CN103360441B - 人参皂苷c-k化合物多晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及人参皂苷C‑K的几种多晶型物质，具体涉及新的晶型A、晶型B、晶型C、晶型E、晶型F、晶型I、晶型K、晶型L、晶型M、晶型N、晶型O，及几种新晶型的制备方法。

Description

人参皂苷C-K化合物多晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及制药领域，更具体的说，本发明涉及人参皂苷C-K的多晶型物，及各种晶型的制备方法。
背景技术
人参皂苷(ginsenoside)是人参的主要活性成分，人参皂苷C-K属于二醇型人参皂苷，它并不存在于天然的人参当中，是其他二醇型人参皂苷在人体肠道内的主要降解产物，是真正被吸收和发挥作用的实体。人参皂苷C-K不仅在抗肿瘤、抗炎、抗过敏、保肝等方面具有良好的活性，而且在神经系统和免疫系统方面也具有很好的调节作用。
目前，文献<Studies on the preparation，crystal structure andbioactivity of ginsenoside compound K，Journal of Asian Natural ProductsResearch，2006，8(6)，519-527>中已经出现了人参皂苷C-K的晶型，将其命名为晶型G。据报道，该晶型为人参皂苷C-K二水合物，属于单斜晶系，晶胞参数为 α＝90°，β＝101.85°，γ＝90°，V＝3767.5(11)A3，Z＝4，所采用的溶剂体系为乙腈和水。
同一种药物，由于晶型不同，其生物利用度通常会存在差别，另外其稳定性、流动性、可压缩性也可能会不同，这些理化性质对药物的应用产生一定的影响。本发明提出的人参皂苷C-K的各种晶型，其理化性质彼此之间存在着一定的差别。
发明内容
本发明提供了人参皂苷C-K的几种新晶型，分别为晶型A、晶型B、晶型C、晶型E、晶型F、晶型I、晶型K、晶型L、晶型M、晶型N、晶型O，也提供了其中几种晶型的制备方法。
在本发明的一方面中，提供了人参皂苷C-K的晶型A，其特征在于，其XRPD图谱在2θ值(°)大约为5.44、7.06、8.94、11.61、13.70、14.43、15.81、17.22、17.84、18.71、19.01处有衍射峰，优选这些峰为主要衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
在进一步的实施方案中，所述晶型A还在2θ值大约为9.51、12.28、16.14、20.90、21.90、25.68、27.71处有衍射峰，优选这些峰为次要衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
在进一步的实施方案中，人参皂苷C-K的晶型A具有基本上如图1所示的XRPD图谱衍射峰。
所述XRPD图谱的具体数据如下表所示：
表1人参皂苷C-K的A晶型的XRPD衍射角数据
编号 2-Theta I％
1 5.44 10.5
2 7.06 10
3 8.94 100
4 9.51 7.8
5 11.61 9.6
6 12.28 6.8
7 13.70 29.7
8 14.43 41.4
9 15.43 16.4
10 15.81 26.6
11 16.14 12.8
12 17.22 31.6
13 17.84 16.5
14 18.71 29.4
15 19.01 16.4
16 20.90 6
17 21.90 7.3
18 25.68 6.7
19 27.71 7.4
在进一步的实施方案中，所述人参皂苷C-K的晶型A在DSC图谱中，在117±5℃附近有吸热峰。
在本发明的另一方面，提供了一种制备人参皂苷C-K晶型A的方法，包括：(1)将人参皂苷C-K溶解于1-甲基-2-吡咯烷酮或其与丙酮组成的混合溶剂中；(2)缓慢蒸发除去溶剂；(3)将得到的固体真空干燥，得到A晶型的人参皂苷C-K。
在本发明的另一方面，提供了另外一种制备人参皂苷C-K晶型A的方法，包括：(1)将人参皂苷C-K溶解于1-甲基-2-吡咯烷酮中；(2)向其中滴加反溶剂；(3)搅拌一段时间后将得到的悬浮液过滤，并将滤饼真空干燥，得到A晶型的人参皂苷C-K。其中反溶剂选自异丙醚、水、硝基甲烷。
