CN105949264A - 人参皂苷c-k的两种晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及人参皂苷C‑K的两种多晶型，具体涉及新的晶型D和晶型H，及这两种新晶型的制备方法。

Description

人参皂苷C-K的两种晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及制药领域，更具体的说，本发明涉及药物人参皂苷C-K的两种新晶型及其制备方法。
背景技术
人参皂苷(ginsenoside)是人参的主要活性成分，人参皂苷C-K属于二醇型人参皂苷，它并不存在于天然的人参当中，是其他二醇型人参皂苷在人体肠道内的主要降解产物，是真正被吸收和发挥作用的实体。人参皂苷C-K不仅在抗肿瘤、抗炎、抗过敏、保肝等方面具有良好的活性，而且在神经系统和免疫系统方面也具有很好的调节作用。
目前，文献1(Studies on the preparation,crystal structure and bioactivityof ginsenoside compound K，Journal of Asian Natural Products Research,2006,8(6),519-527)中已经出现了人参皂苷C-K的晶型，将其命名为晶型G。据报道，该晶型为人参皂苷C-K二水合物，属于单斜晶系，晶胞参数为α＝90°，β＝101.85°，γ＝90°，V＝3767.5(11)A3，Z＝4，所采用的溶剂体系为乙腈和水。
同一种药物，由于晶型不同，其生物利用度通常会存在差别，另外其稳定性、流动性、可压缩性也可能会不同，这些理化性质对药物的应用产生一定的影响。本发明提出的人参皂苷C-K的晶型D和晶型H的稳定性比已有晶型G好。
发明内容
本发明提供了人参皂苷C-K的两种新晶型，分别为晶型D和晶型H，也提供了这两种晶型的制备方法，其中所述晶型D为人参皂苷C-K一水合物的晶体。
在本发明的一方面中，提供了人参皂苷C-K的晶型D，其特征在于XRPD图谱在2θ值(°)大约为6.39、12.71、13.30、15.79、16.14、16.44、20.03、20.74、24.29处有衍射峰，优选这些峰为主要峰，其中2θ值误差范围为±0.2°。
在进一步的实施方案中，人参皂苷C-K的晶型D在2θ值(°)大约为10.66、11.21、16.85、17.27、19.05、21.33、21.65、22.52、23.48、24.93、25.46、26.76、27.99、29.15、30.39、34.14处还有衍射峰，进一步优选这些峰为次要衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
在进一步的实施方案中，人参皂苷C-K的晶型D具有基本上如图1所示的XRPD图谱衍射峰。
所述XRPD图谱的具体数据如下表所示：
表1D晶型人参皂苷C-K的XRPD衍射角
编号 2-Theta(°) I％
1 6.39 100
2 10.66 1
3 11.21 3.8
4 12.71 12.7
5 13.30 39.3
6 15.79 23.7
7 16.14 27.3
8 16.44 35.4
9 16.85 3.8
10 17.27 6.8
11 19.05 2
12 20.03 10.9
13 20.74 9.3
14 21.33 2.4
15 21.65 1.3
16 22.52 2.5
17 23.48 2.7
18 24.29 8.6
19 24.93 3
20 25.46 6.3
21 26.76 2
22 27.99 3.8
23 29.15 2.6
24 30.39 2
25 34.14 2.9
在进一步的实施方案中，所述人参皂苷C-K的晶型D，在DSC图谱中，在154±5℃附近有吸热峰。
人参皂苷C-K的晶型D，特征在于其为人参皂苷C-K一水合物，属于单斜晶系，晶胞参数为α＝γ＝90.00°，β＝117.95(3)°，晶胞体积晶胞内不对称单位数Z＝2。
