CN104193766B - 一种头孢他美酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种头孢他美酸的制备方法，包括合成过程，脱色、吸附过程及结晶过程，通过对合成过程，脱色、吸附过程的改进，减少了杂质，提高了产品收率和纯度。本发明提供的头孢他美酸的制备方法具有反应条件温和，并且工艺稳定，适合工业规模化生产。

Description

一种头孢他美酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种头孢他美酸的制备方法，属于医药中间体领域。
背景技术
盐酸头孢他美酯是头孢他美酸的口服前体药，化学名：(6R，7R)-3-甲基-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸新戊酰氧甲酯盐酸盐，化学式如下：
头孢他美酸是制备头孢他美酯的重要中间体，其化学名为：(Z)-7-[(2-氨基-4-噻唑基-2-甲氧基亚氨-乙酰氨基)]-3-甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂二环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸，结构如下：
文献《中国抗生素杂志》2006年5月期、《贵州医学院学报》2006年31卷5期、《齐鲁药事》2008年均刊登了一种盐酸头孢他美酯的制备方法，合成路线大都采用两步合成法，其中第一步以3-甲基-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ADCA)与2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯(AE活性酯)为原料合成头孢他美酸，进而在强酸或强碱性条件下与特戊酸卤甲酯反应合成头孢他美酯，合成路线如下：
上述已公开的文献中，均使用AE活性酯作为酰化剂时，该反应的一种副产物是有毒化合物2-巯基苯并噻唑(例如，化学文摘(ChemicalAbstracts)，1989，11，19243)，而上述已公开的文献中，均未说明该副产物2-巯基苯并噻唑的除去方法，及其在产物头孢他美酸中的含量。
发明内容
本发明提供了一种头孢他美酸的制备方法，本发明提供的头孢他美酸的合成方法，反应条件温和，产品纯度及收率高，并且本发明提供的头孢他美酸的合成方法工艺稳定，适合大规模生产。
为了达到上述目的，本发明采用如下技术方法：
一种头孢他美酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤一，合成过程：将7-ADCA溶解于有机溶剂与水和有机碱的混合溶剂中，形成溶液A，将AE活性酯加入到溶液中，在4-二甲氨基吡啶的作用进行保温反应，反应结束后得到溶液B；
步骤二，脱色、吸附过程：过滤溶液B中析出的固体，得到溶液C，向溶液C中加入有机溶剂萃取，静止分液，弃去有机相，得到含水的溶液D，向溶液D中加入药用活性炭和碱性氧化铝，加热至30-50℃，充分搅拌10-30分钟，过滤后得溶液E；
步骤三，结晶过程：加热溶液E为30-40℃，向溶液E中流加2mol/L的稀盐酸进行，调节PH为2.5～3.5，冷却析晶，抽滤，洗涤滤饼，抽干得头孢他美酸的湿品，所得湿品头孢他美酸烘干，得到干品头孢他美酸。
其中：步骤一所述的有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、二氧六烷、二甲亚砜中的一种或多种，优选地，步骤一所述的有机溶剂丙酮。
步骤一所述的有机溶剂与水的体积比为1∶1～5∶1，优选地，步骤一所述的有机溶剂与水的体积比为2∶1。
由于2-巯基苯并噻唑不溶于水，溶于乙醇、乙醚、丙酮、醋酸乙酯、苯、氯仿等溶剂中。采用混合溶剂时，溶液势必有的2-巯基苯并噻唑残留，此时的产物不符合原料药的要求。通过大量的实验，发明人发现，采用上述步骤一的溶液B中2-巯基苯并噻唑残留量最小。
步骤一所述的有机碱为三乙胺、二异丙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺、三丁胺、二环己胺中的一种或多种，优选地，步骤一所述的有机碱为三乙胺。
步骤一所述的7-ADCA、有机碱和AE活性酯的摩尔比1∶1.0～1.2∶1.0～1.2，优选地，步骤一所述的7-ADCA、有机碱和AE活性酯的摩尔比1.0∶1.0∶1.05，这样的比例可以保证所有的母核均可参与反应(以免7-ADCA残留进他美酸中难以除去，使含量降低)，同时过量的侧链活性酯酯溶性高，可随步骤二所述的有机溶剂除去。
发明人发现，4-二甲氨基吡啶的加入，不仅提高了反应的速度，溶液的颜色也有很大改善，上述所述步骤一所用的4-二甲氨基吡啶的用量为AE活性酯重量的0.5％～1.5％，优选地，步骤一所用的4-二甲氨基吡啶的用量为AE活性酯重量的1.0％。