在本发明的另一方面，提供了人参皂苷C-K的晶型B，其特征在于，其XRPD图谱在2θ值(°)大约为5.31、9.73、9.89、10.70、11.25、13.83、16.14、16.85、18.69处有衍射峰，优选为主要衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
在进一步的实施方案中，所述晶型B还在2θ值大约为14.92、15.16、18.17、20.04、20.41、29.43、34.56处有衍射峰，优选为次要衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
在进一步的实施方案中，人参皂苷C-K的晶型B具有基本上如图3所示的XRPD图谱衍射峰。
所述XRPD图谱的具体数据如下表所示：
表2B晶型人参皂苷C-K的XRPD衍射角数据
编号 2-Theta I％
1 5.31 28.4
2 9.73 35.6
3 9.89 44.5
4 10.70 18.1
5 11.25 39
6 13.83 100
7 14.92 7.6
8 15.16 7.2
9 16.14 26.2
10 16.85 35.6
11 18.17 5.2
12 18.69 55.1
13 20.04 6.3
14 20.41 5.5
15 29.43 9.5
16 34.56 5.1
在进一步的实施方案中，所述人参皂苷C-K的晶型B，在DSC图谱中，在89±5℃附近有吸热峰。
在本发明的另一方面，提供了一种制备人参皂苷C-K晶型B的方法，包括：(1)将人参皂苷C-K溶解于N，N-二甲基甲酰胺与有机溶剂组成的混合溶剂中；(2)缓慢蒸发除去溶剂。(3)将得到的固体真空干燥，得到B晶型的人参皂苷C-K。其中，有机溶剂选自乙酸丁酯、甲基叔丁基醚、异丙醚、丙酮、丁酮、甲苯。
在本发明的另一方面，提供了另外一种制备晶型B的方法，包括：(1)将人参皂苷C-K溶解于有机溶剂中，(2)向其中滴加水，(3)搅拌一段时间后将得到的悬浮液过滤，并将滤饼真空干燥，得到B晶型的人参皂苷C-K。其中，有机溶剂选自二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺。
在本发明的另一方面，提供了人参皂苷C-K的晶型C，其特征在于，其XRPD图谱在2θ值(°)大约为6.37、7.96、9.81、12.04、13.36、14.94、15.45、15.93、17.47、18.63、20.29、24.45处有衍射峰，优选为主要衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
在进一步的实施方案中，所述晶型C还在2θ值大约为5.66、9.28、10.87、13.82、14.70、16.97、18.98、18.54、19.85、21.47、21.83、22.18、22.83、23.33、23.76、25.12、26.23、27.51、27.90、29.94、32.74、33.04、35.58处有衍射峰，优选为次要衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
在进一步的实施方案中，人参皂苷C-K的晶型C具有基本上如图5所示的XRPD图谱衍射峰。
所述XRPD图谱的具体数据如下表所示：
表3C晶型人参皂苷C-K的XRPD数据
编号 2-Theta I％
1 5.66 39.1
2 6.37 8.2
3 7.96 40.4
4 9.28 100
5 9.81 8.6
6 10.87 20.4
7 12.04 53.4
8 13.36 70.9
9 13.82 5.1
10 14.70 89.8
11 14.94 100
12 15.45 58.8
13 15.93 18.6
14 16.95 34.1
15 17.47 71.4
16 18.63 16.2
17 18.98 6.9
18 19.54 49.6
19 19.85 30.2
20 20.29 52.2
21 21.47 21.6
22 21.83 9.8
23 22.18 6
24 22.83 10.6
25 23.33 14.2
26 23.76 6.7
27 24.45 6.5
28 25.12 13.8
29 26.23 9.1
30 27.51 7.8
31 27.90 8.5
32 29.94 6.2
