CN103709198A - 一种阿德福韦酯的结晶方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种阿德福韦酯的结晶方法，所述方法包括如下步骤：（1）以丙酮为溶剂，将原料阿德福韦酯溶解；（2）过滤，加入第一份正丁醚；（3）待溶液混合均匀后，加入阿德福韦酯晶种，恒温；（4）保持温度不变，滴加第二份正丁醚；（5）待正丁醚滴加完毕后，恒温；然后降温至30℃，再升温至40℃，再降温至20℃；（6）将结晶器内的晶浆倒出进行真空过滤，洗涤滤饼，得到阿德福韦酯潮精品；（7）将阿德福韦酯潮精品放入真空干燥箱内，干燥后冷至室温，得所需的阿德福韦酯结晶。

Description

一种阿德福韦酯的结晶方法

技术领域：

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阿德福韦酯的结晶方法。

背景技术：

阿德福韦酯（adefovirdipivoxil，AD），其化学名称为：9-{[2-[[双（特戊酰氧基）甲氧基]磷酰基]甲氧基]乙基}腺嘌呤，是一种口服广谱抗病毒药，由美国Gilead公司最初合成。阿德福韦酯为开环核苷类逆转录酶抑制剂，通过抑制病毒DNA聚合酶和转录酶，抑制病毒的转录和复制，对乙型肝炎病毒和艾滋病病毒等有较强的抑制作用。阿德福韦酯口服吸收后迅速转变成阿德福韦（PMEA），化学名9-（2-磷酰甲氧乙基）腺嘌呤。阿德福韦酯生物利用度较PMEA大。

中国专利CN02137905.X公开了一种阿德福韦酯结晶的制备方法：将阿德福韦酯的油状物中加入水，搅拌析出固体，然后将固体溶于甲醇中，干燥后减压蒸干；或将含阿德福韦酯的油状物中加入有机溶剂甲醇、乙醇或丙酮溶解，加水搅拌析出固体，再将固体溶于甲醇中，干燥后减压蒸干，即得阿德福韦酯晶体。

中国专利CN02148744.8公开了一种阿德福韦酯结晶的制备方法：将结晶化溶剂中结晶出的阿德福韦酯，重新溶解于有机溶剂中，于20℃~60℃真空蒸干溶剂，得到油状物，逐渐冷却至30℃，固化为白色固体，研磨，60℃真空干燥，得到白色粉末状固体即为阿德福韦酯结晶。

中国专利CN03150966.5公开了一种阿德福韦酯结晶的制备方法：将阿德福韦酯溶解于C1~C10的醇类物质的水溶液或C3~C10的酮类物质的水溶液，或能溶于水的醚类物质的水溶液，或能溶于水的酰胺类物质的水溶液，或乙腈水溶液，或乙酸水溶液，冷却析晶；或先将阿德福韦酯溶于上述醇类，或酮类，醚类，酰胺类，乙腈，乙酸等溶剂，再加水，冷却析晶，然后从上述溶液中收集阿德福韦酯结晶物。

中国专利CN200610069611.7公开了一种阿德福韦酯结晶的制备方法：将阿德福韦酯溶解在醇类、酮类、酯类、卤代烃类、醚类的一种以上的第一类有机溶剂中，在20℃~30℃温度下将上述溶液缓慢滴入烷烃类、醚类的一种或二种第二类有机溶剂中，在-20℃~40℃温度下析晶，析出白色结晶，抽滤，真空干燥，即得阿德福韦酯结晶。

中国专利CN200610155213.7公开了一种阿德福韦酯晶型的制备方法：将阿德福韦酯溶解于碳酸二甲酯、碳酸二乙酯或碳酸甲乙酯溶剂中，冷却到10℃~15℃，结晶5小时，42℃~52℃真空干燥，收集得到阿德福韦酯结晶物。