在本发明的另一实施方案中，提供了一种制备人参皂苷C-K晶型D的方法，包括：(1)将人参皂苷C-K溶解于有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂中，优选有机溶剂与水的体积比为3：1；(2)向其中滴加水，优选水的体积为步骤(1)中有机溶剂体积或有机溶剂与水的混合溶剂体积的1-4倍，(3)搅拌，然后过滤，并将滤饼真空干燥，得到D晶型的人参皂苷C-K。其中，有机溶剂选自正丙醇和四氢呋喃。
在本发明的另一实施方案中，另外提供了一种制备人参皂苷C-K晶型D的方法，包括：(1)将人参皂苷C-K溶解于乙腈与水、或二甲亚砜与硝基甲烷的混合溶剂中，(2)缓慢蒸发除去溶剂，或者缓慢蒸发除去部分溶剂，然后进行过滤；(3)将所得固体真空干燥，得到D晶型的人参皂苷C-K。
在上述方法实施方案中，使用的人参皂苷C-K原料可以为任何形式的人参皂苷C-K，包括G晶型的人参皂苷C-K。
在本发明的另一方面，提供了人参皂苷C-K的晶型H，其特征在于XRPD图谱在2θ值(°)大约为5.53、6.71、11.11、13.36、14.64、15.59、15.97、17.25、18.18、19.67、20.76、22.40、23.80、24.69、26.60、28.22处有衍射峰，优选这些峰为主要衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
在进一步的实施方案中，本发明的上述人参皂苷C-K的晶型H在2θ值(°)为11.82、12.77、14.23、19.12、20.47、32.29、42.29处还有衍射峰，优选这些峰为次要衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
在进一步的实施方案中，人参皂苷C-K的晶型H具有基本上如图3所示的XRPD图谱衍射峰。
所述XRPD图谱的具体数据如下表所示：
表2H晶型人参皂苷C-K的XRPD衍射角
在进一步的实施方案中，人参皂苷C-K的晶型H，在DSC图谱中，在181±5℃有吸热峰。
在本发明的另一实施方案中，提供了一种制备人参皂苷C-K晶型H的方法，包括：(1)将人参皂苷C-K溶解于1-甲基-2-吡咯烷酮和乙酸丁酯的混合溶剂中；(2)常温下缓慢蒸发除去部分溶剂得悬浮液；(3)过滤，真空干燥固体，得H晶型人参皂苷C-K。
在本发明的另一实施方案中，另外提供了一种制备人参皂苷C-K晶型H的方法，包括：(1)将人参皂苷C-K放置于丙酮中，加热并对所得悬浮液进行搅拌，最优选加热至50℃左右；(2)过滤，对所得滤饼进行真空干燥，得到H晶型人参皂苷C-K。
在本发明的另一实施方案中，另外提供了一种制备人参皂苷C-K晶型H的方法，包括：(1)将人参皂苷C-K升温溶解于有机溶剂中；(2)冷却放置后产生固体；(3)过滤，干燥所得固体，得H晶型人参皂苷C-K，其中有机溶剂选自丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯及其混合。
在上述方法实施方案中，使用的人参皂苷C-K可以为任何形式的人参皂苷C-K，包括G晶型的人参皂苷C-K。
本发明也提供了晶型D、晶型H与晶型G的热稳定性数据，表明两种新晶型比晶型G稳定性好。
附图说明
图1为实施例1所得的D晶型人参皂苷C-K的X-射线粉末衍射图；
图2为实施例1所得的D晶型人参皂苷C-K的DSC图谱；
图3为实施例1所得的D晶型人参皂苷C-K单晶的模拟X-射线粉末衍射图；
图4为实施例2所得的D晶型产品的X-射线粉末衍射图谱；
图5为实施例4所得的H晶型人参皂苷C-K的X-射线粉末衍射图；实施例5所的H晶形的X-射线粉末衍射图与图5一致；
图6为实施例4所得的H晶型人参皂苷C-K的DSC图谱；实施例5所的H晶形的DSC图谱与图6一致；
图7为实施例6所得H晶型的X-射线粉末衍射图谱；
具体实施方法
本实施例中所用的原料晶型均为G晶型(根据以上文献1所述方式获得)。
1、D晶型人参皂苷C-K的制备
实施例1：
取1g人参皂苷C-K，向其中加入60ml乙腈与水的混合溶剂，乙腈与水的体积比为3:1，搅拌溶解，过滤，取滤液常温下放置两天后取其中的棒状晶体做SXRD检测分析，其晶体属于单斜晶系，晶胞参数为α＝γ＝90.00°，β＝117.95(3)°，晶胞体积晶胞内不对称单位数Z＝2，其模拟XRPD图谱如附图3所示。