33 32.74 6.8
34 33.04 6.8
35 35.58 6
在进一步的实施方案中，所述人参皂苷C-K的晶型C，在DSC图谱中，在129±5℃附近有吸热峰。
在本发明的另一方面，提供了一种制备人参皂苷C-K晶型C的方法，包括：(1)将人参皂苷C-K溶解于有机溶剂中；(2)缓慢蒸发除去溶剂。(3)将得到的固体真空干燥，得到C晶型的人参皂苷C-K。有机溶剂选自乙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或其混合。
在本发明的另一方面，提供了人参皂苷C-K的晶型E，其特征在于，在XRPD图谱中，在2θ值(°)大约为6.14、6.71、12.38、13.58、15.41、16.93处有衍射峰，优选为主要衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
在进一步的实施方案中，所述晶型E还在2θ值大约为7.74、9.39、10.44、19.44、20.07、20.70、22.24处有衍射峰，优选为次要衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
在进一步的实施方案中，人参皂苷C-K的晶型E具有基本上如图7所示的XRPD图谱衍射峰。
所述XRPD图谱的具体数据如下表所示：
表4E晶型人参皂苷C-K的XRPD衍射角数据
编号 2-Theta I％
1 6.14 100
2 6.71 41.2
3 7.74 8.3
4 9.39 7.4
5 10.44 8.6
6 12.38 28.5
7 13.58 25.3
8 15.41 29.7
9 16.93 21.8
10 19.44 7.8
11 20.07 4.8
12 20.70 5.7
13 22.24 4.9
在本发明的另一方面，提供了一种制备人参皂苷C-K晶型E的方法，包括：(1)将人参皂苷C-K溶解于甲醇中，(2)向其中滴加水，(3)搅拌一段时间后将得到的悬浮液过滤，并将滤饼真空干燥，得到E晶型的人参皂苷C-K。
在本发明的另一方面，提供了人参皂苷C-K的晶型F，其特征在于，在XRPD图谱中，在2θ值(°)大约为5.65、6.87、9.02、11.23、12.31、12.65、13.42、14.70、15.75、17.15、20.50、20.80、22.50、26.60处有衍射峰，优选为主要衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
在进一步的实施方案中，所述晶型F还在2θ值大约为11.74、18.35、19.10、19.66、21.59、21.98、23.76、24.73处有衍射峰，优选为次要衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
在进一步的实施方案中，人参皂苷C-K的晶型F具有基本上如图8所示的XRPD图谱衍射峰。
所述XRPD图谱的具体数据如下表所示：
表5F晶型人参皂苷C-K的XRPD衍射角数据
编号 2-Theta I％
1 5.65 52.7
2 6.87 89
3 9.02 19.2
4 11.23 45.2
5 11.74 8.9
6 12.31 7
7 12.65 7
8 13.42 13.7
9 14.70 100
10 15.75 50.9
11 17.15 22.9
12 18.35 10.2
13 19.10 7.2
14 19.66 7.6
15 20.50 11.8
16 20.80 13.1
17 21.59 6
18 21.98 6.7
19 22.50 19.1
20 23.76 12.2
21 24.73 9.2
22 26.60 11.2
在进一步的实施方案中，所述人参皂苷C-K的晶型F，在DSC图谱中，在117±5℃有吸热峰。
在本发明的另一方面，提供了一种制备人参皂苷C-K晶型F的方法，包括：(1)将人参皂苷C-K溶解于1-甲基-2-吡咯烷酮与1，2-二氯乙烷组成的混合溶剂中；(2)缓慢蒸发除去溶剂；(3)将得到的固体真空干燥，得到F晶型的人参皂苷C-K。
在本发明的另一方面，提供了人参皂苷C-K的晶型I，特征在于其为乙醇二水合物，晶体属于单斜晶系，晶胞参数： α＝γ＝90.00°，β＝98.00(3)°，晶胞体积