中国专利CN200910168120.1公开了一种阿德福韦酯晶型的制备方法：取阿德褔韦酯，用4~6倍的二氯甲烷溶解后，置旋转蒸发仪于8℃~15℃水浴温度下减压浓缩15~30min，刮取出固体物，以石油醚清洗，在P2O5存在下真空干燥，即得阿德福韦酯晶体。

目前公开的阿德福韦酯精制结晶工艺有较显著的缺点，主要包括结晶的过程中产品粘壁，爆析现象严重，产品粒度不均匀，晶体过细，平均粒度为10-30μm，产品流动性差，过筛静电团聚严重，很难过筛。这些缺陷给使用、包装甚至劳动保护等带来许多不便。

发明内容：

为了解决上述问题，得到粒度更好的、生产上使用方便的产品，本发明提供了一种新的阿德福韦酯的结晶方法。该方法是以现有技术方法制备的阿德福韦酯粗品或成品为原料，经过一系列精制结晶步骤，制得相对粒度更好的、更适宜使用的阿德福韦酯结晶产品。

本发明的阿德福韦酯的结晶方法，包括下列步骤：

（1）以丙酮为溶剂，将原料阿德福韦酯溶解；

（2）过滤，加入第一份正丁醚；

（3）待溶液混合均匀后，加入阿德福韦酯晶种，恒温；

（4）保持温度不变，滴加第二份正丁醚；

（5）待正丁醚滴加完毕后，恒温；然后降温至30℃，再升温至40℃，再降温至20℃；

（6）将结晶器内的晶浆倒出进行真空过滤，洗涤滤饼，得到阿德福韦酯潮精品；

（7）将阿德福韦酯潮精品放入真空干燥箱内，干燥后冷至室温，得所需的阿德福韦酯结晶。

其中：步骤（1）需要升温至40-45℃进行加热溶解，阿德福韦酯原料与丙酮溶剂的比例为1：2~4（重量/体积比）。

步骤（2）需维持结晶器温度为40-45℃之间，加入正丁醚的量为：阿德福韦酯原料与正丁醚的比例为1：4~5（重量/体积比）。

步骤（3）中晶种加入量为按溶质质量计算的1-5%，粒度为120-140目，40-45℃恒温30min，其中所述晶种为现有技术方法制备得到的结晶产品中筛选而来的。

步骤（4）中正丁醚加料时间为50~60min，加入正丁醚的量为：阿德福韦酯原料与正丁醚的比例为1：3~4（重量/体积比）。

步骤（5）正丁醚滴加完毕后，恒温30min；然后恒速降温至30℃，降温时间1小时；再升温至40℃，升温时间0.5小时；再恒速降温至20℃，降温时间2小时。

步骤（6）中滤饼用0.5-2倍量正己烷泡洗2次后，滤干。

步骤（7）中滤饼在40-45℃下真空干燥10小时。

本发明优选的结晶方法，包括下列步骤：

（1）以2~4倍量的丙酮为溶剂，加热至40-45℃，溶解原料阿德福韦酯；

（2）过滤，溶液中加入4~5倍量的正丁醚，结晶器温度控制在40-45℃之间；

（3）待溶液混合均匀后，加入溶质质量1-5%的阿德福韦酯晶种，粒度为120-140目，40-45℃恒温30min；

（4）保持温度不变，滴加3~4倍量的正丁醚，加料时间50~60min；

（5）待正丁醚滴加完毕后，恒温30min，然后降温至30℃，降温时间1小时，再升温至40℃，升温时间0.5小时，再降温至20℃，降温时间2小时；

（6）将结晶器内的晶浆过滤，滤饼用0.5-2倍量正己烷洗涤，得到阿德福韦酯潮精品；

（7）将阿德福韦酯潮精品放入真空干燥箱内，干燥后冷至室温，得所需的阿德福韦酯结晶。

其中所用溶剂的量均以投料时阿德福韦酯的原料量计算，所述阿德福韦酯原料与溶剂的比例均为重量/体积比。如投料为1kg阿德福韦酯原料，则相应使用溶剂量为2~4L的丙酮，4~5L的正丁醚，3~4L的正丁醚，0.5-2L的正己烷。

