 양 또는 농도;
    (d) 하나 이상의 성분들의 물리적 상태; 및
    (e) pH.
  133. 제 128 항에 있어서, 샘플의 처리가 하기 중 하나 이상을 포함하는 방법:
    (a) 온도 값의 조절;
    (b) 시간의 조절;
    (c) pH의 조절;
    (d) 관심 화합물의 양 또는 농도의 조절;
    (e) 하나 이상의 성분의 양 또는 농도의 조절;
    (f) 하나 이상의 추가적인 성분의 첨가;
    (g) 핵형성;
    (h) 침전;
    (i) 하나 이상의 성분의 증발의 조절; 및
    이들의 조합.
  134. 제 128 항에 있어서, 하나 이상의 성분이 부형제; 용매; 비 용매; 염; 산; 염기; 기체; 약제; 식이성 보충식; 대체 의약; 뉴트라슈티칼; 감각 화합물; 농약; 소비자 제형의 유효 성분; 공업 제품 제형의 유효 성분; 결정화 첨가제, 입자 또는 결정 크기에 영향을 미치는 첨가제, 결정성 또는 비 결정성 고체 형태를 구조적으로 안정화시키는 첨가제, 고체 형태를 용해시키는 첨가제, 결정화 또는 침전을 억제시키는 첨가제; 광학 활성 용매; 광학 활성 시약 또는 광학 활성 촉매인 방법.
  135. 제 128 항에 있어서, 관심 화합물이 약제, 대체 의약, 식이성 보충식, 뉴트라슈티칼 또는 농약인 방법.
  136. 제 128 항에 있어서, 관심 화합물이 약제인 방법.
  137. 제 136 항에 있어서, 약제가 소 분자인 방법.
  138. 제 136 항에 있어서, 약제가 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드 공액물, 폴리뉴클레오티드 공액물, 단백질, 펩티드, 펩티드유사물질 또는 폴리사카라이드인 방법.
  139. 제 128 항에 있어서, 약 1000 개 이상의 샘플을 나란히 처리하는 방법.
  140. 제 128 항에 있어서, 약 10,000 개 이상의 샘플을 나란히 처리하는 방법.
  141. (a) 각 샘플이 관심 화합물의 고체 형태와 하나 이상의 성분을 포함하며, 이때 상기 각 샘플 중의 관심 화합물의 양이 약 1 g 미만인 24 개 이상의 샘플을 제조하고;
    (b) 상기 24 개 이상의 샘플을 일련의 처리 변수 하에서 처리하고;
    (c) 상기 관심 화합물의 고체 형태를 용해 또는 부분적으로 용해시키기 위한 일련의 처리 변수 및/또는 성분들을 확인하기 위해서 고체 형태가 용해되거나 또는 부분 용해된 처리된 샘플을 선택함
    을 포함하는, 상기 일련의 처리 변수 및/또는 성분들을 측정하는 방법.
  142. 제 141 항에 있어서, 각 샘플 중의 관심 화합물의 양이 약 100 ㎎ 미만인 방법.
  143. 제 141 항에 있어서, 각 샘플 중의 관심 화합물의 양이 약 100 ㎍ 미만인 방법.
  144. 제 141 항에 있어서, 각 샘플 중의 관심 화합물의 양이 약 100 ng 미만인 방법.
  145. 제 141 항에 있어서, 처리된 샘플 중 하나 이상이 하기 중 하나 이상에 대해서 하나 이상의 다른 처리된 샘플과 상이한 방법:
    (a) 관심 화합물의 양 또는 농도;
    (b) 관심 화합물의 물리적 상태;
    (c) 하나 이상의 성분들의 정체;
    (d) 하나 이상의 성분들의 양 또는 농도;
    (e) 하나 이상의 성분들의 물리적 상태; 및
    (f) pH.
  146. 제 141 항에 있어서, 샘플의 처리가 하기 중 하나 이상을 포함하는 방법:
    (a) 온도 값의 조절;
    (b) 시간의 조절;
    (c) pH의 조절;
    (d) 관심 화합물의 양 또는 농도의 조절;
    (e) 하나 이상의 성분의 양 또는 농도의 조절;
    (f) 하나 이상의 추가적인 성분의 첨가;
    (g) 핵형성;
    (h) 침전;
    (i) 하나 이상의 성분의 증발의 조절; 및
    이들의 조합.
  147. 제 141 항에 있어서, 하나 이상의 성분이 부형제; 용매; 비 용매; 염; 산; 염기; 기체; 약제; 식이성 보충식; 대체 의약; 뉴트라슈티칼; 감각 화합물; 농약; 소비자 제형의 유효 성분; 공업 제품 제형의 유효 성분; 결정화 첨가제, 입자 또는 결정 크기에 영향을 미치는 첨가제, 결정성 또는 비 결정성 고체 형태를 구조적으로 안정화시키는 첨가제, 고체 형태를 용해시키는 첨가제, 결정화 또는 침전을 억제시키는 첨가제; 광학 활성 용매; 광학 활성 시약 또는 광학 활성 촉매인 방법.
  148. 제 141 항에 있어서, 관심 화합물이 약제, 대체 의약, 식이성 보충식, 뉴트라슈티칼 또는 농약인 방법.
  149. 제 141 항에 있어서, 관심 화합물이 약제인 방법.