在本发明的另一方面，提供了人参皂苷C-K的晶型K，特征在于其为异丙醇二水合物，晶体属于单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为： α＝γ＝90.00°，β＝96.06(3)°，晶胞体积晶胞内不对称单位数Z＝2。
在本发明的另一方面，提供了一种制备人参皂苷C-K晶型K的方法，包括：(1)将人参皂苷C-K升温溶解于异丙醇和水中，(2)冷却后向其中滴加水，(3)过滤并真空干燥固体，得到K晶型的人参皂苷C-K。
在本发明的另一方面，提供了另外一种制备人参皂苷C-K晶型K的方法，包括：(1)将人参皂苷C-K溶解于异丙醇或异丙醇与其他溶剂的混合溶剂中，其中异丙醇中可以含有少量水，例如，在其他溶剂中不包含水的情形中，优选含水量大于0但是＜＝1％(v/v)，例如化学纯的异丙醇，或者分析纯的异丙醇(2)缓慢蒸发溶剂，(3)真空干燥固体，得到K晶型的人参皂苷C-K。其他溶剂选自正戊烷或环己烷等等，其用量可以由本领域技术人员适当确定，优选异丙醇与其他溶剂的用量体积比为1∶10～10∶1，更优选1∶5～1∶1，最优选1∶3。
在本发明的另一方面，提供了人参皂苷C-K的晶型O，为无定型，其特征在于XRPD图谱没有明显的衍射峰，基本上如图18所示。
在本发明的另一方面，提供了一种制备人参皂苷C-K晶型O的方法，包括：(1)将人参皂苷C-K升温溶解于有机溶剂中，(2)快速蒸发除去溶剂，(3)将得到的固体真空干燥，得到O晶型人参皂苷C-K。其中，有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、三氯甲烷、水以及它们的混合。
在本发明的另一方面，提供了另外一种制备人参皂苷C-K晶型O的方法，包括：(1)将人参皂苷C-K溶解于有机溶剂中，(2)向其中快速加入水搅拌，(3)过滤悬浮液，真空干燥，得到O晶型的人参皂苷C-K。其中，有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、NMP、THF、正丙醇、异丙醇、正丁醇、正戊醇、DMF、DMSO、乙腈。
在本发明的另一方面人参皂苷C-K的晶型L，其特征在于，在XRPD图谱中，在2θ值(°)大约为5.46、6.91、10.81、11.29、12.61、13.76、14.15、15.49、16.44、17.29、18.99、23.21处有衍射峰，优选为主要衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
在进一步的实施方案中，所述晶型L还在2θ值大约为9.57、9.95、15.22、28.91处有衍射峰，优选为次要衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
在进一步的实施方案中，人参皂苷C-K的晶型L具有基本上如图15所示的XRPD图谱衍射峰。
所述XRPD图谱的具体数据如下表所示：
表6L晶型人参皂苷C-K的XRPD衍射角数据
编号 2-Theta I％
1 5.46 30.5
2 6.91 100
3 9.57 3.8
4 9.95 4.6
5 10.81 38.1
6 11.29 12.6
7 12.61 12.1
8 13.76 63.8
9 14.15 13.7
10 15.22 12.1
11 15.49 21.8
12 16.44 16.9
13 17.29 39.6
14 18.99 18
15 23.21 10.6
16 28.91 4.5
在本发明的另一方面，提供了一种制备人参皂苷C-K晶型L的方法，包括：(1)将人参皂苷C-K升温溶解于甲醇中，(2)冷却向其中缓慢滴加水，(3)过滤，真空干燥固体，得到L晶型人参皂苷C-K。
在本发明的另一方面，提供了人参皂苷C-K的晶型M，其特征在于，在XRPD图谱，在2θ值(°)大约为6.18、7.64、9.37、10.44、11.68、12.41、13.83、14.25、15.37、16.95、18.71、20.01、22.26处有衍射峰，优选为主要衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。在进一步的实施方案中，所述晶型M还在2θ值大约为17.64、19.38、20.68、21.04、23.92处有衍射峰，优选为次要衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