使用本发明的方法，可得到流动性好、晶型粒度好的的阿德福韦酯产品，产品为白色结晶体，所得阿德福韦酯晶体粒度为80-100μm，纯度可以达到99.5%-99.9%。

利用本发明的方法所得到的阿德福韦酯结晶，其优点在于：

1．经观察，产品在结晶的过程中无粘壁现象；

2．得到的结晶产品容易过筛，无静电团聚现象，流动性好；粒度经激光粒度仪（Winner3008B)测定，结果平均粒度为80-100μm；

3．产品收率、含量较高，收率在90%以上，含量在99.5%以上。

具体实施方式：

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。

实施例1

在玻璃釜中加入阿德福韦酯粗品1kg，丙酮3L，开动搅拌，加热至45℃，全溶后，过滤，先滴加正丁醚5L，然后维持温度45℃；加入粒度为120目的阿德福韦酯晶种50g，45℃恒温30min爆发成核后，保持温度不变，慢慢滴加正丁醚3L，滴加时间为60min，待正丁醚滴加完毕后，恒温30min。然后恒速降温降至30℃，降温时间约1小时；再升温至40℃，时间约0.5小时；再恒速降温降至20℃，时间约2小时；将结晶器内的晶浆倒出进行真空过滤，滤饼用1L正己烷搅拌洗涤20min，再过滤，1L正己烷搅拌洗涤20min，过滤，滤干，将滤饼放入真空干燥箱内，45℃下真空干燥10小时，干燥后将物料冷至室温，得所需的阿德福韦酯精品930g；收率93%，经HPLC检测，含量为99.8%。得出产品经过筛，发现容易过筛，无静电团聚现象，流动性较好，粒度经激光粒度仪（Winner3008B)测定，结果平均粒度为85μm，粒度较好。

实施例2

在玻璃釜中加入阿德福韦酯粗品1kg，丙酮3L，开动搅拌，加热至40℃，全溶后，过滤，先滴加正丁醚4L，然后维持温度40℃；加入粒度为140目的阿德福韦酯晶种10g，40℃恒温30min爆发成核后，保持温度不变，慢慢滴加正丁醚4L，滴加时间为50min，待正丁醚滴加完毕后，恒温30min。然后恒速降温降至30℃，降温时间约1小时；再升温至40℃，时间约0.5小时；再恒速降温降至20℃，时间约2小时；将结晶器内的晶浆倒出进行真空过滤，滤饼用0.5L正己烷搅拌洗涤20min，再过滤，0.5L正己烷搅拌洗涤20min，过滤，滤干，将滤饼放入真空干燥箱内，40℃下真空干燥10小时，干燥后将物料冷至室温，得所需的阿德福韦酯精品935g；收率93.5%，经HPLC检测，含量为99.6%。得出产品经过筛，发现容易过筛，无静电团聚现象，流动性较好，粒度经激光粒度仪（Winner3008B)测定，结果平均粒度为80μm，粒度较好。

实施例3

在玻璃釜中加入阿德福韦酯粗品1kg，丙酮4L，开动搅拌，加热至45℃，全溶后，过滤，先滴加正丁醚5L，然后维持温度45℃；加入粒度为130目的阿德福韦酯晶种50g，45℃恒温30min爆发成核后，保持温度不变，慢慢滴加正丁醚3L，滴加时间为60min，待正丁醚滴加完毕后，恒温30min。然后恒速降温降至30℃，降温时间约1小时；再升温至40℃，时间约0.5小时；再恒速降温降至20℃，时间约2小时；将结晶器内的晶浆倒出进行真空过滤，滤饼用2L正己烷搅拌洗涤20min，再过滤，2L正己烷搅拌洗涤20min，过滤，滤干，将滤饼放入真空干燥箱内，45℃下真空干燥10小时，干燥后将物料冷至室温，得所需的阿德福韦酯精品920g；收率92%，经HPLC检测，含量为99.7%。得出产品经过筛，发现容易过筛，无静电团聚现象，流动性较好，粒度经激光粒度仪（Winner3008B)测定，结果平均粒度为100μm，粒度较好。