实施例2：
取6g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入10ml水和30ml正丙醇，搅拌溶解后向其中滴加水80ml水，过滤，用40ml水洗涤滤饼两次，常温真空干燥，得到D晶型人参皂苷C-K，其XRPD图谱如图4所示。
实施例3:
取3g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入90ml硝基甲烷和10ml二甲亚砜，搅拌溶剂后缓慢蒸发除去部分溶剂，过滤，用40ml水洗涤滤饼两次，常温真空干燥，得到D晶型人参皂苷C-K。
2、H晶型人参皂苷C-K的制备
实施例4:
取1g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入10mlNMP，再加入60ml乙酸丁酯，溶解后缓慢蒸发除去部分溶剂得到固体，过滤，将固体常温真空干燥，得到H晶型人参皂苷C-K。
实施例5:
取2g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入20ml丙酮升温至50℃，形成悬浮液，搅拌72h，过滤，将滤饼真空干燥，得到H晶型人参皂苷C-K。
实施例6:
取2.3g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入100ml丙酮，升温至55℃搅拌溶解，冷却至室温，放置12h后有固体，过滤，将滤饼真空干燥，得到H晶型人参皂苷C-K，其XRPD图谱如图7所示。
实施例7：
取0.7g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入15ml乙酸乙酯和45ml丙酮，升温至45℃搅拌溶解，冷却至4℃得到固体，过滤，将滤饼真空干燥，得到H晶型人参皂苷C-K。
3、热稳定性实验
分别将晶型D、晶型H和晶型G的样品在80℃的条件下放置一周后检测分析其晶型变化，结果显示，晶型D和晶型H在此条件下晶型未发生变化，而晶型G转变为晶型D，这表明晶型H和晶型D的热稳定性要好。
表3稳定性实验结果
试验前晶型 试验温度 试验时间 试验后晶型
D 80℃ 一周 D
H 80℃ 一周 H
G 80℃ 一周 D

Claims (6)

1.人参皂苷C-K的晶型D，其特征在于，所述晶型在XRPD图谱中，在2θ值(°)大约为6.39、12.71、13.30、15.79、16.14、16.44、20.03、20.74、24.29处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2°。
2.根据权利要求1的晶型D，其中所述晶型在2θ值(°)大约为10.66、11.21、16.85、17.27、19.05、21.33、21.65、22.52、23.48、24.93、25.46、26.76、27.99、29.15、30.39、34.14处还有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
3.根据权利要求1或2的晶型D，其中所述晶型具有基本上如图1所示的XRPD图谱衍射峰。
4.根据权利要求1～3任一项的晶型D，其中所述晶型在DSC图谱中，在154±5℃附近有吸热峰。
5.一种根据权利要求1～4任一项所述的晶型D的制备方法，包括：
(1)将人参皂苷C-K溶解于有机溶剂或者有机溶剂与水的混合溶剂中，其中，有机溶剂选自正丙醇和四氢呋喃；
(2)向其中滴加水，水的体积为步骤(1)中有机溶剂体积或有机溶剂与水的混合溶剂体积的1-4倍；
(3)搅拌，然后将得到的悬浮液过滤，并将滤饼真空干燥，得到人参皂苷C-K的D晶型。
6.一种根据权利要求1～4任一项所述的晶型D的制备方法，包括：
(1)将人参皂苷C-K溶解于乙腈与水、或二甲亚砜与硝基甲烷的混合溶剂中；
(2)缓慢蒸发除去溶剂，或者缓慢蒸发除去部分溶剂，然后进行过滤分离固体；
(3)将固体真空干燥，得到人参皂苷C-K的D晶型。
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