在进一步的实施方案中，人参皂苷C-K的晶型M具有基本上如图16所示的XRPD图谱衍射峰。
所述XRPD图谱的具体数据如下表所示：
表7M晶型人参皂苷C-K的XRPD衍射角数据
编号 2-Theta I％
1 6.18 100
2 7.64 20.9
3 9.37 16.8
4 10.44 36.5
5 11.68 8.5
6 12.41 23.9
7 13.83 19.2
8 14.25 10.2
9 15.37 29
10 16.95 63.2
11 17.64 6.4
12 18.71 15.6
13 19.38 6.8
14 20.01 10.7
15 20.68 5.4
16 21.04 5.3
17 22.26 11.1
18 23.92 5.4
在本发明的另一方面，提供了一种制备人参皂苷C-K晶型M的方法，包括：(1)将人参皂苷C-K溶解于乙醇和苯的混合溶剂中，(2)缓慢蒸发除去溶剂，(3)将得到的固体真空干燥，得M晶型人参皂苷C-K。
在本发明的另一方面，提供了人参皂苷C-K的晶型N，其特征在于，在XRPD图谱中，在2θ值(°)大约为3.40、4.40、6.51、6.77、8.11、9.38、10.16、10.56、13.11、14.58、15.35、16.28、17.64、18.43处有衍射峰，优选为主要衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
在进一步的实施方案中，所述晶型N还在2θ值大约为12.29、16.99、20.39、23.60、24.51、25.28处有衍射峰，优选为次要衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
在进一步的实施方案中，人参皂苷C-K的晶型N具有基本上如图17所示的XRPD图谱衍射峰。
所述XRPD图谱的具体数据如下表所示：
表8N晶型人参皂苷C-K的XRPD衍射角数据
编号 2-Theta I％
1 3.40 15.6
2 4.40 100
3 6.51 54.1
4 6.77 71.1
5 8.11 12.1
6 9.38 37.6
7 10.16 64.6
8 10.56 27.4
9 12.29 8.7
10 13.11 62.5
11 14.58 23.1
12 15.35 33.2
13 16.28 24.8
14 16.99 10.2
15 17.64 20.2
16 18.43 10.2
17 20.39 9.3
18 23.60 7.2
19 24.51 6.5
20 25.28 10
在本发明的另一方面，提供了一种制备人参皂苷C-K晶型N的方法，包括：(1)将人参皂苷C-K升温溶解于乙腈和水的混合物中；(2)冷却，向其中缓慢滴加水；(3)过滤，真空干燥，得到N晶型人参皂苷C-K。其中，冷却温度优选4～20℃。
附图说明
图1为A晶型人参皂苷C-K的X-射线粉末衍射图；
图2为A晶型人参皂苷C-K的DSC图谱；
图3为B晶型人参皂苷C-K的X-射线粉末衍射图；
图4为B晶型人参皂苷C-K的DSC图谱；
图5为C晶型人参皂苷C-K的X-射线粉末衍射图；
图6为C晶型人参皂苷C-K的DSC图谱；
图7为E晶型人参皂苷C-K的X-射线粉末衍射图谱；
图8为F晶型人参皂苷C-K的X-射线粉末衍射图；
图9为F晶型人参皂苷C-K的DSC图谱；
图10为I晶型人参皂苷C-K的模拟XRPD图谱；
图11为J晶型人参皂苷C-K的模拟XRPD图谱；
图12为K晶型人参皂苷C-K的X-射线粉末衍射图；
图13为实施例14所得K晶型单晶的模拟X-射线粉末衍射图谱；
图14为实施例16所得K晶型的X-射线粉末衍射图谱；
图15为L晶型人参皂苷C-K的X-射线粉末衍射图；
图16为M晶型人参皂苷C-K的X-射线粉末衍射图；
图17为N晶型人参皂苷C-K的X-射线粉末衍射图；
图18为O晶型人参皂苷C-K的X-射线粉末衍射图；
具体实施方法
O晶型人参皂苷C-K以G晶型人参皂苷C-K为原料进行制备，而其他晶型的人参皂苷C-K以O晶型人参皂苷C-K为原料进行制备。
【请说明使用的溶剂的纯度】
1、A晶型人参皂苷C-K的制备
实施例1：
取10g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入100ml1-甲基-2-吡咯烷酮，缓慢蒸发，有固体出现，过滤，用60ml蒸馏水洗涤两次，常温真空干燥固体，得到A晶型人参皂苷C-K。