实施例4

在玻璃釜中加入阿德福韦酯粗品1kg，丙酮2L，开动搅拌，加热至45℃，全溶后，过滤，先滴加正丁醚4L，然后维持温度45℃；加入粒度为130目的阿德福韦酯晶种50g，45℃恒温30min爆发成核后，保持温度不变，慢慢滴加正丁醚3L，滴加时间为60min，待正丁醚滴加完毕后，恒温30min。然后恒速降温降至30℃，降温时间约1小时；再升温至40℃，时间约0.5小时；再恒速降温降至20℃，时间约2小时；将结晶器内的晶浆倒出进行真空过滤，滤饼用1L正己烷搅拌洗涤20min，再过滤，1L正己烷搅拌洗涤20min，过滤，滤干，将滤饼放入真空干燥箱内，45℃下真空干燥10小时，干燥后将物料冷至室温，得所需的阿德福韦酯精品920g；收率92%，经HPLC检测，含量为99.7%。得出产品经过筛，发现容易过筛，无静电团聚现象，流动性较好，粒度经激光粒度仪（Winner3008B)测定，结果平均粒度为90μm，粒度较好。

Claims (10)

1.一种阿德福韦酯的结晶方法，其特征在于所述方法包括如下步骤：

（1）以丙酮为溶剂，将原料阿德福韦酯溶解；

（2）过滤，加入第一份正丁醚；

（3）待溶液混合均匀后，加入阿德福韦酯晶种，恒温；

（4）保持温度不变，滴加第二份正丁醚；

（5）待正丁醚滴加完毕后，恒温；然后降温至30℃，再升温至40℃，再降温至20℃；

（6）将结晶器内的晶浆倒出进行真空过滤，洗涤滤饼，得到阿德福韦酯潮精品；

（7）将阿德福韦酯潮精品放入真空干燥箱内，干燥后冷至室温，得所需的阿德福韦酯结晶。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（1）需要升温至40-45℃进行加热溶解，阿德福韦酯原料与丙酮溶剂的比例为1：2~4。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（2）维持结晶器温度为40-45℃之间，加入正丁醚的量为：阿德福韦酯原料与正丁醚的比例为1：4~5。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（3）晶种加入量为按溶质质量计算的1-5%，粒度为120-140目，40-45℃恒温30min。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（4）正丁醚加料时间50~60min，加入正丁醚的量为：阿德福韦酯原料与正丁醚的比例为1：3~4。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（5）正丁醚滴加完毕后，恒温30min；然后恒速降温至30℃，降温时间1小时；再升温至40℃，升温时间0.5小时；再恒速降温至20℃，降温时间2小时。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（6）滤饼用0.5-2倍量正己烷泡洗2次后，滤干。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（7）中滤饼在40-45℃下真空干燥10小时。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤如下：

（1）以2~4倍量的丙酮为溶剂，加热至40-45℃，溶解原料阿德福韦酯；

（2）过滤，溶液中加入4~5倍量的正丁醚，结晶器温度控制在40-45℃之间；

（3）待溶液混合均匀后，加入溶质质量1-5%的阿德福韦酯晶种，粒度为120-140目，40-45℃恒温30min；

（4）保持温度不变，滴加3~4倍量的正丁醚，加料时间50~60min；

（5）待正丁醚滴加完毕后，恒温30min，然后降温至30℃，降温时间1小时，再升温至40℃，升温时间0.5小时，再降温至20℃，降温时间2小时；

（6）将结晶器内的晶浆过滤，滤饼用0.5-2倍量正己烷洗涤，得到阿德福韦酯潮精品；

（7）将阿德福韦酯潮精品放入真空干燥箱内，干燥后冷至室温，得所需的阿德福韦酯结晶。

10.如权利要求1~9任一所述的方法，其特征在于所得阿德福韦酯晶体粒度为80-100μm。