  150. 제 149 항에 있어서, 약제가 소 분자인 방법.
  151. 제 149 항에 있어서, 약제가 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드 공액물, 폴리뉴클레오티드 공액물, 단백질, 펩티드, 펩티드유사물질 또는 폴리사카라이드인 방법.
  152. 제 141 항에 있어서, 약 10,000 개 이상의 샘플을 나란히 처리하는 방법.
  153. (a) 각 샘플이 관심 화합물 또는 그의 디아스테레오머 유도체 및 하나 이상의 성분을 포함하며, 이때 상기 각 샘플 중의 관심 화합물 또는 그의 디아스테레오머 유도체의 양이 약 1 g 미만인 24 개 이상의 샘플을 제조하고;
    (b) 상기 24 개 이상의 샘플을 처리하여, 상기 처리된 샘플 중 하나 이상이 입체이성체적으로 풍부한 형태 또는 응집체 형태의 관심 화합물 또는 디아스테레오머 유도체를 포함하는 배열을 제조하고;
    (c) 상기 입체이성체적으로 풍부한 형태 또는 응집체 형태의 상기 관심 화합물 또는 그의 디아스테레오머 유도체를 생성시키는 일련의 조건 및/또는 성분들을 확인하기 위해서 상기 입체이성체적으로 풍부한 샘플 또는 응집체 샘플을 선택함
    을 포함하는, 상기 조건 및/또는 성분들을 측정하는 방법.
  154. 제 153 항에 있어서, 처리된 샘플 중 하나 이상이 에난티오머적으로 풍부한 형태의 관심 화합물을 포함하는 방법.
  155. 제 153 항에 있어서, 처리된 샘플 중 하나 이상이 디아스테레오머적으로 풍부한 형태의 디아스테레오머 유도체를 포함하는 방법.
  156. 제 153 항에 있어서, 각 샘플 중의 관심 화합물 또는 디아스테레오머 유도체의 양이 약 100 ㎎ 미만인 방법.
  157. 제 153 항에 있어서, 각 샘플 중의 관심 화합물 또는 디아스테레오머 유도체의 양이 약 100 ㎍ 미만인 방법.
  158. 제 153 항에 있어서, 각 샘플 중의 관심 화합물 또는 디아스테레오머 유도체의 양이 약 100 ng 미만인 방법.
  159. 제 153 항에 있어서, 처리된 샘플 중 하나 이상이 하기 중 하나 이상에 대해서 하나 이상의 다른 처리된 샘플과 상이한 방법:
    (a) 관심 화합물 또는 디아스테레오머 유도체의 양 또는 농도;
    (b) 디아스테레오머 유도체의 정체;
    (c) 관심 화합물 또는 디아스테레오머 유도체의 물리적 상태;
    (d) 하나 이상의 성분들의 정체;
    (e) 하나 이상의 성분들의 양 또는 농도;
    (f) 하나 이상의 성분들의 물리적 상태; 및
    (g) pH.
  160. 제 153 항에 있어서, 샘플의 처리가 하기 중 하나 이상을 포함하는 방법:
    (a) 온도 값의 조절;
    (b) 시간의 조절;
    (c) pH의 조절;
    (d) 관심 화합물 또는 디아스테레오머 유도체의 양 또는 농도의 조절;
    (e) 하나 이상의 성분의 양 또는 농도의 조절;
    (f) 하나 이상의 추가적인 성분의 첨가;
    (g) 핵형성;
    (h) 하나 이상의 성분의 증발의 조절; 및
    이들의 조합.
  161. 제 153 항에 있어서, 관심 화합물이 약제, 대체 의약, 식이성 보충식, 뉴트라슈티칼, 감각 물질, 농약, 소비자 제형의 유효 성분 또는 공업 제품 제형의 유효 성분인 방법.
  162. 제 153 항에 있어서, 하나 이상의 성분이 부형제; 용매; 비 용매; 염; 산; 염기; 기체; 약제; 식이성 보충식; 대체 의약; 뉴트라슈티칼; 감각 화합물; 농약; 소비자 제형의 유효 성분; 공업 제품 제형의 유효 성분; 결정화 첨가제, 입자 또는 결정 크기에 영향을 미치는 첨가제, 결정성 또는 비 결정성 고체 형태를 구조적으로 안정화시키는 첨가제, 고체 형태를 용해시키는 첨가제, 결정화 또는 침전을 억제시키는 첨가제; 광학 활성 용매; 광학 활성 시약 또는 광학 활성 촉매인 방법.
  163. 제 153 항에 있어서, 관심 화합물이 약제인 방법.
  164. 제 163 항에 있어서, 약제가 소 분자인 방법.
  165. 제 163 항에 있어서, 약제가 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드 공액물, 폴리뉴클레오티드 공액물, 단백질, 펩티드, 펩티드유사물질 또는 폴리사카라이드인 방법.
  166. 제 153 항에 있어서, 배열이 48 개 이상의 샘플을 포함하는 방법.
  167. 제 153 항에 있어서, 배열이 96 개 이상의 샘플을 포함하는 방법.
  168. 제 153 항에 있어서, 약 1000 개 이상의 샘플을 나란히 처리하는 방법.
  169. 제 153 항에 있어서, 약 10,000 개 이상의 샘플을 나란히 처리하는 방법.
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