实施例2：
取1g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入10mlNMP和80ml丙酮，搅拌溶解并缓慢蒸发，直到有固体出现，过滤，用20ml蒸馏水洗涤两次，常温真空干燥固体，得到A晶型人参皂苷C-K。
实施例3：
取4g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入40mlNMP，溶解后向其中缓慢滴加水60ml，搅拌10h后过滤，用40ml蒸馏水洗涤两次，常温真空干燥固体，得到A晶型人参皂苷C-K。
实施例4：
取4g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入40mlNMP，溶解后向其中缓慢滴加异丙醚100ml，搅拌10h后过滤，用40ml蒸馏水洗涤两次，常温真空干燥固体，得到A晶型人参皂苷C-K。
2、B晶型人参皂苷C-K的制备
实施例5：
取3g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入10mlDMF，再加入90ml乙酸丁酯，搅拌并缓慢蒸发，直到有固体出现，过滤，用60ml蒸馏水洗涤两次，常温真空干燥固体，得到B晶型人参皂苷C-K。
实施例6：
取3g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入10mlDMF，再加入90ml丁酮，搅拌并缓慢蒸发，直到有固体出现，过滤，用60ml蒸馏水洗涤两次，常温真空干燥固体，得到B晶型人参皂苷C-K。
实施例7：
取3g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入10mlDMF，再加入90ml甲基叔丁基醚，搅拌并缓慢蒸发，直到有固体出现，过滤，用60ml蒸馏水洗涤两次，常温真空干燥固体，得到B晶型人参皂苷C-K。
实施例8：
取4g人参皂苷C-K于容器中，加入50ml二甲亚砜和10ml水，搅拌使其溶解，向其中慢慢滴加入90ml的水，有固体析出，搅拌2h后过滤，并用60ml蒸馏水洗涤两次，真空干燥固体，得到B晶型人参皂苷C-K。
3、C晶型人参皂苷C-K的制备
实施例9：
取9g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入30ml乙醇，搅拌溶解后缓慢蒸发，直到有固体出现，过滤，用60ml蒸馏水洗涤两次，常温真空干燥固体，得到C晶型人参皂苷C-K。
实施例10：
取3g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入10ml乙醇，再加入90ml乙酸异丙酯，搅拌溶解后缓慢蒸发，直到有固体出现，过滤，用60ml蒸馏水洗涤两次，常温真空干燥固体，得到C晶型人参皂苷C-K。
4、E晶型人参皂苷C-K的制备
实施例11：
取10g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入150ml甲醇，升温至40℃，搅拌溶解，冷却至25℃，溶液澄清，向溶液中以15ml/min的速度向其中滴加水95ml，抽滤得晶体，放入50℃烘箱中24h，得E晶型人参皂苷C-K。
5、F晶型人参皂苷C-K的制备
实施例12：
取1g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入10mlNMP和80ml1，2-二氯乙烷，搅拌溶解后缓慢蒸发，直到有固体出现，过滤，用20ml蒸馏水洗涤两次，常温真空干燥固体，得到F晶型人参皂苷C-K。
6、K晶型人参皂苷C-K的制备
实施例13：
取2g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入20ml异丙醇(分析纯)，搅拌溶解后慢慢蒸发除去部分溶剂，过滤得固体，常温真空干燥，得到K晶型人参皂苷C-K。
实施例14：