步骤一中所述的保温反应的温度10℃～30℃。
步骤一中所述的保温反应的时间为1～4h，优选保温反应的时间为2.5～3.5h。
步骤二所述的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚中的一种或多种，优选地，步骤二所述的有机溶剂为二氯甲烷。
上述所述步骤二的溶液D的颜色和杂质较多，本领域的技术人员一般会加入活性炭进行脱色、吸附处理，但效果往往一般。发明人经过大量的试验发现，活性炭配合碱性氧化铝一起使用，取得了意想不到的技术效果，上述所述步骤二所述的活性炭和碱性氧化铝的重量配比为1∶1～11；优选地，步骤二所述的活性炭和碱性氧化铝的重量配比为1∶3～7；最优选地，步骤二所述的活性炭和碱性氧化铝的重量配比为1∶4。
上述所述配比的活性炭和碱性氧化铝，只用少量就能得到高纯度的产品，脱色剂用量减少导致终产品损失减少，有效地提高了收率。同时产品质量得到提高，纯度能达到99.60％以上，产品的颜色也较好。从而满足了其医药级纯度要求。
上述所述活性炭和碱性氧化铝的用量为AE活性酯和7-ADCA总重量的1.0～15％，优选地，上述所述活性炭和碱性氧化铝的用量为AE活性酯和7-ADCA总重量的3.0～10％，最优选地，上述所述活性炭和碱性氧化铝的用量为AE活性酯和7-ADCA总重量的5.0％。
一种头孢他美酸的HPLC检测方法：色谱条件：十八烷基硅烷键合硅填充柱；以乙腈一甲醇一水一磷酸盐缓冲液(取无水磷酸氢二钠5.8g与磷酸二氢钾3.5g，加水溶解并稀释成1000ml)(300∶45∶500∶35)为流动相；检测波长为263nm；进样量20ul。其余操作可按照中国药典2010版对头孢他美酯原料的质量标准。头孢他美酸的保留时间约为3.6min，7-ADCA的保留时间约为2.5min，AE-活性酯的保留时间约为10.4min，2-巯基噻唑的保留时间约为12.3min。
按照实施例1的操作，完成7-ADCA与AE活性酯的缩合反应，反应完毕后，过滤除掉析出的沉淀，收集滤液，向滤液中加入二氯甲烷，静置分液，弃去有机相，得到水相，水相均分为10份，将单独使用活性炭，氧化铝及合并使用活性炭与氧化铝进行脱色吸附，后续处理按照实施例1进行，对所得产品收率及杂质情况进行对比，具体数据如下：
表1：使用不同比例活性炭和氧化铝所得产品收率及杂质对比情况
本发明的有益效果：
(1)反应条件温和，能耗低，整个反应过程在室温环境下或稍高的温度下就可以完成，避免了因降温或者升温造成的能源浪费。
(2)产品纯度高、收率高，在保证产品纯度较高的同时能够保证产品的高收率，从而能够为盐酸头孢他美酯的生产提供优质的头孢他美酸原料，进而降低了盐酸头孢他美酯的生产成本。
(3)工艺稳定，易于放大，适合于工业化生产。
具体实施方式
以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。
实施例1
取214.25g(1mol)的3-甲基-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ADCA)、500ml丙酮、250ml纯水加入到2000ml的三口烧瓶中，搅拌降温至20℃，慢慢滴加101.19g(1mol)三乙胺，使溶液保持在20℃，将367.5g(1.05mol)的2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯胼噻唑酯(AE活性酯)加入到上述的混合溶液中，并加入3.68g4-二甲氨基吡啶作为催化剂，保温反应2.5h，反应完毕后，过滤除掉析出的沉淀，收集滤液，向滤液中加入500ml二氯甲烷，静置分液，弃去有机相，得到水相，向水相中加入29g药用活性炭和碱性氧化铝(活性炭和碱性氧化铝质量比为1∶4)，加热至30-50℃，充分搅拌10-30分钟，过滤后得滤液，加热滤液为30-40℃，向滤液中缓慢流加2mol/L的的稀盐调节PH为2.5～3.5，冷却析晶，抽滤，洗涤滤饼，抽干得头孢他美酸的湿品，所得湿品头孢他美酸烘干，得到干品头孢他美酸称重得392.7g，收率98.9％(以7-ADCA计)，HPLC检测头孢他美酸的纯度为99.6％，单杂＜0.1％，未发现杂质2-巯基苯并噻唑信号峰。
实施例2