取2g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入10ml异丙醇(分析纯)，再加入30ml环己烷，搅拌溶解后，过滤，取滤液放置一段时间后，液体中出现块状晶体，做X-射线单晶衍射检测与分析，结果为：晶体属于单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为： α＝γ＝90.00°，β＝96.06(3)°，晶胞体积晶胞内不对称单位数Z＝2。其模拟XRPD图谱如图13所示。
实施例15：
取2g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入10ml异丙醇(分析纯)，再加入30ml正戊烷，搅拌溶解后慢慢蒸发除去部分溶剂，过滤得固体，常温真空干燥，得到K晶型人参皂苷C-K。
实施例16：
取4g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入20ml异丙醇(分析纯)和20ml水，升温至70℃搅拌溶解后慢慢向其中再加入40ml水，过滤得固体，常温真空干燥，得到K晶型人参皂苷C-K。其XRPD图谱如图14所示。
7、L晶型人参皂苷C-K的制备
实施例17：
取8g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入120ml甲醇中，升温至40℃搅拌溶解，冷却至25℃后溶液澄清，以1ml/min的速度向其中滴加水80ml，过滤，将滤饼放在40℃的真空干燥箱进行干燥，得到L晶型的人身皂苷C-K。
8、N晶型人身皂苷C-K的制备
实施例18：
取2g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入20ml水和100ml乙腈，升温至45℃搅拌使其溶解，冷却至4℃，溶液澄清，缓慢向其中滴加水120ml水，过滤得固体，真空干燥，得N晶型人参皂苷C-K。
实施例19：
取3g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入20ml水和100ml乙腈，升温至50℃搅拌使其溶解，冷却至20℃，溶液澄清，缓慢向其中滴加水200ml水，过滤得固体，真空干燥，得N晶型人参皂苷C-K。
实施例20：
取2.5g人参皂苷C-K于容器中，向其中加入20ml水和100ml乙腈，升温至50℃搅拌使其溶解，冷却至12℃，溶液澄清，缓慢向其中滴加水150ml水，过滤得固体，真空干燥，得N晶型人参皂苷C-K。
9、O晶型人参皂苷C-K的制备
实施例21：
取6g人参皂苷C-K，加入50ml乙醇，升温至50℃溶解，在50℃条件下旋转蒸发除去溶剂得固体，将固体真空干燥，得O型人参皂苷C-K。
实施例22：
取0.7g人参皂苷C-K，加入15ml乙酸乙酯和45ml丙酮，升温至50℃溶解，在50℃条件下旋转蒸发除去溶剂得固体，将固体真空干燥，得O型人参皂苷C-K。
实施例23：
6g人参皂苷C-K，加入20mlDMF，搅拌溶解，向其中倒入40ml水，搅拌10min后过滤，将固体真空干燥，得O型人参皂苷C-K。
10、M晶型人参皂苷C-K的制备
实施例24：
1gO晶型人参皂苷C-K置于20ml乙醇和80ml苯中，搅拌溶解后缓慢蒸发除去溶剂，过滤，将固体真空干燥，得M晶型人参皂苷C-K。

Claims (7)

1.人参皂苷C-K的晶型A，其特征在于，其XRPD图谱在2θ值(°)为5.44、7.06、8.94、11.61、13.70、14.43、15.81、17.22、17.84、18.71、19.01处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
2.根据权利要求1的晶型A，其特征在于，所述晶型A还在2θ值为9.51、12.28、16.14、20.90、21.90、25.68、27.71处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
3.根据权利要求1或2的晶型A，其特征在于，所述晶型A具有如图1所示的XRPD图谱衍射峰。
4.根据权利要求1～2任一项的晶型A，其特征在于，所述人参皂苷C-K的晶型A在DSC图谱中，在117±5℃附近有吸热峰。
5.根据权利要求3的晶型A，其特征在于，所述人参皂苷C-K的晶型A在DSC图谱中，在117±5℃附近有吸热峰。
6.一种制备根据权利要求1～5任一项所述的人参皂苷C-K晶型A的方法，包括：
(1)将人参皂苷C-K溶解于1-甲基-2-吡咯烷酮或其与丙酮组成的混合溶剂中；