取214.25g(1mol)的3-甲基-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ADCA)、400ml丙酮、400ml纯水加入到2000ml的三口烧瓶中，搅拌降温至20℃，慢慢滴加101.19g(1mol)三乙胺，使溶液保持在20℃，将385g(1.1mol)的2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯胼噻唑酯(AE活性酯)加入到上述的混合溶液中，并加入3.85g4-二甲氨基吡啶作为催化剂，保温反应3.5h，反应完毕后，过滤除掉析出的沉淀，收集滤液，向滤液中加入500ml二氯甲烷，静置分液，弃去有机相，得到水相，向水相中加入29g药用活性炭和碱性氧化铝(活性炭和碱性氧化铝质量比为1∶5)，加热至30-50℃，充分搅拌10-30分钟，过滤后得滤液，加热滤液为30-40℃，向滤液中缓慢流加2mol/L的的稀盐调节PH为2.5～3.5，冷却析晶，抽滤，洗涤滤饼，抽干得头孢他美酸的湿品，所得湿品头孢他美酸烘干，得到干品头孢他美酸称重得391.1g，收率98.5％(以7-ADCA计)，HPLC检测头孢他美酸的纯度为98.9％，单杂＜0.1％，2-巯基苯并噻唑杂质峰0.005％。
实施例3
取214.25g(1mol)的3-甲基-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ADCA)、600ml四氢呋喃啊、200ml纯水加入到2000ml的三口烧瓶中，搅拌降温至20℃，慢慢滴加101.19g(1mol)三乙胺，使溶液保持在20℃，将367.5g(1.05mol)的2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯胼噻唑酯(AE活性酯)加入到上述的混合溶液中，并加入5.51g4-二甲氨基吡啶作为催化剂，保温反应3.5h，反应完毕后，过滤除掉析出的沉淀，收集滤液，向滤液中加入500ml乙酸乙酯，静置分液，弃去有机相，得到水相，向水相中加入34.9g药用活性炭和碱性氧化铝(活性炭和碱性氧化铝质量比为1∶4)，加热至30-50℃，充分搅拌10-30分钟，过滤后得滤液，加热滤液为30-40℃，向滤液中缓慢流加2mol/L的的稀盐调节PH为2.5～3.5，冷却析晶，抽滤，洗涤滤饼，抽干得头孢他美酸的湿品，所得湿品头孢他美酸烘干，得到干品头孢他美酸称重得392.2g，收率98.8％(以7-ADCA计)，HPLC检测头孢他美酸的纯度为99.1％，单杂＜0.1％，2-巯基苯并噻唑杂质峰0.007％。

Claims (9)

1.一种头孢他美酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤一：将7-ADCA溶解于有机溶剂与水和有机碱的混合溶剂中，形成溶液A，将AE活性酯加入到溶液中，在4-二甲氨基吡啶的作用进行保温反应，反应结束后得到溶液B；
步骤二：过滤溶液B中析出的固体，得到溶液C，向溶液C中加入有机溶剂萃取，静止分液，弃去有机相，得到含水的溶液D，向溶液D中加入药用活性炭和碱性氧化铝，加热至30-50℃，充分搅拌10-30分钟，过滤后得溶液E；
步骤三：加热溶液E为30-40℃，向溶液E中流加2mol/L的稀盐酸进行，调节PH为2.5～3.5，冷却析晶，抽滤，洗涤滤饼，抽干得头孢他美酸的湿品，所得湿品头孢他美酸烘干，得到干品头孢他美酸，
其中：步骤二所述的活性炭和碱性氧化铝的重量配比为1：1～11，所述活性炭和碱性氧化铝的用量为AE活性酯和7-ADCA总重量的1.0~15％。
2.如权利要求1所述的头孢他美酸的制备方法，其特征在于，步骤一所述的有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、二氧六烷、二甲亚砜中的一种或多种；有机溶剂与水的体积比为1∶1～5∶1；所述的有机碱为三乙胺、二异丙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺、三丁胺、二环己胺中的一种或多种。
3.如权利要求2所述的头孢他美酸的制备方法，其特征在于，步骤一所述的有机溶剂为丙酮，有机溶剂与水的体积比为2∶1，步骤一所述的有机碱为三乙胺。
4.如权利要求1所述的头孢他美酸的制备方法，其特征在于，步骤一所述的7-ADCA、有机碱和AE活性酯的摩尔比1:1.0～1.2:1.0～1.2。
5.如权利要求4所述的头孢他美酸的制备方法，其特征在于，步骤一所述的7-ADCA、有机碱和AE活性酯的摩尔比1.0:1.0:1.05。
6.如权利要求1所述的头孢他美酸的制备方法，其特征在于，步骤一所用的4-二甲氨基吡啶的用量为AE活性酯重量的0.5％～1.5％。
7.如权利要求6所述的头孢他美酸的制备方法，其特征在于，步骤一所用的4-二甲氨基吡啶的用量为AE活性酯重量的1.0％。
8.如权利要求1所述的头孢他美酸的制备方法，其特征在于，步骤二所述的活性炭和碱性氧化铝的重量配比为1：3～7，所述活性炭和碱性氧化铝的用量为AE活性酯和7-ADCA总重量的3.0~10％。
9.如权利要求8所述的头孢他美酸的制备方法，其特征在于，步骤二所述的活性炭和碱性氧化铝的重量配比为1：4，所述活性炭和碱性氧化铝的用量为AE活性酯和7-ADCA总重量的5.0％。
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