(2)缓慢蒸发除去溶剂；
(3)将得到的固体真空干燥，得到A晶型的人参皂苷C-K。
7.一种制备根据权利要求1～5任一项所述的人参皂苷C-K晶型A的方法，包括：
(1)将人参皂苷C-K溶解于1-甲基-2-吡咯烷酮中；
(2)向其中滴加反溶剂，其中反溶剂选自异丙醚和水；
(3)搅拌一段时间后将得到的悬浮液过滤，并将滤饼真空干燥，得到A晶型的人参皂苷C-K。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1417345A (zh) * 2001-11-06 2003-05-14 中国科学院大连化学物理研究所 用酶水解人参皂甙制备20－β－D－吡喃葡萄糖基原人参二醇
CN1465694A (zh) * 2002-06-20 2004-01-07 中国科学院大连化学物理研究所 一种黑曲霉及用其酵解人参皂甙制备稀有低极性人参皂甙的方法
CN1570133A (zh) * 2004-04-27 2005-01-26 复旦大学 一种制备人参皂甙Compound－K的方法
CN101921304A (zh) * 2009-06-17 2010-12-22 浙江海正药业股份有限公司 一种运用大孔树脂纯化人参皂甙compound-K的方法
CN102251009A (zh) * 2011-06-09 2011-11-23 华侨大学 一种稀有人参皂甙ih-901结晶的简易生产方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ20022332A3 (cs) 2000-01-07 2003-01-15 Transform Pharmaceuticals, Inc. Sestava vzorků
CN101139562B (zh) 2007-07-02 2010-06-09 昆明诺唯金参生物工程有限责任公司 一种链霉菌发酵三七皂苷制备稀有人参皂苷Compound K的方法
CN103087138B (zh) 2013-01-10 2015-06-24 天津大学 一种人参皂苷c-k一水合物晶体及制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1417345A (zh) * 2001-11-06 2003-05-14 中国科学院大连化学物理研究所 用酶水解人参皂甙制备20－β－D－吡喃葡萄糖基原人参二醇
CN1465694A (zh) * 2002-06-20 2004-01-07 中国科学院大连化学物理研究所 一种黑曲霉及用其酵解人参皂甙制备稀有低极性人参皂甙的方法
CN1570133A (zh) * 2004-04-27 2005-01-26 复旦大学 一种制备人参皂甙Compound－K的方法
CN101921304A (zh) * 2009-06-17 2010-12-22 浙江海正药业股份有限公司 一种运用大孔树脂纯化人参皂甙compound-K的方法
CN102251009A (zh) * 2011-06-09 2011-11-23 华侨大学 一种稀有人参皂甙ih-901结晶的简易生产方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Studies on the preparation, crystal structure and bioactivity of ginsenoside compound K;W. Zhou等;《Journal of Asian Natural Products Research》;20060930;第519-527页 *
X‐Ray Structure Investigation of (20S)‐20‐O‐β‐D‐Glucopyranosyl‐protopanaxadiol and Antitumor Effect on Lewis Lung Carcinoma in vivo;Wei Zhou等;《Chemistry & Biodiversity》;20091231;第6卷;第380-388页 *
稀有人参皂苷compound K的制备和活性研究;周伟;《中国博士论文全文数据库 医药卫生科技辑》;20090315;第51-52页 *

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